CN113717103A - 一种酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酮化合物的制备方法,属于药物化学技术领域。本发明所述的制备方法包括将原料二酮化合物在催化剂存在下,进行选择性还原反应,然后经过后处理,得到目标化合物。本发明的方法简便,安全性高,所得产物ee值高,纯度高,相对成本低,有利于简便高效地获得目标化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种酮化合物的制备方法,属于药物化学技术领域。
背景技术
Rimegepant,其CAS号为1289023-67-1,是一种降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂,可用于成人偏头痛的治疗,其结构如下式所示:
如下式I所示的酮化合物是药物Rimegepant的制备过程中的中间体,如何简便地获得单一构型的化合物I,对Rimegepant的制备过程有重要影响。
根据现有技术WO WO2009126530等公开的方法,制备化合物I,可采用酶催化还原式II所示的化合物,或者使用金属铑催化剂氢化还原式II所示的化合物II得到化合物I。但在这些现有方法中,酶催化方法存在酶获取困难,酶的活性、催化能力保持困难及杂质难以避免、除去等问题,铑催化剂氢化还原方法存在铑催化剂配体结构复杂,制备难度大,需要氢气氢化,安全性低,处理繁琐等问题;因此,现有的这些方法,不利于工业化实施、生产。
使用化合物II经过还原制备化合物I,因化合物II中存在两个羰基,同时,因反应转化率的原因,产物中可包括多个化合物,为一种复杂的混合物,难以获得单一的目标产物,如下反应式所示;其中,单还原产物包括为不同位置的羰基的还原产物,也可能为同位置的羰基的不同构型的还原产物,双还原产物可能包括4个异构体,如下各式所示;这样一种复杂的混合产物体系,很难进行分离、提纯以得到某个特定构型的化合物。
根据现有的方法,难以得到目标化合物I。因此,开发化合物I的简便、收率高和纯度高的制备方法,是较为困难和有必要的。
发明内容
发明人经过研究,开发了一种制备化合物I的方法,所述方法能够简便地获得ee值高的目标产物,且避免使用氢气,操作简便安全,收率高,成本相对较低,更有利于生产实施。
本发明提供的一种制备化合物I的方法,包括:有机溶剂中,在催化剂,氢供体试剂和碱存在条件下,化合物II进行还原反应,经过后处理,制备得到化合物I,
所述催化剂的结构式如下式所示:
其中,
A为氧或亚甲基;
Q为氢,烷基,或卤素;
R2为烷基,任意取代的烷基,苯基,或任意取代的苯基;
R3、R4独立地为苯基或被任意取代的苯基;
M为钌,铑或铱;X为氯或溴;
Ar为苯基,任意取代的苯基,环戊二烯基或任意取代的环戊二烯基。
所述烷基可为C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基,如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,叔丁基等。
所述任意取代,包括而不限于如被一个或多于一个的直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基在可取代的位置任意取代,被一个或多于一个的卤素在可取代的位置任意取代,被一个或多于一个的C1-C6(1个碳-6个碳)的卤代烷基在可取代的位置任意取代等。
在一些实施方式中,Q为直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基。在一些实施方式中,Q为甲基或氢。在一些实施方式中,Q为氟、氯、溴或碘。在一些实施方式中,Q为氯或溴。
在一些实施例中,R2为甲基,三氟甲基,对甲基苯基,对三氟甲基苯基,五氟苯基,或全氟丁基。在一些实施例中,R2为2,4,6-三甲基苯基,2,3,4,5,6-五甲基苯基,或3,5-二三氟甲基苯基。
在一些实施方式中,A为氧或亚甲基;Q为甲基或氢;R2为甲基,三氟甲基,对甲基苯基,对三氟甲基苯基,五氟苯基,全氟丁基,2,4,6-三甲基苯基,2,3,4,5,6-五甲基苯基,或3,5-二三氟甲基苯基。
在一些实施方式中,A为氧,Q为甲基。在一些实施方式中,A为氧,Q为氢。在一些实施方式中,A为亚甲基,Q为氢或甲基。
在一些实施方式中,Ar为苯基,或任意取代的苯基;R2为甲基,三氟甲基,对甲基苯基,对三氟甲基苯基,五氟苯基,全氟丁基,2,4,6-三甲基苯基,2,3,4,5,6-五甲基苯基或3,5-二三氟甲基苯基。在一些实施方式中,Ar为环戊二烯基或任意取代的环戊二烯基;R2为甲基,三氟甲基,对甲基苯基,对三氟甲基苯基,五氟苯基,全氟丁基,2,4,6-三甲基苯基,2,3,4,5,6-五甲基苯基或3,5-二(三氟甲基)苯基。
