ES2665539T3 - Derivados de benzamida para inhibir la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 - Google Patents
Derivados de benzamida para inhibir la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2665539T3 ES2665539T3 ES13730655.1T ES13730655T ES2665539T3 ES 2665539 T3 ES2665539 T3 ES 2665539T3 ES 13730655 T ES13730655 T ES 13730655T ES 2665539 T3 ES2665539 T3 ES 2665539T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- abl1
- compound
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: Y en cada presentación se selecciona independientemente de N y CH; Y1 se selecciona de N y CR5; en donde R5 se selecciona de hidrógeno, metoxi e imidazolilo; en donde dicho imidazolilo no está sustituido o está sustituido con metilo; R1 se selecciona de pirazolilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, furanilo y tienilo; en donde dicho pirazolilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, furanilo o tienilo de R1 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos R6; R2 se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino, piperazinilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.4]-octanilo, 3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, pirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, 6-oxo-2,7-diazaespiro [4.4]-nonanilo, 1H-pirrolo[3,4-c]piridinilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 2-oxooxazolidinilo, 1,4-diazepanilo, tetrahidro-2Hpiranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 3,8-dioxa-10-azabiciclo[4.3.1]decanilo -OR5b y - NR5, R5b; en donde dicho piperidinilo, azetidinilo, morfolino, piperazinilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, pirrolo[3,4-c]pirazol-5 (1H,4H,6H)-ilo, 2-oxa-6- azaespiro[3.4]-octanilo, 3-azabiciclo[3.1.0] hexan-3-ilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, 6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]- nonanilo, 1H-pirrolo[3,4-c]piridinilo, 2-oxooxazolidinilo, 1,4-diazepanilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo o 3,8-dioxa-10-azabiciclo[4.3.1]decanilo de R2 está no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R7; en donde dicho pirrolidinilo de R2 no está sustituido o está sustituido con 2 o 3 grupos R7; R3 se selecciona de hidrógeno y halo; R4 se selecciona de -SF5 y -Y2-CF2-Y3; R5a se selecciona de hidrógeno y C1-4alquilo; R5b se selecciona de C1-4 alquilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo; en donde dicho alquilo de R5b está no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi y dimetilamino R6 en cada presentación se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, metilo, hidroxi, metoxi, ciano, trifluorometilo, hidroxi-metilo, halo, amino, fluoro-etilo, etilo, ciclopropilo y dimetilamino-carbonilo; R7 en cada presentación se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, halo, metoxi, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, 2-amino-3- metilbutanoil)oxi, carboxi, metoxicarbonilo, fosfonooxi, ciano y amino-carbonilo; o dos grupos R7 combinan con el átomo al que están unidos para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo, azetidin-3-ilo y 3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)0-2; y Y3 se selecciona de hidrógeno, halo, metilo, difluorometilo y trifluorometilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
En otra realización, están los compuestos de la fórmula (Id):
7
cada presentación se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; cada R7 se selecciona independientemente a partir de flúor, hidroxilo, amino, metoxilo y amino-metilo; o ambos grupos R7 son hidrógeno (es decir, el anillo de pirrolidina está insustituido); Y1 se selecciona a partir de CH y N; Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2; Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización adicional están los compuestos, o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionados a partir de:
- imagen8
-
imagen9 imagen10 imagen11
- imagen12
-
imagen13 imagen14 imagen15 imagen16
- Cl
-
O
O
imagen17 imagen18
- F
- F
-
N H
N N H
imagen19
- N NH2
-
imagen20
- OH
-
imagen21
- imagen22
-
imagen23 imagen24 imagen25 imagen26
- F Cl
-
O F
O N H
NHN N NH2 OH
imagen27
9
En otra realización, están los compuestos en donde: R1 se selecciona a partir de tiazolilo, isoxazolilo, furanilo y tienilo; en donde el tiazolilo, isoxazolilo, furanilo o tienilo de R1 está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R6; R2 se selecciona a partir de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino, piperazinilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]-octanilo, 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)-ilo, hexahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, 6-oxo-2,7diazaespiro-[4.4]-nonanilo, 1H-pirrolo-[3,4-c]-piridinilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 1,4-diazepanilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 3,8-dioxa-10-azabiciclo-[4.3.1]-decanilo, –OR5b y –NR5aR5b; en donde el pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino, piperazinilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)ilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]-octanilo, 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo, hexahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, 6-oxo-2,7diazaespiro-[4.4]-nonanilo, 1H-pirrolo-[3,4-c]-piridinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 1,4-diazepanilo, tetra-hidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, o 3,8-dioxa-10-azabiciclo-[4.3.1]-decanilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R7; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona a partir de –SF5 y –Y2–CF2–Y3; R5a se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5b se selecciona a partir de etilo, hidroxietilo, hidroxi-propilo, dimetil-amino-propilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo; R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, metilo, halógeno, metoxilo, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluoro-metilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, ciano y amino-carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos, para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo, azetidin-3-ilo y 3azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo; y se selecciona a partir de CH y N; Y1 se selecciona a partir de N y CR5; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno, metoxilo e imidazolilo; en donde el imidazolilo está insustituido o sustituido con metilo; Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2; e Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización adicional están los compuestos, o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionados a partir de:
14
halógeno, metilo, metoxilo, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluoro-metilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, ciano y amino-carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos, para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo, azetidin-3-ilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3ilo; Y1 se selecciona a partir de CH y N; Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2; Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización adicional están los compuestos, o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionados a partir de:
- imagen35
-
imagen36 imagen37 imagen38
- imagen39
-
imagen40 imagen41 imagen42
- imagen43
-
imagen44 imagen45 imagen46
- imagen47
-
imagen48 imagen49 imagen50
- OCl
-
O
imagen51 imagen52
- F F
-
N H
N N H
imagen53
- N
- N
-
imagen54
- N
-
imagen55
16
En una realización adicional están los compuestos, o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionados a partir de:
18
señalización. Un estudio reciente demostró que la emerina es fosforilada en la tirosina directamente por c-ABL en los modelos celulares, y que el estado de fosforilación de la emerina cambia el enlace de la emerina a otras proteínas, tales como BAF. A su vez, esto puede explicar la mala localización de la emerina mutante desde los compartimientos nucleares a citosólicos y, en consecuencia, los cambios en el efector corriente abajo y en el integrador de señales para las sendas de señalización en la envoltura nuclear (Tifft KE, Bradbury KA, Wilson KL. Tyrosine phosphorylation of nuclear-membrane protein emerin by Src, Abl and other kinases. J Cell Sci. 2009 Oct 15;122(Pt 20):3780-90). Los cambios en las interacciones de emerina-lamina durante tanto la mitosis como la interfase son relevantes para la patología de las distrofias musculares. En adición, los resultados de otro estudio demuestran que Gleevec® atenúa la distrofia del músculo esquelético en los ratones mdx (Huang P, Zhao XS, Fields M, Ransohoff RM, Zhou L. Imatinib attenuates skeletal muscle dystrophy in mdx mice. FASEB J. Agosto de 2009; 23(8): 2539-48).
Por consiguiente, los inhibidores de c-ABL novedosos de la presente invención también representan planteamientos terapéuticos para el tratamiento de distrofias esqueléticas y musculares.
Adicionalmente, la quinasa c-ABL tiene una función en la inflamación y en la tensión oxidativa, dos mecanismos que están implicados en una variedad de enfermedades humanas en la gama desde enfermedades agudas del sistema nervioso central (CNS), tales como embolia y lesiones traumáticas del cerebro o de la médula espinal, enfermedades crónicas del sistema nervioso central (CNS), tales como las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington, y de las motoneuronas, hasta la enfermedades inflamatorias y autoinmunes que no son del sistema nervioso central (CNS), tales como diabetes, fibrosis pulmonar.
