TWI453022B - 造血系腫瘤之化學治療 - Google Patents

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Description

造血系腫瘤之化學治療
白血病(骨髓、淋巴及混合譜系)為由至少一種染色體異常所導致之細胞系腫瘤。該等異常導致基因之結構及功能變化。治療療程通常包括同時或先後投與幾種化學治療藥劑。最近發展出之諸如伊馬替尼(imatinib)甲磺酸鹽、尼勒替尼(nilotinib)及達沙替尼(dasatinib)之藥劑已改善慢性骨髓性白細胞患者之治療進展時間及總存活率。雖然有該等發展，但是一種特定藥劑、或藥劑組合之治療效應經常因為後來又產生其他基因異常及/或表現型異常而無法持續。需要可用於治療慢性骨髓性白血病及其他造血系惡性疾病的更有效化學治療藥劑。
肝糖合成酶激酶(GSK3)為在正常休止細胞中具有組成性活性之絲胺酸/蘇胺酸激酶，且係透過抑制其活性來調節。GSK3涉及多種已知可調節多種細胞功能之信號轉導網路中。使用GSK3作為調節劑之途徑的異常存在於疾病病理中，其促使努力發展GSK3特異性抑制劑，以用於多種治療應用(諸如非胰島素依賴性糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及其他神經退化性病症、及發展性病症)。由於GSK3參與許多途徑，故在發展用於治療應用之抑制劑時，適宜之GSK3抑制效力係重要因素。
最近報導一種特異性GSK3抑制劑，其可加強針對特定實體腫瘤類型之特定化學治療藥劑的效力，儘管在其擁有之權利中(WO2009/006043)仍缺乏適用之抗腫瘤活性。
亦揭示，GSK3在維持遺傳上定義之轉位混合譜系白血病(MLL白血病)上扮演某種角色(Wang等人，Nature,455,1205-1210(2008))。同一報導亦揭示在遺傳上定義之轉位之MLL白血病中，藉由特異性GSK3抑制劑化合物抑制GSK3。其中提及GSK-3抑制劑--[(3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(SB216763)、及GSK-3抑制劑IX--(2'Z,3'E)-6-溴靛紅-3'-肟(「GSK3-IX」)具有經證實之陽性結果。
需要一種白血病選擇性化學治療藥劑，其本身顯示治療活性，並且在治療罹患特定類型白血病之白血病患者時顯示改善的效力。證實GSK3β抑制劑--7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯在對抗數種白血病上，具有選擇性、本身之治療活性、及比SB216763及GSK3-IX更改善之效力。
本發明之一態樣提供一種治療罹患如下疾病之患者的方法：混合譜系白血病、轉位混合譜系白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病、非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症、或非以MLL為根基之急性淋巴性白血病，該方法包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第二態樣提供一種治療罹患如下疾病之患者的方法：混合譜系白血病、轉位混合譜系白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病、或以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病，該方法包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第三態樣提供一種治療混合譜系白血病患者之方法，包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第四態樣提供一種治療轉位混合譜系白血病患者之方法，包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第五態樣提供一種治療以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病患者之方法，包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第六態樣提供一種治療以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病患者之方法，包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第七態樣提供一種治療非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症患者之方法，包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第八態樣提供一種治療非以MLL為根基之急性骨髓性白血病、紅血球性白血病、或慢性骨髓性白血病患者之方法，包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第九態樣提供一種治療非以MLL為根基之紅血球性白血病患者之方法，包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第十態樣提供一種治療非以MLL為根基之慢性骨髓性白血病患者之方法，包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第十一態樣提供一種治療非以MLL為根基之急性骨髓性白血病患者之方法，包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第十二態樣提供一種治療非以MLL為根基之淋巴性白血病患者之方法，包括向需要該種治療之患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第十三態樣提供一種治療非以MLL為根基之JAK2(+)慢性骨髓增生性病症患者之方法，包括向需要該種治療之白血病患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第十四態樣提供一種治療非以MLL為根基之費城染色體陽性慢性骨髓性白血病患者之方法，包括向需要該種治療之患者投與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。
本發明之第十五態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療如下疾病之醫藥物上之用途：混合譜系白血病、轉位混合譜系白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病、非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症或非以MLL為根基之急性淋巴性白血病。
本發明之第十六態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療如下疾病之醫藥物上之用途：混合譜系白血病、轉位混合譜系白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病、或以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病。
本發明之第十七態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療混合譜系白血病之醫藥物上之用途。