在一些实施方式中,Ar为4-甲基异丙苯基,或苯基。在一些实施方式中,Ar为五氟苯基。
在一些实施方式中,A为氧或亚甲基;Q为甲基或氢;M为钌,铑或铱;X为氯或溴;R2为甲基,三氟甲基,对甲基苯基,对三氟甲基苯基,五氟苯基,全氟丁基,2,4,6-三甲基苯基,2,3,4,5,6-五甲基苯基或3,5-二三氟甲基苯基;R3、R4独立地为苯基或被任意取代的苯基。
在一些实施方式中,Ar为苯基,任意取代的苯基,环戊二烯基或任意取代的环戊二烯基;M为钌,铑或铱;X为氯或溴;R2为甲基,三氟甲基,对甲基苯基,对三氟甲基苯基,五氟苯基,全氟丁基,2,4,6-三甲基苯基,2,3,4,5,6-五甲基苯基或3,5-二(三氟甲基)苯基;R3、R4独立地为苯基或被任意取代的苯基。
在一些实施方式中,所述催化剂选自下列化合物中的至少一种,其中,i-Pr表示异丙基,Ph表示苯基,Ts表示对甲苯磺酰基:
在一些实施方式中,所述的制备化合物I的方法中,催化剂为下列化合物中的至少之一,有利于目标产物的获得:
相对于1摩尔的化合物II,所述催化剂的用量可以为0.0005~0.1摩尔。在一些实施例中,催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.0005:1~0.05:1。在一些实施方式中,催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.0005:1~0.02:1。在一些实施方式中,催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.005:1~0.01:1。在一些实施方式中,催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.001:1~0.01:1。在一些实施方式中,催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.0005:1,或0.001:1,或0.002:1,或0.003:1,或0.004:1,或0.005:1。在一些实施方式中,催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.002:1,有利于反应更好地进行。
所述氢供体试剂可以包括甲酸、甲酸钠等能够提供氢元素的试剂。发明人经过研究发现,氢供体试剂为甲酸,有利于目标产物的生成。使用甲酸钠为氢供体试剂,也有部分目标产物生成,但收率较低,大部分为杂质,而使用甲酸铵为氢供体试剂则难以生成目标产物。而且,经过研究发现,氢供体试剂甲酸的用量对目标产物的生成也具有重要影响,甲酸用量过多,则极易生成双还原产物和/或其他杂质,不利于目标产物的生成和获得,因此,氢供体试剂甲酸的用量控制在不超过化合物II的1.2倍摩尔量。在一些实施方式中,氢供体试剂与化合物II的投料摩尔比为1:1~1.2:1。在一些实施方式中,氢供体试剂与化合物II的投料摩尔比为1:1~1.1:1,有利于高收率、高纯度和/或高ee地获得目标产物。在一些实施方式中,氢供体试剂与化合物II的投料摩尔比为1.05:1,1.07:1,1.08:1或1.09:1。
所述碱可选自二乙胺、二异丙胺、二环己基胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。在一些实施方式中,所述碱选自三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种,更有利于目标产物的生成。
所述碱与化合物II的投料摩尔比为0.4:1~0.5:1。在一些实施方式中,所述碱与化合物II的投料摩尔比为0.44:1,有利于反应更好地进行。
还原反应温度过高,杂质增多,不利于目标产物的生成。所述还原反应的温度可为-5℃~60℃。在一些实施方式中,所述还原反应的温度为0℃-60℃。在一些实施方式中,所述还原反应的温度为0℃-50℃。在一些实施方式中,所述还原反应的温度为0℃-40℃。在一些实施方式中,所述还原反应的温度为15℃,25℃,30℃,35℃,40℃,45℃,50℃或55℃。在一些实施方式中,所述还原反应的温度为0℃,5℃,或10℃。
所述有机溶剂可为二氯甲烷,二氯乙烷,氯仿,甲苯,四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃,乙腈,甲醇,乙醇,异丙醇,乙酸乙酯和丙酮中的至少一种。在一些实施方式中,所述的有机溶剂为二氯甲烷,二氯乙烷,甲苯,四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃,乙腈,乙醇和异丙醇中的至少一种,有利于目标产物的生成。在一些实施方式中,所述的有机溶剂为二氯甲烷,有利于目标产物的生成和反应处理。在一些实施方式中,所述的有机溶剂为甲苯,有利于目标产物的生成和反应处理。
