JP2008541701A - がんの対象における処置応答の予測 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年5月4日に出願された米国仮出願第60/594,763号の利益を主張し、この全体が参考として本明細書に援用される。
本発明は、国立癌研究所による助成金R01−CA102726及びR21−CA106616に基づく政府の支援を受けて為された。
DNAの合成及び損傷修復にかかわる2つの分子、リボヌクレオチドレダクターゼサブユニットM1(RRM1)遺伝子及び除去修復交差相補群1(ERCC1)遺伝子は、がんの発病において重要である。RRM1及びERCC1は、化学療法剤の標的となることが多い。RRM1はゲンシタビンの分子標的であり、ERCC1は白金が誘発するDNA付加物の修復に決定的な役割を果たす。ゲンシタビン、並びにシスプラチン及びカルボプラチンといった白金含有剤は、がん治療で最も多く使用されている薬剤である。
適切ながん治療を決定する方法には、患者から腫瘍試料を入手するか提供して、患者におけるRRM1又はERCC1の発現レベルを測定することが含まれる。腫瘍試料を入手するには、生検(針生検等)等の何れの方法を使用してもよく、組織をOCT(登録商標)(Optimal Tissue Cutting化合物)に包埋して処理してもよい。例えば、OCT(登録商標)中の組織は、凍結切片として処理してもよい。腫瘍細胞は、レーザーキャプチャーマイクロダイセクション(LCM)等によって収集してもよく、例えばポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)又はノーザンブロット分析法と組み合わせた逆転写によってRNAレベルを測定するか、ウェスタンブロット法によってタンパク質のレベルを測定することによって、遺伝子の発現を検査してもよい。手法の一例では、RRM1又はERCC1の発現レベルが、リアルタイム定量RT−PCRで検査される。これらの遺伝子の発現レベルは又、免疫組織化学的方法によって測定されてもよい。
本発明は、化学療法剤を含有する組成物の有効性を評価又は予測する方法にも関する。この方法は、少なくとも2つの細胞系及び1つ以上の化学療法剤を含有する組成物を使用する。これらの細胞系はRRM1又はERCC1の発現レベルが異なる。例えば、1つの細胞系は標準対照細胞系よりもRRM1の発現レベルが低いか、1つの細胞系は標準対照細胞系よりもRRM1の発現レベルが高い。発現レベルの高い細胞系は望ましくは、もう1つの発現レベルの低い細胞系よりもRRM1又はERCC1を少なくとも20%、40%、60%、80%、100%、200%又は300%多く発現するのがよい。
試薬、ツール及び/又は本明細書に記載の方法を実施するための指示書は、キットで提供することができる。例えば、そのキットは試薬、ツール、がん患者に対して適切な治療を決定するための指示書を含んでもよい。このようなキットは、患者から例えば生検等によって組織試料を収集するための試薬及び組織を処理するための試薬を含んでもよい。又、キットは、ヒトの腫瘍試料中のRRM1及び/又はERCC1の発現レベルを測定するために実施するRT−PCR、ノーザンブロット、ウェスタンブロット分析用の試薬といった、遺伝子発現分析を実施するための1種類以上の試薬も含んでもよい。例えば、RT−PCRを実施するためのプライマー、ノーザンブロット分析を実施するためのプローブ及び/又はウェスタンブロット分析及び免疫組織化学的分析を実施するための抗体をこのようなキットに含めることができる。検査に適切な緩衝液も含めることができる。これらの検査の何れかで必要な検出用試薬も含めることができる。
RRM1の発現が増加及び減少した、安定した遺伝子組換え細胞系及び対応する対照細胞系を生成した(Gautam,et al.,Oncogene 22:2135−42,2003)。肺がんに由来するH23株を親細胞系として使用した(Carney,et al.,Cancer Res 45:2913−23,1985)。H23siR1は、pSUPER−siRRM1構築物によるNCI−H23の安定したトランスフェクションによって生成した。これらの細胞はRRM1を標的とするsiRNAを発現し、それによってRRM1の発現を抑える。