CN109369359A - 一种制备对羟基苯乙酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备对羟基苯乙酮的方法，它将如式（Ⅰ）所示的乙酸苯酯和Lewis酸分散在有机溶剂中，所得混合原料液在管式反应器内进行Fries重排反应，反应后的料液经后处理，即制得如式（II）所示的对羟基苯乙酮；其中Fries重排反应的反应式如下：。本发明采用近似平推流的管式反应的方式，管式反应中物料几乎没有返混，传质传热效率高，显著地减少了副反应的发生，反应选择性好，重排副产物邻羟基苯乙酮显著减少，产品收率和纯度均较高。

Description

一种制备对羟基苯乙酮的方法
技术领域
本发明涉及一种制备对羟基苯乙酮的方法。
背景技术
对羟基苯乙酮广泛应用于医药、化工、农药等领域，对羟基苯乙酮是中草药茵陈的有效成分之一，具有利胆作用，临床可用于治疗胆囊炎、肝炎或肝损伤，亦可作为合成其他药物如解热镇痛药扑热息痛的原料，还可用于香精香料的生产。文献报道对羟基苯乙酮的合成方法主要以乙酸苯酯为原料，在酸催化下经Fries重排反应制得（J. Mol. Cat. A.:Chemical, 2002, 182-183, 137-141；Synlett, 2012, 23, 1927-1930；Tetrahedron,2011, 67, 641-649; J. Chem. S℃., 1958, 2926-9）。以该方法制备对羟基苯乙酮，主要存在以下问题：
1） 使用批式（釜式）反应方式，反应难控制，反应时间长，选择性差，收率低。
2） 使用大大过量的无水Lewis酸催化剂，后处理麻烦，不环保。
3）批式（釜式）反应在线反应的物料量大，使用的无水三氯化铝等试剂遇水、空气极易分解，容易冲料甚至爆炸，存在极大的安全隐患。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种制备对羟基苯乙酮的方法。
一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于如式（Ⅰ）所示的乙酸苯酯和Lewis酸分散在有机溶剂中，所得混合原料液在管式反应器内进行Fries重排反应，反应后的料液经后处理，即制得如式（II）所示的对羟基苯乙酮；其中Fries重排反应的反应式如下：
。
所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于具体包括以下步骤：将乙酸苯酯溶于有机溶剂并置于第一储罐A中，Lewis酸溶于有机溶剂并置于第二储罐B中；第一储罐A和第二储罐B内的物料分别经计量泵输送，进入混合器内进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器进行Fries重排反应，反应后的料液经后处理，制得如式（II）所示的对羟基苯乙酮。
所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于Lewis酸为三氯化铝、氯化锌、四氯化锡、三氯化铁、四氯化钛、三氯化铋、三氟化硼、三氯化硼或三氯化铟。
所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯或二氯苯。
所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于进行Fries重排反应的温度为-5~150 ℃，优选为30~80℃。
所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于混合原料液在管式反应器内的停留时间为0.1~10小时，优选为1~2小时。
所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于乙酸苯酯与Lewis酸的投料摩尔流量比为1：1.0~5.0，优选为1：1.0~2.0。
所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于后处理的步骤为：反应后的料液中加入水，搅拌，静置分层为油层和水层，分液除去水层，油层依次用去离子水、饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤后，减压蒸馏回收有机溶剂，所得油状浓缩物用水重结晶，得到微黄色晶体，即制得对羟基苯乙酮。
与现有技术相比，本发明的效果体现在：
①管式反应中物料返混少，传质传热效率高，显著地减少了副反应的发生，反应选择性好，重排副产物邻羟基苯乙酮显著减少，产品收率和纯度均较高。②连续管式重排反应可以精确控制反应参数，容易实现自动化控制，且反应器占地空间少，提高了生产效率。③连续管式反应在线反应量小，且易实现联锁控制，大大减少了安全隐患，提高了工艺的本质安全，
Fries重排反应过程极易产生HCl气体，由于釜式反应为间歇式操作，加无水三氯化铝过程为强放热，容易瞬间产生大量酸性气体，难控制，易冲料；而本发明采用管式反应的连续自动化操作，反应器体积小，在线量反应的物料量极少，反应平稳。其次，Fries重排反应对浓度、温度较敏感，三氯化铝浓度过低反应速度慢，温度过高（高于60℃）时邻位重排副产物邻羟基苯乙酮的比例显著提高，传统釜式反应为全混式，釜内各向同性，各处浓度、温度、反应速度均一致，而管式反应为流动化学，管道径向截面可认为基本同性，但轴向各处的浓度、反应速度等因停留时间不同而不同。另外，釜式反应体积大，传质、传热效果差，温度难控制，反应不稳定，副产物多；管式反应体积小传质传热速度快，可明显减少Fries重排过程邻位副产物的生成。因此，流动管式Fries重排和全混式Fries重排反应有本质区别，本发明采用流动管式Fries重排有较好的反应效果。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图；