Por ejemplo, Gleevec® previene la fibrosis en diferentes modelos pre-clínicos de esclerosis sistémica, e induce la regresión de la fibrosis establecida (Akhmetshina A, Venalis P, Dees C, Busch N, Zwerina J, Schett G, Distler O, Distler JH. Treatment with imatinib prevents fibrosis in different preclinical models of systemic sclerosis and induces regression of established fibrosis. Arthritis Rheum. Enero de 2009; 60(1): 219-24), y muestra efectos antifibróticos en la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en los ratones (Aono Y, Nishioka Y, Inayama M, Ugai M, Kishi J, Uehara H, Izumi K, Sone S. Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Am J Respir Crit Care Med. 1 de junio de 2005; 171(11): 1279-85). Otro estudio mostró que tanto el imatinib como el nilotinib atenuaban la lesión pulmonar aguda y la fibrosis pulmonar inducidas por bleomicina en los ratones (Rhee CK, Lee SH, Yoon HK, Kim SC, Lee SY, Kwon SS, Kim YK, Kim KH, Kim TJ, Kim JW. Effect of nilotinib on bleomycin-induced acute lung injury and pulmonary fibrosis in mice. Respiration. 2011;82(3):273-87). Aunque en estos estudios los autores se enfocaron en la implicación del mecanismo relacionado con los PDGFRs de interés, en el estudio por Rhee et al. (Respiration. 2011; 82(3): 273-87), el nilotinib que es un inhibidor de c-ABL más potente que el imatinib, mostró efectos antifibróticos terapéuticos superiores, apoyando, por consiguiente, la aplicabilidad terapéutica de los inhibidores de c-ABL para el tratamiento de las enfermedades humanas con inflamación pulmonar. En otro estudio, la exposición de los ratones a hiperoxia aumentó la activación de c-Abl, la cual es requerida para la fosforilación de dinamina-2 y la producción de especies de oxígeno reactivo, así como filtración pulmonar (Singleton PA, Pendyala S, Gorshkova IA, Mambetsariev N, Moitra J, Garcia JG, Natarajan V. Dynamin 2 and c-Abl are novel regulators of hyperoxia-mediated NADPH oxidase activation and reactive oxygen species production in caveolin-enriched microdomains of the endothelium. J Biol Chem. 11 de diciembre de 2009; 284(50): 34964-75).
Por consiguiente, estos datos indican que los nuevos inhibidores de c-ABL de la presente invención tienen aplicabilidad terapéutica para el tratamiento de las enfermedades humanas con inflamación pulmonar.
La activación de c-ABL mediante la insulina, por medio de una modificación de la respuesta FAK, puede tener una función importante en la dirección de la señalización mitogénica contra el receptor de insulina metabólico (Genua M, Pandini G, Cassarino MF, Messina RL, Frasca F. c-Abl and insulin receptor signalling. Vitam Horm. 2009; 80: 77105). Los inhibidores de c-ABL, tales como Gleevec® han demostrado que revierten la diabetes tipo 1 en los ratones diabéticos no obesos (Louvet C, Szot GL, Lang J, Lee MR, Martinier N, Bollag G, Zhu S, Weiss A, Bluestone JA. Tyrosine kinase inhibitors reverse type 1 diabetes in nonobese diabetic mice. Proc Natl Acad Sci EUA. 2 de diciembre de 2008; 105(48): 18895-900). La mitigación de la diabetes mediante Gleevec® fue imitada mediante la eliminación genética del ARNm de c-ABL mediada por el siARN (Hägerkvist R, Sandler S, Mokhtari D, Welsh N. Amelioration of diabetes by imatinib mesylate (Gleevec): role of beta-cell NF-kappaB activation and anti-apoptotic preconditioning. FASEB J. Febrero de 2007; 21(2): 618-28).
Por consiguiente, los nuevos inhibidores de c-ABL de la presente invención tienen aplicabilidad terapéutica para el tratamiento de diabetes humana.
Un inhibidor de c-ABL de la presente invención se puede utilizar en combinación con uno o más de los tratamientos existentes para las enfermedades anteriores: por ejemplo, un inhibidor de c-ABL de la presente invención se puede utilizar en combinación con Levodopa o con otros medicamentos que contengan L-DOPA, o con un agonista de dopamina para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, o en combinación con un inhibidor de colinesterasa, tal como una cápsula o un parche transdérmico de Exelon para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
En la leucemia mielógena crónica (CML), una translocalización cromosómica equilibrada recíproca en las células
23
madre hematopoyéticas (HSCs) produce el gen híbrido de BCR-ABL1. Éste último codifica la proteína de fusión oncogénica de BCR-ABL1. Mientras que ABL codifica una quinasa de tirosina de las proteínas estrechamente regulada, la cual tiene una función fundamental en la regulación de la proliferación, adherencia y apoptosis celular, el gen de fusión de BCR-ABL1 se codifica como una quinasa constitutivamente activada. Esta quinasa activada transforma las HSCs para producir un fenotipo que exhibe una proliferación clonal desregulada, una capacidad reducida para adherirse al estroma de la médula ósea, y una respuesta apoptótica reducida a los estímulos mutagénicos, que da como resultado transformaciones progresivamente más malignas. Los granulocitos resultantes fracasan para desarrollarse hasta linfocitos maduros, y se liberan en la circulación, conduciendo a una deficiencia en las células maduras y a un aumento en la susceptibilidad a las infecciones. Se ha demostrado que los inhibidores de BCR-ABL1 competitivos con ATP impiden que la quinasa active las sendas mitogénicas y anti-apoptóticas (por ejemplo, la quinasa PI-3 y STAT5), conduciendo a la muerte de las células del fenotipo BCR-ABL1, y proporcionando de esta manera una terapia efectiva contra la leucemia mieloide crónica (CML). Los compuestos de la invención, como inhibidores de BCR-ABL1, incluyendo los mutantes de la misma, por consiguiente, son en especial apropiados para la terapia de las enfermedades relacionadas con su sobre-expresión, tales como las leucemias ALL o CML.
También se ha demostrado que los compuestos de la invención tienen una actividad anti-tumoral, in vivo: La actividad anti-tumoral in vivo se prueba, por ejemplo, utilizando líneas celulares leucémicas, tales como Ba/F3-BCR-ABL1, KCL-22, K-562, MEG-01, KYO-1, LAMA-84, KU812, EM-2, CML-T1, BV-173, o ALL-SIL.
Un compuesto de la invención o una composición farmacéutica se puede usar en un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica.
Se puede administrar un agente terapéutico adicional.
El agente terapéutico adicional puede ser un inhibidor de BCR-ABL1 diferente seleccionado a partir de imatinib, nilotinib, dasatinib, dosutinib, ponatinib y bafetinib.
Un método para tratar una condición mediada por BCR-ABL1, puede comprender administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o de una composición farmacéutica.
La BCR-ABL1 puede contener una o más mutaciones (UJane F. Apperley. Parte 1: Mechanism of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncology 2007; 8: 1018). Los ejemplos de estas mutaciones incluyen V299L, T315I, F317I, F317L, Y253F, Y253H, E255K, E255V, F359C y F359V.
El compuesto se puede administrar parenteralmente.
El compuesto se puede administrar intramuscularmente, intravenosamente, subcutáneamente, oralmente, pulmonarmente, intratecalmente, tópicamente o intranasalmente.
El compuesto se puede administrar sistémicamente.
El paciente puede ser un mamífero.
El paciente puede ser un primate.
El paciente puede ser un humano.
Un método para el tratamiento de un trastorno mediado por ABL1/BCR-ABL1, puede comprender el paso de: administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente quimioterapéutico en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en el Resumen de la Invención.
