DE1912602C3 - Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal 5' monophosphat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal 5' monophosphatInfo
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Description
Die bekannten Verfahren zur Herstellung \on Pyridoxal-5-monophosphat lassen sich in zwei Gruppen
einteilen: (1) Oxydation von Pyridoxamin-5-phosphal und (2) Phosphorylierung des an der Foimylgruppe
geschützten Pyridoxals und Entfernung der Schutzgruppe. Die Verfahren der ersten Gruppe sind
für die industrielle Herstellung unvorteilhaft.
In der zweiten Gruppe sind die beiden folgenden Varianten bekannt: (A) über Pyridoxaloxazolidin, das
aus Pyridoxal und einem /^-Aminoalkohol, wie Ephedrin,
hergestellt wird (USA.-Patentschrift 3 124 587); (B) über die Schiffsche Base des Pyridoxals, die aus
Pyridoxal und einem Amin hergestellt wird (britische Patentschrift 1 074 885). Beim Verfahren (A) wird das
Pyridoxaloxazolidin phosphoryliert, worauf nacheinander große Mengen Äthanol und Äther zugegeben
werden. Schließlich wird die abgeschiedene ölige Substanz mit einer Mineralsäure behandelt.
Die Verwendung von großen Mengen organischer Lösungsmittel sowie eines /^-Aminoalkohols, wie
Ephedrin, ist unwirtschaftlich. Außerdem ist für die Hydrolyse eine Mineralsäure notwendig. Beim Verfahren
(B) wird die Schiffsche Base des Pyridoxals phosphoryliert, der entstandene Polyphosphorsäureester
mit einer Mineralsäure behandelt, der dabei entstandene Monophosphorsäureester isoliert und mit Alkali
behandelt. Jedoch ist die Herstellung der Schiffschen Base in Reinzustand schwierig. Weiter sind zwei Hydrolyseschritte
knit aufwendigen Arbeitsgängen erforderlich, und schließlich ist Pyridoxal-5'-monopbosphat
gegen Alkali relativ instabil, wodurch sich beideralkalischen Hydrolyse die Ausbeute verringert.
Bei der Herstellung von Pyridoxal-5'-monophosphat unter Phosphorylierung des an der Formylgruppe geschützten
Pyridoxals sollen die folgenden Voraus-Setzungen erfüllt sein:
1. Das an der Formylgruppe geschützte Pyridoxal soll sich leicht aus dem Reaktionsgemisch, insbesondere
aus der wäßrigen Lösung, isolieren lassen;
2. die Schutzgruppe an der Formylgruppe soll unter den Phosphorylierungsbedingimgen stabil sein;
und
3. die Schutzgruppe soll sich nach der Phosphorylierung leicht entfernen lassen.
Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß bestimmte Metallchelate von Schiffschen Basen des
60 Pvridoxals geeignete Zwischenprodukte sind, die die obengenannten Erfordernisse erfüllen. Gegenstand
der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxalö'-monophosphat, das dadurch
cekennzeichnet ist, daß man ein Mineralsäuresalz de"s Pyridoxals oder die Pyridoxalhydroxysulfonsäure,
ein Chlorid. Sulfat oder Carbonat des Eisen-, Kobalts oder Nickels und ein niederes Alkylamin,
Aryl-(nieder)-alkylamin oder Arylamin in Wasser gegebenenfalls unter Zusatz eines niederen aliphatischen
Alkohols vermischt, den pH-Wert des Reaktionsgemische*
auf 7 bis 10 einstellt, das erhaltene Pyridoxal-Schiffsche Base-Metallchelat in üblicher Weise phosphoryliert
und d; dann erhaltene ReaktionsgemiscU
mit Wasser erhi . Durch geeignete pH-Einstellun^ kann das Cheku leicht aus dem Reaktionsgemisch imliert
werden. Die Chelatbindung wird während da
Phosphorylierung nicht angegriffen. Besonders bemerkenswert ist," daß durch die MetallchelatbilduiiL
nicht nur die Formylgruppe, sondern auch die Hydroxylgruppe in 3-Stellung geschützt wird, so daß nur eine
Phosphorylierung der 5-Stellung eintritt. Da keine Behandlung mit einer Mineralsäure oder mit Alkali noi
wendig ist, ist die Ausbeute an Pyridoxalö'-phosph 1
sehr gut.