この構築物を生成するため、pSUPER−GFP/neoベクター(OligoEngine[米国ワシントン州シアトル])をBgIII及びHindIIIで分解して、アニールしたオリゴヌクレオチド(5’−GATCCCCgacgctagagcggtcttatTTCAAGAGAataagaccgctctagcgtcTTTTTGGAAA−3’(配列番号1)及び5’−AGCTTTTCCAAAAAgacgctagagcggtcttatTCTCTTGAAataagaccgctctagcgtcGGG−3’(配列番号2)をベクターに連結した。19個のヌクレオチドRRM1標的配列を小文字で示す。配列GCTAATAGCGCGGAGTCTT(配列番号3)を標的とするsiRNAを発現する対照H23siCt細胞系を生成した。この配列は何れの既知の遺伝子とも類似しない。H23−R1は安定したRRM1過剰発現細胞系であり、H23−Ctはそれに対応する対照である。何れも、既に報告されている通り(Gautam,et al.,Oncogene 22:2135−42,2003)、発現プラスミドpCMV−Tag2(Stratagene[米国カリフォルニア州ラ・ホーヤ])にクローン化した完全長RRM1 cDNAによるトランスフェクションによって生成した。これらの細胞系におけるRRM1の発現レベルを、リアルタイム定量RT−PCR及びウェスタンブロット分析によって評価した。
腫瘍内のRRM1の発現がゲンシタビン系化学療法に対する反応の指標になるという仮説に前向きに取り組むため、本発明者等は、局所進行性非小細胞肺がん(NSCLC)を来した患者を対象に臨床試験を実施した。臨床試験は治験審査委員会により承認されており、患者は全てインフォームドコンセント文書を提出した。
遺伝子発現に基づいて化学療法剤を選択すれば、患者の生存率が改善されるのかどうかを試験するため、進行性及び根治不能のNSCLC患者を対象に第II相単独施設投与試験を実施した。本試験では、RRM1及びERCC1遺伝子の発現に基づいて、化学療法剤2剤を選択した。患者の適格性には、組織学的にNSCLCが確認されていること、ステージIV又はIIIB(悪性胸水あり)であること、RECISTにより腫瘍が計測可能であること(Therasse,et al.,J Natl Cancer Inst 92:205−16,2000)、進行性NSCLCの診断の3年前から化学療法剤の全身投与を受けていないこと、Eastern Cooperative Oncology Group基準に基づく一般状態が0か1であること、年齢が18歳を超えていること、骨髄、肝及び腎機能が損なわれていないことを含めた。脳転移がありながらも安定をみている患者は組み入れた。本試験で選択した化学療法を開始する少なくとも3週間前に終了しており、患者が放射線治療の毒性から回復しており、少なくとも1つの計測可能な標的病変が照射野から外れていれば、放射線療法の治療歴も許可した。
RRM1の発現が、悪性腫瘍の表現型決定因子としての増殖、アポトーシス及び治療効果に与える作用を調べるため、試験を実施した(図2B)。
Claims (66)
- 被験体に適切な化学療法を評価する方法であって、
(i)該被験体由来の腫瘍試料を提供すること;
(ii)該腫瘍試料中のRRM1発現レベルを測定すること;及び
(iii)該RRM1発現レベルに基づいて適切な化学療法を決定する
ことを含み、該RRM1発現レベルが参照コホートの中央RRM1発現レベル以下である場合に、抗代謝剤を含む化学療法が適切であると判断され、該RRM1発現レベルが該参照コホートの中央RRM1発現レベルより高い場合に、抗代謝剤を含まない化学療法が適切であると判断される、方法。 - 更に、該腫瘍試料中の該ERCC1発現レベルを測定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 更に、該ERCC1発現レベルに基づいて該化学療法を決定することを含み、該ERCC1発現レベルが該参照コホートの中央ERCC1発現レベル以下である場合に、白金含有剤を含む化学療法が適切であると判断され、該ERCC1発現レベルが該参照コホートの中央ERCC1発現レベルより高い場合に、白金含有剤を含まない化学療法が適切であると判断される、請求項2に記載の方法。
- 該白金含有剤がシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンである、請求項3に記載の方法。
- 該RRM1発現レベルの測定が、RT−PCR、ノーザンブロット、ウェスタンブロット又は免疫組織化学的アッセイを実施することを含む、請求項1〜4の何れか1項に記載の方法。
