KR20050013255A - 트리시클릭 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절제 - Google Patents

트리시클릭 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절제

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KR20050013255A
KR20050013255A KR10-2004-7021263A KR20047021263A KR20050013255A KR 20050013255 A KR20050013255 A KR 20050013255A KR 20047021263 A KR20047021263 A KR 20047021263A KR 20050013255 A KR20050013255 A KR 20050013255A
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KR
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alkyl
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aryl
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alkoxy
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KR10-2004-7021263A
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마이클 조세프 코글란
조나단 에드워드 그린
티모씨 앨런 그레스
프라브하카르 콘다지 자드하브
도날드 폴 매튜스
미첼 이르빈 스테인버그
케빈 로버트 페일스
마이클 그레고리 벨
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Publication date
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract

본 발명은 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 그리고, 본 발명은 그의 제약학적으로 허용되는 염을 비롯한 화학식 I의 신규한 제약학적 화합물, 및 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

트리시클릭 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절제 {TRICYCLIC STEROID HORMONE NUCLEAR RECEPTOR MODULATORS}
핵 호르몬 수용체는 "리간드 의존성 전사 인자"로 지칭된 세포내 수용체 단백질의 진화적으로 보존된 군이다 (문헌 [Evans et al. SCIENCE, 240:889 (1988)]). 핵 호르몬 수용체 유전자 상과는 글루코코르티코이드 (예를 들어, 코르티솔, 코르티코스테론, 코르티손), 안드로겐, 광질코르티코이드 (예를 들어, 알도스테론), 프로게스틴, 에스트로겐 및 티로이드 호르몬에 대한 구조적으로 관련된 수용체 단백질을 코딩한다. 또한, 핵 수용체의 상기 상과 내에는 비타민 D, 레틴산, 9-시스 레틴산에 대한 수용체 단백질 뿐만 아니라 동족 리간드가 동정되지 않은 수용체 ("고아 수용체")가 포함된다 (문헌 [Ribeiro et al., Annual Rev. Med. , 46:443-453 (1995)]). 스테로이드 호르몬 수용체는 핵 호르몬 수용체 상과의 하위집합을 나타낸다. 그의 천연 상태에서 수용체와 복합화된 동족 리간드에 따라 명칭화되는 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 예로는 글루코코르티코이드 수용체 (GR), 안드로겐 수용체 (AR), 광질코르티코이드 수용체 (MR), 에스트로겐 수용체 (ER), 및 프로게스테론 수용체 (PR)를 들 수 있다 (문헌 [Tenbaum et al., Int. J. Biochem. Cell. Bio., 29(12):1325-1341 (1997)]).
막 결합된 수용체와 반대로, 핵 호르몬 수용체는 리간드가 세포 내로 유입된후 그의 각각의 리간드를 만나게 된다. 리간드 결합이 일어나면, 리간드-수용체 복합체는 세포 핵 내에서 표적 유전자의 전사를 조절한다. 예를 들어, 대부분의 리간드가 없는 핵 수용체는 세포질에서 열 쇼크 단백질 (hsp: heat shock protein)과 함께 복합체에 결합된다. 순환 호르몬이 세포 내로 유입된 후, 결합은 수용체를 hsp로부터 해리하면서 수용체에 구조적의 변화를 유도한다. 리간드 결합된 수용체는 핵으로 이동하여 표적 유전자의 프로모터 영역에서 특정 호르몬 반응 요소 (HRE)에 결합하는데 있어서 단량체 뿐만 아니라 헤테로- 및 호모이량체로서 작용한다. 그 후, HRE-수용체 복합체는 다음에는 인접하게 위치한 유전자의 전사를 조절한다 (상기 문헌 [Ribeiro et al.] 참조). 반면, 티로이드 호르몬 수용체 (TR), 및 비타민 D 수용체 (VDR) 및 레틴산 수용체 (RAR)와 같은 다른 비-스테로이드 수용체는 hsp 및(또는) 동족 리간드의 부재하에 그의 각각의 HRE에 결합된다. 순환으로부터 방출된 호르몬은 세포로 유입되고, 핵에서 상기 수용체에 결합하며, 이번에는 9-시스 레틴산 (RXR)과 같은 다른 핵 수용체와 헤테로-이량체화된다. 리간드 결합 후 스테로이드 호르몬 핵 수용체와 함께, 리간드-결합된 수용체 복합체는 다시 인접 유전자의 전사를 조절한다.
광질코르티코이드 및 글루코코르티코이드는 성장, 발달, 및 항상성의 유지에서의 다양한 역할에 의해 다수의 생리학적 기능에서 현저한 영향을 발휘한다. 상기 작용은 그의 각각의 DNA 결합 영역에서 약 94％ 상동성, 및 그의 각각의 리간드-결합 도메인에서 약 57％ 상동성을 공유하는 MR 및 GR에 의해 매개된다 (문헌 [Kino et al., J. of Endocrinology, 169, 437-445 (2001)]). 신장 및 장과 같은내장 조직에서, MR은 나트륨 저류, 칼륨 분비, 및 알도스테론에 반응하는 수분 균형을 조절한다. 그리고, 뇌에서의 MR 발현은 신경 흥분성의 조절, 시상하부-뇌하수체-부신 축의 음성 피드백 조절, 및 행동적 수행의 인지적 측면에서 역할을 하는 것으로 보인다 (문헌 [Castren et al., J. of Neuroendocrinology, 3, 461-466 (1993)]). 거의 모든 조직 및 기관계에서 어디에나 발현되는 GR은 중추 신경계 기능의 통합 및 심혈관의 유지, 대사, 및 면역 항상성에 중요하다 (문헌 [Kino et al., J. of Endocrinology, 169,437-445 (2001)]).
알도스테론 수준의 상승, 또는 광질코르티코이드 수용체의 과다한 자극은 콘 증후군, 일차 및 이차 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배출 (이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압 (분리된 수축 및 결합된 수축/이완), 부정맥, 심근 섬유증, 심근 경색, 바터 증후군, 및 과다한 카테콜아민 수준과 관련된 장애를 비롯한 몇 가지 병리학적 장애 또는 병적 질환에 관련된다 (문헌 [Hadley, M.E., ENDOCRINOLOGY, 2ndEd., pp. 366-381, (1988)]; 및 [Brilla et al., Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 25(5), pp. 563-575 (1993)]). 그리고, 상승된 알도스테론 수준은 울혈성 심부전증 (CHF)과 점점더 관련되어 왔다. CHF에서, 기능상실한 심장은 CHF와 함께 나타난 혈액 유동 및 혈압의 수반된 감소에 반응하여 다른 기관에서 호르몬성 메카니즘을 유발한다. 특히, 신장은 부신에 의한 알도스테론 생성을 증가시키는 레닌-안지오텐신-알도스테론 계 (RAAS)를 활성화시키고, 다음에는 수분 및 나트륨 저류, 칼륨 손실, 및 추가의 부종을 촉진시킨다. 역사적으로 알도스테론이 그의 염 보유 효과의 결과로서만 CHF의 병인이라고 믿어졌으나, 몇 가지 최근의 연구는 상승된 알도스테론 수준을 심근 및 혈관 섬유증, 직접 혈관 손상, 및 압력수용체 기능장애와 같은 외부-부신 조직 및 기관에서의 발병과 관련지었다 (문헌 [Pitt et al., New Eng. J. Med., 341: 709-717 (1999)]). 상기 발견은 한때 알도스테론 생성을 완전히 중단시키는 것으로 생각되었던 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제가 현재는 심장 및 혈관구조를 비롯한 외부-부신 조직에서 일어나는 것으로 나타난 알도스테론 생성을 일시적으로만 억제하는 것으로 믿어지기 때문에 특히 중요하다 (문헌 [Weber, New Eng. J. Med., 341:753-755 (1999)]; [Fardella and Miller, Annu. Rev. Nutr., 16: 443-470 (1996)]).
CHF에서 MR을 통해 작용하는 알도스테론의 관련은 최근에 완료된 RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study; 무작위화 알닥톤 평가 연구) 연구에서 확인되었다 (문헌 [Pitt et al., New Eng. J. Med., 341:709-717 (1999)]). RALES 연구는 널리 공지된 경쟁적 MR 길항제인 알닥톤 (Aldactone)(상표명)(스피로놀락톤)을 표준 CHF 치료요법과 조합으로 사용하는 것이 진행성 CHF를 앓고 있는 환자에서 심장 관련 사망률을 30％까지, 그리고 입원의 빈도를 35％까지 감소시켰음을 입증하였다. 그러나, 스피로놀락톤 치료요법은 또한 위출혈, 설사, 질소혈증, 고염소혈 대사 산증, 제4형 신장 세관 산증, 오심, 여성유방증, 발기 기능장애, 고칼륨혈증, 및 불규칙성 월경과 같은 수반된 부작용과 관련되었다. 따라서, 광질코르티코이드 수용체는 단독으로, 또는 혈관확장제 (ACE 억제제), 수축촉진제 (디곡신), 이뇨제, 또는 베타 차단제와 같은 통상의 CHF 치료요법과 조합으로 CHF 치료요법에 대한 생존가능한 표적을 나타낸다. 광질코르티코이드 수용체와 결합하고 현재의 치료요법의 수반된 부작용 없이 수용체 활성을 조절하는 분자, 바람직하게는 비-스테로이드는 특히 바람직할 것이다.
마지막으로, 공개 국제 PCT 출원 WO 02/17895에는 알도스테론 길항제가 정신병, 인지 장애 (예를 들어, 기억 장애), 우울 장애 (예를 들어, 우울증 및 양극성 장애), 불안 장애, 및 인격 장애를 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 인지 기능장애를 앓고 있는 대상체의 치료에 유용함이 개시되어 있다. 특히, 문헌 [Smythe et al., Pharm. Biochem and Behav., (1997); 56 (3); 507-513] 및 [Young et al, Arch. Gen. Psychiatry, (2003); 60; 24-28]은 각각 광질코르티코이드 수용체, 및 MR 활성의 조절이 불안증 및 주요 우울증에 관련된다고 보고하고 있다. 그리고, 문헌 [Sasano et al., Anticancer Research, 17; 2001-2007 (1997)]은 MR의 발현이 유방 암종의 분화에 관련된다고 보고하고 있다. 따라서, MR 조절제는 또한 암, 특히 유방암의 치료에 유용성을 갖는다.
글루코코르티코이드 (예를 들어, 코르티솔, 코르티코스테론, 및 코르티손), 및 글루코코르티코이드 수용체는 또한 다양한 병리학적 장애 또는 병적 질환 상태의 병인에 관련되었다. 예를 들어, 코르티솔 분비저하는 애디슨병의 발병기전에 관련되며, 근무력증, 피부의 증가된 멜라닌 색소침착, 체중 감소, 저혈압, 및 저혈당증을 초래할 수 있다. 반면, 글루코코르티코이드의 과다한 또는 연장된 분비는 쿠싱 증후군과 상호관련되며, 또한 비만, 고혈압, 글루코스 불내성, 고혈당증, 당뇨병, 골다공증, 다뇨증, 및 다음증을 초래할 수 있다 (문헌 [Hadley, M.E., ENDOCRINOLOGY, 2ndEd., pp. 366-381, (1988)]). 또한, 코글란 (Coghlan) 등의 미국 특허 제6,166,013호 (2000년 12월 26일자로 허여됨)에는 GR 선택적 약제가 GR 활성을 조절하며, 따라서 염증, 조직 거부반응, 자가-면역성, 백혈병 및 림프종과 같은 악성종양, 쿠싱 증후군, 급성 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 류마티스성 발열, 결절 다발동맥염, 육아종 다발동맥염, 골수성 세포주의 억제, 면역 증식/세포고사, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, Th1/Th2 시토킨 균형의 조절, 만성 신장 질환, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슘혈증, 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 일차 부신 기능부전, 이차 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 뇌 부종, 저혈소판증, 및 리틀 증후군의 치료에 유용할 수 있음이 개시되어 있다. 콜란 등의 특허에는 또한 GR 조절제가 염증성 장 질환과 같은 전신성 염증, 전신성 홍반성 루푸스, 결절 동맥염, 베게너 육아종증, 거대 세포 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건초열, 알레르기성 비염, 두드러기, 혈관신경 부종, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 건염, 윤활낭염, 크론병, 궤양성 결장염, 자가면역 만성 활동 간염, 장기 이식, 간염, 및 경화증과 관련된 질환 상태에 특히 유용함과, GR 조절 화합물이 면역자극제, 억제제, 및 상처 치료 및 조직 복구제로서 사용되었음이 개시되어 있다.
그리고, 코글란 등의 특허에는 GR 조절제가 또한 염증성 두피 탈모증, 지방층염, 건선, 원판상 홍반성 루푸스, 염증 낭종, 아토피 피부염, 괴저성 농피증, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 전신성 홍반성 루푸스, 피부근육염, 호산구성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병, 제1형 반응성 나병, 모세 혈관종, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 편평 태선, 탈락 피부염, 결절 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해, 다형 홍반, 및 피부 T-세포 림프종과 같은 다양한 국소 질환에 사용되었음이 개시되어 있다.
마지막으로, GR 조절제는 또한 기종과 같은 호흡 장애, 및 다발성 경화증 및 알츠하이머병과 같은 신경염증성 장애의 치료에 유용성을 가질 수 있다.
따라서, 스테로이드 호르몬 핵 수용체에 대해, 특히 MR 및(또는) GR에 대해 친화성을 갖는 리간드는 수용체 활성 및 표적 유전자 발현을 조절 (즉, 억제, 길항화, 작용화, 부분적 길항화, 부분적 작용화)하여 스테로이드 호르몬 수준 및(또는) 스테로이드 호르몬 수용체 활성의 변화와 관련된 다수의 생리학적 기능에 영향을 미치는데 사용될 수 있음이 명백하다. 이와 관련하여, 이러한 리간드는 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 광범위한 병리학적 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
몇 가지 기술 참고문헌에는 특히 사진용 커플링제 및 현상제인 트롬복산 A2 조절제로서, 그리고 히스타민 H2 길항제로서 유용한 트리시클릭 유도체 분자가 개시되어 있다. 그리고, 트리시클릭-유도체 화합물은 또한 특히 항우울제 및 항염증제로서 약리학적 유용성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 그러나, 놀랍게도 본 발명에 따르면 본 출원인은 스테로이드 호르몬 핵 수용체, 특히 MR 및 GR에 대한 친화성을 갖는 일련의 트리시클릭 화합물, 특히 디벤조수베란, 디벤즈옥사핀, 디벤즈아자핀, 및 디벤즈티에핀 유도체를 발견하였다. 이러한 화합물은 수용체 활성을 조절할 수 있으며, 따라서 스테로이드 호르몬 수준의 변화 및(또는) 스테로이드 호르몬 핵 수용체 활성의 변화와 관련된 병리학적 장애의 치료에서 유용성을 갖는다. 추가의 실시양태로서, 본 발명은 또한 스테로이드 호르몬 핵 수용체 친화성 및 조절 활성을 나타내는 신규한 일련의 신규한 비-스테로이드성 트리시클릭 화합물을 제공한다. 이러한 방법 및 화합물은 스테로이드형 약제의 수반된 부작용 없이 안전하고 유효한 제약학적 조정에 대한 오래 느껴오고 계속된 요구를 다룰 수 있다. 스테로이드 호르몬 관련 장애의 치료는 이로써 촉진된다.
하기 참고문헌에는 본 발명에 관한 것으로서 당분야의 상태의 예가 기재되어 있다.
미국 특허 제4,282,233호에는 H2 길항제로서의 트리시클릭 분자 (즉, 로라타딘 (Loratadine) (클라리틴 (C1aritin)(상표명))가 개시되어 있다.
미국 특허 제4,999,363호 (및 대응 특허)에는 트롬복산 A2 길항제로서의 트리시클릭 분자가 개시되어 있다.
미국 특허 제5,378,701호, 동 제5,478,840호 및 동 제5,607,955호에는 안지오텐신 II 길항제로서의 트리시클릭 분자가 개시되어 있다.
미국 특허 제6,362,188 B1호에는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제로서의 트리시클릭 분자가 개시되어 있다.
공개 국제 PCT 출원 WO 99/33786호에는 항염증제로서의 트리시클릭 프로판아미드 유도체 분자가 개시되어 있다.
공개 국제 PCT 출원 WO 96/19458 및 미국 특허 제5,696,130호; 동 제5,994,544호; 동 제6,017,924호 및 동 제6,121,450호에는 스테로이드 호르몬 수용체 조절제로서의 퀴놀린 유도체 유사체가 개시되어 있다.
공개 국제 PCT 출원 WO 00/06137 및 미국 특허 제6,166,013호에는 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서의 트리페닐메탄 화합물이 개시되어 있다.
미국 특허 제6,147,066호에는 약물 금단 증상의 치료에 사용하기 위한 항-광질코르티코이드 수용체 화합물이 개시되어 있다.
미국 특허 제6,008,210호 및 동 제6,093,708호에는 심근 섬유증의 치료에 사용하기 위한, 스피로놀락톤 및 에폭시멕스레논과 같은 광질코르티코이드 수용체에 대한 친화성을 갖는 스피로놀락톤 화합물이 개시되어 있다.
미국 특허 제5,024,912호에는 전자사진 감광제로서의 5H 디벤조 (A,D) 시클로헵테닐리덴 및 5H 디벤조 (A,D) 시클로헵타닐리덴 유도체가 개시되어 있다.
미국 특허 제4,741,976호, 동 제4,539,507호, 동 제5,093,210호, 및 동 제5,166,022호에는 전자발광 장치에서의 트리시클릭 분자의 용도가 개시되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 정의된 것과 같은 본 발명의 트리시클릭 화합물이 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절제라는 발견에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
상기 식에서,
A, B, 및 C는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로사이클, 또는 벤조융합된-헤테로시클릭 고리를 나타내고;
X 및 Y는 함께 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타내고; W' 및 Z'는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸을 나타내고; Q는 NH, O, S, 또는 CH2를 나타냄)의 기를 나타내고;
""는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬,(C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R1O, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내되;
단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고;
R2내지 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내되;
단, "A", "B", 또는 "C"가 아릴기를 나타낼 경우, 각각의 R2내지 R7은 (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클 기를 형성하고;
R11은 각각의 경우에 독립적으로 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 OH, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타낸다.
이러한 장애의 예로는 콘 증후군, 일차 및 이차 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배출 (이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압 (분리된 수축기 및 결합된 수축기/확장기), 부정맥, 심근 섬유증, 심근 경색, 바터 증후군, 과다한 카테콜아민 수준과 관련된 장애, 확장기 및 수축기 울혈성 심부전증 (CHF), 말초 혈관 질환, 당뇨성 신장병증, 부종 및 복수를 갖는 경화증, 식도 정맥류, 애디슨병, 근무력증, 피부의 증가된 멜라닌 색소침착, 체중 감소, 저혈압, 저혈당증, 쿠싱 증후군, 비만, 고혈압, 글루코스 불내성, 고혈당증, 당뇨병, 골다공증, 다뇨증, 다음증, 염증, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 조직 거부반응, 백혈병 및 림프종과 같은 악성종양, 급성 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 류마티스성 발열, 결절 다발동맥염, 육아종 다발동맥염, 골수성 세포주의 억제, 면역 증식/세포고사, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, Th1/Th2 시토킨 균형의 조절, 만성 신장 질환, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슘혈증, 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 일차 부신 기능부전, 이차 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 뇌 부종, 저혈소판증, 리틀 증후군, 전신성 염증, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 결절 동맥염, 베게너 육아종증, 거대 세포 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건초열, 알레르기성 비염, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 탈락 피부염, 두드러기, 혈관신경 부종, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 건염, 윤활낭염, 크론병, 궤양성 결장염, 자가면역 만성 활동 간염, 간염, 경화증, 염증성 두피 탈모증, 지방층염, 건선, 염증 낭종, 괴저성 농피증, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 피부근육염, 호산구성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병, 제1형 반응성 나병, 모세 혈관종, 편평 태선, 결절 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해, 다형 홍반, 피부 T-세포 림프종, 기종, 알츠하이머병, 및 다발성 경화증을 들 수 있다.
특정 측면으로서, 본 발명은 광질코르티코이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서 및 상기에 보다 완전히 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다. 보다 특정한 측면으로서, 본 발명은 광질코르티코이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 길항작용에 감수성인 병리학적 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서 및 상기에 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다. 보다 더 특정한 측면으로서, 본 발명은 수축기 및(또는) 확장기 울혈성 심부전증 또는 염증 또는 류마티스성 관절염의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서 및 상기에 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I에 상응하는 특정 트리시클릭 화합물은 신규하다고 믿어지며, 따라서 본 발명의 또다른 실시양태를 구성한다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 신규한 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A, B, 및 C는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로사이클, 또는 벤조융합된-헤테로시클릭 고리를 나타내고;
X 및 Y는 함께 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타내고; W' 및 Z'는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸을 나타내고; Q는 NH, O, S, 또는 CH2를 나타냄)의 기를 나타내고;
""는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R1O, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내되;
단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고;
또한, "C"가 벤조융합된-헤테로사이클을 나타낼 경우, R1은 또한 수소를 나타낼 수 있고;
R2내지 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내되;
단, "A", "B", 또는 "C"가 아릴기를 나타낼 경우, 각각의 R2내지 R7은 (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고;
또한, "C"가 페닐 고리를 나타내고, R1이 할로를 나타낼 경우, R2및 R3중 하나 이상은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, CHF2, 또는 CF3이 아니고;
또한, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R1이 시아노, 아미노, NR9R10, 또는 NHCOCH3을 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않고;
또한, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R1이 니트로를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 2,4, 또는 6-위치에 결합되지 않고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클 기를 형성하고;
R11은 각각의 경우에 독립적으로 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 OH, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서 및 상기에 보다 완전히 기재된 것과 같은 화학식 I의 신규한 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다. 이러한 장애의 예로는 콘 증후군, 일차 및 이차 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배출 (이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압 (분리된 수축기 및 결합된 수축기/확장기), 부정맥, 심근 섬유증, 심근 경색, 바터 증후군, 과다한 카테콜아민 수준과 관련된 장애, 확장기 및 수축기 울혈성 심부전증 (CHF), 말초 혈관 질환, 당뇨성 신장병증, 부종 및 복수를 갖는 경화증, 식도 정맥류, 애디슨병, 근무력증, 피부의 증가된 멜라닌 색소침착, 체중 감소, 저혈압, 저혈당증, 쿠싱 증후군, 비만, 고혈압, 글루코스 불내성, 고혈당증, 당뇨병, 골다공증, 다뇨증, 다음증, 염증, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 조직 거부반응, 백혈병 및 림프종과 같은 악성종양, 급성 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 류마티스성 발열, 결절 다발동맥염, 육아종 다발동맥염, 골수성 세포주의 억제, 면역 증식/세포고사, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, Th1/Th2 시토킨 균형의 조절, 만성 신장 질환, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슘혈증, 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 일차 부신 기능부전, 이차 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 뇌 부종, 저혈소판증, 리틀 증후군, 전신성 염증, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 결절 동맥염, 베게너 육아종증, 거대 세포 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건초열, 알레르기성 비염, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 탈락 피부염, 두드러기, 혈관신경 부종, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 건염, 윤활낭염, 크론병, 궤양성 결장염, 자가면역 만성 활동 간염, 간염, 경화증, 염증성 두피 탈모증, 지방층염, 건선, 염증 낭종, 괴저성 농피증, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 피부근육염, 호산구성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병, 제1형 반응성 나병, 모세 혈관종, 편평 태선, 결절 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해, 다형 홍반, 및 피부 T-세포 림프종을 들 수 있다.
특정 측면으로서, 본 발명은 광질코르티코이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서 및 상기에 기재된 것과 같은 화학식 I의 신규한 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 광질코르티코이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 길항작용에 감수성인 병리학적 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서 및 상기에 기재된 것과 같은 화학식 I의 신규한 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다. 보다 더 특정한 측면으로서, 본 발명은 수축기 및(또는) 확장기 울혈성 심부전증 또는 염증의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서 및 상기에 기재된 것과 같은 화학식 I의 신규한 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
그리고, 본 발명은 또한 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절이 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절 방법을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 MR 또는 GR의 조절이 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서 및 상기에 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, MR 또는 GR의 조절 방법을 제공한다. 보다 더 특정한 측면으로서, 본 발명은 MR 또는 GR의 조절이 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서 및 상기에 기재된 것과 같은 화학식 I의 신규한 화합물을 투여하는 것을 포함하는, MR 또는 GR의 조절 방법을 제공한다. 보다 더 특히, 본 발명은 MR 또는 GR의 길항화가 필요한 환자에게 유효량의 모두 본 명세서 및 상기에 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 신규한 화합물을 투여하는 것을 포함하는, MR 또는 GR의 조절 방법을 제공한다.
그리고, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 신규한 중간체, 및 화학식 I의화합물의 합성 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애의 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애의 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 신규한 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 보다 더 특정한 측면으로서, 본 발명은 울혈성 심부전증 또는 염증의 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 스테로이드 호르몬 핵 수용체, 특히 MR 및(또는) GR에 대한 친화성을 갖고, 수용체 활성 및 유전자 발현을 조절 (즉, 억제, 길항화, 작용화, 부분적 길항화, 부분적 작용화)하여 스테로이드 호르몬 수준 및(또는) 스테로이드 호르몬 수용체 활성에 관련된 생리학적 기능에 영향을 미칠 수 있는 화합물을 제공한다. 이에 대해, 이러한 리간드는 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 다수의 병리학적 장애의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 믿어진다. 따라서, 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 중요한 실시양태를 구성한다. 특정 측면으로서, 본 발명은 광질코르티코이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용한 화합물을 제공한다. 보다 특정한 측면으로서, 본 발명은 광질코르티코이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 길항제로서 유용한 화합물을 제공한다. 그리고, 본 발명의 또다른 중요한 실시양태를 구성하는 특정 화학식 I의 화합물은 신규한 것으로 믿어진다.
당업자가 이해할 것과 같이, 본 발명의 방법에 유용한 일부 화합물은 프로드러그 제제를 위해 이용가능할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "프로드러그"라는 용어는 구조적으로 변형되어 생체 내에서 예를 들어 가수분해적, 산화적, 환원적, 또는 효소적 절단에 의해 화학식 I로 주어진 것과 같은 모 분자 ("약물")로 전환되는 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 이러한 프로드러그는 예를 들어 모 화합물 (여기서, 상기 모 화합물은 카르복실산 기를 가짐)의 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체일 수 있다. 적합한 프로드러그의 선택 및 제조를 위한 통상의 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 반대로, 화학식 I의 일부 화합물은 안테드러그로서 적합할 수 있다. "안테드러그"는 투여시 생체 내에서 후속적으로 비활성화되는 대사적으로 불안정한 관능기를 함유하는 그 자체가 약리학적으로 활성 약제이다. 문헌 [Lee et al., Arch. Pharm. Res., 25(2); 111-136 (2002)]은 이러한 안테드러그 및 그의 유용성의 논의를 제공한다.
또한, 많은 본 발명의 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절제는 제약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있고, 따라서 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 명세서에 사용된 "제약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 생물에 실질적으로 무독성인 화학식 I의 화합물의 염을 지칭한다. 전형적인 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 본 발명의 화합물과 제약학적으로 허용되는 무기염류 또는 유기산 또는 유기 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염을 들 수 있다. 이러한 염은 산 부가염 및 염기 부가염으로서 공지되어 있다. 또한 당업자는제약 화합물의 염 형태가 대개 유리 염기보다 쉽게 결정화되거나, 쉽게 정제되기 때문에 통상적으로 사용됨을 이해하고 있다. 모든 경우에, 본 발명의 제약 화합물의 염으로서의 사용은 본 명세서의 상세한 설명에서 예상된다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 염을 형성할 수 있고, 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 동형태는 본 명세서에 제공된 명칭에 포함되는 것으로 이해된다.
산 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 이러한 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 브로마이드, 요오다이드, 히드로요오다이드, 디히드로요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 크실렌술포네이트, 페닐 아세테이트, 페닐 프로피오네이트, 페닐 부티레이트, 시트레이트, 락테이트, α-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르타레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이 있다. 염기부가염의 예로는 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것들을 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 염의 제조에 유용한 이러한 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "입체 이성질체"라는 용어는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환 불가능한 상이한 삼차원적 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 삼차원적 구조는 배위로 지칭된다. 본 명세서에 사용된 "거울상 이성질체"라는 용어는 분자가 서로 중첩 불가능한 거울상인 두 가지 입체 이성질체 중 하나를 지칭한다. "키랄 중심"이라는 용어는 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 "부분입체 이성질체"라는 용어는 거울상 이성질체가 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 그리고, 단지 하나의 키랄 중심에서 상이한 배위를 갖는 두 가지 부분입체 이성질체는 본 명세서에서 "에피머"로 지칭된다. "라세미체", "라세미 혼합물" 또는 "라세미 변형"이라는 용어는 거울상 이성질체의 동일한 부분의 혼합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 입체 이성질체 배위로 존재한다. 상기 키랄 중심의 결과로서, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물인 라세미체로서, 및 개별 거울상 이성질체, 뿐만 아니라 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 라세미체, 거울상 이성질체, 및 부분입체 이성질체는 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명에 의해 제공된 화합물의 거울상 이성질체는 예를 들어 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에 기재된 것과 같은 표준 기술을 이용하여 당업자에 의해 분할될 수 있다.
"R" 및 "S"라는 용어는 본 명세서에서 키랄 중심의 특정 배위를 나타내기 위한 유기 화학에 통상적으로 사용되는 것으로서 사용된다. "R" (rectus, 우)이라는 용어는 키랄 탄소로부터 가장 낮은 순위 기를 향하는 결합을 따라 볼 때 기 순위가 (가장 높은 것에서 두번째로 가장 낮은 것으로) 시계방향 관계인 키랄 중심의 배위를 지칭한다. "S" (sinister, 좌)"라는 용어는 키랄 탄소로부터 가장 낮은 순위 기를 향하는 결합을 따라 볼 때 (가장 높은 것에서 두번째로 가장 낮은 것으로) 기 순위가 반시계방향 관계인 키랄 중심의 배위를 지칭한다. 기의 순위는 그의 원자 번호 (원자 번호의 감소 순)에 기초한다. 순위의 부분적 목록 및 입체화학의 논의는 문헌 ["Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974) at pages 103-120]에 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 입체 이성질체 및 거울상 이성질체는 문헌 [Eliel and Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Chapter 7; Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization] 및 [Collet and Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981]에 개시된 것과 같은 널리 공지된 기술 및 방법을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 특정 입체 이성질체 및 거울상 이성질체는거울상 이성질체적으로 및 기하 이성질체적으로 순수한, 또는 거울상 이성질체적으로 또는 기하 이성질체적으로 풍부한 출발 물질을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 제조될 수 있다. 그리고, 특정 입체 이성질체 및 거울상 이성질체는 키랄 정지상 상의 크로마토그래피, 효소적 분할, 또는 상기 목적을 위해 사용되는 시약에 의해 형성된 부가염의 분별 재결정화와 같은 기술에 의해 분할되고 회수될 수 있다.
당업자가 인지할 것과 같이, 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 분자는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 각각의 에틸렌 탄소에 부착된 기가 동일한지 상이한지에 따라 "시스-트랜스" 방법 및 "E 및 Z" 방법의 두 가지 방법이 특정 이성질체를 표시하는데 사용된다. 기하 이성질체론 및 특정 이성질체의 명칭화의 논의는 문헌 [March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1992, Chapter 4]에 있다. 모든 이러한 기하 이성질체, 및 개별 이성질체의 혼합물은 본 발명에 의해 예상되고 제공된다.
본 명세서에 사용될 경우, "Pg"라는 용어는 적합한 산소 또는 질소 보호기를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 적합한 산소 또는 질소 보호기는 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 산소 또는 질소 기를 보호 또는 차단하고자 의도된 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 "Pg"라는 용어가 산소 보호기를 나타내는지 질소 보호기를 나타내는지 여부는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 사용된 산소 또는 질소 보호기의 적합성은 보호가 요구되는 후속 반응 단계에 사용될 조건에 의존할 것이며, 당업자의 익숙한 지식 내에 있다.
통상적으로 사용되는 질소 보호기는 문헌 [Greene, "Protective Groups InOrganic Synthesis, 3rdEdition" (John Wiley & Sons, New York (1999))]에 개시되어 있다. 적합한 질소 보호기는 아실기, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, 알파-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등; 술포닐기, 예를 들어 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등; 카르바메이트 형성기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, 알파,알파-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등; 알킬기, 예를 들어 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴기, 예를 들어 트리메틸실릴 등을 포함한다. 통상적으로 사용되는 산소 보호기는 또한 그린 (Green)의 상기 문헌에 개시되어 있다. 적합한 산소 보호기는 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸 등; 실릴기, 예를 들어t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함하며, t-부틸디메틸실릴이 바람직하다. 다른 통상적으로 사용되는 산소 보호기의 예로는 벤질, 4-니트로페닐 메틸, 벤조일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C4)알킬"이라는 용어는 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C6)알킬"이라는 용어는 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "(C1-C4)알킬"이라는 용어는 "(C1-C6)알킬"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C10)알킬"이라는 용어는 탄소 원자 1 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸, 4-메틸-3-헵틸 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "(C1-C4)알킬" 및 "(C1-C6)알킬"이라는 용어는 "(C1-C10)알킬"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 "Me", "Et", "Pr", "i-Pr", "Bu" 및 "t-Bu"이라는 용어는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C4)알콕시"라는 용어는 탄소 원자 1 내지 4개의 산소 원자 함유 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에 사용된 "(C1-C6)알콕시"라는 용어는 탄소 원자 1 내지 6개의 산소 원자 함유 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "(C1-C4)알콕시"라는 용어는 "(C1-C6)알콕시"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 "히드록시(C1-C4)알킬"이라는 용어는 탄소 원자 중 하나에 부착된 히드록실기를 갖는 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 "히드록시(C1-C6)알킬"이라는 용어는 탄소 원자 중 하나에 부착된 히드록실기를 갖는 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "히드록시(C1-C4)알킬"이라는 용어는 "히드록시(C1-C6)알킬"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용된 "히드록시(C1-C4)알콕시"라는 용어는 탄소 원자 중 하나에 부착된 히드록실기를 더 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 산소 원자 함유 직쇄 또는 분지쇄, 일가,포화 지방족 쇄를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 "히드록시(C1-C6)알콕시"라는 용어는 탄소 원자 중 하나에 부착된 히드록실기를 더 갖는, 탄소 원자 1 내지 6개의 산소 원자 함유 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "히드록시(C1-C4)알콕시"라는 용어는 "히드록시(C1-C6)알콕시"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시"라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 (C1-C6)알콕시기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "(C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시"라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 (C1-C6)알콕시기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "(C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시"라는 용어는 "(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다. "(C1-C6)알콕시메틸렌"은 (C1-C6)알콕시기를 갖는 메틸렌기를 지칭한다. "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시-메틸렌"은 (C1-C6)알콕시기를 갖고, 또한 지방족 쇄에 부착된 추가의 (C1-C6)알콕시 기를 갖는 메틸렌기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "할로", "할라이드" 또는 "hal" 또는 "Hal"이라는 용어는 본 명세서에서 달리 특정되지 않는다면 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "할로(C1-C4)알킬"이라는 용어는 하나 이상의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 할로기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 "할로(C1-C6)알킬"이라는 용어는 하나 이상의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 할로기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "할로(C1-C4)알킬"이라는 용어는 "할로(C1-C6)알킬"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다. "할로(C1-C6)알킬"의 전형적인 예로는 CF3, CHF2, CH2F 등을 들 수 있다. 본 명세서에 사용된 "할로(C1-C4)알콕시"라는 용어는 하나 이상의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 할로기를 더 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 산소 원자 함유 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 "할로(C1-C6)알콕시"라는 용어는 하나 이상의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 할로기를 더 갖는, 탄소 원자 1 내지 6개의 산소 원자 함유 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "할로(C1-C4)알콕시"라는 용어는 "할로(C1-C6)알콕시"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다. "할로 (C1-C6)알콕시"의 전형적인 예로는 OCF3, OCHF2, OCH2F 등을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "(C2-C6)알케닐"이라는 용어는 탄소 원자 2 내지 6개를 갖고 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 불포화 지방족 쇄를 지칭한다.(C2-C6)알케닐기의 전형적인 예로는 에테닐 (또한 비닐로 알려짐), 1-메틸에테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 1-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "(C2-C6)알키닐"이라는 용어는 탄소 원자 2 내지 6개를 갖고 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 불포화 지방족 쇄를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "아실"이라는 용어는 카르보닐기에 부착된 수소 또는 (C1-C6)알킬기를 지칭한다. 전형적인 아실기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 및 카프로일을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "아릴"이라는 용어는 하나 이상의 융합된 또는 비융합된 페닐 고리를 함유하는 일가 카르복실산 기를 지칭하며, 예를 들어 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등을 들 수 있다. "치환된 아릴"이라는 용어는 아실, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬, 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, (C1-C4)알콕시-헤테로사이클, (C1-C6)알콕시카르보닐, N,N-(C1-C6)디알킬아민, NH(C1-C6)알킬아민, NHS02(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N,N-(C1-C6)디알킬아민, (C1-C4)알콕시-N,N-(C1-C6)디알킬아민 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CF2CF3, 벤조일, 페녹시; 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 할로, 히드록시, (C1-C4)알콕시, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, CF2CF3, 시아노, 니트로, 아미노, NH(C1-C4)알킬아민, 및 N,N-(C1-C4)디알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 더 치환된 아릴 또는 헤테로사이클 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 잔기로 치환된 아릴기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C6)알킬-아릴"이라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 아릴기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "(C1-C4)알킬-아릴"이라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 아릴기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "(C1-C4)알킬-아릴"이라는 용어는 "(C1-C6)알킬-아릴"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다. "(C1-C6)알킬-아릴"의 예로는등을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C4)알킬-치환된 아릴"이라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 상기 기재된 것과 같은 치환된 아릴기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "(C1-C4)알킬-치환된 아릴"의예로는 메틸벤질, 페닐벤질, 니트로벤질, 메톡시벤질, 클로로벤질, 브로모벤질, 디메틸벤질, 아미노벤질, 디클로로벤질 등을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "아릴(C1-C6)알콕시"라는 용어는 상기 지방족 쇄가 또한 아릴기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "(C3-C10)시클로알킬"이라는 용어는 탄소 원자 3 내지 10개를 함유하는 하나 이상의 융합된 또는 비융합된 고리를 포함하는 포화 탄화수소 고리 구조를 지칭한다. 전형적인 (C3-C10)시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만타닐 등을 들 수 있다. "(C3-C7)시클로알킬"은 탄소 원자 3 내지 7개를 함유하는 하나 이상의 융합된 또는 비융합된 고리를 포함하는 포화 탄화수소 고리 구조를 지칭한다. "(C3-C7)시클로알킬"이라는 용어는 "(C3-C10)시클로알킬"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다. "치환된 (C3-C7)시클로알킬"이라는 용어는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C6)알콕시카르보닐, N,N-(C1-C6)디알킬아민, NH(C1-C6)알킬아민, (C1-C4)알킬-N,N-(C1-C6)디알킬아민, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로치환된 (C3-C7)시클로알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬"이라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 (C3-C7)시클로알킬을 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "(C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬" 내에는등이 포함된다. 본 명세서에 사용된 "(C1-C4)알킬-치환된 (C3-C7)시클로알킬"이라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 치환된 (C3-C7)시클로알킬기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "(C3-C7)시클로알콕시"라는 용어는 탄소 원자 3 내지 7개를 함유하는 하나 이상의 융합된 또는 비융합된 고리를 포함하는, 산소 원자 함유 포화 탄화수소 고리 구조를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C6)알콕시카르보닐"이라는 용어는 산소 원자를 통해 카르보닐 탄소에 부착된 (C1-C6)알킬기를 갖는 카르보닐기를 지칭한다. 상기 기의 예로는 t-부톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있다. "(C1-C4)알콕시카르보닐"이라는 용어는 "(C1-C6)알콕시카르보닐"의 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클"이라는 용어는 산소, 황, 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 남아있는 원자는 탄소이고, 헤테로사이클은 안정한 구조를 위해 제공하는 임의의 위치에 부착될 수 있음이 이해된다. 헤테로사이클 기의 예로는 티오페닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리디아지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 디히드로피리미딜, 테트라히드로피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 피리미디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 피라닐, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있다. 본 명세서에 사용된 "벤조융합된 헤테로시클릭 고리" 또는 "벤조융합된 헤테로사이클"이라는 용어는 산소, 황, 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐기에 융합된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 대표적인 "벤조융합된 헤테로시클릭 고리"의 예로는 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 아자인돌, 및 인돌을 들 수 있다.
"치환된 헤테로사이클"이라는 용어는 아실, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬, 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, (C1-C4)알콕시-헤테로사이클, (C1-C6)알콕시카르보닐, N,N-(C1-C6)디알킬아민, NHCOCH3, NH(C1-C6)알킬아민, NHS02(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N,N-(C1-C6)디알킬아민, (C1-C4)알콕시-N,N-(C1-C6)디알킬아민, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CF2CF3; 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 할로, 히드록시, (C1-C4)알콕시, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, CF2CF3, 시아노, 니트로, 아미노, NH(C1-C4)알킬아민, 및 N,N-(C1-C4)디알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 더 치환된 아릴 또는 헤테로사이클 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환된 헤테로사이클 기를 나타낸다.
치환된 헤테로사이클의 예로는 메틸이소옥사졸, 디메틸이소옥사졸, 메틸이미다졸, 트리플루오로메틸 이미다졸, 피리디닐 티오펜 등을 들 수 있다. "치환된 벤조융합된 헤테로사이클"이라는 용어는 아실, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환된 벤조융합된 헤테로사이클 기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C4)알킬-헤테로사이클"이라는 용어는 지방족 쇄에부착된 헤테로사이클 기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "(C1-C4)알킬-헤테로사이클"의 예로는등을 들 수 있다.
"(C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클"이라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 치환된 헤테로사이클 기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C4)알콕시-헤테로사이클"이라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 헤테로사이클 기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 산소 원자 함유 직쇄또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "(C1-C4)알콕시-헤테로사이클"의 예로는등을 들 수 있다.