在一些实施方式中,前述的一种制备化合物I的方法,包括:有机溶剂中,在催化剂,甲酸和碱存在条件下,化合物II进行还原反应,经过后处理,制备得到化合物I;其中,有机溶剂选自二氯甲烷,二氯乙烷,甲苯,四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃,乙腈,乙醇和异丙醇中的至少一种,碱选自三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺中的至少一种,甲酸与化合物II的投料摩尔比为1:1~1:1.1,催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.0005:1~0.1:1。
本发明中的反应,可采用高效液相(HPLC)或薄层色谱(TLC)等方法监测判断反应终点,当式II所示的化合物的HPLC含量不超过5%或3%或1%或0.5%或0.1%时,或TLC显示原料不存在,可视为反应结束,随着底物,催化剂及反应条件的不同,反应时间通常在8-48小时。
所述后处理可包括:反应结束后,将反应液浓缩得到化合物I粗品。为了进一步提高化合物I的纯度,可采用任何适宜的或可提高目标产物的纯度的方法,包括而不限于脱色,吸附,洗涤,结晶,重结晶等,以对粗品进行纯化。在一些实施方式中,所述后处理包括:将反应液浓缩得到化合物I粗品,然后将粗品进行柱层析纯化或重结晶,以得到质量提高的产物。
在一些实施方式中,前述的制备化合物I的方法中,后处理包括:将反应液浓缩得到化合物I粗品,然后将粗品与结晶溶剂混合,任选过滤和/或降温,再加入反溶剂,析晶,过滤,得到产物;其中,结晶溶剂可为酯类溶剂如乙酸叔丁酯等,甲苯或其组合,所述反溶剂可为正己烷,正庚烷,环己烷,石油醚或其组合。在一些实施方式中,粗品与结晶溶剂混合,降温至-20℃~10℃,加入反溶剂。在一些实施方式中,在-20℃~10℃析晶。在一些实施方式中,前述的制备化合物I的方法中,后处理包括:将反应液浓缩得到化合物I粗品,然后将粗品与结晶溶剂混合,任选过滤,降温至-20℃~10℃,加入反溶剂,在-20℃~10℃搅拌析晶,过滤,得到产物;其中,结晶溶剂可为乙酸叔丁酯,甲苯,或其组合,所述反溶剂可为正己烷,正庚烷,环己烷,石油醚或其组合。
在一些实施方式中,一种制备化合物I的方法,包括:有机溶剂中,在催化剂,甲酸和碱存在条件下,化合物II进行还原反应,经过后处理,制备得到化合物I;其中,有机溶剂选自二氯甲烷,二氯乙烷,甲苯,四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃,乙腈,乙醇和异丙醇中的至少一种,碱选自三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺中的至少一种,甲酸与化合物II的投料摩尔比为1:1~1:1.1,催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.0005:1~0.1:1;所述后处理包括:将反应液浓缩得到化合物I粗品,然后将粗品与结晶溶剂混合,任选过滤,降温至-20℃~10℃,加入反溶剂,在-20℃~10℃搅拌析晶,过滤,得到产物;其中,结晶溶剂可为乙酸叔丁酯,甲苯或其组合,所述反溶剂可为正己烷,正庚烷,环己烷,石油醚或其组合。
在一些实施方式中,前述的制备化合物I的方法,所得化合物I的ee不低于95%。在一些实施方式中,前述的制备化合物I的方法,所得化合物I的ee不低于97%。在一些实施方式中,前述的制备化合物I的方法,所得化合物I的ee不低于98%。在一些实施方式中,前述的制备化合物I的方法,所得化合物I的ee不低于99%。
本发明提供的方法,无需使用氢气,催化剂相对简单易于制备获得,制备得到的化合物I,纯度高,ee值可达到99%或以上。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中,g:克;mL:毫升;mmol:毫摩尔;℃:摄氏度;h:小时;min:分钟;℃:摄氏度;LCMS或LC-MS表示液质联用;GC-MS表示气相色谱质谱联用;TLC表示薄层色谱;HCOOH表示甲酸;DCM表示二氯甲烷,TEA表示三乙胺;DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺;eq表示当量,按摩尔比计算。