- 該ERCC1発現レベルの測定が、RT−PCR、ノーザンブロット、ウェスタンブロット又は免疫組織化学的アッセイを実施することを含む、請求項2〜5の何れか1項に記載の方法。
- 更に、該適切な化学療法剤を該被験体に投与することを含む、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
- 更に、該RRM1発現レベルが該参照コホートの中央RRM1発現レベル以下であると判断される場合に、該被験体に抗代謝剤を投与することを含む、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
- 該抗代謝剤がゲンシタビン又はペメトレキセドである、請求項8に記載の方法。
- 更に、第二の化学療法剤を該被験体に投与することを含む、請求項7〜9の何れか1項に記載の方法。
- 該第二の化学療法剤が抗チューブリン剤又は白金含有剤である、請求項10に記載の方法。
- 該抗チューブリン剤がタキサン又はビンカアルカロイドである、請求項11に記載の方法。
- 該タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである、請求項12に記載の方法。
- 該ビンカアルカロイドがビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン又はビンデシンである、請求項12に記載の方法。
- 該白金含有剤がカルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチンである、請求項11に記載の方法。
- 更に、該ERCC1発現レベルが該参照コホートの中央ERCC1発現レベル以下であると判断される場合に、該被験体に白金含有剤を投与することを含む、請求項3〜15の何れか1項に記載の方法。
- 該白金含有剤がシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンである、請求項16に記載の方法。
- 更に、該RRM1発現レベルが該参照コホートの中央RRM1発現レベル以下であると判断される場合に、該被験体に抗代謝剤を投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 該抗代謝剤がゲンシタビン又はペメトレキセドである、請求項18に記載の方法。
- 該被験体が上皮細胞悪性疾患を有する、請求項1〜19の何れか1項に記載の方法。
- 該被験体が肺がん、乳がん、結腸直腸がん、頭頚部がん又は卵巣がんを有する、請求項1〜19の何れか1項に記載の方法。
- 該被験体が非小細胞肺がんを有する、請求項1〜19の何れか1項に記載の方法。
- 更に、該被験体に放射線療法を実施することを含む、請求項1〜22の何れか1項に記載の方法。
- 被験体に適切な化学療法を評価する方法であって、
(i)該被験体由来の腫瘍試料を提供すること;
(ii)該腫瘍試料中のERCC1発現レベルを測定すること;及び
(iii)該ERCC1発現レベルに基づいて適切な化学療法を決定する
ことを含み、該ERCC1発現レベルが参照コホートの中央ERCC1発現レベル以下である場合に、白金含有剤を含む化学療法が適切であると判断され、該ERCC1発現レベルが参照コホートの中央ERCC1発現レベルより高い場合に、白金含有剤を含まない化学療法が適切であると判断される、方法。 - 更に、該腫瘍試料中の該RRM1発現レベルを測定することを含む、請求項24に記載の方法。
- 更に、該RRM1発現レベルに基づいて適切な化学療法を決定することを含み、該RRM1発現レベルが該参照コホートの中央RRM1発現レベル以下である場合に、抗代謝剤を含む化学療法が適切であると判断され、該RRM1発現レベルが該参照コホートの中央RRM1発現レベルより高い場合に、抗代謝剤を含まない化学療法が適切であると判断される、請求項24に記載の方法。
- 被験体に適切な化学療法を評価する方法であって、
(i)該被験体由来の腫瘍試料を提供すること;
(ii)該腫瘍試料中のRRM1発現レベルを測定すること;及び
(iii)該RRM1発現レベルに基づいて適切な化学療法を決定する