"(C1-C4)알콕시-치환된 헤테로사이클"이라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 치환된 헤테로사이클 기를 갖는, 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "NH(C3-C7)시클로알킬"이라는 용어는 탄소 원자 3 내지 7개를 함유하는 하나 이상의 융합된 또는 비융합된 고리를 포함하는 포화 탄화수소고리로 치환된 아미노기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "N,N-(C1-C6)디알킬아민"이라는 용어는 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄로 치환된 질소 원자를 지칭한다. "N,N-(C1-C6)디알킬아민"이라는 용어에는 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2등이 포함된다. "NH-(C1-C6)알킬아민"은 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄로 치환된 질소 원자를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C6)알킬-N,N-(C1-C6)디알킬아민"이라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 N,N-(C1-C6)디알킬아민을 갖는, 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "(C1-C6)알킬-N,N-(C1-C6)디알킬아민"이라는 용어에는등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C6)알콕시-N,N-(C1-C6)디알킬아민"이라는 용어는 지방족 쇄에 부착된 N,N-(C1-C6)디알킬아민을 갖는, 탄소 원자 1 내지 6개의 산소 원자 함유 직쇄 또는 분지쇄, 일가, 포화 지방족 쇄를 지칭한다. "(C1-C6)알콕시-N,N-(C1-C6)디알킬아민"이라는 용어에는등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 트리시클릭 코어에 부착된 아릴, 헤테로사이클, 또는 벤조융합된-헤테로사이클 고리 (화학식 I의 고리 "C")를 갖는다. 상기 고리 구조 각각은 또한 화학식 I에 나타난 것과 같이 단독으로 또는 다중으로 치환될 수 있다. 결과적으로, 번호매김의 단일한 방법이 치환이 일어나거나 일어날 수 있는 고리 상의 위치를 나타내는데 필요하다. 따라서, 고리 "C"가 5-원 고리일 경우, 하기 번호매김 방식이 치환이 일어나거나 일어날 수 있는 고리 상의 위치를 나타내는데 사용된다.
고리 "C"가 6-원 고리일 경우, 하기 번호매김 방식이 치환이 일어나거나 일어날 수 있는 고리 상의 위치를 나타내는데 사용된다.
설명된 것과 같이, 본 발명의 화합물은 트리시클릭 코어에 부착된 벤조융합된-헤테로사이클 고리 (화학식 I의 고리 "C")를 가질 수 있다. 상기 고리 구조 각각은 또한 화학식 I에 나타난 것과 같이 단독으로 또는 다중으로 치환될 수 있다. 보다 특히, 고리 "C"가 벤조융합된-헤테로사이클일 경우, 고리 "C"는 비시클릭 계의 페닐 부분을 통해 화학식 I의 트리시클릭 코어에 부착되며, 치환기 R1내지 R3은 비시클릭 고리계의 헤테로원자 함유 부분을 통해 고리 "C"에 부착된다. "C"가 벤조융합된 헤테로사이클을 나타낼 경우 화학식 I의 트리시클릭 코어 및 치환기 R1내지 R3에 대해 고리 "C"의 상기 특정 배위는로 주어진다.
고리 "C"가 벤조융합된-헤테로사이클인 대표적인 예로는 벤조이미다졸, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 벤조티아디아졸, 인다졸, 인돌, 옥신돌, 및 벤즈이미다졸을 들 수 있다.
고리 "C"가 벤조융합된-헤테로사이클이고, R1내지 R3중 하나 이상이 수소가 아닌 대표적인 예로는 벤조이미다졸론, 벤조티아졸론, 벤조옥사졸론, 인돌린,N-메틸벤조이미다졸론, N-에틸벤조이미다졸론, N-프로필벤조이미다졸론, N-이소프로필벤조이미다졸론, N-이소부틸벤조이미다졸론, N-트리플루오로에틸벤조이미다졸론, N-페닐벤조이미다졸론, N-피리디닐벤조이미다졸론, N-이미다졸릴벤조이미다졸론, N-티아졸릴벤조이미다졸론, N-옥사졸릴벤조이미다졸론, N-모르폴리노에틸벤조이미다졸론, N-모르폴리노프로필벤조이미다졸론, N-메틸피페라지닐에틸벤조이미다졸론, N-(1-피페리디닐)에틸벤조이미다졸론, N-(1-피롤리디닐)에틸벤조이미다졸론, N-(1-피페리딘-4-일)에틸벤조이미다졸론, N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조이미다졸론, N-(1-피롤리딘-3-일)벤조이미다졸론, 및 N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤조이미다졸론 등을 들 수 있다.
""라는 표시는 페이지의 평면으로부터 앞쪽으로 뻗은 결합을 지칭한다.
""라는 표시는 페이지의 평면으로부터 뒤쪽으로 뻗은 결합을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절제"라는 용어는 핵 호르몬 수용체의 보다 큰 군의 GR, MR, AR, ER, 또는 PR 중 임의의 하나에 결합하며, 수용체의 활성을 작용화, 길항화, 부분적 작용화, 부분적 길항화, 또는 억제하는 핵 호르몬 수용체 리간드를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "광질코르티코이드 수용체" 또는 "MR"이라는 용어는 그의 동족 리간드와 같이 광질코르티코이드 호르몬 알도스테론에 결합하는 핵 호르몬 수용체의 보다 큰 군의 광질코르티코이드 수용체 아형을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 "광질코르티코이드 수용체 조절제" 또는 "광질코르티코이드 조절제" 또는 "MR 조절제"라는 용어는 광질코르티코이드 수용체 아형에 결합하고, 수용체 활성을조절 (즉, 작용화, 길항화, 부분적 작용화, 부분적 길항화, 또는 억제)하는 핵 호르몬 수용체 리간드를 지칭한다. 특정 실시양태로서, 본 발명은 MR 활성의 길항제를 제공한다.
본 명세서에 사용된 "글루코코르티코이드 수용체" 또는 "GR"이라는 용어는 그의 동족 리간드와 같이 글루코코르티코이드 호르몬 코르티솔, 코르티코스테론, 또는 코르티손에 결합하는 핵 호르몬 수용체의 보다 큰 군의 글루코코르티코이드 수용체 아형을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 "글루코코르티코이드 수용체 조절제" 또는 "글루코코르티코이드 조절제" 또는 "GR 조절제"라는 용어는 글루코코르티코이드 수용체 아형에 결합하고, 수용체 활성을 조절 (즉, 작용화, 길항화, 부분적 작용화, 부분적 길항화, 또는 억제)하는 핵 호르몬 수용체 리간드를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 장애"라는 용어는 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절제 (즉, 작용제, 길항제, 부분적 작용제, 또는 부분적 길항제)의 투여에 반응하는 것으로 공지되거나 믿어지는 임의의 기관의 임의의 병리학적 장애를 지칭한다. 이러한 병리학적 장애의 예로는 콘 증후군, 일차 및 이차 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배출 (이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압 (분리된 수축기 및 결합된 수축기/확장기), 부정맥, 심근 섬유증, 심근 경색, 바터 증후군, 과다한 카테콜아민 수준과 관련된 장애, 확장기 및 수축기 울혈성 심부전증 (CHF), 말초 혈관 질환, 당뇨성 신장병증, 부종 및 복수를 갖는 경화증, 식도 정맥류, 애디슨병, 근무력증, 피부의 증가된 멜라닌 색소침착, 체중 감소, 저혈압, 저혈당증, 쿠싱 증후군, 비만, 고혈압, 글루코스 불내성, 고혈당증, 당뇨병, 골다공증, 다뇨증, 다음증, 염증, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 조직 거부반응, 백혈병 및 림프종과 같은 악성종양, 급성 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 류마티스성 발열, 결절 다발동맥염, 육아종 다발동맥염, 골수성 세포주의 억제, 면역 증식/세포고사, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, Th1/Th2 시토킨 균형의 조절, 만성 신장 질환, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슘혈증, 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 일차 부신 기능부전, 이차 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 뇌 부종, 저혈소판증, 리틀 증후군, 전신성 염증, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 결절 동맥염, 베게너 육아종증, 거대 세포 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건초열, 알레르기성 비염, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 탈락 피부염, 두드러기, 혈관신경 부종, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 건염, 윤활낭염, 크론병, 궤양성 결장염, 자가면역 만성 활동 간염, 간염, 경화증, 염증성 두피 탈모증, 지방층염, 건선, 염증 낭종, 괴저성 농피증, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 피부근육염, 호산구성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병, 제1형 반응성 나병, 모세 혈관종, 편평 태선, , 결절 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해, 다형 홍반, 피부 T-세포 림프종, 기종, 알츠하이머병, 및 다발성 경화증을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "울혈성 심부전증" (CHF) 또는 "울혈성 심장 질환"이라는 용어는 심장이 적당한 양의 혈액을 충분히 펌핑하여 신체 조직 및 기관계의 요구를 충족시킬 수 없는 심혈관계의 질환 상태를 지칭한다. 전형적으로, CHF는 좌심실 기능상실 (수축기 기능장애) 및 폐에서의 유체 축적을 특징으로 하며, 근본적 원인은 심장 동맥 질환, 심근 경색, 고혈압, 당뇨병, 판막성 심질환, 및 심근병증을 비롯한 하나 이상의 심장 또는 심혈관 질환 상태에 기여한다. "확장기 울혈성 심부전증"이라는 용어는 심장이 완전히 이완되고 혈액으로 채워지는 능력의 손상을 특징으로 한다. 반대로, "수축기 울혈성 심부전증"이라는 용어는 심장이 완전히 수축하고 혈액을 배출하는 능력의 상실을 특징으로 하는 CHF의 상태를 지칭한다.
당업자가 인지하는 것과 같이, 병리학적 장애는 "만성" 증상, 또는 "급성" 에피소드로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "만성"이라는 용어는 느린 진행 및 긴 연속의 증상을 의미한다. 따라서, 만성 증상은 진단받을 경우 치료되고 치료는 질환의 과정을 통해 계속된다. 반대로, "급성"이라는 용어는 짧은 과정의 악화된 경우 또는 발병 후 완화의 기간이 따르는 것을 의미한다. 따라서, 병리학적 장애의 치료는 급성 및 만성 조건 둘 다를 생각한다. 급성 경우에서, 화합물은 증상의 개시시에 투여되고 증상이 사라질 때 중단된다. 상기 기재된 것과 같이, 만성 증상은 질환의 과정을 통해 치료된다.
본 명세서에 사용된 "환자"라는 용어는 마우스, 게르빌루스쥐, 기니아 피그, 래트, 개 또는 인간과 같은 포유동물을 지칭한다. 그러나, 바람직한 환자는 인간임이 이해된다. 본 명세서에 사용된 "치료함", "치료", 또는 "치료하기"라는 용어는 각각 증상을 경감시키고, 발생한 증상의 원인을 일시적 또는 영구적 기초로 제거하고, 예방하고, 발현을 늦추거나, 지정된 장애의 발생한 증상의 진행 또는 중증도를 역행시키는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 방법은 치료적 및 예방적 투여 둘 다를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "유효량"이라는 용어는 진단 또는 치료하의 환자에서 목적하는 효과를 제공하는, 환자에게 단일 또는 다중 투여량을 투여할 때의 화합물의 양 또는 투여량을 지칭한다. 유효량은 공지된 기술을 이용하고 유사한 환경하에 얻어진 결과를 관찰함으로써 당업자와 같은 주치의 진단자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투여되는 화합물의 유효량 또는 투여량을 결정하는데 있어서, 주치의 진단자는 포유동물의 종; 그의 크기, 연령, 및 일반적 건강; 관련된 질환의 관련 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특성; 선택된 투여량 처방; 수반되는 의약의 용도; 및 다른 상응하는 환경을 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 다수의 인자를 고려한다.
전형적인 일일 투여량은 본 치료 방법에 사용되는 각각의 화합물 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 함유할 것이다. 바람직하게는 일일 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg일 것이다.
경구 투여는 단독으로 또는 광질코르티코이드 수용체 조절제로서 작용할 수 있는 화합물의 조합으로서 투여되든지 본 발명에 사용되는 화합물을 투여하는 바람직한 경로이다. 그러나, 경구 투여는 유일한 경로는 아니며, 유일한 바람직한 경로도 아니다. 투여의 다른 바람직한 경로의 예로는 경피, 피부 경유, 폐, 정맥내, 근육내, 비강내, 협측, 설하, 또는 직장내 경로이다. 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절제가 화합물의 조합물로서 투여될 경우, 화합물 중 하나는 경구와 같은 하나의 경로로 투여될 수 있고, 다른 것은 특정 환경이 요구하는 바에 따라 경피, 피부 경유, 폐, 정맥내, 근육내, 비강내, 협측, 설하, 또는 직장내 경로로 투여될 수 있다. 투여 경로는 화합물의 물리적 특성 및 환자 및 보호자의 편의에 의해 제한되는 임의의 방식으로 변화될 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 제약 조성물로서 투여될 수 있으며, 따라서, 화학식 I의 화합물, 보다 특히 화학식 I의 신규한 화합물을 혼입한 제약 조성물은 본 발명의 중요한 실시양태이다. 이러한 조성물은 제약학적으로 허용되는 임의의 물리적 형태를 취할 수 있으나, 경구적으로 투여되는 제약 조성물이 특히 바람직하다. 이러한 제약 조성물은 활성 성분으로서 유효량의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물을 비롯한 화학식 I의 화합물을 함유하며, 유효량은 투여될 화합물의 일일 투여량과 관련된다. 각각의 투여 단위는 주어진 화합물의 일일 투여량을 함유할 수 있거나, 투여량의 1/2 또는 1/3과 같은 일일 투여량의 분수를 함유할 수 있다. 각각의 투여 단위에 함유될 각각의 화합물의 양은 치료요법을 위해 선택되는 특정 화합물의 정체성, 및 주어진 지시와 같은 다른 인자에 의존한다. 본 발명의 제약 조성물은 널리 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 속방, 서방, 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
하기 논의는 본 발명의 화합물을 혼입한 제약 조성물의 전형적인 제조 방법을 제공한다. 그러나, 하기는 본 발명에 의해 제공되는 제약 조성물의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 제형으로 제제화되고, 각각의 투여는 각각의 화합물 약 1 내지 약 500 mg을 개별적으로 또는 단일 단위 투여 제형으로, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 300 mg (예를 들어 25 mg)을 함유한다. "단위 투여 제형"이라는 용어는 환자에게 단일한 투여로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 적합한 제약학적 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 함유한다.
제약 조성물의 불활성 성분 및 제제화의 방식은 통상적이다. 제약 과학에 사용되는 통상의 제제화 방법은 본 명세서에 사용될 수 있다. 정제, 씹을 수 있는 정제, 캡슐제, 용제, 비경구 용제, 비강내 분무제 또는 분말제, 트로키, 좌제, 경피 패치 및 현탁제를 비롯한 모든 통상의 종류의 조성물이 사용될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 바람직한 투여량 및 사용될 화합물의 종류에 따라 전체적으로 약 0.5％ 내지 약 50％의 화합물을 함유한다. 그러나, 화합물의 양은 "유효량", 즉 이러한 치료가 필요한 환자에게 바람직한 투여량을 제공하는 각각의 화합물의 양으로서 가장 잘 정의된다. 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은 조성물의 성질에 의존하지 않으며, 따라서, 조성물은 오직 편리성 및 경제성을 위해 선택되고 제제화된다.
캡슐제는 화합물을 적합한 희석제와 혼합하고 적당한 양의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 제조된다. 통상의 희석제의 예로는 전분, 분말화된 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스와 같은 불활성 분말화 물질, 프룩토스, 만니톨 및 수크로스와 같은 당, 곡물 가루, 및 유사한 식용 분말을 들 수 있다.
정제는 직접 압착, 습윤 과립화, 또는 건조 과립화에 의해 제조된다. 그의제제에는 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제, 및 붕해제 및 화합물이 혼입된다. 전형적인 희석제의 예로는 예를 들어 다양한 종류의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 염화나트륨과 같은 무기염, 및 분말화된 당을 들 수 있다. 분말화된 셀룰로스 유도체는 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴, 및 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 당이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 비롯한 천연 및 합성 고무는 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스는 또한 결합제로서 기능할 수 있다.
정제는 대개 향미제 및 봉함제로서의 당으로 코팅된다. 화합물은 또한 현재 널리 확립된 관행과 같이, 만니톨과 같은 맛있는 물질 다량을 제제에 사용함으로써 씹을 수 있는 정제로서 제제화될 수 있다. 즉시 용해하는 정제-유사 제제는 또한 환자가 투여 형태를 소비하는 것을 보장하고 일부 환자를 괴롭히는 고체 물질을 삼키는데 있어서 어려움을 피하기 위해 현재 빈번히 사용된다.
윤활제는 대개 정제 및 펀치가 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해 정제 제제에 필요하다. 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 스테아르산, 및 수소화 식물유와 같은 미끄러운 고체로부터 선택된다.
정제 붕해제는 습윤시 팽윤하여 정제를 파괴하고 화합물을 방출하는 물질이다. 이들의 예로는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 고무를 들 수 있다. 보다 특히, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화된 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 고무, 감귤류 펄프및 카르복시메틸셀룰로스, 및 나트륨 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다.
장용 제제는 대개 활성 성분을 위의 강산 성분으로부터 보호하기 위해 사용된다. 이러한 제제는 고체 투여 제형을 산 환경에 불용성이고 염기성 환경에 가용성인 중합체의 필름으로 코팅함으로써 생성된다. 필름의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트가 있다.
화합물을 좌제로서 투여하는 것이 바람직할 경우, 통상의 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 베이스이며, 이는 그의 융점을 약간 상승시키기 위해 왁스를 첨가함으로써 개질될 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수-혼화성 좌제 베이스가 또한 널리 사용된다.
경피 패치는 최근 유행하고 있다. 전형적으로, 이는 약물이 용해하거나 부분적으로 용해하고, 조성물을 보호하는 필름에 의해 피부와 접촉시 유지되는 수지성 조성물을 포함한다. 최근 이 분야에서 많은 특허가 나타났다. 특히 약물이 삼투 작용에 의해 펌핑되는 수많은 세공이 뚫린 막을 갖는 다른 보다 복잡한 패치 조성물이 또한 사용된다.
당업자는 상기 기재된 방법이 또한 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애, 특히 울혈성 심부전증의 치료 방법에 용이하게 적용될 수 있음을 이해하고 있다.
본 발명의 방법 및 용도의 특정 측면
하기 목록은 화학식 I의 화합물에 대한 특정 치환기 및 특정 가변기의 몇 가지 분류를 설명한다. 이러한 특정 치환기 또는 가변기를 갖는 화학식 I의 화합물을 사용한 본 명세서에 기재된 것과 같은 특정 방법 및 용도는 본 발명의 방법 및 용도의 특정 측면을 나타냄이 이해될 것이다. 또한, 특정 치환기 및 특정 가변기의 상기 분류의 각각은 다른 제공된 분류와 조합되어 본 발명의 방법 및 용도의 추가의 특정 측면을 이룰 수 있음이 이해될 것이다.
따라서, 본 발명의 방법 및 용도의 특정 측면은 투여되는 화합물이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) "A"는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 이미다졸, 또는 티아졸을 나타내거나;
(b) "A"는 하기로부터 선택된 고리를 나타내거나;
(c) "A"는를 나타내거나;
(d) "A"는를 나타내거나;
(e) "B"는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 이미다졸, 또는 티아졸을 나타내거나;
(f) "B"는 하기로부터 선택된 아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내거나;
(g) "B"는를 나타내거나;
(h) "B"는를 나타내거나;
(i) "C"는 하기로부터 선택된 아릴, 헤테로사이클, 또는 벤조융합된 헤테로사이클을 나타내거나;
(k) "C"는 R1내지 R3중 하나 이상에 비-수소 치환기를 갖는 벤조융합된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 비-수소 치환기를 갖는 벤조융합된 헤테로사이클은하기로 주어지거나;
(l) "C"는 R1내지 R3중 하나 이상에 비-수소 치환기를 갖는 벤조융합된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 비-수소 치환기를 갖는 벤조융합된 헤테로사이클은하기로 주어지거나;
(m) X-Y는 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, -CH2-NR10-, -NR10CH2-, -CH=CH-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타내고; W' 및 Z'는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸을 나타내고, Q는 NH, O, S, 또는 CH2를 나타냄)의 기를 나타내거나;
(n) X-Y는 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH=CH-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타내고; W' 및 Z'는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸을 나타내고, Q는 NH, O, S, 또는 CH2를 나타냄)의 기를 나타내거나;
(o) X-Y는 -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, -CHNR1O-, 또는-NR10-CH2-를 나타내거나;
(p) X-Y는 -CH2-CH2-를 나타내거나;
(q) X-Y는 -CH2-O-를 나타내거나;
(r) X-Y는 -O-CH2-를 나타내거나;
(s) X-Y는 -CH2-S-를 나타내거나;
(t) X-Y는 -S-CH2-를 나타내거나;
(u) X-Y는 -NR10CO-를 나타내거나;
(v) X-Y는 -NR10-CO- (여기서, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(w) X-Y는 -CO-NR10-를 나타내거나;
(x) X-Y는 -CO-NR10- (여기서, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(y) X-Y는 -CH2-NR10-를 나타내거나;
(z) X-Y는 -CH2-NR10- (여기서, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(aa) X-Y는 -NR10-CH2-를 나타내거나;
(bb) X-Y는 -NR10-CH2- (여기서, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(cc) X-Y는 -CH=CH-를 나타내거나;
(dd) ""는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 방법 및 용도의 추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R1이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R1은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, S02NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이 아니거나;
(b) R1은 SO2R11, N(CH3)SO2CH3, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬-헤테로사이클 또는 옥소를 나타내되, 단 "C"가 아릴기를 나타내지 않을 경우, R1은 옥소이거나;
(c) R1은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, S02NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHNR13, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이 아니거나;
(d) R1은 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, S02NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클을 나타낸다.
추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R1이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 방법 및 용도이다:
(a) R1은 할로를 나타내거나;
(b) R1은 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 나타내거나;
(c) R1은 "C"가 6-원 고리를 나타낼 경우, 고리 "C"의 3, 4, 또는 5 위치에 부착된 히드록시를 나타내거나;
(d) R1은 시아노를 나타내거나;
(e) R1은 아미노를 나타내거나;
(f) R1은 옥소를 나타내되, 단, "C"는 아릴기를 나타내지 않거나;
(g) R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필을 나타내거나;
(h) R1은 메틸을 나타내거나;
(i) R1은 메톡시 또는 에톡시를 나타내거나;
(j) R1은 메톡시를 나타내거나;
(k) R1은 히드록시메틸을 나타내거나;
(l) R1은 아미노메틸을 나타내거나;
(m) R1은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시를 나타내거나;
(n) R1은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로메톡시를 나타내거나;
(o) R1은 술폰아미도를 나타내거나;
(p) R1은 SO2NR9R10를 나타내거나;
(q) R1은 SO2NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고, R10은 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 그들이 부착된 질소와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성함)을 나타내거나;
(r) R1은 SO2NR9R1O(여기서, R9는 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, 헤테로사이클을 나타내고, R10은 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R9및 R1O은 그들이 부착된 질소와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성함)을 나타내거나;
(s) R1은 N-(메틸)-술폰아미도, N-(에틸)-술폰아미도, N,N-(디메틸)술폰아미도, N-(프로필)술폰아미도, N-(벤질)-술폰아미도, N-(2-메톡시 에틸)술폰아미도, 모르폴리노-술포닐, N-(페닐)-술폰아미도, N-(시클로프로필)-술폰아미도, 4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리디닐 술폰아미도, 또는 N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-술폰아미도를 나타내거나;
(t) R1은 SO2R11(여기서, R11은 아미노, (C1-C6)알킬, 또는 모르폴리노를 나타냄)을 나타내거나;
(u) R1은 SO2R11(여기서, R11은 메틸을 나타냄)을 나타내거나;
(v) R1은 NHS02R11을 나타내거나;
(w) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 아미노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내거나;
(x) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내거나;
(y) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내거나;
(z) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 2-메틸 프로필을 나타냄)을 나타내거나;
(aa) R1은 NHS02R11(여기서, R11은 메틸을 나타냄)을 나타내거나;
(bb) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 메틸을 나타내고, 상기 NHSO2R11기는 "C"가 6-원 고리를 나타낼 경우 고리 "C"의 3, 4, 또는 5 위치에 부착됨)을 나타내거나;
(cc) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 메틸을 나타내고, 상기 NHSO2R11기는 "C"가 6-원 고리를 나타낼 경우 고리 "C"의 3 또는 5 위치에 부착됨)을 나타내거나;
(dd) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸을 나타냄)을 나타내거나;
(ee) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 시클로프로필을 나타냄)을 나타내거나;
(ff) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 페닐을 나타냄)을 나타내거나;
(gg) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 치환기로 1 또는 2회 치환된 페닐을 나타냄)을 나타내거나;
(hh) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 또는 3-트리플루오로메틸페닐을 나타냄)을 나타내거나;
(ii) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내거나;
(jj) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 티오펜 또는 이미다졸을 나타냄)을 나타내거나;
(kk) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 치환된 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내거나;
(ll) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 치환된 이미다졸, 이소옥사졸, 티아졸, 또는 티오펜을 나타냄)을 나타내거나;
(mm) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 치환된 이미다졸, 이소옥사졸, 또는 티오펜을 나타냄)을 나타내거나;
(nn) R1은 NHS02R11(여기서, R11은 1,2-디메틸-1H-이미다졸, 3,5-디메틸이소옥사졸, 1-메틸-1H-이미다졸, 또는 5-피리딘-2-일-티오펜, 또는 화학식의 기를 나타냄)을 나타내거나;
(oo) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 1,2-디메틸-1H-이미다졸, 3,5-디메틸이소옥사졸, 1-메틸-1H-이미다졸, 또는 5-피리딘-2-일-티오펜을 나타냄)을 나타내거나;
(pp) R1은 N(CH3)SO2CH3을 나타내거나;
(qq) R1은 CH2NHSO2CH3을 나타내거나;
(rr) R1은 NR9R10을 나타내거나;
(ss) R1은 NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬 또는 시아노를 나타내고, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내거나;
(tt) R1은 NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬을 나타내고, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내거나;
(uu) R1은 메틸아민 또는 디메틸아민을 나타내거나;
(vv) R1은 NHCOR12를 나타내거나;
(ww) R1은 NHCOR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NH-메틸아민, NH-에틸아민, 또는 헤테로사이클을 나타냄)를 나타내거나;
(xx) R1은 NHCOR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, 또는 헤테로사이클을 나타냄)를 나타내거나;
(yy) R1은 NHCOR12(여기서, R12는 H, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸을 나타냄)를 나타내거나,
(zz) R1은 NHCOR12(여기서, R12는 NH-메틸아민, NH-에틸아민, 또는 N,N-디메틸아민을 나타냄)를 나타내거나;
(aaa) R1은 아세트아미도, 이소니코틴아미도, 또는 NHCONH2를 나타내거나;
(bbb) R1은 COR12를 나타내거나;
(ccc) R1은 COR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬을 나타냄)를 나타내거나;
(ddd) R1은 COR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, 또는 헤테로사이클을 나타냄)를 나타내거나;
(eee) R1은 COR12(여기서, R12는 (C1-C6)알콕시 또는 히드록시(C1-C6)알킬을 나타냄)를 나타내거나;
(fff) R1은 CHO, CONH2를 나타내거나;
(ggg) R1은 COOCH3를 나타내거나;
(hhh) R1은 COCH2OH를 나타내거나;
(iii) R1은 CONH(CH3) 또는 CONH(CH2CH3)을 나타내거나;
(jjj) R1은 OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클 또는 아세틸을 나타냄)를 나타내거나;
(kkk) R1은 OR14(여기서, R14는 아세틸을 나타냄)를 나타내거나;
(lll) R1은 OR14(여기서, R14는 화학식의 기를 나타냄)를 나타내거나;
(mmm) R1은 OR14(여기서, R14는 화학식의 기를 나타냄)를 나타내거나;
(nnn) R1은 SR14(여기서, R14는 메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(ooo) R1은 시클로프로필을 나타내거나;
(ppp) R1은 헤테로사이클을 나타내거나;
(qqq) R1은 피라진, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 또는 이소옥사졸을 나타내거나;
(rrr) R1은 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 1H-피라졸-5-일, 또는 피리딘-3-일을 나타내거나;
(sss) R1은 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(ttt) R1은 치환된 피라진, 치환된 피리딘, 치환된 피라졸, 치환된 이미다졸, 또는 치환된 이소옥사졸을 나타내거나;
(uuu) R1은 4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸릴, 3,5-디메틸 이소옥사졸릴을 나타내거나;
(aaaa) R1은 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내거나;
(bbbb) R1은 화학식의 기를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 용도의 추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R2가 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R2는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), (C3-C7)시클로알킬, 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(b) R2는 수소, (C3-C7)시클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내거나;
(c) R2는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(d) R2는 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CHF2, CF3, OCHF2, 또는 OCF3를 나타낸다.
추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R2가 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 방법 및 용도이다:
(a) R2는 할로를 나타내거나;
(b) R2는 시클로프로필, 또는 화학식의 기를 나타내거나;
(c) R2는 시클로프로필을 나타내거나;
(d) R2는 화학식의 기를 나타내거나;
(e) R2는 화학식의 기를 나타내거나;
(f) R2는 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 나타내거나;
(g) R2는 히드록시를 나타내거나;
(h) R2는 (C1-C6)알킬을 나타내거나;
(i) R2는 메틸, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필을 나타내거나;
(j) R2는 메틸을 나타내거나;
(k) R2는 (C1-C6)알콕시를 나타내거나;
(l) R2는 메톡시를 나타내거나;
(m) R2는 CHF2, CF3, OCHF2, 또는 OCF3를 나타내거나;
(n) R2는 수소를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 용도의 추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R3이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R3은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(b) R3은 수소, 할로, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나;
(c) R3은 할로를 나타내거나;
(d) R3은 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 나타내거나;
(e) R3은 (C1-C6)알킬을 나타내거나;
(f) R3은 메틸을 나타내거나;
(g) R3은 수소를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 용도의 추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R4내지 R7이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R4내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2, SO2CH3, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), OR14, SR14, 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(b) R4내지 R7은 각각 독립적으로 수소, SO2NH2, SO2CH3, OR14, SR14, 또는 아릴을 나타내거나;
(c) R4내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2,SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(d) R4내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 OR14를 나타낸다.
추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R4내지 R7이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R4내지 R7은 각각 독립적으로 할로를 나타내거나;
(b) R4내지 R7은 각각 독립적으로 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 나타내거나;
(c) R4내지 R7은 각각 독립적으로 히드록시를 나타내거나;
(d) R4내지 R7은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬을 나타내거나;
(e) R4내지 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필을 나타내거나;
(f) R4내지 R7은 각각 독립적으로 메틸을 나타내거나;
(g) R4내지 R7은 각각 독립적으로 (C1-C6)알콕시를 나타내거나;
(h) R4내지 R7은 각각 독립적으로 메톡시, 메틸에톡시, 에톡시, 또는 프로필옥시를 나타내거나;
(i) R4내지 R7은 각각 독립적으로 메톡시를 나타내거나;
(j) R4내지 R7은 각각 독립적으로 OR14를 나타내거나;
(k) R4내지 R7은 각각 독립적으로 OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타냄)를 나타내거나;
(l) R4내지 R7은 각각 독립적으로 OR14(여기서, R14는 시클로프로필메틸, 벤질, 페닐에틸, 메톡시페닐 에틸, 또는 화학식의 기를 나타냄)를 나타내거나;
(m) R4내지 R7은 각각 독립적으로 화학식의 기를 나타내거나;
(n) R4내지 R7은 각각 독립적으로 시클로프로필메톡시를 나타내거나;
(o) R4내지 R7은 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 디플루오로메톡시를 나타내거나;
(p) R4내지 R7은 각각 독립적으로 시아노, 또는 아미노를 나타내거나;
(q) R4내지 R7은 각각 독립적으로 히드록시메틸 또는 아미노메틸을 나타내거나;
(r) R4내지 R7은 각각 독립적으로 SO2NH2, SO2CH3, 또는 SCH3을 나타내거나;
(s) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NHCOR12또는 COR12를 나타내거나;
(t) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NHCOR12또는 COR12(여기서, R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, 메틸, 또는 메톡시를 나타냄)를 나타내거나;
(u) R4내지 R7은 각각 독립적으로 페닐을 나타내거나;
(v) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NHSO2R11을 나타내거나;
(w) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NHSO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬을 나타냄)을 나타내거나;
(x) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NHSO2CH3를 나타내거나;
(y) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NR9R10를 나타내거나;
(z) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NR9R10(여기서, R9는 메틸을 나타내고, R10은 메틸을 나타냄)을 나타내거나;
(aa) R4내지 R7은 각각 독립적으로 수소를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 용도의 더 추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R4및 R6이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R4및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시메틸, CH2NH2, SO2NH2, SO2CH3, NHSO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, OR14, SR14, 또는 아릴을 나타내거나;
(b) R4및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 메틸에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, SO2CH3, NHSO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬, NR9R10(여기서, R9및 R10은 (C1-C6)알킬을 나타냄), NHCOR12(여기서, R12는 (C1-C6)알킬을 나타냄)을 나타냄); COR12(여기서, R12는 수소, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타냄); OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타냄); SR14(여기서, R14는 (C1-C6)알킬을 나타냄); 또는 아릴을 나타내거나;
(c) R4및 R6은 각각 독립적으로 클로로, 브로모, 또는 플루오로를 나타내거나;
(d) R4및 R6은 각각 독립적으로 히드록시를 나타내거나;
(e) R4및 R6은 각각 독립적으로 시아노, 또는 아미노를 나타내거나;
(f) R4및 R6은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필을 나타내거나;
(g) R4및 R6은 각각 독립적으로 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 또는 메틸에톡시를 나타내거나;
(h) R4및 R6은 각각 독립적으로 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 히드록시메틸을 나타내거나;
(i) R4및 R6은 각각 독립적으로 SO2CH3을 나타내거나;
(j) R4및 R6은 각각 독립적으로 NHSO2CH3을 나타내거나;
(k) R4및 R6은 각각 독립적으로 디메틸아민을 나타내거나;
(l) R4및 R6은 각각 독립적으로 CHO, CONH2, 또는 COOCH3을 나타내거나;
(m) R4및 R6은 각각 독립적으로 OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타냄)를 나타내거나;
(n) R4및 R6은 각각 독립적으로 OR14(여기서, R14는 시클로프로필메틸, 페닐에틸, 메톡시페닐 에틸, 또는 화학식의 기를 나타냄)를 나타내거나;
(o) R4및 R6은 각각 독립적으로 시클로프로필메톡시를 나타내거나;
(p) R4및 R6은 각각 독립적으로 화학식의 기를 나타내거나;
(q) R4및 R6은 각각 독립적으로 SCH3을 나타내거나;
(r) R4및 R6은 각각 독립적으로 페닐을 나타내거나;
(s) R4및 R6은 각각 독립적으로 수소를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 용도의 더 추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R5및 R7이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R5및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬, 또는(C1-C6)알콕시를 나타내거나;
(b) R5및 R7은 각각 독립적으로 히드록시를 나타내거나;
(c) R5및 R7은 각각 독립적으로 클로로, 브로모, 또는 플루오로를 나타내거나;
(d) R5및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 또는 메톡시를 나타내거나;
(e) R5및 R7은 각각 독립적으로 수소를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 용도의 더 추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R8이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R8은 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, COR12, (C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타내거나;
(b) R8은 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 나타내거나;
(c) R8은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필을 나타내거나;
(d) R8은 히드록시메틸을 나타내거나;
(e) R8은 (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시를 나타내거나;
(f) R8은 메톡시메틸을 나타내거나;
(g) R8은 COR12(여기서, R12는 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 또는 메톡시메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(h) R8은 (C3-C7)시클로알킬을 나타내거나;
(i) R8은 페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 또는 페닐-페닐을 나타내거나;
(j) R8은 수소를 나타낸다.
그리고, 본 발명의 방법 및 용도의 가장 특정 측면은 투여되는 화합물이 본 명세서에 예시된 임의의 화학식 I의 화합물인 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 신규한 화합물의 특정 측면
앞서 논의된 것과 같이, 화학식 I의 특정 화합물은 신규한 것으로 믿어지며, 따라서 본 발명의 또다른 실시양태를 나타낸다. 하기 목록은 화학식 I의 신규한 화합물의 특정 치환기 및 특정 가변기의 몇 가지 분류를 설명한다. 이러한 특정 치환기 및 가변기를 갖는 화학식 I의 신규한 화합물은 본 발명의 특정 측면을 나타냄이 이해될 것이다. 또한, 상기 분류의 각각은 다른 제공된 분류와 조합되어 본 발명의 더 추가의 특정 측면을 이룰 수 있음이 이해될 것이다.
따라서, 화학식 I의 신규한 화합물의 특정 측면은 하기와 같은 것이다:
(a) "A"는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 이미다졸, 또는 티아졸을 나타내거나;
(b) "A"는 하기로부터 선택된 고리를 나타내거나;
(c) "A"는를 나타내거나;
(d) "A"는를 나타내거나;
(e) "B"는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 이미다졸, 또는 티아졸을 나타내거나;
(f) "B"는 하기로부터 선택된 아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내거나;
(g) "B"는를 나타내거나;
(h) "B"는를 나타내거나;
(i) "C"는 하기로부터 선택된 아릴, 헤테로사이클, 또는 벤조융합된 헤테로사이클을 나타내거나;
(j) "C"는를 나타내거나;
(k) "C"는 R1내지 R3중 하나 이상에 비-수소 치환기를 갖는 벤조융합된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 비-수소 치환기를 갖는 벤조융합된 헤테로사이클은 하기로 주어지거나;
(l) "C"는 R1내지 R3중 하나 이상에 비-수소 치환기를 갖는 벤조융합된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 비-수소 치환기를 갖는 벤조융합된 헤테로사이클은 하기로 주어지거나;
(m) X-Y는 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, -CH2-NR10-, -NR10CH2-, -CH=CH-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타내고; W' 및 Z'는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸을 나타내고, Q는 NH, O, S, 또는 CH2를 나타냄)의 기를 나타내거나;
(n) X-Y는 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH=CH-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타내고; W' 및 Z'는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸을 나타내고, Q는 NH, O, S, 또는 CH2를 나타냄)의 기를 나타내거나;
(o) X-Y는 -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, -CHNR1O-, 또는-NR10-CH2-를 나타내거나;
(p) X-Y는 -CH2-CH2-를 나타내거나;
(q) X-Y는 -CH2-O-를 나타내거나;
(r) X-Y는 -O-CH2-를 나타내거나;
(s) X-Y는 -CH2-S-를 나타내거나;
(t) X-Y는 -S-CH2-를 나타내거나;
(u) X-Y는 -NR10CO-를 나타내거나;
(v) X-Y는 -NR10-CO- (여기서, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(w) X-Y는 -CO-NR10-를 나타내거나;
(x) X-Y는 -CO-NR10- (여기서, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(y) X-Y는 -CH2-NR10-를 나타내거나;
(z) X-Y는 -CH2-NR10- (여기서, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(aa) X-Y는 -NR10-CH2-를 나타내거나;
(bb) X-Y는 -NR10-CH2- (여기서, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(cc) X-Y는 -CH=CH-를 나타내거나;
(dd) ""는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 신규한 화합물의 추가의 특정 측면은 신규한 화합물이 R1이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R1은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고; 또한, "C"가 페닐 고리를 나타내고, R1이 할로를 나타낼 경우, R2및 R3중 하나 이상은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, CHF2, 또는 CF3이 아니고; 또한, "C"가 벤조-융합된 헤테로사이클일 경우, R1은 또한 수소를 나타낼 수 있고; 또한, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R1이 시아노, 아미노, NR9R10, 또는 NHCOCH3을 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않고; 또한, "C"가 6-원 고리이고, R1이 니트로이고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 2, 4, 또는 6-위치에 결합되지 않거나;
(b) R1은 SO2R11, N(CH3)SO2CH3, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬-헤테로사이클 또는 옥소를 나타내되, 단 "C"가 아릴기를 나타내지 않을 경우, R1은 옥소이거나;
(c) R1은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHNR13, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고; 또한, "C"가 페닐 고리를 나타내고, R1이 할로를 나타낼 경우, R2및 R3중 하나 이상은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, CHF2, 또는 CF3이 아니고; 또한, "C"가 벤조-융합된 헤테로사이클을 나타낼 경우, R1은 또한 수소를 나타낼 수 있고; 또한, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R1이 시아노, 아미노, NR9R10, 또는 NHCOCH3을 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않고; 또한, "C"가 6-원 고리이고, R1이 니트로이고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 2, 4, 또는 6-위치에 결합되지 않거나;
(d) R1은 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 페닐 고리를 나타내고, R1이 할로를 나타낼 경우, R2및 R3중 하나 이상은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, CHF2, 또는 CF3이 아니고; 또한, "C"가 벤조-융합된 헤테로사이클을 나타낼 경우, R1은 또한 수소를 나타낼 수 있고; 또한, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R1이 시아노, 아미노, NR9R10, 또는 NHCOCH3을 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않는다.