ee(对映体过量,enantiomeric excess)值计算方法:ee=([R]-[S])/([R]+[S])*100%,其中R表示R构型产物含量,S表示S构型产物含量,其它构型产物的ee按照类似方法计算。
本发明中,室温指环境温度,为0℃-30℃或者0℃-25℃或者15℃-25℃。
预实施例1
氮气氛下,烧瓶中加入化合物II(86.3mg,0.49mmol,1.0eq)、催化剂Cat01(16.5mg,0.025mmol,5%eq)、DCM(10mL),搅拌溶清;先后加入TEA(59mg,0.58mmol,1.2eq)、HCOOH(80mg,1.74mmol,3.5eq),各用1mL DCM冲洗一并加至反应液中,升温至40℃搅拌,反应7h;经LC-MS检测,主要产物为二醇化合物III。
预实施例2
氮气氛下,烧瓶中加入化合物II(1g,5.71mmol,1.0eq)、Cat01(37.7mg,0.058mmol,1%eq)、DCM(10mL),搅拌溶清;先后加入TEA(357.5mg,3.53mmol,0.62eq)、HCOOH(401.4mg,8.72mmol,1.53eq),各用1mL DCM冲洗一并加至反应液中,室温搅拌,反应1.5h后,停止反应;加硅胶拌样,柱层析洗脱,洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯,体积比4:1~3:1;收集到0.4g浅黄液体产物I,HPLC纯度99.5%,收率39.55%;2份产物III,TLC极性不同(展开剂,体积比:正己烷:乙酸乙酯=1:2),分别是0.19g黄色固体、0.39g浅黄液体。
预实施例3
氮气氛下,烧瓶中加入化合物II(0.52g,2.97mmol,1.0eq)、Cat01(7.2mg,0.011mmol,0.37%eq)、DCM(10mL),搅拌溶清;先后加入TEA(153.6mg,1.52mmol,0.51eq)、HCOOH(174mg,3.78mmol,1.27eq),各用1mL DCM冲洗一并加至反应液中,室温搅拌,反应18.5h后,停止反应;加硅胶拌样,柱层析洗脱,洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯,体积比4:1~3:1;收集蒸干,得到0.36g浅黄液体产物化合物I,HPLC纯度99.4%,收率68.4%;0.15g产物化合物III。
预实施例4
氮气氛下,烧瓶中加入化合物II(0.503g,2.87mmol,1.0eq)、Cat05(10.6mg,0.015mmol,0.5%eq)、甲醇(10mL),再加入甲酸铵(198mg,3.14mmol,1.1eq),室温搅拌23h,TLC检测(展开剂,体积比:正己烷:乙酸乙酯=1:2),未反应完全,无化合物I生成。
预实施例5
氮气氛下,烧瓶中加入化合物II(0.501g,2.86mmol,1.0eq)、Cat05(20.8mg,0.029mmol,1.0%eq)、乙醇(10mL),再加入甲酸钠(221.3mg,3.25mmol,1.1eq),室温搅拌24h,TLC检测,体系杂,LC-MS检测到较多化合物II分子间发生羟醛缩合的杂质(M+1=351.1),加硅胶拌样,柱层析洗脱,洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯,体积比4:1~3:1;收集蒸干,得到0.103g浅黄液体产物化合物I,HPLC纯度98.6%,收率20.3%。
预实施例6
氮气氛下,烧瓶中加入化合物II(0.501g,2.86mmol,1.0eq)、Cat05(20.1mg,0.028mmol,1.0%eq)、乙醇(10mL),再加入甲酸钠(387.9mg,3.25mmol,2.0eq),室温搅拌24h,TLC检测,体系杂,LC-MS检测到较多化合物II分子间发生羟醛缩合的杂质(M+1=351.1),加硅胶拌样,柱层析洗脱,洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯,体积比4:1~3:1;收集蒸干,得到0.085g浅黄液体产物化合物I,HPLC纯度98.2%,收率16.8%。
预实施例7
氮气氛下,烧瓶中加入化合物II(0.501g,2.86mmol,1.0eq)、Cat05(20.5mg,0.029mmol,1.0%eq)、乙醇(10mL),再加入甲酸钠(223.1mg,3.28mmol,1.1eq),40℃搅拌24h,TLC检测(展开剂,体积比:正己烷:乙酸乙酯=1:2),体系杂,LC-MS检测到较多化合物II分子间发生羟醛缩合的杂质(M+1=351.1),加硅胶拌样,柱层析洗脱,洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯,体积比4:1~3:1;收集蒸干,得到0.076g浅黄液体产物化合物I,HPLC纯度98.1%,收率15.0%。
