TWI426912B - Ｐａｒｐ抑制劑化合物、組成物及使用方法 - Google Patents

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PARP抑制劑化合物、組成物及使用方法
本案主張2007年10月3日申請之美國臨時申請案編號60/977,115的權利，該案以引用方式併入本文。
本發明有關抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之四氮雜次聯苯甲-3-酮類化合物。
本發明有關核酶聚(腺苷5'-雙磷基-核糖)聚合酶["聚(ADP-核糖)聚合酶"或"PARP"，亦稱為ADPRT(NAD：蛋白質(ADP-核糖基轉移酶(聚合))及PARS(聚(ADP-核糖)合成酶)之抑制劑且提供化合物及含有所揭示化合物之組成物。而且，本發明提供使用所揭示之PARP抑制劑治療癌症之方法。
作為癌症治療之化學敏化劑且抑制局部缺血或內毒性壓力後之細胞損傷的PARP抑制劑之發展得到相當多之關切。尤其，在強效PARP-1抑制劑臨床前研究中所觀察到之替莫唑胺(temozolomide)胞毒性增強作用反映出鹼基切除修復之抑制及後續因N7 -甲基鳥嘌呤及N3 -甲基腺嘌呤之處理不完全所致之胞毒性。現在有一範圍之臨床前數據證實替莫唑胺(temozolomide)之胞毒性藉由體外或體內共同投予PARP抑制劑而增強。Plummer等人，Clin. Cancer Res .,11(9),3402(2005)。
替莫唑胺(temozolomide)，一種DN A甲基化劑，誘發DNA損傷，此損傷由O6 -烷基鳥嘌呤烷基轉移酶(ATase)及聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)-依賴性鹼基切除修復來加以修復。替莫唑胺(temozolomide)可經口用以治療神經膠質瘤及惡性黑色素瘤之單功能性DNA烷基化劑。替莫唑胺(temozolomide)迅速被吸收且自發性分解形成活性單甲基三氮烯，5-(3-甲基-1-三氮烯基)咪唑-4-甲醯胺。單甲基三氮烯形成數種DNA甲基化產物，主要物質種類係為N7 -甲基鳥嘌呤(70%)、N3 -甲基腺嘌呤(9%)及O6 -甲基鳥嘌呤(5%)。除非藉由06 -烷基鳥嘌呤烷基轉移酶修復，否則O6 -甲基鳥嘌呤在DNA複製期間因為與胸嘧啶錯誤配對而具胞毒性。藉由誤配修復蛋白質辨識子代股上之此種錯誤配對並切除胸嘧啶。然而，除非親代股中原始O6 -甲基鳥嘌呤核苷酸藉由ATase-中介移除甲基加合物而加以修復，否則胸嘧啶可重新插入。未經修復O6 -甲基鳥嘌呤核苷酸之重複且徒勞之胸嘧啶切除及併入循環導致持久性股斷裂，誤配修復系統之MutS分支傳遞G2-M細胞週期中止及啟動細胞凋亡之訊息。由替莫唑胺(temozolomide)所形成之較具數量重要性的N7 -甲基鳥嘌呤及N3 -甲基腺嘌呤核苷酸烷基化產物迅速藉鹼基切除修復來加以修復。Plummer等人，Clin. Cancer Res .,11(9),3402(2005)。
藉PARP抑制劑化學敏化不限於替莫唑胺(temozolomide)。胞毒性藥物(通常)或輻射可誘發PARP-1之活化，已證實PARP-1抑制劑可增強化療及輻射照射之DNA損壞及胞毒效果。Kock等人，45J. Med. Chem. 4961(2002)。因DNA破壞劑所致之PARP-1中介DNA修復代表腫瘤中抗藥性之機制，已證實此種酶之抑制增進游離化輻射及數種胞毒性抗腫瘤劑的活性，包括替莫唑胺(temozolomide)及拓樸替康(topotecan)。Suto等人，於美國專利編號5,177,075中揭示數種用以增強游離化輻射或化療劑對腫瘤細胞之致死效應的異喹啉。Weltin等人，"Effect of 6(5H)-Phenanthridinone,an Inhibitor of Poly(ADP-ribose)Polymerase,on Cultured Tumor Cells",Oncol. Res .,6：9,399-403(1994)揭示抑制PARP活性、減低腫瘤細胞增殖及使用烷基化藥物共同治療腫瘤細胞時之顯著相乘效應。PARP-1因此係用以增進DNA-破壞性癌症療法之潛在重要性治療標的。
PARP抑制劑亦可抑制在雙股DNA修復之同源重組(HR)路徑中具有缺陷的細胞之生長。參見 Bryant等人，“Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase,”Nature 434,913(2005)；Farmer等人，“Targeting the DNA repair缺陷inBRCA mutant細胞as a therapeutic strategy,”Nature 434,917(2005)。此效應在化學敏化劑不存在下發揮效果。相同地，與HR缺陷有關之已知狀態包括BRCA-1缺陷、BRCA-2缺陷及與Fanconi氏貧血有關之癌症。McCabe等人，“Deficiency in the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity toPoly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition,”Cancer Res. 66. 8109(2006)。鑑定為與Fanconi氏貧血有關之蛋白質係包括FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL及FANCM。相同地 ，評論參見Zaremba等人，“PARP Inhibitor Development for Systemic Cancer Targeting,”抗癌劑in Medicinal Chemistry 7,515(2007)及Lewis等人，“Clinical poly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors for the treatment of cancer,”Curr. Opin. Investigational Drugs 8,1061(2007)。
有許多已知之PARP抑制劑已描述於Banasik等人，"Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)-Transferase",J. Biol. Chem .,267：3,1569-75(1992)，及Banasik等人，"Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions",Molec. Cell. Biochem .,138,185-97(1994)中。然而，此等PARP抑制劑於前文討論方式之有效使用受限於同時產生之不需要的副作用。參見Milam等人，"Inhibitors of Poly(Adenosine Diphosphate-Ribose)Synthesis；Effect on Other Metabolic Processes,"Science ,223,589-91(1984)。
除前述者外，PARP抑制劑已揭示且描述於以下國際專利申請案：WO 00/42040；WO 00/39070；WO 00/39104；WO 99/11623；WO 99/11628；WO 99/11622；WO 99/59975；WO 99/11644；WO 99/11945；WO 99/11649；及WO 99/59973。Li及Zhang已於IDrugs 2001,4(7)：804-812(PharmaPress Ltd ISSN 1369-7056)發表技術界之詳盡評論。
PARP抑制劑藉由將腫瘤細胞對化療劑之胞毒效果進行化學敏化來增強胞毒劑致死性的能力係記載於(尤其是)US 2002/0028815；US 2003/0134843；US 2004/0067949；White AW 等人，14 Bioorg. and Med. Chem Letts. 2433(2004)；Canon Koch SS等人，45 J. Med. Chem. 4961(2002)；Skalitsky DJ等人，46 J. Med. Chem. 210(2003)；Farmer H等人，434 Nature 917(14 April 2005)；Plummer ER等人，11(9) Clin. Cancer Res. 3402 (2005)；Tikhe JG等人，47 J. Med. Chem. 5467(2004)；Griffin R.J.等人，WO 98/33802；及Helleday T,等人，WO 2005/012305。
周邊神經病變之誘發係為化療藥物治療受限之常見因素。Quasthoff and Hartung,J. Neurology ,249,9-17(2002)。化療誘發之神經病變i係為使用許多習用(例如紫杉醇(Taxol)、長春新鹼(vincritine)、順鉑(cisplatin))及較新化療劑(例如萬科(velcade)、埃博黴素(epothilone))後所遭遇之副作用。視所使用之物質而定，可繼而發生純感覺性及疼痛性神經病變(使用順鉑(cisplatin)、草酸鉑(oxaliplatin)、碳鉑(carboplatin))或涉及或不涉及自主神經系統之混合感覺運動神經病變(使用長春新鹼(vincristine)、紫杉醇(Taxol)、蘇拉明(suramin))。神經毒性視所使用藥物之累積總劑量及類型而定。在個別情況下，即使在單次施藥後，亦可引發神經病變。症狀之復原經常不完全，需有極長之再生週期來恢復功能。直至目前為止，僅有極少數藥物可以可信地預防或治療由化療誘發之神經病變。
仍持續需要可在產生最少副作用下增進化療劑對腫瘤細胞之致死效應的有效且強效之PARP抑制劑。
此外，據載PARP抑制劑可能是藉由其防止DNA修復之能力可輻射敏化低氧性腫瘤細胞且可防止腫瘤細胞在輻射治療後自潛在致死性DNA損傷復原。美國專利編號5,032,617；5,215,738；及5,041,653。
最近之刊物指出PARP抑制劑殺死缺乏乳癌相關基因-1及-2(BRCA1/2)之乳癌細胞。此等研究指出PARP抑制劑可用於治療與BRCA1/2有關之乳癌。[Farmer等人，Nature 2005,434,917；DeSoto and Deng,Intl. J. Med. Sci. 2006,3,117；Bryant等人，Nature,2005,434,913]。
仍需要在最少副作用下增進游離化輻射及/或化療劑對腫瘤細胞之致死效應或抑制雙股DNA修復之同源重組(HR)路徑具有缺陷的細胞生長之有效且強效的PARP抑制劑。
本發明提供本發明所述之化合物、其衍生物及其抑制聚(ADP-核糖)聚合酶("PARP")之用途、含有此等化合物之組成物及製造與使用此等PARP抑制劑治療本發明所述疾患之影響的方法。
本發明亦提供一種式(I)之四氮雜次聯苯甲-3-酮化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
其中R係為
(a)NR1 R2 ，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NRA RB (C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、NRA RB (C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)羰基、(C3 -C8 環烷基)羰基、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)氧基羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)氧基羰基、(C3 -C8 環烷基)氧基羰基、芳基羰基、磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、芳基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)、芳基(C3 -C8 環烷基)、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)芳基、(C3 -C8 環烷基)芳基、芳基、雜環基、雜環基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)及雜環基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)；其中每一雜環基各具有介於1及7個間之獨立選自O、N或S之雜原子，且其中RA 及RB 各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；
且R2 係選自由以下組成之群：C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NRX RY (C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、NRX RY (C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)羰基、(C3 -C8 環烷基)羰基、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)氧基羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)氧基羰基、
(C3 -C8 環烷基)氧基羰基、芳基羰基、磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、芳基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)、芳基(C3 -C8 環烷基)、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)芳基、(C3 -C8 環烷基)芳基、芳基、雜環基、雜環基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)及雜環基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)；其中每一雜環基各具有介於1及7個間之獨立選自O、N或S之雜原子，且其中RX 及RY 各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；
其中R1 及R2 係獨立經0及4個間之取代基所取代，各取代基係獨立選自鹵基、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C1 -C6 烷氧基、三氟甲基、三氟乙基及胺基；且其限制條件為R1 及R2 不可同時為甲基且當R1 係為氫時，R2 不可為(苯基)丙-1-基；或
(b)芳基氧基，經0及4個間之取代基所取代，各取代基係獨立選自由以下組成之群：鹵基、C1 -C6 烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C3 -C8 環烷基、NRC RD 、NRC RD (C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)及NRC RD (C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)，其中RC 及RD 各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；且當一個以上之取代基具有形式NRC RD 時，RC 及RD 每次出現各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；或
(c)雜環基，其具有1及7個間之獨立選自O、N或S之雜原子；且具有0及4個間之獨立選自由以下組成之群的取代基：鹵基、鹵基烷基、羥基、硝基、三氟甲基、三氟乙基、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、硫代羰基、氰基、亞胺基、NRE RF (C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、NRE RF (C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)巰基、硫代烷基、二氧雜-螺乙基、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)羰基、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)氧基羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)氧基羰基、芳基羰基、磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、芳基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)、芳基(C3 -C8 環烷基)、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)芳基、(C3 -C8 環烷基)芳基、芳基、雜環基、雜環基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)及雜環基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)，其中每一雜環基各具有介於1及7個間之獨立選自O、N或S之雜原子，其中RE 及RF 各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；且當一個以上之取代基具有形式NRE RF 時，RE 及RF 每一次出現各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；其中該0至4個取代基各獨立經0及4個間之其他取代基所取代，且該等其他取代基各獨立選自鹵基、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷氧基、三氟甲基、三氟乙基及胺基；其限制條件為當R係為N-六氫吡啶基、N-吡咯啶基或N-嗎啉基時，R具有至少一個取代基。
某些具體實施態樣中，式(1)之每一雜環基的每一環各獨立地為5至7個原子大小。
某些具體實施態樣在式(1)之雜環基的至少一個環中包括一、二或三個氮原子。
某些具體實施態樣中，式(I)之雜環基係包含1至3個環。某些具體實施態樣中，該雜環基具有1至7個獨立選自O、N及S之雜原子。某些具體實施態樣中，該雜環基係包含1至2個環。某些具體實施態樣中，該雜環基係包含一個環。某些具體實施態樣中，式(I)之雜環基每一次出現各獨立包含1至3個環。某些具體實施態樣中，式(I)之雜環基每一次出現各獨立包含1至2個環。某些具體實施態樣中，式(I)之雜環基每一次出現各獨立包含一個環。
某些具體實施態樣中，式(I)之雜環基係選自由以下組成之群：六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗒嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、六氫嘧啶基、二氫吡嗪基、四氫吡嗪基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯基、二氫吡咯基、咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、氮雜環庚烷基、[1,2]二氮雜環庚烷基、[1,3]二氮雜環庚烷基、[1,4]二氮雜環庚烷基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基及四氫異喹啉基；或其子集。
本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含(i)治療有效量之式(I)化合物及(ii)醫藥上可接受之載劑。
本發明提供抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之體外及/或體內聚合酶活性的化合物及含有所揭示化合物之組成物。
本發明提供於溶液、細胞、組織、器官或器官系統中抑制、限制及/或控制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之體外及/或體內聚合酶活性的方法。一具體實施態樣中，本發明提供局部或全身性限制或抑制哺乳類(諸如人類)之PARP活性的方法。
一具體實施態樣中，本發明提供一種用以治療癌症之化學敏化方法，其包含使癌細胞與胞毒性增強性式(I)四氮次聯苯甲-3-酮化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸，且進一步使腫瘤或癌細胞與抗癌劑接觸。
本發明具體實施態樣提供一種化學敏化方法，其中將第一劑量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽單獨或重複投予有需要之患者，且其中在一段時間後將後續第二劑量之至少一種化療劑單獨或重複投予該患者，以提供有效量之化學敏化。