추가의 특정 측면은 투여되는 화합물이 R1이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 방법 및 용도이다:
(a) R1은 할로를 나타내되, 단, "C"가 페닐 고리를 나타낼 경우, R2및 R3중하나 이상은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, CHF2, 또는 CF3이 아니거나;
(b) R1은 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 나타내되, 단, "C"가 페닐 고리를 나타낼 경우, R2및 R3중 하나 이상은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, CHF2, 또는 CF3이 아니거나;
(c) R1은 "C"가 6-원 고리를 나타낼 경우 고리 "C"의 3, 4, 또는 5 위치에부착된 히드록시를 나타내거나;
(d) R1은 시아노를 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(e) R1은 아미노를 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(f) R1은 옥소를 나타내되, 단, "C"는 아릴기를 나타내지 않거나;
(g) R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필을 나타내거나;
(h) R1은 메틸을 나타내거나;
(i) R1은 메톡시 또는 에톡시를 나타내거나;
(j) R1은 메톡시를 나타내거나;
(k) R1은 히드록시메틸을 나타내거나;
(l) R1은 아미노메틸을 나타내거나;
(m) R1은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시를 나타내거나;
(n) R1은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로메톡시를 나타내거나;
(o) R1은 술폰아미도를 나타내거나;
(p) R1은 SO2NR9R10을 나타내거나;
(q) R1은 SO2NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고, R10은 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 그들이 부착된 질소와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성함)을 나타내거나;
(r) R1은 SO2NR9R1O(여기서, R9는 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, 헤테로사이클을 나타내고, R10은 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R9및 R1O은 그들이 부착된 질소와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성함)을 나타내거나;
(s) R1은 N-(메틸)-술폰아미도, N-(에틸)-술폰아미도, N,N-(디메틸)술폰아미도, N-(프로필)술폰아미도, N-(벤질)-술폰아미도, N-(2-메톡시 에틸)술폰아미도,모르폴리노-술포닐, N-(페닐)-술폰아미도, N-(시클로프로필)-술폰아미도, 4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리디닐 술폰아미도, 또는 N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-술폰아미도를 나타내거나;
(t) R1은 SO2R11(여기서, R11은 아미노, (C1-C6)알킬, 또는 모르폴리노를 나타냄)을 나타내거나;
(u) R1은 SO2R11(여기서, R11은 메틸을 나타냄)을 나타내거나;
(v) R1은 NHSO2R11을 나타내거나;
(w) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 아미노, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내거나;
(x) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내거나;
(y) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타냄)을나타내거나;
(z) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 2-메틸 프로필을 나타냄)을 나타내거나;
(aa) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 메틸을 나타냄)을 나타내거나;
(bb) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 메틸을 나타내고, 상기 NHSO2R11기는 "C"가 6-원 고리를 나타낼 경우 고리 "C"의 3, 4, 또는 5 위치에 부착됨)을 나타내거나;
(cc) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 메틸을 나타내고, 상기 NHSO2R11기는 "C"가 6-원 고리를 나타낼 경우 고리 "C"의 3 또는 5 위치에 부착됨)을 나타내거나;
(dd) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸을 나타냄)을 나타내거나;
(ee) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 시클로프로필을 나타냄)을 나타내거나;
(ff) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 페닐을 나타냄)을 나타내거나;
(gg) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 치환기로 1 또는 2회 치환된 페닐을 나타냄)을 나타내거나;
(hh) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 또는 3-트리플루오로메틸페닐을 나타냄)을 나타내거나;
(ii) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내거나;
(jj) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 티오펜 또는 이미다졸을 나타냄)을 나타내거나;
(kk) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 치환된 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내거나;
(ll) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 치환된 이미다졸, 이소옥사졸, 티아졸, 또는 티오펜을 나타냄)을 나타내거나;
(mm) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 치환된 이미다졸, 이소옥사졸, 또는 티오펜을 나타냄)을 나타내거나;
(nn) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 1,2-디메틸-1H-이미다졸, 3,5-디메틸이소옥사졸, 1-메틸-1H-이미다졸, 또는 5-피리딘-2-일-티오펜, 또는 화학식의 기를 나타냄)을 나타내거나;
(oo) R1은 NHSO2R11(여기서, R11은 1,2-디메틸-1H-이미다졸, 3,5-디메틸이소옥사졸, 1-메틸-1H-이미다졸, 또는 5-피리딘-2-일-티오펜을 나타냄)을 나타내거나;
(pp) R1은 N(CH3)SO2CH3을 나타내거나;
(qq) R1은 CH2NHSO2CH3을 나타내거나;
(rr) R1은 NR9R10을 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(ss) R1은 NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬 또는 시아노를 나타내고, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(tt) R1은 NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬을 나타내고, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(uu) R1은 NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬을 나타내고, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(vv) R1은 메틸아민 또는 디메틸아민을 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(ww) R1은 NHCOR12를 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1이 NHCOCH3을 나타낼 때 R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(xx) R1은 NHCOR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NH-메틸아민, NH-에틸아민, 또는 헤테로사이클을 나타냄)를 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1이 NHCOCH3을 나타낼 때 R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(yy) R1은 NHCOR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, 또는 헤테로사이클을 나타냄)를 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1이 NHCOCH3을 나타낼 때 R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(zz) R1은 NHCOR12(여기서, R12는 H, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸을 나타냄)를 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1이 NHCOCH3을 나타낼 때 R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(aaa) R1은 NHCOR12(여기서, R12는 NH-메틸아민, NH-에틸아민, 또는 N,N-디메틸아민을 나타냄)를 나타내거나;
(bbb) R1은 NHCOCH3, 이소니코틴아미도, 또는 NHCONH2를 나타내되, 단, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1이 NHCOCH3을 나타낼 때, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않거나;
(ccc) R1은 COR12를 나타내거나;
(ddd) R1은 COR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬을 나타냄)를 나타내거나;
(eee) R1은 COR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, 또는 헤테로사이클을 나타냄)를 나타내거나;
(fff) R1은 COR12(여기서, R12는 (C1-C6)알콕시 또는 히드록시(C1-C6)알킬을 나타냄)를 나타내거나;
(ggg) R1은 CHO, CONH2를 나타내거나;
(hhh) R1은 COOCH3을 나타내거나;
(iii) R1은 COCH2OH를 나타내거나;
(jjj) R1은 CONH(CH3) 또는 CONH(CH2CH3)을 나타내거나;
(kkk) R1은 OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클 또는 아세틸을 나타냄)를 나타내거나;
(lll) R1은 OR14(여기서, R14는 아세틸을 나타냄)를 나타내거나;
(mmm) R1은 OR14(여기서, R14는 화학식의 기를 나타냄)를 나타내거나;
(nnn) R1은 OR14(여기서, R14는 화학식의 기를 나타냄)를 나타내거나;
(ooo) R1은 SR14(여기서, R14는 메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(ppp) R1은 시클로프로필을 나타내거나;
(qqq) R1은 헤테로사이클을 나타내거나;
(rrr) R1은 피라진, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 또는 이소옥사졸을 나타내거나;
(sss) R1은 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 1H-피라졸-5-일, 또는 피리딘-3-일을 나타내거나;
(ttt) R1은 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(uuu) R1은 치환된 피라진, 치환된 피리딘, 치환된 피라졸, 치환된 이미다졸, 또는 치환된 이소옥사졸을 나타내거나;
(vvv) R1은 4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸릴, 3,5-디메틸 이소옥사졸릴을나타내거나;
(www) R1은 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내거나;
(xxx) R1은 화학식의 기를 나타낸다.
본 발명의 신규한 화합물의 추가의 특정 측면은 화학식 I의 화합물이 R2가 하기와 같은 것이다:
(a) R2는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), (C3-C7)시클로알킬, 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(b) R2는 수소, (C3-C7)시클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내거나;
(c) R2는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R10,NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(d) R2는 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CHF2, CF3, OCHF2, 또는 OCF3을 나타낸다.
추가의 특정 측면은 화학식 I의 화합물이 R2가 하기와 같은 것인 신규한 화합물이다:
(a) R2는 할로를 나타내거나;
(b) R2는 시클로프로필, 또는 화학식의 기를 나타내거나;
(c) R2는 시클로프로필을 나타내거나;
(d) R2는 화학식의 기를 나타내거나;
(e) R2는 화학식의 기를 나타내거나;
(f) R2는 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 나타내거나;
(g) R2는 히드록시를 나타내거나;
(h) R2는 (C1-C6)알킬을 나타내거나;
(i) R2는 메틸, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필을 나타내거나;
(j) R2는 메틸을 나타내거나;
(k) R2는 (C1-C6)알콕시를 나타내거나;
(l) R2는 메톡시를 나타내거나;
(m) R2는 CHF2, CF3, OCHF2, 또는 OCF3을 나타내거나;
(n) R2는 수소를 나타낸다.
본 발명의 신규한 화합물의 추가의 특정 측면은 화학식 I의 화합물이 R3이 하기와 같은 것이다:
(a) R3은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(b) R3은 수소, 할로, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나;
(c) R3은 할로를 나타내거나;
(d) R3은 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 나타내거나;
(e) R3은 (C1-C6)알킬을 나타내거나;
(f) R3은 메틸을 나타내거나;
(g) R3은 수소를 나타낸다.
본 발명의 신규한 화합물의 추가의 특정 측면은 화학식 I의 화합물이 R4내지 R7이 하기와 같은 것이다:
(a) R4내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2, SO2CH3, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), OR14, SR14, 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(b) R4내지 R7은 각각 독립적으로 수소, SO2NH2, SO2CH3, OR14, SR14, 또는 아릴을 나타내거나;
(c) R4내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내거나;
(d) R4내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 OR14를 나타낸다.
추가의 특정 측면은 R4내지 R7이 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
(a) R4내지 R7은 각각 독립적으로 할로를 나타내거나;
(b) R4내지 R7은 각각 독립적으로 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 나타내거나;
(c) R4내지 R7은 각각 독립적으로 히드록시를 나타내거나;
(d) R4내지 R7은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬을 나타내거나;
(e) R4내지 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필을 나타내거나;
(f) R4내지 R7은 각각 독립적으로 메틸을 나타내거나;
(g) R4내지 R7은 각각 독립적으로 (C1-C6)알콕시를 나타내거나;
(h) R4내지 R7은 각각 독립적으로 메톡시, 메틸에톡시, 에톡시, 또는 프로필옥시를 나타내거나;
(i) R4내지 R7은 각각 독립적으로 메톡시를 나타내거나;
(j) R4내지 R7은 각각 독립적으로 OR14를 나타내거나;
(k) R4내지 R7은 각각 독립적으로 OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타냄)를 나타내거나;
(l) R4내지 R7은 각각 독립적으로 OR14(여기서, R14는 시클로프로필메틸, 벤질, 페닐에틸, 메톡시페닐 에틸, 또는 화학식의 기를 나타냄)를 나타내거나;
(m) R4내지 R7은 각각 독립적으로 화학식의 기를 나타내거나;
(n) R4내지 R7은 각각 독립적으로 시클로프로필메톡시를 나타내거나;
(o) R4내지 R7은 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 디플루오로메톡시를 나타내거나;
(p) R4내지 R7은 각각 독립적으로 시아노, 또는 아미노를 나타내거나;
(q) R4내지 R7은 각각 독립적으로 히드록시메틸 또는 아미노메틸을 나타내거나;
(r) R4내지 R7은 각각 독립적으로 SO2NH2, SO2CH3, 또는 SCH3을 나타내거나;
(s) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NHCOR12또는 COR12를 나타내거나;
(t) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NHCOR12또는 COR12(여기서, R12는 각각의 경우에 독립적으로 아미노, 메틸, 또는 메톡시를 나타냄)를 나타내거나;
(u) R4내지 R7은 각각 독립적으로 페닐을 나타내거나;
(v) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NHSO2R11을 나타내거나;
(w) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NHSO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬을 나타냄)을 나타내거나;
(x) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NHSO2CH3을 나타내거나;
(y) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NR9R10을 나타내거나;
(z) R4내지 R7은 각각 독립적으로 NR9R10(여기서, R9는 메틸을 나타내고, R10은 메틸을 나타냄)을 나타내거나;
(aa) R4내지 R7은 각각 독립적으로 수소를 나타낸다.
본 발명의 신규한 화합물의 더 추가의 특정 측면은 화합물이 R4및 R6이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R4및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시메틸, CH2NH2, SO2NH2, SO2CH3, NHSO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, OR14, SR14, 또는 아릴을 나타내거나;
(b) R4및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 메틸에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, SO2CH3, NHSO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬, NR9R10(여기서, R9및 R10은 (C1-C6)알킬을 나타냄), NHCOR12(여기서, R12는 (C1-C6)알킬을 나타냄)을 나타냄); COR12(여기서, R12는 수소, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타냄); OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타냄); SR14(여기서, R14는 (C1-C6)알킬을 나타냄); 또는 아릴을 나타내거나;
(c) R4및 R6은 각각 독립적으로 클로로, 브로모, 또는 플루오로를 나타내거나;
(d) R4및 R6은 각각 독립적으로 히드록시를 나타내거나;
(e) R4및 R6은 각각 독립적으로 시아노, 또는 아미노를 나타내거나;
(f) R4및 R6은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필을 나타내거나;
(g) R4및 R6은 각각 독립적으로 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 또는 메틸에톡시를 나타내거나;
(h) R4및 R6은 각각 독립적으로 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 히드록시메틸을 나타내거나;
(i) R4및 R6은 각각 독립적으로 SO2CH3을 나타내거나;
(j) R4및 R6은 각각 독립적으로 NHSO2CH3을 나타내거나;
(k) R4및 R6은 각각 독립적으로 디메틸아민을 나타내거나;
(l) R4및 R6은 각각 독립적으로 CHO, CONH2, 또는 COOCH3을 나타내거나;
(m) R4및 R6은 각각 독립적으로 OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타냄)를 나타내거나;
(n) R4및 R6은 각각 독립적으로 OR14(여기서, R14는 시클로프로필메틸, 페닐에틸, 메톡시페닐 에틸, 또는 화학식의 기를 나타냄)를 나타내거나;
(o) R4및 R6은 각각 독립적으로 시클로프로필메톡시를 나타내거나;
(p) R4및 R6은 각각 독립적으로 화학식의 기를 나타내거나;
(q) R4및 R6은 각각 독립적으로 SCH3을 나타내거나;
(r) R4및 R6은 각각 독립적으로 페닐을 나타내거나;
(s) R4및 R6은 각각 독립적으로 수소를 나타낸다.
본 발명의 신규한 화합물의 더 추가의 특정 측면은 화합물이 R5및 R7이 하기와 같은 화학식 I의 화합물인 것이다:
(a) R5및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내거나;
(b) R5및 R7은 각각 독립적으로 히드록시를 나타내거나;
(c) R5및 R7은 각각 독립적으로 클로로, 브로모, 또는 플루오로를 나타내거나;
(d) R5및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 또는 메톡시를 나타내거나;
(e) R5및 R7은 각각 독립적으로 수소를 나타낸다.
본 발명의 신규한 화합물의 더 추가의 특정 측면은 화학식 I의 화합물이 R8이 하기와 같은 것이다:
(a) R8은 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, COR12, (C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타내거나;
(b) R8은 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 나타내거나;
(c) R8은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필을 나타내거나;
(d) R8은 히드록시메틸을 나타내거나;
(e) R8은 (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시를 나타내거나;
(f) R8은 메톡시메틸을 나타내거나;
(g) R8은 COR12(여기서, R12는 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 또는 메톡시메틸을 나타냄)를 나타내거나;
(h) R8은 (C3-C7)시클로알킬을 나타내거나;
(i) R8은 페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 또는 페닐-페닐을 나타내거나;
(j) R8은 수소를 나타낸다.
그리고, 본 발명의 신규한 화합물의 가장 특정 측면은 화합물이 본 명세서에 예시된 임의의 화학식 I의 신규한 화합물인 것임이 이해될 것이다.
신규한 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia 내지 Ig로 나타내어지는 것과 같이 부분으로 더 나누어질 수 있다. 따라서, 화학식 Ia 내지 Ig의 화합물을 사용한 방법 및 용도, 및 화학식 Ia 내지 Ig의 신규한 화합물은 본 발명의 보다 특정 측면을 나타낸다. 화학식 Ia로 주어진 것과 같은 부분 1은 "A" 또는 "B" 고리 상이 아닌 "C" 고리 상에 치환기를 갖는 화학식 I의 유도체를 함유한다. 화학식 Ib로 주어진 것과 같은 부분 2는 "C" 고리 상에, 그리고 "A" 및(또는) "B" 고리 상에 치환기를 갖는 화학식 I의 유도체를 함유한다. 화학식 Ic로 주어진 것과 같은 부분 3은 "C" 고리가 헤테로시클릭 또는 벤조융합된 헤테로시클릭을 추가로 나타내는 화학식 I의 유도체를 함유한다. 화학식 Id로 주어진 것과 같은 부분 4는 "A" 및(또는) "B" 고리가 헤테로시클릭 고리를 추가로 나타내는 화학식 I의 유도체를 함유한다. 화학식 Ie로 주어진 것과 같은 부분 5는 -X-Y-로 표시된 가교가 융합된 시클로프로필 구조를 나타내는 화학식 I의 유도체를 함유한다. 화학식 If로 주어진 것과 같은 부분 6은 -X-Y-로 표시된 가교가 X 또는 Y 위치에 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유기를 함유하는 화학식 I의 유도체를 함유한다. 마지막으로, 화학식 Ig로 주어진 것과 같은 부분 7은 R8이 수소가 아니고, -X-Y-로 표시된 가교가 X 또는 Y 위치에 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유기를 함유하거나 X 및 Y 둘 다가 CH2인 화학식 I의 유도체를 함유한다.
상기 식에서,
""는 이중 결합을 나타내고;
R1은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NR9R1O, SO2R11,NHSO2R11, CH2NHSO2R11, N(CH3)SO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, CH2NH2, SR14, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내고;
R2는 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 할로(C1-C6)알킬을 나타내고;
R3은 수소 또는 할로를 나타내고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 또는 (C1-C4)알킬-아릴을 나타내고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 그들이 부착된 질소와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R11은 각각의 경우에 독립적으로 아미노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 H, 아미노, (C1-C6)알킬, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R14는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
상기 식에서,
""는 이중 결합을 나타내고;
R1은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, NHSO2R11, NR9R10, CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, OR14를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소를 나타내고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NHSO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, OR14,SO2R11, SR14, 아릴, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R5및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 시아노 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R11은 각각의 경우에 독립적으로 아미노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NH-메틸아민, NH-디메틸아민, NH-에틸아민, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타낸다.
상기 식에서,
""는 이중 결합을 나타내고;
"C"는 헤테로사이클 또는 벤조융합된 헤테로사이클 고리를 나타내고;
R1은 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NHSO2R11, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내고;
R2는 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내고;
R3은 수소를 나타내고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 할로(C1-C6)알킬을 나타내고;
R5및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내고;
R11은 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
상기 식에서,
"A" 및 "B"는 각각 독립적으로 페닐 또는 헤테로사이클을 나타내되, 단, "A" 및 "B" 중 하나 이상은 헤테로사이클이고;
"C"는 상기 정의된 것과 같고;
""는 이중 결합을 나타내고;
R1은 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NHSO2R11, NHCOR12, COR12, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 아릴을 나타낼 경우, R1은 옥소가 아니고;
R2는 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
R3은 수소를 나타내고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 또는 NHCOR12를 나타내고;
R5및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 할로를 나타내고;
R11은 (C1-C6)알킬 또는 아릴을 나타내고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시를 나타낸다.
상기 식에서,
W 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타내고;
""는 이중 결합을 나타내고;
"C"는 페닐 또는 벤조융합된 헤테로사이클을 나타내고;
R1은 수소, 히드록시, 아미노, 옥소, 또는 NHSO2R11을 나타내되, 단, "C"가 아릴을 나타낼 경우, R1은 옥소가 아니고;
R2및 R3은 각각 수소를 나타내고;
R11은 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
상기 식에서,
""는 이중 결합을 나타내고;
"A" 및 "B"는 페닐 또는 헤테로사이클을 나타내고;
"C"는 상기 정의된 것과 같고;
X 및 Y는 함께 -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO-, 또는 -CO-NR10- (여기서, R10은 상기 정의된 것과 같음)을 나타내고;
R1은 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, OR14, (C3-C7)시클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 아릴을 나타낼 경우, R1은 옥소가 아니고;
R2는 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내고;
R3은 수소, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 또는 COR12를 나타내고;
R5및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 아릴, 치환된아릴, 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NH-메틸아민, NH-디메틸아민, 또는 NH-에틸아민을 나타내고;
R14는 아세틸을 나타낸다.
상기 식에서,
""는 이중 결합을 나타내고;
"A" 및 "B"는 페닐 또는 헤테로사이클을 나타내고;
"C"는 상기 정의된 것과 같고;
X 및 Y는 함께 -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR1O-CO-, 또는 -CO-NR10-을 나타내고;
R1은 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 옥소, 또는 NHSO2R11을 나타내되, 단, "C"가 아릴을 나타낼 경우, R1은 옥소가 아니고;
R2및 R3은 각각 개별적으로 수소 또는 할로를 나타내고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 OR14를 나타내고;
R5및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 할로를 나타내고;
R8은 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, COR12, 아릴, 또는 치환된 아릴을 나타내고;
R1O은 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R11은 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R12는 (C1-C6)알콕시를 나타내고;
R14는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타낸다.
화학식 Ia 내지 Ig의 화합물을 사용한 방법 및 용도의 추가의 특정 측면은 일반적으로 화학식 I의 화합물을 사용한 방법 및 용도에 대해 상기 설명된 것과 같은 특정 치환기 및 특정 가변기의 분류에 의해 제공된다. 화학식 Ia 내지 Ig의 신규한 화합물의 추가의 특정 측면은 일반적으로 화학식 I의 신규한 화합물에 대해상기 설명된 것과 같은 특정 치환기 및 특정 가변기의 분류에 의해 제공된다.
화학식 I의 신규한 화합물을 비롯한 모든 화학식 I의 화합물은 예를 들어 하기 반응식에 설명된 합성 경로에 따라 화학적으로 제조될 수 있다. 그러나, 하기 논의는 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 예를 들어, 본 명세서의 특정 부분의 화합물의 합성에 대해 기재된 경로에 대한 특정 합성 단계를 상이한 방식으로, 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 조합하여 화학식 I의 추가의 화합물 또는 상이한 부분의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 VII의 단계 C에 기재된 조건은 예를 들어 -X-Y-로 표시된 가교가 X 또는 Y 위치에 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유기를 함유하는 유도체를 비롯한 많은 화학식 I의 화합물의 최종 생성물을 합성하는데 사용될 수 있다.
달리 지시되지 않는다면, 모든 치환기는 상기 정의된 것과 같다. 시약 및 출발 물질은 당업자에게 용이하게 입수가능하다. 예를 들어, 특정 시약 또는 출발 물질은 문헌 [J. Prakt. Chem. 333 (4) (1991)]; [J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (4thedition)]; [J. Med. Chem. (1990)]; [J.S. Buck and W.S. Ide, Organic Synthesis Coll. Vol. II, 622-623, (1943)]; [J.P. Wolfe and S.L. Buchwald, Organic Synthesis, (78) 23-31 (2000)]; [Tetrahedron Letters, 39 (51) 9365-9368 (1998)]; [F. Kurzer, Organic Synthesis, Coll. Vol. (IV) 49 (1963)]; 및 [Synthetic Communications, 1129-1135 (1991)]에 기재된 방법에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다. 추가의 시약, 출발 물질, 또는 유용한 방법은 문헌 [M Kurokawa, F Sato, Y Masuda, T Yoshida and Y Ochi, Chem. Phare. Bull., 39; 10; (1991) 2564-5273], [Y Ohishi, H Yoshitaka, M Mitsuo, T Mukai, K Kimura, M Nagahara, Chem. Pharm. Bull., 38; 4; (1990) 1066-1068], [Inman, Raiford, JACS; 56 (1934) 1586-1587], [Clark, Pessolano, JACS; 80 (1958) 1662], [P. Bollinger, P. Cooper.; H.U. Gubler, A. Leutwiler, T. Payne Helv. Chim. Acta; 73; (1990); 1197], [G. Vassilikogiannakis, M. Hatzimarinaki, M. Orfanapoulos J. Org Chem., 65, 8180]; [Y. Girard, J.G. Atkinson, P.C. Belanger, J.J. Fuentes, J. Rokach, C.S. Rooney, D.C. Remy, C.A. Hunt J Org. Chem., 48; (1983); 3220], [D.S. Matteson, D. Majumder Organometallics, 2; (1983); 230; Journal of Heterocyclic Chemistry, 73; (1971)] [Journal of Medicinal Chemistry, 33; (1990); 3095], [Journal of Organic Chemistry, 60; (1995); 7508], [Bergmann, E.D., Solomonovici, A., Synthesis, (1970); 183-189], [Poirier et al., Org Letters, 3; 23; (2001); 3795-3798], 스페인 특허 ES2092957 A1 (1996); [Brown, C., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 3007 (1982)]; [Deck, L.M., et al., Org. Prep. Proceed. Int., 22(4); 495-500, (1990)]; [Lee, J.C., et al., Synth. Comm., 25(9), 1367-1370 (1995)]; [Ho, Z.C., et al., Tetrahedron, 52(41), 13189-13200 (1996)]; [M Murata, T Takashi, S Watanabe and Y Yusuru, J. Org. Chem.; 65(1) 164-168 (2000)]; 및 [T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem., 60(23), 7508-7510 (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 다른 필요한 시약 및 출발 물질은 유기 및 헤테로시클릭 화학의표준 기술, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기술, 및 임의의 신규한 방법을 비롯한 하기 실시예에 기재된 방법으로부터 선택된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 I은 트리시클릭 코어에 부착된 ""로 나타내어지는 결합이 이중 결합이고, R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 N-치환된- 또는 비치환된-술폰아미도 기인 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
반응식 I의 단계 A에서, 화학식 1의 치환된 또는 비치환된 톨루엔술포닐 클로라이드 유도체를 문헌 [J. Prakt. Chem. 333 (4) (1991)]과 유사한 방법에 따라 디옥산과 같은 불활성 용매에서, 약 0 내지 50℃에서, 약 10 내지 48시간 동안 과량의 에탄올과 반응시킨다. 제조된 HCl을 반응의 진행과 함께 동일계에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기로 중화시키고, 활석으로 처리한다. 후처리 후, 조 생성물을 실리카 겔을 사용하여 정제하여 화학식 2의 술페이트 에스테르를 수득한다.
반응식 I의 단계 B에서, 먼저 화학식 2의 메틸 술페이트 에스테르의 음이온을 n-부틸-Li, sec-부틸-Li, 또는 t-부틸-Li와 같은 적절한 염기를 사용하여 약 -78 내지 25℃에서, THF와 같은 불활성 용매에서 생성한다. 음이온 형성의 일반적 논의는 문헌 [J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (4thedition) 606-610]을 참조한다. 음이온의 생성이 완료된 후, 트리시클릭, 예를 들어 치환된 또는 비치환된 디벤조수베란 (화학식 3)을 첨가한다. 산성 후처리 동안, 카르비놀은 올레핀으로 탈수되고, 술페이트 에스테르는 상응하는 술폰산으로 가수분해되어 화학식 4의 화합물을 생성한다.
반응식 I의 단계 C에서, 티오닐 클로라이드를 사용하고 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라, 술폰산을 화학식 5의 상응하는 술포닐 클로라이드로 전환시킨다. 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매를 사용할 수 있으며, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드는 반응 속도를 증가시킨다 (문헌 [J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (4thed.); 499]은 상세한 설명 및 추가의 참고문헌을 제공한다).
반응식 I의 단계 D에서, 술포닐 클로라이드를 약 10 내지 60℃에서, 2 내지 24시간 동안, THF, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드 (피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 산 스캐빈저를 함유할 수 있음)와 같은 불활성 용매에서 과량의 치환된 또는비치환된 아민과 반응시켜 R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 N-치환된- 또는 비치환된-술폰아미도 기인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 그 후, 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산과 같은 적합한 용리액으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 표준 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
반응식 II는 트리시클릭 코어에 부착된 ""로 나타내어지는 결합이 이중 결합이고, R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 할로 또는 (C1-C4)알콕시인 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
반응식 II의 단계 A에서, 먼저 디벤조수베란의 리튬 음이온을 n-부틸-Li, sec-부틸-Li, 또는 t-부틸-Li과 같은 적절한 염기를 사용하여, 약 -78 내지 25℃에서, THF, 디에틸 에테르, 또는 디글림과 같은 불활성 용매에서, 약 0.5 내지 5시간동안 생성한다. 음이온 생성이 완료된 후, 용액을 약 -25 내지 10℃로 냉각시키고, 화학식 6의 비치환된 또는 치환된 벤즈알데히드 유도체의 용액을 첨가하고, 화학식 7의 상응하는 카르비놀을 단리한다.
반응식 II의 단계 B에서, 카르비놀을 빙초산 중 1 내지 25％ 진한 H2SO4를 사용하여, 약 25 내지 100℃의 온도에서, 약 1 내지 24시간 동안 상응하는 올레핀 유도체로 탈수시킨다. 그 후, R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 할로 또는 (C1-C4)알콕시인 화학식 I의 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산과 같은 적합한 용리액으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 표준 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
반응식 III은 트리시클릭 코어에 부착된 ""로 나타내어지는 결합이 이중 결합이고, R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 히드록시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등인 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
반응식 III의 단계 A에서, R1내지 R3중 하나 이상이 메톡시인 화학식 I의화합물은 피리딘 히드로클로라이드 또는 삼브롬화붕소로 처리함으로써 페놀 유도체로 용이하게 전환된다. 페놀 형성의 보다 상세한 논의에 대해서는 문헌 [J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (4thedition) 433-434]을 참조한다.
반응식 III의 단계 B에서, 화학식 I의 페놀 유도체를 예를 들어 문헌 [J. Med. Chem. 1230-1241 (1990)]에 상세화된 것과 같은 표준 방법을 사용하여 플루오로메톡시 유도체로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산과 같은 적합한 용리액을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 표준 기술을 사용하여 모두 정제할 수 있다.
반응식 IVa 내지 IVd는 트리시클릭 코어에 부착된 ""로 나타내어지는 결합이 이중 결합인 화학식 I의 화합물의 더 추가의 합성 방법을 제공한다. 예를 들어, 반응식 IVa는 R1내지 R3중 하나 이상이 헤테로시클릭 기인 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
반응식 IVa의 단계 A에서, 먼저 화학식 I (R1내지 R3중 하나 이상은 할로임)의 아릴 할라이드 유도체의 리튬 음이온을, 아릴 할라이드 유도체를 THF, 디에틸 에테르, 또는 디옥산과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 약 -78 내지 -25℃의 온도로 냉각시킨 후, n-부틸-Li, sec-부틸-Li, 또는 t-부틸-Li과 같은 적절한 염기를 첨가함으로써 생성한다. 반응물을 약 10 내지 45분 동안 교반하여 음이온을 생성한다. 화학식 8의 보론산 유도체를 화학식 I의 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한 후 산성 가수분해함으로써 제조한다.
반응식 IVa의 단계 B에서, 당업계에 널리 공지된 방법에 따라, 화학식 8을 표준 조건하에 화학식 Het-Hal (여기서, Het는 헤테로시클릭 잔기이고, Hal은 브로모, 클로로, 또는 요오도임)로 처리하여 R1내지 R3중 하나 이상이 헤테로시클릭 잔기인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 IVa의 단계 C에서, 먼저 화학식 I (R1내지 R3중 하나 이상은 할로임)의 아릴 브로마이드 유도체의 리튬 음이온을, 아릴 할라이드 유도체를 THF, 디에틸 에테르, 또는 디옥산과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 약 -78 내지 -25℃의 온도로 냉각시킨 후, n-부틸-Li, sec-부틸-Li, 또는 t-부틸-Li과 같은 적절한 염기를 첨가함으로써 생성한다. 반응물을 약 10 내지 45분 동안 교반하여 음이온을 생성한다. 표준 기술을 사용하여, 아릴 할라이드 음이온을 술푸릴 클로라이드로 켄칭함으로써 화학식 9의 아릴 술포닐 클로라이드를 제조한다.
반응식 IVb의 단계 D에서, 화학식 9의 아릴 술포닐 클로라이드 유도체를 앞서 상기 반응식 I에 기재된 것과 같이 N-치환된- 또는 비치환된-아민으로 처리하여 R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 N-치환된- 또는 비치환된-술폰아미드인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 그 후, 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산과 같은 적합한 용리액으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 표준 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
반응식 IVc의 단계 E에서, 아릴 할라이드 유도체를 N-메틸피롤리돈 (NMP)과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 질소로 5 내지 15분 동안 살포한다. 고체 CuCN및 CuI를 첨가하고, 반응물을 약 100 내지 150℃ 범위의 온도로 1 내지 24시간 동안 가열한다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, 수성 염화철(III) 및 에틸 아세테이트와 함께 진탕시켜 화학식 I의 벤조니트릴 유도체를 수득한다. 그 후, 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산과 같은 적합한 용리액으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 표준 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
반응식 IVc의 단계 F(a)에서, 먼저 벤조니트릴을 DMSO와 같은 적합한 용매에 용해시킨 후, 고체 K2CO3를, 이어서 약 30％ H2O2를 첨가한다. 반응물을 약 3시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭한다. 그 후, R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 COR12인 화학식 I의 화합물을 수집하고, 진공하에 건조시킨다. 별법으로, 단계 F(b)에서, 벤조니트릴을 상응하는 아미노메틸로 환원시킬 수 있다. 예를 들어, 먼저 상응하는 니트릴을 디에틸 에테르에 용해시킨다. 그 후, 수소화알루미늄리튬을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 내지 24시간 동안 교반한다. 반응물을 당업계에 공지된 방법 및 문헌 [Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1 pp 581-595]에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 켄칭한다. 그 후, 무기 고체를 여과하고, 에테르로 세척한다. 건조시키고 (MgSO4), 농축한 후, R1내지 R3중 하나 이상이 아미노메틸인 조 화합물을 수득한다. 추가의 정제를 적절한 용매를 이용한 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 수행할 수 있다.
반응식 IVd는 R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 플루오로메틸, 히드록시, 또는 옥심인 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
반응식 IVd의 단계 G에서, 먼저 화학식 I의 아릴 할라이드 유도체의 리튬 음이온을 THF, 디에틸 에테르, 또는 디옥산과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 약 -78 내지 -25℃의 온도로 냉각시킨 후, n-부틸-Li, sec-부틸-Li, 또는 t-부틸-Li과 같은 적절한 염기를 첨가함으로써 생성한다. 반응물을 약 10 내지 45분 동안 교반하여 음이온을 생성한다. 그 후, 표준 기술을 사용하여, 화학식 I (R1내지 R3중 하나 이상은 CHO임)의 알데히드 유도체를, 음이온을 N,N-디메틸포름아미드와 반응시킴으로써 생성한다.
반응식 IVd의 단계 H에서, 알데히드 유도체를 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (DAST)와 같은 플루오르화제 1 내지 5 당량으로처리하고, 약 10 내지 50℃에서 5 내지 48시간 동안 교반함으로써 플루오로메틸 유도체로 전환시킨다.
반응식 IVd의 단계 I에서, 표준 기술을 사용하여, 화학식 I (R1내지 R3중 하나 이상은 CHO임)의 알데히드 유도체를 에탄올 중 붕수소화나트륨과 반응시킴으로써 상응하는 알콜 유도체로 환원시킨다.
반응식 IVd의 단계 J에서, 문헌 [J.S. Buck and W.S. Ide, Organic Synthesis Coll. Vol. II, 622-623, (1943)]에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 화학식 I의 알데히드 유도체를 표준 조건하에 화학식 I의 상응하는 옥심 유도체로 전환시킨다.
단계 G, H, I 및 J의 화학식 I의 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산과 같은 적합한 용리액으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 표준 기술을 사용하여 모두 정제할 수 있다.
반응식 Va 내지 Vb는 트리시클릭 코어에 부착된 ""로 나타내어지는 결합이 이중 결합인 화학식 I (R1내지 R3중 하나 이상은 예를 들어 아미노, N-치환된 아미노, 또는 N,N-디치환된 아미노임)의 다양한 N-치환된- 및 비치환된-아민 유도체의 합성 방법을 제공한다.
반응식 Va의 단계 A에서, 반응식 II에 앞서 기재된 것과 같이 제조된 화학식 I의 할로 유도체를 문헌 [J.P. Wolfe and S.L. Buchwald, Organic Synthesis, Vol 78 23-31 (2000)]에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 아릴아민 유도체로 전환시킨다. 후처리 후, 조 이민을 테트라히드로푸란 중 수성 염산을 사용하여 아민으로 가수분해한다. 아민을 톨루엔/헥산을 이용한 연화처리에 의해 또는 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제한다.
반응식 Va의 단계 B에서, 화학식 I의 아민 유도체를 약 10 내지 50℃의 온도에서 약 5 내지 48시간 동안 피리딘 중 술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 치환된-아민 유도체로 전환시킨다. 그 후, R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 N-[술포닐]-아미노 잔기인 화학식 I의 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
반응식 Va의 단계 C에서, N-[술포닐]-아민을 문헌 [Tetrahedron Letters, 39 (51) 9365-9368 (1998)]에 상세화된 것과 같은 방법에 따라 디치환된-아민 유도체로 전환시킬 수 있다. 음이온을 약 0 내지 30℃ 범위의 온도에서 약 0.25 내지 2시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 중 수소화나트륨을 사용하여 생성한다. 과량의 요오도메탄을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 약 1 내지 24시간 동안 교반한 후, R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 디치환된 N,N-[알킬, 술포닐]-아민인 화학식 I의 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
반응식 Vb의 단계 D에서, 반응식 Va에 기재된 것과 같이 제조된 화학식 I의아민 유도체를 문헌 [F. Kurzer, Organic Synthesis, Coll. Vol. (IV) 49 (1963)]에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 상응하는 우레아로 전환시킨다. 예를 들어, 하나 이상의 R1이 NH2인 화학식 I의 화합물을 HOAc 및 물과 합한다. 그 후, 물 중 시안산나트륨의 용액을 아민 유도체의 혼합물에 첨가한다. 반응물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후, 물에 붓는다. 그 후, R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 NRCONH2인 화학식 I의 화합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgS04), 농축하여 조 생성물을 수득한다. 그 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 표준 기술에 의해 정제할 수 있다 (별법으로, 단계 D에서, 화학식 I의 아민 유도체를 약 10 내지 50℃에서 약 5 내지 48시간 동안 피리딘 중 산 할라이드와 반응시킴으로써 화학식 I의 아미드 유도체로 전환시킨다. 그 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다).
반응식 Vb의 단계 E에서, 화학식 I의 아민 유도체를 당업자에게 널리 공지된 표준 방법을 사용하여 모노- 또는 디-알킬화시킨다. 이러한 방법의 상세한 설명에 대해서는 문헌 [Synthetic Communications, 1129-1135 (1991)]을 참조한다. 그 후, R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 NH-(C1-C4)알킬아민 또는 N,N-(C1-C4)디알킬아민인 화학식 I의 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
디벤조수베란 코어에 부착된 ""로 나타내어지는 결합이 단일 결합인 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해, 상기 반응식 I 내지 V에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 올레핀 잔기를 탄소상 팔라듐 (5 내지 10％)과 같은 촉매를 사용하여 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매에서 쉽게 환원시킬 수 있다. 사용된 수소의 압력은 대기압 내지 60 psi로 다양할 수 있다. 반응은 약 20 내지 50℃ 범위의 온도에서 1 내지 20시간 동안 수행된다. 올레핀의 수소화에 관한 보다 상세한 것에 대해서는 문헌 [H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2ndedition, pp. 1-34 (1972)]을 참조한다.
반응식 VI은 화학식 I의 화합물의 더 추가의 합성 방법을 제공한다. 반응식 VI은 R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 니트로 또는 아미노이고, X 및 Y가 -CH=CH-를 나타내고; 트리시클릭 코어에 부착된 ""로 나타내어지는 결합이 이중 결합인 경우 특히 유용하다.
반응식 VI에서, 먼저 화학식 11의 포스포네이트를 실온에서 불활성 대기하에 DMF, DMSO 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에 용해시킨다. 그 후, 수소화나트륨과 같은 적절한 염기를 첨가한다. 0.5 내지 6시간 동안 교반한 후, DMF와 같은 적합한 용매에 용해된 화학식 11의 디벤조수베론- 또는 디벤조수베레논-유도체를 첨가한다. 반응물을 약 6 내지 24시간 동안 교반한 후, 수성 HCl로 켄칭한다. 그 후, R1내지 R3중 하나 이상이 예를 들어 니트로인 생성물을 EtOAc에 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축한다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제한다 (상기 호르너-에몬스 (Horner-Emmons) 방법의 보다 상세한 논의에 대해서는 문헌 [J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (4thedition) pp 959-960] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다).
반응식 VII은 스즈끼 (Suzuki) 커플링 조건을 사용한 화학식 I의 화하물의 합성 방법을 제공한다. 특히, 반응식 VII의 방법은 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리가 화학식 I의 트리시클릭 코어에 부착되고, 트리시클릭 코어에 부착된 ""로 나타내어지는 결합이 이중 결합인 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다.
반응식 VII의 단계 A에서, 디벤조수베론 유도체 (10)를 디에틸 에테르, 디옥산, 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에 용해시키고, 브롬화메틸마그네슘 1 내지 5 당량을 첨가한다. 2 내지 24시간 후, 중간체 카르비놀 유도체를 0℃로 냉각시키고 HCl을 첨가함으로써 엑소메틸렌 유도체로 전환시킨다. 약 1 내지 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc 및 물과 함께 진탕시킨다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 농축한다. 화학식 12의 조 생성물을 단경로 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 함유 EtOAc)에 의해 정제한다.
단계 B에서, 화학식 12의 화합물을 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에 용해시키고, 약간 과량의 디메틸아미노피리딘 트리브로마이드로 처리한다. 반응물을 실온에서 약 1 내지 24시간 동안 교반한다. 과량의 브롬화제를 Na2SO3으로 켄칭하고, 물과 유기 용매 사이에 분배시킨다. 용매를 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 화학식 13의 조 생성물을 수득한다. 화학식 13의 조 생성물을 단경로 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 함유 EtOAc)에 의해 정제한다.
단계 D에서, t-BuLi를 무수 THF 중 비닐 브로마이드 (13)의 용액에 -78℃에서 N2하에 일부분씩 나누어 첨가함으로써 (발열) 화학식 14의 유도체를 제조한다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트를 첨가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가의 약 30분 동안 교반한다. 그 후, 혼합물을 표준 방법을 사용하여 농축하고, 에틸렌 글리콜 및 톨루엔을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류시킨다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 층을 분리하고, 에틸렌 글리콜 층을 톨루엔으로 추출한다. 그 후, 톨루엔 층을 합하고, 농축하여 화학식 14의 화합물을 수득한다. 그 후, 조 생성물 (14)을 에틸 아세테이트:헥산:트리에틸아민으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
단계 C에서, 화학식 13의 비닐 브로마이드 및 아릴 보론산을 디옥산에서 혼합한다. 그 후, 2.0 M 수성 Na2CO3를 첨가하고, 반응물을 N2로 5분 동안 살포한다. Pd(PPh3)4를 첨가하고, 반응 바이알을 즉시 밀봉한다. 반응물을 약 70 내지 100℃로 약 8 내지 24시간 동안 가열한다. 그 후, 반응물을 H2O로 켄칭하고, 화학식 I의 생성물을 CH2Cl2에 추출한다. 건조시키고 (Na2SO4), 농축한 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화학식 I의 정제된 생성물을 수득한다.
단계 E에서, 디옥산 중 화학식 14의 비닐 보레이트, 치환된 또는 비치환된 클로로헤테로사이클, 플루오르화세슘 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (CH2Cl2와의 1:1 복합물)의 혼합물을 약 50 내지 100℃에서 약 12 내지 72시간 동안 가열한다. 용매를 질소의 스트림을 사용하여 제거하고, 생성된 잔류물을 H2O 및 CH2Cl2와 함께 진탕시키고, 배리언 켐엘루트 (Varian ChemElut) CE1005 고상 추출 카트리지 상으로 적하한다. CH2Cl2로 용리하고, 표준 방법을 사용하여 농축하여 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클이 트리시클릭 코어에 부착된 화학식 I의 조 생성물을 수득한다. 그 후, 조 생성물을 질량-유도 역상 HPLC에 의해 정제하여 화학식 I의 정제된 생성물을 수득할 수 있다. 별법으로, 단계 E에서, 비닐 보레이트 (14), 치환된 또는 비치환된 클로로헤테로사이클, K2CO3및 에탄올의 혼합물을 N2로 10분 동안 살포한다. 그 후, Pd(PPh3)4를 첨가하고, 반응물을 즉시 밀봉한다. 반응물을 약 70 내지 100℃에서 약 12 내지 72시간 동안 가열한다. 그 후, 혼합물을 N2하에 농축한 후, H2O (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL)를 첨가한다. 잔류물을 배리언 켐엘루트 CE1005 고상 추출 카트리지 상으로 적하한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용리하고, 수집하고, 농축한다. 그 후, 조 반응물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상으로 정제하여 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클이 트리시클릭 코어에 부착된 화학식 I의 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 VIII은 화학식 I의 화합물, 특히 고리 A 및(또는) B가 헤테로시클릭 고리인 것들의 더 추가의 합성 방법을 제공한다.