Un método para el tratamiento de un trastorno mediado por ABL1/BCR-ABL1, puede comprender el paso de: administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente quimioterapéutico en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I).
Composiciones Farmacéuticas
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos descritos anteriormente, formulados junto con uno o más vehículos (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se describe con detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular especialmente para su administración en una forma sólida o líquida, incluyendo aquéllas adaptadas para las siguientes: (1) administración oral, por ejemplo, líquidos (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), tabletas, por ejemplo, aquéllas dirigidas para absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para su aplicación a la lengua;
(2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural
24
como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o una formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento, o un parche de liberación controlada o aspersión aplicada a la piel;
(4) intravaginalmente, o intra-rectalmente, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdérmicamente; (8) nasalmente; (9) pulmonar; o (10) intratecalmente.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, significa la cantidad de un compuesto, material, o una composición, la cual comprende un compuesto de la presente invención, el cual es efectivo para producir algún efecto terapéutico deseado en al menos una sub-población de células en un animal, en una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, excipiente, auxiliar de manufactura, líquido o sólido (por ejemplo, lubricante, talco, magnesio, calcio o estearato de zinc, o ácido esteárico),
o un material encapsulador de solvente, involucrado en la portación o el transporte del compuesto objeto desde un órgano, o porción del cuerpo, hasta otro órgano, o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente lastimado. Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, etil-celulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como un aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de semilla de soya; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes reguladores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógeno; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones reguladoras del pH; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
Como se estipula anteriormente, ciertas realizaciones de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino, o alquil-amino, y, por consiguiente, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto a esto, se refiere a las sales de adición de ácido inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ en el vehículo de administración o en el proceso de elaboración de la forma de dosificación, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal formada de esta manera durante la purificación subsiguiente. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y lauril-sulfonato, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos objeto incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario de los compuestos, por ejemplo, a partir de los ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, estas sales no tóxicas convencionales incluyen aquéllas derivadas a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenil-acético, glutámico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluen-sulfónico, metan-sulfónico, etan-disulfónico, oxálico, isotiónico, y similares.
En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos ácidos funcionales y, por consiguiente, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estas instancias se refiere a las sales de adición de base inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar de la misma manera in situ en el vehículo de administración o en el proceso de elaboración de la forma de dosificación, o mediante la reacción por separado del compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable, con amoníaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base
25
puedan tanto solubilizar el compuesto de la presente invención como microemulsionarlo en una etapa posterior cuando la solución entre en contacto con una fase de agua compleja (tal como una encontrada en el tracto gastrointestinal humano). Usualmente, los ingredientes anfifílicos que satisfacen estos requerimientos tienen valores de HLB (balance hidrofílico a lipofílico) de 2 a 20, y sus estructuras contienen radicales alifáticos de cadena recta en el intervalo de 6 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos son los glicéridos grasos polietilenglicolizados y los polietilenglicoles.
Se contemplan en particular los vehículos anfifílicos comercialmente disponibles, incluyendo la serie Gelucire, Labrafil, Labrasol, o Lauroglicol (todos elaborados y distribuidos por Gattefosse Corporation, Saint Priest, Francia), mono-oleato de PEG, di-oleato de PEG, mono-laurato y di-laurato de PEG, Lecitina, Polisorbato 80, etc. (producidos y distribuidos por un número de compañías en EUA y en todo el mundo).
Los polímeros hidrofílicos adecuados para utilizarse en la presente invención son aquéllos que sean fácilmente solubles en agua, que se puedan unir de una manera covalente a un lípido formador de vesículas, y que sea tolerados in vivo sin efectos tóxicos (es decir, que sean biocompatibles). Los polímeros adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), ácido poliláctico (también denominado como poliláctido), ácido poliglicólico (también denominado como poliglicólido), un copolímero de ácido poliláctico-poliglicólico, y poli-alcohol vinílico. Los polímeros preferidos son aquéllos que tienen un peso molecular de aproximadamente 100 o 120 daltons hasta aproximadamente 5,000 o 10,000 daltons, y de una manera más preferible de aproximadamente 300 daltons a aproximadamente 5,000 daltons. En una realización particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 100 a aproximadamente 5,000 daltons, y de una manera más preferible que tiene un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 5,000 daltons. En una realización particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol de 750 daltons (PEG(750)). Los polímeros también se pueden definir por el número de monómeros en los mismos; una realización preferida de la presente invención utiliza polímeros de cuando menos aproximadamente 3 monómeros, tales como polímeros de PEG consistentes en tres monómeros (de aproximadamente 150 daltons).
Otros polímeros hidrofílicos que pueden ser adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen polivinilpirrolidona, poli-metoxazolina, poli-etil-oxazolina, poli-hidroxi-propil-metacrilamida, poli-metacrilamida, poli-dimetilacrilamida, y las celulosas derivadas, tales como hidroxi-metil-celulosa o hidroxi-etil-celulosa.
Una formulación puede comprender un polímero biocompatible seleccionado a partir del grupo que consiste en poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, polímeros de polivinilo, poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos y copolímeros de los mismos, celulosas, polipropileno, polietilenos, poliestireno, polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídridos, poli(orto)ésteres, poli(ácido butílico), poli(ácido valérico), poli-(láctido-co-caprolactona), polisacáridos, proteínas, poli-ácidos hialurónicos, poli-ciano-acrilatos, y mezclas o copolímeros de los mismos.
Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos, consistentes en 6, 7, u 8 unidades de glucosa, designadas por las letras griegas alfa, beta, o gamma, respectivamente. No se sabe que existan ciclodextrinas con menos de 6 unidades de glucosa. Las unidades de glucosa están enlazadas mediante enlaces alfa-1,4-glucosídicos. Como una consecuencia de la conformación de la cadena de las unidades de azúcar, todos los grupos hidroxilo secundario (en C-2, C-3) se localizan sobre un lado del anillo, mientras que todos los grupos hidroxilo primario en C-6 están situados sobre el otro lado. Como un resultado, las caras externas son hidrofílicas, haciendo que las ciclodextrinas sean solubles en agua. En contraste, las cavidades de las ciclodextrinas son hidrofóbicas, debido a que están revestidas por el hidrógeno de los átomos C-3 y C-5, y por los oxígenos tipo éter. Estas matrices permiten formar complejos con una variedad de compuestos relativamente hidrofóbicos, incluyendo, por ejemplo, compuestos esteroideos, tales como 17.beta-estradiol (ver, pro ejemplo, van Uden et al., Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)). La formación de complejo tiene lugar mediante interacciones de Van der Waals, y mediante la formación del enlace de hidrógeno. Para una revisión general de la química de las ciclodextrinas, ver Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994).
Las propiedades fisicoquímicas de los derivados de ciclodextrina dependen mucho de la clase y del grado de sustitución. Por ejemplo, su solubilidad en agua está en el intervalo desde insoluble (por ejemplo, triacetil-betaciclodextrina) hasta 147 % soluble (peso/volumen) (G-2-beta-ciclodextrina). En adición, son solubles en muchos solventes orgánicos. Las propiedades de las ciclodextrinas hacen posible controlar la solubilidad de diferentes componentes de la formulación mediante el aumento o la disminución de su solubilidad.
Se han descrito numerosas ciclodextrinas y los métodos para su preparación. Por ejemplo, Parmeter (I) et al. (Patente U.S. Número 3,453,259), y Gramera et al. (Patente U.S. Número 3,459,731), describieron las ciclodextrinas electroneutras. Otros derivados incluyen las ciclodextrinas con propiedades catiónicas [Parmeter (II), Patente U.S. Número 3,453,257], las ciclodextrinas reticuladas insolubles (Sohms, Patente U.S. Número 3,420,788), y las ciclodextrinas con propiedades aniónicas [Parmeter (III), Patente U.S. Número 3,426,011]. Entre los derivados de ciclodextrina con propiedades aniónicas, se han adjuntado a la ciclodextrina progenitora los ácidos carboxílicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfinosos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfónicos, ácidos tiosulfínicos, y ácidos sulfónicos [ver Parmeter (III), supra]. Adicionalmente, los derivados de sulfoalquil-éter-ciclodextrina han sido
30
il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en especial la sal de lactato.