本發明之第十八態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療轉位混合譜系白血病之醫藥物上之用途。
本發明之第十九態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病之醫藥物上之用途。
本發明之第二十態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病之醫藥物上之用途。
本發明之第二十一態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症之醫藥物上之用途。
本發明之第二十二態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療非以MLL為根基之急性骨髓性白血病、紅血球性白血病、或慢性骨髓性白血病之醫藥物上之用途。
本發明之第二十三態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療非以MLL為根基之紅血球性白血病之醫藥物上之用途。
本發明之第二十四態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物,於製備用於治療非以MLL為根基之慢性骨髓性白血病之醫藥物上之用途。
本發明之第二十五態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療非以MLL為根基之急性骨髓性白血病之醫藥物上之用途。
本發明之第二十六態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療非以MLL為根基之JAK2(+)慢性骨髓增生性病症之醫藥物上之用途。
本發明之第二十七態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療非以MLL為根基之費城染色體陽性慢性骨髓性白血病之醫藥物上之用途。
本發明之第二十八態樣提供一種以7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，於製備用於治療非以MLL為根基之淋巴性白血病之醫藥物上之用途。
本發明之第二十九態樣提供一種化合物7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，其係用於治療混合譜系白血病、轉位混合譜系白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病、非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症、或非以MLL為根基之急性淋巴性白血病。於一項特定實施例中，該白血病為以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病、非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症(選自非以MLL為根基之急性骨髓性白血病、紅細胞性白血病、或慢性骨髓性白血病)、非以MLL為根基之急性骨髓性白血病、或非以MLL為根基之慢性骨髓性白血病。
於WO 03/076442中，教示化合物7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯為GSK-3β之抑制劑，於該文獻中其係稱為3-(9-氟-6-(哌啶-1-基)羰基)-6,7-二氫-6H-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基吡咯(第113頁，實例365)。認為上述兩種名稱之發明物係指同一物質，且認為均指如下結構：
該化合物為一種鹼，且因此可與許多無機酸及有機酸中之任一種反應，形成醫藥上可接受酸加成鹽。本發明化合物之醫藥上可接受酸加成鹽及製備其之一般方法已於相關技術中熟知。參見例如P. Stahl,等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Se1ection and Use, (VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M. Berge,等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences ,第66卷，第1號，1977年1月。較佳之醫藥上可接受酸包括HCl、HBr、硫酸及甲磺酸。
化合物與例如水(水合物及二水合物)、甲醇、及乙醇形成溶劑合物。較佳之溶解合物為與乙醇所形成者。
如文中所用，術語「患者」意指哺乳動物；「哺乳動物」意指高等脊椎動物門哺乳動物綱；術語「哺乳動物」包括但不限於人類。較佳之患者為人類。
如文中所用，術語「骨髓性」(「myeloid」)及「骨髓性」(「myelogenous」)可相互交換使用。同樣，「淋巴性」(「lymphoid」)及「淋巴性」(「lymphogenous」)可相互交換使用。
亦如文中所用，術語「本身」意指獨立之治療效力。為了獲得或加強白血病治療效力，無須共同投與第二種活性腫瘤化學治療藥劑，雖然該種共同投與可能適宜。
癌基因組之染色體層級上之畸變程度存在相當大的可變性。一些癌症具有單一識別標誌之染色體畸變特徵，而另一些則具有許多畸變及非常複雜之染色體組型。在諸如衍生自上皮細胞之腫瘤的實體腫瘤中，細胞遺傳學分析已鑑別出許多結構性染色體畸變。造血系惡性疾病則相反，於其中，具因果關係且重複出現之結構性染色體畸變相對較少。與實體腫瘤相反，在造血系惡性疾病中，大部份染色體畸變重複出現。與造血系惡性疾病相反，實體腫瘤常出現缺失及擴增等特徵，並伴隨出現累進性基因不穩定性，並產生基因組畸變之複雜表像。
「非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症」為造血幹細胞之後天細胞系異常，且包括真性多紅血球症、骨髓纖維化症、原發性血小板增多症、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及急性骨髓性白血病，且包括紅細胞性白血病。由於幹細胞產生骨髓細胞、紅血球、及血小板，故可於一、兩種或所有該等細胞系中觀察到質與量的變化，其取決於在自多樣化潛能幹細胞至專屬細胞類型祖幹細胞之成熟過程中何處發生異常。在一些疾病中(諸如慢性骨髓性白血病)，會觀察到特定特徵性染色體變化。慢性骨髓增生性病症會產生具有已定義之臨床及實驗室特徵之特徵性症候群。
非以MLL為根基之真性多紅血球症會引起全部三種造血系細胞系過度產生，最顯著者為紅血球。紅血球之產生不依賴於紅血球生成素。咸信Janus激酶2(染色體條帶9p24)(JAK2(+))(一種細胞信號轉導分子)之突變與病理有關，且為診斷之標準。
非以MLL為根基之骨髓纖維化症之特徵為骨髓纖維化、脾腫大、及出現淚珠狀異型紅血球之不成熟的紅血球及骨髓細胞周邊血液圖像。因應骨髓纖維化，骨髓外造血作用便會在肝臟、脾臟、及淋巴結中發生。咸信JAK2(JAK2(+))及其信號轉導途徑之異常是與病理有關。
非以MLL為根基之原發性血小板增多症之特徵為骨髓中巨核細胞顯著增殖，導致血小板數增加。已在患者中觀察到高頻率出現之JAK2突變(JAK2(+))，且咸信其是與病理有關。