In "der ersten Stufe werden ein Mineralsäuresalz de-Pyridoxals.
wie Pyridoxalhydrochlorid, oder Pyridoxal hyiroxysulfonsäure
in Wasser gegebenenfalls untei Zusatz eines niederen aliphatischen Alkohols, wie Methanol
oder Äthanol, gelöst oder suspendiert und eir
Mctallsalz (etwa 0,5 Mol pro Mol Pyridoxal) und em
Amin (mindestens 1 Mol. vorzugsweise etwa 2 ΜυΙ,ρΐ
Mol Pyridoxal) zugesetzt. Üblicherweise wird di·.·
Reaktion bei Raumtemperatur und manchmal unter Kühlen durchgeführt. Als Metallsalz können die Chloride,
Sulfate oder Carbonate von Eisen, Kobalt oder Nickel verwendet werden. Wegen der guten Abtrennbarkeit
des Metallchelats ist ein Nickelsalz, besonders das Nickelchlorid (NiCl2), besonders bevorzugt. Als
Aniin kann man ein niederes Alkylamin. wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin oder Butylamin, eir,
Aryl-(nieder)-alkylamin, z. B. Benzylarnin oder Phenäthylamin, oder ein Arylamin, z. B. Anilin, verwenden.
Aus dem oben für das NickelchloridangeführtenGrund zieht man die Verwendung eines niederen Alkylamins,
besonders des Äthylamins, vor.
In der zweiten Stufe wird der pH-Wert der erhaltenen Reaktionsmischunj auf den Bereich zwischen 7 und 10
eingestellt, wodurch das Metallchelat ausgefällt wird. Zur pH-Einstellung kann ein Überschuß des Amins verwendet
werden, üblicherweise aber zieht man die Verwendung einer verdünnten alkalischen Lösung, z. B.
einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, vor. Das ausgefällte Metallchelat wird durch ein übliches
Abtrennverfahren, z. B. Filtration, isoliert und vorzugsweise zu einem im wesentlichen wasserfreien
Produkt getrocknet.
In der dritten Stufe wird das Metallchelat in einem mehrfachen Überschuß eines Phosphorylierungsmittels
gelöst und die erhaltene Lösung auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100° C, vorzugsweise
auf etwa 40 bis 8O0C, einige Zeit erhitzt. AlsPhosphorylierungsmittel
können z. B. eine Mischung aus Phosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid, eine Mischung
aus Phosphorsäureanhydrid und Wasser, Metaphosphorsäure, eine Mischung aus Phosphoroxychlorid und
Wasser oder Tetrachlorpyrophosphorsäure verwendet werden.
In der vierten Stufe wird das phosphorylierie Reaktionsgemisch
mit Wasser auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 100 C für einige Minuten bis einige Stunden
erhitzt., so daß die hydrolytische Spaltung der Chelatbindungsowie der Pyrophosphatbindungerfolgt.
In der fünften Stufe wird die erhaltene Reaktionsmischung mit einem Kationenaustauscherharz behandelt
und dieses mit Wasser eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft, und dieabgesehiedenen
Pyridoxal-5'-monophosphat-Kri>talle werden isoliert.
Als Kationenaustauseherhar/. wird vorzugsweise ein stark saures Kationenaustauseherhar/ vom Sulfonsäuretyp
verwendet.
Im Vergleich zu den üblichen Methoden bietet das Verfahren der Erfindung eine vorteilhafte Herstellungsweise
von Pyridoxal-5'-monophosphat aus leicht zunänclichen
Ausgangsmaterialien bei guter Ausbeute und einfacher Verfahrensweise. Pyridoxal-? -monophosphat
hat ^ine ähnliche Wirkung wie Vitamin B1-,
und kann infolgedessen an seiner Stelle verwendet werden. Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Teil A
Herstellung von Metallchelaten mit Schiffschen Basen
des Pyridoxals
Ein Gemisch aus 2,49 g Pyridoxalhydroxysulfonsäure und 1,2 g Nickelchlorid in 20 ml Wasser wird mit
einer Lösung von 2 g Anilin in Aenig Äthanol versetzt,
und die erhaltene Mischung wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösungauf
pH 8 o.ngestellt. Derdunkel-Niederschlag
wird abfiltriert, nacheinander mit gemäß Beispiel 2 behandelt. Man erhält 2.6 g grüne
Kristalle von Pyridoxylidenbenzylamin-Nickelchclat.
C1nH110NjO1Ni
Berechnet... C 63.29. H 5.31, N').S4. Ni 10,31;
sefunden ... C 63,39, H 5,34. N l).54. Ni 10,37.