图中：A-第一储罐，B-第二储罐，P1-第一计量泵，P2-第二计量泵，T-混合器，R-管式反应器，C-接收罐。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
以下实施例采用的工艺装置，如图1所示。
实施例1
在第一储罐A中加入乙酸苯酯（13.6kg，100mol），用氯仿溶解至清并精确定容至25 L，制成乙酸苯酯浓度为4.0 mol/L的溶液，搅拌均匀后密封待用。在第二储罐B中加入三氯化铝（20 kg，150 moL），用氯仿溶解至清并精确定容至200 L，制成三氯化铝浓度为0.75 mol/L的溶液密封待用。
第一储罐A和第二储罐B中的物料分别经第一计量泵P1和第二计量泵P2输送，进入混合器T进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器进行Fries重排反应（管道内径为0.31 cm，管道长度为50m，控制乙酸苯酯：三氯化铝的投料摩尔流量比为1:1.5），管式反应器温度维持在45℃，混合原料液在管式反应器内停留时间为2小时。反应后的料液进入接收罐C，反应后的料液收集完毕后，向接收罐C内加水100 L搅拌，静置分层为油层和水层，分液除去水层，油层依次用去离子水、饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤后，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余油状浓缩物用水重结晶，得到微黄色晶体11.0 kg，即制得对羟基苯乙酮，熔点108～110℃，收率81%，含量99.1%。
实施例2
在第一储罐A中加入乙酸苯酯（13.6kg，100mol），用硝基甲烷溶解至清并精确定容至25L，制成乙酸苯酯浓度为4.0 mol/L的溶液，搅拌均匀后密封待用。在第二储罐B中加入三氯化铝（20 kg，150 moL），用硝基甲烷溶解至清并精确定容至200 L，制成三氯化铝浓度为0.75 mol/L的溶液密封待用。
第一储罐A和第二储罐B中的物料分别经第一计量泵P1和第二计量泵P2输送，进入混合器T进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器进行Fries重排反应（管道内径为0.31 cm，管道长度为50m，控制乙酸苯酯：三氯化铝的投料摩尔流量比为1:1.5），管式反应器温度维持在45℃，混合原料液在管式反应器内停留时间为2小时。
反应后的料液进入接收罐C，反应后的料液收集完毕后，向接收罐C内加水100 L搅拌，再加入二氯甲烷50 L，静置分层为油层和水层，分液除去水层，油层依次用去离子水、饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤后，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余油状浓缩物用水重结晶，得到微黄色晶体9.9 kg，熔点108～110℃，收率73%，含量99.0%。
实施例3
在第一储罐A中加入乙酸苯酯（13.6kg，100mol），用氯苯溶解至清并精确定容至25 L，制成乙酸苯酯浓度为4.0 mol/L的溶液，搅拌均匀后密封待用。在第二储罐B中加入三氯化铝（20 kg，150 moL），用氯苯溶解至清并精确定容至200 L，制成三氯化铝浓度为0.75 mol/L的溶液密封待用。
第一储罐A和第二储罐B中的物料分别经第一计量泵P1和第二计量泵P2输送，进入混合器T进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器进行Fries重排反应（管道内径为0.31 cm，管道长度为50m，控制乙酸苯酯：三氯化铝的投料摩尔流量比为1:1.5），管式反应器温度维持在45℃，混合原料液在管式反应器内停留时间为2小时。
反应后的料液进入接收罐C，反应后的料液收集完毕后，向接收罐C内加水100 L搅拌，静置分层为油层和水层，分液除去水层，油层依次用去离子水、饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤后，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余油状浓缩物用水重结晶，得到微黄色晶体9.5kg，熔点108～110℃，收率70%，含量99.0%。
实施例4
在第一储罐A中加入乙酸苯酯（13.6 kg，100 mol），用氯仿溶解至清并精确定容至25L，制成乙酸苯酯浓度为4.0 mol/L的溶液，搅拌均匀后密封待用。在第二储罐B中加入三氯化铝（13.3 kg，100 moL），用氯仿溶解至清并精确定容至200 L，制成三氯化铝浓度为0.5mol/L的溶液密封待用。
第一储罐A和第二储罐B中的物料分别经第一计量泵P1和第二计量泵P2输送，进入混合器T进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器进行Fries重排反应（管道内径为0.31 cm，管道长度为50m，控制乙酸苯酯：三氯化铝的投料摩尔流量比为1:1），管式反应器温度维持在45℃，混合原料液在管式反应器内停留时间为2小时。
反应后的料液进入接收罐C，反应后的料液收集完毕后，向接收罐C内加水100 L搅拌，静置分层为油层和水层，分液除去水层，油层依次用去离子水、饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤后，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余油状浓缩物用水重结晶，得到微黄色晶体8.0kg，熔点108～110℃，收率59%，含量98.3%。