非以MLL為根基之慢性骨髓性白血病(CML)之特徵為骨髓細胞過度產生。該等骨髓細胞保留分化能力，且在早期保留正常之骨髓功能。通常藉由特異性染色體異常及特異性分子異常闡述CML之特徵。費城染色體為第9對及第22對染色體長臂之間的相互轉位。大部份22q轉位至9q，且較小部份9q轉移至22q。9q中發生轉位之部份包含abl(一種原癌基因)，其係艾貝爾森鼠白血病病毒(Ableson murine leukemia virus)之分子同源物。22q之特異性位點(斷裂點簇(bcr))接受abl基因。該融合基因bcr/abl產生不同於abl基因正常轉錄本的新穎蛋白質，其相異處在於其具有酪胺酸激酶活性。其中引入該基因幾乎均導致白血病的轉殖基因小鼠模型證實bcr/abl融合基因具致病性。存在該種轉位則稱為費城陽性(Philadelphia positive)。於早期CML(慢性期)中，保留正常骨髓功能，白血球分化，且儘管出現一些數量異常，但嗜中性白血球抗感染能力正常。然而，CML具內在不安定性，且在無治療下即進展為加速期及隨後之急性或猛暴期，其形態無法與一般急性骨髓性白血病區分。此進展與後來又發生其他基因異常及/或表現型異常相關。
非以MLL為根基之骨髓發育不良症候群為一組造血系幹細胞之後天細胞純系疾病。其特徵為血細胞減少、骨髓細胞增多、及許多形態學及細胞學異常。通常於兩種或兩種以上之造血系細胞系中出現形態學異常。該等疾病通常為先天性疾病，但可能在接受細胞毒性化學療法之後觀察到。雖然未在骨髓發育不良症中觀察到單一特異性染色體異常，但經常出現涉及第5對染色體長臂之異常、及第5對及第7對染色體之缺失。出現增生性症候群之非以MLL為根基之骨髓發育不良症稱為慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)。
非以MLL為根基之急性骨髓性白血病(AML)為一種非以MLL白血病生成為根基之一或多種骨髓造血系祖細胞之惡性病變。該等細胞依失控方式增殖，並替代正常骨髓要素。雖然大多數病例之病因不明，但放射及一些毒素具白血病致病性。此外，許多化學治療藥劑可引起白血病。在接觸毒素或化學療法之後出現之白血病通常係與第5對及第7對染色體或染色體11q23異常有關。通常與非以MLL為根基之AML相關之最常見細胞遺傳學異常為t(8;21)(q22;q22)(產生AML1/ETO融合基因)；Inv(16)(p13q22)(產生CBFβ/MYH11融合基因)；t(16;16)(p13;q22)、t(15;17)(q21;q11)、t(11;17)(q23;q11)、t(5;17)(q35;q12-21)、t(11;17)(q13;q21)、及t(17;17)(q11;q21)(產生多種包含RARα之融合基因)；5/5q-；-7/7q-；17p abn或i(17q)；del(20q)；dmins hsr；+13；Inv(3)(q21q26)、及t(3;3)(q21;q26)(產生核糖體結合糖蛋白(Ribophorin)/EVI1融合基因)。奧爾氏小體(Auer rod)(一種細胞質中之嗜伊紅血球性針狀包含物)為非以MLL為根基之急性骨髓性白血病(AML)之特殊病徵。白血球保留其衍生或基礎來源之細胞系的性質。AML細胞通常表現出諸如CD13或CD33之骨髓性抗原。
非以MLL為根基之淋巴性白血病(ALL)為一種非以MLL白血病生成為根基之淋巴性造血系祖細胞的惡性病變。如上所述，白血球保留其衍生或基礎來源之細胞系的性質。B細胞系之非以MLL為根基之ALL細胞會表現出與所有B細胞相同的諸如CD19之淋巴抗原，且大多數病例會表現出CD10(亦稱為通用ALL抗原)。T細胞系之非以MLL為根基之ALL細胞通常不表現成熟T-細胞標記(諸如CD3、4、或8)，但會表現CD2、5、及7之一些組合，且不表現表面免疫球蛋白。非以MLL為根基之ALL細胞通常表現出末端脫氧核苷醯基轉化酶(TdT)。重複出現頻率最高之基因亞型包括TEL-AML1；BCR-ABL；E2A/PBX1；IgH/MYC；涉及TCR ab(7q35)或TCR gd(14q11)loci之多種轉位體；1q缺失體；SIL-SCL及NOTCH突變體。
已依一些方式闡述非以MLL為根基之AML之特徵。FAB(法國、美國、英國)分類法基於骨髓形態學及組織化學分類如下：急性未分化之白血病(M0)、急性骨髓母細胞性白血病(M1)、伴隨分化之急性骨髓母細胞性白血病(M2)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)(M3)、急性骨髓單核細胞性白血病(M4)、急性成單核細胞性白血病(M5)、紅細胞性白血病(M6)、及成巨核細胞性白血病(M7)。世界衛生組織(World Health Organization)倡議一種對白血病及其他造血系惡性疾病之分類法，其併入細胞遺傳學、分子、及免疫表型信息(International Classification of Diseases for Oncology,第三版，Percy等人，2000)。
非以MLL為根基之ALL可藉由免疫學表型分類如下：通用、B細胞、及T細胞。如同非以MLL為根基之AML，某些毒素、放射及化學治療藥劑可導致非以MLL為根基之ALL。
混合譜系白血病(骨髓性淋巴性白血病；MLL)具有非以MLL為根基之AML及非以MLL為根基之ALL之雙重特徵。MLL明確具有不同於非以MLL為根基之ALL及非以MLL為根基之AML之獨特基因表現圖譜(Armstrong等人，Nature Genetics,30,41-47(2002)) 。MLL可能歸因於：於第11對染色體q23條帶上重複出現染色體變異(MLL基因)、涉及第11對染色體長臂(q)q23條帶與不同染色體區域上之基因的染色體融合物(其可經轉位)、或11q23於內部複製。表現MLL融合物之白血病通常具侵略性，且抵抗化學療法。該等融合物可經轉位，導致MLL基因重排。MLL轉位基因融合物可引起以轉位MLL為根基之AML或以轉位MLL為根基之ALL。例如MLL-AF9轉位基因融合物經常(但不僅僅)引起AML(以轉位MLL為根基之AML)。與以轉位MLL為根基之AML相關之其他MLL轉位基因融合物包括MLL-AF10及MLL-ELL。與以轉位MLL為根基之ALL相關之MLL轉位基因融合物為MLL-AF4。
已編制關於人類癌症中之細胞遺傳學變異的深度目錄，並保留於網上且經常在線上更新(參見The Mitelman Database of Chromosome Aberrations in Cancer at the US National Cancer Institute(NCI)Cancer Genome Anatomy Project(CGAP)網站：http://cgap.nci.nih.gov )。該資料庫包括與本發明造血系惡性病變有關之染色體畸變。The Wellcome Trust Sanger Institute Cancer Genome Project詳細在線上維護關於所有與腫瘤發生存在因果關聯之人類基因的「癌症基因普查」(「Cancer Gene Census」)(參見http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census)、及關於人類癌症中之體細胞突變之COSMIC(癌症體細胞突變)資料庫(參見http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic )。含有大量關於與白血病存在因果關聯的細胞遺傳學變化之信息的其他來源為Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology(http://atlasgeneticsoncology.org//Anomalies/Anomliste.html#MDS )。該等資料庫亦包括關於本發明造血系惡性病變之染色體畸變。癌症基因普查資料庫之替代性來源為Holland-Frei Cancer Medicine,第7版，(2006)，表8-1(亦參見表8-4(骨髓性疾病中重複出現頻率最高之染色體異常(Most Frequent Recurrent Chromosomal Abnormalities in Myeloid Disorders)及表8-5(B及T細胞ALL中重複出現頻率最高之基因亞型(the Most Frequent Recurrent Genetic Subtypes of B and T cell ALL))，且COSMIC之資料庫為Forbes等人，Br. J. Cancer ,2006,94(2),318-22。
