CN112707899A - 一种奎宁醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种奎宁醇的制备方法，属于药物化学领域；所述方法包括酮化合物在甲酸铵和催化剂条件下，制备得到单一构型的醇化合物；本发明提供的方法，选择性高，收率高，纯度高，易于应用和实施。

Description

一种奎宁醇的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种奎宁醇的制备方法。
背景技术
奎宁醇或其衍生物是化合物制备中常用的化合物，特别是单一构型的奎宁醇或其衍生物，是制备单一构型化合物的重要中间体。因奎宁醇具有两个手性碳，理论上存在4种构型，这对单一构型的化合物的制备和获得带来了较大困难。
现有技术中，对于存在对映异构体的化合物，其常规的制备方法既有拆分，也有选择性合成。对于奎宁醇或其衍生物，现有的选择性合成方法存在条件较为苛刻，不利于实施，或选择性不高，产物ee值不够高，或者产物收率低等问题。
因此，需要一种更为简便，选择性高，易于实施的制备单一构型目标化合物的方法。
发明内容
本发明提供一种奎宁醇的制备方法。本发明所述的制备方法，简洁、高效、经济，质量可控，易于实施。
根据本发明的一个方面，一种奎宁醇的制备方法包括：反应溶剂中，化合物I在催化剂条件下，与甲酸铵混合，在一定反应温度条件下反应，经过后处理，制备得到化合物II
Figure BDA0002729025270000011
其中，R0为取代的或者未被取代的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。
在一些实施方式中，R0为CH2-R1或R1-CH-R2，化合物I和化合物II分别如下式所示：
Figure BDA0002729025270000012
所述R1和R2分别独立地为取代的或者未被取代的以下基团：烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基。
所述烷基可以为C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，如甲基，乙基，异丙基，叔丁基或苯基；所述环烷基可以为C3-C7(3个碳-7个碳)的环烷基，如环丙基，环戊基或环己基等；所述杂环烷基可以为含有一个杂原子如氮，氧或硫的C4-C6(4个碳-6个碳)的杂环烷基，如吡咯烷基，吡啶基，吡咯基，哌啶基，噻吩基或呋喃基等；所述芳基可以为C6-C14(6个碳-14个碳)的芳基，如苯基，萘基，联苯基等；所述杂芳基可以为含有一个或两个杂原子如氮，氧或硫的C5-C15(5个碳-15个碳)的杂芳基，如吡啶基，吡咯基，咪唑基，噻吩基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，嘌呤基等。
在一些实施方式中，所述R0为CH2-R1或R1-CH-R2，所述R1和R2分别独立地为取代的或者未被取代的以下基团：C1-C6的烷基，C3-C7的环烷基，C6-C14的芳基，含有一个杂原子的C4-C6的杂环烷基，或含有一个或两个杂原子的C5-C15的杂芳基。
在一些实施方式中，所述R0为CH2-R1，所述R1为取代的或者未被取代的以下基团：C1-C6的烷基，C3-C7的环烷基，C6-C14的芳基，含有一个杂原子的C4-C6的杂环烷基，或含有一个或两个杂原子的C5-C15的杂芳基。
所述杂原子指氮，氧或硫。
所述取代指可以被任意个数的卤素，烷基，卤代烷基，羟基，或烷氧基等在任意位置取代，如被任意个数的氟，氯或溴在任意可取代的位置取代，或者被甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或叔丁氧基等在任意可取代的位置取代。
在一些实施方式中，R1和R2分别独立地为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，苯基，苄基，对甲氧基苯基，对甲氧基苄基，吡啶基，吡啶基亚甲基，吡咯基，吡咯基亚甲基，噻吩基，噻吩基亚甲基，3-甲基苯基，3-甲基苄基，2,5-二氟苯基，2,5-二氟苯基亚甲基，3,4-(亚甲二氧基)苯基，3,4-(亚甲二氧基)苯基亚甲基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苄基，3,4-二甲基苯基，3,4-二甲基苄基，1-萘基，1-萘基亚甲基，2-萘基，2-萘基亚甲基，4-联苯基，4-联苯亚甲基，3-羟基-4-甲氧基苯基，3-羟基-4-甲氧基苄基，4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
在一些实施方式中，R1和R2分别独立地为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，苯基，对甲氧基苯基，吡啶基，吡咯基，噻吩基，3-甲基苯基，2,5-二氟苯基，3,4-(亚甲二氧基)苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,4-二甲基苯基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