ことを含み、該RRM1発現レベルが参照コホートの下位1/4のRRM1発現レベル以下であるか、参照コホートの上位1/4のRRM1発現レベル以上であれば、抗チューブリン剤を含む化学療法が適切であると判断され、RRM1発現レベルが参照コホートの下位又は上位1/4にあると判断されなければ、抗チューブリン剤を含まない化学療法が適切であると判断される、方法。 - 更に、該腫瘍試料中の該ERCC1発現レベルを測定することを含む、請求項27に記載の方法。
- 更に、該ERCC1発現レベルに基づいて該化学療法を決定することを含み、該ERCC1発現レベルが該参照コホートの中央ERCC1発現レベル以下である場合に、白金含有剤を含む化学療法が適切であり、該ERCC1発現レベルが該参照コホートの中央ERCC1発現レベルより高い場合に、白金含有剤を含まない化学療法が適切である、請求項28に記載の方法。
- 更に、該適切な化学療法剤を該被験体に投与することを含む、請求項27に記載の方法。
- 更に、該適切な化学療法剤を該被験体に投与することを含む、請求項29に記載の方法。
- 更に、該RRM1発現レベルが該参照コホートの下位1/4のRRM1発現レベル以下であるか、該RRM1発現レベルが該参照コホートの上位1/4のRRM1発現レベル以上であると判断される場合に、該被験体に抗チューブリン剤を投与することを含む、請求項27に記載の方法。
- 該抗チューブリン剤がタキサン又はビンカアルカロイドである、請求項32に記載の方法。
- 該タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである、請求項33に記載の方法。
- 該ビンカアルカロイドがビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン又はビンデシンである、請求項33に記載の方法。
- 更に、該ERCC1発現レベルが該参照コホートの中央ERCC1発現レベル以下であると判断される場合に、該被験体に白金含有剤を投与することを含む、請求項29に記載の方法。
- 該白金含有剤がシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンである、請求項36に記載の方法。
- 該被験体が上皮細胞悪性疾患を有する、請求項27〜37の何れか1項に記載の方法。
- 更に、該被験体に放射線療法を実施することを含む、請求項27〜38の何れか1項に記載の方法。
- 更に、該被験体に手術を実施することを含む、請求項27〜39の何れか1項に記載の方法。
- 化学療法剤を含む組成物の有効性を評価する方法であって、
(i)第一の細胞系及び第二の細胞系を提供することであって、該第一の細胞系が該第二の細胞系よりも高いレベルでRRM1を発現すること;
(ii)該第一及び第二の細胞系と該組成物とを、細胞生存率に作用するのに十分な時間にわたり接触させること;及び
(iii)細胞生存率に対する効果について該第一及び第二の細胞系をアッセイする
ことを含み、該第一の細胞系に比べて該第二の細胞系の方が細胞生存率が低いことは、該組成物が低レベルのRRM1を発現する腫瘍に対して有効である可能性が高いことを示す、方法。 - 該組成物が抗代謝剤、抗チューブリン剤又は白金含有剤の1つ以上を含む、請求項41に記載の方法。
- 該抗代謝剤がゲンシタビン又はペメトレキセドである、請求項42に記載の方法。
- 該抗チューブリン剤がタキサン又はビンカアルカロイドである、請求項42に記載の方法。
- 該タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである、請求項44に記載の方法。
- 該ビンカアルカロイドがビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン又はビンデシンである、請求項44に記載の方法。
- 該白金含有剤がカルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチンである、請求項42に記載の方法。
- 化学療法剤を含む組成物の有効性を評価する方法であって、
(i)第一の細胞系及び第二の細胞系を提供することであって、該第一の細胞系が該第二の細胞系よりも高いレベルでRRM1を発現すること;
(ii)該第一及び第二の細胞系と該組成物とを、細胞生存率に作用するのに十分な時間にわたり接触させること;及び
(iii)細胞生存率に対する効果について該第一及び第二の細胞系をアッセイする
ことを含み、該第二の細胞系に比べて該第一の細胞系の方が細胞生存率が低いことは、該組成物が高レベルのRRM1を発現する腫瘍に対して有効である可能性が高いことを示す、方法。 - 化学療法剤を含む組成物の有効性を評価する方法であって、