藉由全血計數、骨髓穿刺及切片、免疫表型及其他測試診斷造血系惡性疾病之方法是已知的且被例行性的採用。除高解析度染色體條帶及深度染色體造影技術之外，可透過諸如原位螢光雜交(FISH)、染色體組型分析、光譜染色體組型分析(SKY)、多重FISH(M-FISH)、比較基因組雜交(CGH)、單核苷酸多態性分析(SNP晶片)及彼等熟習此項技術者所知且所使用之其他診斷及分析方法之細胞遺傳學分析確定於所懷疑之造血系惡性疾病病例中之染色體畸變。
除了上述基因性染色體畸變，各白血病亦可包括基因組之表現型改變性修飾(包括DNA-甲基化、基因組印記)、及組織蛋白之乙醯基化、甲基化、或磷酸化修飾。表現型改變性修飾在惡性病變中扮演重要角色。
術語「7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物之有效量」意指：為患者破壞目標白血球、或減慢或中止白血病進展所需之化合物1、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物之劑量。預計化合物1、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物之劑量為5至600 mg/患者/天。預計較佳劑量為50至400 mg/患者/天。預計最佳劑量為100至400 mg/患者/天。治療患者所需之確切劑量由醫生根據疾病之階段及嚴重程度、及各患者之特定需要及反應來確定。
以下活體外及活體內研究證實，化合物1本身具有抗多種特異性白血病細胞系的治療活性及改善的效力。
活體外效力實例
細胞凋亡或程式性細胞死亡之特徵為一組生物化學反應，其中一個反應可誘發卡斯蛋白酶(caspases)。活化的卡斯蛋白酶為參與級聯之裂解過程的蛋白酶，該等裂解過程使得負責細胞穩衡及修復之關鍵酶不能工作。卡斯蛋白酶3及7在細胞凋亡中扮演關鍵效應子角色，且可由螢光生物化學分析偵測及測定。細胞中卡斯蛋白酶-3/7活性增加係與細胞凋亡活動直接關聯(D. W. Nicholson,等人 ，Nature ,376 ,37-43(1995))。使用Promega Apo-ONE均質卡斯蛋白酶-3/7分析套組(目錄號G7791)。分析緩衝液之組成如下：30 mM HEPES(N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸))(pH 7.4)、150 mM NaCl、50 mM KCl、10 mM MgCl2 、0.4 mM EGTA(乙二醇四乙酸)、0.5% Nonidet P40(辛基苯酚聚(聚乙二醇醚))、0.1% CHAPS(3-[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸酯水合物及10%蔗糖(其裂解/穿透所培養之細胞)及卡斯蛋白酶3/7受質(與螢光原若丹明(profluorescent rhodamine)110偶聯之Z-DEVD(Z-Asp(OMe)-Glu(OMe)-Val-Asp(OMe))。當向測試樣本添加緩衝液-受質混合物時，由於卡斯蛋白酶3/7活性裂解及隨後移除DEVD肽，導致若丹明110離去基團產生強烈螢光，其係在490 nm激發光下檢測。螢光產物之數量係與樣本中之卡斯蛋白酶3/7裂解活性量成比例。
為測量測試化合物之細胞凋亡效應，將腫瘤細胞依每個孔1×104 個細胞平鋪於96孔分析板中，並於37℃與5% CO2 下一起培養過夜。採用在所需濃度下之測試化合物處理一式三份之腫瘤細胞，包括未處理/陰性對照孔。再次培養分析板48小時。在培養期結束時，向各樣本孔添加分析緩衝液及受質之混合物。於激發波長480+/-20 nm下，且發射波長為530+/-25 nm下，測量各孔之螢光。計算處理組細胞的卡斯蛋白酶相對於未處理之對照細胞的活性增加百分比。
藉由CellTiter-Glo螢光細胞存活率分析(Promega，目錄號G7570)測定細胞存活率，該方法係基於具新陳代謝活性之細胞中之ATP數量而估算活細胞數量。在裂解細胞之後，於Mg2+、ATP及分子態氧存在下，利用螢光素酶催化受質蟲螢光素進行單氧化，產生螢光信號，其係與各分析孔中之活細胞數量成比例。
為測定細胞在接受化合物處理之後之存活率，將腫瘤細胞依每孔2×104 個細胞平鋪於96孔分析板中，並於37℃與5% CO2 下培養。採用在所需濃度下之測試化合物培養一式三份之腫瘤細胞，包括未處理/陰性對照組細胞。再次培養分析板48小時。在培養期結束時，向各樣本孔添加裂解分析緩衝液與受質之混合物。利用微滴定分析板螢光計測定各孔之螢光。
MV4;11為人類急性骨髓性白血病細胞系，其特徵為存在包括MLL及AF4基因之融合轉錄本，且在FLT-3基因之近膜區出現內部串聯重覆。RS4;11為人類急性淋巴性白血病細胞系，其特徵為存在包括MLL及AF4基因之融合轉錄本。REH為人類急性淋巴性白血病(非T；非B)細胞系，其特徵為存在包括TEL及AML1基因之融合轉錄本。Kasumi 1為人類急性骨髓性白血病細胞系，其特徵為存在包括AML1及ETO基因之融合轉錄本。K562為人類慢性骨髓性白血病細胞系，其特徵為存在包括Bcr及Abl基因之融合轉錄本。HEL 92.1.7為人類紅細胞性白血病細胞系，其特徵為在JAK2基因中存在V617F突變。Jurkatt為人類急性T-細胞白血病細胞系。各細胞系均獲自美國菌種培養物集存庫(American Type Culture Collection)(ATCC)。於下表中，術語「化合物1」(「compound 1」)或「化合物1」(「Cmpd 1」)意指7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯。在一些實驗中，使用GSK-3抑制劑[(3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(SB216763)(Sigma-Aldrich)作為正比較物對照。在一些實驗中，使用化合物GSK-3抑制劑IX(2'Z,3'E)-6-溴靛紅-3'-肟(「GSK3-IX」)(Calbiochem)作為正對照。於Wang等人,Nature,455 ,1205-1210(2008)之論文中，提及SB216763及GSK3-IX均具經證實之陽性結果。
除非另外指出，否則表1中之數據均以相對於未處理之對照組的卡斯蛋白酶3活性增加之百分比表示。
表1中之數據證實，化合物1本身具有抗所有測試細胞系，且特定言之抗非以MLL為根基之AML、CM、紅細胞性白血病及ALL之活性。數據亦證實，化合物1在對抗所有測試細胞系時，具有比SB216763更改善之效力。
表2中之數據係以經化合物1或SB216763處理後，使細胞存活率降低50%時所需之估算濃度(EC50)表示。
表2中之數據進一步證實，化合物1本身具有抗所有測試細胞系，且特定言之抗非以MLL為根基之AML、CML、紅細胞性白血病及ALL之活性。數據亦證實，化合物1在對抗所有測試細胞系上，具有比SB216763及GSK3-IX更改善之效力。
活體內效力實驗