本發明態樣提供一種醫藥調配物，其包含式(I)化合物且為選自由以下組成之群的形式。該等化療劑之非限制實例係列示如下。醫藥上可接受之游離鹼、鹽、水合物、酯、溶劑合物、立體異構物及其混合物。根據另一態樣，該醫藥調配物進一步包含醫藥上可接受之載劑及視情況存在之化療劑。以下具體實施態樣係僅供說明，絕不限制本發明範圍。一具體實施態樣中，本發明醫藥調配物係包含在醫藥上可接受之載劑中的本發明化合物。另一具體實施態樣中，本發明醫藥調配物係包含在醫藥上可接受之載劑中的本發明化合物醫藥上可接受之鹽。另一具體實施態樣中，本發明醫藥調配物係包含在醫藥上可接受之載劑中的本發明化合物及一或多種化療劑。另一具體實施態樣中，本發明醫藥調配物係包含在醫藥上可接受之載劑中的本發明化合物之醫藥上可接受之鹽及一或多種化療劑。該等化療劑之非限制實例係列示如下。
根據本發明其他態樣，該化學敏化性化合物及該化療劑基本上係同時投藥。
根據本發明之態樣，化療劑係選自由以下組成之群：替莫唑胺(temozolomide)、阿黴素(adriamycin)、喜樹鹼、碳鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇(docetaxel)、多索黴素(doxorubicin)、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、間白素2、伊立替康(irinotecan)、太平洋紫杉醇、紫杉烷類、放射菌素、柔紅黴素、4'-去氧多索黴素、博來黴素、普卡黴素(pilcamycin)、絲裂黴素、新黴素及健他黴素、伊妥普賽(etoposide)、4-OH環磷醯胺、鉑配位錯合物、拓樸替康(topotecan)、彼者治療上有效之類似物及衍生物及其混合物。根據特定態樣，該化療劑係為替莫唑胺(temozolomide)。
另一具體實施態樣中，本發明提供治療方法，治療癌症之影響且/或將癌細胞輻射敏化，使癌細胞對輻射治療更有反應，以防止腫瘤細胞在輻射治療後自潛在致死性DNA損壞復原，其包含於受藥者投予有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。此具體實施態樣之方法係在於專一且優先地將癌細胞輻射敏化，使癌細胞相較於非腫瘤細胞對輻射治療更有反應。
本發明亦提供一種治療有需要之受藥者的癌症之方法，其包含於該受藥者投予治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該癌細胞具有雙股DNA切除之修復缺陷。一具體實施態樣中，雙股DNA切除之修復缺陷係為同源重組中之缺陷。一具體實施態樣中，該癌細胞具有選自由以下組成之群的表現型：BRCA-1缺陷、BRCA-2缺陷、BRCA-1及BRCA-2缺陷及Fanconi氏貧血。
另一具體實施態樣中，本發明提供治療與BRCA1/2有關之乳癌的方法，其包含投予式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之一具體實施態樣，使用於本發明化學敏化方法、本發明輻射敏化方法或本發明治療其中該癌細胞具有雙股DNA切除之修復缺陷的方法之化合物係為選自式(I)或其醫藥上可接受之鹽的化合物。另一態樣中，該化合物係選自由以下組成之群：
及其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供治療由化療誘發之周邊神經病變之策略。根據本發明之態樣，本發明化合物係在投予至少一種化療劑之前或同時投藥，以防止發展神經病變症候群或減輕該等症候群之嚴重性。根據另一態樣，本發明化合物係在投予至少一種化療劑之後投藥，以治療患者之神經病變症候群或減輕該等症候群之嚴重性。另一態樣中，本發明提供一種減緩、延遲或遏止哺乳類癌細胞生長之方法，其包含投予化療劑，且進一步包含投予足以增強該化療劑之抗癌活性的量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
熟習此技術者可由以下詳述輕易明瞭本發明之另外其他態樣及優點，其中顯示且描述僅供說明進行本發明之最佳模式的較佳發明具體實施態樣。應明瞭本發明可有其他不同之具體實施態樣，其數種細節可於各個明顯方面加以修飾，而不偏離本發明。是故，該描述係視為說明性質，而非限制。
發明之詳細說明
本發明提供本發明所述之化合物、其衍生物及其抑制聚(ADP-核糖)聚合酶("PARP")之用途、含有此等化合物之組成物及製造與使用此等化合物治療、預防及/或減輕癌症之影響的方法，此方法係藉由增強游離化輻射對腫瘤細胞之胞毒性效應。
本發明提供本發明所述之化合物、其衍生物及其抑制聚(ADP-核糖)聚合酶("PARP")之用途、含有此等化合物之組成物及製造與使用此等化合物治療癌症之影響的方法，此方法係藉由增強化療劑對腫瘤細胞之胞毒性效應。
本發明提供一種用以治療腫瘤及/或癌細胞之化學敏化方法，其包含使該等癌細胞與式(I)化合物接觸，且進一步使該等癌細胞與抗癌劑接觸。
本發明提供本發明所述之化合物、其衍生物及其抑制聚(ADP-核糖)聚合酶("PARP")之用途、含有此等化合物之組成物及製造與使用此等化合物抑制雙股DNA修復之同源重組(HR)路徑中具有缺陷的細胞之生長的方法。
本發明化合物及組成物可於用以治療癌症之輻射或化學敏化劑存在或不存在下使用。該化合物及組成物較佳係於輻射或化學敏化劑不存在下使用，其中該癌症係於雙股DNA修復之同源重組(HR)路徑中具有缺陷。該等缺陷係與以下表現型有關且具有以下表現型：BRCA-1缺陷、BRCA-2缺陷、雙重BRCA-1/BRCA-2缺陷及Fanconi氏貧血。
Fanconi氏貧血為異種遺傳疾病，患有Fanconi氏貧血之患者罹患癌症之風險大幅增高。有十一種蛋白質與Fanconi氏貧血有關。FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG及FANCM形成核心複合物。該複合物與FANCL相互作用以併入FANCD2之泛醌。經修飾之FANCD2為修復DNA交聯所需。FANCd2累積於DNA受損部位且與BRCA-1及BRCA-2相關。
可與HR缺陷相關之例示癌症係包括乳癌及卵巢癌。用以藉本發明方法治療之乳癌可包括所有類型之乳癌，較佳係包括侵襲性腺管癌及侵襲性葉狀癌。用以藉本發明方法治療之卵巢癌係包括所有類型之卵巢癌，較佳係上皮卵巢瘤、生殖細胞卵巢瘤及性腺間質腫瘤。
本發明化合物可使用美國申請案編號10/853,714所揭示之起始物質及方法合成，該案係以引用方式整體併入本文。
一般，本發明組成物所使用之化合物，諸如式(I)者，係具有約20μM或以下，較佳低於約10μM，更佳低於約1μM，或較佳低於約0.1μM，最佳低於約0.01μM之體外抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的IC50 。
決定PARP抑制劑化合物之IC50 的便利方法係為使用來自Trevigan(Gaithersburg,Md.)之純化重組人類PARP的PARP檢測，如下：PARP酶檢測係設置於冰上於由以下組成之100微升體積中：100mM Tris-HCl(pH 8.0),1mM MgCl2 ,28mM KCl,28mM NaCl,3.0μg/m之DNaseI-活化鯡魚精DNA(Sigma,Mo.),30微莫耳濃度[3 H]菸醯胺腺嘌呤二核苷酸(62.5mCi/毫莫耳),15微克/毫升PARP酶，及各種濃度之待測試化合物。藉由添加酶來起始反應且混合物於25℃培育。培育2分鐘後，藉由添加500微升冰冷30%(w/v)三氯乙酸而終止反應。將所形成之沉澱物移至玻璃纖維濾器上(Packard Unifilter-GF/C)且以70%乙醇洗滌三次。濾器乾燥後，藉閃爍計數測定輻射活性。發現本發明化合物於此抑制檢測中具有數毫微莫耳濃度至20微莫耳濃度範圍內IC50 的強效酶活性。
本發明所使用之"烷基"意指包含指定之碳原子數的分支鏈或未分支鏈飽和烴鏈。例如，C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基烴鏈含1至6個碳原子，且包括但不限於取代基諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基及諸如此類者，除非另有陳述。某些具體實施態樣中，烷基鏈係為C1 至C6 分支鏈或未分支鏈碳鏈。某些具體實施態樣中，烷基鏈係為C2 至C5 分支鏈或未分支鏈碳鏈。某些具體實施態樣中，烷基鏈係為C1 至C4 分支鏈或未分支鏈碳鏈。某些具體實施態樣中，烷基鏈係為C2 至C4 分支鏈或未分支鏈碳鏈。某些具體實施態樣中，烷基鏈係為C3 至C5 分支鏈或未分支鏈碳鏈。某些具體實施態樣中，烷基鏈係為C1 至C2 分支鏈或未分支鏈碳鏈。某些具體實施態樣中，烷基鏈係為C2 至C3 分支鏈或未分支鏈碳鏈。
"烯基"意指包含指定之碳原子數之分支鏈或未分支鏈不飽和烴鏈。例如，C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基烴鏈含有2至6個碳原子而具有至少一個雙鍵，且包括但不限於取代基諸如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、第三丁烯基、正戊烯基、正己烯基及諸如此類者，除非另有陳述。某些具體實施態樣中，該烯基鏈係為C2 至C6 分支鏈或未分支鏈碳鏈。某些具體實施態樣中，該烯基鏈係為C2 至C5 分支鏈或未分支鏈碳鏈。某些具體實施態樣中，該烯基鏈係為C2 至C4 分支鏈或未分支鏈碳鏈。某些具體實施態樣中，該烯基鏈係為C3 至C5 分支鏈或未分支鏈碳鏈。
"烷氧基"意指基團-OZ，其中Z係為本發明所定義之烷基。Z亦可為含1至6個碳原子之分支鏈或未分支鏈飽和烴鏈。
本發明作為字首使用之"環"意指具有閉合環特徵之結構。
"鹵基"意指至少一個氟、氯、溴或碘部分，除非另有陳述。
本發明所述之"NRA RB ”、"NRX RY "、"NRC RD "及"NRE RF "各獨立涵蓋胺基(NH2 )及經取代之胺基。例如，NRA RB 可為-NH(CH3 )、-NH(環己基)及-N(CH2 CH3 )(CH3 )。當一個以上之取代基具有形式"NRA RB ”、"NRX RY "、"NRC RD"或"NRE RF "時，RA 、RB 、RC 、RD 、RX 或RY 係獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基。該等實施例僅供說明，而絕不限制本發明。
“芳基羰基”表示經本發明所述之芳基所取代之羰基。非限制實例係包括苯基羰基及萘基羰基。
“烷基羰基”表示經本發明所述之烷基所取代之羰基。非限制實例係包括醯基及丙基羰基。
“烷氧基羰基”表示經本發明所述之烷氧基所取代之羰基。非限制實例係包括甲氧基羰基及第三 丁氧基羰基。
“Ar”或“芳基”係表示具有一或多個閉合環之芳族碳環部分。.實例包括而不限於苯基、萘基、蒽基、吩蒽基、聯苯及芘基。
“雜環基”表示具有一或多個閉合環而至少一環含有一或多個雜原子(例如，氧、氮或硫)之環狀部分，且其中該環或該等環可獨立地為芳族、非芳族、稠合及/或橋聯。實例包括而不限於六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗒嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、六氫嘧啶基、二氫吡嗪基、四氫吡嗪基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯基、二氫吡咯基、咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、氮雜環庚烷基、[1,2]二氮雜環庚烷基、[1,3]二氮雜環庚烷基、[1,4]二氮雜環庚烷基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基及四氫異喹啉基。
“芳基烷基”表示經芳基取代之烷基。非限制實例係包括苄基、苯基乙基及苯基丙基。
“烷基芳基”表示經烷基取代之芳基。非限制實例係包括甲苯基及二甲基苯基。
“環烷基”表示非芳族性之烴環狀部分。實例包括而不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、
環己烷、環庚烷、環辛烷、環戊烯、環己烯、環庚烷及環辛烯。
術語"神經損傷"表示神經組織之任何傷害及因此所致之任何失能或死亡。神經損傷之原因可能為代謝性、毒性、神經毒性、醫原性、熱或化學性，且包括而不限於局部缺血、缺氧、腦血管病變、外傷、手術、壓力、質量效應、出血、輻射、血管痙攣、神經退化性疾病、感染、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、髓鞘形成/脫髓鞘作用過程、癲癇、認知障礙、穀胺酸異常及其副作用。
術語"神經保護性"表示減輕、遏止或舒緩神經損傷且保護、復原或重振已經神經損傷之神經組織的效果。
術語"防止神經退化"包括預防神經退化性疾病或防止已患或具有神經退化性疾病症狀之患者的進一步神經退化之能力。
術語"治療"係表示：
(i)防止可能罹患疾病、病症及/或疾患但尚未診斷為患病之動物發生該疾病、病症或疾患；及/或
(ii)抑制該疾病、病症或疾患，即遏止其發展；及/或
(iii)減輕該疾病、病症或疾患，即使該疾病、病症及/或疾患復原。
本發明所使用之術語“化學敏化劑”係定義為以治療有效量投藥至動物，以增強化療劑之抗腫瘤活性的分子，諸如低分子量分子。該等化學敏化劑可藉著容許在保持抗腫瘤效果下降低其劑量，而用於例如增加特定劑量之化療劑的腫瘤生長延遲或遏止效果，或改善化療劑之副作用特性。
本發明所使用之術語“輻射敏化劑”係定義為於治療有效量下投藥至動物以增加待輻射敏化之細胞對電磁輻射之敏感性及/或增進可以電磁輻射治療之疾病的治療之分子，諸如低分子量分子。可以電磁輻射治療之疾病係包括贅瘤疾病、良性及惡性腫瘤及癌細胞。亦包括未列於本發明之其他疾病的電磁輻射治療。
“有效量”表示產生所需效果所需之量。
“經取代”意指所指定基團上至少一個氫被另一基團置換，其限制條件為不超過所指定基團之正常價數。就含有一或多個取代基之任何基團而言，該等基團不欲導入任何立體上不允許、無法合成及/或本質上不安定之取代基。本文所述之某些發明具體實施態樣中，取代基可取代一基團，而該基團本身為取代基。例如，在下文所示僅供說明之化合物中，六氫吡嗪基環係為雜環基，其可經0至4個本文所述之取代基所取代。實例化合物中，六氫吡嗪基環係經芳基磺醯基取代，其中芳基係為苯基，且其中芳基磺醯基可如本文所述般地進一步經取代0至4次。實例化合物中，苯基磺醯基部分係進一步經第三丁基所取代。該等實例僅供說明，而絕不限制本發明。
“受藥者”表示體外或體內、動物或人類之細胞或組織。動物或人類受藥者亦可稱為“患者”。
“動物”表示具有感覺及隨意移動能力且其存在需要氧及有機食物之有生命的有機體。實例包括而不限於人類、哺乳類及靈長類之成員。
概括地說，本發明化合物及組成物可用於治療或預防動物(諸如人類)因為壞死或細胞凋亡、腦部局部缺血及再灌流損傷或神經退化性疾病所致之細胞損傷或死亡。本發明化合物及組成物可用以增加細胞之壽命及增殖能力，因此可用於治療或預防相關疾病；其改變細胞老化之基因表現；且其使低氧性腫瘤細胞輻射敏化。較佳，本發明化合物及組成物可用於治療或預防因壞死或細胞凋亡導致細胞損傷或死亡而造成之組織損傷，且/或影響神經活性，由NMDA毒性中介與否皆然。本發明化合物不限於可用以治療穀胺酸中介神經毒性及/或NO-中介生物路徑。此外，本發明化合物可用於治療或預防其他與PARP活化有關之組織損傷，如本文所述。
本發明提供抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之體外及/或體內聚合酶活性的化合物及含有所揭示化合物之組成物。
本發明提供於溶液、細胞、組織、器官或器官系統中任一者中抑制、限制及/或控制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之體外及/或體內聚合酶活性的方法。一具體實施態樣中，本發明提供局部或全身性限制或抑制哺乳類(諸如人類)之PARP活性的方法。
本發明化合物作為PARP抑制劑以藉由化學增強化療劑之胞毒性效果來治療或預防癌症。本發明化合物作為PARP抑制劑以藉由細胞對輻射之胞毒性效果的敏感性增加來治療或預防癌症。本發明化合物作為PARP抑制劑以治療或預防與BRCA1/2有關之乳癌。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心，因此可製為立體異構物之混合物(消旋或非消旋)，或為個別鏡像異構物或非鏡像異構物。個別立體異構物可藉由在合成之某些適當階段將中間物之消旋或非消旋混合物溶解或藉由式(I)化合物之再溶解而使用光學活性起始物質製得。已知個別立體異構物及立體異構物之混合物(消旋及非消旋)係涵蓋於本發明範圍。
本發明化合物可於游離鹼形式、醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之水合物、醫藥上可接受之酯、醫藥上可接受之溶劑合物、醫藥上可接受之前藥、醫藥上可接受之代謝物形式及於醫藥上可接受之立體異構物的形式下使用。此等形式皆於本發明範圍內。
"醫藥上可接受之鹽"、"水合物"、"酯"或"溶劑合物"表示本發明化合物具有所需之醫藥活性且非生物或其他方面不需要之鹽、水合物、酯或溶劑合物。可使用有機酸以製得鹽、水合物、酯或溶劑合物，諸如乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、萘甲酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷-丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、草酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。可使用無機酸以製得鹽、水合物、酯或溶劑合物，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽及硫代氰酸鹽。
適當之鹼鹽、水合物、酯或溶劑合物的實例包括氨之氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽，鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰及鉀鹽，鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽，鋁鹽及鋅鹽。
鹽、水合物、酯或溶劑合物亦可使用有機鹼形成。適於形成本發明化合物的醫藥上可接受之鹼加成鹽、水合物、酯或溶劑合物的有機鹼係包括無毒且強至足以形成該等鹽、水合物、酯或溶劑合物的鹼。為了說明，該等有機鹼之類型可包括單-、二-及三烷基胺，諸如甲基胺，二甲基胺，三乙基胺及二環己基胺；單-、二-或三羥基烷基胺，諸如單-、二-及三乙醇胺；胺基酸，諸如精胺酸及離胺酸；胍；N-甲基-葡萄糖胺；N-甲基-還原葡糖胺；L-穀醯胺；N-甲基-六氫吡嗪；嗎啉；伸乙二胺；N-苄基-苯乙基胺；(tri羥基-甲基)胺基乙烷；及諸如此類者。參見，例如，"Pharm aceutical Salts,"J. Pharm. Sci.,66：1,1-19(1977)。是故，鹼性含氮基團可使用包括以下之試劑季鹼化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，諸如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉荳蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；及芳烷基鹵化物，諸如苄基及苯乙基溴化物。
鹼性化合物之酸加成鹽、水合物、酯或溶劑合物可藉由將本發明化合物之游離鹼溶解於含有適當之酸或鹼的水溶液或水性醇溶液或其他適當之溶劑中，且藉蒸發該溶液來單離該鹽而製備。或本發明化合物之游離鹼可與酸反應，且其上具有酸基之本發明化合物與鹼反應，使得反應係處於有機溶劑中，此情況下，該鹽直接分離或可藉由離心該溶液而製得。
"醫藥上可接受之前藥"表示在展現醫藥效果之前進行生物轉變之本發明化合物衍生物。調配前藥之目的為改善化學安定性、改善患者接受性及依從性、改善生物可利用性、增長作用時間、改善器官選擇性、改善調配物(例如增加水溶性)及/或減少副作用(例如毒性)。可使用技術界已知之方法輕易自本發明化合物製備前藥，該等方法係諸如Burgers Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,Fifth Ed,Vol. 1,pp. 172-178,949-982(1995)所述。例如，本發明化合物可藉由將一或多個羥基或羧基轉化成酯而轉變成前藥。
"醫藥上可接受之代謝物"表示已進行代謝轉變之藥物。進入體內後，大部分藥物係為可改變其物性及生物效果之化學反應的受質。此等代謝轉化(通常影響化合物之極性)改變藥物於體內分布及自身體排出的方式。然而，在某些情況下，藥物之代謝係治療效果所需。例如，代謝物類型之抗癌藥物必須在輸送至癌細胞之後轉化成其活性形式。因為大部分藥物進行某些類型之代謝轉變，故在藥物代謝中扮演一角色之生化反應可能眾多且不同。藥物代謝之主要部位為肝，唯其他組織亦可參與。