Los planteamientos que dañan las células tumorales se refieren a los planteamientos tales como radiación ionizante. El término “radiación ionizante”, referido anteriormente y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien como partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no limitándose a, terapia de radiación, y se conoce en este campo. Véase Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, en Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Editores, 4a. Edición, Volumen 1, páginas 248-275 (1993).
El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente U.S. Número US 5,461,076.
“Otros compuestos quimioterapéuticos” incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, los compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos anti-sentido o derivados de los oligonucleótidos; shARN o siARN; o compuestos diversos, o los compuestos con un mecanismo de acción diferente o desconocido.
La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar “The Merck Index” o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Ninguna de las citas de referencias hechas dentro de la presente divulgación debe entenderse como una admisión de que las referencias citadas sean técnica anterior que pudiera afectar negativamente a la patentabilidad de la presente invención.
Procesos para la Elaboración de los Compuestos de la Invención
La presente divulgación también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxilo, amino, imino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991.
Cuando se dan temperaturas anteriormente en la presente o más adelante en la presente, se debe agregar "aproximadamente", debido a que son tolerables las desviaciones menores de los valores numéricos dados, por ejemplo, las variaciones de +10 %. Todas las reacciones pueden tener lugar en la presencia de uno o más diluyentes y/o solventes. Los materiales de partida se pueden utilizar en cantidades equimolares; de una manera alternativa, un compuesto se puede utilizar en exceso, por ejemplo, para funcionar como un solvente o para cambiar el equilibrio o, en términos generales para acelerar las velocidades de reacción. Se pueden agregar auxiliares de reacción, tales como ácidos, bases o catalizadores en las cantidades adecuadas, como se conocen en el campo, requeridas por una reacción y en línea con los procedimientos generalmente conocidos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar procediendo como en el siguiente esquema de reacción I:
Esquema de Reacción I:
35
reacción tiene lugar de aproximadamente -85°C a -40°C y hasta aproximadamente la temperatura ambiente, y puede tomar hasta aproximadamente 3 horas para completarse.
Paso q: Un compuesto de la fórmula (15) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
- (14)
- con glioxal y amoníaco en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, agua / metanol, o similares). La reacción tiene lugar a aproximadamente 80°C, y puede tomar hasta aproximadamente 2 horas para completarse.
Paso r: Un compuesto de la fórmula (In) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
- (15)
- con R2-H, en donde R2 es como se define en la presente, en analogía al Paso e.
Paso s: Un compuesto de la fórmula (17) se puede preparar mediante la reacción del cloruro de ácido a partir de un compuesto de la fórmula (16) con un compuesto de la fórmula (3) en analogía al Paso a.
Paso t: Un compuesto de la fórmula (18) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
- (17)
- con R2-H, en donde R2 es como se define en la presente, en analogía al Paso e.
Paso u: Un compuesto de la fórmula (19) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
- (18)
- con etilen-diamina, sulfuro de amonio y bisulfito de sodio. La reacción tiene lugar a aproximadamente 100°C, y puede tomar hasta aproximadamente 18 horas para completarse.
Paso v: Un compuesto de la fórmula (In) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
- (19)
- con un oxidante (por ejemplo, diacetoxi-yodo-benceno, o similares), y una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio, o similares), en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO), o similares). La reacción tiene lugar a aproximadamente la temperatura ambiente, y puede tomar hasta aproximadamente 18 horas para completarse.
Paso w: Un compuesto de la fórmula (21) se puede preparar mediante la reacción del cloruro de ácido a partir de un compuesto de la fórmula (20) con un compuesto de la fórmula (3) en analogía al Paso a.
Paso x: Un compuesto de la fórmula (22) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
- (21)
- con R2-H, en donde R2 es como se define en la presente, en analogía al Paso e.
Paso y: Un compuesto de la fórmula (23) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
- (22)
- con una base inorgánica (por ejemplo, hidróxido de litio, o similares), en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, etanol, o similares). La reacción tiene lugar a aproximadamente 50°C, y puede tomar hasta aproximadamente 8 horas para completarse.
Paso z: Un compuesto de la fórmula (24) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
- (23)
- con un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′tetrametil-uronio, o similares), una base orgánica (por ejemplo, N,N-di-isopropil-etil-amina, o similares), y propargilamina, en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetil-formamida, o similares). La reacción tiene lugar a aproximadamente la temperatura ambiente, y puede tomar hasta aproximadamente 3 horas para completarse.
Paso aa: Un compuesto de la fórmula (25) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (24) con una amina bencílica (por ejemplo, metoxi-bencil-amina, o similares), y trifluoro-metan-sulfonato de zinc, en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno, o similares). La reacción tiene lugar a reflujo y puede tomar hasta aproximadamente 41 horas para completarse.
Paso ab: Un compuesto de la fórmula (In) se puede preparar mediante la hidrogenación de un compuesto de la fórmula (25) con paladio (por ejemplo, paladio sobre carbón, o similares), y formato de amonio, en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, etanol, o similares). La reacción tiene lugar a reflujo y puede tomar hasta aproximadamente 52 horas para completarse.
Los ejemplos detallados de la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) se pueden encontrar en los Ejemplos que se encuentran más adelante.
Procesos Adicionales para la Elaboración de los Compuestos de la Invención
Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención mediante la reacción de la forma del ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden modificar adjuntando las funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Las modificaciones de esta clase se conocen en la técnica, e incluyen aquéllas que aumentan la penetración en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema
40
Ensayos Bioquímicos
Expresión y purificación de quinasa de proteína - La expresión y la purificación de la ABL humana se llevó a cabo utilizando procedimientos de purificación de expresión convencionales. Se generó la proteína ABL64-515 y se utilizó para los ensayos de quinasa in vitro. La proteína se generó mediante un vector de co-expresión portador de fragmentos de ADN para ABL1 (1a isoforma, con una marca-His6 N-terminal, seguida por un sitio de disociación de proteasa PreScission), y la fosfatasa de tirosina de las proteínas-1B humana (residuos 1-283, no marcada), utilizando el vector de expresión doble pCDF Duet-1 (Novagen). La His-ABL se expresó en E.coli BL21 (DE3), y las proteínas de ABL se aislaron por afinidad con Ni en una columna de Ni-NTA (Qiagen). La marca-His se removió mediante la proteasa PreScission (GE Healthcare), y la ABL no fosforilada se purificó adicionalmente en un Mono Q HR 10/10 (GE Healthcare, La ABL mono-fosforilada es de aproximadamente el 10 al 20 % de la proteína de ABL total), y en una columna de exclusión por tamaños HiLoad 16/60 Superdex 200 (GE Healthcare). Las proteínas ABL64-515 no fosforiladas se analizaron mediante análisis espectroscópico de masas y se congelaron instantáneamente en alícuotas, y se almacenaron a –80°C. La SRC (aminoácidos 83-535 o Src83-535) se expresó y se purificó como ya se ha descrito (S.W. Cowan-Jacob, G. Fendrich, P.W. Manley, W. Jahnke, D. Fabbro, J. Liebetanz, T. Meyer, c-Src crystal structure provides insights into c-Src activation. Structure 13 (2005) 861-871).