在一些实施方式中，R0为甲基。在一些实施方式中，R0为CH2-R1，所述R1为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，苯基，苄基，对甲氧基苯基，对甲氧基苄基，二苯基亚甲基，吡啶基，吡啶基亚甲基，吡咯基，吡咯基亚甲基，噻吩基，噻吩基亚甲基，3-甲基苄基，3-甲基苯基，2,5-二氟苯基，2,5-二氟苯基亚甲基，3,4-(亚甲二氧基)苯基，3,4-(亚甲二氧基)苯基亚甲基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苄基，3,4-二甲基苯基，3,4-二甲基苄基，1-萘基亚甲基，2-萘基亚甲基，4-联苯基亚甲基，3-羟基-4-甲氧基苄基，4-氟苯基亚甲基，4-甲氧基苯基亚甲基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，4-氟苯基或4-甲氧基苯基；有利于高收率地获得化合物II。在一些实施方式中，R0为CH2-R1，所述R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，苯基，对甲氧基苯基，吡啶基，吡咯基，噻吩基，3-甲基苯基，2,5-二氟苯基，3,4-(亚甲二氧基)苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,4-二甲基苯基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，4-氟苯基或4-甲氧基苯基；本发明的方法，更有利于高选择性地、高纯度和高收率地获得化合物II。
在一些实施方式中，R0为取代的或未取代的甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，苯基，苄基，对甲氧基苄基，二苯基甲基，吡啶基甲基，吡咯基甲基，噻吩基甲基，3-甲基苄基，2,5-二氟苯基甲基，3,4-(亚甲二氧基)苯甲基，3,5-二甲氧基苄基，3,4-二甲基苄基，1-萘甲基，2-萘甲基，4-联苯甲基，3-羟基-4-甲氧基苄基，双(4-氟苯基)甲基或双(4-甲氧基苯基)甲基。
根据本发明的一些实施方式，上述方法中，催化剂为下式CAT01-CAT06中的至少之一
Figure BDA0002729025270000031
根据本发明提供的方法得到的产物，经过测定比旋光度和产物的单晶的结构确认，最终可以确认使用(R,R)型催化剂如上述的CAT01-CAT06中的任意一种，得到的产物化合物II为(R,R)构型。
发明人通过研究发现，根据本发明提供的方法，使用构型相反的催化剂，可以得到构型相反的产物，如使用(S,S)型催化剂得到(S,S)型产物。
在一些实施方式中，所述催化剂为CAT01，更有利于目标产物的获得。
所述催化剂与化合物I的投料摩尔比为0.001:-0.5:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物I的投料摩尔比为0.01:1-0.1:1。
发明人通过研究发现，在将化合物I的羰基转变为羟基的反应中，氢源对目标产物的生成有重要影响，使用的氢源虽然也可以为氢气，甲酸等，但这些不如甲酸铵有利于目标产物的生成。甲酸铵与化合物I的投料摩尔比可以为3:1-10:1；或者甲酸铵与化合物I的投料摩尔比可以为3:1-8:1。在一些实施方式中，甲酸铵与化合物I的投料摩尔比为5:1，更有利于产物的获得。
根据本发明的一些实施方式，所述反应溶剂为醇类溶剂，或者醇类溶剂与其它溶剂如DCM、DCE、EA、THF、乙腈和甲苯中的至少一种的混合溶剂，有利于目标产物的生成。
在一些实施方式中，所述反应溶剂为醇类溶剂。
在一些实施方式中，所述反应溶剂为醇类溶剂与其它溶剂如DCM、DCE、EA、THF、乙腈和甲苯中的至少一种的混合溶剂。所述醇类溶剂与其它溶剂的体积比为1:1-1:6。
在一些实施方式中，所述反应溶剂为异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂，体积比为1:1-1:4，更有利于反应进行和产物的生成。
所述醇类溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，环戊醇中的至少一种。
每一克化合物I，反应溶剂的用量可为2mL-30mL。
前述的方法中，反应温度可以为0℃-100℃。在一些实施方式中，反应温度可以为20℃-100℃。在一些实施方式中，反应温度可以为20℃-60℃。在一些实施方式中，反应温度可以为60℃-100℃。在一些实施方式中，反应温度可以为40℃-80℃。