再者，可使用本發明方法治療癌症且將癌症及/或腫瘤細胞化學敏化及輻射敏化。本發明所使用之術語"癌症"係概括定義。本發明化合物可增強"抗癌劑"之效果，該術語亦涵蓋"抗腫瘤細胞生長劑"、“化療劑”、“細胞生長抑制劑”、”胞毒劑”及"抗贅瘤劑"。術語“與BRCA1/2有關之乳癌”涵蓋其中乳癌細胞缺乏乳癌腫瘤抑制基因BRCA1及/或BRCA2的乳癌。
例如，本發明方法可用以治療癌症，諸如ACTH-產生性腫瘤、急性淋巴球性白血病、急性非淋巴球性白血病、腎上腺皮質之癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內膜癌、食道癌、伊汶氏肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、肝癌、肺癌((小細胞及/或非小細胞)、惡性腹水、惡性肋膜積水、黑色素瘤、中皮瘤、多發性骨髓瘤、神經胚細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細胞)癌、前列腺癌、胰臟癌、陰莖癌、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀上皮細胞癌、骨癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養細胞腫瘤、子宮癌、陰道癌、陰門癌及威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。
某些非限制具體實施態樣中，癌症及/或腫瘤細胞係選自由以下組成之群：腦癌、黑色素瘤、頭頸癌、非小細胞肺癌、睪丸癌、卵巢癌、結腸癌及直腸癌。
本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含(i)治療有效量之式(I)化合物及(ii)醫藥上可接受之載劑。
前文有關本發明化合物之較佳具體實施態樣應用及投藥之討論亦適用於本發明醫藥組成物。
本發明所使用之術語"醫藥上可接受之載劑"係表示任何載劑、稀釋劑、賦形劑、懸浮劑、潤滑劑、佐劑、佐藥、輸送系統、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、界面活性劑、著色劑、調味劑或甜味劑。
就此等目的而言，本發明組成物可經口、非經腸、藉吸入噴霧、吸附、吸收、局部、直腸、經鼻、經頰、陰道、腦室內、經由植入容器以含有習用無毒性醫藥上可接受之載劑的劑量調配物或藉任何其他適當劑型投藥。本發明所使用之術語非經腸係包括皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、脊髓腔內、腦室內、胸骨內及顱內注射及輸液技術。
當非經腸投藥時，組成物一般為單元劑量、無菌注射形式(溶液、懸浮液或乳液)(較佳與受藥者之血液等張)與醫藥上可接受之載劑。該等無菌注射形式之實例係無菌注射含水或含油懸浮液。此等懸浮液可根據技術界已知之技術使用適當之分散或潤濕劑及懸浮劑調配。該無菌注射形式亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液，例如，於1,3-丁烷二醇中之溶液。可採用之可接受佐藥及溶劑尤其有水、鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、葡萄糖溶液、等張氯化鈉溶液及亨克氏溶液(Hanks'solution)。此外，傳統上採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。就此目的而言，可採用任何溫和固定油，包括合成單-或二-甘油酯、玉米、棉籽、花生及芝麻油。脂肪酸，諸如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯，及油酸與其甘油酯衍生物，包括橄欖油及蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式，可用於製備注射劑。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑；。
無菌鹽水為較佳載劑，化合物經常是充分水溶性以製成為溶液。載劑可含少量添加劑，諸如增進溶解度、等張性及化學安定性之物質，例如抗氧化劑、緩衝劑及防腐劑。
適於經鼻或經頰投藥之調配物(諸如自推動式粉末分配調配物)可包含約0.1%至約5% w/w，例如1% w//w之活性成份。本發明人類醫藥使用之調配物係包含與其醫藥上可接受之載劑及視情況使用之其他治療成份結合之活性成份。
當經口投藥時，組成物通常使用技術界已知之習用設備及技術調配成單元劑型，諸如錠劑、扁囊劑、粉劑、顆粒、珠粒、嚼式口含片、膠囊、液體、水性懸浮液或溶液或類似劑型。該等調配物一般包括固體、半固體或液體載劑。例示載劑包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、礦油、可可脂、可可屬之油、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、聚環氧乙烷山梨醇酐單月桂酸酯、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂及諸如此類者。
本發明組成物較佳係以含有單一或分次劑量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的膠囊或錠劑形式投藥。該組成物可以無菌溶液、懸浮液或乳液形式以單一或分次劑量形式投藥。錠劑可含有載劑，諸如乳糖及玉米澱粉，及/或潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。膠囊可含有稀釋劑，包括乳糖及乾燥玉米澱粉。
錠劑可藉由壓製或模製活性成份(視情況連同一或多種輔助成份)而製得。壓錠可藉由於適當之機器中壓縮自由流動形式之活性成份(諸如粉末或顆粒)，視情況混合黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑或分散劑而製備。模塑錠可藉由於適當之機器中模塑以惰性液體稀釋劑潤濕之活性成份及適當之或劑的混合物而製得。
本發明化合物亦可於栓劑形式下直腸投藥。此等組成物可藉由混合藥物與在室溫為固體但在直腸溫度為液體之適當非刺激性賦形劑而製備，因此，在直腸中熔化釋出藥物。該等材料係包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明組成物及方法亦可採用控制釋放技術。因此，例如，所揭示之化合物可摻入疏水性聚合物基質中，以進行數日期間之控制釋放。本發明組成物隨之可模塑成固體植入物或外用敷劑，適於長時間提供有效濃度之PARP抑制劑，而不需經常重複投藥。該等控制釋放薄膜係技術所熟知。特佳係經皮輸送系統。一般用於此目的而可用於本發明之聚合物的其他實例係包括不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，可外用或內用之可降解乳酸-乙醇酸共聚物。亦可使用特定水凝膠，諸如聚(羥基乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)，但釋出週期較諸如前述之其他聚合物釋出系統短。
具體實施態樣中，載劑係為固體生物可降解聚合物或具有適當之時間釋放特徵及釋放動力之生物可降解聚合物的混合物。本發明組成物隨之可模塑成固體植入物，適於長時間提供有效濃度之本發明化合物，而不需經常重複投藥。本發明組成物可依一般技術者已知之任何適當方式摻入生物可降解聚合物或聚合物混合物中，且可與生物可降解聚合物形成均勻基質，或可依某些方式封包於聚合物中，或可模製成固體植入物。
一具體實施態樣中，生物可降解聚合物或聚合物混合物係用以形成含有本發明醫藥組成物之軟"儲存庫"，可藉由例如注射以可流動液體形式投藥，但保持使該醫藥組成物保留於注射部位周圍之局部區域內的充分黏度。所形成儲存庫之降解時間可自數日至數年，視所選擇之聚合物及其分子量而定。藉由使用注射形式之聚合物組成物，甚至可消除製造切口之需要。在任一情況下，可撓性或流動性輸送"儲存庫"會調整其佔有空間之形狀，使身體創傷對周圍組織達到最小。本發明醫藥組成物係於治療有效之量下使用，且可視所需釋出型線、敏化效果所需之醫藥組成物濃度及醫藥組成物必須釋出治療之時間長度而定。
本發明化合物係以治療有效之量使用於組成物中。組成物可加以滅菌且/或含有佐劑，諸如防腐劑、安定劑、潤濕劑或乳化劑，溶解促進劑，調整滲透壓之鹽，及/或緩衝劑。此外，亦可含有其他有治療價值之物質，諸如(不限於)本發明所列之特定化療劑。組成物係根據習用混合、造粒或塗覆方法製備，且含有約0.1至75重量%，較佳約1至50重量%之本發明化合物。
為在治療上有效地作為中樞神經系統標靶，本發明化合物應在週邊投藥時輕易穿透血腦屏障。無法穿透血腦屏障之化合物可藉靜脈內路徑或其他適於投藥至腦部的適當輸送系統有效地投藥。
就醫藥用途而言，活性成份達成療效所需之量會隨特定化合物、投藥路徑、進行治療之哺乳類及所治療之特定病症或疾病而改變。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽使用於患有或易患有任一前述病症之哺乳類的適當全身劑量係為約0.1毫克/公斤至約100毫克/公斤之活性成份化合物範圍，一般劑量係約1至約10毫克/公斤。
然而，應瞭解用於任一特定患者之特定劑量水準會取決於各種因素，包括所採用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投藥時間、排出率、藥物組合物及所治療之特定疾病的嚴重性及投藥形式。
已知一般熟習之醫生或獸醫可輕易決定且處方用以預防或治療投予該治療之病況的有效量化合物。如此，醫生或獸醫可例如採用靜脈內單次足量注射，之後靜脈內輸液且適當考慮下重複投藥(非經腸或經口)。雖然活性成份可單獨投藥，但較佳係以調配物形式。
製備摻有本發明組成物之劑型時，化合物亦可與習用賦形劑摻合，諸如黏合劑，包括明膠、預膠凝化澱粉及諸如此類者；潤滑劑，諸如氫化植物油、硬脂酸及諸如此類者；稀釋劑，諸如乳糖、甘露糖及蔗糖；崩解劑，諸如羧基甲基纖維素及澱粉乙醇酸鈉；懸浮劑，諸如普唯酮(povidone)、聚乙烯醇及諸如此類者；吸收劑，諸如二氧化矽；防腐劑，諸如甲基對羥苯甲酸酯、丙基對羥苯甲酸酯及苯甲酸鈉；界面活性劑，諸如硫酸月桂酯鈉、聚山梨醇酯80及諸如此類者；著色劑；調味劑；及甜味劑。醫藥上可接受之賦形劑係醫藥界所熟知且描述於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa(例如20th Ed.,2000)及Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association,Washington,D.C.,(例如1st ，2nd 及3rd Eds.，個別1986，1994及2000)。
本發明有關式(I)化合物在製備用以治療本發明所述之動物的任一疾病或病症之藥劑的用途。具體實施態樣中，本發明化合物係用以治療癌症。較佳具體實施態樣中，本發明化合物係用以增強游離化輻射之胞毒性效果。該具體實施態樣中，本發明化合物作為輻射敏化劑。備擇較佳具體實施態樣中，本發明化合物係用以增強化療劑之胞毒性效果。該具體實施態樣中，本發明化合物作為化學敏化劑。另一較佳具體實施態樣中，本發明化合物係用以抑制雙股DNA修復之同源重組(HR)路徑中具有缺陷的細胞之生長。
任何藉破壞DNA來發揮作用之醫藥上可接受的化療劑皆適於作為本發明化療劑。尤其，本發明涵蓋使用化療有效量之至少一種以下化療劑，包括但不限於：替莫唑胺(temozolomide)、阿黴素(adriamycin)、喜樹鹼、碳鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇(docetaxel)、多索黴素(doxorubicin)、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、間白素2、伊立替康(irinotecan)、太平洋紫杉醇、拓樸替康(topotecan)、紫杉烷類、放射菌素、柔紅黴素、4’-去氧多索黴素、博來黴素、普卡黴素(pilcamycin)、絲裂黴素、新黴素、健他黴素、伊妥普賽(etoposide)4-OH環磷醯胺、鉑配位錯合物、拓樸替康(topotecan)及其混合物。根據較佳態樣，該化療劑係為替莫唑胺(temozolomide)。
本文所含之發明證明本發明化合物及組成物在治療及/或預防癌症之用途，諸如藉由輻射敏化及/或使腫瘤及/或癌細胞對化療劑化學敏化，且抑制雙股DNA修復之同源重組(HR)路徑中具有缺陷的細胞之生長。以下實施例係僅供說明，而不限制本發明範圍。
一具體實施態樣中，本發明提供一種式(I)之四氮雜次聯苯甲-3-酮化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
其中R係為
(a)NR1 R2 ，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NRA RB (C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、NRA RB (C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)羰基、(C3 -C8 環烷基)羰基、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)氧基羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)氧基羰基、(C3 -C8 環烷基)氧基羰基、芳基羰基、磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、芳基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)、芳基(C3 -C8 環烷基)、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)芳基、(C3 -C8 環烷基)芳基、芳基、雜環基、雜環基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)及雜環基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)；其中每一雜環基各具有介於1及7個間之獨立選自O、N或S之雜原子，且其中RA 及RB 各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；
且R2 係選自由以下組成之群：C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NRX RY (C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、NRX RY (C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)羰基、(C3 -C8 環烷基)羰基、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)氧基羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)氧基羰基、
(C3 -C8 環烷基)氧基羰基、芳基羰基、磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、芳基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)、芳基(C3 -C8 環烷基)、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)芳基、(C3 -C8 環烷基)芳基、芳基、雜環基、雜環基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)及雜環基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)；其中每一雜環基各具有介於1及7個間之獨立選自O、N或S之雜原子，且其中RX 及RY 各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；
其中R1 及R2 係獨立經0及4個間之取代基所取代，各取代基係獨立選自鹵基、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C1 -C6 烷氧基、三氟甲基、三氟乙基及胺基；且其限制條件為R1 及R2 不可同時為甲基且當R1 係為氫時，R2 不可為(苯基)丙-1-基；或
(b)芳基氧基，經0及4個間之取代基所取代，各取代基係獨立選自由以下組成之群：鹵基、C1 -C6 烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C3 -C8 環烷基、NRC RD 、NRC RD (C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)及NRC RD (C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)，其中RC 及RD 各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；且當一個以上之取代基具有形式NRC RD 時，RC 及RD 每次出現各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；或
(c)雜環基，其具有1及7個間之獨立選自O、N或S之雜原子；且具有0及4個間之獨立選自由以下組成之群的取代基：鹵基、鹵基烷基、羥基、硝基、三氟甲基、三氟乙基、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、硫代羰基、氰基、亞胺基、NRE RF (C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、NRE RF (C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)巰基、硫代烷基、二氧雜-螺乙基、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)羰基、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)氧基羰基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)氧基羰基、芳基羰基、磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)、芳基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)、芳基(C3 -C8 環烷基)、(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)芳基、(C3 -C8 環烷基)芳基、芳基、雜環基、雜環基(C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基)及雜環基(C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基)，其中每一雜環基各具有介於1及7個間之獨立選自O、N或S之雜原子，其中RE 及RF 各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；且當一個以上之取代基具有形式NRE RF 時，RE 及RF 每一次出現各獨立選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基及C3 -C8 環烷基；其中該0至4個取代基各獨立經0及4個間之其他取代基所取代，且該等其他取代基各獨立選自鹵基、C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基、C2 -C6 直鏈或分支鏈烯基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷氧基、三氟甲基、三氟乙基及胺基；其限制條件為當R係為N-六氫吡啶基、N-吡咯啶基或N-嗎啉基時，R具有至少一個取代基。
某些具體實施態樣中，式(I)之每一雜環基的每一環各獨立地為5至7個原子大小。
某些具體實施態樣在式(I)之雜環的至少一個環中包括一、二或三個氮原子。
某些具體實施態樣中，式(I)之雜環基係包含1至3個環。某些具體實施態樣中，該雜環基具有1至7個獨立選自O、N及S之雜原子。
某些具體實施態樣中，式(I)之雜環基係選自由以下組成之群：六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗒嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、六氫嘧啶基、二氫吡嗪基、四氫吡嗪基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯基、二氫吡咯基、咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、氮雜環庚烷基、[1,2]二氮雜環庚烷基、[1,3]二氮雜環庚烷基、[1,4]二氮雜環庚烷基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基及四氫異喹啉基。