반응식 VIII에서, THF 중 적절한 치환된 또는 비치환된 벤질 마그네슘 브로마이드의 용액을 Ar 하에 THF 중 10의 용액에 첨가한다. 생성된 용액을 약 25℃에서 약 1 내지 24시간 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭한다. 혼합물을 여과하고, 마그네슘 염을 디에틸 에테르로 세척한다. 그 후, 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축한다. 그 후, 생성된 3차 알콜을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제할 수 있다.
조 카르비놀을 CHCl3에 용해시킨 후, 진한 염산을 첨가한다. 생성된 어두운 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 물 및 CHCl3을 첨가하고, 층을 분리하고,유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한다. 그 후, 화학식 I의 조 생성물을 건조시키고 (MgSO4), 회전 증발을 통해 농축한다. 그 후, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화학식 I (A 및(또는) B는 예를 들어 헤테로시클릭 고리임)의 정제된 최종 생성물을 수득한다.
본 발명의 화합물의 합성을 위한 추가의 반응식:
반응식 IX는 "C" 고리가 N-치환된 벤즈이미다졸 유도체를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 방법을 제공한다.
반응식 IX의 단계 A에서, 5-브로모-2-플루오로-니트로벤젠을 THF 중 치환된 아민, 예를 들어 4-(2-아미노에틸)모르폴린 약 2 당량과 혼합한다. 반응물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 화학식 15의 화합물을 수득한다.
반응식 IX의 단계 B에서, 화학식 15의 화합물을 에틸 아세테이트 또는 THF에 용해시키고, 5％ Pt/C (술피드화)를 첨가한다. 슬러리를 60 psi 수소 기체하에 실온에서 약 8시간 동안 정치한다. 그 후, 반응물을 여과하고, 농축하여 예를 들어 화학식 16의 화합물을 암적색 오일로서 수득한다. 그 후, 화합물 16을 예를 들어 실리카 겔 및 MeOH/디클로로메탄 중 10％ 2 N NH3의 짧은 플러그를 사용함으로써 정제할 수 있다.
반응식 IX의 단계 C에서, 화학식 16의 화합물을 NaHCO3, 물, 및 메탄올과 혼합한다. 천천히, 페닐 클로로포르메이트 (약 1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 약 1시간 동안 교반한다. 그 후, 5 N NaOH (약 1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 화학식 17의 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 메탄올로 세척한다.
반응식 IX의 단계 D에서, 질소 블랭킷하에서 THF 중 화합물 17의 용액을 약 5℃로 냉각시키고, 3 N 브롬화에틸마그네슘을 첨가한다. 약 1/2시간 후, 반응물을 약 -72℃로 냉각시킨 후, 천천히 1.7 M t-BuLi를 첨가한다. 반응물을 약 -55℃로 가온시킨 후, 트리메틸 보레이트를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 후, 5 N HCl을 첨가하고, 반응물을 약 4시간 동안 교반한다. pH를 약 6 내지 7로 조정하고, 조 보론산을 에틸 아세테이트에 추출하고, 건조시키고, 농축하여 조산을 수득한 후, 이를 톨루엔으로 슬러리화하고, 피나콜을 첨가한다. 반응물을 간단히 가열하고, 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트 및 수성 NaHCO3를 첨가하고, 유기물을 물로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 유기 층을 증발시켜 화합물 (18)의 정제된 생성물을 수득한다.
반응식 X 내지 XIII은 "A" 및(또는) "B" 고리가 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 방법을 제공한다. 또한, 반응식 X는 테베 (Tebbe) 시약의 사용에 의해 케톤 잔기를 메틸렌으로 전환시키기 위한 반응식 VII의 단계 A에 기재된 방법에 대한 별법의 방법을 설명한다.
반응식 X의 단계 A에서, 예를 들어 약 -40℃의 9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-온 (문헌 [P. Bollinger, P. Cooper.; H. U. Gubler, A. Leutwiler, T. Payne Helv. Chim. Acta 1990, 73, 1197] 참조)의 용액에 톨루엔 중 테베 시약의 0.5 M 용액 약 3 당량 및 THF 중 피리딘 (0.1 M) 약 3 당량을 Ar 하에 첨가한다. 그 후, 생성된 혼합물을 약 2시간 동안 교반한 후, 약 30분에 걸쳐 0℃로 가온시킨 후, 디에틸 에테르로 희석한다. 그 후, 5 N 수산화나트륨을 버블링이 멈추어질 때까지 주의깊게 첨가한 후, 고체 Na2SO4, 및 반응물을 약 1시간 동안 교반한다. 그 후, 혼합물을 셀라이트 (Celite)(등록상표)를 통해 여과한 후, 여액을 회전 증발시킨다. 그 후, 화합물 19의 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산)와 같은 표준 기술에 의해 정제하여 화학식 19의 정제된 생성물을 수득할 수 있다.
반응식 X의 단계 B 및 C에서, 화학식 19의 화합물을 반응식 VII의 단계 B 및 C에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 XI에서, "A" 또는 "B"가 클로로티오펜을 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 반응식 XI의 단계 A에서, n-BuLi-헥산 약 2 당량을 THF 중 화학식 I(i)의 화합물, 예를 들어 3-(9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐아민의 용액에 약 0℃에서 Ar 하에 적가한다. 생성된 어두운 용액을 약 1시간 동안 교반한 후, THF 중 헥사클로로에탄 약 2.5 당량을 첨가한다. 반응물을 약 2시간 동안 교반하고, 과량의 물로 켄칭하고, 중성 pH로 산성화시킨다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3 X)로 추출한 후, 건조시키고 (MgSO4), 합한 유기 층을 감압하에서 농축한다. 그 후, 조 생성물 (화학식 I(ii))을 컬럼 크로마토그래피와 같은 표준 기술을 사용하여 정제하여 2-클로로티오펜 유도체 화합물을 수득할 수있다.
반응식 XI의 단계 B에서, 고리 "C"의 아미노기를 반응식 Va의 단계 B에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 화학식 I(iii)의 추가의 메탄술폰아미드 유도체를 수득한다.
반응식 XII는 고리 "A" 및(또는) "B"가 메틸화된 헤테로사이클, 특히 메틸화된 티아졸을 나타내는 화학식 I의 유도체의 합성 방법을 제공한다. 반응식 XII의 단계 A에서, n-BuLi-헥산 약 1.2 당량을 THF 중 화합물 20 (4-메틸렌-9,10-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌)의 용액에 약 -78℃에서 Ar 하에 적가한다. 생성된 암녹색 용액을 약 5분 동안 교반한 후, THF 중 요오도메탄 약 1.2 당량을 첨가한다. 반응물을 가온시키고, 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 과량의 물로 켄칭한다. 층을 분리하고, 수성 층을 예를 들어 디에틸 에테르 (3 X)로 추출한후, 건조시킨다 (MgSO4). 그 후, 합한 유기 층을 감압하에서 농축하고, 생성물 (화학식 21)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
반응식 XII의 단계 B 및 C에서, 화학식 21의 화합물을 반응식 VII의 단계 B 및 C에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 고리 "A" 및(또는) "B"가 메틸화된 헤테로사이클을 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 XIII은 고리 "A" 및(또는) "B"가 티아졸을 나타내는 화학식 I의 화합물의 추가의 합성 방법을 제공한다. 반응식 XIII의 단계 A에서, 플라스크를 디에틸 에테르 중 동몰량의 메틸 디클로로아세테이트 및 3-페닐-프리온알데히드로 충전한다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 메탄올 중 메톡시화나트륨 약 1 당량을 1시간에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 약 0℃에서 약 2시간 동안 강하게 교반한 후, 실온으로 가온시킨 후, 염수를 첨가한다. 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 유기물을농축하여 화합물 22의 조 잔류물을 수득한다.
반응식 XIII의 단계 B에서, MeOH 중 화학식 22의 화합물 및 티오우레아를 약 4시간 동안 환류시킨 후, 암모니아-MeOH로 염기화시키고, 염수를 첨가한다. 그 후, 반응물울 예를 들어 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하여 화학식 23의 화합물을 수득한다.
반응식 XIII의 단계 C에서, THF 중 화학식 23의 화합물 약 1 당량 및 이소아밀 니트라이트 약 3 당량을 약 3시간 동안 환류시키고 증발시킨다. 휘발성 성분을 증발시켜 화학식 24의 화합물을 수득한다.
반응식 XIII의 단계 D에서, 화학식 24의 화합물 및 폴리인산 (PPA)의 농후한 슬러리를 급속하게 교반하고, 약 140℃로 약 24시간 동안, 그 후 약 150℃로 약 5시간 동안 가열한다. 주의깊게 고온 혼합물을 빙냉 수성 수산화나트륨에 첨가한다. 그 후, 반응물을 예를 들어 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축한다. 그 후, 화학식 25의 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10％에서 50％ EtOAc:헥산)와 같은 표준 기술에 의해 정제하여 화학식 25의 정제된 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 XIII의 단계 E에서, 화학식 25의 화합물을 반응식 VII의 단계 A에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 화학식 26의 화합물을 수득한다.
반응식 XIII의 단계 F 및 G에서, 화학식 26의 화합물을 반응식 VII의 단계 B 및 C에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 고리 "A" 및(또는) "B"가 티아졸고리를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
별법으로, 바람직한 출발 티아졸 케톤을 하기 반응식 XIIIb에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다. 단계 A에서, THF 중 2-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 먼저 NaH (1 당량)로, 그 후 n-BuLi (1 당량)으로 온도가 약 -60 내지 -10℃에서 유지되도록 하여 처리한 후, 적절하게 치환된 벤질 브로마이드를 첨가한다. 단계 B에서, 중간체 2-클로로-3-옥소-5-페닐-펜탄산 에틸 에스테르 유도체를 환류 에탄올 중 티오우레아와 1 내지 24시간 동안 반응시킨다. 상기 에스테르를 PPA를 사용하여 고리화하고, 160 내지 250℃에서 1 내지 15시간 동안 가열한다. 반응식 XIIIa의 단계 C에 기재된 것과 같이, 아미노 잔기를 -H로 전환시킬 수 있다. 상기 중간체 케톤을 반응식 XIIIa의 단계 E, F 및 G에서와 같이 최종 생성물로 전환시킬 수 있다.
반응식 XIV는 고리 "A" 및(또는) "B"가 치환된 화학식 I의 화합물의 추가의 합성 방법을 제공한다.
반응식 XIV의 단계 A에서, THF (0.5 M) 중 브로모메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (문헌 [G. Vassilikogiannakis, M. Hatzimarinaki, M. Orfanapoulos J. Org. Chem., 65, 8180] 참조) 약 2 내지 3 당량의 혼합물을 약 -78℃로 냉각시키고, LiHMDS-THF 약 2 내지 3 당량을 적가하여 밝은 황색 혼합물을 수득한다. 반응물을 약 -78℃에서 약 1시간 동안, 그 후 0℃에서 약 10분 동안 교반한다. 혼합물을 약 -78℃로 재냉각시키고, 화학식 27의 화합물을 첨가한다. 어두운 혼합물을 실온으로 가온시키고, 약 3.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 펜탄으로 희석한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (1％에서 2％에서 3％에서 5％ EtOAc:헥산)와 같은 표준 기술에 의해 정제하여 화학식 28의 화합물을 기하 이성질체의 1:1 혼합물로서 수득한다.
반응식 XIV의 단계 B에서, 화학식 28의 화합물을 반응식 VII의 단계 C에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 XV는 고리 "A" 및(또는) "B"가 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물의 추가의 합성 방법을 제공하며, 또한 유용한 중간체 비닐 보레이트 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 나타낸다.
반응식 XV의 단계 A에서, THF 중 예를 들어 5,6-디히드로-벤조[d]피롤로[1, 2-a]아제핀-11-온 (화학식 29) (문헌 [Y. Girard, J.G. Atkinson, P.C. Belanger, J.J. Fuentes, J. Rokach, C.S. Rooney, D.C. Remy, C.A. Hunt J. Org Chem. 1983, 48, 3220] 참조) 약 1 당량을 피니콜 리티오(트리메틸실릴)메탄보로네이트 (문헌 [D.S. Matteson, D. Majumder Organometallics 1983, 2, 230] 참조) 약 2.5 당량, TMEDA 약 1 당량, 테트라메틸피페리딘 (TMP) 약 2.5 당량, 및 THF의 용액에 약 -78℃에서 첨가한다. 용액을 실온으로 가온시키고, 약 3.5시간 동안 교반한 후, 과량의 물로 켄칭한다. 반응물을 Et2O (4 X)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축한다. 그 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5％에서 10％ EtOH:헥산)와 같은 표준 기술에 의해 정제하여 화학식 30의 순수한 E-이성질체 및 X-이성질체를 수득할 수 있다.
반응식 XV의 단계 B에서, 화학식 30의 화합물을 반응식 VII의 단계 C에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 화학식 I의 화합물의 E 및 Z 이성질체를 수득한다.
반응식 XVI은 고리 "A" 및(또는) "B"가 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물을 합성하는 더 추가의 방법을 제공한다.
반응식 XVI의 단계 A에서, 디이소프로필아민을 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 생성된 혼합물을 약 -78℃로 냉각시킨다. 그 후, 부틸리튬을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0℃로 가온시킨 후, THF 중 2-메틸-니코틴산의 미세 슬러리를 약 10분 동안 일부분씩 나누어 첨가한다. 생성된 슬러리를 약 1시간 동안 교반한 후, 3-플루오로벤질 브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 교반한다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 수성 층의 pH를 진한 염산 수용액으로 약 3.1로 조정한다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트로 처리하고, 교반하여 모든 고체를 용해시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 농축한 후, 농축 건조시켜 화학식 31의 화합물을 수득한다.
반응식 XVI의 단계 B에서, 화학식 31의 화합물을 폴리인산 (약 100 g)과 합하고, 약 160℃로 약 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐 천천히 냉각시킨 후, 약 160℃로 재가열하고, 얼음 위에 붓는다. 이동을 물을 사용하여 완료하고, 수성 혼합물의 pH를 50％ 수산화나트륨 수용액으로 약 8.0으로 조정한다. 화학식 32의 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 그 후, 화학식 32의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (25％ 에틸 아세테이트/헥산 내지 50％ 에틸 아세테이트/헥산)와 같은 표준 기술을 사용하여 정제하여 화학식 32의 화합물의 정제된 생성물을 수득할 수 있다 (문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry 1971, 73] 참조).
반응식 XVI의 단계 C에서, 화합물 32 및 무수 THF의 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 브롬화메틸마그네슘으로 처리하고, 냉각물을 제거하고, 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반한다. 반응물을 얼음-물 조로 냉각하면서 포화염화암모늄 수용액 (50 mL)을 첨가함으로써 켄칭한다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화학식 33의 중간체 생성물을 두꺼운 조 오일로서 수득한다. 추가의 정제 없이, 상기 잔류물을 아세트산 중 황산의 용액 (3 부피％, 50 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 약 12 내지 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 과량의 용매를 제거하고, 생성된 오렌지색 잔류물을 1 N 수산화나트륨 수용액 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시킨다. 생성된 혼합물의 pH를 5 N 수산화나트륨 수용액으로 약 8로 조정한다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화학식 33의 화합물을 수득한다.
반응식 XVI의 단계 D에서, 화학식 33의 화합물을 반응식 VII의 단계 B에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 화합물 34의 E 및 Z 이성질체를 수득한다.
반응식 XVI의 단계 E에서, 화학식 34의 화합물을 반응식 VII의 단계 C에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 화학식 I의 화합물의 E 및 Z 이성질체를 수득한다.
반응식 XVII은 고리 "A" 및(또는) "B"가 헤테로시클릭 고리를 나타내고, -X-Y-로 표시된 가교가 X 또는 Y 위치에 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유기를 함유하는 화학식 I의 화합물을 합성하는 더 추가의 방법을 제공한다.
반응식 XVII의 단계 A에서, 화학식 35의 화합물, 예를 들어 8-플루오로-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온 (문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33, 3095] 참조) 및 무수 테트라히드로푸란 (25 mL)을 합하고, 용액을 약 0℃로 냉각시킨다. 그 후, 테베 시약 (톨루엔 중 0.5 M/L 용액)을 첨가하고, 냉각물을 제거하고, 혼합물을 약 10분 동안 교반한다. 반응물을 포화 로셀 (Rochelle) 염 수용액을 첨가함으로써 켄칭하고, 2상 혼합물을 약 10분 동안 급속하게 교반한다. 그 후, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 그 후, 화합물 36의 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25％ 에틸 아세테이트/헥산)와 같은표준 기술을 사용하여 정제하여 화학식 36의 정제된 생성물을 수득할 수 있다.
반응식 XVII의 단계 B에서, 화학식 36의 화합물을 반응식 VII의 단계 B에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 화합물 37의 E 및 Z 이성질체를 수득한다.
반응식 XVII의 단계 C에서, 화학식 37의 화합물을 반응식 VII의 단계 C에 기재된 것과 같은 방법에 따라 처리하여 화학식 I의 화합물의 E 및 Z 이성질체를 수득한다.
반응식 XVIII은 고리 "A" 및(또는) "B"가 에테르 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 일반적 합성 방법을 제공한다.
반응식 XVIII의 단계 A에서, 반응식 VII의 단계 A에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 시판되는 2-히드록시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온으로부터 제조된 화학식 i의 화합물 (5-메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-올)을 반응식 VII의 단계 B에 기재된 것과 같은 조건하에 처리하여 화학식ii의 화합물 (5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-올)을 수득한다.
반응식 XVIII의 단계 B에서, PS-TBD 수지 (아르고너트 테크놀로지스 (Argonaut Technologies)에서 시판) 2.5 당량을 프릿화된 용기에 첨가한다. 용기의 바닥을 캡핑하고, 아세토니트릴 중 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-올 약 1.0 당량을 첨가한다. 그 후, 아세토니트릴 중 적절한 알킬 할라이드 약 0.8 당량을 첨가하고, 용기의 상부를 캡핑하고, 용기를 약 48 내지 96시간 동안 회전시킨다. 그 후, 용기를 언캡핑하고, 여액을 스크류-캡 바이알 내로 수집한다. 수지를 아세토니트릴로, 이어서 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 세척물과 합하고, 진공하에 농축한다.
반응식 XVIII의 단계 C에서, 브로모메틸렌 에테르를 함유하는 스크류 캡핑된 바이알에 탄산칼륨 약 1.2 당량 및 예를 들어 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보로난-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드 약 1.1 당량을 첨가한다. 용액을 질소로 약 5분 동안 퍼징한 후, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 약 0.1 당량을 바이알에 첨가한다. 바이알을 캡핑하고, 약 90 내지 100℃로 약 16시간 동안 연속 교반하면서 가열한다. 그 후, 반응물을 물이 주입된 켐엘루트 컬럼 (배리언 샘플 프렙 (Varian Sample Prep)) 상으로 적하하고, 컬럼을 에틸 아세테이트로 용리한다. 그 후, 여액을 진공하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 표준 기술에 의해 정제할 수 있다.
생물학적 활성의 측정
본 발명의 화합물이 스테로이드 호르몬 핵 수용체에 대한 친화성을 갖고, 따라서 스테로이드 호르몬 핵 수용체를 조절하는 능력을 가짐을 입증하기 위해, 가용성 MR 및 GR 결합 분석을 수행하였다. 결합 분석에 사용된 모든 리간드, 방사성리간드, 용매, 및 시약은 상업적 공급원으로부터 용이하게 입수가능하거나, 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
광질코르티코이드 수용체 결합 분석
전장 인간 MR 유전자를 인간 신장 또는 인간 뇌 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하였다. 간단히, 인간 MR의 뉴클레오티드 20 내지 54 및 3700 내지 3666으로 지정된 합성 올리고뉴클레오티드 프라이머 (인디애나폴리스 소재, 일라이 일리 앤드 캄파니)를 사용하여, 중합효소 연쇄 반응 (PCR)을 표준 조건하에 인간 cDNA 라이브러리를 사용하여 수행하였다. PCR 반응은 중합효소의 50X 원액 약 1 ㎕; dNTP의 원액 약 1 ㎕; 적절한 PCR 완충액 약 5 ㎕; 각각의 프라이머 약 1 ㎕; 인간 신장 또는 인간 뇌 cDNA 라이브러리 약 5 ㎕; 및 물 약 36 ㎕를 함유하는 최종 부피 50 ㎕에서 수행하였다. 반응을 95℃에서 약 30초 동안 변성시키고, 55℃에서 약 30초 동안 어닐링시키고, 72℃에서 약 5분 동안 연장시키고, 시퀀싱을 총 약 35 사이클 반복하였다. 목적하는 PCR 생성물 (3.68 Kb)을 겔 전기영동에 의해 확인하고, 이어서 겔로부터 절단하고, 약 -20℃에서 추출할 때까지 저장하였다. cDNA 생성물을 아가로스 겔로부터 추출하기 위해, QIAEX II 겔 추출 프로토콜 (퀴아젠 인크. (QIAGEN, Inc.))을 제조자의 지시에 따라 사용하였다. 추출 후, MR cDNA를 적절한 클로닝 벡터 (제로 블런트 (Zero Blunt) TOPO PCR 클로닝 키트 (인비트로젠 인크(Invitrogen, Inc.) 및 pAcHLT-배큘로바이러스 전달 벡터 (B. D./파미노겐 (Pharminogen)) 내로 클로닝한 후, 본질적으로 제조자의 지시에 따라 SF9 곤충 세포에 발현시켰다. SF9 세포를 그람 양 세포 펠릿이 MR 결합 분석에서의 후속 사용을 위해 수득되는 규모로 성장시켰다. 수확된 세포 펠릿을 적합한 용해 완충액에서 반복된 냉동-해동 사이클 (약 4회)에 의해 용해한 후, 약 1 X 103G로 원심분리하였다 (상층액은 추가의 분석을 위해 남겨둠).
MR 결합 분석을 단백질 약 20 내지 25 ㎍ 및 [3H]-알도스테론 0.5 nM을 함유하는 최종 부피 약 250 ㎕에서, 시험 화합물 또는 비히클의 농도를 변화시키면서 수행하였다. 분석 결합 완충액은 30 mM 몰리브덴산나트륨, 30 mM의 TRIS-HCI, 5 mM 인산나트륨, 5 mM 피로인산나트륨, 및 약 10％ 글리세롤 (pH=7.5)로 이루어진다.
간단히, 분석을 실온에서, 각각의 웰이 결합 완충액 210 ㎕, [3H]-알도스테론 10 ㎕, 시험 화합물/비히클 10 ㎕, 및 재현탁된 수용체 단백질 추출물 20 ㎕를 함유하는, 96-웰 팔콘 (Falcon) 3072 플레이트에서 준비하였다. 인큐베이션을 4℃에서 약 16시간 동안 진탕시키면서 수행하였다. 각각의 인큐베이션의 분취액 200 ㎕를 밀리포어 (Millipore) HA 0.45 미크론 96-웰 필터 플레이트 상으로 여과하고, 차가운 30 mM TRIS-HCl로 예비-습윤시켰다. 필터 플레이트를 진공으로 흡인 건조시키고, 차가운 30 mM TRIS-HCl로 3회 세척하였다. 그 후, 플레이트를 천공하고, 수용체-리간드 복합체의 양을 레디 프로테인 플러스 (Ready Protein Plus)(상표명)액체 섬광 칵테일 4 mL을 사용하여 액체 섬광 계수함으로써 측정하였다.
그 후, IC50값 ([3H]-알도스테론 결합을 50％까지 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도로 정의됨)을 측정하였다. 그 후, 각각의 개별 시험 화합물에 대한 Ki 값을 문헌 [Cheng et al., Relationship Between The Inhibition Constant (Ki) and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％ Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-31088; (1973)]에 기재된 것과 같은 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식을 적용하여 계산할 수 있다.
글루코코르티코이드 수용체 결합 분석
본 발명의 화합물의 GR 조절 효능을 입증하기 위해, 글루코코르티코이드 수용체의 하기 공급원을 사용하였다. A549 인간 폐 상피 세포 (ATCC)를 그람 양 세포 펠릿이 수득되는 규모로 성장시켰다. 수확된 세포 펠릿을 차가운 인산염 완충 염수로 2회 세척하고, 원심분리하고, 차가운 분석 결합 완충액에 재현탁시켰다. 분석 결합 완충액은 10％ 글리세롤, 50 mM 트리스 (Tris)-HCl (pH 7.2), 75 mM 염화나트륨, 1.5 mM 염화마그네슘, 1.5 mM EDTA, 및 1O mM 몰리브덴산나트륨으로 이루어진다. 세포 현탁액을 초음파 파쇄를 통해 용해시키고, 원심분리하고, "추출물" 상층액을 급속 동결하고, 필요할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
GR 결합 분석을 A549 세포 추출물 50 내지 200 ㎍ 및 1.86 nM [3H]-덱사메타손 (아머샴 (Amersham))을 함유하는 최종 부피 140 ㎕에서, 시험 화합물 또는 비히클의 농도를 변화시키면서 수행하였다. 간단히, 분석을 실온에서, 각각의 웰이 A549 세포 추출물 100 ㎕, [3H]-덱사메타손 20 ㎕, 및 시험 화합물/비히클 20 ㎕를 함유하는 96-웰 피셔 (Fisher) 3356 플레이트에서 준비하였다. 인큐베이션을 4℃에서 16시간 동안 수행하였다. 인큐베이션 후, 3X 덱스트란-코팅된 목탄 용액 70 ㎕를 각각의 반응물에 첨가하고, 혼합하고, 실온에서 8분 동안 인큐베이션하였다. 3X-덱스트란-코팅된 목탄 용액은 분석 결합 완충액 250 mL, 노리트 (Norit) A 목탄 (시그마 (Sigma)) 3.75 g, 및 덱스트란 T-70 (아머샴) 1.25 g으로 이루어진다. 목탄/비결합된 방사성리간드 복합체를 플레이트의 원심분리에 의해 제거하고, 각각의 웰로부터 상층액 140 ㎕를 또다른 96 웰 옵티플레이트 (Optiplate) (팩커드 인스트루먼츠 (Packard Instruments))에 옮겼다. 마이크로신트 (Microscint)-20 섬광액 (팩커드 인스트루먼츠)을 각각의 웰에 첨가하고, 수용체 결합된 방사성리간드의 양을 팩커드 인스트루먼츠 탑카운트 (Packard Instruments TopCount) 기기를 사용하여 측정하였다.
그 후, [3H]-알도스테론 결합을 50％까지 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도로 정의되는 IC50값을 측정하였다. 그 후, 각각의 개별 시험 화합물에 대한 Ki 값을 문헌 [Cheng et al., Relationship Between The Inhibition Constant (Ki) and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％ Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-31088; (1973)]에 기재된것과 같은 쳉-프루소프 방정식을 적용하여 계산할 수 있다.
MR 및 GR에 대해 상기 기재된 것과 유사한 PR, AR, 및 ER에 대한 결합 분석 프로토콜은 당업자에 의해 용이하게 고안될 수 있다. 미국 특허 제6,166,013호는 이러한 프로토콜의 예를 제공한다. 본 발명의 대표적인 화합물은 MR 또는 GR 결합 분석에서 50 μM 이하의 Ki를 갖는다. 표 1 (하기 참조)은 본 발명의 예시된 화합물의 대표적인 샘플의 MR 및 GR 결합 데이타를 제공한다.
본 발명의 화합물이 스테로이드 호르몬 수용체의 활성을 조절 (즉, 작용화, 길항화, 부분적 작용화, 또는 부분적 길항화)하는 능력을 입증하기 위해, 핵 수용체 단백질 및 호르몬 반응 요소-리포터 유전자 작제물로 일시적으로 형질감염된 세포에서 표적 유전자 발현의 조절을 검출하는 생체분석을 수행하였다. 기능적 분석에 사용된 용매, 시약, 및 리간드는 상업적 공급원으로부터 용이하게 입수가능하거나, 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
광질코르티코이드 수용체 조절의 기능적 분석
MR 일시적 형질감염 분석을 위해, COS-7 세포를 전장 인간 MR 및 2XGRE-루시페라제 유전자 작제물로 형질감염시켰다. 형질감염 후, 시험 화합물이 루시페라제 리포터 유전자 생성물의 발현을 조절하는 능력을 모니터링하였다. 간단히, 1일에 COS 세포를 트립신-EDTA (지브코 BRL (GIBCO BRL))로 처리하는 것과 같은 표준 방법을 사용하여 세포 배양 플레이트로부터 수확하였다. 그 후, 배양 배지를 세포에 첨가하고, 세포-배지 혼합물을 폴리-(d)-리신 (약 3 X 104세포/웰)로 코팅된 96-웰플레이트에 정치하였다. 그 후, 세포를 약 4시간 동안 성장시킨 후, pc.DNA 3.1 발현 벡터, 및 2XGRE-리포터 유전자 작제물 (GRE-루시페라제) 내로 앞서 클론된 인간 MR을 함유하는 플라스미드를 갖는 퓨젠 (Fugene)-6 시약으로 처리하였다. 형질감염을 5％ 우태아 혈청을 갖는 DMEM에서 수행하고, 목탄으로 처리하였다. 24시간 후, 세포를 시험 화합물의 존재하 및 부재하에 다양한 농도의 알도스테론에 노출시키고, 추가의 24시간 동안 인큐베이션하였다. 반응을 용해 완충액, 이어서 루시페린 (루시페라제 기질)을 첨가함으로써 종결시켰다. 리간드 유도된 MR 전이활성화를 지시하는 것으로서 루시페라제 발현을 마이크로타이터 플레이트 발광계 (MLX)를 사용하여 측정된 화학발광법에 의해 모니터링하였다. 그 후, 반응속도 억제 상수 (Kb또는 Kp)를 시험 화합물의 존재하 또는 부재하에 표준 기술을 사용하여 알도스테론에 대한 투여량-반응 곡선의 분석에 의해 측정할 수 있다.
범례:
"+"는 10,000 nM 이하의 값을 나타내고,
"++"는 1,000 nM 이하의 값을 나타내고,
"+++"는 500 nM 이하의 값을 나타내고,
"--"는 값이 측정되지 않았음을 지시한다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 에시하며 상기 일반적으로 기재된 것과 같은 임의의 신규한 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 시약 및 출발 물질은 당업자가 용이하게 입수가능하거나, 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 본 명세서에 사용된 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다: "i.v."는 정맥내를 지칭하고; "p.o."는 경구적을 지칭하고; "i.p."는 복강내를 지칭하고; "eq" 또는 "equiv."는 당량을 지칭하고; "g"은 그람을 지칭하고; "mg"은 밀리그람을 지칭하고; "L"은 리터를 지칭하고; "mL"은 밀리리터를 지칭하고; "㎕"는 마이크로리터를 지칭하고; "mol"은 몰을 지칭하고; "mmol"은 밀리몰을 지칭하고; "psi"는 제곱인치 당 파운드를 지칭하고; "mm Hg"는 수은의 밀리미터를 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고; "h" 또는 "hr"는 시간을 지칭하고; "℃"는 섭씨 도를 지칭하고; "TLC"는 박막 크로마토그래피를 지칭하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "Rf"는 체류 인자를 지칭하고; Rt"는 체류 시간을 지칭하고; "δ"는 테트라메틸실란으로부터 하방 백만 당 부를 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 지칭하고; "aq"는 수성을 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "iPrOAc"는 이소프로필 아세테이트를 지칭하고; "MeOH"는 메탄올을 지칭하고; "MTBE"는 tert-부틸 메틸 에테르를 지칭하고; "PPh3"은 트리페닐포스핀을 지칭하고; "DEAD"는 디에틸 아조디카르복실레이트를 지칭하고; "RT"는 실온을 지칭하고; "Pd-C"는 탄소상 팔라듐을 지칭하고; NaBH(OAc)3은 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 지칭하고; "Bn"는 벤질을 지칭하고; "BnNH2"는 벤질 아민을 지칭하고; H2는 수소를 지칭하고; "Ki"는 효소-길항제 복합체의 해리 상수를 지칭하고, 리간드 결합의 지표로 기능하고; "ID50" 및 "ID100"은 생리학적 반응에서 각각 50％ 및 100％ 감소를 발생시키는 투여된 치료제의 투여량을 지칭한다.
기기 분석
달리 지시되지 않는다면,1H NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 300 MHz 또는 400 MHz 배리언 분광계 상에서 기록한다. 데이타는 하기와 같이 보고된다: δ 스케일로 내부 표준 테트라메틸실란으로부터 화학적 이동 (ppm), 다중도 (b = 넓음, s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qn = 오중선 및 m = 다중선), 통합, 커플링 상수 (Hz) 및 지정. 양성 및 음성 전기분사 질량 스펙트럼 데이타는 오토샘플러가 구비된 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LCZ 상에서 수득한다. 분석용 박막 크로마토그래피는 EM 리에이전트 (Reagent) 0.25-mm 실리카 겔 60-F 플레이트 상에서 수행한다. 시각화는 UV 광으로 수행한다. HPLC 분석은 이동상으로서 아세토니트릴/0.03 M 인산염 완충액 (80/20)을 사용하여 이클립스 (Eclipse) XDB-C8 분석용 4.6 x 150 mm 5-마이크론 컬럼을 사용하여 애질런트 (Agilent) 1100 시리즈 (Series) HPLC 상에서 수행한다. 융점은 메틀러 톨레도 (Mettler Toledo) FP62 융점 장치 상에서 측정한다. GC-MS 데이타는 HP-5MS (30 m, 0.25 mm i.d., 0.25 ㎛ 필름) 컬럼을 사용하여 애질런트 HP6890 GC 상에서 수득한다.
부분 1 ("C" 고리 상에 치환기를 갖지만 "A" 또는 "B" 고리 상에는 갖지 않는 화학식 I의 유도체)
제조예 1
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술포닐 클로라이드
A. 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술폰산 (LY622781, ERO-A01318-26B)의 제조
1. 디옥산(200 mL) 중 o-톨루엔술포닐 클로라이드 (22 g, 115 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (28 mL, 200 mmol)으로 처리하고, 10℃로 냉각시켰다. 에탄올 (50 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 18시간 후, 반응물을 산성화시키고, 대부분의 물을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물/EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 무색 오일 22.6 g을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 순수한 에스테르 7.4 g을 수득하였다.
2. 질소 블랭킷하에서, THF (140 mL) 중 톨루엔-2-술폰산 에틸 에스테르 (6.4 g, 32 mmol)를 -70℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (1.6 M, 22.5 mL, 36 mmol)을 천천히 첨가하였다. 오렌지색 고체가 형성되었다. 20분 후, THF (15 mL) 중 디벤조수베론 (6.32 g, 30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 농축하여 대부분의 THF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5N HCl로 5분 동안 강하게 진탕시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조 생성물 10.8 g을 암적색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (300 g 실리카 겔, 5％ HOAc/EtOAc)에 의해 정제하여 조 술폰산을 수득하였다. 잔류의 HOAc을 톨루엔으로 반복적으로 공비시킴으로서 제거하여 오렌지색 고체 910 mg을 수득하였다.
B. 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술포닐 클로라이드 (ER0-A01318-30)의 제조
티오닐 클로라이드 (1O mL) 중 2-(10,11-디히드로 디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술폰산 (710 mg, 2 mmol)의 혼합물을 DMF 5방울로 처리하고, 40분 동안 환류시켰다. TLC (10％ EtOAc/헥산)는 새로운 보다 높은 Rf물질을 나타냈고, 출발 물질은 나타내지 않았다. 그 후, 물질을 농축하여 조 술포닐 클로라이드 760 mg을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (주의: 구조를 확인하기 위해, 소량의 분취액을 메틸아민과 반응시켰다. 상응하는 술폰아미드의 MS (ES)를 용이하게 검출하였다).
본질적으로 상기 제조예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따르고, 적절하게 치환된 아릴술포닐 클로라이드를 사용하여, 하기 술포닐 클로라이드를 제조하였다:
제조예 2
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-벤젠술포닐 클로라이드의 제조
구조를 확인하기 위해, 소량의 분취액을 메틸아민과 반응시켰다. 상응하는 술폰아미드의 MS (ES)를 용이하게 검출하였다.
제조예 3
4-클로로-2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-벤젠술포닐 클로라이드
구조를 확인하기 위해, 소량의 분취액을 메틸아민과 반응시켰다. 상응하는 술폰아미드의 MS (ES)를 용이하게 검출하였다.
제조예 4
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술포닐 클로라이드
구조를 확인하기 위해, 소량의 분취액을 메틸아민과 반응시켰다. 상응하는 술폰아미드의 MS (ES)를 용이하게 검출하였다.
실시예 1
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드
THF (2 mL) 중 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술포닐 클로라이드 (95 mg, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 메틸아민 (300 □l 40％ 수용액, 3.5 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 N2스트림하에서 농축하였다. 잔류물을 2 mL CH2Cl2중에 용해시키고, 2 mL 1 N HCl과 함께 진탕시켰다. 이상성 용액을 배리언 켐엘루트 1005 고체상 추출 컬럼 상에 적하하고, 10 내지 15 mL CH2Cl2로 용리하였다. 유기물을 수집하고, N2스트림하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1:3 에틸 아세테이트:헥산)를통해 정제하여 융점이 153.9℃인 황색 고체 45 mg (48％)를 수득하였다.
HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
본질적으로 상기 실시예 1에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 제조예 1 내지 4로부터의 적합한 술포닐 클로라이드 및 적합한 아민의 반응은 하기 화합물을 제공하였다:
실시예 2
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5,N-디메틸벤젠술폰아미드
표제 화합물을 술포닐 클로라이드 (500 mg, 1.27 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 49％로 제조하여 융점이 174.9℃인 백색 침상체 (EtOH)를 수득하였다.
HPLC는 99.6％ 순도를 나타냈다.
실시예 3
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술폰아미드
표제 화합물을 백색 고체로서 18％ 수율로 제조하였다.
실시예 4
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-N-메틸벤젠술폰아미드
융점이 149℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 16％ 수율로 제조하였다.
MS (ES) 376 (M+1), 374 (M-1).
실시예 5
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
표제 화합물을 백색 고체로서 28％ 수율로 제조하였다.
실시예 6
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-N-프로필-벤젠술폰아미드
융점이 155.6℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 23％ 수율로 제조하였다.
실시예 7
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드
표제 화합물을 백색 고체로서 10％ 수율로 제조하였다.
실시예 8
4-[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술포닐]- 모르폴린
융점이 139.3℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 29％ 수율로 제조하였다.
실시예 9
4-클로로-2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-벤젠술폰아미드
MS (ES)408 (M-H). HPLC는 81％ 순도를 나타냈다.
실시예 10
4-클로로-2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5,N,N-트리메틸-벤젠술폰아미드
백색 고체, 융점 199.9℃.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 11
4-클로로-2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-N-프로필-벤젠술폰아미드
백색 고체. MS (ES) 452 (M+H), 450 (M-H). HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 12
4-[4-클로로-2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸벤젠술포닐]-모르폴린
백색 고체, 융점 194.7℃.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 13
2-[2-(2-에틸-페닐)-펜타-1,4-디에닐]-5-메틸-N-페닐-벤젠술폰아미드; 프로펜을 갖는 화합물
백색 고체, 융점 220.4℃.
HPLC는 93％ 순도를 나타냈다.
실시예 14
N-시클로프로필-2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-벤젠술폰아미드
백색 고체, 융점 160.8℃. MS (ES) 416 (M+H), 414 (M-H). HPLC는 86％ 순도를 나타냈다.
실시예 15
N-벤질-2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-벤젠술폰아미드
무색 오일, 천천히 결정화됨, 융점 138.3℃.
HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 16
1-[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-벤젠술포닐]-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘
백색 발포체. MS (ES) 588 (M+H). HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 17
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-N-에틸-5-메틸-벤젠술폰아미드
백색 발포체, 융점 172.4℃. MS (ES) 402 (M-H). HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 18
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-벤젠술폰아미드
HPLC는 78％ 순도를 나타냈다.
실시예 19
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5,N,N-트리메틸-벤젠술폰아미드
백색 고체, 융점 186.6℃. MS (ES) 404 (M+H).
실시예 20
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-N-프로필-벤젠술폰아미드
백색 고체, 융점 149.8℃. MS (ES) 418 (M+H), 416 (M-H). HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 21
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-N-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-벤젠술폰아미드
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 22
4-[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-벤젠술포닐]-모르폴린
백색 고체, 융점 157.2℃.
HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 23
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠술폰아미드
백색 침상체, 융점 100.7℃.
HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 24
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술폰아미드
백색 결정질 고체, 융점 204.0℃.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 25
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드
백색 결정질 고체, 융점 167.3℃.
HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 26
4-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술포닐]- 모르폴린
회백색 결정질 고체.
HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 27
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드
백색 고체, 융점 189.7℃.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
제조예 5
(3-브로모-페닐)-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-메탄올
질소하에서, 디벤조수베란 (23.9 g, 123 mmol)의 THF (300 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, n-BuLi (1.6 M, 90 mL, 144 mmol)를 첨가하였다. 냉욕조를 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 오렌지색 용액을 5℃로 냉각시키고, THF (100 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드 (22.8 g, 123 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 포화 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, 감압하에서 대부분의 THF를 제거하였다. 잔류물을 염수/EtOAc로 진탕시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 49.2 g 무색 오일을 수득하였다. HPLC는 86％ 순도를 나타냈다.화합물은 충분히 순수하여 다음 반응에서 사용하였다. EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 소량을 정제하여 융점이 93.9℃이며, 신속히 결정화되는 무색 오일을 수득하였다.
제조예 5에 기재된 바와 같은 절차 및 적합하게 치환된 벤즈알데히드를 사용하여, 하기 조 알콜 중간체를 제조하였다. 달리 명시하지 않는다면, 이들 중간체 카르비놀을 단리하거나 특징규명하지 않고, 오히려 추가의 정제없이 화학식 I의 화합물의 합성에 사용하였다.
제조예 6
(2-브로모-페닐)-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-메탄올
담황색 고체, 융점 146.9℃. MS (FD) 361 (M-H2O).