所述的后处理包括：反应液浓缩，得到粗品，所得粗品经过洗涤，打浆，结晶和/或柱层析，得到化合物II。反应液浓缩前，可以将反应液过滤和/或脱色，也可以不过滤。
在一些实施方式中，粗品经过结晶溶剂结晶，得到化合物II，所述结晶溶剂可以为正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、丙酮和甲苯中的至少一种，或正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、丙酮和甲苯中的至少一种与甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种的混合溶剂。
在一些实施方式中，一种制备奎宁醇的方法包括：异丙醇和二氯甲烷中，化合物I在催化剂条件下，与甲酸铵混合，在20℃-100℃条件下反应，反应完毕后，反应液浓缩，得到粗品，所得粗品经过洗涤，打浆，结晶或重结晶，制备得到化合物II。所述结晶溶剂与粗品的体积质量比可以为：1mL:1g-10mL:1g。
本发明的提供的方法，能够获得高ee值的产物，所述产物的ee值在90％以上，或者不低于92％，或者不低于93％，或者不低于94％，或者不低于95％，或者不低于97％，或者不低于98％，或者超过99％。
本发明的提供的方法，能够一步反应高收率地构建两个手性中心，得到单一构型产物，具有较高的选择性，使工艺简化，且可以不分离中间体，使路线缩短，同时产物的纯度高，收率高，易于实施。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明可以采用TLC(薄层色谱法)或HPLC(高效液相色谱法)监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当原料的峰面积小于4.0％或2％或1％时视反应完毕。
本发明中，THF表示四氢呋喃，NaOH表示氢氧化钠，Ph表示苯基，i-Pr表示异丙基，HCO2H表示甲酸，Et3N表示三乙胺，IPA表示异丙醇，DCM表示二氯甲烷，MeOH表示甲醇，EA表示乙酸乙酯，MeCN表示乙腈，DCE表示1,2-二氯乙烷，HCO2NH4表示甲酸铵，h表示小时，min表示分钟，ml或mL表示毫升，g表示克。
ee：表示对映体过量，基于某个构型化合物的含量，部分实施例中可以按照ee％＝((R,R)-(S,S))/((S,S)+(R,R))*100％来计算。
dr：非对映比，基于某个构型化合物的含量，可以按照dr＝((R,R)+(S,S))-((R,S)+(S,R))/((R,R)+(S,S)+(R,S)+(S,R))计算。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
实施例1
Figure BDA0002729025270000051
(1)实验1-01：
向反应瓶中加入1.0g化合物I-01、16.5mg(0.5mol％)催化剂CAT01、1.5g(5.0eq)甲酸铵、10mL异丙醇和10mL二氯甲烷，升温至50℃回流，反应至原料转化完全，反应液经减压浓缩除去溶剂，所得粗品经快速柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝20:1，V/V)纯化除去催化剂，得999mg白色固体II-01，收率99％，HPLC纯度99.2％，ee：99.6％，dr>99:1；比旋光度
Figure BDA0002729025270000052
所得产物使用甲醇和二氯甲烷培养单晶，进行X-射线衍射检测，所述单晶晶型为正交晶系，其晶轴为
Figure BDA0002729025270000053
Figure BDA0002729025270000054
晶面夹角为α＝90°，β＝90°，γ＝90°；确定化合物II-01为(R,R)构型。
(2)实验1-02：
向反应瓶中加入10.0g化合物I-01、165mg(0.5mol％)催化剂CAT01、15g(5.0eq)甲酸铵、30mL异丙醇和30mL二氯甲烷，升温至50℃回流，反应至原料转化完全，反应液经减压浓缩除去溶剂，残留物中加入20mL DCM溶解，用15mL 10％碳酸氢钠溶液洗涤1次，分液后的有机相经减压浓缩至干得粗品，粗品经丙酮(20mL)结晶得8.6g白色固体II-01，收率85％，HPLC纯度99.7％，ee：99.5％，dr>99:1。
(3)实验1-03：
Figure BDA0002729025270000061
向反应瓶中加入1.0g化合物I-01、16.5mg(0.5mol％)催化剂(S,S)-CAT01(即CAT01的异构体，为(S,S)构型)、1.5g(5.0eq)甲酸铵、10mL异丙醇和10mL二氯甲烷，升温至50℃回流，反应至原料转化完全，反应液经减压浓缩除去溶剂，所得粗品经快速柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝20:1，V/V)纯化除去催化剂，得996mg白色固体(S,S)-II-01，收率98％，HPLC纯度99.3％，ee：99.0％，dr>99:1。