另一具體實施態樣中，本發明提供一種選自由以下組成之群的化合物
及其醫藥上可接受之鹽。
某些具體實施態樣中，本發明提供化合物，其係為
或其醫藥上可接受之鹽。
某些具體實施態樣中，本發明提供化合物，其係為
或其醫藥上可接受之鹽。
某些具體實施態樣中，本發明提供一種使需化療之哺乳類的癌細胞化學敏化之方法，其包含將本發明所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投藥至該哺乳類。某些具體實施態樣中，該哺乳類係為人類。某些具體實施態樣中，該投藥係投予一種醫藥組成物，其包含該化合物及醫藥上可接受之載劑。某些具體實施態樣中，化學敏化方法進一步包含將化療劑投藥至該哺乳類。某些具體實施態樣中，該化學敏化性化合物及該化療劑基本上係同時投藥。
某些具體實施態樣中，本發明提供一種使需化療之哺乳類的癌細胞化學敏化之方法，其包含將選自由以下化合物組成之群的如本發明所述之化合物投藥至該哺乳類：化合物7至28、30至46、50至66、69、72、74至76及其醫藥上可接受之鹽。某些具體實施態樣中，該哺乳類係為人類。某些具體實施態樣中，該投藥係投予一種醫藥組成物，其包含該化合物及醫藥上可接受之載劑。某些具體實施態樣中，化學敏化方法進一步包含將化療劑投藥至該哺乳類。某些具體實施態樣中，該化學敏化性化合物及該化療劑基本上係同時投藥。
某些具體實施態樣中，本發明化療劑係選自由以下組成之群：替莫唑胺(temozolomide)、阿黴素(adriamycin)、喜樹鹼、碳鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇(docetaxel)、多索黴素(doxorubicin)、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、間白素2、伊立替康(irinotecan)、太平洋紫杉醇、拓樸替康(topotecan)、紫杉烷類、放射菌素、柔紅黴素、4’-去氧多索黴素去氧多索黴素、博來黴素、普卡黴素(pilcamycin)、絲裂黴素、新黴素、健他黴素、伊妥普賽(etoposide)、4-OH環磷醯胺、鉑配位錯合物及其混合物。某些具體實施態樣中，該化療劑係為替莫唑胺(temozolomide)或其鹽。
某些具體實施態樣中，本發明提供一種使需要輻射治療之哺乳類的癌細胞輻射敏化之方法，其包含將本發明所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投藥至該哺乳類。某些具體實施態樣中，該哺乳類係為人類。某些具體實施態樣中，該投藥係投予一種醫藥組成物，其包含該化合物及醫藥上可接受之載劑。
某些具體實施態樣中，本發明提供一種使需要輻射治療之哺乳類的癌細胞輻射敏化之方法，其包含將選自由以下化合物組成之群的如本發明所述之化合物投藥至該哺乳類：化合物7至28、30至46、50至66、69、72、74至76及其醫藥上可接受之鹽。某些具體實施態樣中，該哺乳類係為人類。某些具體實施態樣中，該投藥係投予一種醫藥組成物，其包含該化合物及醫藥上可接受之或劑。
某些具體實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含本發明所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。某些具體實施態樣中，該醫藥組成物進一步包含本發明所述之化療劑。
某些具體實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含選自由以下化合物組成之群的如本發明所述化合物：化合物7至28、30至46、50至66、69、72、74至76及其醫藥上可接受之鹽。某些具體實施態樣中，該醫藥組成物進一步包含本發明所述之化療劑。
某些具體實施態樣中，藉本發明化學敏化及/或輻射敏化方法治療之癌細胞係選自由以下組成之群：ACTH-產生性腫瘤、急性淋巴球性白血病、急性非淋巴球性白血病、腎上腺皮質之癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內膜癌、食道癌、伊汶氏肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、肝癌、肺癌((小細胞及/或非小細胞)、惡性腹水、惡性肋膜積水、黑色素瘤、中皮瘤、多發性骨髓瘤、神經胚細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細胞)癌、前列腺癌、胰臟癌、陰莖癌、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀上皮細胞癌、骨癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養細胞腫瘤、子宮癌、陰道癌、陰門癌及威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。某些具體實施態樣中，藉本發明化學敏化及/或輻射敏化方法治療之癌細胞係選自由以下組成之群：腦癌、黑色素瘤、頭頸癌、睪丸癌、卵巢癌、乳癌、非小細胞肺癌及直腸癌。
某些具體實施態樣中，本發明提供一種治療患有癌症之哺乳類的方法，該癌症具有在雙股DNA修復之同源重組(HR)路徑中具有缺陷之特徵，該方法包含將本發明所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投藥至該哺乳類。某些具體實施態樣中，該哺乳類係為人類。某些具體實施態樣中，該投藥係投予一種醫藥組成物，其包含該化合物及醫藥上可接受之載劑。某些具體實施態樣中，該癌細胞具有選自由以下組成之群的表現型：i)BRCA-1缺陷、ii)BRCA-2缺陷、iii)BRCA-1及BRCA-2缺陷及iv)Fanconi氏貧血。某些具體實施態樣中，該癌細胞係選自乳癌或卵巢癌。
某些具體實施態樣中，本發明提供一種治療患有癌症之哺乳類的方法，該癌症具有在雙股DNA修復之同源重組(HR)路徑中具有缺陷之特徵，該方法包含將選自由以下化合物組成之群的如本發明所述化合物投藥至該哺乳類：化合物7至28、30至46、50至66、69、72、74至76及其醫藥上可接受之鹽。某些具體實施態樣中，該哺乳類係為人類。某些具體實施態樣中，該投藥係投予一種醫藥組成物，其包含該化合物及醫藥上可接受之載劑。某些具體實施態樣中，該癌細胞具有選自由以下組成之群的表現型：i)BRCA-1缺陷、ii)BRCA-2缺陷、iii)BRCA-1及 BRCA-2缺陷及iv)Fanconi氏貧血。某些具體實施態樣中，該癌細胞係選自乳癌或卵巢癌。
所揭示化合物之合成方法
流程圖1
方法A：製備3-硝基-苯二甲酸二甲基酯，2
4-硝基-異苯并呋喃-1,3-二酮(150g,0.78mol)，1，於2L MeOH中之攪拌溶液中添加50mL濃硫酸。反應加熱至回流16小時。將混合物溶液冷卻至室溫，隨後倒入3L冰水內，產生濃厚之白色沉澱物。此物研磨15分鐘，濾出沉澱物，固體以水充分洗滌，乾燥產生120g 3-硝基-苯二甲酸二甲基酯，2，白色固體形式(65%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：8.54(d,J=7.25Hz,1H),8.42(d,J=7.82Hz,1H),7.98(t,J=8.20Hz,IH),3.99(s,3H),3.98(s,3H)。13 C NMR：52.03,52.29,111.02,115.67,119.08,131.80,133.68,148.80,167.64,168.63。
方法B：製備3-胺基-苯二甲酸二甲基酯，3
化合物2(205g,1.0mol)溶於2L MeOH中。添加催化10% Pd/C，溶液於H2 (45psi)下在Parr氫化裝置上於室溫氫化隔夜。經塞里矽藻土過濾且蒸發產生最大量產率之3-胺基-苯二甲酸二甲基酯，3。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：7.26(t,J=7.33Hz,1H),6.94(d,J=8.34Hz,1H),6.77(d,J=8.33Hz,1H),6.12(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H)。13 C NMR：51.51,51.77,110.50,115.16,118.56,131.26,133.16,148.28,167.12,168.11。
方法C：製備2-氯甲基-4-酮基-3,4-二氫-喹唑啉-5-甲酸甲基酯,4：
100mL氯乙腈設置於130mL 1,4二噁烷中在室溫攪拌。無水HCl氣體冒泡通經該溶液歷經三十分鐘，之後添加30g 3-胺基-1,2-苯二甲酸二甲基酯，3。反應回流約三小時，產生濃厚白色沉澱物。懸浮液以冰浴冷卻，過濾且以戊烷洗滌，以移除任何殘留溶劑。單離30g(83%)分析上純之白色固體，4。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：7.88(t,J=8.33Hz,1H),7.79(d,J=7.08Hz,1H),7.52(d,J=7.33Hz,1H),4.60(s,2H),3.84(s,3H)；13 C NMR：42.21,54.86,119.95,127.77,130.86,135.71,136.78,150.59,155.70,162.49,171.24。
一般方法D：製備化合物，5：
化合物4之氯基使用一般方法D以親核劑(諸如胺)置換，提供化合物5。在於無水氯化合物4DMF或MeCN中之溶液中添加碳酸鉀及親核劑諸如胺。反應混合物加熱至70℃歷經12小時且冷卻至室溫。將水添加至反應混合物，接著乙酸乙酯。收集有機層，以水、鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。於真空中移除溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用乙酸乙酯/己烷作為溶離劑，產生產物5，產率50至95%。實施例係出示於製備化合物7。
一般方法E：製備化合物，6：
2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮環可藉由縮合化合物6與肼而形成。化合物6於無水乙醇中之溶液於室溫添加過量之無水肼。溶液回流隔夜且冷卻至室溫。添加冰冷之水，分離出白色固體。藉真空過濾收集固體，以水及少量乙醇洗滌，產生白色固體產物6，產率40至90%。實施例係出示於製備化合物7。
實施例1.
製備8-(4-羥基-六氫吡啶-1-基甲基)-2.9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，7.
依一般方法D：MeCN(25ml)、4-羥基六氫吡啶(0.46mg，4.5mmol)、4(1.0g,3.9mmol)及碳酸鉀(1g,7mmol)之溶液於氮下回流且攪拌隔夜。將反應混合物蒸乾，以二氯甲烷萃取。使用9:1二氯甲烷/MeOH以二氧化矽管柱純化，產生1.05g(84%)蒼白色固體，2-(4-羥基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-酮基-3,4-二氫-喹唑啉-5-甲酸甲基酯，7a。
依一般方法E：化合物7a(1.0g,3.1mmol)於EtOH(20mL)中之溶液於回流下添加單水合肼(7mL，大量過量)且加熱隔夜。反應冷卻至RT，添加H2 O(15mL)，形成濃厚白色沉澱物。過濾且以1：1 EtOH/H2 O洗滌，產生0.6g(64%)分析上純之白色固體，7。MP：168-171℃；MS(ES+)：300；1 H NMR(300MHz,CD3 OD)：1.46-1.55(m,2H),1.71-1.75(m,2H)2.15-2.23(m,2H)2.70-2.75(m,2H)3.16-3.18(m,1H)3.25(s,2H)3.47-3.55(m,1H)7.30-7.33(m,1H)7.60-7.64(m,2H)。分析計算C15 H17 N5 O2 .1.7H2 O：C,56.45；H,6.06；N,21.94；實驗值：C,56.10；H,6.00；N,22.25。
化合物7可與酸調配。例如：7(0.6g,2.0mmol)於10mL 1,4二噁烷/DMF(9：1)中之溶液在90℃添加MsOH(0.14mL,2.1mmol)，產生濃厚白色沉澱物。過濾且於二乙醚中濕磨，產生0.5g(63%)蒼白色固體，7之甲磺酸鹽。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：1.55-1.58(m,2H),1.78-1.82(m,2H),2.15(s,3H),3.15-3.50(m,4H),3.63-3.65(m,1H),4.04(s,2H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.51-7.66(m,2H),11.73(s,1H)
分析計算C15 H17 N5 O2 .1CH3 SO3 H.2H2 O：C,44.54；H,5.84；N,16.23,S,7.43；實驗值：C,44.48；H,5.76；N,16.27,S,7.6。
以下化合物係使用適當之對應胺自製備化合物7之類似方法合成。
製備8-(4-苯基-六氫吡嗪-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，8.
於一般方法D使用1-苯基六氫吡嗪合成。最後兩步驟之總產率52%。MS(ES+)：361；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：2.65-2.68(m,4H),3.19-3.22(m,4H)3.39(s,2H)；6.78(t,J=7.2Hz,1H)；6.95(d,J=8.0Hz,2H),7.19(t,J=7.2Hz,2H),7.48-7.51(m,1H),7.62-7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),11.23(s,br,1H),11.78(s,1H)；分析計算C20 H20 N6 O1 ．2.0 H2 O：C,60.59；H,6.10；N,21.20；實驗值：C,60.48；H,6.05；N,21.35。
製備8-(4-苄基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,9.
於一般方法D使用1-苄基六氫吡嗪合成。最後兩步驟之總產率20%。MS(ES-)：372；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：1.22-1.50(m,5H),2.45-2.55(m,4H),2.85(d,2H),3.28(s,2H),7.14-7.19(m,3H),7.25-7.30(m,2H),7.50(d,J=7.0Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz1H),11.25(s,br,1H),11.76(s,1H)；分析計算C22 H23 N5 O1 ：C,70.76；H,6.21；N,18.75；實驗值：C,70.36；H,6.18；N,18.63。
製備8-苯氧基甲基-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，10.
於一般方法D使用酚合成。.最後兩步驟之總產率60%。MS(ES+)：293；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：4.90(s,br,3H),7.00(t,J=6.6Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),7.34(t,J=7.7Hz,2H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.76(t,J=7.2Hz,1H),11.20(s,br,1H),11.80(s,1H)。分析計算C16 H12 N4 O2 .0.75H2 O.0.25N2 H4 ：C,61.24；H,4.66；N,20.08；實驗值：C,61.06；H,4.27；N,20.13；
製備8-[4-(4-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,11.
一般方法D使用4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽合成。最後兩步驟之總產率24%。MS(ES+)：376；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.51-2.53(s,br,2H),2.77(t,J=5.4Hz,2H),3.24(s,br,2H),3.46(s,2H),6.16(m,1H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),7.46-.7.52(m,3H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),11.18(s,br,1H),11.79(s,1H)。製備11之甲磺酸鹽。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.34(s,3H),2.84(bs,2H),3.66(m,2H),4.11(m,2H),4.36(s,2H),6.21(m,1H),7.25(t,J=8,8Hz,2H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.56-7.59(m,2H),7.72(d,J=7.4Hz,1H),7.82(t,J=7.5Hz,1H),11.25(s,br,1H),11.76(s,1H)。分析計算C21 H18 FN5 O1 ‧1.0CH3 SOH.0.2H2 O：C,55.62；H,4.75；N,14.74；S,6.75；實驗值：C,55.65；H,4.71；N,14.73；S,6.74。
製備8-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡嗪-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，12.
於一般方法D使用1-(4-氯苯基)-六氫吡嗪合成。.最後兩步驟之總產率23%。製備12之甲磺酸鹽。MS(ES+)：396；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.33(s,3H),4.31(s,2H),7.03(d,J=9.3Hz,2H),7.31(d,J=9.3Hz,2H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.82(t,J=7.9Hz,1H),11.23(s,br,1H),11.90(s,1H)。分析計算C20 H19 ClN6 O1 . 1.0CH3 SOH：C,51.37；H,4.72；N,17.12；S,6.53；實驗值：C,51.27；H,4.91；N,17.03；S,6.48。
製備8-(4-苯基-3-6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,13.
一般方法D使用4-苯基-1,2,3,6-四氫-吡啶合成。最後兩步驟之總產率80%。MS(ES+)：358；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.56(m,2H),2.78(t,J=5.5Hz,2H),3.25(d,J=2.6Hz,2H),3.47(s,2H),6.19(s,1H),7.23-7.27(m,1H),7.24(t,J=7.6Hz,2H),7.45(d,J=7.1Hz,2H),7.51(d,J=8.9Hz,1H),7.62(d,J=7.1Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),11.27(s,br,1H),11.78(s,1H)。製備13之甲磺酸鹽。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.34(s,3H),2.84-2.88(m,2H),3.65-3.69(m,2H),4.13(s,2H),4.37(s,2H),6.21-6.25(m,1H),7.32-7.44(m,4H),7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.72(d,J=7.3Hz,1H),7.82(t,J=8.1Hz,1H),11.30(s,br,1H),11.93(s,1H)。分析計算C21 H19 N5 O.1.0 CH3 SOH. 0.4 H2 O：C,57.35；H,5.21；N,15.20；S,6.96；實驗值：C,57.30；H,5.16；N,15.29；S,7.10；
製備8-[(3,4-二氯-苄基胺基)-甲基1-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,14.