Radio-Ensayo de ABL1 (64-515)
Para la determinación de la actividad de quinasa de ABL, se utilizó el ensayo radiométrico de enlace al filtro. El ensayo se llevó a cabo mediante la mezcla de 10 microlitros del compuesto previamente diluido con 10 microlitros de ATP (ATP 20 μM con 0.1 μCi de [γ-33P]-ATP) con el péptido fosfo-aceptor de poli-[Ala6Glu2LysHBr5Tyr1] = poliAEKY) en Tris/HCl 20 mM, pH de 7.5, DTT 1 mM, MgCl2 10 mM, Na3VO4 0.01 mM, NaCl 50 mM. Se agregaron 10 microlitros de enzima (en el intervalo de entre 5 nM y 20 nM), para iniciar la reacción. La incubación previa de la enzima con los compuestos (cuando se menciona) se llevó a cabo exponiendo la enzima a los compuestos antes de la adición de la mezcla de sustrato (ATP y/o sustrato peptídico). Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 microlitros de EDTA 125 mM, y el 33P enlazado al péptido se separó sobre placas de filtro (PVDF o MAIP; Millipore, Volketswil, Suiza) preparadas de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las placas de filtro se lavaron 3 veces con H3PO4 al 0.5 %, seguido por la adición de 30 microlitros de cóctel de centelleo (Microscint, Perkin Elmer) por pozo, y entonces se analizaron en un contador de centelleos TopCount NXT (Perkin Elmer). Los resultados se expresaron como los valores IC50. Los valores Km para ATP se determinaron mediante el ensayo de la quinasa ABL con concentraciones crecientes de ATP y manteniendo el sustrato de proteína aceptor exógeno (poli-AEKY) en una concentración constante (a aproximadamente 2 veces su Km), y viceversa. Las Km y Vmax se calcularon de acuerdo con Eadie-Hofstee, como se describe (D. Fabbro, G. Fendrich, V. Guez, T. Meyer, P. Furet, J. Mestan, J.D. Griffin, P.W. Manley, S.W. Cowan-Jacob, Targeted therapy with imatinib: An exception or a rule? Handbook of Experimental Pharmacology 167, Inhibitors of Protein Kinases and Protein Phosphates (2005) 361-389). Los datos se graficaron como V contra V/S, en donde V es la velocidad de la reacción en una concentración dada del sustrato (S), y se ajustó a una línea recta utilizando el análisis de regresión lineal, en donde la pendiente de la línea corresponde a la -Km, y la intercepción Y representa la Vmax.
Ensayo Caliper de ABL1 (64-515)
Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 384 pozos. Cada placa de ensayo contuvo diluciones en serie de 8 puntos para los 40 compuestos de prueba, así como cuatro diluciones en serie de 8 puntos de estaurosporina como un compuesto de referencia, más 16 controles altos y 16 controles bajos. El manejo de líquidos y los pasos de incubación se hicieron en una estación de trabajo Thermo CatX equipada con Innovadyne Nanodrop Express.Entre los pasos de pipeteo, las puntas se limpiaron en ciclos de lavado utilizando un regulador de lavado.
Las placas de ensayo se prepararon mediante la adición de 50 nanolitros por pozo de la solución del compuesto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 90 %. Las reacciones de quinasa se iniciaron mediante la adición por pasos de 4.5 microlitros por pozo de la solución de péptido/ATP (HEPES 50 mM, pH de 7.5, DTT 1 mM, albúmina de suero bovino (BSA) al 0.02 %, sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 0.6 %, beta-glicerofosfato 10 mM, y orto-vanadato de sodio 10 µM, MgCl2 20 mM, MnCl2 2 mM, ATP 4 µM, péptido 4 µM (FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-NH2)), y 4.5 microlitros por pozo de la solución enzimática (HEPES 50 mM, pH de 7.5, DTT 1 mM, albúmina de suero bovino (BSA) al 0.02 %, sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 0.6 %, beta-glicerofosfato 10 mM, y orto-vanadato de sodio 10 µM, MgCl2 20 mM, MnCl2 2 mM, ABL 3.5 nM (ABL(64-515), producida en la empresa a partir de E. coli)). Las reacciones de quinasa se incubaron a 30°C durante 60 minutos, y subsiguientemente se terminaron mediante la adición de 16 micro-litros por pozo de la solución de paro (Hepes 100 mM, pH de 7.5, sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 5 %, reactivo de recubrimiento Caliper al 0.1 %, EDTA 10 mM, y Brij35 al 0.015 %). Las placas con las reacciones de quinasa terminadas se transfirieron a las estaciones de trabajo Caliper LC3000 para su lectura. Los péptidos fosforilados y no fosforilados se separaron utilizando la tecnología de cambio de movilidad microfluida Caliper. Dicho de una manera breve, las muestras a partir de las reacciones de quinasa terminadas se aplicaron al chip. Los analitos se transportaron a través del chip mediante un flujo constante del regulador, y se monitoreó la migración del sustrato
109
peptídico mediante la señal de fluorescencia de su marca. El péptido fosforilado (producto), y el péptido no fosforilado (sustrato) se separaron en un campo eléctrico mediante su proporción de carga/masa. Las actividades de quinasa se calcularon a partir de las cantidades del fosfo-péptido formado. Los valores IC50 se determinaron a partir de los valores del porcentaje de inhibición en diferentes concentraciones de los compuestos mediante el análisis de regresión no lineal.
Preparación de diluciones de los compuestos: Los compuestos de prueba se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (10 mM), y se transfirieron a tubos de fondo plano de 1.4 mililitros o de matriz en forma de V que llevaban una matriz 2D única. Las soluciones de suministro se almacenaron a +2°C si no se usaban inmediatamente. Para el procedimiento de prueba, los frascos se descongelaron y se identificaron mediante un explorador, en donde se generó una hoja de cálculo que guió los siguientes pasos de procesamiento.
Las diluciones de los compuestos se hicieron en placas de 96 pozos. Este formato hizo posible el ensayo de máximo 40 compuestos de prueba individuales en 8 concentraciones (puntos individuales), incluyendo 4 compuestos de referencia. El protocolo de dilución incluyó la producción de “placas de pre-dilución”, "placas maestras" y "placas de ensayo”.
Placas de pre-dilución: Se utilizaron placas de polipropileno de 96 pozos como las placas de pre-dilución. Se preparó un total de 4 placas de pre-dilución incluyendo 10 compuestos de prueba cada una en las posiciones de la placa A1-A10, un compuesto estándar en la posición A11, y un control de sulfóxido de dimetilo (DMSO) en la posición A12. Todos los pasos de dilución se hicieron en un robot HamiltonSTAR.
Placas maestras: 30 microlitros de las diluciones individuales de los compuestos, incluyendo el compuesto estándar y los controles de las 4 “placas de pre-dilución” se transfirieron a una "placa maestra" de 384 pozos, incluyendo las siguientes concentraciones 1810, 362, 72.5, 54.6, 14.5, 2.9, 0.58 y 0.12 µM, respectivamente, en el 90 % de sulfóxido de dimetilo (DMSO).
Placas de ensayo: Entonces se prepararon “placas de ensayo” idénticas mediante el pipeteo de 50 nanolitros de cada una de las diluciones de los compuestos de las "placas maestras" en las “placas de ensayo” de 384 pozos por medio de un dosificador de 384 canales HummingBird. Estas placas se utilizaron directamente para el ensayo que se llevó a cabo en un volumen total de 9.05 microlitros. Esto condujo a una concentración final de los compuestos de 10, 2.0, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 y 0.000128 µM, y en una concentración final de sulfóxido de dimetilo (DMSO) del 0.5 % en el ensayo.
Ensayos Celulares
Con el fin de evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de BCR-ABL1 en los ensayos celulares, los compuestos se evaluaron con el objeto de determinar su capacidad para inhibir selectivamente la proliferación de las células dependiente de la expresión de BCR-ABL1 en relación con las células que no dependen de la expresión de BCR-ABL1.
