HRP20041187A2 - Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators - Google Patents

Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators

Info

Publication number
HRP20041187A2
HRP20041187A2 HR20041187A HRP20041187A HRP20041187A2 HR P20041187 A2 HRP20041187 A2 HR P20041187A2 HR 20041187 A HR20041187 A HR 20041187A HR P20041187 A HRP20041187 A HR P20041187A HR P20041187 A2 HRP20041187 A2 HR P20041187A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
image
heterocyclic ring
formula
compound
Prior art date
Application number
HR20041187A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Coghlan Michael
Edward Green Jonathan
Alan Grese Timothy
Kondaji Jadhav Prabhakar
Paul Matthews Donald
Irvin Steinberg Mitchell
Robert Fales Kevin
Gregory Bell Michael
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of HRP20041187A2 publication Critical patent/HRP20041187A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/31—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by at least three rings
    • C07C211/32—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by at least three rings containing dibenzocycloheptane or dibenzocycloheptene ring systems or condensed derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
    • C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
    • C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
    • C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
    • C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
    • C07C22/08—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/24—Halogenated aromatic hydrocarbons with unsaturated side chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C07D333/80—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/78—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Intracelularni hormonski receptori su evolucijski konzervirana porodica intracelularnih receptora u obliku proteina koji se nazivaju "ligand ovisni transkripcijski faktori". Evans i suradnici, SCIENCE, 240: 889 (1988). Gen za superporodicu intracelurarnih hormonskih receptora kodira proteinske strukturno slične receptore za glukokortikoide (npr. kortizol, kortikosteron, kortizon), androgene, mineralokortikoide (npr. aldosteron), progestine, estrogen, te tiroidni hormon. U ovu superporodicu intraceluliranih receptora uključeni su proteinski receptori za vitamin D, retinoičnu kiselinu, 9-cis retinoičnu kiselinu, kao i oni receptori za koje nisu identificirani srodni ligandi ("orphan receptors") Ribeiro i suradnici, Annual Rev. Med., 46: 443-453 (1995). Receptori steroidnih hormona predstavljaju podskupinu superporodice intracelurarnih hormonskih receptora. Tako nazvani shodno srodnim ligandima koji kompleksiraju s receptorom u nativnom obliku, intracelularni receptori steroidnih hormona uključuju glukokortikoidne receptore (GR), androgene receptore (AR), mineralokortikoidne receptore (MR), receptore estrogena (ER), te receptor progesterona (PR). Tenbaum i suradnici, Int. J. Biochem. Cell. Bio., 29 (12): 1325- 1341 (1997).
Suprotno u odnosu na receptore vezane na membrani, intracelularni receptori hormona sučeljavaju se sa svojim odgovarajućim ligandima nakon ulaska liganda u stanicu. Pošto se ligand vezao, kompleks ligand-receptor modulira transkripciju ciljnih gena unutar stanične jezgre. Na primjer, većina intracelularnih receptora bez liganda povezani su u kompleks sa heat shock proteinima (hsps) u citoplazmi. Nakon ulaska cirkulatornog hormona u stanicu, vezanje uzrokuje nekonformacijsku promjenu na receptoru, čime dolazi do disocijacije receptora od hsp. Receptori povezani s ligandom translociraju se u jezgri, gdje djeluju kao monomeri te kao i hetero- i homodimeri koji se vežu na odgovarajuće elemente koji reagiraju na hormone (HRE) u promotorskom području ciljnih gena. Kompleks HRE-receptor nakon toga regulira transkripciju proksimalno lociranih gena. (vidjeti Ribeiro i suradnici, supra). S druge strane, receptori tiroidnih hormona (TR) i ostalih nesteroidnih receptora kao što su receptori vitamina D (VDR) i receptori retinoične kiseline (RAR) vezani su na svoje odgovarajuće HRE u nedostatku hsp i/ili srodnih liganada. Hormoni koji se otpuštaju iz cirkulacije ulaze u stanicu, te se vežu u jezgri na one receptore koji se hetero-dimeriziraju s ostalim intracelularnim receptorima kao što je 9-cis retinoična kiselina (RXR). Kao i s intracelularnim receptorima steroidnih hormona, nakon vezanja liganda, kompleksi receptora i liganda ponovno reguliraju transkripciju susjednih gena.
Mineralokortikidi i glukokortikoidi imaju veliki utjecaj na mnogobrojne fiziološke funkcije s obzirom na njihove različite uloge u rastu, razvoju te održavanju homeostaze. Djelovanja posreduju MR i GR koji su pokazuju oko 94 homologije za odgovarajuće DNA regije na koje se vežu, te oko 57% homologije s obzirom na odgovarajuće domene vezanja liganda, Kino i suradnici, J. of Endocrinology, 169, 437-445 (2001). U visceralnim tkivima, kao što su bubrezi i crijeva, MR regulira retenciju natrija, ekskreciju kalija i ravnotežu vode kao odgovor na djelovanje aldosterona. Nadalje, izgleda da MR ekspresija u mozgu ima važnu ulogu u kontroli neuronske ekscitabilnosti, u negativnom odgovoru regulacije osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda, te u kognitivnim aspektima ponašanja. Castren i suradnici, J. of Neuroendocrinology, 3, 461-466 (1993). GR, koji se svugdje eksprimira u gotovo svim tkivima i organima, krucijalan je za integritet funkcije središnjeg živčanog sustava i održavanje kardiovaskularne, metaboličke, te imunološke homeostaze. Kino i suradnici, J. of Endocrinology, 169,437-445(2001).
Podizanje razine aldosterona ili prevelika stimulacija mineralokortikoidnih receptora povezani su s nekoliko patoloških poremećaja ili patoloških stanja uključujući Connov sindrom, primarni i sekundarni hiperaldosteronizam, povećanu retenciju natrija, povećanu ekskreciju magnezija i kalija (diureza), povećanu retenciju vode, hipertenziju (izoliranu sistoličku i zajedničku sistoličku/diastoličku), aritmije, fibrozu miokarda, infarkt miokarda, Bartterov sindrom, te poremećaje povezane sa povišenom razinom kateholamina. Hadley, M. E., ENDOCRINOLOGY, 2. Ed., str. 366-381, (1988); te Brilla i suradnici, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 25 (5), str. 563-575 (1993). Nadalje, povišena razina aldosterona pojačano je povezana s kongestivnim zatajenjem srca (CHF). Kod CHF, bolesno srce utječe na hormonalni mehanizam u drugim organima kao odgovor na prateće smanjenje protoka krvi i krvnog tlaka povezanog s CHF. Posebice, bubrezi aktiviraju sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) što uzrokuje povećanje proizvodnje aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama, koja dovodi do retencije vode i natrija, gubitak kalija, te nastanak edema. Iako se povijesno vjerovalo da aldosteron participira u etiologiji CHF samo kao rezultat vlastitog učinka koji dovodi do retencije soli, nekoliko recentnih studija povezalo je povišenu razinu aldosterona s ekstraadrenalnim tkivima i organima, kao što je fibroza miokarda i vaskularna fibroza, direktno vaskularno oštećenje i disfunkcija baroreceptora, Pitt i suradnici, New Eng. J. Med., 341: 709-717 (1999). Ti su pronalasci posebice signifikantni jer se sada vjeruje da inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), za kojeg se vjerovalo da u potpunosti zaustavlja proizvodnju aldosterona, samo prolazno suprimiraju proizvodnju aldosterona za koju se pokazalo da se javlja u ekstraadrenalnim tkivima uključujući srce i krvne žile. Weber, New Eng. J. Med., 341: 753-755 (1999); Fardella i Miller, Annu. Rev. Nutr., 16: 443-470 (1996).
Involviranost djelovanja aldosterona putem MR u CHF potvrđeno je u recentno završenoj RALES (Randomizirana studija evaluacije Aldactone-a) studiji. Pitt i suradnici, New Eng. J. Med., 341: 709-717 (1999). RALES studija pokazuje da uporaba Aldactone-a (spironolaktona), dobro poznatog kompetitivnog MR antagonista, u kombinaciji sa standardnom CHF terapijom, smanjuje mortalitet povezan sa srčanim bolestima za 30% i učestalost hospitalizacije za 35% kod pacijenata koji boluju od uznapredovale CHF. Međutim, terapija spironolaktonom također je povezana s nuspojavama kao što su krvarenje želuca, proljev, azotemija, hiperkloremijska metabolička acidoza, tip 4 acidoza renalnih tubula, mučnina, ginekomastija, erektilna disfunkcija, hiperkalemija, te neredoviti menzes.
Stoga, mineralokortikoidni receptori predstavljaju važni cilj za CHF terapiju ili samostalno ili u kombinaciji s konvencionalnom CHF terapijom kao što su vazodilatatori (ACE inhibitori), inotropnim sredstvima (digoksin), diureticima ili beta-blokatorima. Molekule, po mogućnosti nesteroidne, koje se vežu na mineralokortikoidne receptore i moduliraju aktivnost receptora bez izazivanja nuspojava kurentne terapije, posebno su poželjne.
Konačno, publicirana internacionalna PCT patentna prijava WO 02/17895 opisuje da su antagonisti aldosterona pogodni za liječenje subjekata koji pate od jedne ili više kognitivnih disfunkcija uključujući, no bez ograničenja, psihoze, kognitivne poremećaje (kao što je poremećaj pamćenja), poremećaje raspoloženja (kao što je depresija i bipolarni poremećaj), anksioznost, te poremećaji osobnosti. Posebice, Smyi suradnici, Pharm. Biochem and Behav., (1997); 56 (3); 507-513 i Young i suradnici, Arch. Gen. Psychiatry, (2003); 60; 24-28, redom, izvještavaju da su mineralokortikoidni receptori, te modulatori MR aktivnosti, involvirani kod anksioznosti i velikog depresivnog poremećaja. Nadalje, Sasano i suradnici, Anticancer Research, 17; 2001-2007 (1997) izvještavaju da ekspresija MR može biti povezana s različitim karcinomima dojke. Stoga MR modulatori mogu također biti pogodni za liječenje karcinoma, posebice karcinoma dojke.
Glukokortikoidi (npr. kortizol, kortikosteron, te kortizon), te glukokortikoidni receptori, također su uključeni u etiologiju različitih patoloških poremećaja ili patoloških stanja. Na primjer, hiposekrecija kortizola uključena je u patogenezu osnovne bolesti te može dovesti do slabosti mišića, povećane pigmentacije melanina na koži, gubitka težine, hipotenzije i hipoglikemije.
S druge strane, ekscesivna ili produžena sekrecija glukokortikoida dovedena je u vezu s Cushingovim sindromom i također može dovesti do pretilosti, hipertenzije, netolerancije na glukozu, hiperglikemije, dijabetesa melitusa, osteoporoze, poliurije, te polidipsije. Hadley, M. E., ENDOCRINOLOGY, 2. ed., str. 366-381, (1988). Nadalje, Coghlan i suradnici, United States Patent br. 6,166,013, izdan 26. prosinca 2000., opisuje da bi GR selektivne tvari mogle modulirati GR aktivnost i stoga bi mogle biti pogodne za liječenje upale, odbacivanja organa, autoimunih bolesti, malignih oboljenja kao što su leukemije i limfomi, Cushingovog sindroma, akutne insuficijencije nadbubrežne žlijezde, kongenitalne hiperplazije nadbubrežne žlijezde, reumatske groznice, poliartritisa nodoze, granulomatoznog poliartritisa, inhibicije mieloidnih staničnih linija, imunoproliferacije/apoptoze, supresije i regulacije HPA osi, hiperkortizolemije, modulacije ravnoteže Th1/Th2 citokina, kronične bolesti bubrega, kapi i ozljede kralježnice, hiperkalcemije, hiperglikemije, akutne insuficijencije nadbubrežne žlijezde, kronične primarne adrenalne insuficijencije, sekundarne adrenalne insuficijencije, kongenitalne hiperplazije nadbubrežne žlijezde, cerebralnog edema, trombocitopenije, te Littleovog sindroma. Coghlan i suradnici, također opisuje da su GR modulatori posebno pogodni kod stanja bolesti koja uključuju sistemsku upalu kao što su upala crijeva, sistemski lupus erythematosus, poliartitis nodoza, Wegenerova granulomatoza, artritis velikih stanica, reumatoidni artritis, osteoartritis, peludnja groznica, alergijski rinitis, urtikarija, angioneurotski edem, kronična opstruktivna bolest pluća, astma, tendonitis, burzitis, Crohova bolest, ulcerozni kolitis, autoimuni kronični aktivni hepatitis, transplantacija organa, hepatitis, te ciroza; te da su spojevi koji dovode do GR modulacije pogodni kao imunostimulansi, represori, te kao tvari koji pomažu zacjeljivanju rana te reparaciji tkiva.
Nadalje, Coghlan i suradnici, opisuju da su GR modulatori pogodni kod različitih topijskih bolesti kao što su upalna alopecija kože lubanje, panikulitis, psorijaza, diskoidni lupus erythematosus, upaljene ciste, atopijski dermatitis, pioderma gangrenozum, pemfigus vulgaris, pemfigoidna bula, sistemski lupus erythematosus, dermatomiozitis, eozinofilni fasciitis, polikondritis u relapsu, upalni vaskulitis, sarkoidoza, Sweetova bolest, tip 1 reaktivne leproze, kapilarni hemangiomi, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis, lihen planus, eksfolijativni dermatitis, eritema nodozum, akne, hirzuitizam, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem, te kutani limfom T-stanica.
Konačno, GR modulatori se također mogu rabiti za liječenje respiratornih poremećaja, kao što je emfizem, te neuroinflamacijskih poremećaja, kao što je multipla skleroza i Alzheimerova bolest.
Stoga je jasno da bi se ligand koji ima afinitet za intracelularne receptore steroidnih hormona, a posebice za MR i/ili GR, mogao rabiti za modulaciju (tj. represiju, antagoniziranje, agoniziranje, parcijalno antagoniziranje, parcijalno agoniziranje) aktivnosti receptora i eksperesiju ciljanog gena, te na taj način utjecati na mnogobrojne fiziološke funkcije povezane s alteracijama razine steroidnih hormona i/ili aktivnosti receptora steroidnih hormona. U tom pogledu, takvi ligandi mogu biti pogodni za liječenje različitih patoloških poremećaja suspektibilnih na modulaciju intracelularnih receptora steroidnih hormona.
Nekoliko stručnih referenci opisuju derivate tricikličkih molekula pogodnih među ostalim za fotografsko spajanje i sredstva za razvijanje, moduliranje tromboksana A2, te antagoniziranje histamina H2. Nadalje, također su opisani spojevi kao triciklički derivati koji se mogu imati farmakološku uporabu, među ostalim, kao antidepresivi i antiflogistici. Iznenađujuće, no međutim u skladu s ovim izumom, podnositelji patentne prijave otkrili su seriju tricikličkih spojeva, posebice derivata dibenzosuberana, dibenzoksapina, dibenzazapina, te dibenztiepina, s afinitetom za intracelularne receptore steroidnih hormona, a posebice za MR i GR. Takvi spojevi mogu modulirati aktivnost receptora, te stoga biti pogodni za liječenje patoloških poremećaja povezanih s alteracijom razine steroidnih hormona i/ili alteracijom aktivnosti intracelularnih receptora steroidnih hormona. Kao slijedeću izvedbu, ovaj izum također opisuje novu seriju novih nesteroidnih tricikličkih spojeva koji imaju afinitet za intracelularne receptore steroidnih hormona i modulacijsko djelovanje. Takvi postupci i spojevi mogli bi udovoljiti dugom traženju i kontinuiranoj potrebi za neškodljivim i učinkovitim farmaceutskim intervencijama bez popratnih nuspojava kao kod tvari steroidnog tipa. Ovdje je također uključeno liječenje poremećaja vezanih uz steroidne hormone.
Slijedeće reference opisuju primjere stanja tehnike koja se odnose na ovaj izum.
U.S. Patent br. 4,282,233 opisuje tricikličke molekule (tj. loratadin (Claritin™) kao H2 antagoniste.
U.S. Patent br. 4,999,363 (i članovi skupine) opisuje tricikličke molekule kao tromboksan A2 antagoniste.
U.S. Patent br. 5,378,701 i 5,478, 840 i 5,607, 955 opisuju tricikličke molekule kao angiotenzin II antagoniste.
U.S. Patent br. 6,362, 188 B1 opisuje tricikličke molekule kao inhibitore farnesil protein transferaze.
Publicirana Internacionalna PCT patentna prijava WO 99/33786 opisuje molekule tricikličkih propanamidnih derivata kao antiflogističkih agenasa.
Publicirane Internacionalne PCT patentne prijave br. 5,696,130; 5,994,544; 6,017,924, te 6,121,450 opisuju analogne derivate kinolina kao modulatore receptora steroidnih hormona.
Publicirana Internacionalna PCT patentna prijava WO 00/06137 i U.S. Patent br. 6,166,013 opisuju trifenilmetanske spojeve kao modulatore receptora glukokortikoida.
U.S. Patent br. 6,147,066 opisuje spojeve koji antiadonistički djeluju na mineralokortikoidne receptore, a koji se rabe za povlačenje sindroma uzrokovanog lijekom.
U.S. Patenti br. 6,008,210 i 6,093,708 opisuju spirolaktonske spojeve, kao što je spironolakton i epoksimekrenon, s afinitetom za mineralokortikoidne receptore koji se rabe za liječenje fibroze miokarda.
U.S. Patent br. 5,024, 912 opisuje derivate 5H Dibenzo(A,D)cikloheptenilidena i 5H Dibenzo(A,D)cikloheptanilidena kao elektrofotografske fotosenzitivne agense.
U.S. Patenti br. 4,741,976,4, 539,507, 5,093,210, te 5,166,022 opisuju uporabu tricikličkih molekula u elektroluminiscentnim uređajima.
Sažetak izuma
Ovaj izum je usmjeren na otkriće da su triciklički spojevi ovog izuma, kao što je definirano u nastavku, modulatori intracelularnih receptora steroidnih hormona. Shodno tome, ovaj izum opisuje postupak liječenja patološkog poremećaja suspektiblnog na modulaciju intracelularnih receptora steroidnih hormona koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine spoja formule:
[image]
gdje,
A, B, te C svaki pojedinačno neovisno predstavljaju aril, heterociklički prsten ili heterociklički prsten spojen s benzenom;
X i Y zajedno predstavljaju -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10- ili skupinu Formule
[image]
gdje W i Z svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, fluor ili klor; W’ i Z’ svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, fluor, klor ili metil; a Q predstavlja NH, O, S ili CH2;
"-----" predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu;
R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, okso, (C1-C6)alkil, (C-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(CF3)2OH, SO2NH2, SONR9R10, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten ili (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten;
pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja arilnu skupinu, R1 nije okso, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil;
R2 do R8 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, ili (C1-C4)alkil- supstituirani heterociklički prsten;
pri čemu je osigurano da gdje "A", "B", ili "C" predstavljaju arilnu skupinu, svaki od R2 do R7 nije (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil;
R9 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici cijano, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, NH-(C1-C6)alkilamin, N,N-(C1-C6) dialkilamin, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten ili (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten;
R10 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici vodik ili (C1-C6)alkil ili R9 i R10 zajedno s dušikovim atomom na kojeg su spojeni tvore supstituirani ili nesupstituirani heterociklički prsten;
R11 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil- heterociklički prsten ili (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten;
R12 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici vodik, amino, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil-(C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, NH-(C1-C6)alkilamin, N,N-(C1-C6) dialkilamin, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten ili (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten;
R13 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici OH, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, aril, heterociklički prsten ili supstituirani aril ili heterociklički prsten;
R14 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, acil, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten, ili (C -C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Primjeri takvih poremećaja uključuju Connov sindrom, primarni i sekundarni hiperaldosteronizam, povećanu retenciju natrija, povećanu ekskreciju magnezija i kalija (diureza), povećanu retenciju vode, hipertenziju (izoliranu sistoličku i zajedničku sistoličku/diastoličku), aritmije, fibrozu miokarda, infarkt miokarda, Bartterov sindrom, poremećaje povezane sa povećanom razinom kateholamina, diastoličko i sistoličko kongestivnog zatajenja srca (CHF), perifernu vaskularnu bolest, dijabetičku nefropatiju, cirozu s edemom i ascitesom, ezofagealni varikoziteti, Addisonovu bolest, slabost mišića, povećanu pigmentaciju kože uslijed melanina, gubitak težine, hipotenziju, gubitak težine, hipotenziju, hipertenziju, nepodnošenje glukoze, hiperglikemiju, dijabetes melitus, osteoporozu, poliuriju, polidipsiju, upale, autoimune poremećaje, odbacivanja organa povezano s transplantacijom organa, maligna oboljenja kao što su leukemije i limfomi, akutnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, kongenitalnu hiperplaziju nadbubrežne žlijezde, reumatsku groznicu, poliartritis nodozu, granulomatozni poliartritis, inhibiciju mieloidnih staničnih linija, imunu proliferaciju/apoptozu, supresiju i regulaciju HPA osi, hiperkortizolemiju, modulaciju ravnoteže Th1/Th2 citokina, kronične bolesti bubrega, kap ozljede kralježnice, hiperkalcemiju, hiperglikemiju, akutnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, kroničnu primarnu adrenalnu insuficijenciju, sekundarnu adrenalnu insuficijenciju, kongenitalnu hiperplaziju nadbubrežne žlijezde, cerebralni edem, trombocitopeniju, te Littleov sindrom, sistemske upale, upalu crijeva, sistemski lupus erythematosus, diskoidni lupus erythematosus, poliartitis nodozu, Wegenerovu granulomatozu, artritis velikih stanica, reumatoidni artritis, osteoartritis, peludnju groznicu, alergijski rinitis, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis, eksfolijativni dermatitis, urtikariju, angioneurotski edem, kroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, tendonitis, burzitis, Crohovu bolest, ulcerozni kolitis, autoimuni kronični aktivni hepatitis, hepatitis, cirozu, upalnu alopeciju kože lubanje, panikulitis, psorijazu, upaljene ciste, piodermu gangrenozum, pemfigus vulgaris, pemfigoidna bula, dermatomiozitis, eozinofilni fasciitis, polikondritis u relapsu, upalni vaskulitis, sarkoidozu, Sweetovu bolest, tip 1 reaktivnu leprozu, kapilarne hemangiome, lihen planus, eritem nodozum, akne, hirzuitizam, toksičnu epidermalnu nekrolizu, multiformni eritem, kutani limfom T-stanica, emfizem, Alzheimerovu bolest, te multiplu sklerozu.