於一般方法D使用3,4-二氯苄基胺合成。.最後兩步驟之總產率10%。製備14之甲磺酸鹽。MS(ES+)：375；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：2.33(s,3H),4.06(s,2H),4.33(s,2H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.69-7.88(m,4H),11.31(s,br,1H),11.91(s,1H)。
製備8-{[2-(3-氟-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,15.
於一般方法D使用3-氟苯乙基胺合成。.最後兩步驟之總產率12%。製備15之甲磺酸鹽。MS(ES+)：338；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：2.34(s,3H),3.02-3.08(m,2H),3.34-3.38(m,2H),4.14(s,2H),7.08-7.18(m,3H),7.37-7.44(m,2H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),11.9211.35(s,br,1H),(s,1H)。
製備8-[(3-三氟甲基-苄基胺基)-甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,16.
於一般方法D使用3-(三氟甲基)苄基胺合成。最後兩步驟之總產率14%。製備16之甲磺酸鹽。MS(ES+)：374；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：2.33(s,3H),4.10(s,2H),4.43(s,2H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.69-7.86(m,5H),7.99(s,1H),11.25(s,br,1H),11.91(s,1H)。分析計算C19 H18 F3 N5 O‧1.0CH3 SOH.1.0H2 O：C,46.82；H,4.14；N,14.37；S,6.58；實驗值：C,46.81；H,4.17；N,14.64；S,6.35。
製備8-(1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,17.
於一般方法D使用4-六氫吡啶酮伸乙基縮酮合成。最後兩步驟之總產率10%。MS(ES-)：370；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：1.69-1.71(m,4H),2.57(s,br,4H),3.35(s,2H),3.87(s,4H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),11.23(s,br,1H),11.76(s,1H)。分析計算C17 H19 N5 O3 ‧0.2H2 O：C,59.19；H,5.67；N,20.30；實驗值：C,59.03；H,5.60；N,20.63。
氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,18.
於一般方法D使用3,4-二氯苯乙基胺合成。最後兩步驟之總產率17%。製備18之甲磺酸鹽。MS(ES-)：387；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：2.36(s,3H),3.04(t,J=8.2Hz,2H),3.37(t,J=8.1Hz,2H),4.14(s,2H),7.30-7.43(m,2H),7.61-7.75(m,3H),7.79-7.84(m,1H),11.31(s,br,1H),11.91(s,1H)。
製備8-{[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,19.
於一般方法D使用2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺合成。最後兩步驟之總產率39%。製備19之甲磺酸鹽。MS(ES-)：387；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：3.74(s,3H),3.13(t,J=8.1Hz,2H),3.30(t,J=8.2Hz,2H),4.15(s,2H),7.40-7.43(m,1H),7.62-7.72(m,4H),7.79-7.85(m,1H),11.35(s,br,1H),11.92(s,1H)。
製備8-[(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基胺基)-甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-迫苯并萘-3-酮,20.
於一般方法D使用(S)-(-)-3-胺基啶合成。最後兩步驟之總產率23%。製備20之甲磺酸鹽。MS(ES+)：325；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：1.97-2.03(m,3H),2.20-2.35(m,1H),2.35-2.44(m,2H),2.42(s,3H),3.72-3.80(m,6H),4.15-4.21(m,1H),4.38(s,2H),7.46(d,J=7.6,1H)7.69-7.72(m,1H),7.78-7.84(m,1H),8.63(s,br,3H)。
製備8-(4-乙基-六氫吡嗪-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲萘-3-酮,,21.
於一般方法D使用乙基六氫吡嗪合成。最後兩步驟之總產率35%。製備21之甲磺酸鹽。MS(ES+)：313；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )：1.25,(t,J=7.4Hz,3H),2.41(s,6H),2.51-3.87(m,10H),3.87(s,2H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.91(t,J=8.1Hz,1H),9.82(s,1H),11.96(s,1H)。13 C NMR(DMSO-d6 )：157.40,155.99,140.65,135.96,133.84,126.72,119.71,118.65,115.85,56.09,50.30,49.05,48.66,8.51.分析計算C16 H20 N6 O‧2.0CH3 SO3 H. 1.2H2 O‧：C,40.84；H,5.43；N,15.79；實驗值：C,41.09；H,5.82；N,15.97。
製備8-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，22.
於一般方法D使用甲基六氫吡嗪合成。最後兩步驟之總產率29%。製備22之甲磺酸鹽。MS(ES+)：299；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.38(s,3H),2.58-2.63(m,2H),3.09-3.18(m,4H),3.40-3.45(m,2H),3.51(s,2H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),9.53(s,br,1H),11.85(s,1H)。分析計算C15 H18 N6 O‧1.15CH3 SO3 H.1.0H2 O‧：C,45.44；H,5.81；N,19.69；S,8.64；實驗值：C,45.18；H,5.88；N,19.83；S,8.68；
製備8-(4-苄基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,23.
於一般方法D使用1-苄基-[1,4]二氮雜環庚烷合成。最後兩步驟之總產率24%。MP：140-142℃；MS(ES-)：387；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：1.88(m,2H),2.77(m,4H),2.89(m,4H),3.62(s,2H),3.69(s,2H),7.20-7.42(m,6H),7.45(s,br,1H)，7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),11.50(s,br，1H)；分析計算C2 2H24 N6 O. 1.35H2 O.：C,64.01；H,6.52；N,20.36；實驗值：C,64.18；H,6.59；N,20.46.
製備23之HCl鹽：於23(0.5g)在20mL二噁烷中之溶液中通以HCl氣體泡泡歷經30min。溶液於室溫攪拌隔夜。過濾後，沉澱物以二噁烷洗滌，產生0.25g(48%)分析上純之蒼白色固體，23之HCl鹽。1 H NMR(400MHz ,D2 O)：2.08(m,2H),3.36(m,4H),3.56(m，4H),4.04(s,2H)，4.24(s,2H),7.02(d,1H)，7.20-7.35(m,5H)；7.36(d，1H),7.45(t,1H)；分析計算C22 H24 N6 O.2.0HCl. 1.15H2 O.：C,54.81；H,5.92；N,17.43；實驗值：C,54.81；H,5.92；N,17.36。
製備4-(3-酮基-2,9-二氫-3H-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-8-基甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯，24.
於一般方法D使用[1,4]二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯合成。最後兩步驟之總產率30%。MP：219-221℃；MS(ES-)：397；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：1.46(s,9H)；1.88(m,2H)；2.83(m,4H)；3.50(m,4H)；3.59(s,2H)；7.63(m,1H),7.72-7.86(m,3H),11.90(s,br,1H)。分析計算C20 H26 N6 O3 .0.5H2 O.：C,58.95；H,6.68；N，20.62；實驗值：C,58.83；H,6.69；N,20.60。
製備8-[4-(4-氟-苄基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，25.
於一般方法D使用1-(4-氟-苄基)-[1,4]二氮雜環庚烷合成。.最後兩步驟之總產率35%。MP：163-165℃；MS(ES-)：405；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：1.87(m,2H),2.72(m,4H),2.88(m,4H),3.63(s,2H),3.65(s,2H),6.99(t,J=8.4Hz,2H),7.30(m,3H)7.61(s,br,1H),7.78(m,1H)；7.93(d,J=7.3Hz 1H),10.82(s,br,1H)。分析計算C22 H23 N6 O. 1.5H2 O.：C,60.96；H,6.05；N,19.39；實驗值：C,61.07；H,5.97；N,19.59。
製備25之甲磺酸鹽。1 H NMR(400MHz,D2 O)：2.06(m,2H),2.70(s,3H),3.06(m,2H),3.24(m,2H),3.46(m,4H),3.65(s,4H),3.74(s,2H),4.33(s,2H),7.25(m,3H),7.46(m,3H),7.62(t,J=8.4Hz,1H)。分析計算C22 H23 FN6 O. 1.3CH3 SO3 H. 0.5C4 H8 O2 . 2.0H2 O.：C,49.70；H,5.97；N,13.74；S,6.82；實驗值：C,49.40；H,5.97；N,13.37；S,6.65。
製備8-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，26.
自化合物24合成。在24(1.5g,3.7mmol)於30mLCH2 Cl2 中之溶液中於攪拌下在室溫添加6mL TFA。30分鐘後，蒸發溶劑，殘留物以乙腈洗滌，產生1.0g(90%)分析上純之白色固體。MP：147-149℃；MS(ES-)：297；1 H NMR(400MHz,D2 O)：1.96(m,2H),2.82(t,2H),3.01(t,2H),3.28(t,4H),3.53(s,2H),7.22(d,1H),7.47(d,1H),7.61(t,1H)。分析計算C15 H18 N6 O. 1.1CF3 CO2 H. 1.0 H2 O：C,46.76；H,4.81；N,19.02；實驗值： C,46.64；H,4.98；N,19.02。
製備8-[4-(2-三氟甲基-苯甲醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,27.
自化合物26合成。化合物26(0.2g,0.6mmol)於5mLCH2 Cl2 中之溶液中添加1mmol TEA及0.8mmol 2-三氟甲基-苯甲醯氯。反應於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑後,殘留物以半製備HPLC純化,產生固體(產率15%)。MP：140-142℃；MS(ES-)：469；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：1.92-2.10(m,2H),2.91-3.10(m,4H),3.36-3.44(m,2H),3.64-3.74(m,2H),3.93(m,2H),7.38(m,1H),7.57(m,3H),7.79(m,2H),7.93(m,1H)。分析計算C23 H21 F3 N6 O2 ．0.9 HCl：C,54.89；H,4.39；N,16.70；實驗值：C,54.93；H,4.43；N,16.34。
製備8-[4-(3-氯-苯甲醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,28.
自化合物26合成。化合物26(0.2g,0.6mmol)於5mLCH2 Cl2 中之溶液中添加1mmol TEA及0.8mmol 3-氯-苯甲醯氯。反應於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑後,殘留物以半製備HPLC純化,產生固體(產率16%)。MP：147-149℃；MS(ES-)：436；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：1.88-2.08(m,2H),2.86-3.07(m,4H),3.52-3.71(m,4H),3.81-3.89(m,2H),7.33-7.43(m,4H),7.62(d,1H),7.81(t,1H),7.90(t,1H)。分析計算C22 H21 C1N6 O2 .0.7H2 O: C,54.89；H,4.39；N,16.70；實驗值: C,54.93；H,4.43；N,16.34。
製備8-(4-吡啶-2-基-六氫吡嗪-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,30.
於一般方法D使用1-吡啶-2-基-六氫吡嗪合成。最後兩步驟之總產率20%。製備30之甲磺酸鹽。MS(ES-)：360；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：2.37(s,6H),3.52(s,br,4H),3.93(s,br,4H),4.30(s,2H),6.93(t,J=6.6Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.82-7.91(m,2H),8.16-8.18(m,1H),11.96(s,1H)。分析計算C19 H19 N7 O. 1.9CH3 SO3 H. 1.2 H2 O.：C,44.38；H,5.17；N,17.33；S,10.77；實驗值：C,44.21；H,5.19；N,17.28；S,10.68。
製備8-{[2-(2-氟-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,31.
於一般方法D使用2-(2-氟-苯基)-乙基胺合成。最後兩步驟之總產率20%。製備31之甲磺酸鹽。MS(ES-)：336；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.41(s,5H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),3.32(t,J=8.3Hz,2H),4.16(s,2H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.32-7.35(m,2H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=8.1Hz,1H),9.10(s,br,1H),11.92(s,1H)。分析計算C18 H16 FN5 O.1.75CH3 SO3 H.0.75H2 O：C,45.70；H,4.76；N,13.49；S,10.81；實驗值：C,45.45；H,4.69；N,13.42；S,11.10。
製備8-[4-(4-氟-苯基)-六氫吡嗪-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，32.
於一般方法D使用4-(4-氟-苯基)-六氫吡嗪合成。最後兩步驟之總產率57%。製備32之甲磺酸鹽。MS(ES-)：377；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.40(s,5H),3.45(s,br,4H),3.59(s,br,4H),4.37(s,2H),7.03-7.15(m,4H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.83(t,J=7.8Hz,1H),9.8(s,br,1H),11.94(s,1H)。分析計算C20 H19 FN6 O. 1.65 CH3 SO3 H：C,46.85；H,5.01；N,15.14；S,9.53；實驗值：C,46.74；H,5.15；N,15.14；S,9.53。
製備8-{[2-(4-氟-苯基)-乙基胺基1-甲基}-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,33.
於一般方法D使用2-(4-氟-苯基)-乙基胺合成。最後兩步驟之總產率19%。製備33之甲磺酸鹽。MS(ES-)：336；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.38(s,6H),3.06-3.10(m,2H),3.30-3.34(m,2H),4.18(s,2H),7.19-7.22(m,2H),7.34-7.42(m,3H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),9.6(s,br,1H),11.92(s,1H)。分析計算C18 H16 FN5 O. 2.0 CH3 SO3 H：C,45.36；H,4.57；N,13.22；S,12.11；實驗值：C,45.34；H,4.58；N,13.16；S,11.88。
製備8-(4-乙醯基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-2,9- 二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，34.
於一般方法D使用[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-乙酮合成。最後兩步驟之總產率16%。MP：191-193℃；MS(ES-)：339；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：2.11(s,3H),2.84-2.93(m,4H),3.56-3.76(m,6H),7.66(m,1H),7.83-7.92(m,2H),9.3(s,br,1H),11.3(s,br,1H)。分析計算C17 H20 N6 O2 . 0.6H2 O：C,58.14；H,6.08；N,23.93；實驗值：C,58.09；H,6.18；N,24.08。
製備8-(苯乙基胺基-甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，35.
於一般方法D使用苯乙基胺合成。最後兩步驟之總產率29%。製備35之甲磺酸鹽。MS(ES-)：358；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.32(s,3H),3.00-3.04(m,2H),3.31-3.36(m,2H),4.15(s,1H),7.27-7.42(m,6H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),9.70(s,br,1H),11.92(s,1H)。分析計算C18 H17 N5 O. 1.0 CH3 SO3 H. 1.8 H2O：C,50.95；H,5.54；N,15.64；S,7.16；實驗值：C,50.95；H,5.54；N,15.64；S,7.16；
製備8-(4-苯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，36.
於一般方法D使用4-苯基-六氫吡啶合成。最後兩步驟之總產率33%。MS(ES-)：318；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.87-1.93(m,4H),2.37-2.46(m,2H),2.56(m,1H),3.10-3.14(m,2H),3.54(s,2H),7.17-7.34(m,5H),7.56(bs,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),11.10(s,br,1H),11.76(s,1H)。製備36之甲磺酸鹽。1 H NMR(400MHz,D2 O)：2.08(m,4H),2.95(m,1H),3.34(m,2H),3.84(m,2H),4.23(s,2H),7.21-7.39(m,6H),7.59(m,1H),7.70(m,1H)。分析計算C21 H21 N5 O. 1.3 CH3 SO3 H. 0.5 H2 O：C,54.29；H,5.56；N,14.19；S,8.45；實驗值：C,54.03；H,5.65；N,13.98；S,8.64。
製備8-(1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，37.
於一般方法D使用異吲哚啉合成。最後兩步驟之總產率40%。MS(ES-)：316；1 H NMR(400MHz ,DMSO-d6 )：3.77(s,2H),4.04(s,4H),7.20-7.30(m,4H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7,6(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),11.34(s,br,1H),11.78(s,1H)。製備37之甲磺酸鹽。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.34(s,3H),4.64(s,2H),4.87(s,4H),7.39-7.46(m,5H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.83(t,J=8.1Hz,1H),11.30(s,br,1H),11.95(s,1H)。分析計算C18 H15 N5 O. 1.25 CH3 SO3 H. 2.0 H2 O：C,48.83；H,5.11；N,14.79；S,8.46；實驗值：C,48.80；H,5.11；N,14.97；S,8.71。
製備8-(4-苯磺醯基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，38.
自化合物26合成。26(0.2g,0.67mmol)於5mLCH2 Cl2 中之溶液中添加TEA(2mmol)及苯磺醯氯(1mmol)。混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑後，殘留物倒入10mL H2 O且產物藉製備HPLC純化，產生分析純之白色固體(產率5%)。MP：265-268℃；MS(ES-)：437；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.79(m,2H),2.50(m,4H),2.79(m,4H),3.51(s,2H),7.44(d,1H),7.62-7.79(m,7H),11.1(s,br,1H),11.75(s,1H)。分析計算C21 H22 N6 O3 S. 0.5H2 O：C,56.36；H,5.18；N,18.78；S,7.17；實驗值：C,56.44；H,5.12；N,19.00；S,7.19。
製備38之甲磺酸鹽。MS(ES+)：439；1 H NMR(400MHz,D2 O)：2.18(m,2H),2.35(s,6H),3.36(m,2H),3.65(m,6H),4.3(s,2H),7.24(d,1H),7.51-7.71(m,7H)。分析計算C21 H22 N6 O3 S. 1.8CH3 SO3 H. 1.0H2 O：C,43.50；H,5.00；N,13.35；S,14.26；實驗值：C,43.61；H,5.00；N,13.15；S,14.59。
製備8-(4-吡啶-4-基-六氫吡嗪-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，39.
