CN102603516A - α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体及其制备方法 - Google Patents

α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体及其制备方法 Download PDF

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钱洪胜
陈洪光
鲁国彬
李雪明
邱贵生
冯仪红
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Abstract

本发明公开了一种α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体及其制备方法。α-消旋酮异亮氨酸钙颗粒细腻,过滤难度大,给生产分离带来困难;α-消旋酮异亮氨酸钙的流动性小,制剂生产时混合难度大;α-消旋酮异亮氨酸钙制成片剂后的溶解度小,稳定性差于其水合物。本发明提供了一种α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体,其为具有化学式(Ⅰ)所示化合物的二水合物晶体,其以2θ衍射角表示的粉末X射线衍射光谱具有如图1所示的衍射峰。本发明α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体具有较好的稳定性和溶解度、溶解速率,在制剂中有优势,提高了生物利用度;在生产的可操作性上有优势,过滤容易,流动性好,不易变质。

Description

α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及α-消旋酮异亮氨酸钙,具体地说是一种α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体及其制备方法。
背景技术
α-消旋酮异亮氨酸钙是复方α-酮酸片的主要成分。复方α-酮酸片用于尿毒症治疗,为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮基或羟氨基酸本身不含有氨基,其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸,因此可减少尿素合成,尿毒症毒性产物的蓄积也得以减少。
α-消旋酮异亮氨酸钙的结构式如下:
Figure 646431DEST_PATH_IMAGE002
                 (Ⅰ)
α-消旋酮异亮氨酸钙已知的合成方法有:CN101759553以3-甲基-2-氧代戊酸与碳酸钙反应得到α-消旋酮异亮氨酸钙。CN101514154、GB1550993、JP54103824以丁酮和海因反应得到亚仲丁基海因,再用氢氧化钠水溶液水解,与氯化钙反应得到α-消旋酮异亮氨酸钙。以上α-消旋酮异亮氨酸钙合成方法均未涉及到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物,更没有关于α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体形式的描述。
α-消旋酮异亮氨酸钙颗粒细腻,过滤难度大,给生产分离带来困难;α-消旋酮异亮氨酸钙的流动性小,制剂生产时混合难度大;α-消旋酮异亮氨酸钙制成片剂后的溶解度小,稳定性差于其水合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷,提供一种α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体。
为此,本发明采用如下的技术方案:α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体,其为具有化学式(Ⅰ)所示化合物的二水合物晶体;
Figure 426168DEST_PATH_IMAGE002
               (Ⅰ)
,其以2θ衍射角表示的粉末X射线衍射光谱具有如图1所示的衍射峰。 
图1中的主要峰,位于间距d=15.05805,13.69561,13.62198,8.08988,7.75492,6.80251,6.22951,5.89862,5.50037,4.89617,4.54301,4.40473,4.14533,4.05007,3.8843,3.68771,3.43273,3.21977,2.92269,2.82424,2.7745,2.64956,2.49791,2.27432,2.23639,2.19494,1.99504,1.95184。(单位:埃),更具体的显示将在后面的表1或图1中。(X-射线衍射测定条件:射线管用Cu-Kα射线,管电压40kv,管电流40mA,dsinθ=nλ,n是整数,θ是衍射角)。
间距d的值是具有相对高强度的峰,它可以从X-射线峰中作为主要峰方便地被选择出来,但是,应该理解晶体结构未必要由这些值所限制。即,可以包括上述峰以外的峰。通常,当通过X-射线分析测定晶体,由于测定仪器、测定条件、附着溶剂的存在等等,峰可能会出现一些(较小)测量误差。
    本发明α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体经差热分析研究为含有二个结晶水,差热失重约10.79%,更具体的显示将在后面的图2中。