제조예 7
(4-브로모-페닐)-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-메탄올
황색 점성 오일, MS (EI) 360 (M-H2O). HPLC (ISO80-10M) t = 1.86분.
제조예 8
(2-메톡시-페닐)-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-메탄올
담황색 고체, 융점 113.1℃.
제조예 9
(3-메톡시-페닐)-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-메탄올
담황색 고체, 융점 132.1℃.
제조예 10
(4-메톡시-페닐)-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-메탄올
담황색 고체, 융점 103.1℃.
제조예 11
(3-브로모-4-메톡시-페닐)-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)메탄올
HPLC (ISO80-10M) t = 1.75분.
제조예 12
(2,3-디메톡시-페닐)-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-메탄올
추가의 특징규명 또는 정제없이 사용하였다.
제조예 13
(3,4-디메톡시-페닐)-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-메탄올
HPLC (ISO80-10M) t = 1.43분.
제조예 14
(3-브로모-5-메톡시-페닐)-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-메탄올
추가의 특징규명 또는 정제없이 사용하였다.
실시예 28
5-(3-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]시클로헵텐
상기 제조예 5로부터의 조 생성물 (48.85 g, 129 mmol)을 HOAc (300 mL) 및 H2SO4(6 mL)의 전혼합된 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 2.5시간 동안 환류시키고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc (1 L)/물 (1 L)과 진탕시켰다. 유기 층을 물 및 이어서 1 N NaOH (2x)로 다시 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조 생성물 54 g을 수득하였다. 헥산으로부터 재결정하여 융점이 104.7℃인 담황갈색 결정 26.6 g (57％)을 수득하였다.
HPLC는 98.3％ 순도를 나타냈다. C22H17Br에 대한 분석 계산치: C, 73.14; H, 4.74. 실측치: C, 73.22; H, 4.84.
본질적으로 상기 실시예 28에 기재된 바와 같은 절차를 수행하여, 상기 실시예 6 내지 14로부터의 적합한 조 알콜 중간체의 반응은 하기 화합물을 제공하였다:
실시예 29
5-(2-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조-[1,d]시클로헵텐
헥산으로부터 재결정화함, 융점 122.7℃.
실시예 30
5-(4-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]시클로헵텐
점성 오일,
HPLC는 96.4％ 순도를 나타냈다.
실시예 31
5-(2-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]시클로헵텐
헥산으로부터 재결정화함, 융점 129.3℃,
HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 32
5-(3-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]시클로헵텐
헥산으로 연화처리함, 융점 83.0℃;
HPLC는 98.8％ 순도를 나타냈다.
실시예 33
5-(4-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]시클로헵텐
CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함. 헥산/CH2Cl2로부터 재결정화함, 융점 116.8℃.
실시예 34
5-(3-브로모-4-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
헥산/톨루엔으로부터 재결정화함, 융점 140.7℃.
HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 35
5-(2,3-디메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제함. 담황색 고체, 융점 130.6℃.
HPLC는 91％ 순도를 나타냈다.
실시예 36
5-(3,4-디메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 융점이 102.8℃인 백색 고체를 수득하였다.
HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 40
5-(5-브로모-2-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
디벤조수베란 (15.0 g, 77.2 mmol) 및 5-브로모-o-아니스알데히드 (16.6 g, 77.2 mmol)를 사용하여 본질적으로 상기 제조예 5 및 실시예 28에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 비등시킨 톨루엔/헥산으로부터의 재결정화하여 표제 화합물 19.78 g (65％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
;
HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 41
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-4-메톡시-페닐아민
본질적으로 하기 실시예 86에 기재된 절차를 이용하고, 5-(5-브로모-2-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (10.0 g, 25.56 mmol)을 사용하여 표제 화합물 6.52 g (78％)을 고체로서 수득하였다. MS (ES) 328 (M+H); HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 42
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-4-메톡시-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 90에 기재된 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-4-메톡시-페닐아민 (500 mg, 1.53 mmol)을 사용하여 표제 화합물 398 mg (64％)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 423 (M+H), 404 (M-H); HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 45
N-[5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-메틸-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (300 mg, 1.05 mmol) 및 (3-아미노-4-메틸페닐)보론산 히드로클로라이드 (217 mg, 1.16 mmol)를 사용하여 5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-메틸-페닐아민 245 mg (75％)을 갈색 오일로서 수득하였다. 이어서, 하기 본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-메틸-페닐아민 (100 mg, 0.321 mmol)을 사용하여 표제 화합물 35 mg (28％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 407 (M+NH4), 388 (M-H); HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 46
N-(3-브로모-4-메틸-페닐)-메탄술폰아미드
하기 본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-브로모-4-메틸아닐린 (5.00 g, 26.9 mmol)을 사용하여 비등시킨 톨루엔/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 6.08 g (86％)을 황갈색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ES) 263 (M-H), HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
제조예 15
N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드
N-(3-브로모-4-메틸-페닐)-메탄술폰아미드 (500 mg, 1.89 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (576 mg, 2.27 mmol), 및 아세트산칼륨 (557 mg, 5.67 mmol)을 DMSO (6 mL) 중에 혼합하였다. 용액을 N2로 10분 동안 스파징시키고, 이어서 Pd(dppf)Cl2(1:1 CH2Cl2와의 착물, 154 mg, 0.189 mmol)를 첨가하고, 85℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 유기물을 H2O로 4회 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 갈색 오일로 농축하였다. 20％에서 40％로의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 415 mg (71％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 329 (M+NH4), 310 (M-H); HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 47
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-4-메틸-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드 (120 mg, 0.386 mmol) 및 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (100 mg, 0.351 mmol)을 사용하여 표제 화합물 83 mg (61％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 407 (M+NH4), 388 (M-H); HPLC는 91％ 순도를 나타냈다.
제조예 16
N-(3-브로모-2-메틸-페닐)-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 90에 기재된 절차를 따르고, 2-메틸-3-브로모아닐린 (5.00 g, 26.87 mmol)을 사용하여 비등시킨 톨루엔/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 6.77 g (95％)을 담록색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 263 (M-H); HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
제조예 17
N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드
N-(3-브로모-2-메틸-페닐)-메탄술폰아미드 (500 mg, 1.89 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (576 mg, 2.27 mmol), 및 아세트산칼륨 (557 mg, 5.67 mmol)을 DMSO (6 mL) 중에 혼합하였다. 용액을 N2로 5분 동안 스파징시키고, 이어서 Pd(dppf)Cl2(1:1 CH2Cl2와의 착물, 154 mg, 0.189 mmol)를 첨가하고, 85℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 유기물을 H2O로 3회 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 갈색 오일로 농축하였다. 20％에서 40％로의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 458 mg (78％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 310 (M-H); HPLC는 76％ 순도를 나타내었다
실시예 48
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-메틸-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드 (120 mg, 0.386 mmol) 및 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (100 mg, 0.351 mmol)을 사용하고, UV-유도 반분취 역상 HPLC로 정제함으로써 표제 화합물 18 mg (13％)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 407 (M+NH4), 388 (M-H); HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
제조예 18
5-브로모-2-플루오로-페닐아민
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (5.00 g, 22.73 mmol) 및 SnCl2(이수화물, 25.46 g, 113.6 mmol)를 에탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 염기화시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 갈색 오일로 농축하였다. 5％에서 10％로의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 90 g 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.85 g (66％)을 황갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 191 (M+H); HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
제조예 19
N-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-메탄술폰아미드
5-브로모-2-플루오로-페닐아민 (1.40 g, 7.37 mmol), N,N-디메틸아미노-4-피리딘 (90 mg, 0.737 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.69 g, 14.74 mmol)를 CH2Cl2(10 mL) 및 피리딘 (10 mL) 중에 용해시켰다. N2하에서 4시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 1.00 N 수성 HCl (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 황색 고체로 농축하였다. THF (20 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드/TBF (4.83 mL, 4.83 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 환류 가열하고, 이어서 H2O 및 염수를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 백색 고체로 농축하였다. 비등시킨 톨루엔/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 768 mg (39％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 267 (M-H); HPLC는 100％순도를 나타냈다.
실시예 49
N-[5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-플루오로-페닐]-메탄술폰아미드
(하기) 실시예 219에 기재된 절차를 따르고, (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (디옥산 중 0.197 M, 3.35 mL, 0.660 mmol) 및 N-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-메탄술폰아미드 (147 mg, 0.550 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 자주색 발포체 141 mg (65％)로서 수득하였다. MS (ES) 411 (M+NH4), 392 (M-H); HPLC는 91％ 순도를 나타냈다.
제조예 20
N-(3-플루오로-5-요오도-페닐)-메탄술폰아미드
3-플루오로-5-요오도아닐린 (600 mg, 2.53 mmol) (1996년 8월 8일 공개된 PCT 국제 출원 W096/23783 A1에 기재된 바와 같이 제조됨), 메탄술포닐 클로라이드 (896 mg, 7.83 mmol), 트리에틸아민 (1.91 g, 18.9 mmol), 및 N,N-디메틸아미노-4-피리딘 (31 mg, 0.253 mmol)을 CH2Cl2(10 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1.00 N 수성 HCl (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 황색 고체로 농축하였다. 고체를 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.8 mL)를 첨가하였다. 3.5시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, H2O로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 20％에서 35％로의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (40 g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 618 mg (78％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 314 (M-H); HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 50
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-플루오로-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (디옥산 중 0.198 M, 5.1 mL, 1.02 mmol) 및 N-(3-플루오로-5-요오도-페닐)-메탄술폰아미드 (268 mg, 0.850 mmol)를사용하고, UV-유도 역상 반분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 108 mg (32％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 394 (M+H), 392 (M-H); HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 51
5-(3,5-디메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 상기 제조예 5 및 실시예 28에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 디벤조수베론 (2.00 g, 10.29 mmol) 및 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (1.71 g, 10.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물 1.43 g (41％)을 황색 발포체로서 수득하였다.
;
HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 52
5-(2,5-디메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 상기 제조예 5 및 실시예 28에 기재된 바와 같은 절차를 따르고,디벤조수베론 (2.00 g, 10.29 mmol) 및 2,5-디메톡시벤즈알데히드 (1.71 g, 10.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물 1.27 g (36％)을 황색 고체로서 수득하였다.
;
HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 53
5-(2,4-디메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 상기 제조예 5 및 실시예 28에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 디벤조수베론 (2.00 g, 10.29 mmol) 및 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (1.71 g, 10.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물 231 mg (7％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
;
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 54
5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠-1,3-디올
본질적으로 하기 실시예 57에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(3,5-디메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (664 mg, 1.94 mmol)을 사용하여 표제 화합물 608 mg (99％)을 무색 오일로서 수득하였다.
;
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 57
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
5-(3-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (1.11 g, 3.55 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (10 g, 87 mmol)의 용융된 혼합물을 215℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 1 N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 표제 화합물을 함유한 갈색 오일로 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1:6 에틸 아세테이트:헥산)를 통해 정제하여 황갈색 오일 940 mg (89％)을 수득하였다.
HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 60
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 상기 실시예 57에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(4-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐을 사용하여 융점이 56.9℃인 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 60％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 62
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠-1,2-디올
본질적으로 상기 실시예 57에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(3,4-디메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐을 사용하여 융점이 138.0℃인 표제 화합물을 갈색 발포체로서 79％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 63
2-아미노-4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 상기 실시예 57에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페닐아민을 사용하여 융점이 158.8℃인 표제 화합물을 갈색 발포체로서 75％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 64
N-[5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-히드록시-페닐]-메탄술폰아미드
CH2Cl2(5 mL) 중 N-[5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페닐]-메탄술폰아미드 (100 mg, 0.247 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. BBr323.3 □L (62 mg, 0.247 mmol)을 첨가하고, 실온 이하로 가온시켰다. 20분 동안 교반하고, 이어서 추가의 BBr330.0 □L (79.5 mg, 0.317 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 포화 수성 NaHCO390 mL로 희석하였다. 밤새 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 융점이 122.6℃인 백색 발포체 94 mg (97％)을 수득하였다.
HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 65
5-(3-디플루오로메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
KOH (376 mg, 6.7 mmol)의 펠렛을 이소프로판올 (10 mL) 중 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (200 mg, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 클로로디플루오로메탄 (프레온 22)을 반응 혼합물 중으로 2시간 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 1 N HCl 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 표제 화합물을 함유한 우유빛 황갈색 오일로 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1:20 에틸 아세테이트:헥산)를 통해 정제하여 융점이 91.3℃인 백색 고체 108 mg (20％)을 수득하였다.
HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 66
5-(2-디플루오로메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 상기 실시예 65에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(2-디플루오로메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐을 사용하여 융점이 81.1℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 20％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 67
5-(4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 상기 실시예 65에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 사용하여 융점이 65.8℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 46％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
제조예 21
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술포닐 클로라이드
질소 블랭킷하에서, THF (40 mL) 중 5-(3-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]시클로헵텐 (2.8 g, 7.75 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, 시린지를 통해 n-BuLi (1.6M, 5.8 mL, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 20분 후에, 술푸릴 클로라이드 (800 ㎕, 10 mmol)를 첨가하였다. 즉시 색상이 엷여졌다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 반응물을 물/EtOAc와 혼합하였다. 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 담황색 오일 2.7 g을 수득하였다. 100％ 헥산에서 30％ EtOAc/헥산으로의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 술포닐 클로라이드 380 mg (13％)을 수득하였다. 소량의 분취액을 디메틸아민과 함께 수시간 동안 교반하였다. MS (ES)에 의한 분석은 디메틸술폰아미드 유도체에 대한 정확한 질량값을 제공하였다.
제조예 22
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤젠술포닐 클로라이드
절차 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 술포닐 클로라이드 142 mg (8％)을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 68
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드
질소하에서, THF (40 mL) 중 5-(4-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]시클로헵텐 (2.2 g, 6.1 mmol)을 -65℃로 냉각시키고, 시린지를 통해 n-BuLi (1.6M, 5 mL, 8 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, DMF (1 mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 물/EtOAc 사이에 분배시켰다. 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조 무수물을 1.8 g을 수득하였다. 헥산/EtOAc을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 무색 오일 940 mg을 수득하였으며, 이를 천천히 결정화시켜 융점이 106.4℃인 백색 고체를 수득하였다;
HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 69
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드
실시예 68에 기재된 절차를 본질적으로 수행하면서, 표제 화합물을 상응하는 브롬화 유도체로부터 제조하여 융점이 198.9℃인 백색 결정 (헥산/EtOAc, 42％)을 수득하였다.
HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 70
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드
실시예 68에 기재된 절차를 본질적으로 수행하여, 융점이 86.7℃인 표제 화합물을 백색 고체 (38％)로서 단리하였다.
HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 71
5-(2-디플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드 (100 mg, 0.32 mmol)를 CH2Cl2(3 mL) 중에 용해시키고, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST) (210 □l, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 조 반응물을 포화 NaHCO3/CH2Cl2와 함께 진탕시켰다. 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조 생성물을 110 mg을 수득하였다. 헥산/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 융점이 13.3℃인 표제 화합물 50 mg (47％)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 72
5-(3-디플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
실시예 71에 기재된 절차를 본질적으로 수행하여, 융점이 92.5℃인 표제 화합물을 담황색 고체 (39％)로서 제조하였다.
HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 73
5-(4-디플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
실시예 71에 기재된 절차를 본질적으로 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (39％)로서 제조하였다.
HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 74
[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄올
EtOH (4 mL) 중 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)벤즈알데히드 (125 mg, 0.4 mmol)의 용액을 NaBH4(30 mg, 0.8 mmol)로 처리하였다. 실온에서 4시간 후에, 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, 농축하였다. 잔류물을 물/EtOAc와 함께 진탕시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조 생성물을 130 mg을 수득하였다. 실리카 겔 (EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 융점이 121.8℃인 무색 오일 90 mg (72％)을 수득하였으며, 이는 천천히 결정화되었다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 75
[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄올
실시예 74에 기재된 절차를 본질적으로 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 천천히 결정화되었다.
HPLC는 93％ 순도를 나타냈다.
실시예 76
[4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄올
실시예 74에 기재된 절차를 본질적으로 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (65％)로서 수득하였다.
실시예 77
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드 옥심
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드 (110 mg, 0.35 mmol)를 EtOH (4 mL) 중에 용해시켰다. 분리된 플라스크에서, 히드록실아민 히드로클로라이드 (35 mg, 0.5 mmol)를 물 (1 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 알데히드 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (300 mL)에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조 생성물 140 mg을 수득하였다. EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 82 mg (72％)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 78
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드 옥심
실시예 77에 기재된 바와 같은 절차를 본질적으로 수행하여, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드 (50 mg, 0.161 mmol)로부터 표제 화합물을 55％ 수율로 제조하였다.
실시예 79
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드 옥심
실시예 77에 기재된 바와 같은 절차를 본질적으로 수행하여, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드 (117 mg, 0.38 mmol)로부터 표제 화합물을 55％ 수율로 제조하였다.
HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 80
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤조니트릴
5-메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (2.0 g, 9.7 mmol) (문헌 [Journal of Organic Chemistry, 53 (8) 1768-1774 (1988)]에 기재된 바와 같이 제조됨), 2-브로모벤조니트릴 (1.77 g, 9.7 mmol), NaOAc (1 g, 12 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (100 mL)의 혼합물을 질소로 15분 동안 스파징하였다. 헤르만 (Hermann) 촉매 (320 mg, 0.46 mmol) (Chem. Eur. J. 1357-1364 (1997)를 첨가하고, 150℃에서 6일 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (1 L)과 EtOAc(500mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 (3 x 1 L)로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하여 갈색 오일 3.3 g을 수득하였다. EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제함으로써 니트릴 500 mg을 수득하였으며, 이는 glc에 의해 81％ 순도를 나타냈다. 재결정화 (EtOH)하여 융점이 185.4℃인 담황색 플레이트 213 mg (7％)를 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 81
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤조니트릴
N-메틸피롤리디논 (80 mL) 중 5-(3-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]시클로헵텐 (4.2 g, 11.6 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. CuI (6.7 g, 35 mmol) 및 CuCN (3.1 g, 35 mmol)를 첨가하고, 130℃에서 가열하였다. 1시간 후에, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 FeCl3(200 mL) 및 EtOAc (200 mL)와 함께 진탕시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 조 생성물 6.4 g을 수득하였다. EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 융점이 115.7℃인 표제 화합물 2.55 g (71％)을 백색 고체로서 수득하였다.
;
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 82
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤조니트릴
본질적으로 실시예 81에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(4-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]시클로헵텐 (4.2 g, 11.6 mmol)을 사용하여 황갈색 점성 오일 2.02 g (57％)로서 수득하였다.
HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 83
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈아미드
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤조니트릴 (100mg, 0.32 mmol)을 DMSO (3 mL) 중에 용해시키고, 고체 K2CO3(50 mg), 이어서 30％ H2O2(100 □l)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 물을 부음으로써 켄칭하였다. 백색 고체를 수집하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 84 mg (81％)을 수득하였다.
HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 84
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈아미드
본질적으로 실시예 83에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤조니트릴 (480 mg, 1.56 mmol)로 개시하여 445 mg (88％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 85
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈아미드
본질적으로 실시예 83에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤조니트릴 (230 mg, 0.75 mmol)로 개시하여 백색 분말 226 mg (93％)을 수득하였다.
HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 86
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민
5-(3-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (3.00 g, 8.30 mmol)을 톨루엔 (75 mL) 중에 용해시키고, 하기 시약을 첨가하였다: 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(O) (380 mg, 0.415 mmol), 라세미 BINAP (517 mg, 0.830 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (1.12 g, 11.6 mmol), 및 벤조페논 이민 (3.48 mL, 3.76 g, 20.76 mmol). 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물 (MgSO4)을 건조시켰다. 유기물을 농축하고, 잔류물을 THF 및 1 N HCl의 1:1 혼합물 중에 용해시켰다. 2시간 후에, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물 (MgSO4)을 건조시켰다. 표제 화합물을 함유한 갈색 고체로 농축하였다. 상기 고체를 톨루엔:에틸 아세테이트:THF의 5:1:0.1 혼합물 중에서 비등시켰다. 현탁액을 -26℃로 냉각시키고, 여과하고, 융점이 204.3℃인 백색 고체 1.98 g (80％)를 수집하였다.
HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 87
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민
본질적으로 실시예 86에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(2-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐을 사용하여 융점이 145.2℃인 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (75:24:1 헥산:CH2Cl2:2M NH3/MeOH)로 정제한 후에 황색 발포체로서 85％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 88
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민
본질적으로 실시예 86에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(4-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐을 사용하여 융점이 > 250℃인 표제 화합물을 뜨거운 CH2Cl2로 연화처리함으로써 정제한 후에 오렌지색 고체로서 54％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 89
5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페닐아민
본질적으로 실시예 86에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(3-브로모-4-메톡시벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐을 사용하여 융점이 62.7℃인 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:9 에틸 아세테이트:헥산)를 통해 정제한 후에 황색 발포체로서 36％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 90
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (400 mg, 1.34 mmol)을 무수 피리딘 (10 mL) 중에 용해시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (616 mg, 416 □L, 5.38 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 N HCl 중에 용해시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 건조시켰다 (MgSO4). 갈색 오일로 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (2:3 에틸 아세테이트:헥산)를 통해 정제하여 융점이 66.3℃인 황색 발포체 350 mg (70％)을 수득하였다.
HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 91
에탄술폰산 [3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 융점이 180.2℃인 표제 화합물을 갈색 고체로서 74％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 92
프로판-2-술폰산 [3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 이소프로필술포닐 클로라이드를 사용하여 융점이 187.7℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 22％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 93
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]벤젠술폰아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 융점이 121.9℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 82％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 94
3,5-디메틸-이속사졸-4-술폰산 [3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 융점이 149.3℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 80％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 95
1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 [3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 융점이 257.0℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 40％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 96
1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 [3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 1％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 456 (M+H). HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 97
N-[5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페닐아민 및 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 융점이 192.1℃인 표제 화합물을 황갈색 발포체로서 77％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 99
N-[4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 융점이 210.7℃인 표제 화합물을 황갈색 고체로서 48％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 104
프로판-1-술폰산 [3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (50 mg, 0.168 mmol) 및 1-프로판술포닐 클로라이드 (144 mg, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물 34 mg (50％)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 426 (M+Na), 402 (M-H); HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 105
부탄-1-술폰산 [3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (50 mg, 0.168 mmol) 및 1-부탄술포닐 클로라이드 (158 mg, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물 41 mg (58％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 440 (M+Na); HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 106
에탄술폰산 [4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (100 mg, 0.336 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (129 mg, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물 74 mg (57％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 412 (M+Na), 388 (M-H); HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 107
프로판-2-술폰산 [4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (100 mg, 0.336 mmol) 및 2-프로판술포닐 클로라이드 (144 mg, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) 426 (M+Na), 402 (M-H); HPLC는 93％ 순도를 나타냈다.
실시예 108
프로판-1-술폰산 [4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (100 mg, 0.336 mmol) 및 1-프로판술포닐 클로라이드 (144 mg, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물 69 mg (51％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 426 (M+Na), 402 (M-H); HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 109
부탄-1-술폰산 [4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (100 mg, 0.336 mmol) 및 1-부탄술포닐 클로라이드 (158 mg, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물 88 mg (63％)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 440 (M+Na), 416 (M-H); HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 110
2-메틸-프로판-1-술폰산 [3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (50 mg, 0.168 mmol) 및 2-메틸-프로판-1-술포닐 클로라이드 (53 mg, 0.336 mmol) (문헌 [Quast, H., Synthesis (1974), (7), 489-90]에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 표제 화합물 15 mg (21％)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 435 (M+NH4), 416 (M-H); HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 112
디메틸술팜산 [3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (100 mg, 0.336 mmol) 및 디메틸술파모일 클로라이드 (144 mg, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물 92 mg (68％)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 427 (M+Na), 403 (M-H); HPLC는 93％ 순도를 나타냈다.
실시예 113
디메틸술팜산 [4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (100 mg, 0.336 mmol) 및 디메틸술파모일 클로라이드 (144 mg, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물 83 mg (61％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 427 (M+Na), 403 (M-H); HPLC는 87％ 순도를 나타냈다.
실시예 114
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아세트아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 25％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 115
N-[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아세트아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 융점이 189.7℃인 표제 화합물을 황색 고체로서 70％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 116
N-[4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아세트아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 융점이 134.8℃인 표제 화합물을 회백색 고체로서 51％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 117
N-[4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-이소니코틴아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 및 이소니코티노일 클로라이드를 사용하여 융점이 252.1℃인 표제 화합물을 황색 고체로서 17％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 93％ 순도를 나타냈다.
실시예 118
[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메틸-아민
및
실시예 119
[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-디메틸-아민
문헌 [Syn. Comm. 1129-1135 (1991)]에 기재된 절차를 이용하여, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (100 mg, 0.336 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 중에 용해시키고, (Bu)4NBr (2 mg, 0.006 mmol), K2CO3(46 mg, 0.336), 및 NaOH (54 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 35℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 Me2SO4(33 L, 44 mg, 0.353 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반하고, 이어서 55℃로 가온시켰다. 밤새 교반하고, 이어서 20 □L Me2SO4(26 mg, 0.211 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 H2O 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 2가지의 표제 화합물을 함유한 오일로 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1:19 에틸 아세테이트:헥산)를 통해 표제 화합물을 분리하고 정제하였다.
[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메틸-아민(실시예 118)을 무색 오일로서 17％ 수율 (18 mg)로 수득하였다.
HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-디메틸-아민 (실시예 119)을 무색 오일로서 14％ 수율 (15 mg)로 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 120
[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메틸-아민
및
실시예 121
[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-디메틸-아민
본질적으로 실시예 118 및 119에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메틸-아민 (실시예 85)을 황색 오일로서 21％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-디메틸-아민 (실시예 86)을 무색 오일로서 16％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 122
[4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메틸-아민
및
실시예 123
[4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-디메틸-아민
본질적으로 실시예 118 및 119에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
[4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메틸-아민 (실시예 122)을 황색 고체로서 47％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
[4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-디메틸-아민 (실시예 123)을 백색 고체로서 2％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 124
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (100 mg, 0.265 mmol)를 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, NaH (미네랄 오일 중 60％ 현탁액 13 mg, 0.318 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 50분 동안 교반하고, 이어서 MeI (33 □L, 75 mg, 0.530 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기물을 H2O로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 융점이 124.2℃인 담황색 고체 101 mg (100％)을 수득하였다.
HPLC는 97％를 나타냈다.
실시예 125
N-[3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (100 mg, 0.265 mmol)를 에탄올 (25 mL) 중에 용해시키고, 10％ Pd/C (56 mg)를 첨가하였다. H2로 60 psi로 가압하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 융점이 149.0℃인 백색 발포체 54 mg (54％)으로 농축하였다.
HPLC는 94％를 나타냈다.
실시예 126
3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
실시예 125에 기재된 바와 같은 절차와 유사한 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 및 H2밸룬을 사용하여 융점이 76.6℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 64％ 수율로 수득하였다.
HPLC는 93％ 순도를 나타냈다.
실시예 127
[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-우레아
문헌 [F. Kurzer, Org. Syn. Coll. Vol (IV) 49 (1963)]의 절차에 따라, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (133 mg, 0.54 mmol)을 HOAc (4 mL) 및 물 (2 mL)과 혼합하였다. 시안산나트륨 (80 mg, 1.2 mmol)을 물 (1 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 아민 유도체에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물 (100 mL) 중으로 부었다. 표제화합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조 생성물 240 mg을 수득하였다. EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물 150 mg (48％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 341 (M+1), 339 (M-1). HPLC는 96.6％ 순도를 나타냈다.
실시예 128
[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-우레아
본질적으로 실시예 127에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (200 mg, 0.67 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로서 66％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 341 (M+1), 339 (M-1). HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 129
[4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-우레아
본질적으로 실시예 127에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (143 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로서 41％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 341 (M+1), 339 (M-1). HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 130
5-(2-메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.5 g, 1.75 mmol)과 o-톨릴보론산 (0.238 g, 1.75 mmol)을 합하였다. 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔의 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다: MS (m/e) 296 (M+); C23H20에 대한 분석 계산치: C, 93.19 H, 6.80. 실측치: C, 93.42 H, 6.79.
실시예 131
5-(2-메틸-벤질)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
5-(2-메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.19 g, 0.64 mmol)을 무수 에탄올 (4.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 중에 현탁시킨 10％ Pd/C (0.075 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온 및 가압에서 수소 밸룬하에 수소화시켰다. 17시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통한 여과를 거쳐 결정을 제거하고, 여액을 증발시키고, 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축하여 표제 생성물을 수득하였다: MS (m/e) 298 (M+). C23H22에 대한 분석 계산치: C, 91.99 H, 7.39. 실측치: C, 91.95 H, 7.39.
실시예 132
5-(3-메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.5 g, 1.75 mmol)과 m-톨릴보론산 (0.238 g, 1.75 mmol)을 합하였다. 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔의 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS (m/e): 296 (M+); HPLC (ISO80-10M)) t = 17.78분 (95％).
실시예 133
5-(3-메틸-벤질)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
5-(3-메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.18 g,0.61 mmol)을 무수 에탄올 (4.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 중에 현탁시킨 10％ Pd/C (0.045 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온 및 가압에서 수소 밸룬하에 수소화시켰다. 17시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통한 여과를 거쳐 결정을 제거하고, 여액을 증발시키고, 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 298 (M+). HPLC (ISO80-10M) t = 11. 00 (98％).
실시예 134
5-(2-트리플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.5 g, 1.75 mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-페닐 보론산 (0.33 g, 1.75 mmol)을 합하였다. 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔의 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: C23H17F3에 대한 분석 계산치: C, 78.84 H, 4.89; 실측치: C, 78.65 H, 4.96. HPLC (ISO80-10M) t = 16.67분 (99％).
실시예 135
5-(2-트리플루오로메틸-벤질)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
5-(2-트리플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.16 g, 0.45 mmol)을 무수 에탄올 (4.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 중에 현탁시킨 10％ Pd/C (0.075 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온 및 가압에서 수소 밸룬하에 수소화시켰다. 17시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통한 여과를 거쳐 결정을 제거하였다. 여액을 증발시키고, 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 352 (M+). C23H19F3에 대한 분석 계산치: C, 78.39 H, 5.43. 실측치: C, 78.84 H, 5.11.
실시예 136
5-(3-트리플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.5 g, 1.75 mmol)과 3-(트리플루오로메틸)-페닐 보론산 (0.33 g, 1.75 mmol)을 합하였다. 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔의 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.C23H17F3에 대한 분석 계산치: C, 78.84 H, 4.89; 실측치: C, 79.03 H, 5.03. HPLC (ISO80-10M) t = 16.30분 (98％).
실시예 137
5-(3-트리플루오로메틸-벤질)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
5-(3-트리플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.145 g, 0.41 mmol)을 무수 에탄올 (4.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 중에 현탁시킨 10％ Pd/C (0.04 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온 및 가압에서 수소 밸룬하에 수소화시켰다. 17시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통한 여과를 거쳐 결정을 제거하였다. 여액을 증발시키고, 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 352 (M+); GC 체류 시간 = 7.11분.
실시예 138
5-(4-트리플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.5 g, 1.75 mmol)과 4-(트리플루오로메틸)-페닐 보론산 (0.33 g, 1.75 mmol)을 합하였다. 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔의 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS (m/e): 350 (M+). HPLC (ISO80-10M) t = 17.32 분.
실시예 139
5-(4-트리플루오로메틸-벤질)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
5-(4-트리플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.14 g, 0.45 mmol)을 무수 에탄올 (4.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (4.0 mL) 중에 현탁시킨 10％ Pd/C (0.05 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온 및 가압에서 수소 밸룬하에 수소화시켰다. 17시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통한 여과를 거쳐 결정을 제거하였다. 여액을 증발시키고, 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 352 (M+); C23H19F3에 대한 분석 계산치: C, 78.39 H, 5.43. 실측치: C, 78.70 H, 5.16.
실시예 140
5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.5 g, 1.75 mmol)과 3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐 보론산 (0.449 g, 1.75 mmol)을 합하였다. 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔의 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. C24H16F6에 대한 분석 계산치: C, 68.90 H, 3.85. 실측치: C, 68.64 H, 3.80. HPLC (ISO80-10M) t = 5.64분 (98％).
실시예 141
5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (0.28 g, 0.67 mmol)을 무수 에탄올 (4.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (4.0 mL) 중에 현탁시킨 10％ Pd/C (0.08 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온 및 가압에서 수소 밸룬하에 수소화시켰다. 17시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통한 여과를거쳐 결정을 제거하였다. 여액을 증발시키고, 헥산으로 평형화시킨 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 420 (M+); C24H18F6에 대한 분석 계산치: C, 68.56 H, 4.31. 실측치: C, 68.55 H, 4.01.
실시예 142
5-피리딘-2-일-티오펜-2-술폰산 [4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 절차에 따라 제조하고, 4-(10,11)-디히드로-디벤조(a,d)시클로헵텐-5-일리덴 메틸페닐아민 (297 mg, 1.0 mmol) 및 5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (260 mg, 1.0 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (어느 정도)을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제함으로써 생성물 48 mg (10％)을 수득하였다. MS (ES) 521 (M+1), 519 (M-1). HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 143
1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 [4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 절차에 따라 제조하고, 4-(10,11)-디히드로-디벤조(a,d)시클로헵텐-5-일리덴 메틸페닐아민 (297 mg, 1.0 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (180 mg, 1.0 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 질량 유도 역상 HPLC로 정제한 후에 44 mg (10％)을 수득하였다. MS (ES) 442 (M+1). HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 144
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤질아민
상응하는 니트릴 1.0 g (3.25 mmol) (실시예 81에 기재된 바와 같이 제조됨)을 디에틸 에테르 (70 mL) 중에 용해시켰다. 수소화알루미늄리튬 (250 mg, 6.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 8방울, 5 N NaOH 8방울 및 물 16방울을 첨가함으로써 켄칭하였다. 무기 고체를 여과하고, 에테르로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4), 농축한 후에, 표제 화합물을 무색 오일로서 98％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 312 (M+1). HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 145
N-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤질]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 실시예 144에서 제조된 벤질아민 (70 mg, 0.225 mmol)과 메탄술포닐 클로라이드 (52 □L, 0.68 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 40 mg을 컬럼 크로마토그래피 (30％ 에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제한 후에 무색 오일로서 46％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 388 (M-1). HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 146
2-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸
문헌 [Matthews et al, J. Med. Chem. 33 317 (1990)]에 따라, 1,1-디브로모-1',1',1'-트리플루오로아세톤 (216 mg, 0.8 mmol), NaOAc (112 mg, 1.4 mmol) 및 물 (2 mL)을 혼합하였다. 용액을 60℃로 0.5시간 동안 가온시켰다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 메탄올 (2 mL) 및 농축 NH4OH (2 mL) 중 3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤즈알데히드 (145 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고, 고체를 수집하였다. 컬럼 크로마토그래피 (30％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 19％ 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) 417 (M+1), 415 (M-1). HPLC는 86％ 순도를 나타냈다.
실시예 147
2-[4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸
실시예 146에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 제조함으로써 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다. MS (ES) 417 (M+1), 415 (M-1). HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 148
5-(4-플루오로-3-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 실시예 28에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (1.59 g, 10.3 mmol), 디벤조수베란 (1.94 g, 10 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.66 g을 담황갈색 오일로서 49％ 수율로 수득하였으며, 이는 천천히 결정화되었다. HPLC는 93％ 순도를 나타냈다.
실시예 149
5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-플루오로-페놀
실시예 57에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 실시예 148의 상응하는 메톡시 유도체의 탈메틸화에 의해 표제 화합물 1.28 g (90％)을 담황갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 315 (M-1). HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 150
5-(2-플루오로-5-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 실시예 28에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 (1.59 g, 10.3 mmol) 및 디벤조수베란 (1.94 g, 10 mmol)을 사용하여 융점이 110.7℃ (헥산)인 표제 화합물 210 mg을 백색 결정으로서 수득하였다. HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 151
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-4-플루오로-페놀
실시예 57에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 실시예 150의 상응하는 메톡시 유도체의 탈메틸화에 의해 표제 화합물 110 mg을 무색 오일로서 46％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 315 (M-1). HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 152
5-(2-플루오로-3-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 실시예 28에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-플루오로-3메톡시벤즈알데히드 (2.4 g, 15.4 mmol) 및 디벤조수베란 (3.0 g, 15.4 mmol)을 사용하여 융점이 148.9℃인 표제 화합물 1.5 g을 백색 결정으로서 수득하였다. HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 153
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-플루오로-페놀
실시예 57에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 실시예 152의 상응하는 메톡시 유도체의 탈메틸화에 의해 융점이 143.2℃인 표제 화합물 410 mg (47％)을 담황갈색 결정으로서 수득하였다. MS (ES) 315 (M-1). HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 154
5-(3-플루오로-5-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (300 mg, 1.76 mmol) 및 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (450 mg, 1.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물 275 mg을 담황색 오일로서 52％ 수율로 수득하였다. HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 155
3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-5-플루오로-페놀
BBr3를 사용하여 실시예 154의 상응하는 메톡시 유도체의 탈메틸화에 의해 표제 화합물을 무색의 점성 오일로서 62％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 315 (M-1). HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 156
5-(4-클로로-3-메톡시 벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-클로로-5-메톡시페닐보론산 (160 mg, 0.78 mmol) 및 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (222 mg, 0.85 mmol)을 사용하여 표제 화합물 80 mg을 무색 오일로서 23％ 수율로 수득하였다. HPLC는 92％ 순도를 나타냈다.
실시예 157
2-클로로-5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
BBr3를 사용하여 실시예 154의 상응하는 메톡시 유도체의 탈메틸화에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 42％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 333 (M+1), 331 (M-1).
제조예 23
5-메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
브롬화메틸마그네슘 (Et2O 중 3M 용액, 48.O mL, 144 mmol)을 THF (140 mL) 중 디벤조수베론 (20.0 g, 96.03 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 N2하에서 적가하였다 (발열성). 용액을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반을 지속하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다 (발열성, 기체를 방출함). 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 4N HCl/디옥산 (40 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고, H2O로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 황색 오일로 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플러그 30 g에 적재하여 용출액이 UV 활성을 나타내지 않을 때까지 헥산으로 용출시킴으로써 정제하였다. 합하고, 농축하고, 헥산으로 세척하여 융점이 65.1℃인 표제 화합물 16.72 g (84％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
제조예 24
5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
5-메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (10.00 g, 48.48 mmol)을 CHCl3(125 mL) 중에 용해시키고, 4-(디메틸아미노)피리디늄 트리브로마이드 (19.35 g, 53.32 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기물을 포화 수성 NaHCO3, 이어서 H2O로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 황색 오일로 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플러그 20 g에 적재하여 용출액이 UV 활성을 나타내지 않을 때까지 헥산으로 용출시킴으로써 정제하였다. 합하고, 농축하고, 헥산으로 세척하여 융점이 73.6℃인 표제 화합물 13.01 g (94％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
제조예 25
(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산
t-BuLi (펜탄 중 1.7 M, 36.3 mL, 61.71 mmol)를 무수 THF (150 mL) 중 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (8.00 g, 20.05 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2하에 분할방식으로 첨가하였다 (발열). -78℃에서 45분 동안 교반하고, 트리메틸 보레이트 (8.75 g, 84.15 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 담황색의 건성 오일로 농축하고, 에틸렌 글리콜 (30 mL) 및 톨루엔 (100 mL)을 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 층을 분리하고, 에틸렌 글리콜 층을 톨루엔으로 추출하였다. 합하고, 톨루엔 층을 황색 오일로 농축하였다. 3:1:0.02 에틸 아세테이트:헥산:트리에틸아민으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 2.68 g (35％)을 수득하였다. MS (ES) 249 (M-H); HPLC는 91％ 순도를 나타냈다.
실시예 158
5-(3-니트로-벤질리덴)-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
포스포네이트 [트리에틸 포스파이트 (0.62 ml, 3.6 mmol) 중 3-니트로벤질 브로마이드 (786 mg, 3.6 mmol)로부터 80℃에서 12시간 동안 가열처리하여 생성시킴]를 DMF (10 ml) 중에 질소 대기하 실온에서 용해시켰다. 상기 혼합물에, 수소화나트륨 (87.3 mg, 3.6 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. DMF 2 ml 중 디벤조수베레논 (250 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 1 N HCl/EtOAc 사이에 분배시켰다. 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 담황색 오일 121.6 mg을 수득하였다.
실시예 159
3-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸-페닐아민
5-(3-니트로-벤질리덴)-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (120 mg, 0.4 mmol)을 무수 에탄올 중에 용해시켰다. 10 mL 염화주석 (416 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 환류 가열하였다. 18시간 후에, 냉각시키고, 1 N NaOH/EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 백색 고체 92.3 mg을 수득하였다. MS [EI+] 296 (M+H).
실시예 160
N-(3-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸-페닐)-메탄술폰아미드
3-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸-페닐아민 (90 mg, 0.3 mmol)을 메틸렌 클로라이드 5 mL 중에 질소 대기하에서 용해시켰다. 피리딘 (0.05 mL, 0.6 mmol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물/메틸렌 클로라이드 사이에 분배시키고, MgSO4로 건조시켰다. 농축하여 백색 고체 65.9 mg을 수득하였다.
부분 2 (둘다의 "C" 고리 및 또한 "A" 및(또는) "B" 고리 상에서 치환체를 갖는 화학식 I의 유도체)
실시예 161
N-[3-(2-메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E-이성질체 및 Z-이성질체)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-2-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (E/Z 혼합물, 700 mg, 2.22 mmol) (제조예 23 및 24에 기재된 바와 같이 2-메톡시디벤조수베론으로부터 제조됨)을 3-메탄술포닐아미노페닐보론산 (522 mg, 2.4 mmol)과 함께 사용하여 이성질체의 E/Z 혼합물 485 mg (54％)을 수득하였다. 1/1 아세토니트릴/0.1％ 수성 트리플루오로아세트산을 사용하는 UV 유도 역상 HPLC를 이용하여 이성질체를 분리하였다. E 이성질체가 먼저 컬럼으로부터 분리되었다. MS (ES) 406 (M+1), 404 (M-1). HPLC 순도는 99.6％였다. 컬럼으로부터의 제2 이성질체는 Z-이성질체였다. MS (ES) 406 (M+1), 404 (M-1). HPLC 순도는 98％였다.
실시예 162
N-[3-(2-히드록시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E/Z 혼합물)
BBr3를 사용하여 실시예 161의 상응하는 메톡시 혼합물을 탈메틸화하여 표제 화합물을 69％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 392 (M+1), 390 (M-1). HPLC는 보다 빠른 용출 이성질체 48％ 및 보다 느린 이성질체 45％를 나타냈다.