Kao posebni aspekt, ovaj izum opisuje postupak liječenja patološkog poremećaja suspektiblnog na modulaciju mineralokortikoidnih ili glukokortikoidnih receptora koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine spoja formule I, kao što je opisano potpunije ovdje i u gornjem dijelu. Kao dodatno poseban aspekt, ovaj izum opisuje postupak liječenja patološkog poremećaja suspektibilan na antagonizam spram mineralokortikoidnih ili glukokortikoidnih receptora koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine spoja formule I, kao što je opisano ovdje i u gornjem dijelu. Kao još posebniji aspekt, ovaj izum opisuje postupak liječenja sistoličkog i/ili diastoličkog kongestivnog zatajenja srca ili upale ili reumatoidnog artritisa koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine spoja formule I, kao što je opisano ovdje i u gornjem dijelu.
Vjeruje se da su određeni triciklički spojevi koji odgovaraju Formuli I novi te da stoga čine slijedeću izvedbu ovog izuma. Kao takav, ovaj izum također opisuje novi spoj Formule I:
[image]
gdje,
A, B, te C svaki pojedinačno neovisno predstavljaju aril, heterociklički prsten ili heterociklički prsten spojen na benzenski prsten;
X i Y zajedno predstavljaju -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10- ili skupinu Formule
[image]
gdje W i Z svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, fluor ili klor; W’ i Z’ svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, fluor, klor ili metil; i Q predstavlja NH, O, S ili CH2;
"-----" predstavlja jednostruku ili dvostruku;
R1 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, okso, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3,NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, ili (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten;
pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja arilnu skupinu, R1 nije okso, (C2-C6)alkenil, ili (C2-C6)alkinil;
pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom tada R1 također može predstavljati vodik;
R2 do R8 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(CF3)2OH, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, NR9R10, CH2NH(OH), CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten ili (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten;
pri čemu je osigurano da ako "A", "B", ili "C" predstavljaju arilnu skupinu, svaki pojedinačno od R2 do R7 nije (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil; pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja fenilni prsten i R1 predstavlja halogen tada najmanje jedan od R2 i R3 nije vodik, (C1-C6)alkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, CHF2, ili CF3; pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R1 predstavlja cijano, amino, NR9R10 ili NHCOCH3 i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena;
pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R1 predstavlja nitro, a R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 2, 4 ili 6 spomenutog šesteročlanog prstena;
R9 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici cijano, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, NH-(C1-C6)alkilamin, N,N-(C1-C6) dialkilamin, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, ili (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten;
R10 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici vodik ili (C1-C6)alkil ili R9 i R10 zajedno s dušikovim atomom na kojeg su spojeni tvore supstituirani ili nesupstituirani heterociklički prsten;
R11 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil- heterociklički prsten ili (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten;
R12 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici vodik, amino, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil-(C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, NH-(C1-C6)alkilamin, N,N-(C1-C6) dialkilamin, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten ili (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten;
R13 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici OH, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, aril, heterociklički prsten ili supstituirani aril ili heterociklički prsten;
R14 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, acil, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten, ili (C -C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U drugoj izvedbi, ovaj izum opisuje postupak liječenja patološkog poremećaja suspektiblnog na modulaciju intracelularnih receptora steroidnih hormona koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine novog spoja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je opisano potpunije ovdje i u gornjem dijelu. Primjeri takvih poremećaja uključuju Connov sindrom, primarni i sekundarni hiperaldosteronizam, povećanu retenciju natrija, povećanu ekskreciju magnezija i kalija (diureza), povećanu retenciju vode, hipertenziju (izoliranu sistoličku i zajedničku sistoličku/diastoličku), aritmije, fibrozu miokarda, infarkt miokarda, Bartterov sindrom, poremećaje povezane sa povećanom razinom kateholamina, diastoličko i sistoličko kongestivnog zatajenja srca (CHF), perifernu vaskularnu bolest, dijabetičku nefropatiju, cirozu s edemom i ascitesom, ezofagealne varikozitete , Addisonovu bolest, slabost mišića, povećanu pigmentaciju kože uslijed melanina, gubitak težine, hipotenziju, hipertenziju, nepodnošenje glukoze, hiperglikemiju, dijabetes melitus, osteoporozu, poliuriju, polidipsiju, upale, autoimune poremećaje, odbacivanja organa povezano s transplantacijom organa, maligna oboljenja kao što su leukemije i limfomi, akutnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, kongenitalnu hiperplaziju nadbubrežne žlijezde, reumatsku groznicu, poliartritis nodozu, granulomatozni poliartritis, inhibiciju mieloidnih staničnih linija, imunu proliferaciju/apoptozu, supresiju i regulaciju HPA osi, hiperkortizolemiju, modulaciju ravnoteže Th1/Th2 citokina, kronične bolesti bubrega, kap ozljede kralježnice, hiperkalcemiju, hiperglikemiju, akutnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, kroničnu primarnu adrenalnu insuficijenciju, sekundarnu adrenalnu insuficijenciju, kongenitalnu hiperplaziju nadbubrežne žlijezde, cerebralni edem, trombocitopeniju, te Littleov sindrom, sistemske upale, upalu crijeva, sistemski lupus erythematosus, diskoidni lupus erythematosus, poliartitis nodozu, Wegenerovu granulomatozu, artritis velikih stanica, reumatoidni artritis, osteoartritis, peludnju groznicu, alergijski rinitis, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis, eksfolijativni dermatitis, urtikariju, angioneurotski edem, kroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, tendonitis, burzitis, Crohovu bolest, ulcerozni kolitis, autoimuni kronični aktivni hepatitis, hepatitis, cirozu, upalnu alopeciju kože lubanje, panikulitis, psorijazu, upaljene ciste, piodermu gangrenozum, pemfigus vulgaris, pemfigoidnu bulu, dermatomiozitis, eozinofilni fasciitis, polikondritis u relapsu, upalni vaskulitis, sarkoidozu, Sweetovu bolest, tip 1 reaktivnu leprozu, kapilarne hemangiome, lihen planus, eritem nodozum, akne, hirzuitizam, toksičnu epidermalnu nekrolizu, multiformni eritem, kutani limfom T-stanica.
Kao posebni aspekt, ovaj izum opisuje postupak liječenja patološkog poremećaja suspektiblnog na modulaciju mineralokortikoidnih ili glukokortikoidnih receptora koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine novog spoja Formule I, kao što je opisano ovdje i u gornjem dijelu. Još specifičnije, ovaj izum opisuje postupak liječenja patološkog poremećaja suspektibilan na antagonizam spram mineralokortikoidnih ili glukokortikoidnih receptora koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine novog spoja Formule I, kao što je opisano ovdje i u gornjem dijelu. Kao još posebniji aspekt, ovaj izum opisuje postupak liječenja sistoličkog i/ili diastoličkog kongestivnog zatajenja srca ili upale koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine novog spoja Formule I, kao što je opisano ovdje i u gornjem dijelu.
Nadalje, ovaj izum također opisuje postupak modulacije intracelularnih receptora steroidnih hormona koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Još specifičnije, ovaj izum opisuje postupak modulacije MR ili GR koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je opisano ovdje i u gornjem dijelu. Kao još posebniji aspekt, ovaj izum opisuje postupak modulacije MR ili GR koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine novog spoja Formule I, kao što je opisano ovdje i u gornjem dijelu. Još specifičnije, ovaj izum opisuje postupak antagoniziranja MR ili GR koji uključuje aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine spoja formule I ili novog spoja Formule I, kao što je opisano ovdje i u gornjem dijelu.
Nadalje, ovaj izum opisuje farmaceutske pripravke spojeva Formule I, uključujući bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrate, uključujući spoj formule I u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem diluensom ili ekscipijensom. Još specifičnije, ovaj izum opisuje farmaceutske pripravke koji sadržavaju novi spoj Formule I u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem diluensom ili ekscipijensom. Ovaj izum također obuhvaća nove međuprodukte, te postupke za sintezu spojeva Formule I.
Ovaj izum također opisuje uporabu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za liječenje patološkog poremećaja suspektibilnog na modulaciju intracelularnih receptora steroidnih hormona. Još specifičnije, ovaj izum opisuje uporabu novog spoja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za liječenje pataloškog poremećaja suspektibilnog na modulaciju intracelularnih receptora steroidnih hormona. Kao još posebniji aspekt, ovaj izum opisuje uporabu novog spoja Formule I za proizvodnju medikamenta za liječenje kongestivnog zatajenja srca ili upale.
Iscrpni opis izuma
Ovaj izum opisuje spojeve s afinitetom za intracelularne receptore steroidnih hormona, posebice MR i/ili GR, koji bi se mogli rabiti za modulaciju (tj. represiju, antagoniziranje, agoniziranje, parcijalno antagoniziranje, parcijalno agoniziranje) aktivnosti receptora eksperesiju ciljanog gena, te na taj način utjecati na mnogobrojne fiziološke funkcije povezane s alteracijama razine steroidnih hormona i/ili aktivnosti receptora steroidnih hormona. U tom pogledu, takvi ligandi mogu biti pogodni za liječenje različitih patoloških poremećaja suspektibilnih na modulaciju intracelularnih receptora steroidnih hormona. Stoga, postupci za liječenje ili prevenciju patoloških poremećaja suspektibilnih na modulaciju intracelularnih receptora steroidnih hormona čine važnu izvedbu ovog izuma. Kao posebni aspekt, ovaj izum opisuje spojeve modulatore. Kao dodatno poseban aspekt, ovaj izum opisuje spojevi pogodne za antagoniste mineralokortikoidnih ili glukokortikoidnih receptora. Nadalje, vjeruje se da su određeni spojevi Formule I novi, a koji čine važnu izvedbu ovog izuma.
Stručna osoba razumjet će da neki spojevi pogodni za postupke ovog izuma mogu biti dostupni za oblikovanje prolijeka. Kako se ovdje rabi, pojam "prolijek" odnosi se na spoj formule I koji je strukturno izmijenjen tako da se in vivo prolijek konvertira, na primjer pomoću hidrolitičkog, oksidativnog, reduktivnog ili enzimatskog cijepanja u osnovnu molekulu ("lijek") kako se prikazuje Formulom I.
Takvi prolijekovi mogu biti na primjer metabolički labilni derivati estera osnovnog spoja gdje spomenuta osnovna molekula ima skupinu karboksilne kiseline. Konvencionalni postupci za odabir i pripravu pogodnih prolijekova dobro su poznatih stručnoj osobi. Nasuprot tome, neki spojevi Formule I mogu biti pogodni kao predlijekovi. "Predlijekovi" su sami po sebi farmakološki aktivne tvari, koje sadržavaju metabolički labilne funkcionalne skupine, koje se nakon primjene deaktiviraju in vivo. Lee i suradnici, Arch. Pharm. Res., 25 (2); 111-136 (2002) opisuje raspravu o takvim predlijekovima i njihovoj pogodnosti.
Također se podrazumijeva da mnogi modulatori intracelularnih receptora steroidnih hormona ovog izuma mogu postojati kao farmaceutski prihvatljive soli, te se kao takve farmaceutski prihvatljive soli uključuju unutar područja ovog izuma. Pojam "farmaceutski prihvatljiva sol", kako se ovdje rabi, odnosi se na soli spojeva Formule I, koje suštinski nisu toksične za živa bića. Obično farmaceutski prihvatljive soli uključuju one soli pripravljene reakcijom spojeva ovog izuma s farmaceutski prihvatljivim mineralnim ili organskim kiselinama ili organskim ili anorganskim bazama. Takve soli su poznate kao kiselinske adicijske i bazične adicijske soli. Također, stručni čitatelj nadalje podrazumijeva da se farmaceutskih spojevi u obliku soli obično rabe jer oni često lakše kristaliziraju i lakše se pročišćavaju u odnosu na slobodne baze. U svakom slučaju, uporaba farmaceutskih spojeva ovog izuma kao soli uključena je u ovaj opis. Stoga se podrazumijeva da tamo gdje su spojevi Formule I sposobni stvarati soli, farmaceutski prihvatljive soli i njihove izoforme obuhvaćene su ovdje prema svojim imenima.
Kiseline koje se obično rabe za pripravu kiselinskih adicijskih soli su anorganske kiseline kao što su kloridna kiselina, bromidna kiselina, jodidna kiselina, sulfatna kiselina, fosforna kiselina i sl. te organske kiseline kao što su p-toluensulfonska, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, p-bromfenilsulfonska kiselina, karbonatna kiselina, sukcinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, octena kiselina i sl. Primjeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli su sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, bromid, jodid, hidrojodid, dihidrojodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, formijat, hidroklorid, dihidroklorid, izobutirat, kaproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, klorbenzoat, metilbenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, ksilensulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, α-hidroksibutirat, glikolat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat i slično. Bazične adicijske soli uključuju one dobivene od anorganskih baza, kao što su amonijev hidroksid ili hidroksidi alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, karbonata, bikarbonata i slično. Takve baze koje su pogodne za pripravu soli ovog izum stoga uključuju natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, amonijev hidroksid, kalijev karbonat, natrijev karbonat, natrijev bikarbonat, kalijev bikarbonat, kalcijev hidroksid, kalcijev karbonat i slično.
Kako se ovdje rabi, pojam "stereoizomer" odnosi se na spoj kojeg tvore isti atomi povezani istim vezama ali s različitim trodimenzionalnim strukturama koje se ne mogu izmjenjivati. Trodimenzionalne strukture se zovu konfiguracije. Kako se ovdje rabi, pojam "enantiomer" odnosi se na jedan od dva stereoizomera čije se molekule međusobno odnose kao predmet i slika u ogledalu. Pojam "kiralni centar" odnosi se na atom ugljika na kojeg su spojene četiri različite skupine. Kako se ovdje rabi, pojam "diastereomeri" odnosi se na stereoizomere koji nisu enantiomeri. Nadalje, dva diastereomera koji imaju različitu konfiguraciju samo na jednom kiralnom centru nazivaju se ovdje "epimeri". Pojmovi "racemat", "racemična smjesa" ili "racemična modifikacija" odnosi se na smjesu enantiomera čiji su udjeli jednaki.
Spojevi ovog izuma mogu imati jedan ili više kiralnih centara te stoga mogu postojati u različitim stereoizomernim konfiguracijama. Kao posljedica koja se javlja uslijed tih kiralnih centara, spojevi ovog izuma mogu se javljati kao racemati, smjese enantiomera, te kao individualni enantiomeri, kao diastereomeri i smjese diastereomera. Svi takvi racemati, enantiomeri, te diastereomeri nalaze se unutar područja ovog izuma. Enantiomere spojeva koje opisuje ovaj izum mogu razlučiti na primjer stručne osobe uporabom standardnih tehnika, kao što su one opisane u J. Jacques, i suradnici, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc.,1981.
Pojmovi "R" i "S" se ovdje rabe kao što se uobičajeno rabe u organskoj kemiji kako bi se označila specifična konfiguracija kiralnog centra. Pojam "R" (rectus) odnosi se na onu konfiguraciju kiralnog centra kod koje je prioritet skupina poredan u smjeru kazaljke na satu (od najvećeg do najmanjeg) kada se promatra uzduž veze od kiralnog ugljika prema skupini najmanjeg prioriteta. Pojam "S" (sinister) odnosi se na onu konfiguraciju kiralnog centra kod koje je prioritet skupina poredan u suprotnom smjeru od smjera kazaljke na satu (od najvećeg do najmanjeg) kada se promatra uzduž veze od kiralnog ugljika prema skupini najmanjeg prioriteta. Prioritet skupina se temelji na njihovom atomskom broju (u smjeru padajućeg atomskog broja). Djelomični popis prioriteta i rasprava o stereokemiji napisani su u "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J. H. Fletcher, te suradnici, ed., 1974) na stranicama 103-120.
Specifične stereoizomere i enantiomere spojeva Formule I mogu pripraviti stručne osobe uporabom dobro poznatih tehnika i postupaka, kao što su oni opisani u Eliel i Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, poglavlje 7; Separation of Stereoisomers, Reosolution, Racemization; i u Collet i Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolution", John Wiley & Sons, Inc., 1981, Na primjer, specifični stereoizomeri i enantiomeri mogu se pripraviti stereospecifičnom sintezom uporabom enantiomerno i geometrijski čistog ili enantiomerno ili geometrijski obogaćenog početnog materijala. Nadalje, specifični stereoizomeri i enantiomeri mogu se razlučiti i dobiti putem tehnika kao što su kromatografija na kiralnoj stacionarnoj fazi, enzimatskim razlučivanjem ili frakcijskom prekristalizacijom adicijskih soli koje tvore regensi uporabljeni u tu svrhu.
Kao što se stručno podrazumijeva, molekule koje sadržavaju dvostruku ugljik-ugljik vezu mogu postojati kao geometrijski izomeri. Dva se postupka uobičajeno rabe za određivanje specifičnih izomera, "cis-trans" postupak i "E i Z" postupak ovisno o tome da li su skupine spojene na pojedinačne etilenske atome ugljika iste ili različite. Rasprava o geometrijskoj izomeriji i nazivlje specifičnih izomera nalazi se u March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1992, Poglavlje 4. Svi ti geometrijski izomeri, kao i smjese pojedinih izomera, uključeni su i opisani u ovom izumu.
Kada se ovdje rabi pojam "Pg" odnosi se na a odgovarajuću zaštitnu skupinu kisika ili dušika. Odgovarajuće zaštitne skupine kisika ili dušika, kako se ovdje rabi, odnosi se na one skupine koje su namijenjene za zaštitu ili blokiranje kisika ili dušika od nepoželjnih reakcija tijekom sinteza. Stručnoj osobi bit će jasno da li pojam "Pg", kako se ovdje rabi, predstavlja zaštitnu skupinu za kisik ili zaštitnu skupinu za dušik. Pogodnost zaštitnih skupina za kisik ili dušik koje se rabe ovisit će o uvjetima koji se rabe u dotičnim reakcijskim stupnjevima u kojima je potrebna zaštita, što je vrlo dobro poznati stručnim osobama.
Uobičajene skupine koje se rabe za zaštitu dušika su opisane u Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3. edicija" (John Wiley & Sons, New York (1999)).