实施例2～实施例15
参照实施例1中实验1-01的方法，按照化合物I-01(1.0eq)、催化剂(0.5mol％)、甲酸铵或氢源(5.0eq)，控制反应溶剂、催化剂、氢源等不同条件，进行反应，得到产物化合物II-01，具体条件和结果见表1和表2。
表1：不同催化剂和溶剂的反应效果
实施例序号 催化剂 反应溶剂 反应收率(％) 产物ee(％)
2 CAT02 IPA/DCM 98 96.0
3 CAT03 IPA/DCM 98 96.1
4 CAT04 IPA/DCM 99 95.0
5 CAT05 IPA/DCM 99 92.4
6 CAT06 IPA/DCM 97 94.3
7 CAT01 IPA 99 98.1
8 CAT01 MeOH 99 94.2
9 CAT01 DCM 52 --
10 CAT01 MeOH/DCM 99 97.0
表2：不同氢源的反应效果
Figure BDA0002729025270000062
实施例16
Figure BDA0002729025270000071
向反应瓶中加入2.0g化合物I-02、24.4mg(0.5mol％)催化剂CAT01、2.2g(5.1eq)甲酸铵、15mL异丙醇和15mL二氯甲烷，升温至50℃回流，反应至原料转化完全，反应液经减压浓缩除去溶剂，所得粗品经快速柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝20:1)纯化除去催化剂，得1.99g白色固体II-02，收率99％，HPLC纯度99.5％，ee：99.8％，dr>99:1，比旋光度
Figure BDA0002729025270000072
实施例17
Figure BDA0002729025270000073
向反应瓶中加入1.0g化合物I-03、14.5mg(0.5mol％)催化剂CAT01、1.3g(5.1eq)甲酸铵、10mL异丙醇和10mL二氯甲烷，升温至50℃回流，反应至原料转化完全，反应液经减压浓缩除去溶剂，所得粗品经快速柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝20:1，V/V)纯化除去催化剂，得988mg白色固体II-03，收率99％，HPLC纯度99.2％，ee：99.0％，dr>99:1，比旋光度
Figure BDA0002729025270000074
实施例18
Figure BDA0002729025270000075
向反应瓶中加入1.0g化合物I-04、14.2mg(0.5mol％)催化剂CAT01、1.3g(5.2eq)甲酸铵、10mL异丙醇和10mL二氯甲烷，升温至50℃回流，反应至原料转化完全，反应液经减压浓缩除去溶剂，所得粗品经快速柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝20:1)纯化除去催化剂，得988mg白色固体II-04，收率98％，HPLC纯度99.2％，ee：95.0％，dr>98:1，比旋光度
Figure BDA0002729025270000076
实施例19
Figure BDA0002729025270000081
向反应瓶中加入1.0g化合物I-05、17.3mg(0.5mol％)催化剂CAT01、1.5g(4.9eq)甲酸铵、10mL异丙醇和10mL二氯甲烷，升温至50℃回流，反应至原料转化完全，反应液经减压浓缩除去溶剂，所得粗品经快速柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝10:1，V/V)纯化除去催化剂，得979mg白色固体II-05，收率97％，HPLC纯度99％，ee：97.0％，dr>97:1，比旋光度
Figure BDA0002729025270000082
实施例20
Figure BDA0002729025270000083
向反应瓶中加入1.0g化合物I-06、13.7mg(0.5mol％)催化剂CAT01、1.2g(5.0eq)甲酸铵、15mL异丙醇和15mL二氯甲烷，升温至50℃回流，反应至原料转化完全，反应液经减压浓缩除去溶剂，所得粗品经快速柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝20:1，V/V)纯化除去催化剂，得987mg白色固体II-06，收率98％，HPLC纯度98.7％，ee：99.1％，dr>99:1，比旋光度
Figure BDA0002729025270000084
实施例21～实施例29
下表3中的反应底物(1.0eq)，参照实施例1中实验1-01的方法，以催化剂CAT01(0.5mol％)、甲酸铵(5.0eq)的条件进行反应，得到羰基还原为羟基的相应产物，具体条件和结果见表3。
表3：不同反应底物的反应结果
Figure BDA0002729025270000085