Teil B
Herstellung von Pyridoxal-5-monophosphat
In einem Gemisch aus 6.8 g Phosphorsäureanhydrid und 8,5 g S5n.'oiger Orthophosphorsäure werden 2 g
Pyridoxylidenbenzyiamin-Nickelchelat iielöst: die erhaltene
Lösung wird 10 Stunden bei 40 bis 45 C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 30 ml Wasser zugesetzt.
Die erhaltene Mischung wird 15 Minuten bei 55 bis 60 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das
j Reaktionsgemisch auf eine Kationenaustauschersäule
vomSulfonsäuretyp Dowex 5OWX8 "· gegeben, und die
Säule wird mit destilliertem Wasser eluiert. Das fcliiat
wird unter vermindertem Druck eingedampft und in den Kühlschrank gestellt. Die ausgefallenen Kristalle
werden abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Methanol gewaschen. Ausbeute 1,25 g Pyridoxal-5'-monophosphat.
In einem Gemisch aus 550 g Phosphorsäureanhydrid und 685 g 85°/oiger Orthophosphorsäure werden 100 u
Pyridoxylidenäthylamin-Nickelchelat gelöst, und die
erhaltene Lösung wird 10 Stunden bei 60 C gerührt Nach dem Abkühlen werden 1000 ml Wasser zuge-
bei
C28H26N4O4Ni
Berechnet ... C 62,13, H 4,84, N 10.35, Ni 10,84; gefunden ... C 61,92, H 5.05, N 10,33, Ni 11,20.
Ein Gemisch aus 2,03 g Pyridoxal-hydrochlorid und 1,2 g Nickelchlorid in 10 ml Wasser wird mit 1,5 g
einer 70°/0igen wäßrigen Äthylaminlösung versetzt, und
die erhaltene Mischung wird mit verdünnter Nairiumhydroxydlösung auf pH 7 eingestellt. Der dunkelgrüne
Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält
2,5 g Pyridoxylidenäthylamin-Nickelchelat.
C0H26N4O1Ni
Berechnet ... C 53,96, H 5,89, N 12,59, Ni 13,18; gefunden ... C 53,63, H 5,95, N 12,38, Ni 13,17.
Ein Gemisch aus 2,30 g Pyridoxal-hydrochlorid und 1,2 g Nickelchlorid in 10 ml Wasser wird mit 3 g
Benzylamin versetzt. Die erhaltene Mischung wird
geniiscii uui tun. OUUi^ .■..„ _, ... .
harz vom Sulfonsäuretyp Dowex 5OWX8* gegeben,
und die Säule svird mit destilliertem Wasser eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft
und in den Kühlschrank gestellt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit
Wasser und Methanol gewaschen. Ausbeute 94 g Pyridoxal-S'-monophosphat.
45 Bei spiel 6
45 Bei spiel 6
In einem Gemisch aus 550 g Phosphorsäureanhydrid und 685 g 85°/0iger Orthophosphorsäure werden 100 g
Pyridoxylidenäthylamin-Nickelchelat gelöst, und die 50 erhaltene Lösung wird 3 Stunden bei 80 C gerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Ausbeute 95 g Pyridoxal-5'-monophos-
In einem Gemisch aus 17,5 g Phosphorsäureanhydrid
und 4,5 ml Wasser werden 2,5 g Pyridoxylidenäthylamin-Nickelchelat
gelöst, und die erhaltene Lösung wird 2,5 Stunden bei 8O0C gerührt. Dann wird das
60 Reaktionsgemisch gemäß ■ Beispiel 5 aufgearbeitet. Ausbeute 2,1 g Pyridoxal-S'-monophosphat.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal-5'-monophosphat. d ad u rc h ge kennzeichnet. da3 man ein Mineralsäuresalz des Pyridoxal* oder die Pyridoyalhydroxysiilfonsäure. ein Chlorid, Sulfat oder Carbonat des Eisens, Kobalts oder Nickels und ein niederes Alkylamin, Aryl-(nieder)-alkylamin oderArylamin in Wasser gegebenenfalls unter Zusatz eines niederen aliphatischen Alkohols vermischt, den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 7 bis 10 einsteilt, das erhaltene Pyridoxal-Schiffsche ßase-Metallchelat in üblicher Weise phosphoryliert und das dann erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser erhitzt.
Applications Claiming Priority (2)
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Publications (3)
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| DE1912602C3 true DE1912602C3 (de) | 1973-10-04 |
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