將所培養之細胞(ATCC)經皮下植入雌性CD-1 nu/nu系小鼠之後腹部，該等小鼠已經在自供應商獲得之後於動物設施中馴化一週。將小鼠隨機分成每組10隻小鼠之實驗組，且當腫瘤體積平均值達到~100 mm3 時，開始處理。化合物1係經靜脈內投與。藉由電子量徑器，每週兩次測量腫瘤，並繪製生長曲線。亦監測動物之體重波動及存活率。
使動物接受三個循環之5 mg/kg化合物1(經靜脈內注射)，各循環相隔7天。亦使動物接受六個循環之0.1 mg/kg及1 mg/kg之化合物1(經靜脈內注射)，各循環相隔3.5天。使動物在連續14天內每天接受30 mg/kg抗代謝物阿糖胞苷(經腹腔內注射)，作為比較物對照。藉由與Captisol載劑對照組比較，確定各處理組之p值。
表3中之數據證實，證實化合物1本身具有活性及改善的效力之活體外數據，亦可於活體內，在與抗代謝物阿糖胞苷(經腹腔內注射)比較之本測試中觀察到。
7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、及其醫藥上可接受鹽及溶劑合物之合成法大體上如WO 2009/006043所述。如下所述，利用熟習此項技術者所知之一般有機化學技術進行合成。
製法1 2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-乙醯胺 4,4-二甲氧基-丁-2-烯酸乙酯
添加碳酸鉀(16.5 g，120 mmol)至含二甲氧基乙醛(60重量%水溶液)(15 mL，100 mmol)及膦乙酸三乙基酯(20 mL，100 mmol)之210 mL四氫呋喃及30 mL水溶液中。於室溫下攪拌混合物4小時。將反應混合物倒入乙醚(200 mL)，並以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，產生所需化合物黃色油(15.8 g，90%)。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ6.77(dd,J=15.9,4.0 Hz,1H),6.13(dd,J=15.9,1.4 Hz,1H),4.95(dd,J=4.0,1.4 Hz,1H),4.22(q,J=7.1 Hz,2H),3.34(s,6H),1.30(t,J=7.1 Hz,3H)。
咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基-乙酸乙酯
取含於乙腈(240 mL)及水(15 mL)中之4,4-二甲氧基-丁-2-烯酸乙酯(43.5 g，250 mmol)及對甲基苯磺酸(4.75 g，25 mmol)之混合物於回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加2-胺基吡啶(18.8 g，200 mmol)。於回流下加熱該混合物16小時，隨後冷卻至室溫。利用乙酸乙酯(1200 mL)稀釋反應混合物，並依次以飽和碳酸氫鈉水溶液(600 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(600 mL×2)洗滌。有機相經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，產生所需化合物棕色油(30 g，73%)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ8.06(d,J=6.6 Hz,1H),7.63(d,J=9.1 Hz,1H),7.56(s,1H),7.20(dd,J=8.9,6.8 Hz,1H),6.84(t,J=6.7 Hz,1H),4.17(q,J=7.3 Hz,2H),3.93(s,2H),1.25(t,J=7.3 Hz,3H)。
形成醯胺
於密封試管中，於85℃下，加熱含咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基-乙酸乙酯(30 g，147 mmol)之NH3 /MeOH(7 N溶液，250 mL)溶液15小時。將反應混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮。以二氯甲烷處理殘質，經過超音波降解，並過濾所得沉澱物，產生所需化合物黃色固體(8.9 g，35%)。
1 H-NMR(300 MHz,DMSO)：δ8.30(d,J=6.9 Hz,1H),7.62(br s,1H),7.54(d,J=9.0 Hz,1H),7.42(s,1H),7.21(dd,J=7.7,6.7 Hz,1H),7.18(br s,1H),6.91(t,J=6.8 Hz,1H),3.81(s,2H)。
製備法2 9-氟-7-甲氧基草醯基-3,4-二氫-1H-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2-甲酸第三丁基酯 2-二丁氧基-甲基-4-氟-1-硝基-苯
於配備Dean-Stark擋板之燒瓶中，於回流下加熱含5-氟-2-硝基-苯甲醛(10 g，59.17 mmol)、丁醇(20 mL，219 mmol)及對甲基苯磺酸(600 mg，3.15 mmol)之甲苯(200 mL)溶液2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以乙酸乙酯(400 mL)稀釋，並依次以飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(300 mL×2)洗滌。有機相經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，產生所需化合物淺黃色油(17 g，96%)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.91(dd,J=8.9,4.9 Hz,1H),7.53(dd,J=9.3,2.9 Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),6.04(s,1H),3.67-3.50(m,4H),1.63-1.54(m,4H),1.44-1.32(m,4H),0.92(t,J=7.3 Hz,6H)。
5-氟-1H-吲哚-7-甲醛
於-78℃下，逐滴添加乙烯基鎂溴化物(1 M四氫呋喃溶液，85.2 mL，85.2 mmol)至含2-二丁氧基-甲基-4-氟-1-硝基-苯(8.5 g，28.4 mmol)之四氫呋喃(250 mL)溶液中。加熱反應混合物至-45℃至-50℃，並維持30分鐘，冷卻至-78℃，並逐滴添加乙烯基鎂溴化物(1 M四氫呋喃溶液，85.2 mL，85.2 mmol)。加熱反應混合物至-45℃至-50℃，並維持20分鐘，且隨後添加飽和氯化銨水溶液(300 mL)。加熱混合物至室溫，並利用乙醚(200 mL×2)萃取。利用飽和氯化鈉水溶液(400 mL×2)洗滌經合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將殘質溶解於四氫呋喃(100 mL)中，添加0.5 N HCl(10 mL)，並攪拌20分鐘。利用乙醚(200 mL)稀釋混合物，依次以飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(200 mL×2)洗滌。有機相經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。以含5%至10%乙酸乙酯之己烷溶液為溶離液，對殘質進行矽膠層析，產生所需化合物淺黃色固體(2.6 g，56%)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ10.07(s,1H),10.05(br s,1H),7.62(d,J=7.6 Hz,1H),7.42-7.39(m,2H),6.60(d,J=5.4 Hz,1H)。