α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的一种制备方法如下:在10~65℃条件下(优选10~50℃),将α-消旋酮异亮氨酸钙溶解于含水溶剂中,然后在-10~25℃,优选5~25℃的温度下搅拌和静置,持续1小时到1天;通过过滤、离心或类似方法分离,洗涤,空气干燥或减压干燥,得到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体。
1重量份的α-消旋酮异亮氨酸钙的溶解溶剂为0.1~50重量份,优选0.5~20重量份,更优选1~10重量份;1重量份的α-消旋酮异亮氨酸钙,水的使用量为1~100重量份,优选2~50重量份,更优选5~10重量份。
所述的溶剂为醇类如:甲醇,乙醇,丙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇,乙二醇,甲氧基乙醇,丙三醇和丙二醇;醚类如:二噁烷,四氢呋喃,二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚;酮类如:丙酮,甲基乙基酮和甲基异丁基酮;酯类如:甲酸甲酯,甲酸乙酯,甲酸丙酯,乙酸甲酯,乙酸乙酯,乙酸丙酯,乙酸丁酯,丙酸甲酯,丙酸乙酯;有机卤化烃类如二氯甲烷,氯仿,四氯化碳,1,2-二氯乙烷,三氯乙烷,氯苯和二氯苯;腈类如:乙腈和丙腈;二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;二甲基乙酰胺;N-甲基吡咯烷酮;喹啉;吡啶和三乙胺。这些溶剂可以单独或两种或更多种联合使用。
干燥温度为0~45℃,优选的干燥温度为25~35℃;真空度为-0.098~0MPa(表压)。
α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的另一种制备方法如下:将α-消旋酮异亮氨酸钙中间体反应后得到的α-消旋酮异亮氨酸钙反应液或其提取物溶解于25~65℃的水中,或者将水或含水溶剂反加,并在5~25℃的温度下搅拌和静置,持续2-70小时制备得到。
本发明α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体具有较好的稳定性和溶解度、溶解速率,在制剂中有优势,提高了生物利用度;在生产的可操作性上有优势,过滤容易,流动性好,不易变质。
下面结合说明书附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明
图1为本发明α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的X射线粉末衍射谱图。
图2为本发明α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的热重-差热谱图。
具体实施方式
实施例1:α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1000mL三口瓶中,投入α-消旋酮异亮氨酸钙29.8g(0.1mol),室温下加50%甲醇水溶液500mL,升温到50℃,搅拌溶解,在此温度下减压浓缩至浑浊(约蒸出200mL),冷却到25℃,搅拌8小时,过滤,滤饼用100mL×2甲醇打浆洗涤2次,过滤,在-0.090MPa下30℃真空烘干16~20小时。得到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物28.6g(收率85.63%)。
水分计算值:10.78%;
卡尔-费休(KF)水分测定:10.79%;
其X射线粉末衍射谱数据见图1和表1,热重-差热谱图见图2。
表1
Angle d value Intensity
2-Theta Angstrom Count
5.865 15.05805 737
6.449 13.69561 4467
6.483 13.62198 183134
10.928 8.08988 792
11.401 7.75492 473
13.004 6.80251 1056
14.206 6.22951 913
15.007 5.89862 396
16.101 5.50037 154
18.104 4.89617 352
19.524 4.54301 396
20.143 4.40473 539
21.418 4.14533 407
21.928 4.05007 1452
22.876 3.8843 154
24.114 3.68771 1155
25.935 3.43273 209
27.683 3.21977 891
30.563 2.92269 242
31.655 2.82424 176
32.238 2.7745 231
33.803 2.64956 825
35.923 2.49791 264
39.595 2.27432 374
40.295 2.23639 275
41.09 2.19494 209
45.425 1.99504 143
46.489 1.95184 253
实施例2:α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1000mL三口瓶中,投入α-消旋酮异亮氨酸钙29.8g(0.1mol),室温下加30%甲醇水溶液500mL,升温到50℃,搅拌溶解,在此温度下减压浓缩至浑浊(约蒸出200mL),冷却到15℃,搅拌8小时,过滤,滤饼用100mL×2甲醇打浆洗涤2次,过滤,在-0.090MPa下30℃真空烘干16~20小时。得到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物28.2g(收率84.43%)。
水分计算值:10.78%;
卡尔-费休(KF)水分测定:10.75%。
 