실시예 163
에탄술폰산 [3-(2-메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드 (E/Z 혼합물)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-2-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (E/Z 혼합물, 97 mg,0.31 mmol) 을 3-에탄술포닐아미노페닐보론산 (78 mg, 0.34 mmol)과 함께 사용하여 표제 화합물의 E/Z 혼합물 57 mg (44％)을 수득하였다. MS (ES) 420 (M+1) 약함, 418 (M-1). HPLC는 E 이성질체 45％ 및 Z 이성질체 53％를 나타냈다.
실시예 165
N-[2-(2-메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E/Z 혼합물)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-2-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (E/Z 혼합물, 100 mg, 0.32 mmol)을 4-메탄술포닐아미노페닐보론산 (75 mg, 0.35 mmol)과 함께 사용하여 표제 화합물의 E/Z 혼합물 35 mg (27％)을 수득하였다. MS (ES) 406 (M+1), 404 (M-1). HPLC는 E 이성질체 53％ 및 Z 이성질체 44％를 나타냈다.
실시예 166
4-(2-메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (E/Z 혼합물)
상기 반응에서 출발 물질 4-메탄술포닐아미노페닐보론산 중 불순물로부터 유도된 표제 화합물을 단리하였다. MS (ES) 328 (M+1). HPLC는 보다 빠른 용출 이성질체 41％ 및 보다 느린 이성질체 58％를 나타냈다.
실시예 167
3-(2-메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-2-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (E/Z 혼합물, 100 mg, 0.32 mmol)을 3-히드록시페닐보론산 (48 mg, 0.35 mmol)과 함께 사용하여 표제 화합물의 E/Z 혼합물 43 mg (41％)을 황갈색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 327 (M-1). HPLC는 E 이성질체 42％ 및 Z 이성질체 55％를 나타냈다.
실시예 168
4-(2-메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (E/Z 혼합물)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-2-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (E/Z 혼합물, 220 mg, 0.7 mmol)을 4-히드록시페닐보론산 (110 mg, 0.8 mmol)과 함께 사용하여 표제 화합물의 E/Z 혼합물 117 mg (51％)을 황갈색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 327 (M-1). HPLC는 E 이성질체 40％ 및 Z 이성질체 54％를 나타냈다.
실시예 169
5-(4-히드록시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-올 (E/Z 혼합물)
BBr3를 사용하여 실시예 168의 상응하는 메톡시 유도체 혼합물을 탈메틸화하여 표제 화합물을 80％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 315 (M+1), 313 (M-1). HPLC는 보다 빠른 용출 이성질체 44％ 및 보다 느린 이성질체 52％를 나타냈다.
실시예 170 (a) 및 (b)
N-[3-(2,3-디메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E-이성질체) 및 N-[3-(2,3-디메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체)
하기 실시예 239에 기재된 바와 같은 절차를 본질적으로 수행하여, 표제 화합물을 상응하는 디메톡시디벤조수베론 및 m-브로모벤질마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다. 실시예 86에 기재된 절차를 이용하여 이들 브로모 유도체를 아미노 유도체로 전환시켰다. 중간체 E 및 Z 아민을 절차 M에 기재된 바와 같이 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켰다. 표제 화합물을 33％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제함으로써 170 mg E/Z 혼합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)을 이용하여 E 이성질체 (실시예 170 (a)) 50 mg을 수득하였다; MS (ES) 434 (M-1), HPLC 92％ 및 Z 이성질체 (실시예 170 (b)) 35 mg; MS (ES) 434 (M-1), HPLC 95％.
실시예 171
N-[3-(2,3-디히드록시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E/Z 혼합물)
BBr3를 사용하여 실시예 170에서 형성된 N-[3-(2,3-디메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (60 mg, 0.14 mmol)를 탈메틸화하여 표제 화합물 53 mg (93％)을 황갈색 반고체로서 수득하였다. MS (ES) 408 (M+1), 406 (M-1). HPLC는 보다 빠른 용출 이성질체 47％ 및 보다 느린 이성질체 53％를 나타냈다.
실시예 172
1-클로로-5-(4-클로로-3-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (E/Z 이성질체 혼합물)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-클로로-3-메톡시페닐보론산 (160 mg, 0.85 mmol)을 5-브로모메틸렌-1-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (249 mg, 0.78 mmol)과 함께 사용하여 조 생성물 440 mg을 수득하였다. 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 210 mg (71％)을 수득하였다. HPLC (ISO90-10M)는 t = 7.62분에서 51％ 및 t = 9.86분에서 45％를 나타냈다.
실시예 173
2-클로로-5-(1-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (Z-이성질체, LY2054560, ER0-A01846-65B) 및 2-클로로-5-(1-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (E-이성질체)
BBr3를 사용하여 실시예 172로부터의 1-클로로-5-(4-클로로-3-메톡시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (E/Z 이성질체의 혼합물) (215 mg, 0.56 mmol)을 탈메틸화하였다. 크로마타트론 (chromatatron) (2％ EtOAc/헥산)을 이용함으로써 이성질체를 분리하여 Z 이성질체 47 mg을 수득하였다. MS (ES) 365 (M-1). HPLC는 98％ 순도를 나타냈다. 보다 낮은 스팟은 E 이성질체 33 mg이었다. MS (ES) 365 (M-1). HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 174
2-클로로-5-(2-트리플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-(트리플루오로메틸)-페닐보론산 (59 mg, 0.31 mmol) 및 5-브로모메틸렌-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (91 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물 97 mg (90％)을 수득하였다. GC/MS 데이타: 체류 시간 (분) (M+이온에 대한 MS 데이타): 18.19 (384), 18.38 (384) 질량 스펙트럼 (EI+) 384
실시예 175
2-클로로-5-(2-메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, o-톨릴보론산 (91 mg, 0.67 mmol) 및 5-브로모메틸렌-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (178 mg, 0.56 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. GC/MS 데이타: 체류 시간 (분) (M+이온에 대한 MS 데이타): 19.62 (330), 19.83 (330) 질량 스펙트럼 (EI+) 330.
실시예 177
2-클로로-5-(3-메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, m-톨릴보론산 (61 mg, 0.45 mmol) 및 5-브로모메틸렌-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (119 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. GC/MS 데이타: 체류 시간 (분) (M+이온에 대한 MS 데이타): 19.60 (330), 19.95 (330) 질량 스펙트럼 (EI+) 330.
실시예 178
3-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, (3-히드록시페닐)보론산 (108 mg, 0.78 mmol) 및 5-브로모메틸렌-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (209 mg, 0.65 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI+) 332.
실시예 179
2-클로로-5-(4-트리플루오로메틸-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-(트리플루오로메틸)-페닐보론산 (114 mg, 0.60 mmol) 및 5-브로모메틸렌-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (156 mg, 0.48 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. GC/MS 데이타: 체류 시간 (분) (M+이온에 대한 MS 데이타): 18.52 (384), 18.78 (384) 질량 스펙트럼 (EI+) 384.
실시예 180
4-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, (4-히드록시페닐)보론산 (55 mg, 0.40 mmol) 및 5-브로모메틸렌-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (103 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI+) 332.
실시예 181
3-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (Z-이성질체) 및 3-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (E 이성질체)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-히드록시페닐보론산 (99 mg, 0.72 mmol) 및 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-2-클로로디벤조[a,d]시클로헵텐 (209 mg, 0.65 mmol) (제조예 23 및 24에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 2-클로로디벤조수베론으로부터 제조됨)을 사용하여 Z 이성질체 90 mg을 수득하였다. MS (ES) 332, 334 (M+1), 331, 333 (M-1). HPLC는 95％ 순도를 나타냈다. E 이성질체 (51 mg)를 무색 오일로서 단리하였다. MS (ES) 332, 334 (M+1), 331, 333 (M-1). HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 182
N-[3-(2,8-디클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-메탄술폰아미도페닐보론산 (154 mg, 0.71 mmol) 및 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-2,8-디클로로디벤조[a,d]시클로헵텐 (230 mg, 0.65 mmol) (제조예 23 및 24에 기재된 절차를 이용하여 2,8-디클로로디벤조수베론 (M. R. Pavia et al, J. Med. Chem. (35) 4238-4248 (1992)으로부터 제조됨)을 사용하여 융점이 182.4℃인 표제 화합물 164 mg (57％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 444 (M+1), 442 (M-1). HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 183
3-(2,8-디클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-히드록시페닐보론산 (98 mg, 0.71 mmol) 및 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-2,8-디클로로디벤조[a,d]시클로헵텐 (230 mg, 0.65 mmol) (제조예 23 및 24에 기재된 절차를 이용하여 2,8-디클로로디벤조수베론 (M. R. Pavia et al, J. Med. Chem. (35) 4238-4248 (1992)으로부터 제조됨)을 사용하여 표제 화합물 178 mg을 담황색 오일로서 75％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 365 (M-1). HPLC는 93％ 순도를 나타냈다.
실시예 184
N-[3-(1-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체) 및 N-[3-(1-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E-이성질체)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-메탄술폰아미도페닐보론산 (388 mg, 1.8 mmol) 및 5-브로모메틸렌-1-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (E/Z 혼합물, 500 mg, 1.65 mmol) (제조예 23 및 24에 기재된 절차를 이용하여 1-플루오로디벤조수베론 (Chem. Abstr. 70 106272a (1969))으로부터 제조됨)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용함으로써 이성질체를 단리하여 융점이 153.5℃인 Z 이성질체 66 mg을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ES) 392 (M-1). HPLC는 100％ 순도를 나타냈다. E 이성질체 18 mg을 보다 느린 이동 스팟으로서 단리하였다. MS (ES) 392 (M-1). HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 185
3-(1-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (E-이성질체) 및 3-(1-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (Z-이성질체)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-히드록시페닐보론산 (250 mg, 1.8 mmol) 및 5-브로모메틸렌-1-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (E/Z 혼합물, 500 mg, 1.65 mmol) (제조예 23 및 24에 기재된 절차를 이용하여 1-플루오로디벤조수베론 (Chem. Abstr. 70 106272a (1969))으로부터 제조됨)을 사용하여 표제 화합물의 조 생성물 750 mg을 수득하였다. 라디칼 크로마토그래피 (헥산→3％ EtOAc/헥산)를 이용함으로써 이성질체를 분리하여 융점이 119.9℃인 Z 이성질체 115 mg을 담황색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 315 (M-1). HPLC는 > 95％ 순도를 나타냈다. E 이성질체는 융점이 158.1℃이며 69 mg 황색 발포체인 보다 느린 이동 물질이었다. MS (ES) 315 (M-1). HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 186
3-(1-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일메틸)-페놀
3-(1-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (170 mg, 0.54 mmol)을 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, 10％ Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 수소 대기하에서 18시간 동안 교반하였다. 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산 → 25％ EtOAc/헥산)를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 생성물 98 mg (57％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 317 (M-1). HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 187
N-[3-(1-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
N-[3-(1-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 150 mg (0.38 mmol)을 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, 10％ Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 수소 대기하에서 18시간 동안 교반하였다. 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산 → 25％ EtOAc/헥산)를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 생성물 6 mg을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 394 (M-1). HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 188
N-[3-(3-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체) 및 N-[3-(3-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E-이성질체)
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-메탄술폰아미도페닐 보론산 (473 mg, 2.2 mmol)을 5-브로모메틸렌-3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (640 mg, 2 mmol)과 함께 사용하여 조 생성물 1.17을 갈색 오일로서 수득하였다. 5％ EtOAc/헥산에서 25％ EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 융점이 177.1℃인 Z-이성질체 (MS (ES) 408 (M-1), HPLC 99％ 순도) 315 mg 및 융점이 130.5℃인 E-이성질체 (MS (ES) 408 (M-1), HPLC 90％ 순도) 115 mg을 수득하였다.
실시예 189
N-[3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
N-[3-(3-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 5％ Pd/C (150 mg)를 첨가하였다. 수소 대기하에서 18시간 동안 교반하였다. 5％ Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 질소 대기하에서 24시간 동안 교반하였다. 여과하고, 농축하여 조 생성물 140 mg을 수득하였다. 역상 UV 유도 HPLC를 이용함으로써 정제하여 점성 황갈색 오일 28 mg을 수득하였다. MS (ES) 410 (M-1). HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 190
3-(3-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (Z-이성질체) 및 3-(3-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (E-이성질체)
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-히드록시페닐보론산 (300 mg, 2.2 mmol)을 5-브로모메틸렌-3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (640 mg, 2 mmol)과 함께 사용하여 조 생성물 880 mg을 수득하였다. 역상 UV 유도 HPLC (1/1 CH3CN/0.1％ TFA)를 이용함으로써 정제하여 Z-이성질체 (HPLC는 t = 4.96분에서 99％ 순도를 나타냄) 163 mg을 분홍색 발포체로서, E-이성질체 (MS (ES) 331 (M-1), HPLC는 t = 5.22분에서 95％ 순도를 나타냄) 43 mg을 수득하였다.
실시예 191
N-[3-(2,8-디메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-메탄술폰아미도페닐 보론산 (473 mg, 2.2 mmol)을 5-브로모메틸렌-2,8-디메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (690 mg, 2 mmol)과 함께 사용하여 조 생성물 1.3 g을 수득하였다. 10％ EtOAc/헥산에서 30％ EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 융점이 109.6℃인 생성물 340 mg (39％)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 436 (M+1), 434 (M-1). HPLC는 t = 3.11분에서 91％ 순도를 나타냈다.
실시예 192
N-[3-(2,8-디히드록시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
BBr3로 N-[3-(2,8-디히드록시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (112 mg, 0.26 mmol)을 탈메틸화하였다. 25％ EtOAc/헥산에서 35％ EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 72 mg (68％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 408 (M+1), 406 (M-1). HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 193
3-(2,8-디메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-히드록시페닐 보론산 (304 mg, 2.2 mmol)을 5-브로모메틸렌-2,8-디메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (690 mg, 2 mmol)과 함께 사용하여 조 생성물 990 mg을 수득하였다. 8％ EtOAc/헥산에서 25％ EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 생성물 240 mg (33％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 357 (M-1) HPLC는 t = 3.33분에서 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 194
5-(3-히드록시-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디올
BBr3로 3-(2,8-디메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (91 mg, 0.25 mmol)을 탈메틸화하여 조 표제 화합물을 수득하였다. 25％ EtOAc/헥산에서 35％ EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 80 mg (96％)을 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 331 (M+1), 329 (M-1). HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 195
3-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-페놀 (E-이성질체) 및 3-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-페놀 (Z-이성질체)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-[2-(5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-일옥시)-에틸]-모르폴린 (220 mg, 0.53 mmol) 및 3-히드록시페닐보론산 (80 mg, 0.58 mmol)을 사용하였다. 70％ EtOAc/헥산에서 100％ EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제를 시도하여 E/Z 혼합물 136 mg을 수득하였다. 34％ CH3CN/66％ 0.1％ 수성 TFA를 사용하는 UV 유도 역상을 이용하여 이성질체를 단리하였다. 순수한 분획물을 풀링하고, 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 농축하여 유기 용매를 제거하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축한 후에, E-이성질체 40 mg을 황갈색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 428 (M+1). t = 1.88분에서 HPLC 95％ 순도. 유사하게는, Z-이성질체 7.2 mg을 점성 오일로서 수득하였다. MS (ES) 428 (M+1). t = 2.27분에서 HPLC 96％ 순도.
실시예 196
N-{3-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-페닐}-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 4-[2-(5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-일옥시)-에틸]-모르폴린 (220 mg, 0.53 mmol) 및 3-메탄술폰아미도페닐보론산 (125 mg, 0.58 mmol)을 사용하였다. EtOAc, 이어서 EtOAc/1％ MeOH/NH3로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 순수한 E-이성질체 57 mg을 수득하였다. MS (ES) 505 (M+1), 503 (M-1). HPLC는 t = 1.79분에서 92％ 순도를 나타냈다.
실시예 197
N-[3-(1,2-디클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체) 및 N-[3-(1,2-디클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E-이성질체)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-메탄술폰아미도페닐 보론산 (473 mg, 2.2 mmol)을 5-브로모메틸렌-1,2-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (700 mg, 2 mmol)과 함께 사용하여 조 생성물 1.29 g을 수득하였다. 10％ EtOAc/헥산에서 20％ EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 융점이 190.1℃인 Z-이성질체 330 mg을 황색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 442 (M-1). HPLC는 t = 3.55분에서 98％ 순도를 나타냈다. 용리를 지속하여 융점이 168.6℃인 E-이성질체 126 mg을 수득하였다. MS (ES) 442 (M-1). HPLC는 t = 3.84분에서 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 198
3-(1,2-디클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (Z-이성질체) 및 3-(1,2-디클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (E-이성질체)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-히드록시페닐 보론산 (310 mg, 2.2 mmol)을 5-브로모메틸렌-1,2-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (700 mg, 2 mmol)과 함께 사용하여 조 생성물 1.39 g을 수득하였다. 5％ EtOAc/헥산에서 15％ EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 융점이 67.6℃인 Z-이성질체 330 mg을황색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 365 (M-1). HPLC는 t = 4.05분에서 94％ 순도를 나타냈다. 용리를 지속하여 E-이성질체 190 mg을 수득하였다. MS (ES) 365 (M-1). HPLC는 t = 4.34분에서 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 199
N-[3-(2-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체) 및 N-[3-(2-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E-이성질체)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-메탄술폰아미도페닐 보론산 (596 mg, 2.77 mmol)을 5-브로모메틸렌-2-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (765 mg, 2.52 mmol)과 함께 사용하여 조 생성물 1.49 g을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (15％ EtOAc/헥산 → 25％ EtOAc/헥산)를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 융점이 150.6℃인 Z-이성질체 212 mg을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 392 (M-1). HPLC (ISO60-15M)는 t = 12.34분에서 94％ 순도를 나타냈다. 용리를 지속하여 융점이 145.7℃인 E-이성질체 203 mg을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 392 (M-1) HPLC (ISO60-15M)는 t = 11.86분에서 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 200
3-(2-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (Z-이성질체) 및 3-(2-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (E-이성질체)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-히드록시페닐 보론산 (415 mg, 3.0 mmol)을 5-브로모메틸렌-2-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (825 mg, 2.72 mmol)과 함께 사용하여 조 생성물 1.07 g을 수득하였다. 5％ EtOAc/헥산에서 15％ EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 순수 Z-이성질체 120 mg을 황갈색의 점성 오일로서 수득하였다. MS (ES) 315 (M-1). HPLC (ISO80-10M)는 t = 4.02분에서 94％ 순도를 나타냈다. 용리를 지속하여 E-이성질체 120 mg을 황갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 315 (M-1). HPLC (ISO80-10M)는 t = 3.86분에서 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 201
N-[3-(1,9-디플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-메탄술폰아미도페닐 보론산 (592 mg, 2.75 mmol) 및 5-브로모메틸렌-1,9-디플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (803 mg, 2.75 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 조 생성물 1.52 g을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (15％ EtOAc/헥산에서 30％ EtOAc/헥산)를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 백색 고체 690 mg (67％)을 수득하였다. MS (ES) 410 (M-1) HPLC (ISO90-10M)는 t = 2.64분에서 92％ 순도를 나타냈다.
실시예 202
3-(1,9-디플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-히드록시페닐 보론산 (380 mg, 2.75 mmol) 및 5-브로모메틸렌-1,9-디플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (803 mg, 2.75 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 1.04 g을 조 생성물로서 수득하였다. 15％ EtOAc/헥산에서 30％ EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 융점이 129.5℃인 생성물 500 mg (60％)을 담황색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 333 (M-1). HPLC (ISO90-10M)는 t = 2.90분에서 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 203
3-(1-클로로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민
H2의 발생이 멈출 때까지 N2하에 80℃에서 DMSO (6 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％ 현탁액, 49 mg, 1.2 mmol)의 현탁액을 가열하였다. (3-니트로-벤질)포스폰산 디에틸 에스테르 (문헌 [Okamoto et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60 (1), 277-82]에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조됨) (338 mg, 1.2 mmol)을 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 1-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온 (문헌 [Humber et al., J. Med. Chem. (1978), 21 (12), 1225-31]에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조됨) (200 mg, 0.824 mmol)을 즉시 첨가하고, 100℃로 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, H2O로 2회 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 갈색 오일로 농축하였다. 2％에서 4％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (10 g) 상에서 크로마토그래피하여 화합물의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, SnCl2(이수화물, 508 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 유기물을 H2O, 1.00 N 수성 NaOH, 이어서 H2O로 2회 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4), 유기물을 황색 오일로 농축하였다. 5％에서 10％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (10 g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 28 mg (10％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 330 (M+H); HPLC는 36:64 기하 이성질체의 혼합물-4.977분에서 36％, 5.218분에서 64％-총 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 204
N-[3-(1-클로로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(1-클로로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민 (63 mg, 0.190 mmol)을 사용하여 표제화합물 26 mg (33％)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 425 (M+NH4), 406 (M-H); HPLC는 기하 이성질체의 혼합물-2.879분에서 41％, 2.985분에서 59％-총 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 205 (a), (b) 및 (c)
N-[3-(1-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-1-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (100 mg, 0.313 mmol) 및 3-메탄술포닐아미노-페닐보론산 (74 mg, 0.344 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (실시예 205 (a)) 102 mg (79％)을 기하 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. MS (ES) 408 (M-H); HPLC는 57:43 기하 이성질체의 혼합물-3.061분에서 54％, 3.197분에서 40％-총 94％ 순도를 나타냈다. 1000 마이크론 실리카 겔 크로마타트론 로터 (10％에서 13％로 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 기하 이성질체를 분리하여 표제 화합물의 Z-이성질체 (실시예 205 (b), MS (ES) 410 (M+H)) 22 mg (17％)을 수득하였다. HPLC는 98％ 순도를 나타냈다. 용리를 지속하여 표제 화합물의 E-이성질체 (실시예 205 (c)) (MS (ES) 410 (M+H), 408 (M-H); HPLC는 94％ 순도를 나타냄) 11 mg (9％)을 수득하였다.
실시예 206 (a) 및 (b)
N-[3-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (Z 이성질체 및 E 이성질체)
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (100 mg, 0.313 mmol) 및 3-메탄술포닐아미노페닐보론산 (74 mg, 0.344 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 Z-이성질체 (실시예 206 (a)) 37 mg (29％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 408 (M-H). HPLC는 99％ 순도를 나타냈다. 용리를 지속하여 표제 화합물의 E-이성질체 (실시예 (b)) (MS (ES) 408 (M-H); HPLC는 92％ 순도를 나타냄) 23 mg (18％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 207
N-[3-(2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵테닐메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
N-[3-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (기하 이성질체의 혼합물, 100 mg, 0.243 mmol)를 에탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 5％ Pt/C (20 mg)를 첨가하였다. H2밸룬하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 15％에서 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 (10 g) 상에서 크로마토그래피하였다. UV-유도 반분취 역상 HPLC로 재정제하여 표제 화합물 44 mg (44％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 429 (M+NH4), 410 (M-H); HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 208 (a), (b) 및 (c)
에탄술폰산 [3-(1-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-1-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (100 mg, 0.313 mmol) 및 3-에탄술포닐아미노페닐보론산 (79 mg, 0.344 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 기하 이성질체의 혼합물 (실시예 208 (a)) 112 mg (84％)을 황색 고체로서 수득하였다 (MS (ES) 424 (M+H); HPLC는 94％ 순도를 나타냄). 크로마타트론 로터 (10％ 에틸 아세테이트/헥산)를 이용함으로써 기하 이성질체를 분리하여 표제 화합물의 Z-이성질체 (실시예 208 (b)) 13 mg (10％)을 백색 고체로서 수득하였다 (MS (ES) 424 (M+H), 422 (M-H). HPLC는 96％ 순도를 나타냄). 용리를 지속하여 표제 화합물 E-이성질체 (실시예 208 (c)) 6 mg (5％)을 백색 고체로서 수득하였다 (MS (ES) 424 (M+H), 422 (M-H); HPLC는 97％ 순도를 나타냄).
실시예 210
N-[4-(1-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-1-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (100 mg, 0.313 mmol) 및 4-메탄술포닐아미노페닐보론산 (74 mg, 0.344 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 기하 이성질체의 혼합물 55 mg (43％)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 408 (M-H); HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 211 (a) 및 (b)
3-(1-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-1-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (100 mg, 0.313 mmol) 및 3-히드록시페닐보론산 (47 mg, 0.344 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 Z-이성질체 8 mg (8％)을 수득하였다. MS (ES) 331 (M-H). HPLC는 95％ 순도를 나타냈다. 용리를 지속하여 표제 화합물의 E-이성질체 27 mg (26％)을 단리하였다. MS (ES) 331 (M-H). HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 212
4-(1-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-1-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (100 mg, 0.313 mmol) 및 4-히드록시페닐보론산 (47 mg, 0.344 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 기하 이성질체의 혼합물 84 mg (81％)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 331 (M-H); HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 213
5-브로모메틸렌-3-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
A. 본질적으로 제조예 23에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온 3.84 g (16.97 m) (PCT 국제 공개 WO 9856752 A1 19981217 (1998)에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조됨)을 사용하여 3-플루오로-5-메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 2.88 g (75％)을 백색 고체로서 수득하였다.
B. 본질적으로 제조예 24 및 25에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 상기 단계 A로부터의 물질 2.62 g (11.70 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 기하 이성질체의 혼합물 3.152 g (89％)을 황색 오일로서 수득하였다. MS [EI] 302, 304; HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 214
N-[3-(3-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 5-브로모메틸렌-3-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (200 mg, 0.660 mmol) 및 3-메탄술포닐아미노페닐보론산 (156 mg, 0.726 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 기하 이성질체의 혼합물 212 mg (82％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 411 (M+NH4), 392 (M-H); HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 215
3-(3-플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 하기 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 5-브로모메틸렌-3-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (200 mg, 0.660 mmol) 및 3-히드록시페닐보론산 (100 mg, 0.726 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 기하 이성질체의 혼합물 192 mg (92％)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 339 (M+Na), 315 (M-H); HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
부분 3 ("C" 고리가 또한 헤테로시클릭 또는 벤조융합된 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 I의 유도체)
실시예 216
5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-3H-벤조옥사졸-2-온
페닐 클로로포르메이트 (24 ㎕, 0.195 mmol)를 물 (5 mL) 및 메탄올(10 mL) 중 2-아미노-4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (61 mg, 0.195 mmol) (실시예 63 참조) 및 NaHCO3(16 mg, 0.195 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 수성 NaOH (1.00 N, 195 □L)를 첨가하였다. 밤새 교반하고, 수성 HCl (1.00 N, 195 □L)를 첨가하였다. CH2Cl2로 추출하고, 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 표제 화합물을 함유한 갈색 오일로 농축하였다. 10％에서 35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (10 g) 상에서 정제하고, 이어서 50％ CH2Cl2/헥산으로 연화처리하여 백색 고체 8 mg (13％)을 수득하였다. MS (ES) 357 (M+NH4), 338 (M-H); HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 217
5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-벤조옥사졸
2-아미노-4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (실시예 63 참조) (60 mg, 0.191 mmol)을 트리에틸오르토포르메이트 (3 mL) 중에 용해시키고, 4.5시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 갈색 오일로 농축하였다. 5％에서 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 10 g 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 52 mg (84％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 324 (M+H), 322 (M-H), HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 218
5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-2-메틸-벤조옥사졸
2-아미노-4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페놀 (60 mg, 0.191 mmol)을 트리에틸오르토아세테이트 (5 mL) 중에 용해시키고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 갈색 오일로 농축하였다. 5％에서 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 10 g 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 51 mg (79％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 338(M+H); HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 219
6-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-1H-인돌
1-드램 바이알에서, (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (100 mg, 0.400 mmol)과 6-브로모인돌 (86 mg, 0.440 mmol)을 디옥산 (2.5 mL) 및 2.0M 수성 Na2CO3(400 □L, 1.OO mmol) 중에서 혼합하였다. N2로 5분 동안 스파징하고, Pd(PPh3)4(23 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 즉시 바이알을 밀봉하였다. 85℃로 밤새 가열하고, 이어서 N2하에서 농축하였다. H2O (1 mL) 및 CH2Cl2(1 mL)를 첨가하고, 배리언 켐엘루트 (Varian ChemElut) CE1005 고체상 추출 카트리지 상에 적재하였다. 용출하고, 수집하고, 15 mL CH2Cl2를 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 0％에서 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (10 g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 24 mg (19％)을 무색 오일로서 수득하였다.
;
HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 220
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-1H-인돌
본질적으로 실시예 219에 기재된 절차를 따르고, 4-브로모인돌 (86 mg, 0.440 mmol) 및 (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (100 mg, 0.400 mmol)을 사용하여 표제 화합물 6 mg (5％)을 무색 오일로서 수득하였다.
HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
제조예 26
2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-보론산
n-BuLi (헥산 중 1.6M, 8.76 mL, 14.02 mmol)를 무수 THF (28 mL) 중 5-브로모-3H-벤조옥사졸-2-온 (1.00 g, 4.67 mmol)의 용액에 N2하 -78℃에서 분할방식으로 첨가하였다 (발열). 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 트리메틸보레이트 (1.94 g, 18.68 mmol)를 즉시 첨가하였다. 실온으로 밤새 가온시켰다. 1 N 수성 HCl (50 mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고,건조시키고 (MgSO4), 유기물을 갈색 고체로 농축하였다. 헥산/톨루엔으로 연화처리하고, 표제 화합물 766 mg (92％)을 갈색 분말로서 수집하였다. MS (ES) 179 (M+H), 177 (M-H); HPLC는 80％ 순도를 나타냈다.
실시예 221 (a) 및 (b)
5-(1-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-3H-벤조옥사졸-2-온 (Z 이성질체 및 E 이성질체)
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 5-브로모메틸렌-1-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (200 mg, 0.630 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-보론산 (134 mg, 0.750 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 Z-이성질체 (실시예 221 (a)) 29 mg (12％)을 황갈색 고체 (MS (ES) 372 (M-H); HPLC는 99％ 순도를 나타냄)로서, 표제 화합물의 E-이성질체 (실시예 221 (b)) O 23 mg (10％)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 372 (M-H); HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 222 (a) 및 (b)
5-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-3H-벤조옥사졸-2-온 (Z 이성질체 및 E 이성질체)
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (200 mg, 0.630 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-보론산 (134 mg, 0.750 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. UV-유도 반분취 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 Z-이성질체 (실시예 222 (a)) 14 mg (6％)을 백색 고체 (MS (ES) 391 (M+NH4), 372 (M-H); HPLC는 94％ 순도를 나타냄)로서, 표제 화합물의 E-이성질체 (실시예 222 (b)) 5 mg (2％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 391 (M+NH4), 372 (M-H); HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
제조예 27
5-브로모-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
페닐클로로포르메이트 (922 mg, 5.89 mmol)을 메탄올 (20 mL) 및 H2O (10mL) 중 4-브로모-벤젠-1,2-디아민 (1.00 g, 5.35 mmol) 및 NaHCO3(483 mg, 5.89 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 1.00 N 수성 NaOH (6 mL, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 H2O로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 386 mg (34％)을 갈색 분말로서 수득하였다. MS (ES) 213, 215 (M+H), 211, 213 (M-H); HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 223
5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 하기 실시예 230에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (톨루엔 중 0.0825M, 10 mL, 0.825 mmol) 및 5-브로모-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (117 mg, 0.550 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. CH2Cl2로 연화처리함으로써 정제하여 표제 화합물 85 mg (45％)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ES) 339 (M+H), 337 (M-H); HPLC는 93％ 순도를 나타냈다.
제조예 28
4-브로모-1,3-디히드로-인돌-2-온
DMF (10 mL) 중 I2(2.62 g, 10.30 mmol)의 용액을 DMF (40 mL) 중 4-브로모인돌 (2.00 g, 10.20 mmol) 및 KOH (1.43 g, 25.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기물을 H2O로 3회 세척하고, 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 갈색 오일로 농축하였다. 오일을 2-메톡시에탄올 (40 mL) 중에 용해키시고, 100℃로 가열하였다. H3PO4(9 mL)를 첨가하고, 48시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, H2O (75 mL)로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 유기물을 암갈색 오일로 농축하였다. 20％에서 40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (90 g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 121 mg (6％)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 212, 214 (M+H), 210, 212 (M-H); HPLC는 76％ 순도를 나타냈다.
실시예 224
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온
본질적으로 실시예 229에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (톨루엔 중 0.0825M, 7.4 mL, 0.61 mmol) (반응에 사용하기 전에 농축 건조함)을 사용하였다. 4-브로모-1,3-디히드로-인돌-2-온 (108 mg, 0.510 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 37 mg (22％)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 338 (M+H); HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
제조예 29
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐보론산
n-BuLi (헥산 중 1.6M, 12.98 mL, 20.76 mmol)를 무수 THF (50 mL) 중 5-(2-브로모-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (5.00 g, 13.84 mmol)의 용액에 N2하 -78℃에서 분할방식으로 첨가하였다 (발열). -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 트리이소프로필 보레이트 (5.21 g, 27.68 mmol)를 첨가하고, 실온 이하로 밤새 가온시켰다. 1.00 N HCl 50 mL을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 유기물을 갈색 발포체로 농축하였다. 비등시킨 헥산으로부터 재결정화하고, 이어서 20％에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (40 g) 상에서 크로마토그래피하여 융점이 134.1℃인 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 325 (M-H); HPLC는 82％ 순도를 나타냈다.
실시예 225
2-[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-피라진
1-드램 바이알에서, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐보론산 (100 mg, 0.307 mmol), 클로로피라진 (69 mg, 0.460 mmol), 플루오르화세슘 (94 mg, 0.614 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1 CH2Cl2와의 착물, 25 mg, 0.031 mmol)을 디옥산 (2 mL) 중에 혼합하였다. 85℃로 72시간 동안 가열하고, 이어서 용매를 질소하에서 제거하였다. 반응 잔류물을 H2O (1 mL) 및 CH2Cl2(1 mL) 중에 용해시키고, 배리언 켐엘루트 CE1005 고체상 추출 카트리지 상에 적재하였다. 용출하고, 수집하고, 15 mL CH2Cl2를 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 질량-유도 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 2.3 mg (2％)을 수득하였다. MS (ES) 361 (M+H); HPLC는 93％ 순도를 나타냈다.
실시예 226
4-[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-3,5-디메틸이속사졸
본질적으로 실시예 225에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐보론산 (100 mg, 0.307 mmol) 및 4-브로모-3,5-디메틸이속사졸 (81 mg, 0.460 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 2％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 378 (M+H); HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 227
2-[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-피리딘
본질적으로 실시예 225에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐보론산 (100 mg, 0.307 mmol) 및 2-클로로피리딘 (52 mg, 0.460 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 HPLC에 의한 순도가 84％인 물질 14.7mg (13％)을 수득하였다. MS (ES) 360 (M+H).
실시예 228
3-[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-피리딘
본질적으로 실시예 225에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐보론산 (100 mg, 0.307 mmol) 및 3-브로모피리딘 (73 mg, 0.460 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 HPLC에 의한 순도가 98％인 물질 14.9 mg (14％)을 수득하였다. MS (ES) 360 (M+H).
실시예 229
5-[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-1H-피라졸
6-드램 바이알에서, (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (톨루엔 중 0.0825M, 10 mL, 0.825 mmol), 5-(3-브로모-페닐)-1H-피라졸 (153mg, 0.688 mmol), K2CO3(570 mg, 4.125 mmol) 및 에탄올 (5 mL)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 스파징하고, Pd(PPh3)4(56 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 즉시 바이알을 밀봉하고, 85℃로 72시간 동안 가열하였다. N2하에서 농축하고, 이어서 H2O (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL)를 첨가하였다. 배리언 켐엘루트 CE1005 고체상 추출 카트리지 상에 적재하였다. 용출하고, 수집하고, 30 mL 에틸 아세테이트를 농축하였다. 25％에서 35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 35 g 상에서 크로마토그래피하였다. UV-유도 반분취 역상 HPLC로 재정제하여 표제 화합물 35 mg (15％)을 유백색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 349 (M+H), 347 (M-H); HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 230
6-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-피리딘-2-일아민
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 2-아미노-6-브로모피리딘 (95 mg, O.550 mmol) 및 (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (디옥산 중 0.197 M, 3.35 mL, 0.660 mmol)을 사용하여 표제 화합물 98 mg (60％)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 299 (M+H); HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 231
N-[6-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드
6-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-피리딘-2-일아민 (70 mg, 0. 235 mmol), 트리에틸아민 (68 ㎕, 0.470 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (3 mg, 0.024 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (19 L, 0.247 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 중에 혼합하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 150 □L 트리에틸아민 및 40 ㎕ 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반하고, 1.00 N 수성 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 배리언 켐엘루트 CE1005 고체상 추출 카트리지 상에 적하하고, 용출하고, 수집하고, 45 mL CH2Cl2를 농축하였다. 조 생성물을 THF (5 mL) 중에 용해키시고, 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.25 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, H2O 및 염수로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 유기물을 농축하였다. 20％에서 35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (10 g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 61 mg (69％)을 황색 오일로서 수득하였다.MS (ES) 377 (M+H), 375 (M-H); HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 232
6-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-피라진-2-일아민
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 2-아미노-6클로로피라진 (71 mg, 0.550 mmol) 및 (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (0.197 m in 디옥산, 3.35 mL, 0.660 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 48 mg (29％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 300 (M+H); HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 233
N-[6-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-피라진-2-일]-메탄술폰아미드
6-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-피라진-2-일아민(35 mg, 0.117 mmol), 트리에틸아민 (34 ㎕, 0.234 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.018 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (lO ㎕, 0.123 mmol)를 CH2Cl2(2 mL) 중에 혼합하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 150 ㎕ 트리에틸아민 및 40 ㎕ 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반하고, 1.00 N 수성 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 배리언 켐엘루트 CE1005 고체상 추출 카트리지 상에 적하하고, 이어서 용출하고, 수집하고, 45 mL CH2Cl2를 농축하였다. 조 생성물을 THF (5 mL) 중에 용해키시고, 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.30 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, H2O 및 염수로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 유기물을 농축하였다. 20％ → 35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (4 g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 19 mg (43％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 378 (M+H), 376 (M-H); HPLC는 100％ 순도를 나타냈다.
실시예 234
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-피리딘-4-일아민
본질적으로 실시예 225에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 4-아미노-2-클로로피리딘 (216 mg, 1.68 mmol) 및 (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (디옥산 중 0.197 M, 10.2 mL, 2.01 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 40％에서 60％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (35 g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 250 mg (42％)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 299 (M+H). HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 235
N-[2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-피리딘-4-일]-메탄술폰아미드
2-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-피리딘-4-일아민 (176 mg, 0.590 mmol), 트리에틸아민 (600 ㎕, 4.13 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (7 mg, 0.059 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (137 L, 1.769 mmol)를 CH2Cl2(10 mL) 중에 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, H2O (15 mL)로 희석하였다. CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 유기물을 농축하였다. 조 생성물을 THF (10 mL) 중에 용해키시고, 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.89 mL)를 첨가하고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 유기물을 농축하였다. 80％ →90％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (10 g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 150 mg (68％)을 황색 발포체로서 수득하였다. MS (ES) 377 (M+H), 375 (M-H); HPLC는 96％ 순도를 나타냈다.
실시예 236
5-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-피리딘-3-올
본질적으로 실시예 225에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 5-클로로-2-피리딘올 (77 mg, 0.591 mmol) 및 (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (디옥산 중 0.197 M, 3.58 mL, 0.709 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 60％에서 75％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (10 g) 상에서 크로마토그래피하여 갈색 오일 40 mg을 수득하였다. 60％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (5 g) 상에서 재크로마토그래피하여 표제 화합물 15 mg (8％)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 300 (M+H), 298 (M-H); HPLC는 95％ 순도를 나타냈다.
실시예 237
4-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-1H-피라졸
본질적으로 실시예 229에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 4-요오도피라졸 (107 mg, 0.55 mmol) 및 (10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-보론산 (디옥산 중 0.198 M, 4.2 mL, 0.825 mmol)을 사용하여 표제 화합물 27 mg (18％)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 273 (M+H), 271 (M-H). HPLC는 98％ 순도를 나타냈다.
실시예 238
4-벤질리덴-9,10-디히드로-4H-1-티아-벤조[f]아줄렌 (E 및 Z 이성질체)
A. THF 중 벤질 마그네슘 브로마이드(0.5 mL, 0.5 mmol)의 1.0 M 용액을 1.0 mL THF 중 9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-온 (20.8 mg, 0.97 mmol) (문헌 [Bollinger, P.; Cooper, P.; Gubler, H. U.; Leutwiler, A.; Payne, T. Helv. Chien. Acta 1990,73, 1197]의 절차에 따라 제조됨)의 용액에 Ar하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 약 100 ㎕로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 마그네슘염을 다량의 디에틸 에테르로세척하였다. 여액을 물 및 염수 1-mL 분량으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 3급 알콜을 컬럼 크로마토그래피 (9:1 헥산: 에틸 아세테이트)에 의해 정제할 수 있었다.
B. 조 오일을 CHCl31.5 mL 중에 용해시키고, 농축 염산 약 40 ㎕ (2 방울)을 첨가하고, 이어서 생성된 암색 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 1 mL 및 CHCl31 mL을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 순차적으로 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수 0.5-mL 분량으로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4), 회전 증발기를 통해 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여 백색 고체 6.7 mg (24％, 2 단계)을 E- 및 Z-이성질체의 2:1 혼합물로서 수득하였다.
;
HPLC는 > 95％ 순도를 나타냈다: tR= 5.854분 (E + Z; 80:20 MeOH:H2O 내지 MeOH).
부분 4 ("A" 및(또는) "B" 고리가 헤테로시클릭 고리인 화학식 I의 유도체)
실시예 239
4-(2,4-디클로로-벤질리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아-벤조[f]아줄렌 (E 및 Z이성질체의 혼합물)
본질적으로 실시예 238에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, THF:디에틸 중9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-온 (40.8 mg, 0.19 mmol) 및 2,4-디클로로벤질 마그네슘 클로라이드 (0.575 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 탈수시킨 후에 30.0 mg (44％)을 E- 및 Z-이성질체의 3:1 혼합물로서 수득하였다.
;
TLC는 95％ 순도를 나타냈다: Rf= 0.20 (헥산).
실시예 240
4-(3,5-디메틸-벤질리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아-벤조[f]아줄렌 (E- 및 Z-이성질체의 혼합물)
본질적으로 실시예 238에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-온 (47.0 mg, 0.22 mmol) 및 THF 중 3,5-디메틸벤질 마그네슘 브로마이드 (0.650 mmol)의 용액을 사용하여 표제 화합물을 탈수시킨 후에 39.6 mg (57％)을 E- 및 Z-이성질체 혼합물 1.6:1로서 수득하였다.