於一般方法D使用1-(4-吡啶基)六氫吡嗪合成。最後兩步驟之總產率10%。MS(ES-)：360；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.80(t,J=5.0Hz,4H),3.61(t,J=5.0Hz,4H),3.99(s,2H),6.83(d,J=7.1Hz,2H),7.42-7.45(m,1H),7.73-7.81(m,2H),8.26(d,J=7.1Hz,2H),11.20(s,br,1H),11.90(s,1H)。製備39之HCl鹽。1 H NMR(400MHz,D2 O)：2.74-2.77(m,4H),3.43(s,2H),3.35-3.69(m,4H),6.93(d,J=7.1Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.92(d,J=7.1Hz,2H)。分析計算C19 H19 N7 O.1.0HCl.2.5H2 O：C,51.53；H,5.69；N,22.14；Cl,8.00；實驗值：C,51.46；H,5.69；N,21.90；Cl,8.27。
製備8-(4-苄基-六氫吡嗪-1-基甲基)-2.9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，40.
於一般方法D使用4-苄基-六氫吡嗪合成。最後兩步驟之總產率12%。MS(ES-)：373；1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：2.44(s,br,4H),3.35(s,br,4H),3.48(s,2H),7.23-7.34(m,5H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),11.10(s,br,1H),11.77(s,1H)。製備40之HCl鹽。1 H NMR(400MHz,D2 O)：2.54-2.70(m,2H),3.10-3.50(m,6H),3.48(s,2H),4.35(s,2H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.47-7.51(m,5H),7.62(t,J=8.1Hz,1H)。分析計算C21 H22 N6 O．1.0HC1.2.5H2O：C,55.32；H,6,19；N,18.43；實驗值：C,55.54；H,6.08；N,18.32。
製備8-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，41.
於一般方法D使用1-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷合成。
最後兩步驟之總產率24%。MS(ES-)：311；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.75(m,2H),2.26(s,3H),2.55(m,4H),2.79(m,4H),3.48(s,2H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.75(t,J=8.1Hz,1H),11.55(s,1H)。分析計算C16 H20 N6 O. 0.95H2 O：C,58.33；H,6.70；N,25.51；實驗值：C,58.32；H,6.65；N,25.53。
製備8-[4-(1H-吲哚-3-基)-六氫吡啶-1-基甲基]-2,9-二氧-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,42,
於一般方法D使用3-六氫吡啶-4-基-1H-吲哚合成。最後兩步驟之總產率19%。MS(ES-)：397；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.83-1.94(m,4H),2.31(m,2H),2.50(s,2H),2.79-2.99(m,3H),6.96-7.09(m,3H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.54-7.63(m,3H),7.75(t,J=7.3Hz,1H),10.79(s,1H),11.80(s,1H)。製備42之甲磺酸鹽。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.15(m,4H),2.32(s,3H),3.11(m,1H),3.52(m,2H),3.73(m,2H),4.29(s,2H),7.10-7.18(m,3H),7.36(d,1H)；7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.69-7.83(m,3H),10.91(s,1H),11.93(s,1H)。分析計算C23 H22 N6 O. 1.0CH3 SO3 H. 1.25H2 O：C,55.23；H,5.62；N,16.91；S,6.14；實驗值：C,55.27；H,5.53；N,16.95；S,6.00。
製備8-[(2-吡啶-4-基-乙基胺基)-甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，43.
於一般方法D使用4-乙基胺基-吡啶合成。最後兩步驟之總產率10%。製備43之HCl鹽。MS(ES-)：319；1 H NMR(400MHz,D2 O)：3.28(t,J=7.8Hz，2H),3.53(t,J=7.8Hz,2H),4.09(s,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=5.3Hz,2H),8.52(d,J=5.3Hz,2H)。分析計算C17 H16 N6 O.1.3HC1.2.6H2 O.0.1N2 H4 ：C,47.52；H,5.38；N,20.27；實驗值：C,47.12；H,5.26；N,20.67。
製備8-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9--四氮雜-次聯苯甲-3-酮，44.
一般方法D使用1,2,3,4-四氫-異喹啉合成。最後兩步驟之總產率30%。MS(ES-)：330；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.81-2.90(m,4H)；3.52(s,2H),3.72(s,2H),7.05-7.25(m,4H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.74(t,J=8.0 Hz,1H),11.30(s,br,1H),11.91(s,1H)。分析計算C19 H17 N5 O：C,68.87；H,5.17；N,21.13；實驗值：C,68.34；H,5.19；N,21.30。
製備44之甲磺酸鹽。MS(ES-)：330；1 H NMR(400MHz,D2 O)：2.80(s,3H),3.31(t,2H),3.85(m,2H),4.47(s,2H),4.68(s,2H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.42(m,4H),7.67(d,J=8.0Hz,1H)；7.80(t,J=7.9Hz,1H)。分析計算C19 H17 N5 O.1.12CH3 SO3 H.2.0H2 O：C,50.87；H,5.41；N,14.74；S,7.56；實驗值：C,50.89；H,5.47；N,14.84；S,7.63。
製備8-(5,6-二甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹琳2-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜
一般方法D使用5,6-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉合成。最後兩步驟之總產率29%。MS(ES-)：311；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.79(s,4H),3.49(s,2H),3.61(s,2H),3.67(s,3H),3.70(s,3H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),11.55(s,1H)。分析計算C21 H21 N5 O3 ：C,64.44；H,5.41；N,17.89；實驗值：C,64.24；H,5.43；N,17.98。
製備45之甲磺酸鹽。MS(ES-)：330；1 H NMR(400MHz,D2 O)：2.82(s,3H),3.21(t,2H),3.65-3.85(m,8H),4.48(s,2H),4.60(s,2H),6.75(s,1H),6.83(s,1H),7.38(d,1H),7.71(d,1H),7.82(t,1H)。分析計算C21 H21 N5 O3 .1.18 CH3 SO3 H.1.75 H2 O：C,49.70；H,5.49；N,13.07；S,7.03；實驗值：C,49.77；H,5.49；N,13.17；S,7.03。
製備8-[4-(3-三氮甲基-醯基)-[1,4]二氮-1-基甲基1]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，46
自化合物26合成。26(0.2g，0.67mmo1)於5mLCH2 Cl2 中之溶液中添加TEA(2mmol)及3-三氟甲基-苯磺醯氯(1mmol)。混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑後，殘留物倒入10mL H2 O且產物藉製備HPLC純化，產生分析純之白色固體(產率15%)。MS(ES+)：507；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.82(m,2H),2.73-2.81(m,4H),3.25-3.42(m,6H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.2Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.89(t,J=8.2Hz,1H),8.04-8.13(m,3H),11.10(s,br,1H),11.75(s,1H)。分析計算C22 H21 F3 N6 O3 S. 1.1 H2 O：C,50.21；H,4.44；N,15.97；S,6.09；實驗值：C,50.19；H,4.54；N,15.50；S,5.97。
一般方法F：製備化合物47A及47B：
使用一般方法F以六氫吡嗪或[1,4]二氮雜環庚烷置換化合物4之氯基，提供化合物47A或47B。4(1eq)於乙膹中之攪拌溶液於氮覆蓋下添加六氫批嗪或[1,4]二氮(大量過量)。溶液攪拌隔夜且隨之蒸乾。粗製物經二氧化矽柱塞以9：1二氯甲烷：甲醇純化，產生白色固體，4-酮基-2-六氫吡嗪-1-基甲基-3,4-二氫-喹唑啉-5-甲酸甲基酯，47A或2-[1,4]二氮-1-基甲基-4-酮基-3,4-二氫-喹唑啉-5-甲酸甲基酯，47B。
一般方法G：製備化合物48A及48B：
胺47A或47B與各種磺醯氯反應產生磺醯基醯胺48A或48B。於47A或47B(1.0eq)於吡啶中之攪拌溶液中添加各種磺醯氯(1.1eq)。使反應攪拌隔夜且隨之蒸乾。殘留物隨之以二氯甲烷萃取且以鹽水洗滌。將產物蒸乾且不進一步純化地使用。
一般方法E：製備化合物49A及49B:
2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮環可藉由縮合化合物48A或48B與肼而形成。化合物6於無水乙醇中之溶液於室溫添加過量之無水肼。溶液回流隔夜且冷卻至室溫。添加冰冷之水，分離出白色固體。藉真空過濾收集固體，以水及少量乙醇洗滌，產生白色固體產物6，產率40至90%。實施例係出示於製備化合物49A及49B。
實施例2
製備8-[4-(4-甲氧基-苯磺醯基)-六氫吡嗪-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，50.
4(2.2g,8.73mmol,1eq)於200mL乙腈中之攪拌溶液於氮覆蓋下添加六氫吡嗪(14g,0.162mol，大量過量)。溶液攪拌隔夜且隨之蒸乾。粗製物經二氧化矽柱塞以9：1二氯甲烷：甲醇純化，產生2.0g蓬鬆白色固體，4-酮基-2-六氫吡嗪-1-基甲基-3,4-二氫-喹唑啉-5-甲酸甲基酯，47A。MS(ES-)：301；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.40-2.43(m,4H),2.69-2.72(m,4H),3.41(s,2H),3.83(s,3H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H)。
於47A(170mg,0.56mmol,1eq)在5mL吡啶中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苯磺醯氯(130mg,0.62mmol,1.1eq),產生亮黃色溶液。使反應攪拌隔夜且隨之蒸乾。蠟狀殘留物隨之以二氯甲烷萃取且以鹽水洗滌。粗製物溶於10mL EtOH及5mL單水合肼(大量過量)中。此溶液回流隔夜,產生濃厚白色沉澱物,將其過濾,以乙醚洗滌並乾燥,產生蒼白色固體。此固體隨之經層析純化,產生112mg分析上純之化合物50。製備50之甲磺酸鹽。最後三步驟之總產率8%。MS(ES+)：455；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.34(s,3H),3.19(bs,4H),3.44(bs,4H),3.89(s,3H),4.20(s,2H),7.25(d,J=9.0Hz,2H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.70-7.83(m,4H),11.20(s,br,1H),11.93(s,1H)。分析計算C21 H22 N6 O4 S. 1.5 CH3 SO3 H.3.0H2 O.0.1 N2 H4 ：C,41.20；H,5.29；N,13.24；S,12.22；實驗值：C,41.07；H,5.09；N,13.53；S,12.62。
以下化合物係使用適當之對應磺醯氯自製備化合物50之類似方法合成。
製備8-[4-氟-苯磺醯基-六氫吡嗪-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,51.
於一般方法G使用3-氟-苯磺醯氯及化合物47A合成。製備51之甲磺酸鹽。最後三步驟之總產率35%。MS(ES-)：441；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.31(s,3H),3.25(bs,4H),3.39(bs,4H),4.15(s,2H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.65-7.71(m,4H),7.78-7.82(m,2H),11.78(s,1H)。分析計算C20 H19 N6 O3 S.1.25CH3 SO3 H.2.4H2 O：C,42.43；H,4.87；N,13.87；S,11.91；實驗值：C,42.13；H,4.79；N,13.48；S,11.89。
製備8-[4-(甲苯-4-磺醯基)-六氫吡嗪-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,52.
於一般方法G使用甲苯-4-磺醯氯及化合物47A合成。製備52之甲磺酸鹽。最後三步驟之總產率38%。MS(ES-)：438；1H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.36(s,3H),2.45(s,3H),3.20(bs,4H),3.46(bs,4H),4.22(s,2H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,2H),7.68-7.81(m,4H),11.90(s,1H)。分析計算C21 H22 N6 O3 S.1.3CH3 SO3 H.4.0H2 O：C,42.25；H,5.58；N,13.22；S,11.61；實驗值：C,42.63；H,5.53；N,13.40；S,11.90。
製備8-(4-苯磺醯基-六氫吡嗪-1-基甲基)-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，53.
於一般方法G使用苯磺醯氯及化合物47A合成。製備53之甲磺酸鹽。最後三步驟之總產率30%。MS(ES-)：438；1H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：2.70(s,3H),3.36(bs,4H),3.51(bs,4H),4.14(s,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.70(m,7H),11.90(s,1H)。分析計算C2 0H20 N6 O3 S. 1.2 CH3 SO3 H. 2.5 H2 O. 0.08 N2 H4 ：C,43.36；H,5.17；N,14.67；S,12.01；實驗值：C,43.00；H,5.17；N,15.05；S,12.40。
製備8-[4-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-六氫吡嗪-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,54.
於一般方法G使用3-三氟-苯磺醯氯及化合物47A合成。製備54之甲磺酸鹽。最後三步驟之總產率15%。MS(ES-)：438；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.32(s,3H),3.26-3.35(m,8H),4.10(s,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.69-7.80(m,2H),7.98-8.26(m,4H),11.92(s,1H)
分析計算C21 H19 F3 N6 O3 S. 1.3 CH3 SO3 H. 2.0H2 O：C,40.99；H,4.35；N,12.86；S,11.29；實驗值：C,40.71；H,4.60；N,12.68；S,11.50。
製備8-[4-(4-氯-苯磺醯基)-六氫吡嗪-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，55.
於一般方法G使用4-氯苯磺醯氯及化合物47A合成。製備55之甲磺酸鹽。最後三步驟之總產率15%。MS(ES-)：458；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.31(s,3H),3.18(bs,4H),3.40(bs,4H),3.98(s,2H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.68-7.84(m,5H),11.90(s,1H)。分析計算C20 H19 ClN6 O3 S. 1.3 CH3 SO3 H. 2.0 H2 O：C,41.27；H,4.59；N,13.56；S,11.90；實驗值：C,41.07；H,4.66；N,13.30；S,11.89。
製備8-[4-(4-氟-苯磺醯基)-六氫吡嗪-1-基甲基-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,56.
於一般方法G使用4-氟苯磺醯氯及化合物47A合成。製備56之HCl鹽。最後三步驟之總產率42%。MS(ES-)：441；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.31(s,3H),3.18(bs,4H),3.40(bs,4H),3.98(s,2H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.68-7.84(m,5H),11.90(s,1H)。
製備8-[4-(4-異丙基-苯磺醯基)-六氫吡嗪-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,57.
於一般方法G使用4-異丙基苯磺醯氯及化合物47A合成。製備57之甲磺酸鹽。最後三步驟之總產率22%。MS(ES-)：465；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.26(d,J=6.8Hz,6H),2.33(s,3H),3.01-3.05(m,1H),3.16-3.32(m,10H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),7.68-7.80(m,4H),11.89(s,1H)。分析計算C23 H26 N6 O3 S. 1.35 CH3 SO3 H. 1.75 H2 O. 0.1 N2 H4 ：C,46.35；H,5.64；N,13.76；S,11.94；實驗值：C,46.01；H,5.62；N,13.80；S,12.33。
製備8-[4-(4-第三丁基-苯磺醯基)-六氫吡嗪-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,58.
於一般方法G使用4-第三丁基苯磺醯氯及化合物47A合成。製備58之甲磺酸鹽。最後三步驟之總產率23%。MS(ES-)：480；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.25(s,9H),2.21(s,3H),3.05-3.15(m,8H),3,99(bs,2H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.72(m,6H),11.81(s,1H)。分析計算C24 H28 N6 O3 S. 1.5 CH3 SO3 H. 2.75 H2 O：C,45.42；H,5.90；N,12.46；S,11.89；實驗值：C,45.23；H,5.76；N,12.84；S,12.17。
製備8-4[-(4-異丙基-苯磺醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,59.
於一般方法G使用4-異丙基苯磺醯氯及化合物47B合成。最後兩步驟之總產率22%。MS(ES-)：479；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.23(d,6H),1.79(m,2H),2.40-2.55(m,4H),2.71-2.90(m,4H),3.00(m,1H),3.48(s,2H),7.48(m,3H),7.73(m,4H),11.80(s,1H)。分析計算C24H28 N6 O3 S：C,59.98；H,5.87；N,17.49；S,6.67；實驗值：C,60.02；H,5.85；N,17.55；S,6.52。
製備8-[4-(4-氯-苯磺醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，60.