实施例3:α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1000mL三口瓶中,投入α-消旋酮异亮氨酸钙29.8g(0.1mol),室温下加50%乙醇水溶液500mL,升温到50℃,搅拌溶解,在此温度下减压浓缩至浑浊(约蒸出200mL),冷却到5℃,搅拌8小时,过滤,滤饼用100mL×2乙醇打浆洗涤2次,过滤,在-0.090MPa下30℃真空烘干16~20小时。得到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物29.5g(收率88.3%)。
水分计算值:10.78%;
卡尔-费休(KF)水分测定:10.80%。
 
实施例4:α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1000mL三口瓶中,投入α-消旋酮异亮氨酸钙29.8g(0.1mol),室温下加30%乙醇水溶液500mL,升温到50℃,搅拌溶解,在此温度下减压浓缩至浑浊(约蒸出200mL),冷却到10℃,搅拌8小时,过滤,滤饼用100mL×2乙醇打浆洗涤2次,过滤,在-0.090MPa下30℃真空烘干16~20小时。得到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物29.7g(收率88.92%)。
水分计算值:10.78%;
卡尔-费休(KF)水分测定:10.76%。
 
实施例5:α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1000mL三口瓶中,投入α-消旋酮异亮氨酸钙29.8g(0.1mol),室温下加30%丙酮水溶液500mL,升温到50℃,搅拌溶解,在此温度下减压浓缩至浑浊(约蒸出200mL),冷却到5℃,搅拌8小时,过滤,滤饼用100mL×2丙酮打浆洗涤2次,过滤,在-0.090MPa下30℃真空烘干16~20小时。得到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物29.7g(收率88.9%)。
水分计算值:10.78%;
卡尔-费休(KF)水分测定:10.79%。
 
实施例6:α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1000mL三口瓶中,投入α-消旋酮异亮氨酸钙29.8g(0.1mol),室温下加20%丙酮水溶液500mL,升温到50℃,搅拌溶解,在此温度下减压浓缩至浑浊(约蒸出200mL),冷却到5℃,搅拌8小时,过滤,滤饼用100mL×2丙酮打浆洗涤2次,过滤,在-0.090MPa下30℃真空烘干16~20小时。得到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物29.8g(收率89.2%)。
水分计算值:10.78%;
卡尔-费休(KF)水分测定:10.81%。  

Claims (7)

1.α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体,其为具有化学式(Ⅰ)所示化合物的二水合物晶体;
Figure 2012100211855100001DEST_PATH_IMAGE001
 
               (Ⅰ)
,其以2θ衍射角表示的粉末X射线衍射光谱具有如图1所示的衍射峰。
2.权利要求1所述的α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的制备方法,其步骤如下:在10~65℃条件下,将α-消旋酮异亮氨酸钙溶解于含水溶剂中,然后在-10~25℃下搅拌和静置,持续1小时到1天,通过分离、洗涤和干燥得到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体。
3.根据权利要求2所述的α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的制备方法,其特征在于,1重量份的α-消旋酮异亮氨酸钙,溶剂的使用量为0.1~50重量份,水的使用量为1~100重量份。
4.根据权利要求3所述的α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的制备方法,其特征在于,溶剂的使用量为0.5~20重量份,水的使用量为2~50重量份。
5.根据权利要求4所述的α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的制备方法,其特征在于,溶剂的使用量为1~10重量份,水的使用量为5~10重量份。
6.根据权利要求2所述的α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的制备方法,其特征在于,所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、甲氧基乙醇、丙三醇、丙二醇、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯、二氯苯、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、喹啉、吡啶、三乙胺中的一种或二种以上的混合物。
7.权利要求1所述的α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的制备方法,其步骤如下:将α-消旋酮异亮氨酸钙中间体反应后得到的α-消旋酮异亮氨酸钙反应液或其提取物溶解于25~65℃的水中,或者将水或含水的溶剂反加,并在5~25℃的温度下搅拌和静置,持续2-70小时制备得到。
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