실시예 241
E- 및 Z-4-벤질리덴-9,10-디히드로-4H-3-티아-벤조[f]아줄렌 (E- 및 Z-이성질체의 혼합물)
본질적으로 실시예 238에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-온 (32.9 mg, 0.153 mmol) (문헌 [Hallberg, A.;Pedaja, P. Tetrahedron 1983, 39, 819]에 따라 제조됨) 및 THF 중 벤질 마그네슘 브로마이드 (0.470 mmol)의 용액을 사용하여 표제 화합물을 15.1 mg (34％)을 4:1 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 수득하였다. MS (CI) 289 (M+1);
실시예 242
4-(2,4-디클로로-벤질리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아-벤조[f]아줄렌 (E- 및 Z-이성질체)
본질적으로 실시예 238에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-온 (23.3 mg, 0.108 mmol) 및 THF 중 2,4-디클로로벤질 마그네슘 클로라이드 (0.325 mmol)의 용액을 사용하여 표제 화합물을 탈수 후에 12.5 mg (32％)을 3:1 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
;
TLC는 > 95％ 순도를 나타냈다: Rf= 0.20 (헥산).
실시예 243 (a) 및 (b)
E-N-[3-(9,10-디히드로-1-티아-벤조아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E-이성질체) 및 Z-N-[3-(9,10-디히드로-1-티아-벤조아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체)
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 4-브로모메틸렌-9,10-디히드로-4H-1-티아-벤조[f]아줄렌 (54.1 mg, 0.186 mmol) 및 3-메틸술폰아미노페닐 보론산 (43.4 mg, 0.202 mmol) (문헌 [M. L. Quan, J. Wityak, C. Do minguez, J. V. Duncia, C. A. Kettner, C. D. Ellis, A. Y. Liauw, J. M. Park, J. B. Santella, R. M. Knabb, M. J. Thoolen, P. C. Weber and R. R. WexlerBioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 13, 1595]에 따라 제조됨)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에서 7:3 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 49.7 mg (약 70％)을 1:1 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 7:3 MeCN:H2O (0.1％ TFA) 용출액을 사용하는 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) C18 5-μm 19-mm x 300-mm 반분취 컬럼을 통해 상기 이성질체를 분리하고, 하기 분광 특성을 기초로 하여 규명하였다. E-N-[3-(9,10-디히드로-1-티아-벤조아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (실시예 243 (a)):
;
HPLC는 > 95％ 순도를 나타냈다: tR= 3.194분 (80:20 MeOH:H2O에서 MeOH). Z-N-[3-(9,10-디히드로-1-티아-벤조아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (실시예 243 (b)): MS (CI): 382 (M+1),
;
HPLC는 > 95％ 순도를 나타냈다: tR= 3.194분 (80:20 MeOH:H2O에서 MeOH).
실시예 244
3-(8-클로로-5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-일리덴메틸)-페놀, (Z-이성질체)
A. 본질적으로 실시예 28에 기재된 절차에 따르고, 에테르 (25 mL) 중 m-브로모벤질마그네슘 브로마이드 (7.5 mmol) 및 8-클로로-5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-온 (600 mg, 2.5 mmol)을 사용하여 11-(3-브로모-벤질리덴)-8-클로로-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (15％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 E 및 Z 이성질체를 분리하였다.
B. 별도로, 하기 절차를 이용함으로써 각각의 이성질체를 히드록실 유도체로 전환시켰다: 11-(3-브로모-벤질리덴)-8-클로로-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (500 mg, 1.26 mmol), 피나콜 디보란 (416 mg, 1.64 mmol), KOAc (375 mg, 3.8 mmol)를 DMSO (10 mL) 중에 혼합하였다. 수소로 10분 동안 스파징하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2(160 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 진탕시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조 생성물 650 mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그패피 (15％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 8-클로로-11-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질리덴]-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 310 mg (56％)을 수득하였다. MS (ES) 444 (M+1). HPLC에 의한 순도는 89％였다.
C. 8-클로로-11-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질리덴]-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (300 mg, 0.68 mmol), HOAc (1 mL), 물 (1 mL), THF (5 mL) 및 30％ H2O2(mL)을 혼합하였다. 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S203로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조 생성물 250 mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (15％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 융점이 221.2℃인 3-(8-클로로-5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-일리덴메틸)-페놀, Z-이성질체 66 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 334 (M+1), 332 (M-1). HPLC는 99％ 순도를 나타냈다.
실시예 245
3-(8-클로로-5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-일리덴메틸)-페놀, (E-이성질체)
상기 실시예 244에 기재된 바와 같이 제조하여 융점이 > 250℃인 생성물 90 mg (57％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 334 (M+1), 332 (M-1). HPLC는 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 246
N-[3-(8-클로로-5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E 이성질체)
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 11-브로모메틸렌-8-클로로-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (E-이성질체) (820 mg, 2.56 mmol) 및 3-메탄술포닐아미노페닐보론산 (605 mg, 2. 8 mmol)을 사용하여 제조하고, 50％ EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제한 후에 표제 화합물을 백색 발포체로서 53％ 수율로 수득하였다. MS (ES) 411 (M+1), 409 (M-1). HPLC는 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 247
N-[3-(2-메틸-9,10-디히드로-1-옥사-3-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
문헌 [E.E. Galantay, et al, J. Med. Chem. (17) 1316-1327 (1974)]에 의해 개시된 바와 같이 상응하는 케톤 (2-메틸-9,10-디히드로-1-옥사-3-아자-벤조[f]아줄렌-4-온)을 제조하고, 본질적으로 제조예 23 및 24에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 비닐 브로마이드의 상응하는 Z-이성질체로 전환시켰다. 이어서, 본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 케톤을 3-메탄술폰아미도페닐 보론산 (325 mg, 1.5 mmol)과 합하였다. 컬럼 크로마토그래피 (30％ EtOAc/헥산에서 50％ EtOAc/헥산)를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 융점이 184.6℃인 Z-이성질체 180 mg (38％)을 담황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) 381 (M+1), 379 (M-1). HPLC는 t = 1.99분에서 94％ 순도를 나타냈다.
실시예 248
3-(2-메틸-9,10-디히드로-1-옥사-3-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페놀
문헌 [E.E. Galantay, et al, J. Med. Chem. (17) 1316-1327 (1974)]에 의해 개시된 바와 같이 상응하는 케톤 (2-메틸-9,10-디히드로-1-옥사-3-아자-벤조[f]아줄렌-4-온)을 제조하고, 본질적으로 제조예 23 및 24에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 비닐 브로마이드의 상응하는 Z-이성질체로 전환시켰다. 이어서, 본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 케톤을 3-히드록실페닐 보론산 (207 mg, 1.5 mmol)과 합하였다. 컬럼 크로마토그래피 (15％ EtOAc/헥산에서 30％ EtOAc/헥산)를 이용함으로써 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 26 mg을 수득하였다. MS (ES) 304 (M+1). HPLC는 t = 2.48분에서 93％ 순도를 나타냈다.
실시예 249
(E)-N-[3-(5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (LY2076945, JN9-A01943-65)
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 11-브로모메틸렌-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (250 mg, 0.87 mmol) 및 3-메탄술폰아미드-페닐 보론산 (244 mg, 1.1 mmol)을 합하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 증가되는 농도 (10％에서 50％)의 용액으로 생성물을 용리하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 생성물을 정제하였다. 생성물의 분획물을 합하고, 농축하고, 건조시켜 생성물 190 mg (58％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 250
(E)-3-(5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 11-브로모메틸렌-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (250 mg, 0.87 mmol) 및 (3-히드록시페닐)보론산 (133 mg, 0.96 mmol)을 합하였다. 정제하여 생성물 (166 mg (63％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 251
(Z)-N-[3-(10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, (Z)-5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (153 mg, 0.53 mmol)을 3-메탄술폰아미드-페닐 보론산 (150 mg, 0.7 mmol)과 합하였다. 후처리한 후에, 플래쉬 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헥산에서 25％ 에틸 아세테이트/헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산)로 조 생성물을 정제하여 정제된 생성물 180 mg (90％)을 수득하였다. LC/MS: 377.1 (M+H) 375 (M-H). LC/MS에 의한 순도 95％.
실시예 252
(Z)-3-(10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, (Z)-5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (153 mg, 0.53 mmol)을 3-히드록시페닐 보론산 (85 mg, 0.59 mmol)과 합하였다. 후처리한 후에, 플래쉬 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헥산에서 25％ 에틸 아세테이트/헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산)로 조 생성물을 정제하여 정제된 생성물 68 mg (43％)을 수득하였다. LC/MS: 300.1 (M+H). HPLC에 의한 순도는 95％였다.
실시예 253
(E)-N-[3-(10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, (E)-5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (105 mg, 0.37 mmol)을 3-메탄술폰아미드-페닐 보론산 (103 mg, 0.18 mmol)과 합하였다. 후처리한 후에, 플래쉬 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헥산에서 25％ 에틸 아세테이트/헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산)로 조 생성물을 정제하여 정제된 생성물 105 mg (76％)을 수득하였다. LC/MS: 377.1 (M+H), 375 (M-H). LC/MS에 의한 순도 95％.
실시예 254
(E)-3-(10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-5-일리덴메틸)-페놀
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, (E)-5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (105 mg, 0.37 mmol)을 3-히드록실페닐 보론산 (58 mg, 0.4 mmol)과 합하였다. 후처리한 후에, 플래쉬 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헥산에서 25％ 에틸 아세테이트/헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산)로 조 생성물을 정제하여 정제된 생성물 45 mg (41％)을 수득하였다.
부분 5 (-X-Y-로 표시된 가교가 융합된 시클로프로필 구조인 화학식 I의 유도체)
실시예 255
N-[3-(8,8-디플루오로-4-일리덴 메틸-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 8,8-디플루오로-4-브로모메틸렌-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄 (163 mg, 0.4 mmol) 및 3-(메틸술폰아미도)-페닐보론산 (116 mg, 0.54 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 증발시키고, 실리카 겔 상에서 정제 (메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물 99 mg (48％)을 수득하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 결정질 물질을 수득하였다. MS (ES) 423 (M-1).
실시예 256
N-[3-(8,8-디플루오로-4-일리덴 메틸-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄)-페놀
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 8,8-디플루오로-4-브로모메틸렌-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄 (166 mg, 0.5 mmol) 및 (3-히드록시페닐)보론산 (76 mg, 0.55 mmol)을 사용하였다. 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헥산) 크로마토그래피로 정제하여 발포체 103 mg (60％)을 수득하였다. MS (ES) 346 (M-1).
실시예 257
N-[3-(4-일리덴 메틸-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 4-브로모메틸렌-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄 (208 mg, 0.7 mmol) 및 3-(메틸술폰아미도)-페닐보론산 (166 mg, 0.77 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올/디클로로메탄 및 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 라디칼 크로마토그래피로 정제하였다. 83.5 mg (31％)을 수득하였다. MS (ES) 387 (M-1).
실시예 258
N-[3-(4-일리덴 메틸-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄)-페놀
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 4-브로모메틸렌-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄 (208 mg, 0.7 mmol) 및 (3-히드록시페닐)보론산 (106 mg, 0.77 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 반응물을 증발시키고, 디클로로메탄을 사용하는 셀라이트 카트리지에 첨가하였다. 디클로로메탄으로 용리하였다. 용출물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 60 mg (28％)을 발포체로서 수득하였다. GC/MS t = 21.49분 MW=310.
실시예 259
N-[3-(8,8-디클로로-4-일리덴 메틸-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 8,8-디클로로-4-브로모메틸렌-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄 (160 mg, 0.44 mmol) 및 3-메탄술폰아미드-페닐 보론산 (103 mg, 0.48 mmol)을 합하여 표제 화합물을 수득하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 증가되는 농도 (5, 10, 15, 20, 및 25％)의 용액으로 생성물을 용리하는 라디칼 크로마토그래피를 이용함으로써 생성물을 정제하였다. 생성물의 분획물을 합하고, 농축하고, 건조시켜 융점이 199 내지 201℃인 생성물120 mg (60％)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ES): 474 (M+NH4 +), 456 (M+).
실시예 260
N-[3-(8,8-디클로로-4-일리덴 메틸-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄)-페놀
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 8,8-디클로로-4-브로모메틸렌-2,3,5,6-디벤조비시클로[5.1.0]옥탄 (160 mg, 0.44 mmol) 및 (3-히드록시페닐)-보론산 (70 mg, 0.4 mmol)을 합하여 표제 화합물을 수득하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 증가되는 농도 (5, 10, 15, 및 20％)의 용액으로 생성물을 용리하는 라디칼 크로마토그래피를 이용함으로써 생성물을 정제하였다. 생성물의 분획물을 합하고, 농축하고, 건조시켜 생성물 59 mg (36％)을 백색 고체로서 수득하였다.
부분 6 (-X-Y-로 표시된 가교가 헤테로원자 또는 X 또는 Y 위치에서 기를 포함하는 헤테로원자를 포함하는 화학식 I의 유도체)
실시예 261
N-[3-(6-옥소-5,6-디히드로-디벤조[b,e]아제핀-11-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 158에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5H-디벤조[b,e]아제핀-6,11-디온 (97 mg, 0.31 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (26 □L, 0.34 mmol)를 사용하고, 이어서 본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 표제 화합물을 83 g을 백색 고체로서 68％ 수율로 수득하였다.
실시예 262
N-[3-(11H-10-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
3-(11H-10-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아미드 (20 mg, 0.06 mmol)를 질소 대기하에서 메틸렌 클로라이드 5 mL 중에 용해시켰다. 이어서, 본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 표제 화합물 22.3 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 263
N-[3-(10-옥소-10,11-디히드로-10λ4-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
아세토니트릴 5 mL 중에 Fe(NO3)3ㆍ9H2O (5.1 mg, 0.013 mmol) 및 FeBr3(1.9 mg, .006 mmol)을 첨가하였다. N-[3-(11H-10-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 탄소 테트라클로라이드로부터의 재결정화에 의해 정제하여 황색 고체 13.6mg을 수득하였다.
실시예 264
N-[3-(10,10-디옥소-10,11-디히드로-10λ6-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리
N-[3-(10-옥소-10,11-디히드로-10λ4-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (35 mg, 0.085 mmol)를 메틸렌 클로라이드 5 mL 중에 주위 온도에서 용해시켰다. 실리카 겔 300 mg, 이어서 t-부틸퍼옥시드 (0.012 mL, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 1:1 에테르: 펜탄으로부터 재결정화하여 생성물 10.6 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 265
11-(3-니트로-벤질리덴-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀
본질적으로 실시예 229에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 11-브로모메틸렌-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (500 mg)을 m-니트로페닐 보론산 (290 mg)과 합하였다. 1:1 톨루엔:헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피하여 이성질체 둘다의 3:1 혼합물 310 g (54.4％ 수율)을 수득하였다.
실시예 266
3-(6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-페닐아민
11-(3-니트로-벤질리덴-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (200 mg)을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 염화주석 이수화물 (680 mg)을 첨가하고, 5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 진공하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 10％ 에틸 아세테이트로 용리하는 필터 크로마토그래피를 이용함으로써 정제하여 생성물 (56％ 수율) 60 mg을 수득하였다.
MS m/z : 300 (M++1).
실시예 267
N-[3-(6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 실시예 266의 아닐린 (180 mg)을 메탄술포닐 클로라이드 (50 L)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 단계 구배를 거치는 1-3-6％ 에틸 아세테이트:톨루엔 (실리카 겔)으로 용출하여 표제 화합물 40 mg (17.6％ 수율)을 수득하였다.
실시예 268
N-[3-(6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 실시예 266의 아닐린 (180 mg)을 메탄술포닐 클로라이드 (50 L)와 반응시켜 표제 화합물 5 mg (2.2％ 수율)을 수득하였다.
실시예 269
E-4-메톡시-11-(3-니트로-벤질리덴)-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀
본질적으로 실시예 230에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 11-브로모메틸렌-4-메톡시-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀을 m-니트로페닐 보론산과 합하였다. 순수 E 이성질체를 헥산 및 디에틸 에테르로 재결정화함으로써 단리하여 생성물 311 mg (33％ 수율)을 수득하였다.
실시예 270
3-(4-메톡시-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-페닐아민
4-메톡시-11-(3-니트로-벤질리덴)-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (실시예 270으로부터)의 SnCl2환원에 의해 표제 화합물을 제조하여 생성물 267 mg (93.7％ 수율)을 수득하였다. 상기 물질을 추가 특징규명없이 사용하였다.
실시예 271
N-[3-(4-메톡시-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따라, 표제 화합물을 3-(4-메톡시-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-페닐아민 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 5％에서 10％에서 20％ 에틸 아세테이트:톨루엔으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 최종 생성물의 생성물 198 mg (60％ 수율)을 수득하였다.
실시예 272
7-클로로-11-(3-니트로-벤질리덴)-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀
본질적으로 실시예 230에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 11-브로모메틸렌-7-클로로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀을 m-니트로페닐 보론산과 합하여 표제 화합물을 수득하였다. 순수 Z 이성질체를 재결정화(디에틸 에테르)에 의해 단리하여 생성물 1.4 g (31.7％ 수율)을 수득하였다.
실시예 273
3-(7-클로로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-페닐아민
7-클로로-11-(3-니트로-벤질리덴)-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (실시예 272로부터)의 SnCl2환원에 의해 표제 화합물을 제조하여 생성물 900 mg (98％)을 수득하였다. MS m/z: 334.1 (m++ 1).
실시예 274
N-[3-(7-클로로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따라, 표제 화합물을 3-(7-클로로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-페닐아민 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 15％ 에틸 아세테이트:톨루엔을 사용하는 실리카 겔 상에서 용출하여 생성물 530 mg (86％)을 수득하였다.
부분 2
제조예 30
1-{2-[4-(2,8-디메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,dl시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸}-피페리딘
5-브로모메틸렌-2,8-디메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (270 mg, 0.78 mmol) 및 1-[2-(페녹시-4-보론산)-에틸]-피페리딘 (580 mg, 2.35 mmol)을 1,4-디옥산 (8 mL) 및 수성 탄산나트륨 (2.0 M, 2 mL) 중에 혼합하였다. 용액을 N2로 15분 동안 스파징하고, 이어서 Pd(Ph3P)4(140 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 유기물을 포화 수성 염화암모늄으로 1회 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 갈색 오일로 농축하였다. 5:1 디클로로메탄:메탄올으로 용리하는 실리카 겔 (40 g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 180 mg (50％)을 담갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES) 470 (M+H); TLC Rf= 0.40 (5:1 디클로로메탄:메탄올).
실시예 275
5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디올 히드로클로라이드
1-{2-[4-(2,8-디메톡시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸}-피페리딘 (180 mg, 0.38 mmol) 및 에테르계 염화수소 (1.0 M, 1 mL)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 혼합하였다. 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 삼브롬화붕소 (100 ㎕, 1.14 mmol)를 첨가하고, 주위 온도로 가온시켰다. 디클로로메탄 (50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)으로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 갈색 오일로 농축하였다. 5:1 디클로로메탄:메탄올로 용리하는 실리카 겔 (40 g) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 담갈색 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 에테르계 염화수소 (1.0 M, 1 mL)와 반응시켰다. 감압하에서 농축하였다. 중량이 70 mg (50％)인 히드로클로라이드 염을 단리하였다. MS (ES) 442 (M+H); TLC Rf= 0.35 (5:1 디클로로메탄:메탄올);
실시예 276
5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디올 히드로클로라이드
5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디올 (25 mg, 0.06 mmol) 및 탄소 상의 10％ 팔라듐 (10 mg)을 에탄올 (5 mL) 중에서 혼합하였다. 주위 수소 대기하에 정치시켰다. 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 5:1 디클로로메탄:메탄올로 용리하는 실리카 겔 (40 g) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 담갈색 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 에테르계 염화수소 (1.0 M, 1 mL)와 반응시켰다. 감압하에서 농축하였다. 중량이 25 mg (95％)인 히드로클로라이드 염을 단리하였다. MS (ES) 444 (M+H); TLC Rf= 0.35 (5:1 디클로로메탄:메탄올).
부분 7 (R8이 수소가 아니고 -X-Y-로 표시된 가교가 헤테로원자 또는 X 또는 Y가 CH2이거나, X 및 Y 둘다가 CH2인 헤테로원자를 함유하는 화학식 I의 유도체)
제조예 31
1-[2-(5-메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-일옥시)-에틸]-피페리딘
5-메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-올 (200 mg, 0.90 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (90 mg, 2.25 mmol), 이어서 2-클로로-에틸-1-피페리딘 히드로클로라이드 (190 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 (50 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 (15 mL)으로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 5:1 디클로로메탄:메탄올로 용리하는 실리카 겔 (40 g) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 중량이 300 mg (100％)인 생성물을 담갈색 오일로서 단리하였다. MS (ES) 334 (M+H); TLC Rf= 0.45 (5:1 디클로로메탄:메탄올).
제조예 32
1-[2-(5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-일옥시)-에틸]-피페리딘
1-[2-(5-메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-일옥시)-에틸]-피페리딘 (360 mg, 1.08 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 용해시켰다. 디메틸아미노피리디늄 트리브로마이드 (390 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (50 mL) 및 10％ 수성 나트륨 티오술파이트 (15 mL)로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 5:1 디클로로메탄:메탄올로 용리하는 실리카 겔 (40 g) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 중량이 210 mg (47％)인 생성물을 담갈색 오일로서 단리하였다. MS (ES) 414 (M+H); TLC Rf= 0.48 (5:1 디클로로메탄:메탄올).
실시예 277
4-[2-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-페놀 히드로클로라이드
1-[2-(5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-일옥시)-에틸]-피페리딘 (210 mg, 0.51 mmol) 및 4-히드록시페닐보론산 (110 mg, 0.76 mmol)을 1,4-디옥산 (7 mL) 및 수성 탄산나트륨 (2.0 M, 4 mL) 중에 혼합하였다. 용액을 N2로 15분 동안 스파징하고, 이어서 Pd(Ph3P)4(60 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 유기물을 포화 수성 염화암모늄으로 1회 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4), 유기물을 갈색 오일로 농축하였다. 5:1 디클로로메탄:메탄올으로 용리하는 실리카 겔 (40 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 담갈색 오일로서 단리하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 에테르계 염화수소 (1.0 M, 1 mL)와 반응시켰다. 감압하에서 농축하였다. 중량이 110 mg (47％)인 히드로클로라이드 염을 단리하였다. MS (ES) 426 (M+H); TLC Rf= 0.40 (5:1 디클로로메탄:메탄올). NMR 데이타는 주 올레핀 이성질체의 유리 염기에 대한 기록이었다:
추가 실시예
하기 추가 제조예 및 실시예는 또한 상기의 일반적으로 기재한 바와 같이 임의의 신규한 화합물을 포함하여 본 발명을 예시하고 화학식 I의 화합물을 위한 전형적인 합성을 나타낸다.
"A" 또는 "B" 고리 상에서가 아니라 "C" 고리 상에서 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물의 추가 제조예 및 실시예. (본래의 실시예 1 내지 160에 의해 나타낸 바와 같은 부분 1)
실시예 278
5-(3-메틸술파닐-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 실시예 219에 기재된 절차를 따르고, 5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (1 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸술파닐-페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란 (1.25 당량), 2 N Na2CO3(2 당량) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.05 당량)을 적합한 용매 중에 혼합하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 표제 화합물 79％ 수율을 수득하였다. MS (ES) = 329 (+)
실시예 279
5-(3-메탄술포닐-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
5-(3-메틸술파닐-벤질리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (1 당량) 및 나트륨 퍼보레이트 히드레이트 (2.2 당량)를 50: 50 디클로로메탄/빙초산 중에 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 45℃로 4시간 동안 가온시켰다. 디클로로메탄과 0.1 N NaOH 사이에 분배시켰다. 건조시키고, 유기 층을 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 표제 화합물 72％ 수율을 수득하였다. MS (ES) = 361 (+)
본 명세서의 표 II에 포함된 실시예 280 내지 288는 "A" 또는 "B" 고리 상에서가 아니라 "C" 고리 상에서 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물의 추가 실시예를 제공한다. 본 발명을 추가로 예시하는 이들 실시예는 본질적으로 상기 반응식 및 참고문헌에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.
"A" 및(또는) "B" 고리 상, 뿐만 아니라 "C" 고리 상 둘다에서 치환된 화학식 I의 화합물의 추가 제조예 및 실시예. (본래의 실시예 161 내지 215에 의해 나타낸 바와 같은 부분 2)
제조예 33
E- 및 Z-5-브로모메틸렌-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
THF (0.5 M) 중 브로모메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (문헌 [G. Vassilikogiannakis, M. Hatzimarinaki, M. Orfanapoulos J. Org. Chem., 65, 8180]에 기재된 바와 같이 제조됨) 2.8 당량의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, LiHMDS-THF 2.8 당량을 적가하여 담황색 혼합물을 수득하였다. -78℃에서 1시간 동안, 이어서 0℃에서 10분 동안 교반하였다. -78℃로 재냉각시키고, 2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온을 첨가하였다. 암색 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 펜탄으로 희석하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 감압하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (1％에서 2％에서 3％에서 5％ EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물 (30％)을 기하 이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다. GC-MS (GRAD60-280℃) t = 7.23 (90％). MS (EI): 320 (M+).
실시예 289
3-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-페닐아민
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고,5-브로모메틸렌-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 및 3-아미노페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물의 E 및 Z 이성질체의 혼합물을 제조하였다.
제조예 34
5-메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-올
본질적으로 제조예 23에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 시판되고 있는 2-히드록시-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온으로부터 제조하였다. MS (ES-) 221.
제조예 35
5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-올
본질적으로 제조예 24에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-올로부터 제조하였다. MS (ES-) 301.
본 명세서의 표 II에 포함된 실시예 290 내지 435는 "A" 고리 및(또는) "B" 고리 상, 뿐만 아니라 "C" 고리 상 둘다에서 치환된 화학식 I의 화합물의 추가 실시예를 제공한다. 본 발명을 추가로 예시하는 이들 실시예는 일반적으로 상기 반응식 및 참고문헌에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.
"C" 고리가 헤테로시클릭 또는 벤조융합된 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물의 추가 제조예 및 실시예. (본래의 실시예 216 내지 237에 의해 나타낸 바와 같은 부분 3)
제조예 36
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
반응식 IX에 기재된 바와 같은 하기 절차.
단계 A: (4-브로모-2-니트로-페닐)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민의 제조.
5-브로모-2-플루오로-니트로벤젠 (10 g, 45 mmol) 및 4-(2-아미노에틸) 모르폴린 (11.8 mL, 90 mmol)을 THF (100 mL) 중에 혼합하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 THF를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물 15.3 g (100％)을 수득하였다. HPLC (ISO80-10M) t = 1.83분 (94％), MS (ES) 331 (M+1).
단계 B: 4-브로모-N1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠-1,2-디아민의 제조
(4-브로모-2-니트로-페닐)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 (15.3 g, 46.4 mmol)을 에틸 아세테이트 (1 L) 중에 용해시키고, 5％ Pt/C (황화) (382 mg)를 첨가하였다. 슬러리를 60 psi 수소 기체하에 실온에서 8시간 동안 정치시켰다. 여과하고, 농축하여 조 생성물 23 g을 암적색 오일로서 수득하였다. 실리카 겔의 단 플러그 및 MeOH/디클로로메탄 중 10％ 2 N NH3를 사용함으로써 정제하여 갈색 오일 13.5 g을 수득하였다. HPLC (ISO60-10M) t = 1.46 (94％), MS (ES) 301 (M+1).
단계 C: 5-브로모-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2- 온의 제조
500-mL 둥근 바닥 플라스크에서, 4-브로모-N1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠-1,2-디아민 (13.25 g, 44.1 mmol), NaHCO3(5.4 g, 66.2 mmol), 물 (50 mL) 및 메탄올 (250 mL)을 혼합하였다. 페닐클로로포르메이트 (8.3 mL, 66. 2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 5 N NaOH (20 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수집하고, 메탄올로 세척하였다. HPLC (ISO60-10M) t = 1.42 (97％), MS (ES) 326 (M+1).
단계 D: 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온의 제조
질소 블랭킷하에서, 5-브로모-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (7.5 g, 20 mmol)의 THF (150 mL) 용액을 5℃로 냉각시키고, 3N 에틸마그네슘 브로마이드(8 mL, 24 mmol)를 첨가하였다. 1/2시간 후에, 반응물을 -72℃로 냉각시키고, 1.7 M t-BuLi (170 mL, 100 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 -55℃로 가온시키고, 트리메틸 보레이트 (80 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 5 N HCl (50 mL)을 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. pH를 6 내지 7로 조정하고, 조 보론산을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조 생성물 10.4 g을 수득하였다. 톨루엔 (500 mL)으로 슬러리처리하고, 피나콜 (64 mmol)을 첨가하였다. 간단히 가열하고, 이어서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 NaHCO3를 첨가하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조된 (MgSO4) 유기 층을 증발시켜 표제 보로산에스테르 5.0 g (67％)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ISO70-10M) 374 (M+1). 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였다.
제조예 37
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
5-브로모-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (20.0 g, 93.9 mmol)을 아르곤 퍼징된 무수 DMF (150 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (28.6 g, 113 mmol), KOAc (27.6 g, 282 mmol), 및 PdCl2(dppf), CH2Cl2와의 1:1착물 (7.67 g, 9.40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 기계적으로 교반하면서 95℃로 밤새 가열하고, 염수 (500 mL) 및 EtOAc (750 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하여 암갈색 고체를 제거하였으며, 이를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 층을 분리하고, 유기물을 물 (3 x 500 mL)로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 1:1 CH2Cl2/헥산으로 연화처리하여 생성물 (10.9 g, 44％)을 수득하였다.
Rf0.52 (실리카 겔, 85:15 CH2Cl2/MeOH); mp 313-315℃ (분해);
;
tR= 18.3분; C13H17BN2O3에 대한 분석: C, 57.07; H, 6.82; N, 10.24. 실측치: C, 56.69; H, 6.44; N, 10.21.
HPLC 조건:
워터스 시미트리 C18 컬럼 (4.6 mm x 250 mm); 95:5에서 0:100 물/MeCN; 1.0 mL/분 (25분), □ = 254 nm
실시예 436
5-(2,8-디플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (520 mg, 1.4 mmol), 5-브로모메틸렌-2,8-디플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (510 mg, 1.6 mmol) (본질적으로 실시예 182의 2,8-디클로로 유도체에 대해 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 제조됨), 2 N Na2CO3(1 mL), 디옥산 (10 mL) 및 (Ph3P)4Pd (67 mg, 0.06 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 MeOH/에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 무색 오일 310 mg을 수득하였으며, 이는 건조시 고체화된다. HPLC (ISO80-10M) t = 2.03 (97％).
실시예 437
5-(2,8-디플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (535 mg, 2.06 mmol) (문헌 [M Murata, T Takashi, S Watanabe and Y Yusuru, J. Org. Chem.; 65 (1) 164-168 (2000)]에 의해 기록된 절차에 따라 5-브로모-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온으로부터 제조됨 (실시예 27)), 5-브로모메틸렌-2,8-디플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (550 mg, 1.71 mmol), 2 N Na2CO3(2 mL), 디옥산 (14 mL) 및 (Ph3P)4Pd (200 mg, 0.17 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 융점이 257℃인 백색 고체 285 mg을 수득하였다.
실시예 438
5-(2,8-디플루오로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 1-(2-모르폴린-4-일-프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (458 mg, 1.18 mmol), 5-브로모메틸렌-2,8-디플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (400 mg, 1.25 mmol), 2 N Na2CO3(1.3 mL), 디옥산 (8 mL) 및 (Ph3P)4Pd (45 mg, 0.04 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 MeOH/디클로로메탄 중 2 N NH3를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 발포체 170 mg을 수득하였다.
본 명세서의 표 II에 포함된 실시예 439 내지 474는 "C" 고리가 헤테로시클릭 또는 벤조융합된 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물의 추가 실시예를 제공한다. 본 발명을 추가로 예시하는 이들 실시예는 일반적으로 상기 반응식 및 참고문헌에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.
"A" 및(또는) "B" 고리가 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물의 추가 제조예 및 실시예. (본래의 실시예 238 내지 254에 의해 나타낸 바와 같은 부분 4)
제조예 38
4-메틸렌-9,10-디히드로-4H-1-티아-벤조[f]아줄렌
반응식 X에 기재된 바와 같은 하기 절차에 따라:
톨루엔 중 테베 시약 0.5 M 용액의 3 당량을 THF (0.1M) 중 9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-온 (문헌 [P. Bollinger, P. Cooper.; H. U. Gubler, A. Leutwiler, T. Payne Helv. Chim. Acta (1990), 73, 1197]에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 피리딘 3 당량의 용액 (-40℃)에 Ar하에서 첨가하였다. 생성된 암적색 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 약 30분 기간에 걸쳐 가온시킨 다음, 디에틸 에테르로 희석하였다. 버블링이 중지될 때까지, 5 N 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하고, 고체 Na2SO4를 첨가하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 회전 증발기로 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정 (56％)으로서 수득하였다:
실시예 475 및 실시예 476
본질적으로 제조예 24에 기재된 바와 같은 절차, 이어서 본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 4-메틸렌-9,10-디히드로-4H-1-티아-벤조[f]아줄렌을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 477
3-(9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐아민
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 4-메틸렌-9,10-디히드로-4H-1-티아-벤조[f]아줄렌을 제조예 24에서와 같은 비닐 브로마이드로 전환시키고, 비닐 브로마이드를 3-아미노페닐보론산과 커플링시켰다.
실시예 478
3-(7-클로로-9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐아민
반응식 VII에 기재된 바와 같은 절차에 따라 7-클로로-9,10-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-온 (문헌 [Bastian et al, Helv. Chim. Acta; 49 214-234 (1966)]에 기재된 바와 같이 제조됨)을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 479
3-(2-클로로-9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐아민
n-BuLi-헥산 2.2 당량을 THF (0.1 M) 중 3-(9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐아민의 용액에 Ar하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 암색 용액을 1시간 동안 교반한 다음, THF 중 헥사클로로에탄 2.5 당량을 첨가하였다. 2시간 동안 교반하고, 과량의 물로 켄칭하고, 중성 pH로 산성화시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고 (3 X), 이어서 건조시키고 (MgSO4), 합한 유기 층을 감압하에서 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0％에서 2％에서 20％ EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 오일 (22％)로서 수득하였으며, 출발 물질을 회수하였다: HPLC (ISO80-20A) t= 1.903 (90％). MS (APCI): 338 (M+1).
실시예 480
3-(2,7-디클로로-9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐아민
실시예 553 (상기)에서와 같이, 3-(7-클로로-9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐아민, 헥산 중 n-BuLi, THF, 및 헥사클로로에탄을 사용하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5％에서 20％에서 30％ EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 오일 (21％)로서 수득하였으며, 출발 물질을 회수하였다:
실시예 481
N-[3-(2-클로로-9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(2-클로로-9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 482
N-[3-(2,7-디클로로-9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
실시예 90에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 3-(2,7-디클로로-9,10-디히드로-1-티아-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 39
2-메틸-4-메틸렌-9,10-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌
n-BuLi-헥산 1.2 당량을 THF (0.08 M) 중 4-메틸렌-9,10-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌 (9,10-디히드로-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌-4-온으로부터 제조됨 (제조예 23에서와 같은 반응식 XIIIb 참조))의 용액을 Ar하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 암록색 용액을 5분 동안 교반한 다음, THF 중 요오도메탄 1.2 당량을 첨가하였다. 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 과량의 물로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고 (3 X), 이어서 건조시키고 (MgSO4), 합한 유기 층을 감압하에서 농축하였다. 추가 정제없이 다음단계에서 사용하였다:
실시예 483 (a)
N-[3-(2-메틸-9,10-디히드로-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E-이성질체); 및
실시예 483 (b)
N-[3-(2-메틸-9,10-디히드로-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체)
본질적으로 제조예 24에 기재된 바와 같은 절차, 이어서 본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 2-메틸-4-메틸렌-9,10-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌 및 3-메탄술포닐아미노페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 40
3-클로로-2-옥소-5-페닐-펜탄산 메틸 에스테르
플라스크를 디에틸 에테르 (3.0 M) 중 등몰량의 메틸 디클로로아세테이트 및 3-페닐-프리온알데히드로 충전시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (2.8 M) 중 나트륨 메톡시드 1.1 당량을 1시간 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 실온으로 가온시킨 다음, 염수를 첨가하였다. 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 유기 층을 농축하여 조 잔류물을 92％ 수율로 수득하였다. GC-MS (GRAD60-280℃) t = 13.01 (90％). MS (EI): 240 (M-).
제조예 41
2-아미노-5-페네틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
MeOH (1.0 M) 중 등몰량의 3-클로로-2-옥소-5-페닐-펜탄산 메틸 에스테르 및 티오우레아를 4시간 동안 환류시켰다. 암모니아-MeOH로 염기성화시키고, 염수를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다 (4 X). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (91％)을 수득하였다. HPLC (GRAD80-100M) t = 2.193 (95％). MS (APCI): 263 (M+1).
제조예 42
5-페네틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
THF (0.13 M) 중 2-아미노-5-페네틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 1 당량 및 이소아밀 니트라이트 3 당량을 3시간 동안 환류시켰다. 휘발성 성분을 증발시켜 표제 화합물을 55％ 수율로 수득하였다. HPLC (GRAD80-100M) t = 2.410 (99％). MS (APCI): 248 (M+1).
제조예 43
9,10-디히드로-1-티아-3-아자-벤조[f]아줄렌-4-온
5-페네틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 폴리인산 (PPA)의 농후한 슬러리를 신속히 교반하고, 140℃에서 24시간 동안, 이어서 150℃에서 5시간 동안 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 빙냉 수성 수산화나트륨에 조심스럽게 첨가하였다. EtOAc로 잘 추출하였다 (4 X). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10％에서 50％ EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (37％)로서 수득하였다. HPLC (GRAD80-100M) t = 2.088 (99％). MS (APCI): 216 (M+1).
제조예 44
9,10-디히드로-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌-4-온
DMF (50 mL) 중 2-아미노-9,10-디히드로-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌-4-온 (5.31 g, 23.1 mmol)의 실온 용액에 이소아밀 니트라이트 (5.95 g, 50.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 빙냉 H2O (100 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 암적색 오일을플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 75:25 Hex/EtOAc)에 적용시켜 소량의 불순 생성물을 오렌지-적색 고체로서 수득하였다. 추가로, 생성물을 Hex/EtOAc (90:10)를 사용하여 연화처리함으로써 정제하여 표제 화합물 (2.59 g, 52％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
C12H9NOS에 대한 분석 계산치: C, 66.95; H, 4.21 ; N, 6.51. 실측치: C, 66.81 ; H, 3.99 ; N, 6.48.
제조예 45
7-플루오로-9,10-디히드로-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌-4-온; 및
5-플루오로-9,10-디히드로-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌-4-온
DMF (80 mL) 중 2-아미노-7-플루오로-9,10-디히드로-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌-4-온 및 2-아미노-5-플루오로-9,10-디히드로-3-티아-1-아자-벤조[f]아줄렌-4-온 (6.00 g, 24.2 mmol)의 85:15 혼합물의 실온 용액에 t-부틸 니트라이트 (5.48 g, 53.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하고 (가열한지 5 내지 10분 후에 기체 발생이 관찰될 수 있음), 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 빙냉 H2O (100 mL) 및 EtOAc (700 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(100 mL) 및 포화 수성 NaCl (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 적색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:20에서 70:30 Hex/EtOAc)에 적용시켜 생성물 (3.16 g, 56％)을 5- 및 7-플루오로 위치이성질체의 부분적으로 분리가능한 혼합물로서 수득하였다. 혼합물 (1.19 g)로서 수득된 분획물은 소정의 부 이성질체 (~ 3:7 5-플루오로/7-플루오로)를 함유한다: 혼합물로부터 공제된 5-플루오로 이성질체의1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 8.88. (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.39-3.19 (m, 2H). 순수물 (1.97 g)로서 수득된 분획물은 오렌지색 고체로서 단리된 주 이성질체 (7-플루오로)만을 함유하였다:
C12H8FNOS에 대한 분석 계산치: C, 61.79; H, 3.46; N, 6.00. 실측치: C,61.70; H, 3.43; N, 6.04.
제조예 46
4-메틸렌-9,10-디히드로-4H-1-티아-3-아자-벤조[f]아줄렌
본질적으로 제조예 23에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 9,10-디히드로-1-티아-3-아자-벤조[f]아줄렌-4-온을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 484 (a)
N-[3-(9,10-디히드로-1-티아-3-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E 이성질체) 및
실시예 484 (b)
N-[3-(9,10-디히드로-1-티아-3-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체)
본질적으로 제조예 24에 기재된 바와 같은 절차, 이어서 본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 제조예 46의 생성물 및 3-메탄술포닐아미노페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 47
E-11-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸렌)-6,11-디히드로-5H-벤조[d]-피롤로[1,2-a]아제핀 및
Z-11-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸렌)-6,11-디히드로-5H-벤조[d]-피롤로[1,2-a]아제핀
THF 중 5,6-디히드로-벤조[d]-피롤로[1,2-a]아제핀-11-온 (문헌 [Y. Girard, J. G. Atkinson, P. C. Belanger, J. J. Fuentes, J. Rokach, C. S. Rooney, D. C. Remy, C. A. Hunt J. Org. Chem. 1983, 48, 3220]에 기재된 바와 같이 제조됨) 1 당량을 피니콜 리티오(트리메틸실릴)메탄보로네이트 (문헌 [D. S. Matteson, D. Majumder Organometallics 1983, 2, 230]에 기재된 바와 같이) 2.5 당량, 1 당량 TMEDA, 테트라메틸피페리딘 (TMP) 2.5 당량, 및 THF의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키고, 3.5시간 동안 교반한 다음, 과량의 물로 켄칭하였다. Et2O로 잘 추출하였다 (4 X). 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5％에서 10％ EtOAc:헥산)로 정제하여 순수 E-이성질체 (45％) 및 Z-이성질체 (24％)를 수득하였다. E-이성질체: HPLC (GRAD80-100M) t = 4.340 (99％). MS (APCI): 322 (M+1).
Z-이성질체 (24％) HPLC (GRAD80-100M) t = 4.423 (99％). MS (APCI): 322 (M+1).
실시예 485 (a)
N-[3-(5,6-디히드로-벤조[d]-피롤로[1,2-a]아제핀-11-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (E-이성질체) 및
실시예 485 (b)
N-[3-(5,6-디히드로-벤조[d]-피롤로[1,2-a]아제핀-11-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체)
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, E- 및 Z-11-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸렌)-6,11-디히드로-5H-벤조[d]-피롤로[1,2-a]아제핀 및 N-(3-요오도-페닐)-메탄술폰아미드를 사용하여, 표제 화합물의 E 및 Z 이성질체를 제조하였다.