2-[(5-氟-1H-吲哚-7-基-甲基)-胺基]-乙醇
先後添加2-胺基乙醇(1.93 mL,32.0 mmol)及乙酸(2.01 mL,48.0 mmol)至含5-氟-1H-吲哚-7-甲醛(2.6 g，16.0 mmol)之1,2-二氯乙烷(40 mL)溶液中。於室溫下攪拌15分鐘。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.07 g，19.2 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物3小時。緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，且隨後添加1 N NaOH,直至pH~9。利用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。利用飽和氯化鈉水溶液(200 mL×2)洗滌有機相，經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，產生所需化合物淺黃色固體(3.2 g，96%)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ9.71(br s,1H),7.24(d,J=2.7 Hz,1H),7.19(dd,J=9.5,2.3 Hz,1H),6.79(dd,J=9.8,2.2 Hz,1H),6.49(dd,J=3.1,2.2 Hz,1H),4.15(s,2H),3.77(t,J=5.2 Hz,2H),2.84(t,J=5.2 Hz,2H)。
(5-氟-1H-吲哚-7-基-甲基)-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯
於0℃下，逐滴添加含二碳酸二-第三丁基酯(3.63 g，16.65 mmol)之四氫呋喃(40 mL)溶液至含2-[(5-氟-1H-吲哚-7-基-甲基)-胺基]-乙醇(3.15 g，15.14 mmol)之四氫呋喃(60 mL)溶液中。於室溫下，攪拌該反應混合物2小時。添加乙酸乙酯(200 mL)，並以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，產生所需化合物淺黃色油(4.9 g，>100%)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ10.17(br s,1H),7.27-7.23(m,2H),6.81(dd,J=9.4,2.4 Hz,1H),6.50(dd,J=2.9,2.2 Hz,1H),4.67(s,2H),3.72(br s,2H),3.33(t,J=5.3 Hz,2H),1.50(s,9H)。
甲磺酸2-[第三丁氧基羰基-(5-氟-1H-吲哚-7-基-甲基)-胺基]-乙基酯
於0℃下，添加三乙胺(4.64 mL，33.3 mmol)，且隨後添加甲烷磺醯氯(1.29 mL，16.65 mmol)至含(5-氟-1H-吲哚-7-基-甲基)-(2-羥乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(4.9 g，推算為15.14 mmol)之二氯甲烷(70 mL)溶液中。於0℃下，攪拌該反應混合物30分鐘。利用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，且依次以飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(200 mL×2)洗滌。有機相經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，產生所需化合物黃棕色油(5.9 g，>100%)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ10.07(br s,1H),7.28-7.2(m,2H),6.83(dd,J=9.3,2.3 Hz,1H),6.50(dd,J=2.9,2.2 Hz,1H),4.67(s,2H),4.17(t,J=5.5 Hz,2H),3.51(t,J=5.6 Hz,2H),2.79(s,3H),1.51(s,9H)。
9-氟-3,4-二氫-1H-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2-甲酸第三丁基酯
於0℃下，一次添加氫化鈉(60%)(666 mg，16.65 mmol)全量至含甲磺酸2-[第三丁氧基羰基-(5-氟-1H-吲哚-7-基-甲基)-胺基]-乙基酯(5.9 g，推算為15.14 mmol)之二甲基甲醯胺(40 mL)溶液中。於0℃下，攪拌該反應混合物10分鐘，且隨後於室溫下攪拌30分鐘。緩慢添加水(200 mL)。過濾所得黃色沉澱物並乾燥，產生所需化合物(4.14 g，94%)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.15(d,J=9.1 Hz,1H),7.07(s,1H),6.78(dd,J=14.7,8.8 Hz,1H),6.49(d,J=3.1 Hz,1H),4.81(s,1H),4.76(s,1H),4.25-4.23(m,2H),3.94-3.83(m,2H),1.49(s,9H)
9-氟-7-甲氧基草醯基-3,4-二氫-1H-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2-甲酸第三丁基酯
於-5℃下，添加草醯氯(1.62 mL，18.56 mmol)至含9-氟-3,4-二氫-1H-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2-甲酸第三丁基酯(4.14 g，14.28 mmol)之甲基第三丁基醚(100 mL)溶液中。加熱反應混合物至室溫，並維持1.5小時，且隨後冷卻至-5℃。添加甲醇(11.6 mL，286 mmol)，並於-5℃下攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，並利用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。依次以飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(200 mL×2)洗滌經合併之有機相。有機相經過硫酸鈉乾燥，且隨後減壓濃縮，產生標題化合物黃色固體(5.13 g，93%)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ8.38(s,1H),8.04(d,J=6.8 Hz,1H),6.89(dd,J=19.7,8.6 Hz,1H),4.90(s,1H),4.81(s,1H),4.45-4.43(m,2H),4.05-3.93(m,2H),3.95(s,3H),1.42(s,9H)。
製法3 3-(9-氟-1,2,3,4-四氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-基-吡咯-2,5-二酮二鹽酸鹽