U odgovarajuće zaštitne skupine za dušik uključuju se acilne skupine kao što su formil, acetil, propionil, pivaloil, t-butilacetil, 2-kloracetil, 2-bromacetil, trifluoracetil, trikloracetil, ftalil, o-nitrofenoksiacetil, alfa-klorbutiril, benzoil, 4-klorbenzoil, 4-brombenzoil, nitrobenzoil i slično; sulfonilne skupine kao što su benzensulfonil, p-toluensulfonil i slično; skupine koje tvore karbamate kao što su benziloksikarbonil, p-klorbenziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil, p-brombenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,4,5-trimetoksibenziloksikarbonil, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoksikarbonil, alfa,alfa-dimetil-3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, benzhidriloksikarbonil, t-butiloksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, izopropiloksikarbonil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, aliloksikarbonil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil, fenoksikarbonil, 4-nitrofenoksikarbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, adamantiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, feniltiokarbonil i slično; alkilne skupine kao što su benzil, trifenilmetil, benziloksimetil i slično; i sililne skupine kao što su trimetilsilil i slično. Uobičajene skupine koje se rabe za zaštitu kisika su također opisane u Greene (supra). U odgovarajuće zaštitne skupine za kisik uključuju se alkilne skupine kao što su metil, etil i slično; sililne skupine kao što su t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, triizopropilsilil i slično, pri čemu se preferira t-butildimetilsilil. U ostale skupine koje se rabe za zaštitu kisika uključuju se benzil, 4-nitrofenil metil, benzoil i slično.
Kako se ovdje rabi pojam " (C1-C4)alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika i uključuje, no bez ograničenja metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i slično.
Kako se ovdje rabi pojam " (C1-C6)alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika i uključuje, no bez ograničenja metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, n-pentil, n-heksil i slično. Podrazumijeva se da je pojam "(C1-C4)alkil" uključen unutar definicije "(C1-C6)alkil".
Kako se ovdje rabi pojam "(C1-C10)alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 10 atoma ugljika i uključuje, no bez ograničenja metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, tercijarni butil, pentil, izopentil, heksil, 2,3-dimetil-2-butil, heptil, 2,2-dimetil-3-pentil, 2-metil-2-heksil, oktil, 4-metil-3-heptil i slično. Podrazumijeva se da su pojmovi " (C1-C4)alkil" i " (C1-C6)alkil" uključeni unutar definicije "(C1-C10)alkil".
Kako se ovdje rabi, pojmovi "Me", "Et", "Pr", "i-Pr", "Bu" i "t-Bu" odnose se redom na metil, etil, propil, izopropil, butil i terc-butil.
Kako se ovdje rabi, pojam "(C1-C4)alkoksi" odnosi se na atom kisika spojen na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika i uključuje, no bez ograničenja metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi i slično. Kako se ovdje rabi pojam "(C1-C6)alkoksi" odnosi se na kisika atom spojen na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika i uključuje, no bez ograničenja metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, n-pentoksi, n- heksoksi i slično. Podrazumijeva se da je pojam "(C1-C4)alkoksi" uključen unutar definicije "(C1-C6)alkoksi".
Kako se ovdje rabi, pojam "hidroksi(C1-C4)alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika spojen na hidroksilnu skupinu povezanu s jednim od atoma ugljika. Kako se ovdje rabi, pojam "hidroksi(C1-C6)alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika spojen na hidroksilnu skupinu povezanu s jednim od atoma ugljika. Podrazumijeva se da je pojam "hidroksi(C1-C4)alkil" uključen unutar definicije "hidroksi(C1- 6)alkil". Kako se ovdje rabi, pojam "hidroksi(C1-C4)alkoksi" odnosi se na atom kisika spojen na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika, spojen na hidroksilnu skupinu povezanu s jednim od atoma ugljika. Kako se ovdje rabi, pojam "hidroksi(C1-C6)alkoksi" odnosi se na atom kisika spojen na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika, spojen na hidroksilnu skupinu povezanu s jednim od atoma ugljika. Podrazumijeva se da je pojam "hidroksi(C1-C4)alkoksi" uključen unutar definicije "hidroksi(C1-C6)alkoksi".
Kako se ovdje rabi, pojam "(C1-C6)alkil-(C1-C6)alkoksi" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika koji ima (C1-C6)alkoksi skupinu spojenu s alifatskim lancem. Pojam "(C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika koji ima (C1-C6)alkoksi skupinu spojenu s alifatskim lancem. Podrazumijeva se da je pojam "(C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi" uključen unutar definicije "(C1-C6)alkil-(C1-C6)alkoksi". "(C1-C6)alkoksimetilen" odnosi se na metilensku skupinu spojenu s (C1-C6)alkoksi skupinom. "(C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkoksi-metilen odnosi se na metilensku skupinu spojenu s (C1-C6)alkoksi skupinom koja je pak spojena sa slijedećom (C1-C6)alkoksi skupinom spojenu s alifatskim lancem.
Kako se ovdje rabi, pojmovi "halogen", "halid" ili "hal" od "Hal" odnose se na atom klora, broma, joda ili fluora, ako nije drukčije ovdje specificirano.
Kako se ovdje rabi, pojam "halo(C1-C4)alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika na kojeg su spojeni jedan ili više halogenih skupina povezanih s jednim ili više atoma ugljika. Kako se ovdje rabi, pojam "halo(C1-C6)alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika na kojeg su spojeni jedan ili više halogenih skupina povezanih s jednim ili više atoma ugljika. Podrazumijeva se da je pojam "halo(C1-C4)alkil'' uključen unutar definicije "halo(C1-C6)alkil". Tipični primjeri "halo(C1-C6)alkila" uključuju CF3, CHF2, CH2F i slično. Kako se ovdje rabi, pojam "halo(C1-C4)alkoksi" odnosi se na atom kisika spojen na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma, na kojeg su spojeni dodatni jedan ili više halogenih skupina povezanih s jednim ili više atoma ugljika. Kako se ovdje rabi, pojam "halo(C1-C6)alkoksi" odnosi se na atom kisika spojen na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika, na kojeg su spojeni dodatni jedan ili više halogenih skupina povezanih s jednim ili više atoma ugljika. Podrazumijeva se da je pojam "halo(C1-C4)alkoksi" uključen unutar definicije ''halo(C1-C6)alkoksi". Tipični primjeri ''halo(C1-C6)alkoksi" uključuju OCF3, OCHF2, OCH2F i slično.
Kako se ovdje rabi pojam "(C2-C6)alkenil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, nezasićeni alifatski lanac s od dva do šest atoma ugljika i s dvostrukom vezom. Tipične (C2-C6)alkenilne skupine uključuju etenil (također poznat kao vinil), 1-metiletenil, 1-metil-1-propenil, 1-butenil, 1-heksenil, 2-metil-2-propenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 2-pentenil i slično.
Kako se ovdje rabi pojam "(C2-C6)alkinil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, nezasićeni alifatski lanac s od dva do šest atoma ugljika i s trostrukom vezom.
Kako se ovdje rabi, pojam "acil" odnosi se na vodik ili (C1-C6)alkilnu skupinu spojenu s karbonilnom skupinom. Tipične acilne skupine uključuju formil, acetil, propionil, butiril, valeril, te kaproil.
Kako se ovdje rabi, pojam "aril" odnosi se na jednovalentnu karbocikličku skupinu koja sadržava jedan ili više kondenziranih ili nekondenziranih fenilnih prstena i uključuje, na primjer, fenil, 1- ili 2-naftil, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil i slično. Pojam "supstituirani aril" odnosi se na arilnu skupinu supstituiranu s jednom do tri skupine, preferira se s jednom ili dvije, odabrane iz skupine koju čine acil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkilsulfonil, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkiltio, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil, aril, (C1-C4)alkil-aril, heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, (C1-C4)alkoksi-heterociklički prsten, (C1-C6)alkoksikarbonil, N,N(C1-C6)dialkilamin, NH(C1-C6)alkilamin, NHSO2(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-N,N-(C1-C6) dialkilamin, (C1-C4)alkoksi-N,N-(C1-C6)dialkilamin, difluormetil, difluormetoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, CF2CF3, benzoil, fenoksi ili aril ili heterociklička skupina koja je dodatno supstituirana s jednom ili dvije jedinice odabrane iz skupine koju tvore:
(C1-C4)alkil,
(C3-C7)cikloalkil,
halogen, hidroksi,
(C1-C4)alkoksi,
CF3,
OCF3,
CHF2,
OCHF2,
CF2CF3,
cijano,
nitro,
amino,
NH(C1-C4)alkilamin, te
N,N-(C1-C4) dialkilamin;
Kako se ovdje rabi, pojam " (C1-C6)alkil-aril" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika koji ima arilnu skupinu spojenu s alifatskim lancem. "(C1-C4)alkil-aril" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika koji ima arilnu skupinu spojenu s alifatskim lancem. Podrazumijeva se da je pojam "(C1-C4)alkil-aril" uključen unutar definicije "(C1-C6)alkil-aril. Primjeri "(C1-C6)alkil-arila" uključuju slijedeće:
[image]
i slično.
Kako se ovdje rabi, pojam "(C1-C4)alkil-supstituirani aril" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika sa supstituiranom arilnom skupinom, kao što je opisano u gornjem dijelu, spojenom na alifatski lanac. Primjeri "(C1-C4)alkil-supstituiranih arila" uključuju metilbenzil, fenilbenzil, nitrobenzil, metoksibenzil, klorbenzil, brombenzil, dimetilbenzil, aminobenzil, diklorbenzil i slično.
Kako se ovdje rabi, pojam "aril(C1-C6)alkoksi" odnosi se na atom kisika spojen na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika gdje spomenuti alifatski lanac ima arilnu skupinu.
Kako se ovdje rabi pojam "(C3-C10)cikloalkil" odnosi se na zasićenu ugljikovodičnu prstenastu strukturu koju čini jedan ili više kondenziranih ili nekondenziranih prstena koji sadržavaju od tri do deset atoma ugljika. Tipične (C3-C10)cikloalkilne skupine uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, adamantanil i slično. "(C3-C7)cikloalkil" odnosi se na zasićenu ugljikovodičnu prstenastu strukturu koju tvori jedan ili više kondenziranih ili nekondenziranih prstena koji sadržava od tri do sedam atoma ugljika. Podrazumijeva se da je definicija " (C3-C7)cikloalkil" uključen unutar definicije "(C3-C10)cikloalkil". Pojam "supstituirani(C3-C7)cikloalkil" odnosi se na "(C3-C7)cikloalkilnu skupinu supstituiranu s jednom ili dvije jedinice odabrane iz skupine koju čine halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C4)alkil-(C3-Cio)cikloalkil, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C6)alkoksikarbonil, N,N(C1-C6) dialkilamin, NH(C1-C6)alkilamin, (C1-C4)alkil-N,N-C1-C6dialkilamin, difluormetil, difluormetoksi, trifluormetil, te trifluormetoksi.
Kako se ovdje rabi, pojam "(C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika koji imaju (C3-C7)cikloalkil spojen na alifatski lanac. Slijedeće strukture su uključeni unutar pojma "(C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil":
[image]
i slično. Kako se ovdje rabi, pojam "(C1-C4)alkil-supstituirani(C3-C7)cikloalkil" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika koji ima supstituiranu (C3-C7)cikloalkilnu skupinu spojenu s alifatskim lancem.
Kako se ovdje rabi pojam "(C3-C7) cikloalkoksi" odnosi se na atom kisika spojen na zasićenu ugljikovodičnu prstenastu strukturu koju tvori jedan ili više kondenziranih ili nekondenziranih prstena koji sadržavaju od tri do sedam atoma ugljika.
Kako se ovdje rabi, pojam "(C1-C6)alkoksikarbonil" odnosi se na karbonilnu skupinu koja ima (C1-C6)alkilnu skupinu spojenu s karbonilnim ugljikom preko atoma kisika. Primjeri tih skupina uključuju t-butoksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično. Podrazumijeva se da je pojam "(C1-C4)alkoksikarbonil" uključen unutar definicije "(C1-C6)alkoksikarbonil".
Kako se ovdje rabi pojam "heterociklički prsten " odnosi se na zasićeni ili nezasićeni, petero- ili šesteročlani prsten, koji sadržava jedan do četiri heteroatoma odabrana iz skupine koju tvore kisik, sumpor i dušik. Podrazumijeva se da preostali atomi ugljika i taj heterociklički prsten mogu biti spojeni na bilo kojem položaju koji osigurava stabilnost strukture. Primjeri heterocikličkih skupina uključuju tiofenil, furil, tetrahidrofuril, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridiazinil, triazinil, imidazolil, dihidropirimidil, tetrahidropirimdil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, pirazolidinil, pirimidinil, imidazolidinil, morfolinil, piranil, tiomorfolinil i slično. Kako se ovdje rabi, pojam "heterociklički prsten spojen na benzen" ili "heterociklički prsten spojen s benzenom," odnosi se na zasićeni ili nezasićeni, petero- ili šesteročlani prsten, koji sadržava jedan do četiri heteroatoma odabrana iz skupine koju tvore kisik, sumpor i dušik, te koji je kondenziran s fenilnom skupinom. Reprezentativni "heterociklički prsten spojen na benzen" uključuje benzooksazol, benzoimidazol, benzimidazol, benzofuran, benzotiofen, benzotiazol, azaindol, te indol.
Pojam "supstituirani heterociklički prsten" predstavlja heterociklički prsten supstituiran s jednom ili dvije jedinice odabrane iz skupine koju čine acil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkilsulfonil, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkiltio, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil, aril, (C1-C4)alkil-aril, heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, (C1-C4)alkoksi-heterociklički prsten, (C1-C6)alkoksikarbonil, N,N(C1-C6) dialkilamin, NHCOCH3, NH(C1-C6)alkilamin, NHSO2(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-N,N-C1-C6dialkilamin, (C1-C4)alkoksi-N,N-C1-C6dialkilamin, difluormetil, difluormetoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, CF2CF3 ili aril ili heterociklička skupina koja je dodatno supstituirana s jednom do dvije jedinice odabrane iz skupine koju tvore:
(C1-C4)alkil,
(C3-C7)cikloalkil,
halogen,
hidroksi,
(C1-C4)alkoksi,
CF3,
OCF3,
CHF2,
OCHF2,
CF2CF3,
cijano,
nitro,
amino,
NH(C1-C4)alkilamin, te
N,N-(C1-C4)dialkilamin;
Primjeri supstituiranog heterocikličkog prstena uključuju metilizoksazol, dimetilizoksazol, metilimidazol, trifluormetil imidazol, piridinil tiofen i slično. Pojam "supstituirani heterociklički prsten spojen s benzenom" predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom, supstituiran s jednom ili dvije jedinice odabrane iz skupine koju čine acil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi.
Kako se ovdje rabi, pojam "(C1-C4)alkil-heterociklički prsten" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika koji ima heterociklički prsten spojen s alifatskim lancem. Primjeri "(C1-C4)alkil-heterocikličkih prstena" uključuju:
[image]
i slično.
Pojam "(C1-C4)alkil-supstituirani heterociklički prsten" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika koji ima supstituirani heterociklički prsten spojen s alifatskim lancem.
Kako se ovdje rabi, pojam "(C1-C4)alkoksi-heterociklički prsten" odnosi se na atom kisika spojen na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika koji ima heterociklički prsten spojen s alifatskim lancem. Primjeri "(C1-C4)alkoksi-heterocikličkih prstena" uključuju:
[image]
i slično.
Pojam "(C1-C4)alkoksi-supstituirani heterociklički prsten" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika koji ima supstituirani heterociklički prsten spojen s alifatskim lancem.
Kako se ovdje rabi pojam "NH(C3-C7)cikloalkil" odnosi se na amino skupinu supstituiranu sa zasićenom ugljikovodičnom prstenastom strukturom koju tvori jedan ili više kondenziranih ili nekondenziranih prstena koji sadržavaju od tri do sedam atoma ugljika.
Kako se ovdje rabi pojam ''N,N-(C1-C6)dialkilamin" odnosi se na atom dušika supstituiran s dva ravna ili razgranata, jednovalentna, zasićena alifatska lanca od 1 do 6 atoma ugljika. Uključeni unutar pojma "NN-(C1-C6)dialkilamin" su -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2,-N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2 i slično. "NH-(C1-C6)alkilamin" odnosi se na atom dušika supstituiran s ravnim ili razgranatim, jednovalentnim, zasićenim alifatskim lancima od 1 do 6 atoma ugljika.
Kako se ovdje rabi pojam "(C1-C6)alkil-NN-C1-C6dialkilamin" odnosi se na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika koji ima N,N-(C1-C6)dialkilamin spojen na alifatski lanac. Uključene unutar pojma "(C1-C6)alkil-N,N-(C1-C6) dialkilamin" su slijedeće strukture:
[image]
i slično.
Kako se ovdje rabi pojam "(C1-C6)alkoksi-N,N-(C1-C6)dialkilamin" odnosi se na atom kisika spojen na ravni ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika koji ima N,N-C1-C6 dialkilamin spojen na alifatski lanac. Uključene unutar pojma "C1-C6alkoksi-N,N-(C1-C6) dialkilamin" su slijedeće strukture:
[image]
i slično.
Spojevi ovog izuma imaju arilni, heterociklički ili heterociklički prsten spojen s benzenom (prsten "C" Formule I) povezana s tricikličkom jezgrom. Svaki pojedinačno od tih prstenastih struktura može pak biti pojedinačno ili višestruko supstituiran kao što je naznačeno u Formuli I. Posljedično, potreban je jedinstveni postupak prebrojavanja kako bi se označio položaj na prstenima gdje se javlja supstitucija ili gdje bi se mogla pojaviti. Ako je prsten "C" peteročlani prsten, rabi se slijedeći postupak prebrojavanja za označavanje položaja na prstenima gdje se javlja supstitucija ili gdje bi se mogla pojaviti
[image]
Ako je "C" šesteročlani prsten, rabi se slijedeći postupak prebrojavanja za označavanje položaja na prstenima gdje se javlja supstitucija ili gdje bi se mogla pojaviti
[image]
kao što je navedeno, spojevi ovog izuma mogu imati heterociklički prsten spojen s benzenom (prsten "C" Formule I) povezan s tricikličkom jezgrom. Svaki pojedinačno od tih prstenastih struktura može pak biti pojedinačno ili višestruko supstituiran kao što je naznačeno u Formuli I.
Još specifičnije, ako je prsten "C" heterociklički prsten spojen s benzenom, prsten "C" je povezan s tricikličkom jezgrom Formule I preko fenilnog dijela bicikličkog sustava, a supstituenti R1-R3 povezani su s prstenom "C" preko heteroatoma koji čini dio bicikličkog sustava. Ta određena konfiguracija prstena "C", kada "C" predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom, u odnosu na tricikličku jezgru Formule I i supstituente R1-R3 prikazuje se slijedećom formulom:
[image]
Reprezentativni primjeri kod kojih je "C" heterociklički prsten spojen s benzenom uključuju benzoimidazol, benzotiazol, benzooksazol, benzotiadiazol, indazol, indol, oksindol, te benzimidazol.
Reprezentativni primjeri kod kojih je "C" heterociklički prsten i najmanje jedan od R1-R3 nije vodik, uključuju benzoimidazolon, benzotiazolon, benzooksazolon, indolin, N-metilbenzoimidazolon, N-etilbenzoimidazolon, N-propilbenzoimidazolon, N-izopropilbenzoimidazolon, N-izobutilbenzoimidazolon, N-trifluoretilbenzoimidazolon, N-fenilbenzoimidazolon, N-piridinilbenzoimidazolon, N-imidazolilbenzoimidazolon, N-tiazolilbenzoimidazolon, N-oksazolilbenzoimidazolon, N-morfolinoetilbenzoimidazolon, N-morfolinopropilbenzoimidazolon, N-metilpiperaziniletilbenzoimidazolon, N-(1-piperdinil)-etilbenzoimidazolon, N-(1-pirolidinil)-etilbenzoimidazolon, N-(1-piperdin-4-il)-etilbenzoimidazolon, N-(1-metilpiperdin-4-il)-benzoimidazolon, N-(1-pirolidin-3-il)-benzoimidazolon, te N-(1-metilpirolidin-3-il)-benzoimidazolon i slično.
Oznaka [image] odnosi se na vezu koja se prostire iznad ravnine stranice.
Oznaka [image] odnosi se na vezu koja se prostire ispod ravnine stranice.
Kako se ovdje rabi, pojam "modulator intracelularnih receptora steroidnih hormona" odnosi se na one ligande intracelularnih hormonskih receptora koji se vežu na bilo koji od GR, MR, AR, ER ili PR, šireg razreda intracelularnih hormonskih receptora, a koji ili agoniziraju, antagoniziraju, parcijalno agoniziraju, parcijalno antagoniziraju ili vrše represiju receptorske aktivnosti.