实施例1
氮气氛下,反应容器中加入化合物II(3.5g,19.98mmol,1.0eq)、催化剂Cat01(27.6mg,0.04mmol,0.2%eq)、二氯甲烷(40mL),搅拌溶清,先后加入三乙胺(893.5mg,8.83mmol,0.44eq)、甲酸(1.006g,21.86mmol,1.09eq),各用1mL DCM冲洗后一并加至反应液中,室温反应18h,停止反应。反应液加硅胶拌样,柱层析洗脱,洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯,体积比4:1~3:1;收集的产物40℃减压蒸馏至无馏分流出,得化合物I:3.31g,浅黄色液体,收率93.50%,HPLC纯度99.5%,ee:99.78%;检测,LC-MS:[M+1]+=178.15;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.10(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.38(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),5.45(s,1H),4.97(dd,J=9.7,4.7Hz,1H),3.04–2.67(m,2H),2.56–2.39(m,1H),2.12–1.96(m,1H),1.89–1.70(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.89,160.05,150.33,137.29,132.06,122.89,70.70,41.34,33.33,19.12。
实施例2
其中,Cat表示催化剂,Cat02结构中R2为4-甲基苯基,Cat03结构中R2为3,5-二(三氟甲基)苯基,Cat04结构中R2为三氟甲基,Cat05结构中R2为全氟苯基。
参照实施例1的操作和投料,化合物II(3.5g,19.98mmol,1.0eq),催化剂按照下表1投料,其它条件和操作相同,结果见下表1。根据结果可知,在此反应及反应条件下,不同催化剂,催化活性有差别,催化剂Cat01~Cat05中,Cat02活性相对较低,Cat01,Cat05等活性相对较高。
表1:不同催化剂的反应及其结果
实施例3
参照实施例1的操作和投料,化合物II(3.5g,19.98mmol,1.0eq),碱和催化剂使用下表2投料,其它条件和操作相同,结果见下表2。
表2:不同碱的反应及其结果
实施例4
参照实施例1的操作和投料,化合物II(3.5g,19.98mmol,1.0eq),反应溶剂和催化剂按照下表3投料,其它条件和操作相同,结果见表3。
表3:不同溶剂的反应及其结果
反应溶剂 | 催化剂用量 | 化合物I收率 | 纯度 | ee |
乙酸乙酯 | 1%eq | 78.60% | 98.70% | 98.86% |
甲苯 | 1%eq | 90.36% | 97.5% | 98.96% |
甲醇 | 1%eq | 50.32% | 99.21% | 99.28% |
二氯甲烷 | 1%eq | 95.36% | 99.43% | 99.40% |
乙醇 | 1%eq | 88.85% | 99.38% | 99.42% |
异丙醇 | 1%eq | 89.03% | 99.41% | 99.32% |
二氯乙烷 | 1%eq | 91.62% | 99.39% | 99.48% |
丙酮 | 1%eq | 63.44% | 99.23% | 98.54% |
乙腈 | 1%eq | 89.19% | 99.27% | 99.18% |
四氢呋喃 | 1%eq | 87.99% | 98.75% | 98.78% |
实施例5
氮气氛下,反应容器中加入化合物II(2.0g,11.45mmol,1.0eq)、催化剂Cat05(40.7mg,0.057mmol,0.5%eq)、二氯甲烷(24mL),搅拌溶清,先后加入DIPEA(622mg,4.81mmol,0.42eq)、甲酸(555.7mg,12.07mmol,1.05eq),40℃反应15,.5h,停止反应。反应液加硅胶拌样,柱层析洗脱,洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯,体积比4:1~3:1;收集的产物40℃减压蒸馏至无馏分流出,得化合物I:1.74g,浅黄色液体,收率85.62%%,HPLC纯度98.85%,ee:99.78%。