Se utilizó la línea celular derivada de médula ósea de murino Ba/F3 para generar los modelos de líneas celulares apropiados. Las células Ba/F3 se obtuvieron en la German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares) (DSMZ, Braunschweig y DSMZ No. ACC 300). Las células Ba/F3 progenitoras dependen de IL3 para el crecimiento y la sobrevivencia, y se utilizaron como la línea celular de referencia que no depende de la actividad de BCR-ABL1 para el crecimiento y la sobrevivencia. Estas células son referidas como Ba/F3-WT.
Con el fin de generar las células Ba/F3 que dependen de la expresión de BCR-ABL1 para el crecimiento y la sobrevivencia, se diseñaron las células Ba/F3 para expresar BCR-ABL1, utilizando una transducción retroviral con un vector retroviral basado en MSCV que contenía un casete de expresión de BCR-ABL1 p210. Cuando se cultivaron en ausencia de IL-3, la proliferación de las células dependió de la expresión de BCR-ABL1. (Daley, G.Q. y Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemiaspecific p210 BCR-ABL1 protein. PNAS 1988; 85: 9312-9316). Estas células son referidas como Ba/F3-BCR-ABL-WT. Se empleó un planteamiento similar para generar las células Ba/F3 que dependen de una variante de BCR-ABL1, en donde la treonina 315 es reemplazada con isoleucina. Estas células son referidas como Ba/F3-BCR-ABL-T315I.
Las células Ba/F3-WT se mantuvieron en un medio RPMI1640 con L-glutamina, HEPES (Lonza), suero bovino fetal (FBS) al 10 % (Gibco), y 5 nanogramos/mililitro de IL-3 (Calbiochem). Las células Ba/F3-BCR-ABL1-WT y las células Ba/F3-BCR-ABL1-T315I se mantuvieron en el medio RPMI1640 con L-glutamina, HEPES (Lonza), y suero bovino fetal (FBS) al 10 % (Gibco).
Ensayo de Proliferación
Para cada línea celular, se ajustó la densidad celular a 50,000 células/mililitro, y se agregaron 50 microlitros (2,500 células) por pozo de una placa de ensayo de 384 pozos.
110
Los compuestos de prueba se volvieron a suspender en sulfóxido de dimetilo (DMSO) en una concentración de 10 mM. Se llevó a cabo una dilución triple en serie de cada compuesto con sulfóxido de dimetilo (DMSO) en placas de 384 pozos utilizando el dosificador de líquidos Janus (PerkinElmer). El compuesto se suministró a las placas de ensayo que contenían 2,500 células en un volumen de 50 microlitros por medio de un suministro Acoustic a partir de 5 un ATS-100 (EDC). Para los ensayos de las células Ba/F3-BCR-ABL1-WT, se transfirieron 2 nanolitros de la dilución de cada compuesto a la placa de ensayo para obtener concentraciones finales del ensayo de 0.4 µM, 0.13 µM, 0.044 µM, 0.015 µM, 0.005 µM, 0.001 µM, 0.00033 µM, 0.00011 µM, 0.000037 µM, 0.000012 µM. Para los ensayos de las células Ba/F3-WT y Ba/F3-BCR-ABL1-T315I, se transfirieron 50 nanolitros de la dilución de cada compuesto a la placa de ensayo para obtener las concentraciones finales del ensayo de 10 µM, 3.33 µM, 1.11 µM, 0.37 µM, 0.12
Las células se incubaron a 37°C en un medio ambiente humidificado con dióxido de carbono al 5 % durante 48 horas. Se preparó la solución Britelite plus (Perkin Elmer) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y se agregaron 25 microlitros a cada pozo de la placa de ensayo. Las placas se incubaron durante 3 a 5 minutos, y se detectó la luminiscencia en un lector de placas EnVision Multimode (Perkin Elmer). El grado de luminiscencia se
15 correlacionó con el número de células en cada pozo. Por consiguiente, se pudo calcular el efecto de la concentración de cada inhibidor, y se generaron los valores IC50.
Los compuestos de la invención muestran valores IC50 en el intervalo de 0.1 nM a 20 nM para la inhibición de la actividad de quinasa de Abl en un enlace de filtro radiométrico (Radio). ara el ensayo de cambio de movilidad microfluida (Caliper), los valores IC50 se pudieron encontrar en el intervalo de 0.1 nM a 20 nM. Para el ensayo de
20 proliferación celular de Ba/F3-BCR-ABL-WT y T315I, los valores GI50 se pudieron encontrar en el intervalo de 0.5 nM a 50 nM y de 10 nM a 2,000 nM, respectivamente.
111
Tabla de Datos Bioquímicos
- Ejemplo
- Radio ABL1 (64-515) IC50 [µM] Caliper ABL1 (64-515) IC50 [µM] Ejemplo Radio ABL1 (64-515) IC50 [µM] Caliper ABL1 (64-515) IC50 [µM] Ejemplo Radio ABL1 (64-515) IC50 [µM] Caliper ABL1 (64-515) IC50 [µM]
- 1
- 0.004 0.0008 37 0.002 0.0019 69 0.0002 0.0002
- 2
- < 0.003 0.0035 38 0.008 0.0015 70 0.0064
- 3
- 0.003 0.0032 39 0.003 0.0045 71 0.0004
- 4
- 0.004 0.0042 40 0.004 0.0053 72 0.0042
- 5
- 0.0011 0.0006 41 0.007 0.0082 73 0.0011
- 6
- 0.009 0.0013 42 0.002 0.018 74 0.0037
- 7
- < 0.003 43 0.0033 75 0.0030 0.0005
- 8
- 0.009 44 0.019 0.0071 76 0.0030 0.0014
- 9
- 0.01 45 0.004 0.0007 77 0.0007
- 10
- 0.0053 0.0005 46 0.001 0.0004 78 0.0040 0.0036
- 11
- < 0.003 47 0.0009 0.0016 79 0.0010 0.0007
- 12
- < 0.003 48 0.0055 79 0.0010 0.0007
- 13
- 0.001 0.0042 49 < 0.0001 0.0008 80 0.0004 < 0.00013
- 14
- 0.0025 0.0028 50 0.0013 81 0.0004
- 15
- < 0.003 0.0008 51 0.0049 0.0011 82 0.0010
- 16
- < 0.003 0.0011 52 0.003 0.0034 83 0.0004
- 17
- 0.01 0.0014 53 < 0.0001 0.0014 84 0.0020 0.0008
- 18
- 0.005 0.0065 54 0.001 0.0004 85 0.0020 0.0007
112
- Ejemplo
- Radio ABL1 (64-515) IC50 [µM] Caliper ABL1 (64-515) IC50 [µM] Ejemplo Radio ABL1 (64-515) IC50 [µM] Caliper ABL1 (64-515) IC50 [µM] Ejemplo Radio ABL1 (64-515) IC50 [µM] Caliper ABL1 (64-515) IC50 [µM]
- 19
- 0.007 0.0069 55 0.001 0.0002 86 0.0040 0.0015
- 20
- < 0.003 0.005 56 0.001 0.0029 87 0.0030 0.0013
- 21
- 0.0009 0.0018 57 0.0058 0.0034 88 0.0010 0.0002
- 22
- 0.0024 < 0.00013 58 0.0057 0.0024 89 0.0010 0.0002
- 23
- 0.0027 0.0034 59 0.026 0.0033 90 0.0007
- 24
- 0.001 0.0013 60 0.001 < 0.00064 91 0.0014
- 25
- 0.0037 0.0026 61 0.003 0.0045 92 0.0008
- 26
- 0.011 0.001 62 0.0016 0.0014 93 0.0012
- 27
- 0.0045 0.001 63 < 0.0001 0.0005 94 0.0230
- 28
- 0.003 0.0042 64 0.004 0.0002 95 0.0470
- 29
- < 0.0001 0.0005 65 0.0056 0.0009 96 0.0053
- 30
- 0.006 0.0007 66 0.0015 0.0008 97 0.0057
- 31
- < 0.0001 < 0.00013 67 0.0005 0.002 98 0.0057
- 32
- 0.0041 68 0.002 < 0.00013 99 0.0051
- 33
- 0.003 0.005 100 0.0066
- 34
- 0.0015 0.0017 101 0.0078
- 35
- 0.009 0.0083 102 0.013
113
Ejemplo
Radio ABL1 (64-515) IC50 [µM]
Caliper ABL1 (64-515) IC50 [µM]
Ejemplo
Radio ABL1 (64-515) IC50 [µM]
Caliper ABL1 (64-515) IC50 [µM]
Ejemplo
Radio ABL1 (64-515) IC50 [µM]
Caliper ABL1 (64-515) IC50 [µM]
36 0.005 0.0081
114
Tabla de Datos de Proliferación Celular de Ba/F3-BCR-ABL1-WT y T315I
- Ejemplo
- Ba/F3-BCR-ABL1-WT IC50 [µM] Ba/F3-BCR-ABL1-T315I IC50 [µM] Ejemplo Ba/F3-BCR-ABL1-WT IC50 [µM] Ba/F3-BCR-ABL1-T315I IC50 [µM]
- 1
- 0.0081 0.194
- 6
- 0.0045 0.106 69 0.0243 0.395
- 7
- 0.0059 0.674 70 0.0058 0.106
- 10
- 0.0025 0.050 71 0.0011 0.008
- 14
- 0.0048 0.134 72 0.0045 0.074
- 22
- 0.0008 0.027 73 0.0004 0.007
- 30
- 0.0011 0.022 75 0.0012 0.017
- 34
- 0.012 0.578 77 0.0041 0.075
- 35
- 0.0362 1.059 81 0.0004 0.007
- 45
- 0.0006 0.013 93 0.0004 0.008
- 61
- 0.0493 1.041
115
Claims (4)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 imagen9 imagen10 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. -
- 11.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, mezclada con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