Kako se ovdje rabi pojam "mineralokortikoidni receptor" ili "MR" odnosi se na podtip mineralokortikoidnog receptora, šireg razreda intracelularnih hormonskih receptora, koji se veže s mineralokortikoidnim hormonom aldosteronom, kao njegovim srodnim ligandom. Pojam "modulator mineralokortikoidnih receptora" ili "mineralokortikoidni modulator" ili "MR modulator" kako se ovdje rabi, odnosi se na one ligande intracelularnih hormonskih receptora koji se vežu na podtip mineralokortikoidnih receptora i moduliraju (tj. agoniziraju, antagoniziraju, parcijalno agoniziraju, parcijalno antagoniziraju ili vrše represiju) receptorsku aktivnost. Kao posebnu izvedbu, ovaj izum opisuje antagoniste MR djelovanja.
Kako se ovdje rabi pojam "glukokortikoidni receptor" ili "GR" odnosi se na podtip glukokortikoidnih receptora, šireg razreda intracelularnih hormonskih receptora, koji se veže s glukokortikoidnim hormonima kao što su kortizol, kortikosteron ili kortizon kao vlastitim srodnim ligandom. Pojam "modulator glukokortikoidnih receptora" ili "glukokortikoidni modulator" ili "GR modulator", kako se ovdje rabi, odnosi se na one ligande intracelularnih hormonskih receptora koji se vežu na podtip glukokortikoidnih receptora i moduliraju (tj. agoniziraju, antagoniziraju, parcijalno agoniziraju, parcijalno antagoniziraju ili vrše represiju) receptorsku aktivnost.
Kako se ovdje rabi, pojam "poremećaj suspektibilan na modulaciju intracelularnih receptora steroidnih hormona" odnosi se na bilo koji patološki poremećaj, bilo kakvog porijekla, za kojeg se zna ili vjeruje da će odgovoriti na aplikaciju modulatora (tj. agonista, antagonista, parcijalnog agonista ili parcijalnog antagonista intracelularnih receptora steroidnih hormona. U takve patološke poremećaje uključuju se Connov sindrom, primarni i sekundarni hiperaldosteronizam, povećana retencija natrija, povećana ekskrecija magnezija i kalija (diureza), povećana retencija vode, hipertenzija (izolirana sistolička i zajednička sistolička/diastolička), aritmije, fibroza miokarda, infarkt miokarda, Bartterov sindrom, poremećaji povezani s povećanom razinom kateholamina, diastoličko i sistoličko kongestivnog zatajenja srca (CHF), periferna vaskularna bolest, dijabetička nefropatija, ciroza s edemom i ascitesom, ezofagealni varikoziteti, Addisonova bolest, slabost mišića, povećana pigmentacija kože uslijed melanina, gubitak težine, hipotenzija, gubitak težine, hipotenzija, hipertenzija, nepodnošenje glukoze, hiperglikemija, dijabetes melitus, osteoporoza, poliurija, polidipsija, upale, autoimuni poremećaji, odbacivanja organa povezano s transplantacijom organa, maligna oboljenja kao što su leukemije i limfomi, akutna insuficijencija nadbubrežne žlijezde, kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlijezde, reumatska groznica, poliartritis nodoza, granulomatozni poliartritis, inhibicija mieloidnih staničnih linija, imuna proliferacija/apoptoza, supresija i regulacija HPA osi, hiperkortizolemija, modulacija ravnoteže Th1/Th2 citokina, kronične bolesti bubrega, kap i ozljede kralježnice, hiperkalcemija, hiperglikemija, akutna insuficijencija nadbubrežne žlijezde, kronična primarna adrenalna insuficijencija, sekundarna adrenalna insuficijencija, kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlijezde, cerebralni edem, trombocitopenija, te Littleov sindrom, sistemske upale, upala crijeva, sistemski lupus erythematosus, diskoidni lupus erythematosus, poliartitis nodosa, Wegenerova granulomatoza, artritis velikih stanica, reumatoidni artritis, osteoartritis, peludnja groznica, alergijski rinitis, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, angioneurotski edem, kronična opstruktivna bolest pluća, astma, tendonitis, burzitis, Crohova bolest, ulcerozni kolitis, autoimuni kronični aktivni hepatitis, hepatitis, cirozu, upalna alopecija kože lubanje, panikulitis, psorijaza, upaljene ciste, pioderma gangrenozum, pemfigus vulgaris, pemfigoidna bula, dermatomiozitis, eozinofilni fasciitis, polikondritis u relapsu, upalni vaskulitis, sarkoidoza, Sweetova bolest, tip 1 reaktivna leproza, kapilarni hemangiomi, lihen planus, eritem nodozum, akne, hirzuitizam, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem, kutani limfom T-stanica, emfizem, Alzheimerova bolest, te multipla skleroza.
Kako se ovdje rabi pojam "kongestivno zatajenje srca" (CHF) ili "kongestivna bolest srca" odnosi se na bolest kardiovaskularnog sustava pri čemu srce nije u stanju efikasno pumpati adekvatni volumen krvi kako bi udovoljilo potrebama tjelesnih tkiva i organa sustava. Obično je za CHF karakteristično lijevo ventrikularno zatajenje (sistolička disfunkcija) te skupljanje tekućine u plućima, što predstavlja osnovni uzrok koji dovodi do jedne ili više bolesti srca ili kardiovaskularnih bolesti uključujući bolest koronarnih arterija, infarkt miokarda, hipertenziju, dijabetes, valvularne bolest srca te kardiomiopatiju. Pojam "diastoličko kongestivno zatajenje srca" odnosi se na a stanje CHF za koje je karakteristično da postoji pogreška u sposobnosti srca da se pravilno relaksira i napuni s krvlju. Suprotno tome, pojam "sistoličko kongestivno zatajenje srca" odnosi se na a stanje CHF za koje je karakteristično da postoji pogreška u sposobnosti srca da se pravilno kontrahira i izbaci krv.
Kao što podrazumijevaju stručne osobe, patološki poremećaji mogu biti "kronično" stanje ili "akutna" epizoda. Pojam "kronično", kako se ovdje rabi, označava stanje polaganog napretka i dugog trajanja. Kao takvo, kronično stanje se tretira kada se postavi dijagnoza i tretman se nastavlja tijekom trajanja bolesti. Nasuprot tome, pojam "akutni" označava egzacerbaciju ili napad, kratkog trajanja, nakon čega slijedi period remisije. Stoga, liječenje patoloških poremećaja obuhvaća i akutne događaje kao i kronična stanja. Kod akutnog događaja, spoj se aplicira kod pojave simptoma te se prekida kada simptomi nestanu. Kao što je opisano u gornjem dijelu, kronično stanje se tretira tijekom trajanja bolesti.
Kako se ovdje rabi pojam "pacijent" se odnosi na sisavca, kao što je miš, gerbil, zamorac, štakor, pas ili čovjek. No podrazumijeva se da je preferirani pacijent čovjek. Kako se ovdje rabi, pojmovi "liječenje", te "liječiti" svaki pojedinačno označava ublažavanje simptoma, eliminaciju uzroka nastalih simptoma ili na kratkotrajnoj ili permanentnoj osnovi, te prevenciju, ublaženu pojavu ili reverznu progresiju ili ozbiljnost nastalih simptoma imenovanog poremećaja. Kao takvi, postupci ovog izuma obuhvaćaju i terapeutsku i profilaktičku aplikaciju. Kako se ovdje rabi pojam "učinkovita količina" odnosi se na količinu ili dozu spoja, nakon pojedinačne ili višestruke aplikacije pacijentu, koja osigurava željeni učinak kod pacijenta s dijagnozom ili koji se liječi. Učinkovitu količinu lako određuje dijagnostičar koji je stručan u području, uporabom poznatih tehnika te promatranjem rezultata dobivenih pod analognim okolnostima. Pri određivanju učinkovite količine i doze spoja koji se aplicira, dijagnostičar uzima u razmatranje cijeli niz faktora, uključujući, no bez ograničenja: vrstu sisavca, njegovu veličinu, te opće zdravstveno stanje, stupanj involviranosti ili jačine involvirane bolesti, odgovor pojedinog pacijenta; određeni spoj koji se aplicira; način aplikacije, karakteristike bioraspoloživosti pripravka koji se aplicira; režim odabranog doziranja; uporabom konkomitantnih lijekova; te ostale relevantne okolnosti.
Uobičajena dnevna doza sadržava od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg svakog pojedinog spoja koji se rabi u ovom postupku liječenja. Preferira se da dnevna doza bude oko 0,05 mg/kg do oko 50 mg/kg, još se više preferira od oko 0,1 mg/kg do oko 25 mg/kg.
Oralna aplikacija je preferirani put aplikacije spojeva koji se rabe u ovom izumu bez obzira da li se aplicira samostalno ili u kombinaciji spojeva koji mogu djelovati kao modulatori mineralokortikoidnih receptora. Međutim, oralna aplikacija nije niti jedini način aplikacije, niti je jedini preferirani put aplikacije. Drugi preferirani putovi aplikacije uključuju transdermalne, perkutane, pulmonarne, intravenske, intramuskularnre, intranazalne, bukalne, sublingvalne ili intrarektalne putove. Ako se modulator intracelularnih receptora steroidnih hormona aplicira u kombinaciji spojeva, jedan se spoj može aplicirati jednim putem, kao što je oralni put, a drugi se može aplicirati transdermalnim, perkutanim, pulmonarnim, intravenskim, intramuskularnim, intranazalnim, bukalnim, sublingvalnim ili intrarektalnim putem, već kako zahtijevaju određene okolnosti. Put aplikacije može varirati na bilo koji način, ograničeno fizičkim svojstvima spojeva i pogodnosti za pacijenta i njegovatelja.
Spojevi koji se rabe u ovom izumu mogu se aplicirati kao farmaceutski pripravci, te stoga farmaceutski pripravci inkorporiraju spojevi Formule I, te još specifičnije, novi spojevi Formule I su važna ostvarenja ovog izuma. Takvi pripravci mogu biti u bilo kakvom fizičkom obliku koji je farmaceutski prihvatljiv, no oralno aplicirani farmaceutski pripravci se posebice preferiraju. Takvi farmaceutski pripravci sadržavaju, kao djelatnu tvar, učinkovitu količinu spoja formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrate, pri čemu je učinkovita količina povezana s dnevnom dozom spoja kojeg treba aplicirati. Svaki jedinični oblik za doziranje može sadržavati dnevnu dozu danog spoja ili može sadržavati dio dnevne doze, kao što je jedna polovina ili jedna trećina doze. Količina svakog pojedinačnog spoja koji se mora nalaziti u svakoj jediničnoj dozi ovisi o identitetu određenog spoja odabranog za terapiju, te ostalim faktorima kao što je indikacija za koju je dan. Farmaceutski pripravci ovog izuma mogu biti oblikovani tako da se postiže brzo, produženo ili odgođeno otpuštanje djelatne tvari nakon aplikacije pacijentu pomoću uporabe dobro poznatih postupaka.
Diskusija koja slijedi opisuje tipične postupke priprave farmaceutskih pripravaka koji inkorporiraju spojeve ovog izuma.
No, nastavak koji slijedi nije zamišljen tako da na bilo koji način ograničava područje farmaceutskih pripravaka koje opisuje ovaj izum.
Preferira se da se pripravci oblikuju kao jedinični oblici za doziranje, pri čemu jedinična doza sadržava od oko 1 do oko 500 mg pojedinog spoja individualno ili u jediničnom obliku za doziranje, pri čemu se još više preferira oko 5 do oko 300 mg (na primjer 25 mg). Pojam "jedinični oblik za doziranje" odnosi se na a fizički odvojenu jedinicu pogodnu za jediničnu dozu koja se daje pacijentu, pri čemu svaka jedinična doza sadržava predodređenu količinu djelatne tvari koja je izračunata tako da proizvede željeni terapijski učinak, zajedno s pogodnim farmaceutskim nosačem, diluensom ili ekscipijensom.
Inertni sastojci svojstva formulacije farmaceutskih pripravaka su uobičajeni. Uobičajeni postupci formuliranja koji se rabe u farmaceutskoj znanosti mogu se i ovdje upotrijebiti. Svi uobičajeni tipovi pripravaka mogu se rabiti, uključujući tablete, tablete za žvakanje, kapsule, otopine, parenteralne otopine, intranazalne sprejeve ili praške, dražeje, supozitorij, transdermalni flaster i suspenzije. Općenito, pripravci sadržavaju ukupno od oko 0,5% do oko 50% spoja, ovisno o željenoj dozi i tipu pripravka koji se rabi: Količina spoja, međutim najbolje definirana kao "učinkovita količina", a to je količina svakog pojedinog spoja koji osigurava željenu dozu pacijentu kojem je potreban takav tretman. Aktivnost spojeva koji se rabe u ovom izumu ne ovise o prirodi pripravka, s obzirom da su pripravci odabrani i formulirani samo prema pogodnosti i ekonomičnosti.
Kapsule se pripravljaju miješanjem spoja s odgovarajućim diluensom te punjenjem odgovarajuće količine smjese u kapsule. U uobičajene diluense se uključuju inertne praškaste supstancije kao što je škrob, praškasta celuloza posebice kristalinična i mikrokristalinična celuloza, šećeri kao što je fruktoza, manitol i saharoza, brašno žitarica i slični jestivi prašci.
Tablete se pripravljaju izravnim komprimiranjem, vlažnom granulacijom ili suhom granulacijom. Njihove formulacije obično uključuju diluense, veziva, lubrikante i sredstva za dezintegraciju kao i spoj. Tipični diluensi uključuju, na primjer, različite tipove škroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijev fosfat ili sulfat, anorganske soli kao što je natrijev klorid i šećer u prahu. Derivati celuloze u prašku su također pogodni. Tipična veziva u tabletama su supstancije kao što je škrob, želatina i šećeri laktoza, fruktoza, glukoza i slično. Prirodne i sintetičke gume su također podesne, uključujući akaciju, alginate, metilcelulozu, polivinilpirolidin i slično. Polietilenglikol, etilceluloza i voskovi mogu također služiti kao veziva.
Tablete se često oblažu sa šećerom kao aromom i ovojnicom. Spojevi također mogu biti oblikovani kao tablete za žvakanje, uporabom velikih količina supstancija ugodnog okusa, kao što je manitol u formulaciji, što je sada dobro utvrđena praksa. Formulacije nalik na tablete koje se trenutno otapaju se sada također često rabe kako bi se osiguralo da pacijent konzumira oblik za doziranje, te da bi se izbjegle poteškoće oko gutanja krutih objekata što smeta nekim pacijentima.
Lubrikant je često potreban u formulaciji za tablete kako bi se spriječilo da dođe do lijepljenja tableta i štanci s kalupom. Lubrikant se odabire između takvih klizavih krutina kao što su talk, magnezijev i kalcijev stearat, stearinska kiselina i hidrirana biljna ulja. Sredstva za dezintegraciju tableta su supstancije koje bubre kada se namoče, čime dolazi do pucanja tablete i otpuštanja spoja. Tu se uključuju škrobovi, gline, celuloze, algini i gume. Još specifičnije, mogu se rabiti na primjer kukuruzni i krumpirni škrobovi, metilceluloza, agar, bentonit, drvena celuloza, prirodna spužva u prahu, smole za kationsku izmjenu, alginska kiselina, guar guma, pulpa citrusa i karboksimetilceluloza, kao i natrijev laurilsulfat.
Enterične formulacije se često rabe kako bi se zaštitila djelatna tvar od jakih kiselina koje se nalaze u sadržaju želuca. Takve formulacije se pripravljaju oblaganjem čvrstog oblika za doziranje s filmom polimera koji je netopljiv u kiselom okolišu, te topljiv u bazičnom okolišu. Primjeri filmova su celuloza acetatftalat, polivinil acetatftalate, hidroksipropil metilceluloza ftalat i hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat.
Kada je poželjno da se aplicira spoj kao supozitorij, mogu se rabiti uobičajene baze. Kakao maslac je tradicionalna baza za supozitorije, a može se modificirati dodavanjem voskova kako bi se blago podigla točka tališta. Supozitoriji s bazama koje se miješaju s vodom, obuhvaćaju posebice polietilenglikole različitih molekulskih masa, također su u širokoj uporabi.
Transdermalni flasteri su od nedavno također postali popularni. Oni obično sadržavaju smolasti pripravak, u kojem se nalazi otopljeni lijek ili parcijalno otopljeni lijek, koji se nalazi u kontaktu sa kožom putem filma koji zaštićuje pripravak. U ovom su se području nedavno pojavili mnogi patenti. Drugi, znatno kompliciraniji pripravci u obliku flastera su također u uporabi posebice oni koji imaju membranu izbušenu s mnogobrojnim porama kroz koje se lijek pumpa osmotskim djelovanjem.
Stručnjak podrazumijeva da se postupci, kao što je opisano u gornjem dijelu, također mogu lako primijeniti u postupku liječenja patoloških poremećaja suspektibilnih na modulaciju intracelularnih receptora steroidnih hormona, te posebice kongestivnog zatajenje srca.
Određeni aspekti postupaka i uporaba izuma
Slijedeći popis definira nekoliko skupina određenih supstituenta i određenih varijabli za spojeve Formule I. Podrazumijeva se da određeni postupci i uporabe kao što je opisano ovdje, u kojima se rabe spojevi Formule I, a koji imaju takve određene supstituente ili varijable, predstavljaju određene aspekte postupaka i uporaba ovog izuma. Nadalje se podrazumijeva da se svaka od tih skupina odgovarajućih supstituenta i odgovarajućih varijabli može kombinirati s drugim danim skupinama, kako bi se kreirali dodatni određeni aspekti postupaka i uporaba ovog izuma.
Stoga je posebni aspekt postupaka i uporaba ovog izuma taj da je spoj kojeg treba aplicirati spoj formule I, gdje:
"A" predstavlja fenil, piridin, pirimidin, pirazin, tiofen, oksazol, imidazol ili tiazol;
"A" predstavlja prsten odabran iz slijedeće skupine
[image]
"A" predstavlja slijedeće
[image]
"A" predstavlja
[image]
"B" predstavlja fenil, piridin, pirimidin, pirazin, tiofen, oksazol, imidazol ili tiazol;
"B" predstavlja aril ili heterociklički prsten odabran iz slijedeće skupine
[image]
"B" predstavlja slijedeće
[image]
"B" predstavlja
[image]
"C" predstavlja aril, heterociklički prsten ili heterociklički prsten spojen s benzenom, odabran iz slijedeće skupine
predstavlja slijedeće
[image]
"C" predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom, sa supstituentom koji nije vodik na najmanje jednom od R1-R3, gdje spomenuti heterociklički prsten spojen s benzenom, sa supstituentom koji nije vodik predstavlja slijedeće:
[image]
"C" predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom, sa supstituentom koji nije vodik na najmanje jednom od R1-R3, gdje spomenuti heterociklički prsten spojen s benzenom, sa supstituentom koji nije vodik, predstavlja slijedeće
[image]
X-Y predstavlja -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, -CH2-NR10-, -NR10CH2-, -CH=CH- ili skupinu Formule
[image]
gdje W i Z svaki pojedinačno predstavljaju vodik, fluor ili klor; a W' i Z' svaki pojedinačno predstavljaju vodik, fluor, klor ili metil, a Q predstavlja NH, O, S ili CH2;
X-Y predstavlja –CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH=CH- ili skupinu Formule
[image]
gdje W i Z svaki pojedinačno predstavljaju vodik, fluor ili klor; a W’ i Z’svaki pojedinačno predstavljaju fluor, klor ili metil, a Q predstavlja NH, O, S ili CH2;
X-Y predstavlja -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, -CHNR10- ili -NR10-CH2-;
X-Y predstavlja -CH2-CH2-;
X-Y predstavlja -CH2-O-;
X-Y predstavlja -O-CH2-;
X-Y predstavlja -CH2-S-;
X-Y predstavlja -S-CH2-;
X-Y predstavlja -NR10CO-;
X-Y predstavlja -NR10-CO- gdje R10 predstavlja vodik ili metil;
X-Y predstavlja -CO-NR10-;
X-Y predstavlja -CO-NR10- gdje R10 predstavlja vodik ili metil;
X-Y predstavlja -CH2-NR10-;
X-Y predstavlja -CH2-NR10-gdje R10 predstavlja vodik ili metil;
X-Y predstavlja -NR10-CH2-;
X-Y predstavlja -NR10-CH2- gdje R10 predstavlja vodik ili metil;
X-Y predstavlja -CH=CH-;
"-----" predstavlja dvostruku vezu.