(i)第一の細胞系及び第二の細胞系を提供することであって、該第一の細胞系が該第二の細胞系よりも高いレベルでERCC1を発現すること;
(ii)該第一及び第二の細胞系と該組成物とを、細胞生存率に作用するのに十分な時間にわたり接触させること;及び
(iii)細胞生存率に対する効果について該第一及び第二の細胞系をアッセイする
ことを含み、該第一の細胞系に比べて該第二の細胞系の方が細胞生存率が低いことは、該組成物が低レベルのERCC1を発現する腫瘍に対して有効である可能性が高いことを示す、方法。 - 該組成物が抗代謝剤、抗チューブリン剤又は白金含有剤の1つ以上を含む、請求項49に記載の方法。
- 該抗代謝剤がゲンシタビン又はペメトレキセドである、請求項50に記載の方法。
- 該抗チューブリン剤がタキサン又はビンカアルカロイドである、請求項50に記載の方法。
- 該白金含有剤がカルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチンである、請求項50に記載の方法。
- 該タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである、請求項52に記載の方法。
- 該ビンカアルカロイドがビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン又はビンデシンである、請求項52に記載の方法。
- 化学療法剤を含む組成物の有効性を評価する方法であって、
(i)第一の細胞系及び第二の細胞系を提供することであって、該第一の細胞系が第二の細胞系よりも高いレベルでERCC1を発現すること;
(ii)該第一及び第二の細胞系と該組成物とを、細胞生存率に作用するのに十分な時間にわたり接触させること;及び
(iii)細胞生存率に対する効果について該第一及び第二の細胞系をアッセイする
ことを含み、該第二の細胞系に比べて該第一の細胞系の方が細胞生存率が低いことは、該組成物が高レベルのERCC1を発現する腫瘍に対して有効である可能性が高いことを示す、方法。 - (i)患者由来の組織試料中のRRM1の発現をアッセイするための試薬、及び
(ii)指示書を含む、キット。 - RRM1の発現をアッセイするための該試薬が、オリゴ−dTプライマー、RRM1のcDNAにハイブリダイズするフォワードプライマー、RRM1のcDNAにハイブリダイズするリバースプライマー、逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、緩衝液、及びヌクレオチドからなる群から選択される試薬の予め量られた部分を含む、請求項57に記載のキット。
- RRM1の発現をアッセイするための該試薬が、抗RRM1抗体の予め量られた部分、及びウェスタンブロット又は免疫組織化学的アッセイを実施するための緩衝液を含む、請求項57に記載のキット。
- 更に、患者由来の組織試料を処理するための試薬を含む、請求項57に記載のキット。
- 更に、生検組織中のERCC1の発現をアッセイするための試薬を含む、請求項57に記載のキット。
- (i)患者由来の組織試料中のERCC1の発現をアッセイするための試薬、及び
(ii)指示書を含む、キット。 - ERCC1の発現レベルをアッセイするための該試薬が、オリゴ−dTプライマー、ERCC1のcDNAにハイブリダイズするフォワード及びリバースプライマー、ERCC1のcDNAにハイブリダイズするリバースプライマー、逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、緩衝液、及びヌクレオチドからなる群から選択される試薬の予め量られた部分を含む、請求項62に記載のキット。
- ERCC1の発現レベルをアッセイするための該試薬が、抗ERCC1抗体の予め量られた部分、及びウェスタンブロット又は免疫組織化学的アッセイを実施するための緩衝液を含む、請求項62に記載のキット。
- 更に、患者由来の組織試料を処理するための試薬を含む、請求項62に記載のキット。
- (i)患者由来の組織試料中のRRM1の発現をアッセイするための試薬、
(ii)患者由来の組織試料中のERCC1の発現をアッセイするための試薬、及び
(iii)指示書を含む、キット。
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