一次添加第三丁醇鉀(4.58 g，40.92 mmol)全量至含9-氟-7-甲氧基草醯基-3,4-二氫-1H-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2-甲酸第三丁基酯(5.13 g，13.64 mmol)及2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-乙醯胺(2.39 g，13.64 mmol)之二甲基甲醯胺(80 mL)溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物三小時。添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)，並利用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。利用飽和氯化鈉水溶液(200 mL×3)洗滌經合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將殘質溶解於二氯甲烷(20 mL)，並逐滴添加4N HCl之二噁烷溶液(40 mL)，隨後於室溫下攪拌4小時。過濾出所得沉澱物，並以乙醚洗滌，產生標題化合物紅色固體(4.4 g，68%)。
MS(APCI)：m/z=402[C22 H16 FN5 O2 +H]+ 。
實例1 7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯
添加哌啶-1-羰基氯(0.5 mL，4.0 mmol)至含3-(9-氟-1,2,3,4-四氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-吡咯-2,5-二酮(1.42 g，3.0 mmol)及三乙胺(2.09 mL，15.0 mmol)之甲醇(80 mL)溶液中。於室溫下攪拌過夜。添加三乙胺(1.04 mL，7.5 mmol)及哌啶-1-羰基氯(0.5 mL，4.0 mmol)。於室溫下攪拌5小時。添加乙酸乙酯(500 mL)，並依次以飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(200 mL)洗滌。有機相經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。以含0%至3%甲醇之乙酸乙酯溶液為溶離液，對殘質進行矽膠層析，產生標題化合物紅色固體(700 mg，45%)。
m.p.=188-190℃。
MS(APCI)：m/z =513[C28 H25 FN6 O3 +H]+ 。
實例2 7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯甲烷磺酸鹽
將含於甲醇(2.5 mL)中之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯(500 mg，0.976 mmol)之漿液加熱至64℃。於5分鐘內，添加含甲磺酸(64 μL，0.976 mmol)之甲醇(1.0 mL)溶液。於64℃下攪拌混合物15分鐘，且隨後於30分鐘內添加異丙醇(5.0 mL)。於1小時內，讓所得漿液冷卻至室溫，且隨後於室溫下攪拌4小時。過濾漿液，利用異丙醇洗滌，並於42℃下減壓乾燥，產生標題化合物橙色固體(478 mg，88.5%(用作起始物時，調整揮發物含量至9.9%，且用作產物時，調整揮發物含量至1.0%))。
m.p.=282.3℃(DSC)。
實例3 7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯乙醇合物
將含於乙醇(30 mL)中之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯(2.0 g，3.9 mmol)之漿液加熱至70℃。一次添加5M HCl(0.73 mL)全量。於70℃下，攪拌混合物10分鐘，且隨後於3分鐘內，添加1N NaOH(3.63 mL)。於70℃下攪拌混合物2小時。於1小時內，讓所得漿液冷卻至室溫，且隨後於室溫下攪拌3.5小時。過濾漿液，以乙醇洗滌，並於42℃下減壓乾燥，產生標題化合物橙色固體(1.84 g，92%(用作起始物時，調整揮發物含量至7.5%，且用作產物時，調整揮發物含量至7.7%))。
m.p.=179.4℃(DSC)。
粉末X-射線成份峰θ(2θ角度值，強度)：8.989°，100%；9.787°，48.7%；12.846°，20.0%；及7.444°，17.5%。
實例4 7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯水合物I
將含於水(10 mL)中之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯乙醇合物(198.5 mg)之漿液加熱至80℃，並維持2.75小時。添加3.11 mL之1N HCl。當溫度回復至80℃時，快速添加3.11 mL之1N NaOH。讓溫度保持80℃約15分鐘，隨後，讓懸浮液冷卻至室溫。利用真空過濾法，透過Whatman 1號濾紙收集固體，並在覆蓋不嚴之情形下，乾燥過夜。
粉末X-射線成份峰(2θ角度值，強度)：12.089°，100%；10.485°，83.6%；13.227°，56.0%；及7.660°，8.0%。
實例5 7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯水合物II
將含於水(25 mL)中之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯乙醇合物(200.6 mg)的漿液加熱至75℃，並維持0.5小時。添加0.72 mL之1N HCl，並繼續加熱0.75小時。快速添加0.72 mL之1N NaOH。讓懸浮液冷卻至室溫。利用真空過濾法，透過Whatman 1號濾紙收集固體，以20 mL去離子水沖洗，並讓其在覆蓋不嚴之情形下，乾燥2天。
粉末X-射線成份峰(2θ角度值，強度)：6.878°，100%；5.732°，58.7%；11.550°，82.8%；18.426°，20.7%；及10.856°，44.2%。
實例6 7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯二水合物
將含於水(25 mL)中之7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯乙醇合物(200.8 mg)的漿液加熱至75℃，並維持0.67小時。添加0.72 mL 1N HCl，並繼續加熱1.75小時。每隔5分鐘添加1 mL 0.1N NaOH，直至添加7.2 mL。在最後一次添加後，讓懸浮液於75℃下維持0.67小時，且隨後讓懸浮液冷卻至室溫。利用真空過濾法，透過Whatman 1號濾紙收集固體，以20 mL去離子水沖洗，並讓其於覆蓋不嚴之情形下乾燥2天。
粉末X-射線成份峰(2θ角度值，強度)：5.498°，100%；22.149°，100%；14.921°，32.9%；11.399°，36.7%；及11.019°，20.5%。
在向患者投藥之前，較佳將化合物1調配成醫藥組合物。適用之調配物包括化合物1、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物及SBE7-β-CD。化合物SBE7-β-CD為闡述於美國專利案第5,134,127號中之β-環糊精的磺基丁醚。其係依商品名CAPTISOL出售。特定調配物闡述於如下調配物實例中。