Dodatni posebni aspekti postupaka i uporaba ovog izuma su oni kod kojih je spoj kojeg treba aplicirati spoj formule I, gdje je R1 kao što slijedi:
R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, okso, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)cikloalkil, heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja arilnu skupinu tada R1 nije okso, (C2-C6)alkenil, ili (C2-C6)alkinil;
R1 predstavlja SO2R11, N(CH3)SO2CH3, OR14, SR14, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten ili okso pri čemu je osigurano da "C" ne predstavljaju arilnu skupini kada je R1 okso;
R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHNR13, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja arilnu skupinu tada R1 nije (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil;
R1 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, CH2F, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH); heterociklički prsten, te supstituirani heterociklički prsten,
Daljnji posebni aspekti su oni postupci i uporabe kod kojih je spoj kojeg treba aplicirati spoja formule I, gdje je R1 kao što slijedi:
R1 predstavlja halogen,
R1 predstavlja brom, klor, fluor;
R1 predstavlja hidroksi spojen na položajima 3, 4 i 5 prstena "C" ako "C" predstavlja šesteročlani prsten;
R1 predstavlja cijano,
R1 predstavlja amino;
R1 predstavlja okso pri čemu je osigurano da "C" ne predstavlja arilnu skupinu;
R1 predstavlja metil, etil, propil ili izopropil;
R1 predstavlja metil;
R1 predstavlja metoksi ili etoksi;
R1 predstavlja metoksi;
R1 predstavlja hidroksimetil;
R1 predstavlja aminometil;
R1 predstavlja difluormetil; trifluormetil; difluormetoksi ili trifluormetoksi;
R1 predstavlja difluormetil, trifluormetil ili difluormetoksi;
R1 predstavlja sulfonamido;
R1 predstavlja SO2NR9R10;
R1 predstavlja SO2NR9R10, gdje R9 predstavlja (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, ili (C1-C4)alkil- supstituirani heterociklički prsten i R10 predstavlja vodik ili metil ili R9 i R10 zajedno s dušikom na kojeg su spojeni tvore supstituirani ili nesupstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja SO2NR9R10, gdje R9 predstavlja (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, aril, (C1-C6)alkil-aril, heterociklički prsten, a R10 predstavlja vodik ili metil ili R9 i R10 zajedno s dušikom na kojeg su spojeni tvore supstituirani ili nesupstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja N-(metil)-sulfonamido, N-(etil)-sulfonamido, N,N-(dimetil)sulfonamido, N-(propil)sulfonamido, N-(benzil)-sulfonamido, N-(2-metoksietil)sulfonamido, morfolino-sulfonil, N-(fenil)-sulfonamido, N-(ciklopropil)-sulfonamido, 4-(4-trifluormetil-fenil)-piperidinilsulfonamido ili N-(2,2,2-trifluor-etil)-sulfonamido;
R1 predstavlja SO2R11 gdje R11 predstavlja amino, (C1-C6)alkil ili morfolino;
R1 predstavlja SO2R11 gdje R11 predstavlja metil;
R1 predstavlja NHSO2R11;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja amino, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, NH-(C1-C6)alkilamin, aril, supstituirani aril, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil ili 2-metil propil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja metil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja metil i gdje je spomenuta NHSO2R11 skupina spojena na položaju 3, 4 ili 5 prstena "C" ako "C" predstavlja šesteročlani prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja metil i gdje je spomenuta NHSO2R11 skupina spojena na položaju 3 ili 5 prstena "C" ako "C" predstavlja šesteročlani prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja trifluormetil ili difluormetil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja ciklopropil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja fenil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja fenil supstituiran jedan ili dva puta sa supstituentom individualno odabranim iz skupine koju tvore metil, metoksi, klor, fluor, te trifluormetil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja 4-metilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-metoksifenil, 3,4-diklorfenil ili 3-trifluormetilfenil;
R1 predstavlja NHSO2 R11 gdje R11 predstavlja heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja tiofen ili imidazol;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja supstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja supstituirani imidazol, izoksazol, tiazol ili tiofen;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja supstituirani imidazol, izoksazol ili tiofen;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja 1,2-dimetil-1H-imidazol, 3,5-dimetilizoksazol, 1-metil-1H-imidazol ili 5-piridin-2-il-tiofen ili skupinu Formule:
[image]
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja 1,2-dimetil-1H-imidazol, 3,5-dimetilizoksazol, 1-metil-1H-imidazol ili 5-piridin-2-il- tiofen;
R1 predstavlja N(CH3)SO2CH3;
R1 predstavlja CH2NHSO2CH3;
R1 predstavlja NR9R10;
R1predstavlja NR9R10, gdje R9 predstavlja (C1-C6)alkil ili cijano i R10 predstavlja vodik ili metil;
R1 predstavlja NR9R10, gdje R9 predstavlja (C1-C6)alkil i R10 predstavlja vodik ili metil;
R1 predstavlja metilamin ili dimetilamin;
R1 predstavlja NHCOR12
R1 predstavlja NHCOR12 gdje R12 predstavlja H, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C)alkil-(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, NH-metilamin, NH-etilamin ili heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHCOR12 gdje R12 predstavlja H, amino, (C1-C6)alkil ili heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHCOR12 gdje R12 predstavlja H, amino, metil, trifluormetil, hidroksimetil, metoksimetil,
R1 predstavlja NHCOR12 gdje R12 predstavlja NH-metilamin, NH-etilamin ili N,N-dimetilamin;
R1 predstavlja acetamido, izonikotinamido ili NHCONH2;
R1 predstavlja COR12;
R1 predstavlja COR12 gdje R12 predstavlja H, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil;
R1 predstavlja COR12 gdje R12 predstavlja H, amino, (C1-C6)alkil ili heterociklički prsten;
R1 predstavlja COR12 gdje R12 predstavlja (C1-C6)alkoksi ili hidroksi(C1-C6)alkil;
R1 predstavlja CHO, CONH2;
R1 predstavlja COOCH3;
R1 predstavlja COCH2OH;
R1 predstavlja CONH(CH3) ili CONH(CH2CH3);
R1 predstavlja OR14 gdje R14 predstavlja (C1-C)alkil-heterociklički prsten ili acetil;
R1 predstavlja OR14 gdje R14 predstavlja acetil;
R1 predstavlja OR14 gdje R14 predstavlja skupinu Formule
[image]
R1 predstavlja OR14 gdje R14 predstavlja skupinu Formule
[image]
R1 predstavlja SR14 gdje R14 predstavlja metil;
R1 predstavlja ciklopropil;
R1 predstavlja heterociklički prsten;
R1 predstavlja pirazin, piridin, pirazol, imidazol ili izoksazol;
R1 predstavlja pirazin-2-il, piridin-2-il, 1H-pirazol-5-il ili piridin-3-il;
R1 predstavlja supstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja supstituirani pirazin, supstituirani piridin, supstituirani pirazol, supstituirani imidazol ili supstituirani izoksazol; ili
R1 predstavlja 4-trifluormetil-1H-imidazolil, 3,5-dimetil izoksazol.
(aaaa) R1 predstavlja (C1-C4)alkil-heterociklički prsten;
(bbbb) R1 predstavlja skupinu Formule
[image]
Dodatni posebni aspekti postupaka i uporaba ovog izuma su oni kod kojih je spoj kojeg treba aplicirati spoj formule I, gdje je R2 kao što slijedi:
R2 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NH2, SO2NR9R1, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), (C3-C7)cikloalkil, heterociklički prsten, (C1-C4)alkil- heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R2 predstavlja vodik, (C3-C7)cikloalkil, ili (C1-C4)alkil-heterociklički prsten;
R2 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R2 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, CHF2, CF3, OCHF2 ili OCF3;
Daljnji posebni aspekti su oni postupci i uporabe gdje je spoj kojeg treba aplicirati spoj formule I, gdje je R2 kao što slijedi:
R2 predstavlja halogen;
R2 predstavlja ciklopropil ili skupinu Formule
[image]
R2 predstavlja ciklopropil;
R2 predstavlja skupinu Formule
[image]
R2 predstavlja skupinu Formule
[image]
R2 predstavlja brom, klor ili fluor;
R2 predstavlja hidroksi;
R2 predstavlja (C1-C6)alkil;
R2 predstavlja metil, izopropil ili 2-metilpropil;
R2 predstavlja metil;
R2 predstavlja (C1-C6)alkoksi;
R2 predstavlja metoksi;
R2 predstavlja CHF2, CF3, OCHF2 ili OCF3; ili
R2 predstavlja vodik.
Dodatni posebni aspekti postupaka i uporaba ovog izuma su oni kod kojih spoj kojeg treba aplicirati je spoj formule I, gdje je R3 kao što slijedi:
R3 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R3 predstavlja vodik, halogen, ili (C1-C6)alkil;
R3 predstavlja halogen;
R3 predstavlja brom, klor, fluor;
R3 predstavlja (C1-C6)alkil;
R3 predstavlja metil; ili
R3 predstavlja vodik.
Dodatni posebni aspekti postupaka i uporaba ovog izuma su oni kod kojih je spoj kojeg treba aplicirati spoj formule I, gdje su R4 do R7 kao što slijedi:
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2, SO2CH3, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), OR14, SR14, aril, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, SO2NH2, SO2CH3, OR14, SR14 ili aril;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2, SONR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10,NHCOR12, COR12, CHN(OH), heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili OR14.
Daljnji posebni aspekti su oni postupci i uporabe gdje spoj kojeg treba aplicirati je spoj formule I, gdje su R4 do R7 kao što slijedi:
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju halogen;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju brom, klor ili fluor;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju hidroksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju (C1-C6)alkil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metil, etil, izopropil ili 2-metilpropil
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju (C1-C6)alkoksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metoksi, metiletoksi, etoksi ili propiloksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metoksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju OR14;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju OR14 gdje R14 predstavlja (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, ili (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju OR14 gdje je R14 ciklopropilmetil, benzil, feniletil, metoksifenil etil ili skupinu Formule
[image]
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju skupinu Formule
[image]
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju ciklopropilmetoksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju trifluormetil, difluormetil, trifluormetoksi ili difluormetoksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju cijano ili amino;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju hidroksimetil ili aminometil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju SO2NH2, SO2CH3 ili SCH3;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHCOR12 ili COR12;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHCOR12 ili COR12 gdje R12 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici vodik, amino, metil ili metoksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju fenil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHSO2R11;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHSO2R11 gdje R11 predstavlja (C1-C6)alkil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHSO2CH3;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NR9R10;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NR9R10 gdje R9 predstavlja metil i R10 predstavlja metil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik.
Daljnji dodatni posebni aspekti postupaka i uporaba ovog izuma su oni kod kojih spoj kojeg treba aplicirati je spoj formule I, gdje su R4 i R6 kao što slijedi:
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2NH2, SO2NH2SO2CH3, NHSO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, OR14, SR14 ili aril;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propiloksi, metiletoksi, diflurometil, trifluormetil, hidroksimetil, SO2CH3, NHSO2R11 gdje R11 predstavlja (C1-C6)alkil, NR9R10 gdje R9 i R10 predstavljaju (C1-C6)alkil, NHCOR12 gdje R12 predstavlja (C1-C6)alkil;COR12 gdje R12 predstavlja vodik, amino, ili (C1-C6)alkoksi; OR14 gdje R14 predstavlja (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, ili (C1-C4)alkil-heterociklički prsten; SR14 gdje R14 predstavlja (C1-C6)alkil; ili aril;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju klor, brom ili fluor;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju hidroksi;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju cijano ili amino;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metil, etil, propil ili izopropil;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metoksi, etoksi, propiloksi ili metiletoksi;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju diflurometil, trifluormetil ili hidroksimetil;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju SO2CH3;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHSO2CH3;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju dimetilamin;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju CHO, CONH2 ili COOCH3;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju OR14 gdje R14 predstavlja (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, ili (C1-C4)alkil-heterociklički prsten;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju OR14 gdje R14 predstavlja ciklopropilmetil, feniletil, metoksifenil etil ili skupinu Formule
[image]
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju ciklopropilmetoksi;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju skupinu Formule
[image]
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju SCH3;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju fenil; ili
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik.
Daljnji dodatni posebni aspekti postupaka i uporaba ovog izuma su oni kod kojih spoj kojeg treba aplicirati je spoj formule I, gdje su R5 i R7 kao što slijedi:
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, hidroksi, halo, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi;
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju hidroksi;
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju klor, brom ili fluor:
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metil ili metoksi; ili
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik.
Slijedeći dodatni posebni aspekti postupaka i uporaba ovog izuma su oni kod kojih spoj kojeg treba aplicirati je spoj formule I, gdje je R8 kao što slijedi:
R8 predstavlja vodik, halogen, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, COR12, (C3-C7)cikloalkil, aril ili supstituirani aril;
R8 predstavlja brom, klor ili fluor;
R8 predstavlja metil, etil, propil, izopropil ili 2-metilpropil;
R8 predstavlja hidroksimetil;
R8 predstavlja (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi;
R8 predstavlja metoksimetil;
R8 predstavlja COR12 gdje R12 predstavlja metoksi, etoksi, hidroksiametil ili metoksimetil;
R8 predstavlja (C3-C7)cikloalkil;
R8 predstavlja fenil, metoksifenil, metilfenil ili fenil-fenil; ili
R8 predstavlja vodik.
Nadalje, podrazumijeva se da najposebniji aspekt postupaka i uporaba ovog izuma predstavljaju oni postupci i uporabe kod kojih spoj kojeg treba aplicirati je bilo koji spoj Formule I naveden ovdje kao primjer.
Posebni aspekti novih spojeva izuma
Kao što je prethodno prokomentirano, za određene spojeve Formule I vjeruje se da su novi, te stoga predstavljaju slijedeću izvedbu ovog izuma. Slijedeći popis definira nekoliko skupina određenih supstituenta i određenih varijabli novih spojeva Formule I. Podrazumijeva se da novi spojevi Formule I koji imaju takve određene supstituente i varijable predstavljaju posebne aspekte ovog izuma. Nadalje se podrazumijeva da se svaka ta skupina može kombinirati s drugim skupinama, pri čemu se kreiraju daljnji dodatni posebni aspekti ovog izuma.
Stoga, posebni aspekt novih spojeva Formule I je taj gdje:
"A" predstavlja fenil, piridin, pirimidin, pirazin, tiofen, oksazol, imidazol ili tiazol;
"A" predstavlja prsten odabran iz slijedeće skupine
[image]
"A" predstavlja slijedeće
[image]
"A" predstavlja
[image]
"B" predstavlja fenil, piridin, pirimidin, pirazin, tiofen, oksazol, imidazol ili tiazol;
"B" predstavlja aril ili heterociklički prsten odabran iz slijedeće skupine
[image]
"B" predstavlja slijedeće
[image]
"B" predstavlja
[image]
"C" predstavlja aril, heterociklički prsten ili heterociklički prsten spojen s benzenom, odabran iz slijedeće skupine
[image]
(j) "C" predstavlja slijedeće
[image]
"C" predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom, sa supstituentom koji nije vodik na najmanje jednom od R1-R3, gdje spomenuti heterociklički prsten spojen s benzenom, sa supstituentom koji nije vodik prikazuju slijedeći:
[image]
"C" predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom, sa supstituentom koji nije vodik na najmanje jednom od R1-R3, gdje spomenuti heterociklički prsten spojen s benzenom, sa supstituentom koji nije vodik prikazuju slijedeći:
[image]
X-Y predstavlja -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -CH=CH- ili skupinu Formule
[image]
gdje W i Z svaki pojedinačno predstavljaju vodik, fluor ili klor; a W' i Z' svaki pojedinačno predstavljaju vodik, fluor, klor ili metil, a Q predstavlja NH, O, S ili CH2;
X-Y predstavlja -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH=CH- ili skupinu Formule
[image]
gdje W i Z svaki pojedinačno predstavljaju vodik, fluor ili klor; a W’ i Z’svaki pojedinačno predstavljaju fluor, klor ili metil, a Q predstavlja NH, 0, S ili CH2;
X-Y predstavlja -O-CH2-, -CH-S-, -S-CH2-, -NR10-CO-, -CO-NR10-, -CH2-NR10- ili -NR10-CH2-;
X-Y predstavlja -CH2-CH2-;
X-Y predstavlja -CH2-O-;
X-Y predstavlja -O-CH2-;
X-Y predstavlja -CH2-S-;
X-Y predstavlja -S-CH2-;
X-Y predstavlja -NR10-CO-;
X-Y predstavlja -NR10-CO- gdje R10 predstavlja vodik ili metil;
X-Y predstavlja -CO-NR10-;
X-Y predstavlja -CONR10-gdje R10 predstavlja vodik ili metil;
X-Y predstavlja -CH2--NR10-;
X-Y predstavlja -CH2NR10-gdje R10 predstavlja vodik ili metil;
X-Y predstavlja -NR10-CH2-;
X-Y predstavlja -NR10-CH2- gdje R10 predstavlja vodik ili metil;
X-Y predstavlja -CH=CH-;
"-----" predstavlja dvostruku vezu.