於一般方法G使用4-氯-苯磺醯氯及化合物47B合成。最後三步驟之總產率8%。MS(ES-)：472；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.80(m,2H),2.73-2.78(m,4H),3.50(m,4H),3.69(s,2H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.71-7.83(m,6H),10.95(s,br,1H),11.76(s,1H)。製備60之甲磺酸鹽。1 H NMR(400MHz,D2 O)：1.92(m,2H),2.73(s,5H),3.50-3.77(m,8H),4.36(s,2H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.75(t,J=8.1Hz,2H),7.78-7.93(m,4H)。分析計算C21 H21 ClN6 O3 S. 1.61CH3 SO3 H：C,39.57；H,4.99；N,12.25；S,12.20；實驗值：C,39.50；H,5.29；N,12.57；S,12.47。
製備8-[4-(3-氟-苯磺醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮,61.
於一般方法G使用3-氟-苯磺醯氯及化合物47B合成。最後兩步驟之總產率16%。MS(ES+)：457；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.79(m,2H),2.70-2.81(m,4H),3.26-3.40(m,4H),3.48(s,2H),7.45(d,J=7.3Hz,1H)；7.55-7.74(m,6H),11.10(s,br,1H),11.75(s,1H)。分析計算C21 H21 FN6 O3 S. 1.15H2 O：C,52.85；H,4.92；N,17.61；S,6.72；實驗值：C,52.88；H,4.93；N,17.43；S,6.48。
製備8-[4-(4-甲氧基-苯磺醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，62.
於一般方法G使用4-甲氧基-苯磺醯氯及化合物47B合成。最後兩步驟之總產率21%。MS(ES+)：469；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.78(m,2H),2.72-2.79(m,4H),3.30-3.39(m,4H),3.48(s,2H),3.84(s,3H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=7.2Hz,1H)；7.09-7.22(m,3H),11.10(s,br,1H),11,80(s,1H)。分析計算C22 H24 N6 O4 S. 1.0 H2 O：C,54.31；H,5.39；N,17.27；S,6.59；實驗值：C,54.38；H,5.34；N,17.28；S,6.19。
製備8-[4-(4-第三丁基-苯磺醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，63.
於一般方法G使用4-第三丁基-苯磺醯氯及化合物47B合成。最後兩步驟之總產率14%。MS(ES-)：493；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.31(s,9H),1.79(m,2H),2.73-2.86(m,4H),3.26-3.41(m,4H),3.48(s,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.62-7.76(m,6H),11.20(s,br,1H),11.80(s,1H)。分析計算C25 H30 N6 O3 S：C,60.71；H,6.11；N,16.99；S,6.48；實驗值：C,60.78；H,6.10；N,17.08；S,6.36。
製備8-[4-(4-胺基-苯磺醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，64.
於一般方法G使用4-硝基-苯磺醯氯及化合物47B合成。最後兩步驟之總產率14%。MS(ES-)：452；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.76(m,2H),2.71-2.79(m,4H),3.21-3.31(m,4H),3.46(s,2H),6.01(s,2H),6.64(d,J=8.6Hz,2H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),11.10(s,br,1H),11.75(s,1H)。分析計算C21 H23 N7 O3 S. 0.5 H2 O：C,54.53；H,5.23；N,21.20；S,6.93；實驗值：C,54.50；H,5.24；N,20.84；S,6.74。
製備8-[4-(聯苯-4-磺醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，65.
於一般方法G使用聯苯-4-磺醯氯及化合物47B合成。最後兩步驟之總產率10%。MS(ES-)：513；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：1.82(m,2H),2.73-2.83(m,4H),3.29-3.41(m,4H),3.48(s,2H),7.47-7.53(m,4H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.78(m,3H),7.82-7.93(m,4H),11.00(s,br,1H),11.75(s,1H)。分析計算C27 H26 N6 O3 S. 2.3 H2 O：C,58.32；H,5.55；N,15.11；S,5.77；實驗值：C,58.24；H,4.89；N,15.10；S,5.79。
製備8-[4-(4-胺基-苯磺醯基)-六氫吡嗪-1-基甲基]-2,9-二氫-1,2,7,9四氮雜-次聯苯甲-3-酮，66.
於一般方法G使用4-硝基苯磺醯氯及化合物47A合成。製備66之甲磺酸鹽。最後三步驟之總產率35%。MS(ES-)：438；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：2.32(s,3H),3.13(bs,4H),3.42(bs,4H),4.18(s,2H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.43(m,3H),7.70-7.80(m,2H),11.20(s,br,1H),11.92(s,1H)。分析計算C20 H21 N7 O3 S. 1.3 CH3 SO3 H. 2.75H2 O：C,41.67；H,5.20；N,15.97；S,12.01；實實驗值：C,41.76；H,5.25；N,15.92；S,12.22。
製備化合物71之一般方法L 70(1.0eq)於THF中之攪拌溶液於氮下添加TEA(1mL，過量)及磺醯氯或醯基氯(1.2eq)。使反應攪拌四小時，之後蒸發且以CH2 Cl2 /H2 O萃取,乾燥並濃縮。粗製物經由管柱層析使用9：1 CH2 Cl2 /MeOH進一步純化,產生分析純之產物71。
實施例3
製備(3-酮基-2,9-二氫-3H-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-8-基甲基)-胺基甲酸第三丁基酯，69.
製備2-胺基甲基-4-酮基-3,4-二氫-喹唑啉-5-甲酸甲基酯，67.之方法H 25mL 7N NH3 (大量過量)於MeOH中之溶液在0℃於密封試管中添加化合物4(1.0g,4.0mmol)。混合物隨之加熱至60℃歷經4小時。將混合物蒸乾，於2 x 50mL CH2 Cl2 中溶解且再蒸發。產物不進一步純化地使用。
製備2-(第三丁氧羰基胺基-甲基)-4-酮基-3,4-二氫-喹唑啉-5-甲酸甲基酯，68.之方法I含有2mL TEA(過量)、催化DMAP及化合物67(來自方法H)之50mLCH2 Cl2 溶液於室溫添加二硫酸二第三丁酯(boc酐)(2.6g，3eq)。使反應攪拌60分鐘，期間所有固體皆成為溶液。將溶液蒸乾，且經管柱層析使用CH2 Cl2 及5%MeOH純化，產生0.5g分析純之化合物，68。
製備69之方法J將5g化合物68溶於10mL單水合肼及25mL乙醇中。混合物回流四小時，直至TLC未偵測到起始物質。將反應冷卻，倒於10OmL冷水上，且以2 x 25mL EtOAc萃取。有機層以鹽水及後續硫酸鎂乾燥。經由管柱層析使用9：1 CH2 Cl2 /MeOH純化，產生2.7g分析純之化合物69。MS(ES-)：314；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：1.45(s,9H),3.90(s,2H),6.15(bs,1H),6.94-7.30(m,3H),12.38-12.43(m,br,2H)。分析計算C15 H17 N5 O3 . 0.2H2 O：C,56.49；H,5.50；N,21.96；實驗值：C，56.61；H，5.60；N，21.85。
製備8-胺基甲基-2,9-二氫-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-3-酮，70.
製備70之方法K 250mg化合物69連同4mL TFA溶於10mL CH2 Cl2 。使反應於室溫攪拌隔夜，產生濃厚白色沉澱物，將其濾出，以CH2 Cl2 洗滌且於真空下乾燥，產生最大產率之分析上純的物質，化合物70之TFA鹽。MS(ES+)：216；1 H NMR(400MHz,D2 O)：3.97(s,2H)，6.91(d,J=8.2Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=8.0 Hz，1H)。分析計算C10 H9 N5 O.1.3CF3 COOH.0.2H2 O：C,41.27；H,2.86；N,19.10；實驗值：C,41.00；H,3.04；N,19.25。
製備4-甲基-N-(3-酮基-2,9-二氫-3H-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-8-基甲基)-苯磺醯胺，72.
於一般方法L使用4-甲基苯磺醯氯及化合物70合成。化合物72產率20%。MS(ES-)：368；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：2.27(s,3H),3.93(s,2H),7.28-7.43(m,3H),7.67-7.78(m,4H),11.43(s,1H),11.83(s,1H)。分析計算C17 H15 N5 O3 S：C,55.27；H,4.09；N,18.96；S,8.68；實驗值：C,54.93；H,4.09；N,18.63；S,8.33。
製備N-(3-酮基-2,9-二氫-3H-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-8-基甲基)-苯磺醯胺，74.
於一般方法L使用苯磺醯氯及化合物70合成。化合物74產率25%。MS(ES-)：354；1 HNMR(400MHz，CDC13 )：3.95(d,J=5.0Hz,2H)，7.44(d,J=7.8Hz，1H),7.45-7.60(m,3H),7.67-7.77(m,2H),7.91-7.93(m,2H),8.24(t,J=8.8Hz,1H),11.24(s,1H),11.83(s,1H)。分析計算C16 H12 N5 O3 S.　1.0H2 O： C,51.47；H,4.05；N,18.76；S,8.59；實驗值：C,51.17；H,4.20；N,18.73；S,8.31。
製備N-(3-酮基-2,9-二氫- 3H- 1,2,7,9- 四氮雜- 次聯苯甲-8-基甲基)-乙醯胺，75.
於一般方法L使用乙酸酐及化合物70合成。化合物75產率22%。MS(ES-)： 256；1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.91(s,3H),4.05(s,2H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.49-7.81(m,2H),8.40(t,J=8.3Hz,1H)。11.25(s,1H),11，75(s,1H)。分析計算C12 H11 N5 O2 .0.5H2 O：C,54.13；H,4.54；N,26.30；實驗值：C,54.14；H,4.52；N,26.00。
製備4-硝基-N-(3-酮基-2.9-二氫-3H-1,2,7,9-四氮雜-次聯苯甲-8-基甲基)-苯甲醯胺，76.
於一般方法L使用4-硝基-苯甲醯氯及化合物70合成。化合物76產率25%。MS(ES-)：363；1 HNMR(400MHz，CDC13 )：3.99(s,2H),7.18-7.20(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.75-7.90(m, 2H),8.20-8.32(m,2H),8.40-8.48(m,3H)。
體外PARP抑制功效-IC50
決定PARP抑制劑化合物之IC50 的適宜方法係為使用來自Trevigan(Gaithersburg,Md.)之純化重組人類PARP的PARP檢測，如下：PARP酶檢測係設置於冰上於由以下組成之100微升體積中：100mM Tris-HCl(pH 8.0)，1mM MgCl2 ,28mM KCl,28mM NaCl,3.0μg/m之DNase I-活化鯡魚精DNA(Sigma,Mo.)，30微莫耳濃度[3 H]菸醯胺腺嘌呤二核苷酸(62.5mCi/毫莫耳)，15微克/毫升PARP酶，及各種濃度之待測試化合物。藉由添加酶來起始反應且混合物於25℃培育。培育2分鐘後，藉由添加500微升冰冷30%(w/v)三氯乙酸而終止反應。將所形成之沉澱物移至玻璃纖維濾器上(Packard Unifilter-GF/C)且以70%乙醇洗滌三次。濾器乾燥後，藉閃爍計數測定輻射活性。發現本發明化合物於此抑制檢測中具有數毫微莫耳濃度至20微莫耳濃度範圍內IC50 的強效酶活性。
使用前述PARP檢測，針對以下化合物得到估計IC50值：
化合物13之體內功效_
1)B16黑色素瘤之小鼠顱內模型：
C57BL/6J(H-2b /H-2b )來源之鼠類黑色素瘤細胞系B16於含有10%胎牛血清(Invitrogen，Milan，Italy)，2mML-穀醯胺，100單位/ml青黴素及100μg/ml鏈黴素(FlowLaboratories，Mc Lean,VA)之RPMI-1640中在37°C於5%CO2 潮濕氛圍中培養。TMZ由Schering-Plough Research Institute (Kenilworth,NJ)提供。化合物13溶於含鉀之70mMPBS中。
顱內移植時，細胞(於0.03mL RPMI-1640中104 )使用0.1ml玻璃微量注射器及27號拋棄式針頭經由額骨之中心中間區域顱內注射至2mm深度。將鼠類黑色素瘤B16細胞(104 )注射至B6D2F1(C57BL/6xDBA/2)雄鼠體內。進行腫瘤測試前，動物以於0.9% NaCl溶液中之氯胺酮(100毫克/公斤)及甲苯噻嗪(5毫克/公斤)麻醉(10ml/kg/ip)。在腫瘤測試前1至5日進行腦中腫瘤生長之組織學評估，以決定治療之時機。
化合物13在TMZ之前15分鐘經口投藥。對照鼠始終注射藥物佐藥。帶有腫瘤之小鼠在測試後48小時開始治療，此時組織觀察可見到周圍腦組織中之腫瘤浸潤。小鼠於10毫克/公斤劑量下藉每日一次經口灌食以化合物13治療五日。
帶有腫瘤之小鼠在測試後第2日開始治療，此時組織觀察可見到周圍腦組織中之腫瘤浸潤。小鼠每日以化合物13加TMZ治療5日，且偵測死亡率歷經90日。決定中值存活時間(MST)且如下計算壽命之增長(ILS)：{[經治療小鼠之MST(日數)/對照鼠之MST(日數)]-1}x100。藉由比較治療組及對照組之存活曲線，評估治療之功效。
有關小鼠及照護之所有方法皆依全國及國際規範進行(European Economy Community Council Directive 86/109,OLJ318,Dec. 1,1987及NIH Guide for care and use of laboratory animals,1985)。
存活曲線係藉Kaplan-Meier乘積-極限估計生成，各組(8隻動物/組)間之統計差係藉log-rank分析以Yates校正來評估(soft ware Primer of Biostatistics,McGraw-Hill,New York,NY)。於p=0.05水準下決定統計顯著性。當P<0.05時，差值視為統計顯著。
結果顯示經口投予10毫克/公斤化合物13大幅增加以化合物13+TMZ組合物治療之小鼠的存活時間，遠高於接受TMZ單一療劑之動物中所觀察者(P<0.0001)。對照組與經TMZ治療組間之存活時間未發現顯著差異(圖1)。
2)小鼠SJGBM2神經膠質瘤之顱內異體移植模型：
化合物13於小鼠SJGBM2神經膠質瘤之顱內異體移植模型中進行測試(Tentori等人Clin. Cancer Reser. 2003,9,5370)。就此目的而言，化合物13係於TMZ之前15分鐘經口投藥10毫克/公斤一次。
發現10毫克/公斤劑量之化合物13有效(圖2)。其與TMZ組合使MTS自22.5d(單獨使用TMZ)增至25d(P=0.002)。
化合物37之體內功效
1)B16黑色素瘤之小鼠顱內模型：
實驗係如前文針對化合物13所述般地進行。研究經口投予化合物37(5毫克/公斤或12,5毫克/公斤)是否增加TMZ對抗CNS部位B16黑色素瘤生長的功效。帶有B16黑色素瘤之小鼠中，結果顯示以化合物37 12.5毫克/公斤+TMZ組合物治療之組的平均存活時間遠長於接受TMZ為單一療劑的動物(圖3)。
2)小鼠SJGBM2神經膠質瘤之顱內異體移植模型：
於裸鼠中使用人類多形性神經膠胚細胞瘤異體移植正位模型(SJGBM2)研究化合物37之功效。SJGBM2對於TMZ(作為單一療劑或與化合物37(10毫克/公斤或20毫克/公斤)組合歷經五日，或與化合物37(MGI25036)10毫克/公斤組合歷經五日接著以化合物37100毫克/公斤作為單一療劑治療14日)的反應係顯示於圖4中。結果顯示經口投予化合物37(10毫克/公斤或20毫克/公斤)+TMZ使帶有腫瘤之小鼠的存活性較對照組或較經TMZ治療之動物大幅增長。應注意在此腫瘤模型中，TMZ無效。以10毫克/公斤化合物37+TMZ治療五日接著高劑量之化合物37(100毫克/公斤)歷經14日，使動物存活性較10毫克/公斤化合物37+TMZ歷經五日之動物存活性大幅增長。
3)增進頭頸鱗狀上皮細胞癌之輻射治療
使用人類HNSCC細胞系JHU012，已預先測定遺傳特徵且原先於Johns Hopkins University Head and Neck Laboratories自人類腫瘤培植體衍生。該細胞系於5% CO2 在37℃潮濕培育器中保持於含有10%胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養基中。於6週大之BALB/c雄裸鼠nu/nu進行實驗。動物隨機分成以下治療組：第1組-對照組，第2組-單用輻射(2Gray(gy)/日歷經2日)，第3組-單獨經口(PO)100mg/kg化合物37qdx17，第4組-30mg/kg化合物37PO+輻射，第5組-100mg/kg化合物37PO+輻射，每一組各由8隻小鼠組成。小鼠藉腹膜內注射3至5mL三溴乙醇而麻醉。於右肋腹皮下注射1x107 個細胞來建立腫瘤。細胞注射後十四日，手術暴露腫瘤，使用卡尺測量3維大小。隨之於第3至5治療組經口投予化合物37。第4及5組中，動物在輻射前15分鐘接受化合物37(2gy/日歷經2日)。種植腫瘤細胞後第31日，再次手術暴露腫瘤，使用卡尺量測3維大小。相較於對照第1組(實驗結束時腫瘤體積=585.9mm3 p<0.01)，使用100毫克/公斤經口投藥化合物37+輻射治療之第5組中觀察到腫瘤生長明顯受到抑制(實驗結束時腫瘤體積=209.04mm3 )。(圖5)化合物3730毫克/公斤與輻射組合相較於單獨使用輻射，未對腫瘤生長抑制有明顯影響(圖5)。此外，單獨使用100毫克/公斤化合物37 PO qdx17相較於佐藥對照組，未對腫瘤生長產生明顯影響(圖5)。此顯示當較高劑量之化合物37與輻射組合時，產生較單獨使用任一者改善之治療模態。
4)化合物37對於帶有BRCA-缺失腫瘤的小鼠中腫瘤生長的影響
1x106 BRCA-1裸細胞皮下注射於nu/nu雌鼠(6至7週大；Harlan Sprague Dawley,Indianapolis Indiana)之右肋腹。約10至14日後，腫瘤約100mm3 。將小鼠分組，使得每一組之平均腫瘤大射相似，標準偏差最小。分組後隔日開始投藥，每週偵測腫瘤大小三次。測量腫瘤之二維大小，藉(1xw)2 /2計算體積。當腫瘤達到1500mm3 時，自研究取出小鼠。“到達終點之時間”或TTE(腫瘤達到1500mm3 或更大所花費之日數)係為研究之終點。每2至3日稱出化合物37且溶於瓶裝水(J.T. Baker,Ultrapure Bioreagent 4221-02)中達10mg/ml。自研究開始第1日每日經口投予化合物歷經28日。採用陽性對照組，使用顯示有效之眾所周知PARP抑制劑作為BRCA模型(Bryant等人)之單獨藥劑。陽性對照藥自實驗開始以25毫克/公斤IP qdx5投藥。在兩測試時間下，100毫克/公斤化合物37皆大幅延遲BRCA-1裸模型中腫瘤生長。在第28日停止投予化合物37時，腫瘤在約10至14日後開始生長。在兩實驗中，化合物37不僅相較於佐藥對照組大幅延遲腫瘤生長，相較於陽性對照組亦延遲腫瘤生長(p<0.05)。
進行研究以比較投予所揭示化合物及類似先前技術化合物之各種哺乳類的生物可利用性及腦血漿濃度。先前技術化合物具有下式：
比較研究係如下進行：
於水溶液中之PARP抑制劑係藉單次足量(<1min)靜脈內注射或藉經口灌食來投藥。就犬隻而言，靜脈內及經口投藥係以交互設計方式投藥，投藥路徑間有一週之清除期。每一化合物之掃描劑量各為30毫克/公斤。就小鼠而言，每個時間點有三隻動物藉CO2 窒息法處死且藉心臟穿刺收集血液。針對大鼠及犬隻於各種時間點自所示數目之動物取出連續血液試樣。就大鼠而言，血液試樣之體積立即由2X體積之1：1捐增大鼠血液：經肝素化鹽水置換。血液試樣移至經肝素化容器，短暫混合，儲存於冰上直至離心製備血漿。將血漿移至新容器且儲存於≦-70℃直至生物分析。某些情況下，在處死後收集腦或腫瘤組織，儲存於-70℃直至生物分析。
血液試樣藉以乙腈沉澱、蒸發及復原而加以處理。腦及腫瘤組織試樣以經磷酸鹽緩衝之鹽水pH 7.4均質化，以乙腈沉澱，接著蒸發及復原。復原之試樣藉LC-MS/MS相對於基質校正標準進行分析。生物分析方法性能係藉由品質對照試樣之性能來證實。通常，血漿之定量下限為5ng/mL。組織定量下限係視均質化期間之稀釋度而定，通常為15至20ng/g。
血漿、腦及腫瘤濃度數據係藉無房室模型藥動學分析使用WinNonlin Professional Version 4.1處理。AUC係使用線性/Log規則計算。由目測選擇Lambda Z期之時間點。藉未加權線性回歸計算終止期之斜率。
選擇性PARP抑制劑於小鼠、大鼠及犬隻中測試基礎之血漿及組織藥動學性質。評估後，此家族化合物顯然在所有物種中皆經口生物可利用，且穿透腦及腫瘤組織。表1列出化合物8、13、36及37及對照化合物於小鼠及大鼠之經口生物可利用性(PO)以及此五種化合物於小鼠及大鼠之腦/血漿比例(B/P)
對照研究之結果列於表II。結果顯示雖然先前技術化合物具有良好之生物可利用性，但先前技術化合物之腦對血漿濃度比例極低。出乎意料的是所揭示之式(I)化合物相對於先前技術化合物具有良好之腦對血漿濃度比例。此等結果顯示所揭示之化合物出乎意料地較先前技術化合物更可到達需要療效之中樞神經系統。
因此描述本發明，顯而易知的是其可於許多方面進行改變。該等改變不視為偏離本發明之精神及範圍，所有該等修飾皆包括於以下申請專利範圍內。
以引用方式併入
本案所列之所有公告、專利及早期公開專利申請案公告皆針對任一及所有目的以引用方式併入本文，如同特別且個別將個別公告或專利申請案以引用方式併入一般。若不一致，以本發明為優先。
圖1.-經口投予PARP-1抑制劑化合物13+TMZ證實改善帶有B16黑色素瘤之小鼠模型的存活率。
圖2.-經口投予PARP-1抑制劑化合物13+TMZ證實改善顱內SJGBM神經膠質瘤模型之存活率。