-
- 12.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 11, que comprende además un agente terapéutico adicional.
-
- 13.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona de un compuesto anticancerígeno, un analgésico, un antiemético, un antidepresivo y un agente antiinflamatorio.
imagen11
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261647174P | 2012-05-15 | 2012-05-15 | |
| US201261647174P | 2012-05-15 | ||
| US201361789842P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| US201361789842P | 2013-03-15 | ||
| PCT/IB2013/053771 WO2013171642A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-05-09 | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2665539T3 true ES2665539T3 (es) | 2018-04-26 |
Family
ID=48670633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13730655.1T Active ES2665539T3 (es) | 2012-05-15 | 2013-05-09 | Derivados de benzamida para inhibir la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9340537B2 (es) |
| EP (1) | EP2861576B1 (es) |
| JP (1) | JP6204975B2 (es) |
| KR (1) | KR20150008406A (es) |
| CN (1) | CN104302634B (es) |
| AU (1) | AU2013261130A1 (es) |
| BR (1) | BR112014027244A2 (es) |
| CA (1) | CA2871715A1 (es) |
| EA (1) | EA201492007A1 (es) |
| ES (1) | ES2665539T3 (es) |
| MX (1) | MX2014013376A (es) |
| WO (1) | WO2013171642A1 (es) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY169377A (en) * | 2012-05-15 | 2019-03-26 | Novartis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
| AU2013261128B2 (en) * | 2012-05-15 | 2015-11-12 | Novartis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1 |
| WO2013171641A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
| EP2861576B1 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-10 | Novartis AG | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| EP3116909B1 (en) | 2014-03-14 | 2019-11-13 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| EP4245376A3 (en) | 2014-10-14 | 2023-12-13 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
| JO3746B1 (ar) | 2015-03-10 | 2021-01-31 | Aduro Biotech Inc | تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون" |
| WO2016172528A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Inhibikase Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibiting kinases |
| LT3317301T (lt) | 2015-07-29 | 2021-07-26 | Novartis Ag | Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3 |
| EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| MA43186B1 (fr) | 2015-11-03 | 2022-03-31 | Janssen Biotech Inc | Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations |
| MX2018007423A (es) | 2015-12-17 | 2018-11-09 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas. |
| JP2019515932A (ja) * | 2016-04-29 | 2019-06-13 | アスター バイオテック リミテッド ライアビリティ カンパニー | チロシンキナーゼｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤としての新規複素環化合物 |
| EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
| CA3039665A1 (en) * | 2016-10-25 | 2018-05-03 | Inhibikase Therapeutics, Inc. | Use of substituted 5-(2-(-5-(4-((piperazin-1-yl))benzamido)-phenylamino)pyrimidin-4-yl)pyridine compounds in the treatment of parkinson's disease |
| EP3838897A3 (en) * | 2017-01-20 | 2021-07-07 | Shenzhen TargetRx, Inc. | (hetero)arylamide compound for inhibiting protein kinase activity |
| US10875853B2 (en) | 2017-01-20 | 2020-12-29 | Shenzhen Targetrx, Inc. | (Hetero)arylamide compound for inhibiting protein kinase activity |
| UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
| EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| WO2019154252A1 (zh) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途 |
| TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
| TW202110823A (zh) | 2019-05-16 | 2021-03-16 | 瑞士商諾華公司 | N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3r)-3-羥基吡咯啶-1-基]-5-(1h-吡唑-5-基)吡啶-3-甲醯胺之結晶形狀 |
| US11236070B2 (en) | 2019-05-16 | 2022-02-01 | Novartis Ag | Chemical process |
| WO2021018194A1 (en) * | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as bcr-abl inhibitors |
| CN114502590A (zh) | 2019-09-18 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法 |
| CN112831560B (zh) * | 2019-11-23 | 2022-07-22 | 山东大学齐鲁医院 | γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白的新应用 |
| CA3162502A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Yi Zhang | Smarca degraders and uses thereof |
| JP2023522110A (ja) * | 2020-04-20 | 2023-05-26 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | ピラジン置換ニコチンアミドの固体形態ならびにその調製および使用 |
| EP4259612A1 (en) * | 2020-12-09 | 2023-10-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Smarca degraders and uses thereof |
| GB202019877D0 (en) * | 2020-12-16 | 2021-01-27 | Benevolentai Bio Ltd | New compounds and methods |
| IL308614A (en) * | 2021-05-28 | 2024-01-01 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | A compound used as a BCR-ABL inhibitor |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH445129A (fr) | 1964-04-29 | 1967-10-15 | Nestle Sa | Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé |
| US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| US3453257A (en) | 1967-02-13 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin with cationic properties |
| US3426011A (en) | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
| US3453259A (en) | 1967-03-22 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products |
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
| US5093330A (en) | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
| KR890701567A (ko) | 1987-09-23 | 1989-12-21 | 쟝-쟈크 오가이, 프리돌린 클라우스너 | 헤테로사이클릭 화합물 |
| US5010099A (en) | 1989-08-11 | 1991-04-23 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5395855A (en) | 1990-05-07 | 1995-03-07 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrazones |
| IL115849A0 (en) | 1994-11-03 | 1996-01-31 | Merz & Co Gmbh & Co | Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof |
| EP0923583A1 (de) | 1996-08-30 | 1999-06-23 | Novartis AG | Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens |
| WO1998010121A1 (en) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Obducat Ab | Method for anisotropic etching of structures in conducting materials |
| HU229833B1 (en) | 1996-11-18 | 2014-09-29 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone d production process, and its use as cytostatic as well as phytosanitary agents |
| US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| DE69927790T2 (de) | 1998-02-25 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen |
| ATE459616T1 (de) | 1998-08-11 | 2010-03-15 | Novartis Ag | Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung |
| KR100716272B1 (ko) | 1998-11-20 | 2007-05-09 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질 |
| CA2397493A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Cytovia, Inc. | Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
| WO2003039529A1 (en) | 2001-11-07 | 2003-05-15 | 4Sc A.G. | Selective antibacterial agents |
| WO2003055477A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | 7Tm Pharma A/S | Method for the treatment of mc receptor related disorders with a chelate and/or a chelator |
| GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2571779T3 (es) | 2002-12-13 | 2016-05-26 | Ym Biosciences Australia Pty | Inhibidores de cinasa a base de nicotinamida |
| AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
| US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| US20080167347A1 (en) | 2005-01-20 | 2008-07-10 | Shiongi & Co., Ltd. | Ctgf Expression Inhibitor |
| WO2006120178A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Novo Nordisk A/S | New haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes |
| WO2007002441A1 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Emory University | Methods of use for non-atp competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection |
| ATE455115T1 (de) | 2005-07-20 | 2010-01-15 | Aventis Pharma Sa | 1,4-dihydropyridine-kondensierte heterocyclen verfahren zu deren herstellung sowie verwendung und zusammensetzungen dergleichen |
| WO2008021725A2 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| WO2008051757A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors |
| WO2008112695A2 (en) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Irm Llc | Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment |
| WO2008124393A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Irm Llc | Benzothiazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
| BRPI0815038A2 (pt) | 2007-08-02 | 2015-03-17 | Hoffmann La Roche | Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns |
| UY31344A1 (es) | 2007-09-17 | 2009-04-30 | Metansulfonamidas n-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-2-metoxi-aril) sustituidas, solvatos, hidratos, formas cristalinas y sus sales farmacéuticamente aceptables,proceso de preparación,composiciones y aplicaciones. | |
| JP2011524365A (ja) | 2008-06-11 | 2011-09-01 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | マラリアの処置に有用な化合物および組成物 |
| JP5603869B2 (ja) | 2008-09-29 | 2014-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物 |
| WO2011008788A1 (en) | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Dawei Zhang | Fluoro-substituted compounds as kinase inhibitors and methods of use thereof |
| JP2011057661A (ja) | 2009-08-14 | 2011-03-24 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性カルボキサミド類 |
| EA024729B1 (ru) | 2009-11-13 | 2016-10-31 | Джиноско | Киназные ингибиторы |
| WO2011082400A2 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof |
| ES2636262T3 (es) | 2010-01-29 | 2017-10-05 | Hanmi Science Co., Ltd. | Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibidora en las proteínas cinasas |
| US8815873B2 (en) | 2010-03-02 | 2014-08-26 | Amakem Nv | Heterocyclic amides as rock inhibitors |
| WO2012129562A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
| WO2012166951A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Receptos, Inc. | Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators |
| WO2013171641A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
| EP2861576B1 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-10 | Novartis AG | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
| AU2013261128B2 (en) * | 2012-05-15 | 2015-11-12 | Novartis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1 |
| MY169377A (en) * | 2012-05-15 | 2019-03-26 | Novartis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
-
2013
- 2013-05-09 EP EP13730655.1A patent/EP2861576B1/en active Active
- 2013-05-09 EA EA201492007A patent/EA201492007A1/ru unknown
- 2013-05-09 KR KR1020147031746A patent/KR20150008406A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-05-09 BR BR112014027244A patent/BR112014027244A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-05-09 JP JP2015512172A patent/JP6204975B2/ja active Active
- 2013-05-09 MX MX2014013376A patent/MX2014013376A/es unknown
- 2013-05-09 CN CN201380025525.4A patent/CN104302634B/zh active Active
- 2013-05-09 ES ES13730655.1T patent/ES2665539T3/es active Active
- 2013-05-09 US US14/400,992 patent/US9340537B2/en active Active
- 2013-05-09 WO PCT/IB2013/053771 patent/WO2013171642A1/en active Application Filing
- 2013-05-09 CA CA2871715A patent/CA2871715A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-09 AU AU2013261130A patent/AU2013261130A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-03-21 US US15/075,620 patent/US9896444B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-10 US US15/867,679 patent/US20180134695A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104302634A (zh) | 2015-01-21 |
| JP6204975B2 (ja) | 2017-09-27 |
| US9896444B2 (en) | 2018-02-20 |
| US9340537B2 (en) | 2016-05-17 |
| US20180134695A1 (en) | 2018-05-17 |
| KR20150008406A (ko) | 2015-01-22 |
| BR112014027244A2 (pt) | 2017-06-27 |
| EA201492007A1 (ru) | 2015-03-31 |
| CN104302634B (zh) | 2017-02-08 |
| CA2871715A1 (en) | 2013-11-21 |
| JP2015520158A (ja) | 2015-07-16 |
| US20160200705A1 (en) | 2016-07-14 |
| AU2013261130A1 (en) | 2014-10-23 |
| EP2861576A1 (en) | 2015-04-22 |
| WO2013171642A1 (en) | 2013-11-21 |
| EP2861576B1 (en) | 2018-01-10 |
| US20150126485A1 (en) | 2015-05-07 |
| MX2014013376A (es) | 2015-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2665539T3 (es) | Derivados de benzamida para inhibir la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 | |
| KR102091893B1 (ko) | Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 벤즈아미드 유도체 | |
| EP3515916B1 (en) | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof | |
| ES2621857T3 (es) | Combinación de inhibidores de la cinasa 1 de punto de control e inhibidores de la cinasa WEE1 | |
| JP6798890B2 (ja) | グルタミナーゼ阻害剤との併用療法 | |
| ES2622138T3 (es) | Nuevos derivados de pirimidina condensados para la inhibición de la actividad tirosina quinasa | |
| JP7085985B2 (ja) | 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物 | |
| JP5579715B2 (ja) | ｃｄｋ阻害剤および抗悪性腫瘍剤を含む治療用組合せ | |
| KR20150020169A (ko) | Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 벤즈아미드 유도체 | |
| UA120423C2 (uk) | Комбінація інгібітора mek та інгібітора erk для застосування в лікуванні гіперпроліферативних захворювань | |
| JP2022548568A (ja) | Ｃｄｋ阻害剤及び医薬品としてのそれらの使用 | |
| TW201513864A (zh) | 含低用量伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤劑 | |
| US20180318304A1 (en) | Methods of Using BTK Inhibitors to Treat Dermatoses | |
| TWI750539B (zh) | 新穎藥物組成物及其用途 | |
| CN102083829A (zh) | 改良的Raf抑制剂 | |
| JP2020529418A (ja) | Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病を治療するための化合物、組成及び方法 | |
| KR102505218B1 (ko) | BCL-2 억제제와 MCl-1 억제제의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물 | |
| KR102128866B1 (ko) | 오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법 | |
| KR20060103947A (ko) | 상승작용성 항암 조성물 | |
| Al-Kasspooles et al. | Preclinical antitumor activity of a nanoparticulate SN38 | |
| JP6549107B2 (ja) | がんの処置のための、ｒｏ５５０３７８１、カペシタビン及びオキサリプラチンの組み合わせ | |
| ES2317913T3 (es) | Tratamiento antitumoral combinado que comprende un derivado de la distamicina sustituida por acriloilo y un antimetabolito. | |
| CN115023240A (zh) | 抗癌剂组合物 | |
| ES2928666T3 (es) | Piridinetionas, sus composiciones farmacéuticas y su uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias, neurodegenerativas o inmunomediadas | |
| EP3212651B1 (en) | Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and radiation |