Dodatni posebni aspekti novih spojeva ovog izuma su oni kod kojih je novi spoj formule I, gdje je R1 kao što slijedi:
R1 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, okso, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NH2, SO2NR9R10, SO2R11, NHSO2R11, N(CH3)SO2CH3, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHNR13, OR14, SR14, (C3-C7)cikloalkil, heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja arilnu skupinu tada R1 nije okso, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil; te je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja fenilni prsten i R1 predstavlja halogen, tada najmanje jedan od R2 i R3 nije vodik, (C1-C6)alkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil- supstituirani aril, CHF2, ili CF3; pri čemu je dalje osigurano da gdje "C" predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom tada R1 može također predstavljati vodik, pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R1 predstavlja cijano, amino, NR9R10 ili NHCOCH3 i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaj 4 spomenutog šesteročlanog prstena; pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R1 predstavlja nitro, a R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaj 2, 4 ili 6 spomenutog šesteročlanog prstena;
R1 predstavlja SO2R11, N(CH3)SO2CH3, OR14, SR14, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten ili okso pri čemu je osigurano da "C" ne predstavljaju arilnu skupini kada je R1 okso;
R1 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHNR13, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja arilnu skupinu tada R1 nije (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil; pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja fenilni prsten i R1 predstavlja halogen tada najmanje jedan od R2 i R3 nije vodik, (C1-C6)alkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, CHF2, ili CF3; pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom tada R1 također može predstavljati vodik, pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R1 predstavlja cijano, amino, NR9R10 ili NHCOCH3, a R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena; pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R1 predstavlja nitro, a R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 2, 4 ili 6 spomenutog šesteročlanog prstena;
R1 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja fenilni prsten i R1 predstavlja halo tada najmanje jedan od R2 i R3 nije vodik, (C1-C6)alkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, CHF2, ili CF3; pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom tada R1 također može predstavljati vodik; pri čemu je nadalje osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R1 predstavlja cijano, amino, NR9R10 ili NHCOCH3, a R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena;
Daljnji posebni aspekti su oni postupci i uporabe gdje je spoj kojeg treba aplicirati spoj formule I, gdje je R1 kao što slijedi:
R1 predstavlja halo pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja fenilni prsten, tada najmanje jedan od R2 i R3 nije vodik, (C1-C6)alkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, CHF2, ili CF3;
R1 predstavlja brom, klor ili fluor pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja fenilni prsten, tada najmanje jedan od R2 i R3 nije vodik, (C1-C6)alkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, CHF2, ili CF3;
R1 predstavlja hidroksi spojen na položaj 3, 4 ili 5 prstena "C" ako "C" predstavlja šesteročlani prsten;
R1 predstavlja cijano pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena;
R1 predstavlja amino pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena;
R1 predstavlja okso pri čemu je osigurano da "C" ne predstavlja arilnu skupinu;
R1 predstavlja metil, etil, propil ili izopropil;
R1 predstavlja metil;
R1 predstavlja metoksi ili etoksi;
R1 predstavlja metoksi;
R1 predstavlja hidroksimetil;
R1 predstavlja aminometil;
R1 predstavlja difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi ili trifluormetoksi;
R1 predstavlja difluormetil, trifluormetil ili difluormetoksi;
R1 predstavlja sulfonamido;
R1 predstavlja SO2NR9R10;
R1 predstavlja SO2NR9R10, gdje R9 predstavlja (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C4) alkil-(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, heterociklički prsten, supstituirani heterociklički prsten, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, ili (C1-C4)alkil- supstituirani heterociklički prsten i R10 predstavlja vodik ili metil ili R9 i R10 zajedno s dušikom na kojeg su spojeni tvore supstituirani ili nesupstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja SO2NR9R10, gdje R9 predstavlja (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, aril, (C1-C4)alkil-aril, heterociklički prsten i R10 predstavlja vodik ili metil ili R9 i R10 zajedno s dušikom na kojeg su spojeni tvore supstituirani ili nesupstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja N-(metil)-sulfonamido, N-(etil)-sulfonamido, N,N-(dimetil)sulfonamido, N-(propil)sulfonamido, N-(benzil)-sulfonamido, N-(2-metoksietil)sulfonamido, morfolino-sulfonil, N-(fenil)- sulfonamido, N-(ciklopropil)-sulfonamido, 4-(4-trifluormetil-fenil)-piperidinil sulfonamido ili N-(2,2,2-trifluor-etil)-sulfonamido;
R1 predstavlja SO2R11 gdje R11 predstavlja amino, (C1-C6)alkil ili morfolino;
R1 predstavlja SO2R11 gdje R11 predstavlja metil;
R1 predstavlja NHSO2R11;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja amino, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, aril, supstituirani aril, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil ili 2-metil propil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja metil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja metil i gdje je spomenuta NHSO2R11 skupina spojena na položaju 3, 4 ili 5 prstena "C" ako "C" predstavlja šesteročlani prsten,
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja metil i gdje spomenuta NHSO2R11 skupina je spojena na položaju 3 ili 5 prstena "C" ako "C" predstavlja šesteročlani prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja trifluormetil ili difluormetil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja ciklopropil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja fenil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja fenil supstituiran jedan ili dva puta sa supstituentom individualno odabranim iz skupine koju tvore metil, metoksi, klor, fluor, te trifluormetil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja 4-metilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-metoksifenil, 3,4-diklorfenil ili 3- trifluormetilfenil;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja tiofen ili imidazol;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja supstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja supstituirani imidazol, izoksazol, tiazol ili tiofen;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja supstituirani imidazol, izoksazol ili tiofen;
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja 1,2-dimetil-1H-imidazol, 3,5-dimetilizoksazol, 1-metil-1H-imidazol ili 5-piridin-2-il- tiofen ili skupinu Formule:
[image]
R1 predstavlja NHSO2R11 gdje R11 predstavlja 1,2-dimetil-1H-imidazol, 3,5-dimetilizoksazol, 1-metil-1H-imidazol ili 5-piridin-2-il-tiofen;
R1 predstavlja N(CH3)SO2CH3;
R1 predstavlja CH2NHSO2CH3
R1 predstavlja NR9R10 pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena;
R1 predstavlja NR9R10, gdje R9 predstavlja (C1-C6)alkil ili cijano i R10 predstavlja vodik ili metil, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena;
R1 predstavlja NR9R10, gdje R9 predstavlja (C1-C6)alkil i R10 predstavlja vodik ili metil, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena;
R1 predstavlja NR9R10, gdje R9 predstavlja (C1-C6)alkil i R10 predstavlja vodik ili metil, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena;
R1 predstavlja metilamin ili dimetilamin, pri čemu je osigurano da ako "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena;
R1 predstavlja NHCOR12 pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena ako R1 predstavlja NHCOCH3;
R1 predstavlja NHCOR12 gdje R12 predstavlja H, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C)alkil-(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, NH-metilamin, NH-etilamin ili heterociklički prsten, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena ako R1 predstavlja NHCOCH3;
R1 predstavlja NHCOR12 gdje R12 predstavlja H, amino, (C1-C6)alkil ili heterociklički prsten, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena ako R1 predstavlja NHCOCH3;
R1 predstavlja NHCOR12 gdje R12 predstavlja H, amino, metil, trifluormetil, hidroksimetil, metoksimetil, pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena ako R1 predstavlja NHCOCH3;
R1 predstavlja NHCOR12 gdje R12 predstavlja NH-metilamin, NH-etilamin ili N,N-dimetilamin;
R1 predstavlja NHCOCH3, izonikotinamido ili NHCONH2 pri čemu je osigurano da gdje "C" predstavlja šesteročlani prsten i R2 i R3 su svaki pojedinačno vodik, tada R1 nije vezan na položaju 4 spomenutog šesteročlanog prstena ako R1 predstavlja NHCOCH3;
R1 predstavlja COR12;
R1 predstavlja COR12 gdje R12 predstavlja H, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil;
R1 predstavlja COR12 gdje R12 predstavlja H, amino, (C1-C6)alkil ili heterociklički prsten;
R1 predstavlja COR12 gdje R12 predstavlja (C1-C6)alkoksi ili hidroksi(C1-C6)alkil;
R1 predstavlja CHO, CONH2;
R1 predstavlja COOCH3;
R1 predstavlja COCH2OH;
R1 predstavlja CONH(CH3) ili CONH(CH2CH3);
R1 predstavlja OR14 gdje R14 predstavlja (C1-C)alkil-heterociklički prsten ili acetil;
R1 predstavlja OR14 gdje R14 predstavlja acetil;
R1 predstavlja OR14 gdje R14 predstavlja skupinu Formule
[image]
R1 predstavlja OR14 gdje R14 predstavlja skupinu Formule
[image]
R1 predstavlja SR14 gdje R14 predstavlja metil;
R1 predstavlja ciklopropil;
R1 predstavlja heterociklički prsten;
R1 predstavlja pirazin, piridin, pirazol, imidazol ili izoksazol;
R1 predstavlja pirazin-2-il, piridin-2-il, 1H-pirazol-5-il ili piridin-3-il;
R1 predstavlja supstituirani heterociklički prsten;
R1 predstavlja supstituirani pirazin, supstituirani piridin, supstituirani pirazol, supstituirani imidazol ili supstituirani izoksazol; ili
R1 predstavlja 4-trifluormetil-1H-imidazolil, 3,5-dimetil izoksazolil;
R1 predstavlja (C1-C4)alkil-heterociklički prsten;
R1 predstavlja skupinu Formule
[image]
Dodatni posebni aspekti novih spojeva ovog izuma su oni kod kojih je spoj Formule I takav da je R2 kao što slijedi:
R2 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NH2, SONR9RlO,NHSO2Rl l, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), (C3-C7)cikloalkil, heterociklički prsten, (C1-C4)alkil- heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R2 predstavlja vodik, (C3-C7)cikloalkil ili (C1-C4)alkil-heterociklički prsten;
R2 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10,NHCOR12, COR12, CHN(OH), heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R2 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, CHF2, CF3, OCHF2, orOCF3;
Slijedeći posebni aspekti su oni novi spojevi gdje je spoj Formule I takav da je R2 je kao što slijedi:
R2 predstavlja halogen;
R2 predstavlja ciklopropil ili skupinu Formule
[image]
R2 predstavlja ciklopropil;
R2 predstavlja skupinu Formule
[image]
R2 predstavlja skupinu Formule
[image]
R2 predstavlja brom, klor ili fluor;
R2 predstavlja hidroksi;
R2 predstavlja (C1-C6)alkil;
R2 predstavlja metil, izopropil ili 2-metilpropil;
R2 predstavlja metil;
R2 predstavlja (C1-C6)alkoksi;
R2 predstavlja metoksi;
R2 predstavlja CHF2, CF3, OCHF2 ili OCF3; ili
R2 predstavlja vodik
Dodatni posebni aspekti novih spojeva ovog izuma su oni kod kojih spoj Formule I je takav kod kojeg je R3 kao što slijedi:
R3 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NH2, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R3 predstavlja vodik, halogen, ili (C1-C6)alkil;
R3 predstavlja halogen;
R3 predstavlja brom, klor ili fluor;
R3 predstavlja (C1-C6)alkil;
R3 predstavlja metil; ili
R3 predstavlja vodik.
Dodatni posebni aspekti novih spojeva ovog izuma su oni kod kojih je spoj Formule I takav da su R4 do R7 kao što slijedi:
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2, SO2CH3, SO2NR9R10, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), OR14, SR14, aril, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, SO2NH2, SO2CH3, OR14, SR14 ili aril;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksimetil, CH2NH2, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, SO2NH2, SO2NR9R10,NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NR9R10, NHCOR12, COR12, CHN(OH), heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili OR14;
Daljnji posebni aspekti su oni spojevi Formule I gdje su R4 do R7 kao što slijedi:
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju halogen;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju brom, klor ili fluor;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju hidroksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju (C1-C6)alkil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metil, etil, izopropil ili 2-metilpropil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju (C1-C6)alkoksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metoksi, metiletoksi, etoksi ili propiloksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metoksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju OR14;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju OR14 gdje R14 predstavlja (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten ili (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju OR14 gdje R14 ciklopropilmetil, benzil, feniletil, metoksifenil etil ili skupinu Formule
[image]
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju skupinu Formule
[image]
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju ciklopropilenetoksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju trifluormetil, difluormetil, trifluormetoksi ili difluormetoksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju cijano ili amino;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju hidroksimetil ili aminometil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavlja SO2NH2, SO2CH3 ili SCH3;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHCOR12 ili COR12;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHCOR12 ili COR12 gdje R12 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici amino, metil ili metoksi;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju fenil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHSO2R11;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHSO2R11 gdje R11 predstavlja (C1-C6)alkil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHSO2CH3;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NR9R10;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NR9R10 gdje R9 predstavlja metil i R10 predstavlja metil;
R4 do R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik.
Daljnji dodatni posebni aspekti novih spojeva ovog izuma su oni kod kojih je spoj Formule I, kod kojeg su R4 i R6 kao što slijedi:
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2NH2, SO2NH2, SO2CH3, NHSO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, OR14, SR14 ili aril;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propiloksi, metiletoksi, diflurometil, trifluormetil, hidroksimetil, SO2CH3, NHSO2R11 gdje R11 predstavlja (C1-C6)alkil, NR9R10 gdje R9 i R10 predstavlja (C1-C6)alkil, NHCOR12 gdje R12 predstavlja (C1-C6)alkil; COR12 gdje R12 predstavlja vodik, amino ili (C1-C6)alkoksi; OR14 gdje R14 predstavlja (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, ili (C1-C4)alkil-heterociklički prsten; SR14 gdje R14 predstavlja (C1-C6)alkil; ili aril;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju klor, brom ili fluor;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju hidroksi;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju cijano ili amino;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metil, etil, propil ili izopropil;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metoksi, etoksi, propiloksi ili metiletoksi;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju diflurometil, trifluormetil ili hidroksimetil;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavlja SO2CH3;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju NHSO2CH3;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju dimetilamin;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju CHO, CONH2 ili COOCH3;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju OR14 gdje R14 predstavlja (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril ili (C1-C4)alkil-heterociklički prsten;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju OR14 gdje R14 predstavlja ciklopropilmetil, feniletil, metoksifenil etil ili skupinu Formule
[image]
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju ciklopropilmetoksi;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju skupinu Formule
[image]
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju SCH3; i
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju fenil;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik;
Daljnji dodatni posebni aspekti novih spojeva ovog izuma su oni kod kojih je spoj formule I, gdje su R5 i R7 kao što slijedi:
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, hidroksi, halogen, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi;
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju hidroksi;
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju klor, brom ili fluor;
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju metil ili metoksi;
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik;
Slijedeći dodatni posebni aspekti novih spojeva ovog izuma su oni kod kojih je spoj Formule I takav da je R8 kao što slijedi:
R8 predstavlja vodik, halogen, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, COR12, (C3-C7)cikloalkil, aril ili supstituirani aril;
R8 predstavlja brom, klor ili fluor;
R8 predstavlja metil, etil, propil, izopropil ili 2-metilpropil;
R8 predstavlja hidroksimetil;
R8 predstavlja (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi;
R8 predstavlja metoksimetil;
R8 predstavlja COR12 gdje R12 predstavlja metoksi, etoksi, hidroksiametil ili metoksimetil;
R8 predstavlja (C3-C7)cikloalkil;
R8 predstavlja fenil, metoksifenil, metilfenil ili fenil-fenil;
R8 predstavlja vodik.
Nadalje, podrazumijeva se da su najposebniji aspekt novih spojeva ovog izuma oni spojevi kod kojih je spoj bilo koji novi spoj Formule I naveden ovdje kao primjer.
Spojevi ovog izuma, uključujući nove spojeve, mogu se nadalje podijeliti u dijelove kao što je predstavljeno pomoću Formula I(a) do I(g) u nastavku. Kao takvi, postupci i uporabe gdje se koriste spojeve Formule I(a)- I (g), kao i novi spojevi Formule I(a)-I(g), predstavljaju još posebnije aspekte ovog izuma. Dio 1, kako se prikazuje Formulom I(a), sadržava derivate Formule I koji su supstituirani na "C" prstenu, ali ne na A ili "B" prstenima. Dio 2, kako se prikazuje Formulom I(b), sadržava derivate Formule I koji su supstituirani na "C" prstenu i nadalje na "A" i/ili "B" prstenima. Dio 3, kako se prikazuje Formulom I(c), sadržava derivate Formule I gdje "C" prsten predstavlja heterociklički prsten ili heterociklički prsten spojen na benzen. Dio 4, kako se prikazuje Formulom I(d), sadržava derivate Formule I gdje "A" i/ili "B" prsten nadalje predstavlja heterociklički prsten. Dio 5, kako se prikazuje Formulom I(e), sadržava derivate Formule I gdje most označen s -X-Y- predstavlja spojenu ciklopropilnu strukturu. Dio 6, kako se prikazuje Formulom I(f), sadržava derivate Formule I gdje most označen s -X-Y- sadržava heteroatom odnosno heteroatom koji sadržava skupinu ili na X ili Y položaju. Konačno, Dio 7, kako se prikazuje Formulom I(g), sadržava derivate Formule I gdje R8 nije vodik i most označen s -X-Y- sadržava ili heteroatom odnosno heteroatom koji sadržava skupinu ili na položaju X ili Y ili su oba i X i Y CH2,
[image]
gdje
"-----" predstavlja dvostruku vezu;
R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, SO2NR9RlO, SO2R11, NHSO2R11, CH2NHSO2R11, N(CH3)SO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, CH2NH2, SR14, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R2 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili halo(C1-C6)alkil;
R3 predstavlja vodik ili halogen;
R9 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici cijano, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, aril, ili (C1-C4)alkil-aril;
R10 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici vodik ili (C1-C6)alkil ili R9 i R10 zajedno s dušikom na kojeg su spojeni tvore supstituirani ili nesupstituirani heterociklički prsten
R11 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici amino, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, NH-(C1-C6)alkilamin, N,N-(C1-C6) dialkilamin, aril, supstituirani aril, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R12 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici H, amino, (C1-C6)alkil ili heterociklički prsten; i
R14 predstavlja (C1-C6)alkil.
[image]
gdje
"-----" predstavlja dvostruku vezu;
R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, NHSO2R11, NR9R10, CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, OR14;
R2 predstavlja vodik ili halogen;
R3 predstavlja vodik;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, NHSO2R11, NR9R10, NHCOR12, COR12, OR14, SO2R11, SR14, aril ili heterociklički prsten;
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi ili (C1-C6)alkoksi;
R9 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici cijano ili (C1-C6)alkil;
R10 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici vodik ili (C1-C6)alkil;
R11 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici amino, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, NH-(C1-C6)alkilamin, N,N-(C1-C6) dialkilamin, aril, supstituirani aril, heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten;
R12 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici H, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C)alkil-(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, NH-metilamin, NH-dimetilamin, NH-etilamin ili heterociklički prsten; i
R14 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici(C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, ili (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil.
[image]
gdje
"-----" predstavlja dvostruku vezu
"C" predstavlja heterociklički prsten ili heterociklički prsten spojen s benzenom;
R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, amino, okso, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NHSO2R11, ili (C1-C4)alkil-heterociklički prsten;
R2 predstavlja vodik, halogen, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, heterociklički prsten, ili (C1-C4)alkil-heterociklički prsten;
R3 predstavlja vodik;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili halo(C1-C6)alkil;
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi; a
R11 predstavlja (C1-C6)alkil.
[image]
gdje "A" i "B", svaki pojedinačno neovisno predstavljaju fenil ili heterociklički prsten, pri čemu je osigurano da najmanje jedan od "A" ili "B" bude heterociklički prsten;
"C" je takav kao što je prethodno definirano;
"-----" predstavlja dvostruku vezu
R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, amino, okso, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, NHSO2R11, NHCOR12, COR12, (C3-C7)cikloalkil, heterociklički prsten ili (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, pri čemu je osigurano da ako "C" predstavlja aril, tada R1 nije okso;
R2 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, (C1-6)alkil, ili (C3-C7)cikloalkil;R3 predstavlja vodik;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, cijano, amino, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil ili NHCOR12;
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik ili halogen;
R11 predstavlja (C1-C6)alkil ili aril; i
R12 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi.
[image]
gdje
W i Z svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, fluor ili klor;
"-----" predstavlja dvostruku vezu
"C" predstavlja fenil ili heterociklički prsten spojen s benzenom;
R1 predstavlja vodik, hidroksi, amino, okso, ili NHSO2R11, pri čemu je osigurano da ako "C" predstavlja aril tada R1 nije okso;
R2 i R3 svaki pojedinačno predstavljaju vodik; a
R11 predstavlja (C1-C6)alkil.
[image]
"-----" predstavlja dvostruku vezu;
"A" i "B" predstavljaju fenil ili heterociklički prsten, a "C" je takav kao što je prethodno definirano;
X i Y zajedno predstavljaju -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-, -CH, NR10-, -NR10 °CH2-, -NR10-CO- ili -CO-NR10-, gdje je R10 kako je prethodno definirano;
R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, amino, okso, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, NHSO2R11, CH2NH(SO2R11), NHCOR12, COR12, OR14, (C3-C7)cikloalkil ili (C1-C4)alkil-heterociklički prsten, pri čemu je osigurano da ako "C" predstavlja aril, tada R1 nije okso;
R2 predstavlja vodik, halogen, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, heterociklički prsten ili (C1C4)alkil-heterociklički prsten;
R3 predstavlja vodik, ili (C1-C6)alkil;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil ili COR12; i R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halogen, (C1-C6)alkil ili (C1C6)alkoksi.
R10 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici vodik (C1-C6)alkil;
R11 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, aril, supstituirani aril, ili (C3-C7)cikloalkil;
R12 predstavlja neovisno u svakoj pojedinoj prilici (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NH-metilamin, NH-dimetilamin ili NH-etilamin; a
R14 predstavlja acetil.
[image]
gdje
"-----" predstavlja dvostruku vezu;
"A" i "B" predstavljaju fenil ili heterociklički prsten, a "C" je kao što je prethodno definirano;
X i Y zajedno predstavljaju -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO-, -SO-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-NR10-, -NR10-CH2-, -NR10-CO- ili -CO-NR10-,
R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, amino, okso, i NHSO2R11, pri čemu je osigurano da ako "C" predstavlja aril, tada R1 nije okso;
R2 i R3 svaki pojedinačno individualno predstavljaju vodik ili halogen;
R4 i R6 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili R14;
R5 i R7 svaki pojedinačno neovisno predstavljaju vodik ili halogen;
R8 predstavlja halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi, COR12, aril ili supstituirani aril;
R10 predstavlja vodik ili (C1-C6)alkil;
R11 predstavlja (C1-C6)alkil;
R12 predstavlja (C1-C6)alkoksi; i
R14 predstavlja (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil.
Daljnji posebni aspekti postupaka i uporaba koji sadržavaju spojeve Formule I(a)- I(g) su osigurani putem skupina određenih supstituenta i određenih varijabli, kao što je opisano u gornjem dijelu, općenito za postupke i uporabe koji sadržavaju spojeve Formule I. Daljnji posebni aspekti novih spojeva Formule I(a)- I(g) su osigurani putem skupina određenih supstituenta i određenih varijabli, kao što je opisano u gornjem dijelu, općenito za nove spojeve Formule I.
Svi spojevi Formule I, uključujući nove spojeve Formule I, mogu se kemijski pripraviti, na primjer pomoću slijedećih sintetskih putova koji su opisani u Shemama u nastavku. Međutim, slijedeća rasprava nije zamišljena kao ograničenje područja ovog izuma ni na koji način. Na primjer, specifični sintetski stupnjevi putova, opisani ovdje za sintezu spojeva određenih sekcija, mogu se kombinirati na različite načine ili zajedno sa stupnjevima iz različitih shema, kako bi se pripravili dodatni spojevi Formule I ili spojevi s različitim dijelovima. Na primjer, uvjeti opisani u Shemi VII, Stupanj C mogu se upotrijebiti za sintezu konačnih produkta mnogih spojeva Formule I uključujući na primjer derivate kod kojih most označen sa -X-Y- sadržava heteroatom odnosno heteroatom koji sadržava skupinu ili na X ili Y položaju.