实施例6
氮气氛下,反应容器中加入化合物II(5.0g,28.54mmol,1.0eq)、催化剂Cat05(61.7mg,0.087mmol,0.3%eq)、二氯甲烷(40mL),搅拌溶清,先后加入DIPEA(1.5452g,11.96mmol,0.42eq)、甲酸(1.3843g,30.07mmol,1.05eq),室温反应48h,停止反应。反应液加硅胶拌样,柱层析洗脱,洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯,体积比4:1~3:1;收集的产物40℃减压蒸馏至无馏分流出,得化合物I:4.73g,浅黄色液体,收率93.52%,纯度99.26%,ee:99.30%。
实施例7
氮气氛下,反应容器中加入化合物II(20.0g,114.17mmol,1.0eq)、催化剂Cat05(243.9mg,0.34mmol,0.3%eq)、二氯甲烷(160mL),搅拌溶清,先后加入DIPEA(6.1813g,47.82mmol,0.42eq)、甲酸(5.5368g,120.29mmol,1.05eq),40℃反应24h,停止反应。反应液40℃减压蒸馏至无馏分流出,加20ml甲苯溶清,0℃滴加80mL正己烷,析出白色固体,过滤,40mL正己烷洗滤饼,滤饼30℃真空干燥,得化合物I:17.26g,白色固体,收率85.32%,ee:99.42%。
实施例8
氮气氛下,反应容器中加入化合物II(20.0g,114.17mmol,1.0eq)、催化剂Cat05(242.6mg,0.34mmol,0.3%eq)、二氯甲烷(160mL),搅拌溶清,先后加入DIPEA(6.1825g,47.83mmol,0.42eq)、甲酸(5.5356g,120.26mmol,1.05eq),40℃反应24h,停止反应。反应液40℃减压蒸馏至无馏分流出,加20ml乙酸叔丁酯溶清,-10℃搅拌,析出固体后再加60mL正己烷,析出白色固体,过滤,40mL正己烷洗滤饼,滤饼30℃真空干燥,得化合物I:16.88g,白色固体,收率83.45%,ee:99.45%。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在本发明内容和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现本发明。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的方法,催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.0005:1~0.1:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法,所述碱选自二乙胺、二异丙胺、二环己基胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种;和/或所述碱与化合物II的投料摩尔比为0.4:1~0.5:1。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法,所述氢供体试剂与化合物II的投料摩尔比为1:1~1.2:1。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法,所述还原反应的反应温度为0℃~60℃。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法,所述还原反应的反应溶剂为二氯甲烷,二氯乙烷,氯仿,甲苯,四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃,乙腈,甲醇,乙醇,异丙醇,乙酸乙酯和丙酮中的至少一种。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法,所述后处理包括:将反应液浓缩得到化合物I粗品,然后将粗品与结晶溶剂混合,任选过滤和/或降温,加入反溶剂,析晶,过滤,得到产物;其中,结晶溶剂为乙酸叔丁酯,甲苯或其组合,所述反溶剂为正己烷,正庚烷,环己烷,石油醚或其组合。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法,制备得到的化合物I的ee不低于95%或97%或98%或99%。
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