实施例5
在第一储罐A中加入乙酸苯酯（13.6 kg，100mol），用氯仿溶解至清并精确定容至25 L，制成乙酸苯酯浓度为4.0 mol/L的溶液，搅拌均匀后密封待用。在第二储罐B中加入三氯化铝（66.7 kg，500 moL），用氯仿溶解至清并精确定容至670 L，制成三氯化铝浓度为0.75mol/L的溶液密封待用。
第一储罐A和第二储罐B中的物料分别经第一计量泵P1和第二计量泵P2输送，进入混合器T进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器进行Fries重排反应（管道内径为0.31 cm，管道长度为50m，控制乙酸苯酯：三氯化铝的投料摩尔流量比为1:5），管式反应器温度维持在45℃，混合原料液在管式反应器内停留时间为2小时。
反应后的料液进入接收罐C，反应后的料液收集完毕后，向接收罐C内加水100 L搅拌，静置分层为油层和水层，分液除去水层，油层依次用去离子水、饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤后，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余油状浓缩物用水重结晶，得到微黄色晶体9.7kg，熔点108～110℃，收率71%，含量98.8%。
实施例6
将三氯化铝催化剂替换为同等摩尔量的四氯化钛，其他参数、操作等如实施例1，得到微黄色晶体10.2 kg，熔点108～110℃，收率75%，含量98.4%。
实施例7
将三氯化铝催化剂换为同等摩尔量的氯化锌，其他参数、操作等如实施例1，得到微黄色晶体9.0 kg，熔点108～110℃，收率66%，含量98.2%。
实施例8
管式反应器温度控制在30℃，其他参数、操作等如实施例1，得到微黄色晶体10.3 kg，熔点108～110℃，收率76%，含量98.8%。
实施例9
管式反应器温度控制在80℃，其他参数、操作等如实施例1，得到黄色晶体5.3 kg，熔点107～109℃，收率39%，含量95.9%。
实施例 10
混合原料液在管式反应器中的停留时间为0.1小时，其他参数、操作等如实施例1，得到黄色晶体2.3 kg，熔点105～109℃，收率17%，含量92.7%。
实施例 11
混合原料液在管式反应器中的停留时间为10小时，其他参数、操作等如实施例1，得到微黄色晶体10.9 kg，熔点108～110℃，收率80%，含量98.8%。
实施例12
管式反应器管道内径为0.1 cm；管道长度为1 m，其他参数、操作等如实施例1，得到微黄色晶体9.0 kg，熔点107～109℃，收率66%，含量97.9%。
实施例 13
管式反应器管道内径为1 cm；管道长度为200 m，其他参数、操作等如实施例1，得到微黄色晶体10.9 kg，熔点107～109℃，收率80%，含量99.1%。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (8)

1.一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于如式（Ⅰ）所示的乙酸苯酯和Lewis酸分散在有机溶剂中，所得混合原料液在管式反应器内进行Fries重排反应，反应后的料液经后处理，即制得如式（II）所示的对羟基苯乙酮；其中Fries重排反应的反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于具体包括以下步骤：将乙酸苯酯溶于有机溶剂并置于第一储罐A中，Lewis酸溶于有机溶剂并置于第二储罐B中；第一储罐A和第二储罐B内的物料分别经计量泵输送，进入混合器内进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器进行Fries重排反应，反应后的料液经后处理，制得如式（II）所示的对羟基苯乙酮。
3.根据权利要求2所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于Lewis酸为三氯化铝、氯化锌、四氯化锡、三氯化铁、四氯化钛、三氯化铋、三氟化硼、三氯化硼或三氯化铟。
4.根据权利要求2所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯或二氯苯。
5. 根据权利要求2所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于进行Fries重排反应的温度为-5~150 ℃，优选为30~80℃。
6.根据权利要求2所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于混合原料液在管式反应器内的停留时间为0.1~10小时，优选为1~2小时。
7.根据权利要求2所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于乙酸苯酯与Lewis酸的投料摩尔流量比为1：1.0~5.0，优选为1：1.0~2.0。
8.根据权利要求2所述的一种制备对羟基苯乙酮的方法，其特征在于后处理的步骤为：反应后的料液中加入水，搅拌，静置分层为油层和水层，分液除去水层，油层依次用去离子水、饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤后，减压蒸馏回收有机溶剂，所得油状浓缩物用水重结晶，得到微黄色晶体，即制得对羟基苯乙酮。
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