Svi supstituenti, osim ako nije drukčije naznačeno, su takvi kako je prethodno definirano. Reagensi i početni materijali su lako dostupni stručnoj osobi. Na primjer, određene reagense ili početne materijale može pripraviti stručna osoba slijedeći postupke opisane u J. Prakt. Chem. 333 (4) (1991); J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (4. edicija); J. Med. Chem. (1990); J. S. Buck i W. S. Ide, Organic Synthesis Coll. Vol. II, 622-623, (1943) J. P. Wolfe i S. L. Buchwald, Organic Synthesis, (78) 23-31 (2000); Tetrahedron Letters, 39 (51) 9365-9368 (1998); F. Kurzer, Organic Synthesis, Coll. Vol. (IV) 49 (1963); i Synthetic Communications, 1129-1135 (1991). Dodatni reagensi, početni materijali ili korisni postupci mogu se naći u M. Kurokawa, F Sato, Y. Masuda, T. Yoshida i Y. Ochi, Chem.Phare. Bull., 39; 10; (1991) 2564-5273, Y. Ohishi, H. Yoshitaka, M. Mitsuo, T. Mukai, K. Kimura, M. Nagahara, Chem. Pharm. Bull., 38; 4; (1990) 1066-1068, Inman, Raiford, JACS; 56 (1934) 1586-1587, Clark, Pessolano, JACS; 80 (1958) 1662, P. Bollinger, P. Cooper.; H. U. Gubler, A. Leutwiler, T.PaineHelv. Chim. Acta; 73; (1990); 1197, G. Vassilikogiannakis, M. Hatzimarinaki, M. Orfanapoulos, J. Org Chem., 65,8180; Y. Girard, J. G. Atkinson, P.C. Belanger, J. J. Fuentes, J. Rokach, C. S. Rooney, D. C. Remy, C. A.Hunt J Org. Chem., 48; (1983); 3220, D. S. Matteson, D. Majumder Organometallics, 2; (1983); 230; Journal of Heterocyclic Chemistry, 73; (1971) Journal of Medicinal Chemistry, 33; (1990); 3095, Journal of Organic Chemistry, 60; (1995); 7508, Bergmann, E. D., Solomonovici, A., Synthesis, (1970); 183-189, Poirier i suradnici, Org Letters, 3; 23; (2001); 3795-3798, Spanish Patent ES2092957 Al (1996); Brown, C. i suradnici, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3007 (1982); Deck, L. M. i suradnici, Org. Prep. Proceed. Int., 22 (4); 495-500, (1990); Lee, J. C., te suradnici, Sinth. Comm., 25 (9), 1367-1370 (1995); Ho, Z. C. i suradnici, Tetrahedron, 52 (41), 13189-13200 (1996); M Murata, T Takashi, S Watanabe i Y Yusuru, J. Org. Chem.; 65 (1) 164-168 (2000); i T. Shiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem., 60 (23), 7508-7510 (1995). Ostali potrebi reagensi i početne tvari mogu se pripraviti pomoću postupaka koji su odabrani iz standardnih tehnika organske i heterocikličke kemije, tehnika koje su analogne sintezama poznatih, strukturno sličnih spojeva i postupaka opisanih u Primjerima koji slijede u nastavku, uključujući bilo koji novi postupak.
Shema I opisuje postupke za sintezu spojeva Formule I, gdje je veza koja se prikazuje kao "-----", povezana s tricikličkom jezgrom, dvostruka veza i najmanje je jedan od R1 do R3 na primjer N-supstituirana- ili nesupstituirana sulfonamido skupina.
[image]
U Shemi I, Stupanj A, supstituirani ili nesupstituirani derivat toluensulfonil klorida Formule (I) reagira sa suviškom etanola u inertnom otapalu kao što je dioksan na oko 0 do 50 °C u trajanju od oko 10 do 48 sati, prema postupku sličnom opisanom u J. Prakt. Chem. 333 (4) (1991). Proizvedena HCl se neutralizira in situ s bazom, kao što je trietilamin ili piridin, a napredak se reakcije prati pomoću TLC. Nakon obrade, sirovi produkt može se pročistiti uporabom silikagela čime se dobiva sulfatni ester Formule (2).
U Shemi I, Stupanj B, anion metil-sulfatnog estera Formule (2) se prvo pripravlja uporabom odgovarajuće baze, kao što je n-butil-Li, sek-butil-Li ili t-butil-Li na oko -78 do 25 °C, u inertnom otapalu kao što je THF. Za općenitu raspravu nastanka aniona vidjeti J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (4. edicija) 606-610. Nakon što je nastanak aniona završen, doda se triciklički spoj, na primjer supstituirani ili nesupstituirani dibenzosuberan (formula (3)). Tijekom obrade kiselinom, karbinol dehidrira do olefina i sulfatni ester hidrolizira do odgovarajuće sulfonske kiseline čime se dobiva spoj Formule (4).
U Shemi I, Stupanj C, uporabom tionil klorida i slijedećih postupaka dobro poznatih stručnoj osobi, sulfonska kiselina se konvertira do odgovarajućeg sulfonil klorida a Formule (5). Inertna otapala, kao što je metilen-klorid, mogu se rabiti, a katalitička količina N,N-dimetilformamida povećava brzinu reakcije. (J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (4. ed.); 499) pruža detaljni opis i dodatne literaturne reference.
U Shemi I, Stupanj D, sulfonil klorid reagira sa suviškom supstituiranog ili nesupstituiranog amina, na oko 10 do 60 °C tijekom 2 do 24 sata, u inertnom otapalu kao što je THF, dioksan ili metilen-klorid (koji može sadržavati sredstvo za uklanjanje kiseline kao što je piridin ili trietilamin) čime se dobiva spoj Formule I, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 na primjer N-supstituirana ili nesupstituirana -sulfonamido skupina. Produkt se nakon toga može pročistiti uporabom standardnih tehnika kao što je kromatografija na silikagelu, eluiranjem s odgovarajućim eluensom kao što je etil-acetat i heksan.
Shema II prikazuje postupke za sintezu spojeva Formule I gdje je veza, koja se prikazuje kao "-----", a povezana je s tricikličkom jezgrom, dvostruka veza i najmanje je jedan od R1 do R3 na primjer halogen ili (C1-C4)alkoksi.
[image]
U Shemi II, Stupanj A, litijev anion dibenzosuberana se prvo pripravlja uporabom odgovarajuće baze kao što je n-butil-Li, sek-butil-Li ili t-butil-Li na oko -78 do 25 °C u inertnom otapalu kao što je THF, dietil eter, ili diglim, u trajanju od oko 0,5-5 sati. Nakon što završi stvaranje aniona, otopina se ohladi na oko -25 do 10 °C i doda se otopina nesupstituiranog ili supstituiranog derivata benzaldehida Formule (6) i izolira se odgovarajući karbinol Formule (7).
U Shemi II, Stupanj B, karbinol se dehidrira do odgovarajućeg derivata olefina uporabom 1-25% koncentrirane H2SO4 u glacijalnoj octenoj kiselini na temperaturi od oko 25 do 100 °C, u trajanju od oko 1 do 24 sata. Produkt Formule I, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 na primjer, halogen ili (C1-C4)alkoksi, može se nakon toga pročistiti uporabom standardnih tehnika kao što je kromatografija na silikagelu, eluiranjem s odgovarajućim eluensom kao što je etil-acetat i heksan.
Shema III opisuje postupke za sintezu spojeva Formule I, gdje je veza koja se prikazuje kao "-----", povezana s tricikličkom jezgrom, dvostruka veza, a najmanje jedan od R1 do R3 je na primjer, hidroksi, difluormetoksi, trifluormetoksi i sl.
[image]
U Shemi III, Stupanj A, spoj formule I, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 metoksi, lako se konvertira u derivat fenola tretiranjem ili s piridin hidrokloridom ili bor-tribromidom. Za detaljniju raspravu nastajanja iona fenola iz metilnih etera vidjeti J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (4. edicija) 433-434.
U Shemi III, Stupanj B, derivat fenola Formule I može se konvertirati, na primjer, u fluormetoksi derivat uporabom standardnih postupaka kao što je detaljno opisano u J. Med. Chem. 1230-1241 (1990). Produkti Formule I se svi mogu pročistiti uporabom standardnih tehnika poznatih u struci, kao što je kromatografija na silikagelu s odgovarajućim eluensom kao što je etil-acetat i heksan.
Sheme IV(a)- IV(d) opisuju dodatne postupke za sintezu spojeva Formule I, gdje je veza koja se prikazuje kao "-----", povezana s tricikličkom jezgrom, dvostruka veza. Na primjer, Shema IV (a) prikazuje postupke za sintezu spojeva Formule I gdje je najmanje jedan od R1 do R3 heterociklička skupina.
[image]
U Shemi IV (a), Stupanj A, litijev anion derivata aril halida Formule I (najmanje jedan od R1 do R3 je halogen) se prvo pripravlja otapanjem derivat aril halida u pogodnom otapalu kao što je THF, dietil eter ili dioksan, hlađenjem na temperaturu od oko -78 do -25 °C, nakon čega slijedi dodavanje odgovarajuće baze kao što je n- butil-Li, sek-butil-Li ili t-butil-Li. Reakcija se miješa u trajanju od oko 10 do 45 minuta kako bi nastao anion. Derivati borne kiseline Formule (8) pripravljaju se dodavanjem anionu Formule I triizopropil-borata nakon čega slijedi kisela hidroliza.
U Shemi IV(a), Stupanj B, slijedeći postupke dobro poznate u struci, spoj Formule (8) se tretira u standardnim uvjetima sa spojem opće formule Het-Hal, (gdje je Het heterociklička jedinica, a Hal je brom, klor ili jod) čime se dobiva spoj Formule I, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 heterociklička jedinica.
[image]
U Shemi IV(a), Stupanj C, litijev anion derivata aril bromida Formule I (najmanje jedan od R1 do R3 je halogen) se prvo pripravlja otapanjem derivata aril halida u pogodnom otapalu kao što je THF, dietil eter ili dioksan, hlađenjem na temperaturu od oko -78 do -25 °C, nakon čega slijedi dodavanje odgovarajuće baze kao što je n-butil-Li, sek-butil-Li ili t-butil-Li. Reakcija se miješa u trajanju od oko 10 do 45 minuta kako bi nastao anion. Uporabom standardnih tehnika, aril sulfonil klorid Formule (9) se pripravlja miješanjem aniona aril halida sa sulfuril kloridom.
U Shemi IV(b), Stupanj D, derivat aril sulfonil klorida Formule (9) se tretira s N-supstituiranim ili nesupstituiranim aminima, kako je prethodno opisano u Shemi I u gornjem dijelu, čime se dobiva spoj Formule I, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 na primjer N-supstituirani ili nesupstituirani sulfonamid. Produkt se nakon toga može pročistiti uporabom standardnih tehnika kao što je kromatografija na silikagelu, eluiranjem s odgovarajućim eluensom kao što je etil-acetat i heksan.
[image]
U Shemi IV(c), Stupanj E, derivat aril halida se otapa u odgovarajućem otapalu, kao što je N-metilpirolidinon (NMP), te isplahnjuje dušikom tijekom 5-15 minuta. Dodaju se kruti CuCN i CuI i reakcija se zagrijava na temperaturi u području od oko 100 do150 °C tijekom 1 do 24 sata. Reakcija se nakon toga ohladi i mućka s vodenom otopinom željezo-klorida i etil-acetata, čime se dobiva benzonitrilni derivat Formule I. Produkt se nakon toga može pročistiti uporabom standardnih tehnika kao što je kromatografija na silikagelu, eluiranjem s odgovarajućim eluensom kao što je etil-acetat i heksan.
U Shemi IV(c), Stupanj F(a), benzonitril u odgovarajućem otapalu, kao što je DMSO, te se tada doda kruti K2CO3, nakon čega slijedi oko 30% H2O2, reakcija se miješa u trajanju od oko 3 sata nakon čega slijedi miješanje vodom. Produkt Formule I, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 na primjer COR12, nakon toga se skupi i suši uz podtlak. Alternativno, u Stupnju F(b), benzonitril se može reducirati do odgovarajućeg aminometila. Na primjer, odgovarajući nitril se prvo otopi u dietil-eteru. Litijev aluminijev hidrid se nakon toga doda i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1-24 h. Reakcija se prekida uporabom postupaka poznatih u struci, a kako je opisanu u Fieser i Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1 str. 581-595. Anorganska krutina se nakon toga odfiltrira i ispere eterom. Nakon sušenja (MgSO4) i koncentriranja, dobiva se sirovi spoj, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 aminometil. Daljnje pročišćavanje može se provesti uporabom kromatografije na stupcu s odgovarajućim otapalima.
Shema IV(d) opisuje postupke za sintezu spojeva Formule I gdje je najmanje jedan od R1 do R3 na primjer, afluormetil, hidroksi ili oksim.
[image]
U Shemi IV(d), Stupanj G, litijev anion derivata aril halida Formule I se prvo pripravlja otapanjem derivata aril bromida u pogodnom otapalu kao što je THF, dietil eter ili dioksan, hlađenjem na temperaturu od oko -78 do -25 °C, nakon čega slijedi dodavanje odgovarajuće baze kao što je n-butil-Li, sek-butil-Li ili t-butil-Li. Reakcija se miješa u trajanju od oko 10 do 45 minuta kako bi nastao anion. Uporabom standardnih tehnika, derivat aldehida Formule I (najmanje jedan od R1 do R3 je CHO) tada nastaje u reakciji aniona s N,N-dimetilformamidom.
U Shemi IV (d), Stupanj H, aldehidni derivat se konvertira u fluormetilni derivat otapanjem u diklormetanu i tretira s 1 do 5 ekvivalenata reagensa za fluoriranje kao što je dietilaminosumpor-trifluorid (DAST) i miješa na oko 10 do 50 °C tijekom od 5 do 48 sati.
U Shemi IV (d), Stupanj I, uporabom standardnih postupaka, derivati aldehida Formule I (najmanje jedan od R1 do R3 je CHO) se reduciraju do odgovarajućeg derivate alkohola reakcijom s natrijevim borhidridom u etanolu.
U Shemi IV (d), Stupanj J, uporabom postupaka kao što je opisano u J. S. Buck i W. S. Ide, Organic Synthesis Coll. Vol. II, 622-623, (1943) derivat aldehida Formule I se konvertira do odgovarajuće derivata oksim Formule I u standardnim uvjetima.
Produkti Formule I iz Stupnjeva G, H, te J, mogu se svi pročistiti uporabom standardnih tehnika kao što je kromatografija na silikagelu, eluiranjem s odgovarajućim eluensom kao što je etil-acetat i heksan.
Sheme V(a)- V(b) prikazuju postupke za sintezu različitih N-supstituiranih i nesupstituiranih aminskih derivata Formule I (najmanje jedan od R1 do R3 je na primjer, amino, N-supstituirani amino, ili N,N-disupstituirani amino), gdje je veza koja se prikazuje kao "-----", povezana s tricikličkom jezgrom, dvostruka veza.
[image]
U Shemi V(a), Stupanj A, halogeni derivat Formule I, pripravljen kako je prethodno opisano na Shemi II, konvertira se u derivat arilamina uporabom postupaka kao što je opisano u J. P. Wolfe i S. L. Buchwald, Organic Synthesis, Vol 78 23-31 (2000). Nakon obrade, sirovi imin hidrolizira do amina uporabom vodene otopine kloridne kiselina u tetrahidrofuranu. Amini se pročišćavaju trituriranjem sa smjesom toluen/heksan ili uporabom kromatografije na silikagelu, eluiranjem etil-acetatom i heksanom.
U Shemi V(a), Stupanj B, derivat amina Formule I se konvertira u supstituirani-aminski derivat reakcijom sa sulfonil kloridom u piridinu na temperaturi od oko 10 do 50 °C u trajanju od oko 5 do 48 sati. Sirovi produkt Formule I, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 na primjer N-[sulfonil]-amino skupina, nakon toga se može pročistiti uporabom kromatografije na silikagelu, eluiranjem sa smjesom etil-acetata i heksana.
U Shemi V(a), Stupanj C, N-[sulfonil]-amini se mogu konvertirati u disupstituirani-amino derivat prema postupcima kao što je detaljno opisano u Tetrahedron Letters, 39 (51) 9365-9368 (1998). Anion nastaje uporabom natrijevog hidrida u N,N-dimetilformamidu na temperaturama koje se kreću od oko 0 do 30 °C u trajanju od oko 0,25 do 2 sati. Nakon dodatka suviška jodmetana, reakcija se miješa na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 1 do 24 sata, te se nakon toga sirovi produkt Formule I, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 na primjer disupstituirani N,N-[alkil,sulfonil]-amin, može pročistiti uporabom kromatografije na silikagelu, eluiranjem sa smjesom etil-acetata i heksana.
[image]
U Shemi V(b), Stupanj D, derivat amina Formule I pripravljen kao što je opisano na Shemi V(a), u gornjem dijelu, konvertira se do odgovarajuće uree uporabom postupaka kao što je opisano u F. Kurzer, Organic Synthesis, Coll. Vol.(IV) 49 (1963). Na primjer, spoj formule I, gdje je najmanje jedan od R1 NH2 miješa se s HOAc i vodom. Otopina natrijevog cijanata u vodi se nakon toga doda u smjesu derivata amina. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 2 sata i nakon toga izlije u vodu. Spoj Formule I, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 na primjer NRCONH2, se nakon toga ekstrahira s EtOAc, suši se (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva sirovi produkt. Sirovi produkt se nakon toga može pročistiti pomoću standardnih tehnika kao što je kromatografija na silikagelu, eluiranjem sa smjesom etil-acetata i heksana. (Alternativno u Stupnju D, derivat amina Formule I se konvertira u amidni derivat Formule L pomoću reakcije s acil halidom u piridinu na oko 10 do 50 °C u trajanju od oko 5 do 48 sati. Sirovi produkt se nakon toga može pročistiti uporabom kromatografije na silikagelu, eluiranjem sa smjesom etil-acetata i heksana).
U Shemi V(b), Stupanj E, derivat amina Formule I je mono- ili di-alkiliran uporabom standardnih postupaka dobro poznatih stručnim osobama. Detaljne opise takvih spojeva vidjeti u Synthetic Communications, 1129-1135 (1991). Sirovi produkti Formule I, kod kojih najmanje jedan od R1 do R3 je na primjer NH-(C1-C4)alkilamin ili N,N-(C1-C4)dialkilamin, mogu se nakon toga pročistiti uporabom kromatografije na silikagelu, eluiranjem sa smjesom etil-acetata i heksana.
Kako bi se dobili spojevi Formule I, kod kojih je veza, koja se prikazuje kao "-----" spojena na dibenzosuberanski jezgru, jednostruka veza, olefinska jedinica spojeva Formule I, prepravljenih prema Shemama I-V u gornjem dijelu, može se jednostavno reducirati uporabom katalzatora kao što je paladij na aktivnom ugljenu (5 do 10%) u otapalu kao što je etanol ili metanol. Tlak vodika koji se rabi može varirati od atmosferskog do 60 psi. Reakcija se provodi na temperaturama koje se kreću od oko 20 do 50 °C tijekom 1 do 20 sati. Više detalja vezano uz hidriranje olefina vidjeti u H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. edicija, str.. 1-34 (1972).
Shema VI prikazuje dodatne postupke za sintezu spojeva Formule I. Shema VI je posebno pogodna kada je najmanje jedan od R1 do R3 na primjer nitro ili amino; gdje X i Y predstavljaju -CH=CH-; te gdje je veza koja se prikazuje kao "-----", povezana s tricikličkom jezgrom, je dvostruka veza.
[image]
U Shemi VI, fosfonat strukture (11) se prvo otopi u odgovarajućem otapalu, kao što je DMF, DMSO ili acetonitril na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Odgovarajuća baza, kao što je natrijev hidrid, se nakon toga doda. Nakon miješanja tijekom 0,5 do 6 sati, dibenzosuberon- ili dibenzosuberenon-derivat strukture (10), otopljen u pogodnom otapalu kao što je DMF, se nakon toga doda. Reakcija se miješa u trajanju od oko 6 do 24 sata i nakon toga prekine s vodenom otopinom HCl. Produkt, gdje je najmanje jedan od R1 do R3 na primjer nitro, nakon toga se ekstrahira s EtOAc, suši se (MgSO4) i koncentrira. Produkt se pročišćava uporabom kromatografije na stupcu, eluira sa smjesom EtOAc/heksan. (Detaljniju raspravu ovog Horner-Emmons postupka, vidjeti J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (4. edicija) str 959-960 i tamo citirane reference).