Figure BDA0002729025270000091
Figure BDA0002729025270000101
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (12)

1.一种制备方法，包括：反应溶剂中，化合物I在催化剂条件下，与甲酸铵混合，在一定反应温度条件下反应，经过后处理，制备得到化合物II
Figure FDA0002729025260000011
其中，R0为CH2-R1或R1-CH-R2，所述R1和R2分别独立地为取代的或者未被取代的以下基团：C1-C6的烷基，C3-C7的环烷基，C6-C14的芳基，含有一个杂原子的C4-C6的杂环烷基，或含有一个或两个杂原子的C5-C15的杂芳基。
2.根据权利要求1的方法，其中，催化剂为下式CAT01-CAT06中的至少之一
Figure FDA0002729025260000012
3.根据权利要求1或2的方法，所述反应溶剂为醇类溶剂，或者醇类溶剂与DCM、DCE、EA、THF、乙腈和甲苯中的至少一种的混合溶剂。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，所述反应温度为0℃-100℃。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，所述催化剂与化合物I的投料摩尔比为0.001:1-0.5:1。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，甲酸铵与化合物I的投料摩尔比为3:1-10:1。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，所述后处理包括：反应液浓缩，得到粗品，所得粗品经过洗涤，打浆，结晶和/或柱层析，得到化合物II。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法，所述反应溶剂为醇类溶剂与DCM、DCE、EA、THF、乙腈和甲苯中的至少一种的混合溶剂，体积比为1:1-1:6。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，所述催化剂为CAT01，反应溶剂为异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，所述后处理包括：反应液浓缩，得到粗品，所得粗品经过结晶溶剂结晶，得到化合物II，所述结晶溶剂为正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、丙酮和甲苯中的至少一种，或正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、丙酮和甲苯中的至少一种与甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种的混合溶剂。
11.根据权利要求1-10任一所述的方法，其中，R1和R2分别独立地为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，苯基，苄基，对甲氧基苯基，对甲氧基苄基，吡啶基，吡啶基亚甲基，吡咯基，吡咯基亚甲基，噻吩基，噻吩基亚甲基，3-甲基苯基，3-甲基苄基，2,5-二氟苯基，2,5-二氟苯基亚甲基，3,4-(亚甲二氧基)苯基，3,4-(亚甲二氧基)苯基亚甲基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苄基，3,4-二甲基苯基，3,4-二甲基苄基，1-萘基，1-萘基亚甲基，2-萘基，2-萘基亚甲基，4-联苯基，4-联苯亚甲基，3-羟基-4-甲氧基苯基，3-羟基-4-甲氧基苄基，4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
12.根据权利要求1-10任一所述的方法，其中，所述R0为CH2-R1，所述R1为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，苯基，苄基，对甲氧基苯基，对甲氧基苄基，二苯基亚甲基，吡啶基，吡啶基亚甲基，吡咯基，吡咯基亚甲基，噻吩基，噻吩基亚甲基，3-甲基苄基，3-甲基苯基，2,5-二氟苯基，2,5-二氟苯基亚甲基，3,4-(亚甲二氧基)苯基，3,4-(亚甲二氧基)苯基亚甲基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苄基，3,4-二甲基苯基，3,4-二甲基苄基，1-萘基亚甲基，2-萘基亚甲基，4-联苯基亚甲基，3-羟基-4-甲氧基苄基，4-氟苯基亚甲基，4-甲氧基苯基亚甲基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
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