製備適用之醫藥組合物之方法可為：將化合物1、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物溶解於2-吡咯啶酮(SOLUPHOR-P)中(50 mg/mL)。隨後利用SBE7-β-CD水溶液(30體積%)及聚羥亞烴(poloxamer)188(Lutrol-F 68)(10體積%)稀釋溶液。
調配實例1
藉由添加30.0 g SBE7-β-CD至71.25 mL水中，並攪拌或攪動至完全溶解，製備第一溶液。添加10.0 g聚羥亞烴188，並繼續攪拌，直至完全溶解。藉由根據如下公式，添加化合物1乙醇合物至2-吡咯啶酮，製備第二溶液：2-吡咯啶酮之mL數=(實際化合物1乙醇合物重量(mg)/50 mg/mL)×0.5。添加第一溶液至第二溶液。透過0.2 μm SUPOR(親水性聚醚碸)濾紙(Pall公司)，過濾所得溶液至無塵容器中。
製備另一醫藥組合物實施例之方法為：於水中，合併化合物1、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物與等莫耳量之醫藥上可接受酸。隨後將該混合物與至少一莫耳當量之SBE7-β-CD呈水溶液形式合併。較佳的醫藥上可接受酸包括HCl、HBr、硫酸及甲磺酸。以使用HCl為特別佳。
調配實例2
藉由添加20.0 g SBE7-β-CD至80.0 mL水中，並攪拌或攪動至完全溶解，製得第一溶液。根據如下公式，將該溶液添加至化合物1乙醇合物：第一溶液之mL數=(實際化合物I乙醇合物重量(mg)/20 mg/mL)-(實際化合物1乙醇合物重量(mg)/1200 mg/mL)-(實際化合物1乙醇合物重量(mg)×0.00195107 mL 1N HCl/mg化合物1乙醇合物)。根據如下計算方法，添加1N HCl：所添加之1N HCl之mL數=(實際化合物1乙醇合物重量(mg)×0.00195107 mL 1N HCl/mg化合物1乙醇合物)。進行攪拌或超音波槽處理，直至所有化合物溶解。
較佳醫藥組合物實施例之製法為：視需要在醫藥上可接受緩衝液存在下，添加1莫耳當量之化合物1、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物至pH低於5.5(初始溶液pH)之含至少1莫耳當量SBE7-β-CD之水溶液中，並攪拌至化合物1、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物溶解。隨後利用醫藥上可接受鹼，調整pH至2.5至3.5(最終溶液pH)。該所得溶液調配物可向患者直接投與，或者，可將該溶液凍乾，產生能夠經水復水之固態調配物。
SBE7-β-CD之含量可在1莫耳當量至最高可在一天中向患者投與不超過13.4 gm SBE7-β-CD之劑量範圍內。較佳SBE7-β-CD含量為相對於化合物I為1.0至4.0莫耳當量，更佳為2.0至3.0莫耳當量，以2.5至2.7莫耳當量特別佳。
雖然可接受任一低於5.5之初始溶液pH，但是以低於3.0之初始溶液pH為較佳，以1.0至2.0之初始溶液pH更佳，以1.2至1.4之初始溶液pH最佳。藉由添加能夠使溶液之pH低於5.5之任一醫藥用酸，達到目標初始溶液pH。較佳使用鹽酸。
調配物可視需要包含醫藥上可接受緩衝液。醫藥上可接受緩衝液為彼等熟習醫藥調配物技術者用於使最終溶液之pH穩定在特定pH範圍的化合物。醫藥上可接受緩衝液包括磷酸鹽緩衝液、及檸檬酸、甘胺酸、及酒石酸或其醫藥上可接受鹽。
該等酸之醫藥上可接受鹽包括鈉鹽及鉀鹽。較佳使醫藥上可接受緩衝液存在於調配物中。酒石酸為較佳之醫藥上可接受緩衝液。
重要的是，應先使化合物1充分溶解，隨後再將pH調整至最終溶液pH。可藉由任一機械攪拌構件，或若必須或需要，藉由調整溶液之溫度協助溶解。以在室溫下攪拌溶液為較佳。
藉由添加能夠將溶液之pH調整至pH 2.5至3.5之任一醫藥上可接受鹼，獲得最終溶液pH。以使用氫氧化鈉為較佳。最終溶液pH可為2.5至3.5，但以2.5至3.1較佳。以2..7至3.1之最終溶液pH最佳。當達到最終溶液pH時，若必須或需要，可在標準凍乾條件下使溶液凍乾，產生適於經水復水之固態醫藥組合物。
調配實例3
製備含0.15 g酒石酸及12 g(5.55 mmol)SBE7-β-CD之70 mL水溶液。添加5 mL 1.0 N HCl，並於室溫下混合。添加1.1 g(2.15 mmol)化合物1乙醇合物，並於室溫下攪拌至溶解。添加1N氫氧化鈉，直至pH為約2.9。添加足量水，使最終體積達到100 mL。凍乾該溶液，產生無定形之橙紅色固體。

Claims (14)

  1. 一種7-(2,5-二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二側氧基-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯、或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備用以治療如下疾病之醫藥物：混合譜系白血病、轉位混合譜系白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病、非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症或非以MLL為根基之急性淋巴性白血病。
  2. 如請求項1之用途，其中該白血病為混合譜系白血病、轉位混合譜系白血病、以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病、或以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病。
  3. 如請求項2之用途，其中該白血病為混合譜系白血病。
  4. 如請求項2之用途，其中該白血病為轉位混合譜系白血病。
  5. 如請求項2之用途，其中該白血病為以轉位混合譜系白血病為根基之急性骨髓性白血病。
  6. 如請求項2之用途，其中該白血病為以轉位混合譜系白血病為根基之急性淋巴性白血病。
  7. 如請求項1之用途，其中該白血病為非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症。
  8. 如請求項7之用途，其中該非以MLL為根基之慢性骨髓 增生性病症為非以MLL為根基之急性骨髓性白血病、紅血球性白血病、或慢性骨髓性白血病。
  9. 如請求項8之用途，其中該非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症為非以MLL為根基之慢性骨髓性白血病。
  10. 如請求項8之用途，其中該非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症為非以MLL為根基之急性骨髓性白血病。
  11. 如請求項8之用途，其中該非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症為紅血球性白血病。
  12. 如請求項1之用途，其中該白血病為非以MLL為根基之急性淋巴性白血病。
  13. 如請求項7之用途，其中該非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症為JAK2(+)。
  14. 如請求項7之用途，其中該非以MLL為根基之慢性骨髓增生性病症為費城(Philadelphia)陽性慢性骨髓性白血病。
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