圖3.-經口投予PARP-1抑制劑化合物37+TMZ證實改善帶B16黑色素瘤之小鼠模型的存活率。
圖4.-經口投予PARP-1抑制劑化合物37+TMZ證實改善顱內SJGBM神經膠質瘤模型之存活率。
圖5.-經口投予PARP-1抑制劑化合物37+輻射證實抑制頭頸癌模型中腫瘤生長。
圖6.-經口投予PARP-1抑制劑化合物37證實抑制BRCA1突變腫瘤生長。

Claims (30)

  1. 一種化合物37， 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為化合物37的醫藥上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽包含有機酸。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為化合物37。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，分別地用於化學敏化或輻射敏化需化學治療或輻射治療之哺乳類的癌細胞。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該哺乳類係為人類。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該癌細胞係選自由以下組成之群：ACTH-產生性腫瘤、急性淋巴球性白血病、急性非淋巴球性白血病、腎上腺皮質之癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢 性骨髓性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內膜癌、食道癌、伊汶氏肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、肝癌、肺癌((小細胞及/或非小細胞)、惡性腹水、惡性肋膜積水、黑色素瘤、中皮瘤、多發性骨髓瘤、神經胚細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌、陰莖癌、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀上皮細胞癌、骨癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養細胞腫瘤、子宮癌、陰道癌、陰門癌及威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，用於治療具有癌症之哺乳類，該癌症具有在雙股DNA修復之同源重組(HR)路徑中缺陷之特徵。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該哺乳類係為人類。
  10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該癌症具有選自由以下組成之群的表現型：i)BRCA-1缺陷、ii)BRCA-2缺陷、iii)BRCA-1及BRCA-2缺陷及iv)Fanconi氏貧血。
  11. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該癌症選自乳癌或卵巢癌或黑色素瘤。
  12. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，用於治療癌症。
  13. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該癌細胞係選自皮膚T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)以及非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。
  14. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該癌細胞係選自急性淋巴球性白血病、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病以及慢性骨髓性白血病。
  15. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該癌細胞為多發性骨髓瘤。
  16. 一種醫藥組成物，包含申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物，及醫藥上可接受之載劑。
  17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其進一步包含選自由以下組成之群的化療劑：替莫唑胺(temozolomide)、阿黴素(adriamycin)、喜樹鹼、碳鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇(docetaxel)、多索黴素(doxorubicin)、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、間白素2、伊立替康(irinotecan)、太平洋紫杉醇、拓樸替康(topotecan)、紫杉烷類、放射菌素、柔紅黴素、4’-去氧多索黴素、博來黴素、普卡黴素(pilcamycin)、絲裂黴素、新黴素、健他黴素、伊妥普賽(etoposide)、4-OH 環磷醯胺、鉑配位錯合物及其混合物。
  18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該化療劑係為替莫唑胺(temozolomide)或其鹽。
  19. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，分別地用於化學敏化或輻射敏化有需要化學治療或輻射治療之哺乳類中的癌細胞。
  20. 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中該哺乳類係為人類。
  21. 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中該癌細胞係選自由以下組成之群：ACTH-產生性腫瘤、急性淋巴球性白血病、急性非淋巴球性白血病、腎上腺皮質之癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內膜癌、食道癌、伊汶氏肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、肝癌、肺癌((小細胞及/或非小細胞)、惡性腹水、惡性肋膜積水、黑色素瘤、中皮瘤、多發性骨髓瘤、神經胚細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌、陰莖癌、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀上皮細胞癌、骨癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養細胞腫瘤、子宮癌、陰道癌、陰門癌及 威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。
  22. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，用於治療具有癌症之哺乳類，該癌症具有在雙股DNA修復之同源重組(HR)路徑中具有缺陷之特徵。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該哺乳類係為人類。
  24. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該癌症具有選自由以下組成之群的表現型：i)BRCA-1缺陷、ii)BRCA-2缺陷、iii)BRCA-1及BRCA-2缺陷及iv)Fanconi氏貧血。
  25. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該癌症係選自乳癌或卵巢癌或黑色素瘤。
  26. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，用於治療癌症。
  27. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該癌細胞係選自皮膚T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)以及非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。
  28. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該癌細胞係選自急性淋巴球性白血病、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病以及慢性骨髓性白血病。
  29. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該癌細胞為 多發性骨髓瘤。
  30. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該化療劑為太平洋紫杉醇及順鉑(cisplatin)。
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WO (1) WO2009046205A1 (zh)
ZA (1) ZA201002317B (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007008771A (es) 2005-01-19 2007-09-11 Mgi Gp Inc Compuestos de diazabenzo [des] antracen-3-ona y metodos para inhibir parp.
JP5439380B2 (ja) 2007-10-03 2014-03-12 エーザイ インク． Ｐａｒｐ阻害化合物、組成物及び使用方法
ES2625817T3 (es) * 2008-08-06 2017-07-20 Medivation Technologies, Inc. Inhibidores de tipo Dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP)
EP2322658A1 (en) 2009-11-13 2011-05-18 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Signature for the diagnosis of breast cancer aggressiveness and genetic instability
KR101826652B1 (ko) * 2010-02-08 2018-02-07 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법
DK3012329T3 (da) 2010-06-18 2017-11-20 Myriad Genetics Inc Fremgangsmåder og materialer til at vurdere tab af heterozygositet
US9649394B2 (en) 2010-11-22 2017-05-16 The General Hospital Corporation Compositions and methods for in vivo imaging
EP2683825B1 (en) * 2011-03-11 2017-01-04 Sarissa Inc. Methods of treating cancer by inhibition of dna repair proteins
TW201244714A (en) * 2011-04-11 2012-11-16 Abbott Lab PARP inhibitors for the treatment of CIPN
WO2012156501A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Signature for the diagnosis of cancer aggressiveness and genetic instability
CN103781776A (zh) * 2011-07-13 2014-05-07 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物
WO2013028495A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
AU2012358244A1 (en) * 2011-12-21 2014-06-12 Myriad Genetics, Inc. Methods and materials for assessing loss of heterozygosity
US9790556B2 (en) 2012-01-05 2017-10-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Signature for the diagnosis of lung cancer aggressiveness and genetic instability
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
JP6648040B2 (ja) * 2014-05-28 2020-02-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 がん治療のための併用療法としてのエリブリン及びポリ（ａｄｐリボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤の使用
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
US11261466B2 (en) 2015-03-02 2022-03-01 Sinai Health System Homologous recombination factors
CN104945406B (zh) * 2015-05-25 2017-10-10 苏州康润医药有限公司 氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用
CN108138177B9 (zh) 2015-07-23 2021-08-13 法国居里学院 Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2018165615A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-13 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Parp-1 and methods of use thereof
US20200230134A1 (en) * 2017-03-09 2020-07-23 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Parp-1 and methods of use thereof
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
KR20220079938A (ko) * 2019-10-10 2022-06-14 에스테베 파마슈티칼스 에스에이 통증에 대한 다중모드 활성을 갖는 호모피페라지닐 및 호모피페리디닐 퀴나졸린-4(3h)-온 유도체
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021249996A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Oncology Venture ApS Compositions comprising 2x-121 and methods for treating coronavirus infection
CN114053276B (zh) * 2020-07-30 2024-05-07 江苏天士力帝益药业有限公司 一种parp抑制剂tsl-1502中间体tsl-1502m的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7268138B2 (en) * 2003-05-28 2007-09-11 Mgi Gp, Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041653A (en) 1985-05-03 1991-08-20 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5215738A (en) 1985-05-03 1993-06-01 Sri International Benzamide and nicotinamide radiosensitizers
US5032617A (en) 1985-05-03 1991-07-16 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5177075A (en) 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
AU9298098A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
WO1999011644A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US5950784A (en) 1997-09-03 1999-09-14 Yang; Shu-Chiung C. Hub structural improvement
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
CA2332279A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Jia-He Li Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
CA2332239A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
US6201020B1 (en) 1998-12-31 2001-03-13 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Ortho-diphenol compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
SI20691B (sl) 1999-01-11 2008-10-31 Agouron Pharma Triciklični inhibitorji poli(ADP-riboza) polimeraz
WO2001057038A1 (de) 2000-02-01 2001-08-09 Basf Aktiengesellschaft Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
US7122679B2 (en) 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
DE10022925A1 (de) 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
CA2517629C (en) * 2003-03-12 2011-07-12 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
MXPA05013145A (es) * 2003-06-10 2006-03-17 Hoffmann La Roche Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno.
KR101138471B1 (ko) 2003-07-25 2012-04-25 화이자 인코포레이티드 트리시클로 ｐａｒｐ 저해제
GB0317466D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
CN102107008B (zh) 2003-12-01 2013-04-03 库多斯药物有限公司 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂
JP4964772B2 (ja) 2004-08-04 2012-07-04 フォスフォニックス リミテッド 置換有機ポリシロキサン類及びそれらの使用
MX2007008771A (es) * 2005-01-19 2007-09-11 Mgi Gp Inc Compuestos de diazabenzo [des] antracen-3-ona y metodos para inhibir parp.
JP5439380B2 (ja) 2007-10-03 2014-03-12 エーザイ インク． Ｐａｒｐ阻害化合物、組成物及び使用方法
WO2009137411A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
CN103097355A (zh) 2010-07-08 2013-05-08 惠氏有限责任公司 用于治疗皮肤病的新的喹啉酯

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7268138B2 (en) * 2003-05-28 2007-09-11 Mgi Gp, Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP

Also Published As

Publication number Publication date
US8236802B2 (en) 2012-08-07
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US20090098084A1 (en) 2009-04-16
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CA2700903A1 (en) 2009-04-09
DK2209375T3 (da) 2014-10-06
US8894989B2 (en) 2014-11-25
US20150141429A1 (en) 2015-05-21
HK1146792A1 (zh) 2011-07-15
TW200932239A (en) 2009-08-01
ES2504690T3 (es) 2014-10-08
BRPI0820518A2 (pt) 2020-01-14
JO3170B1 (ar) 2017-09-20
KR20100100771A (ko) 2010-09-15
PT2209375E (pt) 2014-10-08
US20130011365A1 (en) 2013-01-10
CA2700903C (en) 2017-05-30
UA99483C2 (ru) 2012-08-27
HRP20140853T1 (hr) 2014-10-24
MY155237A (en) 2015-09-30
EP2209375A1 (en) 2010-07-28
ZA201002317B (en) 2013-09-25
BRPI0820518B1 (pt) 2021-09-28
KR101596526B1 (ko) 2016-02-22
CL2010000320A1 (es) 2011-03-11
EP2209375B1 (en) 2014-08-27
CN102083314A (zh) 2011-06-01
CY1115747T1 (el) 2017-01-25
SI2209375T1 (sl) 2014-12-31
AU2008308664A1 (en) 2009-04-09

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