제조예 48
2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴산
디이소프로필아민 (3.8 mL, 27.3 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (75 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 부틸 리튬 (헥산 중 1.6M 용액, 17.1 mL, 27.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, THF (25 mL) 중 2-메틸-니코틴산 (1.5 g, 10.9 mmol)의 미세 슬러리를 10분 동안 분할방식으로 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 이어서 3-플루오로벤질 브로마이드 (2.0 mL, 16.4 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 수성 층의 pH를 농축 염산 수용액으로 3.1로 조정하였다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트로 처리하고, 교반하여 모든 고체를 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 농축하였다. LCMS (APCI-pos (양성)): 244.1 (M+H).
제조예 49
8-플루오로-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-5-온
조 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴산 (2.06 g, 15.0 mmol)과 폴리인산 (100 g)을 합하고, 혼합물을 160℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐 천천히 냉각시키고, 이어서 혼합물을 160℃로 재가열하고, 이를 얼음 (200 g)으로 부었다. 전달을 물을 사용하여 완료하고, 수성 혼합물의 pH를 50％ 수산화나트륨 수용액으로 약 8.0으로 조정하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25％ 에틸 아세테이트/헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 정제된 생성물 1.54 mg (81％)을 수득하였다. LCMS (APCI-pos): 228.1 (M+H).
(참고문헌: Journal of Heterocyclic Chemistry 1971, 73).
제조예 50
8-플루오로-5-메틸렌-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘
8-플루오로-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-5-온 (1.3 g, 5.7 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (50 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0M, 5.7 mL, 17.2 mmol)로 처리하였다. 냉각을 중지하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 빙수 욕조로 냉각시키면서 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 중간 생성물을 농밀한 조 오일로서 수득하였다.
추가 정제없이, 상기 잔류물을 아세트산 (3 부피％, 50 mL) 중 황산의 용액 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 초과량의 용매를 제거하고, 생성된 오렌지색 잔류물을 1 N 수산화나트륨 수용액 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물의 pH를 5 N 수산화나트륨 수용액으로 약 8로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물 1.3 g (91％)을 오렌지-갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 226.1 (M+H).
제조예 51
(E+Z)-5-브로모메틸렌-8-플루오로-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘
8-플루오로-5-메틸렌-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (1.1 g, 5.1 mmol)으로 개시하여 표제 화합물을 제조예 24에 따라 제조하였다. 후처리 후에, 플래쉬 크로마토그래피 (25％ 에틸 아세테이트/헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고 분리하여 (E)-5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-8-플루오로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 700 mg (44％) 및 (Z)-5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-8-플루오로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2b]-피리딘 550 mg (34％)를 단리하였다.
(Z)-5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-8-플루오로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘에 대해 LCMS (APCI-pos): 304, 305, 306, 307.
(E)-5-브로모메틸렌-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘에 대해 LCMS (APCI-pos): 304, 305, 306, 307.
실시예 486
(E)-N-[3-(3-플루오로-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, (E)-5-브로모메틸렌-8-플루오로-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (200 mg, 0.66 mmol)으로 개시하였다. 후처리 후에, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (50％ 에틸 아세테이트/헥산에서 75％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고 분리하여정제된 생성물 197 mg (76％)을 수득하였다. LCMS (APCI-pos): 395.1 (M+H). LCMS (APCI-neg (음성)): 393.0 (M-H). LCMS에 의한 순도 (UV 면적 백분율) 99％.
실시예 487
(E)-5-(8-플루오로-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-5-일리덴메틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, (E)-5-브로모메틸렌-8-플루오로-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (100 mg, 0.33 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (111 mg, 0.43 mmol)으로 개시하였다. 후처리 후에, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (100％ 에틸 아세테이트에서 10％ 에탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고 분리하여 정제된 생성물 70 mg (60％)을 수득하였다. LCMS (APCI-pos): 358.0 (M+H). LCMS (APCI-neg): 356.0 (M-H). LCMS에 의한 순도 (UV 면적백분율): 99％.
제조예 52
2-(3-플루오로-5-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
선행 문헌 (Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508)에 따라 1-플루오로-3-요오도-5-니트로벤젠 (1.0 g, 3.7 mmol)으로 개시하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (테트라히드로푸란/헥산 중 1:3-4％ 아세트산)로 정제하고, 생성물 분획물을 합하였다. 스트리핑 건조시키고, 에탄올 50 mL를 첨가하고, 스트리핑 건조시켜 정제된 생성물 945 mg (94％)을 수득하였다. GCMS에 의한 순도: 80％, 질량 267.0.
제조예 53
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민
1-플루오로-3-요오도-5-니트로벤젠 2-(3-플루오로-5-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (940 mg, 3.5 mmol), 5％ 탄소상 팔라듐 (약 60％ H20, 200 mg) 및 무수 에탄올 (25 mL)을 합하였다. 반응 용기를 수소로 3회 퍼징하고 충전시켰다. 반응 혼합물을 수소 1 atm하에서 교반하였다. 반응이 LCMC에 의해 완료된 경우, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 결정을 제거하고, 여액 케이크를 에탄올로 세척하였다. 스트리핑 건조시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 생성물 분획물을 합하였다. 스트리핑 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.
LCMS (APCI-pos): 질량 238.2 (M+1), LCMS에 의한 순도 (UV 면적 백분율): 85％.
제조예 54
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (610 mg, 2.6 mmol) 및 피리딘 (25 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (240 ㎕, 3.09 mmol)를 합하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 18 내지 24시간 동안 교반하였다. 스트리핑 건조시키고, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)와 염수 (100 mL)사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조 생성물을 결정화에 의해 정제하여 정제된 생성물 625 mg을 수득하였다. LCMS (APCI-pos): 질량 333.1 (M+H2O), LCMS에 의한 순도 (UV 면적 백분율): 99％.
실시예 488
(E)-N-[3-플루오로-5-(8-플루오로-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-5-일리덴메틸)-페닐]-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, (E)-5-브로모메틸렌-8-플루오로-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-피리딘 (50 mg, 0.16 mmol) 및 N-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드 (62 mg, 0.20 mmol)으로 개시하였다. 후처리 후에, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (50％ 에틸 아세테이트/헥산에서 75％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 정제된 생성물 44 mg (65％)을 수득하였다. LCMS (APCI-pos): 413.0 (M+H). LCMS (APCI-neg): 411.0 (M-H). LCMS에 의한 순도 (UV 면적 백분율)98％.
본 명세서의 표 II에 포함된 실시예 489 내지 601는 "A" 및(또는) "B" 고리가 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물의 추가 실시예를 제공한다. 본 발명을 추가로 예시하는 이들 실시예는 일반적으로 상기 반응식 및 참고문헌에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.
본 명세서의 표 II에 포함된 실시예 602 내지 606는 -X-Y-로 표시된 가교가 융합된 시클로프로필 구조를 나타내는 화학식 I의 화합물의 추가 실시예를 제공한다. (본래의 실시예 255 내지 260에 의해 나타낸 바와 같은 부분 5). 본 발명을 추가로 예시하는 이들 실시예는 일반적으로 상기 반응식 및 참고문헌에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.
-X-Y-로 표시된 가교가 헤테로원자 또는 X 또는 Y 위치에서 기를 함유하는 헤테로원자를 함유하는 화학식 I의 화합물의 추가 제조예 및 실시예. (본래의 실시예 261 내지 274에 의해 나타낸 바와 같은 부분 6)
제조예 55
3,8-디플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-온
문헌 [M Kurokawa, F Sato, Y Masuda, T Yoshida 및 Y Ochi, Chem. Pharm.Bull., 39; 10; (1991) 2564-5273]에 기재된 바와 같이 옥세핀의 경우 케톤으로부터 개시하여 제조하였다.
실시예 607
5-(3-플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (330 mg, 11 mmol), 11-브로모메틸렌-3-플루오로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (E 이성질체, 300 mg, 1.03 mmol) (본질적으로 제조예 55, 23, 및 24에 기재된 바와 같은 절차를 따라 제조됨), 2 N Na2CO3(1.4 mL), 디옥산 (10 mL) 및 (Ph3P)4Pd (44 mg, 0.04 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화하고, 이어서 추가로 SCX 컬럼을 이용하여 1/1 MeOH/디클로로메탄, 이어서 1/1 2 N NH3MeOH/디클로로메탄으로 용출함으로써 정제하였다. 표제 화합물 51 mg을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (ISO80-10M) t = 1.82 (99％).
실시예 608
5-(3-플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1,3디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 1-(2-모르폴린-4-일-프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (205 mg, 0.53 mmol) (본질적으로 제조예 36에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조됨), 11-브로모메틸렌-3-플루오로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (E-이성질체, 150 mg, 0.5 mmol), 2 N Na2CO3(0.5 mL), 디옥산 (5 mL) 및 (Ph3P)4Pd (53 mg, 0.046 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 MeOH/디클로로메탄 중 2 N NH3를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물 (192 mg)을 헥산으로 연화처리하여 순수 표제 화합물 170 mg을 수득하였다. HPLC (ISO80-10M)t = 1.72 (100％).
실시예 609
1-시클로프로필-5-(3-플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 1-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-보론산 (120 mg, 0.55 mmol) (본질적으로 제조예 36에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조됨), 11-브로모메틸렌-3-플루오로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (E 및 Z 혼합물, 177 mg, 0.58 mmol), 2 N Na2CO3(0.7 mL), 디옥산 (8 mL) 및 (Ph3P)4Pd (38 mg, 0.033 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 THF/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 65 mg을 회색 분말로서 수득하였다.
실시예 610
5-(3-플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (300 mg, 1.03 mmol), 11-브로모메틸렌-3-플루오로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (E 이성질체, 330 mg, 1.08 mmol), 2 N Na2CO3(1.4 mL), 디옥산 (10 mL) 및 (Ph3P)4Pd (44 mg, 0.038 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 40％ THF/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 80 mg을 담황색 분말로서 수득하였다.
실시예 611
5-(3-플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 11-브로모메틸렌-3-플루오로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (E-이성질체, 1.05 당량) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (1 당량)을 사용하였다. 조 생성물을 60％에서 100％ 에틸 아세테이트/CHCl3로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 담황색 고체를 수득하였다. 아세톤으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 612
5-(3-플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1-이소프로필-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 11-브로모메틸렌-3-플루오로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (150 mg, 0.493 mmol), 1-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-보론산 (103 mg, 0.468 mmol) (반응식 IX에 따라 단계 A에서의 이소프로필아민을 사용하여 제조됨), Na2CO3(물 중 2M, 620 □L, 1.23 mmol), 디옥산 (4 mL), 및 Pd(PPh3)4(29 mg, 0.025 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 25％에서 50％ THF/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (24 g) 상에서 정제하여 표제 화합물 130 mg (69％)을 황색 발포체로서 수득하였다.
실시예 613
5-(3,8-디플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 11-브로모메틸렌-3,8-디플루오로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (E-이성질체, 326 mg, 1.01 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (250 mg, 0.961 mmol), Na2CO3(물 중 2M, 1.20 mL, 2.40 mmol), 디옥산 (7 mL), 및 Pd(PPh3)4(58 mg, 0.051 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 50％에서 70％ THF/헥산으로 용리하는 실리카 겔 (12 g) 상에서 정제하여 중량이 180 mg 및 151 mg인 황색 고체 2 분량을 수득하였다. 상기 180 mg 분량을 비등시킨 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 10 mL로 농축하고, -26℃로 냉각시켜 표제 화합물 165 mg (46％)을 백색 고체로서 침전시켰다. 상기 151 mg 분량에 대해 재결정화를 반복하여 표제 화합물 98 mg (27％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 614
5-(3-클로로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 11-브로모메틸렌-3-클로로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (E-이성질체, 40 mg, 0.124 mmol) (본질적으로 제조예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조됨), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (31 mg, 0.118 mmol), Na2CO3(물 중 2M, 148 □L, 0.295 mmol), 디옥산 (1 mL), 및 Pd(PPh3)4(7 mg, 0.006 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 2％에서 5％ (2 M NH3/MeOH)/CH2Cl2으로 용리하는 실리카 겔 (12 g) 상에서 정제하여 표제 화합물 31 mg (69％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 615
5-(3,7-디플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 11-브로모메틸렌-3,7-디플루오로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (E-이성질체, 200 mg, 0.619 mmol) (본질적으로 제조예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조됨), 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (220 mg, 0.589 mmol), Na2CO3(물 중 2M, 736 ㎕, 1.47 mmol),디옥산 (4 mL), 및 Pd(PPh3)4(36 mg, 0.031 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 2％ (2M NH3/MeOH)/CH2Cl2으로 용리하는 실리카 겔 (64 g) 상에서 정제하여 표제 화합물 191 mg (66％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 616
5-(3,7-디플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 11-브로모메틸렌-3,7-디플루오로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (E-이성질체, 68 mg, 0.21 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (52 mg, 0.20 mmol), Na2CO3(물 중 2 M, 251 ㎕, 0.503 mmol), 디옥산 (2 mL), 및 Pd(PPh3)4(12 mg, O.O10 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 THF로 용리하는 실리카 겔 (12 g) 상에서 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 아세톤으로 연화처리하여 표제 화합물 56 mg (74％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 617
5-(3,8-디플루오로-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 11-브로모메틸렌-3,8-디플루오로-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (E-이성질체, 40 mg, 0.12 mmol), 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (44 mg, 0.12 mmol), Na2CO3(물 중 2M, 155㎕, 0.310 mmol), 디옥산 (1 mL), 및 Pd(PPh3)4(7 mg, 0.006 mmol)을 혼합하였다. 조 생성물을 2％에서 5％ (2M NH3/MeOH)/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 (12 g) 상에서 정제하여 표제 화합물 45 mg (78％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
제조예 56
8-플루오로-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온
선행 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33, 3095]에 따라 제조됨.
제조예 57
8-플루오로-5-메틸렌-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐
8-플루오로-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온 (567 mg, 2.47 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (25 mL)을 합하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 테베 시약 (톨루엔 중 0.5M/L 용액, 5.4 mL, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 냉각을 중지하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 로셀염 (Rochelle's salt) 수용액 (75 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 신속히 교반하고, 이어서 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (40％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 정제된 생성물 416 mg (74％)을 수득하였다. LCMS (APCI-pos): 228.1 (M+H). LCMS (APCI-neg): 226.9 (M-H).
제조예 58
(E+Z)-5-브로모메틸렌-8-플루오로-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 제조예 24에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 8-플루오로-5-메틸렌-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐 (416 mg, 1.83 mmol)으로 개시하여 표제 화합물을 제조하였다. 후처리 후에, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고 분리하여 (E)-5-브로모메틸렌-8-플루오로-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐 383 mg (68％) 및 (Z)-5-브로모메틸렌-8-플루오로-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐 125 mg (23％)을 단리하였다.
(E)-5-브로모메틸렌-8-플루오로-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐에 대해, LCMS (APCI-pos): 306, 308.
(Z)-5-브로모메틸렌-8-플루오로-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐, LCMS (APCI-pos): 306, 308.
실시예 618
(E)-5-(8-플루오로-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, (E)-5-브로모메틸렌-8-플루오로-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐 (192 mg, 0.63 mmol) 및 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-(디히드록시보롤란-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (219 mg, 0.75 mmol)으로 개시하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 1 N 염산 수용액 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1 N 염산 수용액 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 층의 pH를 5 N 수산화나트륨 수용액으로 8.0으로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3x 50 mL)로 추출하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25％ 에탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 정제된 생성물 115 mg (39％)을 수득하였다. LCMS (APCI-pos): 473.1 (M+H). LCMS에 의한 순도 (UV 면적 백분율) 98％.
실시예 630
A. 2-[2-(3-니트로페닐에티닐)]벤질 알콜의 제조:
순차적으로 2-에티닐벤질 알콜 (1.65 g, 12.5 mmol), PdCl2(PPh3)2(437 mg, 0.623 mmol), CuI (237 mg, 1.25 mmol)을 rt에서 Et3N 62 mL 중 3-요오도니트로벤젠 (3.1 g, 12.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL), 이어서 EtOAc (100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가 EtOAc 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축하여 암황색 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여2(2.59 g, 10.25 mmol, 82％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
B. 하기 화합물의 제조:
무수 THF 125 mL 중 2-브로모-5-플루오로페놀 (3.77 g, 19.8 mmol) 및 상기 단계 A로부터의 알킨 (5.0 g, 19.8 mmol)의 혼합물에 트리페닐포스핀 (7.8 g, 29.6 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (5.99 g, 29.6 mmol)를 N2하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, rt에서 2시간 동안 교반하였다. 물 200 mL, 이어서 EtOAc 200 mL를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가 EtOAc 200 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축하여 갈색 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5％ EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물 (6.70 g, 15.7 mmol, 79％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
C. 하기 화합물의 제조:
아세토니트릴 0.7 mL 중 상기 단계 B의 생성물 (56 mg, 0.131 mmol), Pd(OAc)2(3 mg, 0.013 mmol) 및 트리-O-톨릴포스핀 (8.0 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 N2하에 rt에서 교반하였다. 포름산 (96％, 18.2 mmol, 0.394 mmol), 이어서 피페리딘 (45 mg, 0.526 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. TLC는 출발 물질이 여전히 남아 있는 것으로 나타냈다. 추가의 Pd(OAc)2(3 mg, 0.013 mmol), 트리-O-톨릴포스핀 (8.0 mg, 0.026 mmol), 포름산 (96％, 18.2 mmol, 0.394 mmol) 및 피페리딘 (45 mg, 0.526 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 출발물이 TLC에 의해 관찰되지 않을 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 추가 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 흑색 잔류물로 농축하고, 실리카 겔 5 g을 통해 정제하여 아닐린 생성물 (17 mg, 0.054 mmol, 41％ 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
D. 최종 표제 화합물의 제조:
메틸렌 클로라이드 0.1 mL 중 단계 C의 아닐린 (1.0 mg, 0.0132 mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.3 mg, 0.0038 mmol), 이어서 메탄술포닐클로라이드 (0.4 mg, 0.0035 mmol)를 N2하에 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
본 명세서의 표 II에 포함된 실시예 619 내지 751는 -X-Y-로 표시된 가교가 헤테로원자 또는 X 또는 Y 위치에서 기를 함유하는 헤테로원자를 함유하는 화학식 I의 화합물의 추가 실시예를 제공한다. 본 발명을 추가로 예시하는 이들 실시예는 일반적으로 상기 반응식 및 참고문헌에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.
R8이 수소 이외의 것들이고, -X-Y-로 표시된 가교가 헤테로원자 또는 X 또는 Y 위치에서 기를 함유하는 헤테로원자를 함유하며, 또는 X 및 Y 둘다가 CH2인 화학식 I의 화합물의 추가 제조예 및 실시예. (부분 7)
실시예 752
N-{3-[1-(8-메톡시-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-일)-에틸]-페닐}메탄술폰아미드
N-{3-[1-(8-메톡시-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)-에틸]-페닐}-메탄술폰아미드 (본질적으로 실시예 271에 기재된 바와 같은 절차에 다라 제조됨) (1.0 당량)를 10％ Pd/C (65.2 중량％)와 EtOH 중에 혼합하고, 500 psi 수소 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 크로마토그래피 (ISCO 콤비 플래쉬 (Combi Flash), 3/1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 29％을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HPLC (엑스테라 (Xterra) C18 2.1 x 50 μm 3.5 μM, 0.2％ 포름산을 갖는 5-100％ 아세토니트릴) t= 4.55 (100％). MS (ES) 424 (M+1), 422 (M-1).
제조예 59
(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
문헌 [Bergmann, E.D., Solomonovici, A., Synthesis, 1970, 183-189]에 기재된 바와 같이 제조됨.
제조예 60
브로모-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르(1 당량)를 적합한 무수 용매 중에 용해시키고, 무수 대기하에서 0℃로 냉각시켰다. 브롬 (1.05 당량)을 적가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 빙욕조를 제거하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 빙욕조를 다시 적용하고, 칼륨 tert-부톡시드 (1.1 당량)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 Na2SO3로 켄칭하고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시킨 후에 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 71％을 수득하였다.
실시예 753
(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-아세트산 에틸에스테르
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 브로모-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (1 당량), N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드 (1.25 당량), 2 N Na2CO3(2 당량) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.05 당량)을 적합한 용매 중에 혼합하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 78％ 수율로 수득하였다. MS (ES) = 446(+)
실시예 754
(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-아세트산
(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-(3-메탄술포닐아미노페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 50:50 1 N NaOH 및 에탄올 혼합물로 처리하고, 환류 조건하에서 14시간 동안 가열하였다. 1 N HCl로 산성화시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 20％ 수율로 수득하였다. MS (ES)= 437 (+NH3)
실시예 755
N-{3-[1-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-2-히드록시-에틸]-페닐}메탄술폰아미드
(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (1 당량)를 적합한 무수 용매 중 수소화알루미늄리튬 (2 당량)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 적가하여 켄칭하고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 33％ 수율로 수득하였다.
MS (ES) =404(+)
제조예 61
(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물을 문헌 [Bergmann, E.D., Solomonovici, A., Synthesis, 1970, 183-189]에 기재된 바와 같이 2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온로부터 제조하였다.
제조예 62
2-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-에탄올
(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르 (1 당량)를 적합한 무수 용매 중에 용해시키고, 무수 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 (3 당량) 중 1 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수성 시트르산 용액으로 켄칭하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 87％ 수율로 수득하였다.
제조예 63
2-클로로-5-(2-메톡시-에틸리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
(2-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-에탄올 (1 당량)을 0℃에서 적합한 무수 용매 중 수소화나트륨 (2 당량)으로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 디메틸 술포네이트 (2 당량)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 시트르산 수용액으로 켄칭하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 82％ 수율로 수득하였다.
제조예 64
5-(1-브로모-2-메톡시-에틸리덴)-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐
본질적으로 제조예 24에 기재된 바와 같이 2-클로로-5-(2-메톡시-에틸리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐을 처리하여 표제 화합물을 43％ 수율로 수득하였다.
실시예 756
N-{3-[1-(2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-2-메톡시-에틸]-페닐}-메탄술폰아미드
본질적으로 실시예 219에 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 5-(1-브로모-2-메톡시-에틸리덴)-2-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 (1 당량), N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드 (1.25 당량), 2 N Na2CO3(2 당량) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.05 당량)을 적합한 용매 중에서 혼합하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 62％ 수율로 수득하였다. MS (ES) =452(-)
제조예 65
11-플루오로메틸렌-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀
11-브로모메틸렌-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀 (1 당량)을 무수 THF (0.1 M) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃에서 드라이 아이스/아세톤 욕조 중에 냉각시켰다. s-부틸 리튬 (1.2 당량 , 시클로헥산 중 1.3M)을 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 암갈색 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 무수 THF (0.4 M) 중 N-플루오로벤젠 술폰이미드 (1.2 당량)의 용액을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 냉욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 30％ CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. MS (EI) 226 (M).
제조예 66
11-브로모-플루오로-메틸렌-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀
11-플루오로메틸렌-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀을 메틸렌 클로라이드 (0.2 M) 중에 용해시켰다. (4-디메틸아미노)피리디늄 트리브로마이드 (1.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 수성 이황산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하였다. 헥산 중 30％ 메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. MS (EI) = 304/306 (M).
본 명세서의 표 II에 포함된 실시예 757 내지 843은 R8이 수소 이외의 것들이고, -X-Y-로 표시된 가교가 헤테로원자 또는 X 또는 Y 위치에서 기를 함유하는 헤테로원자를 함유하며, 또는 X 및 Y 둘다가 CH2인 화학식 I의 화합물의 추가 실시예를 제공한다. 본 발명을 추가로 예시하는 이들 실시예는 일반적으로 상기 반응식 및 참고문헌에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.
표 II에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 추가 화합물에 대한 화학식 및 물성 데이타를 하기에 제공하였다. 표에서, 표제 "실시예 번호"는 화합물의 실시예 번호를 나타내고, "구조"는 특정 화합물의 화학식을 나타내고, "MS 데이타"는 특정 화합물에 대해 산출된 질량 분석 데이타를 나타내고, "HPLC"는 특정 화합물에 대해 산출된 고압 액체 크로마토그래피 데이타를 나타낸다. 표에서 전체 중 일부는 MS데이타 또는 HPLC 값을 갖지 않는 대신, 명시 "NMR"이 MS 데이타 열에 나타냈다. 이들 실시예에 대해, 핵 자기 공명 데이타가 하기에 제공되었다.
실시예 621
실시예 658
실시예 659
실시예 660
실시예 670
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실시예 682

Claims (121)

  1. 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A, B, 및 C는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로사이클, 또는 벤조융합된-헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    X 및 Y는 함께 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타내고; W' 및 Z'는 각각 독립적으로 수소, 플루오로,클로로, 또는 메틸을 나타내고; Q는 NH, O, S, 또는 CH2를 나타냄)의 기를 나타내고;
    ""는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R1O, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내되;
    단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고;
    R2내지 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내되;
    단, "A", "B", 또는 "C"가 아릴기를 나타낼 경우, 각각의 R2내지 R7은 (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클기를 형성하고;
    R11은 각각의 경우에 독립적으로 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
    R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
    R13은 각각의 경우에 독립적으로 OH, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고;
    R14는 각각의 경우에 독립적으로 (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 장애가 광질코르티코이드 수용체 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절에 감수성인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 장애가 콘 증후군, 일차 및 이차 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배출 (이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압 (분리된 수축기 및 결합된 수축기/확장기), 부정맥, 심근 섬유증, 심근 경색, 바터 증후군, 과다한 카테콜아민 수준과 관련된 장애, 확장기 및 수축기 울혈성 심부전증 (CHF), 정신병, 인지 장애, 기억 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 인격 장애, 유방암, 말초 혈관 질환, 당뇨성 신장병증, 부종 및 복수를 갖는 경화증, 식도 정맥류, 애디슨병, 근무력증, 피부의 증가된 멜라닌 색소침착, 체중 감소, 저혈압, 저혈당증, 쿠싱 증후군, 비만, 고혈압, 글루코스 불내성, 고혈당증, 당뇨병, 골다공증, 다뇨증, 다음증, 염증, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 조직 거부반응, 백혈병 및 림프종과 같은 악성종양, 급성 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 류마티스성 발열, 결절 다발동맥염, 육아종 다발동맥염, 골수성 세포주의 억제, 면역 증식/세포고사, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, Th1/Th2 시토킨 균형의 조절, 만성 신장 질환, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슘혈증, 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 일차 부신 기능부전, 이차 부신 기능부전, 선천성부신 과다형성, 뇌 부종, 저혈소판증, 리틀 증후군, 전신성 염증, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 결절 동맥염, 베게너 육아종증, 거대 세포 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건초열, 알레르기성 비염, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 탈락 피부염, 두드러기, 혈관신경 부종, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 건염, 윤활낭염, 크론병, 궤양성 결장염, 자가면역 만성 활동 간염, 간염, 경화증, 염증성 두피 탈모증, 지방층염, 건선, 염증 낭종, 괴저성 농피증, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 피부근육염, 호산구성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병, 제1형 반응성 나병, 모세 혈관종, 편평 태선, 결절 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해, 다형 홍반, 피부 T-세포 림프종, 기종, 알츠하이머병, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 장애가 확장기 또는 수축기 울혈성 심부전증, 염증, 류마티스성 관절염, 자가면역 장애, 천식, 또는 만성 폐쇄 폐 질환인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    "A"가
    로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로사이클 고리를 나타내고;
    "B"가
    로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    "C"가
    로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴, 헤테로시클릭, 또는 벤조융합된 헤테로사이클 고리를 나타내는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, "A"가를 나타내고;
    "B"가를 나타내고;
    "C"가를 나타내는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X-Y가 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO- , -CO-NR10-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, X-Y가 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, 또는 -CH=CH- (여기서, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, X-Y가 -CH2-CH2-, -CH2-O-, 또는 -O-CH2-를 나타내는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, "-----"가 이중 결합을 나타내는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬,CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R1O, SO2R11, NHSO2R11, NR9R1O, NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소가 아닌 방법.
  12. 제11항에 있어서, R1이 할로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, SO2NR9R10, NHSO2R11, NHCOR12, COR12, OR14, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소가 아닌 방법.
  13. 제12항에 있어서, R1이 SO2NR9R1O을 나타내고, R9가 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, 헤테로사이클을 나타내고, R1O이 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R9및 R1O이 그들이 부착된 질소와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, R1이 NHSO2R11을 나타내고, R11이 아미노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, R11이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 2-메틸 프로필을 나타내는 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, R1이 NHCOR12를 나타내고, R12가 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NH-메틸아민, NH-디메틸아민, NH-에틸아민, 또는 헤테로사이클을 나타내는 것인 방법.
  17. 제12항에 있어서, R1이 COR12를 나타내고, R12가 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 히드록시(C1-C6)알킬을 나타내는 것인 방법.
  18. 제12항에 있어서, R1이 OR14를 나타내고, R14가 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을나타내는 것인 방법.
  19. 제12항에 있어서, (C1-C4)알킬-헤테로사이클이 화학식의 기를 나타내는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, R2가 수소 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, R2가 수소를 나타내는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 할로, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, R3이 수소를 나타내는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4내지 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2CH3, NHSO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, OR14, SR14, 또는 아릴을 나타내는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, R4내지 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, NHSO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, OR14, 또는 아릴을 나타내는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, R4내지 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, NHSO2CH3, 디메틸아미노, NHCOCH3, COR12(여기서, R12는 수소, 아미노, 또는 메톡시를 나타냄);OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타냄); 또는 아릴을 나타내는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, R4내지 R7이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타냄)를 나타내는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, R4및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타냄)를 나타내는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, R5및 R7이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, COR12, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴을 나타내는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, R8이 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 히드록시메틸, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, COR12(여기서, R12는 (C1-C6)알콕시를 나타냄); (C3-C7)시클로알킬, 페닐, 또는 치환된 아릴을 나타내는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, R8이 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, R8이 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시를 나타내는 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, R8이 수소를 나타내는 것인 방법.
  36. 제1항에 있어서,
    "A" 및 "B"가 각각 독립적으로 페닐 또는 헤테로사이클을 나타내고;
    X 및 Y가 함께 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타냄)의 기를 나타내고;
    ""이 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1이 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C3-C7)시클로알킬을 나타내고, R1O은 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 나타냄); SO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬을 나타냄); NHSO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타냄); NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬 또는 시아노를 나타내고, R1O은 수소 또는 메틸을 나타냄); NHCOR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로 (C1-C6)알킬, NH-메틸아민, NH-에틸아민, 또는 헤테로사이클을 나타냄); COR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬을 나타냄); OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클 또는 아세틸을 나타냄); SR14(여기서, R14는 (C1-C6)알킬을 나타냄); 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내되,
    단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소가 아니고;
    R2가 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬,(C3-C7)시클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내고;
    R3이 수소, 할로, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R4및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시메틸, SO2CH3, NHSO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬을 나타냄); NR9R10(여기서, R9및 R1O은 각각 (C1-C6)알킬, NHCOR12(여기서, R12는 (C1-C6)알킬을 나타냄)를 나타냄); COR12(여기서, R12는 수소, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타냄); OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타냄); SR14(여기서, R14는 (C1-C6)알킬을 나타냄); 또는 아릴을 나타내고;
    R5및 R7이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내고;
    R8이 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, COR12(여기서, R12는 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 또는 메톡시메틸을 나타냄); (C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타내는 것인 방법.
  37. 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A, B, 및 C는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로사이클, 또는 벤조융합된-헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    X 및 Y는 함께 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타내고; W' 및 Z'는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸을 나타내고; Q는 NH, O, S, 또는 CH2를 나타냄)의 기를 나타내고;
    ""는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R1O, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내되;
    단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고;
    또한, "C"가 벤조융합된-헤테로사이클을 나타낼 경우, R1은 또한 수소를 나타낼 수 있고;
    R2내지 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내되;
    단, "A", "B", 또는 "C"가 아릴기를 나타낼 경우, 각각의 R2내지 R7은 (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고;
    또한, "C"가 페닐 고리를 나타내고, R1이 할로를 나타낼 경우, R2및 R3중 하나 이상은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, CHF2, 또는 CF3이 아니고;
    또한, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R1이 시아노, 아미노, NR9R10, 또는 NHCOCH3을 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않고;
    또한, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R1이 니트로를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 2, 4, 또는 6-위치에 결합되지 않고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클 기를 형성하고;
    R11은 각각의 경우에 독립적으로 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
    R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
    R13은 각각의 경우에 독립적으로 OH, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고;
    R14는 각각의 경우에 독립적으로 (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타낸다.
  38. 제37항에 있어서,
    "A"가
    로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로사이클 고리를 나타내고;
    "B"가
    로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    "C"가
    로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴, 헤테로시클릭, 또는 벤조융합된 헤테로사이클 고리를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  39. 제38항에 있어서, "A"가를 나타내고;
    "B"가를 나타내고;
    "C"가를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, X-Y가 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO- , -CO-NR10-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내는 것인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, X-Y가 -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, 또는 -CH=CH- (여기서, R10은 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내는 것인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, X-Y가 -CH2-CH2-, -CH2-O-, 또는 -O-CH2-를 나타내는 것인 화합물.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, "-----"가 이중 결합을 나타내는 것인 화합물.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 할로, 히드록시,시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R1O, SO2R11, NHSO2R11, NR9R1O, NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소가 아닌 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R1이 할로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, SO2NR9R10, NHSO2R11, NHCOR12, COR12, OR14, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내되, 단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소가 아닌 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R1이 SO2NR9R1O을 나타내고, R9가 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, 헤테로사이클을 나타내고, R1O이 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R9및 R1O이 그들이 부착된 질소와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
  47. 제45항에 있어서, R1이 NHSO2R11을 나타내고, R11이 아미노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내는 것인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R11이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 2-메틸 프로필을 나타내는 것인 화합물.
  49. 제45항에 있어서, R1이 NHCOR12를 나타내고, R12가 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NH-메틸아민, NH-디메틸아민, NH-에틸아민, 또는 헤테로사이클을 나타내는 것인 화합물.
  50. 제45항에 있어서, R1이 COR12를 나타내고, R12가 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 히드록시(C1-C6)알킬을 나타내는 것인 화합물.
  51. 제45항에 있어서, R1이 OR14를 나타내고, R14가 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내는 것인 화합물.
  52. 제45항에 있어서, (C1-C4)알킬-헤테로사이클이 화학식의 기를 나타내는 것인 화합물.
  53. 제37항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내는 것인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R2가 수소 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내는 것인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R2가 수소를 나타내는 것인 화합물.
  56. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 할로, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 것인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R3이 수소를 나타내는 것인 화합물.
  58. 제37항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R4내지 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2CH3, NHSO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, OR14, SR14, 또는 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R4내지 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, NHSO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, OR14, 또는 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, R4내지 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, NHSO2CH3, 디메틸아미노, NHCOCH3, COR12(여기서, R12는 수소, 아미노, 또는 메톡시를 나타냄); OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타냄); 또는 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  61. 제60항에 있어서, R4내지 R7이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타냄)를 나타내는 것인 화합물.
  62. 제61항에 있어서, R4및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타냄)를 나타내는 것인 화합물.
  63. 제61항에 있어서, R5및 R7이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내는 것인 화합물.
  64. 제37항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, COR12, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, R8이 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 히드록시메틸, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, COR12(여기서, R12는 (C1-C6)알콕시를 나타냄); (C3-C7)시클로알킬, 페닐, 또는 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  66. 제65항에 있어서, R8이 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내는 것인 화합물.
  67. 제66항에 있어서, R8이 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시를나타내는 것인 화합물.
  68. 제66항에 있어서, R8이 수소를 나타내는 것인 화합물.
  69. 제37항에 있어서,
    "A" 및 "B"가 각각 독립적으로 페닐 또는 헤테로사이클을 나타내고;
    X 및 Y가 함께 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타냄)의 기를 나타내고;
    ""이 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1이 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, SO2NH2, SO2NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C3-C7)시클로알킬을 나타내고, R1O은 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 나타냄); SO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬을 나타냄); NHSO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타냄); NR9R10(여기서, R9는 (C1-C6)알킬 또는 시아노를 나타내고, R1O은 수소 또는 메틸을 나타냄); NHCOR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로 (C1-C6)알킬, NH-메틸아민, NH-에틸아민, 또는 헤테로사이클을 나타냄); COR12(여기서, R12는 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬을 나타냄); OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클 또는 아세틸을 나타냄); SR14(여기서, R14는 (C1-C6)알킬을 나타냄); 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클을 나타내되,
    단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소가 아니고;
    또한, "C"가 벤조융합된-헤테로사이클을 나타내는 경우, R1은 또한 수소를 나타낼 수 있고;
    R2가 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타내고;
    R3이 수소, 할로, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내되;
    단, "C"가 페닐 고리를 나타내고, R1이 할로를 나타낼 경우, R2및 R3중 하나 이상은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, CHF2, 또는 CF3이 아니고;
    또한, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R1이 시아노, 아미노, NR9R10, 또는 NHCOCH3을 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 4-위치에 결합되지 않고;
    또한, "C"가 6-원 고리를 나타내고, R1이 니트로를 나타내고, R2및 R3이 각각 수소일 경우, R1은 상기 6-원 고리의 2, 4, 또는 6-위치에 결합되지 않고;
    R4및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시메틸, SO2CH3, NHSO2R11(여기서, R11은 (C1-C6)알킬을 나타냄); NR9R10(여기서, R9및 R1O은 각각 (C1-C6)알킬, NHCOR12(여기서, R12는 (C1-C6)알킬을 나타냄)를 나타냄); COR12(여기서, R12는 수소, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타냄); OR14(여기서, R14는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 또는 (C1-C4)알킬-헤테로사이클을 나타냄); SR14(여기서, R14는 (C1-C6)알킬을 나타냄); 또는 아릴을 나타내고;
    R5및 R7이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내고;
    R8이 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, COR12(여기서, R12는 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 또는 메톡시메틸을 나타냄); (C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  70. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  71. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  72. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  73. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  74. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  75. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  76. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  77. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  78. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  79. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  80. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  81. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  82. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  83. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  84. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  85. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  86. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  87. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  88. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  89. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  90. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  91. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  92. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  93. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  94. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  95. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  96. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  97. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  98. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  99. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  100. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  101. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  102. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  103. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  104. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  105. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  106. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  107. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  108. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  109. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  110. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  111. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  112. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  113. 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절에 감수성인 병리학적 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제37항에 따른 화학식 I의 신규한 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 장애가 광질코르티코이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절에 감수성인 방법.
  115. 제114항에 있어서, 상기 장애가 콘 증후군, 일차 및 이차 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배출 (이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압 (분리된 수축기 및 결합된 수축기/확장기), 부정맥, 심근 섬유증, 심근 경색, 바터 증후군, 과다한 카테콜아민 수준과 관련된 장애, 확장기 및 수축기 울혈성 심부전증 (CHF), 정신병, 인지 장애, 기억 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 인격 장애, 유방암, 말초 혈관 질환, 당뇨성 신장병증, 부종 및 복수를 갖는 경화증, 식도 정맥류, 애디슨병, 근무력증, 피부의 증가된 멜라닌 색소침착, 체중 감소, 저혈압, 저혈당증, 쿠싱 증후군, 비만, 고혈압, 글루코스 불내성, 고혈당증, 당뇨병, 골다공증, 다뇨증, 다음증, 염증, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 조직 거부반응, 백혈병 및 림프종과 같은 악성종양, 급성 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 류마티스성 발열, 결절 다발동맥염,-육아종 다발동맥염, 골수성 세포주의 억제, 면역 증식/세포고사, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, Th1/Th2 시토킨 균형의 조절, 만성 신장 질환, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슘혈증, 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 일차 부신 기능부전, 이차 부신 기능부전, 선천성 부신 과다형성, 뇌 부종, 저혈소판증, 리틀 증후군, 전신성 염증, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 결절 동맥염, 베게너 육아종증, 거대 세포 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건초열, 알레르기성 비염, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 탈락 피부염, 두드러기, 혈관신경 부종, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 건염, 윤활낭염, 크론병, 궤양성 결장염, 자가면역 만성 활동 간염, 간염, 경화증, 염증성 두피 탈모증, 지방층염, 건선, 염증 낭종, 괴저성 농피증, 심상성천포창, 수포성 유천포창, 피부근육염, 호산구성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병, 제1형 반응성 나병, 모세 혈관종, 편평 태선, 결절 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해, 다형 홍반, 피부 T-세포 림프종, 기종, 알츠하이머병, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 장애가 확장기 또는 수축기 울혈성 심부전증, 염증, 류마티스성 관절염, 자가면역 장애, 천식, 또는 만성 폐쇄 폐 질환인 방법.
  117. 제116항에 있어서, 상기 장애가 확장기 또는 수축기 울혈성 심부전증 또는 류마티스성 관절염인 방법.
  118. 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절이 필요한 환자에게 유효량의 제37항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절 방법.
  119. 제118항에 있어서, 상기 스테로이드 핵 수용체가 광질코르티코이드 수용체 또는 글루코코르티코이드 수용체인 방법.
  120. 유효량의 제37항에 따른 화학식 I의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와함께 포함하는 제약 조성물.
  121. 확장기 또는 수축기 울혈성 심부전증 또는 류마티스성 관절염의 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 제37항에 따른 화학식 I의 신규한 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A, B, 및 C는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로사이클, 또는 벤조융합된-헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    X 및 Y는 함께 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, 또는 화학식(여기서, W 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 클로로를 나타내고; W' 및 Z'는 각각 독립적으로 수소, 플루오로,클로로, 또는 메틸을 나타내고; Q는 NH, O, S, 또는 CH2를 나타냄)의 기를 나타내고;
    ""는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R1O, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내되;
    단, "C"가 아릴기를 나타낼 경우, R1은 옥소, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고;
    R2내지 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, CH2NH2, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내되;
    단, "A", "B", 또는 "C"가 아릴기를 나타낼 경우, 각각의 R2내지 R7은 (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이 아니고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클기를 형성하고;
    R11은 각각의 경우에 독립적으로 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
    R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, NH-(C1-C6)알킬아민, N,N-(C1-C6)디알킬아민, 아릴, 치환된 아릴, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클을 나타내고;
    R13은 각각의 경우에 독립적으로 OH, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 치환된 아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고;
    R14는 각각의 경우에 독립적으로 (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, (C1-C4)알킬-아릴, (C1-C4)알킬-치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C4)알킬-헤테로사이클, (C1-C4)알킬-치환된 헤테로사이클, 또는 (C1-C4)알킬-(C3-C7)시클로알킬을 나타낸다.
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