Shema VII prikazuje postupke za sintezu spojeva Formule I gdje se rabe Suzukijevi uvjeti spajanja. Posebice, postupci sa Sheme VII pogodni su za sintezu spojeva Formule I gdje su heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten povezani s tricikličkom jezgrom Formule I; te gdje jr veza koja se prikazuje kao " -----", povezana s tricikličkom jezgrom, dvostruka veza.
[image]
U Shemi VII, Stupanj A, derivat dibenzosuberona (10) se otapa u odgovarajućem otapalu kao što je dietil eter, dioksan ili tetrahidrofuran te se doda 1 do 5 ekvivalenata metilmagnezijevog bromida. Nakon 2-24 sata, međuprodukt derivata karbinola se konvertira u egzometilenski derivat hlađenjem na 0 °C i dodavanjem HCl. Nakon miješanja u trajanju od oko 1-18 sati, reakcija se mućka s EtOAc i vodom. Organska otopina se suši (MgSO4) i koncentrira. Sirovi produkt strukture (12) se pročišćava kromatografijom na stupcu čiji je put kratak (silikagel, heksan koji sadržava EtOAc).
U Stupnju B, spoj strukture (12) se otapa u otapalu kao što je metilen-klorid, kloroform, ugljik-tetraklorid ili 1,2-dikloretan i tretira s blagim suviškom dimetilaminopiridin tribromida. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 1-24 sata. Suvišak reagensa za bromiranje se neutralizira s Na2SO3 i reakcija se razdijeli između vode i organskog otapala. Otapalo se suši (Na2SO4) i koncentrira uz sniženi tlak čime se dobiva sirovi produkt strukture (13). Sirovi spoj strukture (13) se pročišćava kromatografijom na stupcu čiji je put kratak (silikagel, heksan koji sadržava EtOAc).
U Stupnju D, derivati strukture (14) pripravljaju se dodavanjem t-BuLi u obrocima (egzotropno) u otopinu vinil-bromida (13) u suhom THF na -78 °C u atmosferi N2, reakcija se miješa na -78 °C tijekom 45 min i nakon toga se doda trimetil borat. Reakcija se zagrije na sobnu temperaturu i miješa u trajanju od oko dodatnih 30 min. Smjesa se nakon toga koncentrira uporabom standardnih postupaka, dodaju se etilenglikol i toluen, te se reakcija zagrijava uz povrat preko noći. Reakcija se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, slojevi se separiraju i etilenglikolni sloj se ekstrahira toluenom. Toluenski slojevi se nakon toga pomiješaju i koncentriraju čime se dobiva spoj strukture (14). Sirovi produkt (14) se nakon toga može pročistiti kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom etil-acetat:heksan: trietilamin.
U Stupnju C, vinil bromidna struktura (13) i aril borne kiseline se miješaju u dioksanu. Nakon toga se doda 2,0 M vodena otopina Na2CO3 i reakcija se isplahnjuje s N2 tijekom 5 min. Pd(PPh3)4 se doda i reakcijska se bočica odmah začepi. Reakcija se zagrijava na oko 70-100 °C u trajanju od oko 8-24 h. Reakcija se nakon toga prekida s H2O i produkt Formule I se ekstrahira uCH2Cl2.Nakon sušenja (Na2SO4) i koncentriranja, sirovi produkt se pročišćava uporabom kromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa smjesom etil-acetat/heksan čime se dobiva pročišćeni produkt Formule I.
U Stupnju E, smjesa vinil boratne strukture (14), supstituirani ili nesupstituirani klorheterociklički prsten, cezijev fluorid i [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]-diklorpaladij (II) (1:1 kompleks s CH2Cl2) u dioksanu se zagrijava na oko 50-100 °C u trajanju od oko 12-72 h. Otapalo se ukloni uporabom struje dušika i nastali ostatak se mućka s H2O i CH2Cl2 i nanosi na Varian ChemElut CE1005 spremnik za ekstrakciju na krutoj fazi. Eluira se s CH2Cl2, te koncentrira uporabom standardnog postupka čime se dobiva sirovi produkt Formule I, gdje je heterociklički prsten, ili supstituirani heterociklički prsten povezana s tricikličkom jezgrom. Sirovi produkt se nakon toga može pročistiti pomoću HPLC MS na reverznoj fazi čime se dobiva pročišćeni produkt Formule I.
Alternativno, u Stupnju E, smjesa vinil borata (14), supstituirani ili nesupstituirani klorheterociklički prsten, K2CO3 i etanol se isplahnjuju s N2 tijekom 10 min. Nakon toga se doda Pd(PPh3)4, a reakcijska se posuda odmah zatvori. Reakcija se zagrijava na oko 70-100 °C u trajanju od oko 12-72 h. Smjesa se nakon toga koncentrira u atmosferi N2, te se nakon toga dodaju H2O (1 ml) i etil-acetat (1 ml). Ostatak se nanese na Varian ChemElut CE1005 spremnik za ekstrakciju na krutoj fazi. Eluira se etil-acetatom, skupi, te koncentrira sirova reakcija. Sirovi produkt se nakon toga može pročistiti na silikagelu, eluiranjem sa smjesom etil-acetat/heksan čime se dobiva čisti produkt Formule I, gdje je supstituirani ili nesupstituirani heterociklički prsten povezana s tricikličkom jezgrom.
Shema VIII prikazuje dodatne postupke za sintezu spojeva Formule I, posebice one gdje su prsteni A i/ili B heterociklički prsteni.
[image]
U Shemi VIII, otopina odgovarajućeg supstituiranog ili nesupstituiranog benzil magnezijevog bromida u THF se doda u otopinu od (10) u THF u Ar. Nastala otopina se miješa u trajanju od oko 1-24 h na oko 25 °C prije dodavanja zasićene, vodene otopine amonijevog klorida. Smjesa se filtrira i magnezijeve soli isperu dietil-eterom. Filtrat se nakon toga ispere vodom i otopinom natrijevog klorida, suši se (Na2SO4), te koncentrira uz sniženi tlak. Nastali tercijarni alkohol se nakon toga može pročistiti kromatografijom na stupcu (heksan/etil-acetat).
Sirovi karbinol se otapa u CHCl3 i nakon toga se doda koncentrirana kloridna kiselina. Nastala tamna otopina se miješa tijekom 2 h na oko 25 °C. Dodaju se voda i CHCl3, slojevi odvoje, a organski sloj ispere sukcesivno s zasićenom, vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom natrijevog klorida. Sirovi produkt Formule I se nakon toga suši (MgSO4) i koncentrira pomoću rotavapora. Sirovi materijal se nakon toga može pročistiti pomoću flash kromatografije (heksan/etil-acetat) čime se dobiva pročišćeni konačni produkt Formule I (gdje su A i/ili B na primjer heterociklički prsteni).
Dodatne Sheme za sintezu spojeva izuma:
Shema IX prikazuje postupke pogodne za sintezu spojeva Formule I gdje "C" prsten predstavlja N-supstituirani benzimidazolni derivat.
[image]
U Shemi IX, Stupanj A, 5-brom-2-fluor-nitrobenzen se miješa s oko 2 ekvivalenta supstituiranog amina, na primjer 4-(2-aminoetil)-morfolina, u THF. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 18 h. THF se ukloni uz sniženi tlak i ostatak razdijeli između vode i etil-acetata. Organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva spoj strukture (15).
U Shemi IX, Stupanj B, spoj strukture (15) se otapa u etil-acetatu ili THF i doda se 5% Pt/C (sulfid). Suspenzija se stavi pod tlak vodika od 60 psi na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 8 h. Reakcija se nakon toga filtrira i koncentrira se čime se dobiva, na primjer, spoj strukture (16) kao tamno crveno ulje. Spoj (16) se nakon toga može pročistiti, na primjer uporabom kratkog stupca silikagela i 10% 2N NH3 u smjesi MeOH/diklormetan.
U Shemi IX, Stupanj C, spoj strukture (16) se miješa s NaHCO3, vodom, te metanolom. Polako se doda fenil klorformijat (oko 1,5 ekvivalenata) i reakcija se miješa u trajanju od oko 1 h na sobnoj temperaturi. 5N NaOH (oko 1,5 ekvivalenta) se nakon toga doda i reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Kruta struktura (17) se skupi filtriranjem uz podtlak i ispere metanolom.
U Shemi IX, Stupanj D, pod plaštem argona, otopina spoj (17) u THF se ohladi na oko 5 °C i doda se 3N etilmagnezijev bromid. Nakon oko 1⁄2 h, reakcija se ohladi na oko -72 °C i polako se doda 1,7 M t-BuLi. Reakcija se pusti da se zagrije na oko -55 °C, nakon toga se doda trimetil borat i reakcija se pusti da se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon toga se doda 5N HCl i reakcija se miješa u trajanju od oko 4 h. pH se podesi na oko 6-7 i sirovi borne kiseline se ekstrahira etil-acetatom, suši i koncentrira čime se dobiva sirova kiselina koja se nakon toga suspendira s toluenom te se doda pinakol. Reakcija se kratko zagrijava i miješa preko noći. Dodaju se etil-acetat i vodena otopina NaHCO3. Organski sloj se ekstrahira vodom i suši (MgSO4). Organski sloj se upari čime se dobiva pročišćeni produkt spoja (18).
Sheme X-XIII prikazuju postupke pogodne za sintezu spojeva Formule I, gdje "A" i/ili "B" prsteni predstavljaju heterocikličke prstene, koji mogu biti supstituirani ili nesupstituirani. Također, Shema X prikazuje alternativni postupak onome opisanome na Shemi VII, Stupanj A za konverziju ketonske jedinice u metilen uporabom Tebbeovog reagensa.
[image]
U Shemi X, Stupanj A, na primjer u otopinu 9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ona (vidjeti P. Bollinger, P. Cooper.; H. U. Gubler, A. Leutwiler, T. Paine Helv. Chim. Acta 1990., 73, 1197) na oko -40 ° C doda se oko 3 ekvivalenta 0,5 M otopine Tebbeovog reagensa u toluenu i oko 3 ekviv. piridina u THF (0,1 M) u Ar. Nastala smjesa se miješa u trajanju od oko 2 h te nakon toga pusti da se zagrije na 0 °C tijekom po prilici 30 min prije razrjeđivanja dietil-eterom. Nakon toga se pažljivo dodaje 5 N natrijev hidroksid dok se ne prestanu stvarati mjehurići, te se tada doda kruti Na2SO4, a reakcija se miješa u trajanju od oko 1 h. Smjesa se nakon toga filtrira kroz Celite™, te se nakon toga filtrat upari na rotavaporu. Sirovi ostatak spoja (19) se nakon toga može pročistiti pomoću standardnih tehnika kao što je kromatografija na stupcu (heksan) čime se dobiva pročišćeni produkt strukture (19).
U Shemi X, Stupnjevi B i C, spoj strukture (19) se može tretirati prema postupcima kao što je opisano u Shemi VII, Stupnjevi B i C čime se dobiva spoj Formule I.
[image]
U Shemi XI, prikazani su postupci za sintezu spojeva Formule I, gdje "A" ili "B" predstavljaju klortiofen. U Shemi XI, Stupanj A, doda se oko 2 ekviv. n-BuLi-heksana kap po kap u otopinu spoja formule I(i), na primjer 3-(9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenilamina, u THF na oko 0 °C u Ar. Nastala tamna otopina se miješa u trajanju od oko 1 h prije dodavanja oko 2,5 ekviv. heksakloretan u THF. Reakcija se miješa u trajanju od oko 2 h, prekine sa suviškom vode, te zakiseli do neutralnog pH. Vodeni sloj se ekstrahira dietil-eterom (3 ×) i nakon toga suši (MgSO4), te se spojeni organski sloj koncentrira uz sniženi tlak. Sirovi produkt (Formula I(ii)) se nakon toga može pročistiti uporabom standardnih tehnika, kao što je kromatografija na stupcu čime se dobiva spoj derivat 2-klortiofena.
U Shemi XI, Stupanj B, amino skupina prstena "C" može se tretirati shodno postupcima kao što je opisano u Shemi V(a), Stupanj B čime se dobiva daljnji derivat metansulfonamida Formule I(iii).
[image]
Shema XII prikazuje postupke za sintezu derivata Formule I gdje prsten "A" i/ili "B" predstavlja metilirani heterociklički prsten, posebice metilirani tiazol. U Shemi XII, Stupanj A, doda se oko 1,2 ekviv. n-BuLi-heksana kap po kap u otopinu spoja (20) (4-metilen-9,10-dihidro-4H-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen) u THF na oko -78 °C u Ar. Nastala tamno zelena otopina miješa se u trajanju od oko 5 min prije dodavanja oko 1,2 ekviv. jodmetana u THF. Reakcija se pusti da se zagrije i miješa na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 18 h prije prekidanja sa suviškom vode. Slojevi se odvoje i vodeni sloj ekstrahira s na primjer dietil eterom (3 ×) i nakon toga suši (MgSO4). Spojeni se organski sloj može nakon toga koncentrirati uz sniženi tlak, a produkt (Struktura (21)) se rabi u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.
U Shemi XII, Stupnjevi B i C, spoj strukture (21) se tretira prema postupcima kao što je opisano u Shemi VII, Stupnjevi B i C čime se dobiva spoj Formule I gdje prsten "A" i/ili "B" predstavlja metilirani heterociklički prsten.
[image]
Shema XIII, prikazuje dodatne postupke za sintezu spojeva Formule I gdje prsten "A" i/ili "B" predstavlja tiazol. U Shemi XIII, Stupanj A, tikvica se napuni s ekvimolararnom količinom metil-dikloracetata i 3-fenil-prionaldehida u dietil-eteru. Otopina se ohladi na oko 0 °C i doda se oko 1 ekviv. natrijevog metoksida u metanolu tijekom 1 h. Smjesa se snažno miješa tijekom oko 2 h na oko 0 °C i nakon toga pusti da se zagrije na sobnu temperaturu prije dodavanja otopine natrijevog klorida. Slojevi se odvoje, suše (MgSO4) i organski sloj se koncentrira čime se dobiva sirovi ostatak spoja (22).
U Shemi XIII, Stupanj B, zagrijavaju se uz povrat spoj strukture (22) i tiourea u MeOH u trajanju od oko 4 h, te se nakon toga smjesa alkalizira sa smjesom amonijak-MeOH i doda se otopinom natrijevog klorida. Reakcija se nakon toga ekstrahira na primjer etil-acetatom, a nakon toga se spojeni organski sloj ispere otopinom natrijevog klorida, suši se (MgSO4), te koncentrira uz sniženi tlak čime se dobiva spoj strukture (23).
U Shemi XIII, Stupanj C, oko jedan ekviv. spoja strukture (23) i oko 3 ekviv. izoamil-nitritna u THF se zagrijavaju uz povrat u trajanju od oko 3 h. Hlapljive komponente se upare čime se dobiva spoj strukture (24).
U Shemi XIII, Stupanj D, gusta suspenzija spoja strukture (24) i polifosforna kiselina (PPA) se brzo miješa i zagrijava na oko 140 °C u trajanju od oko 24 h i nakon toga na oko 150 °C u trajanju od oko 5 h. Pažljivo se doda vruća smjesa u ledeno hladnu vodenu otopinu natrijevog hidroksida. Reakcija se nakon toga ekstrahira, na primjer s EtOAc, te se spojeni organski sloj ispere otopinom natrijevog klorida, suši se (MgSO4), te koncentrira uz sniženi tlak. Sirovi ostatak strukture (25) se nakon toga može pročistiti pomoću standardnih tehnika, kao što je kromatografija na stupcu (10% do 50% EtOAc:heksan) čime se dobiva pročišćeni spoj strukture (25).
U Shemi XIII, Stupanj E, spoj strukture (25) se tretira prema postupcima kao što je opisano u Shemi VII, Stupanj A čime se dobiva spoj strukture (26).
U Shemi XIII, Stupnjevi F i G, spoj strukture (26) se tretira prema postupcima kao što je opisano Shemi VII, Stupnjevi B i C čime se dobiva spoj Formule I gdje prsten "A" i/ili "B" predstavlja tiazolni prsten.
Alternativno, željeni početni tiazol keton može se pripraviti kao što je prikazano na Shemi XIII(b), u nastavku. U Stupnju A, etil ester 2-klor-3-okso-maslačne kiseline u THF tretira se prvo s NaH (1 ekvivalent) te nakon toga s n-BuLi (1 ekvivalent) dok se temperatura održava na oko -60 do -10 °C i nakon toga se doda odgovarajući supstituirani benzil bromid.
U Stupnju B, međuprodukt derivat etil estera 2-klor-3-okso-5-fenil-pentanske kiseline reagira s tioureom u etanolu koji refluksira tijekom 1-24 sata. Taj se ester može ciklizirati uporabom PPA i zagrijavanjem na od 160-250 °C tijekom 1-15 sati. Kao što je opisano u Shemi XIII(a), Stupanj C, amino skupina može se konvertirati u -H. Taj međuprodukt keton može se konvertirati u konačne produkte kao u Shemi XII(a), Stupnjevi E, F i G.
[image]
Shema XIV osigurava dodatne postupke za sintezu spojeva Formule I gdje je prsten "A" i/ili "B" supstituiran.
[image]
U Shemi XIV, Stupanj A, smjesa 2-3 ekviv. bromometiltrifenilfosfonijevog bromida (vidjeti G. Vassilikogiannakis, M. Hatzimarinaki, M. Orfanapoulos, J. Org. Chem., 65,8180) u THF (0,5 M) se ohladi na oko -78 °C i doda se oko 2-3 ekviv. LiHMDS-THF kap po kap čime se dobiva bistra smeđa smjesa. Reakcija se miješa u trajanju od oko 1 h na oko -78 °C i nakon toga u trajanju od oko 10 min na 0 °C. Smjesa se ponovno ohladi na oko -78 °C i doda se spoj strukture (27). Tamna smjesa se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa u trajanju od oko 3,5 h prije dodavanja zasićene vodene otopine amonijevog klorida i razrjeđivanja s pentanom. Smjesa se filtrira kroz celit, filtrat se koncentrira uz sniženi tlak, te se pročisti pomoću standardnih tehnika kao što je kromatografija na stupcu (1% do 2% do 3% do 5% EtOAc:heksan) čime se dobiva spoj strukture (28) kao 1:1 smjesa geometrijskih izomera.
U Shemi XIV, Stupanj B, spoj strukture (28) se tretira prema postupcima kao što je opisano u Shemi VII, Stupanj C, čime se dobiva spoj Formule I.
Shema XV prikazuje dodatne postupke za sintezu spojeva Formule I gdje prsten "A" i/ili "B" predstavlja heterociklički prsten i dodatno prikazuje metodologiju Priprava pogodnih međuprodukta derivata estera vinil borata.
[image]
U Shemi XV, Stupanj A, oko jedan ekviv na primjer 5,6-dihidrobenzo[d]pirolo[1,2-a]azepin-11-ona (struktura (29)) (vidjeti Y. Girard, J. G. Atkinson, P. C. Belanger, J. J. Fuentes, J. Rokach, C. S. Rooney, D. C. Remy, C. A. Hunt, J. Org Chem. 1983., 48, 3220) u THF doda se u otopinu od oko 2,5 ekviv. pinikolitio(trimetilsilil)metanborata (vidjeti D. S. Matteson, D. Majumder, Organometallics l983, 2, 230), oko 1 ekviv. TMEDA, oko 2,5 ekviv. tetrametilpiperidina (TMP), te THF na oko -78 °C. Otopina se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa u trajanju od oko 3,5 h prije polijevanja sa suviškom vode. Reakcija se ekstrahira s Et2O (4 ×), suši se (MgSO4) i koncentrira uz sniženi tlak. Sirovi ostatak se nakon toga može pročistiti pomoću standardnih tehnika kao što je kromatografija na stupcu (5% do 10% EtOAc:heksan) čime se dobiva čisti E-izomer i Z-izomer strukture (30).
U Shemi XV, Stupanj B, spoj strukture (30) se tretira prema postupcima kao što je opisano u Shemi VII, Stupanj C, čime se dobiva E i Z izomer spoja Formule I.
Shema XVI prikazuje dodatne postupke za sintezu spojeva Formule I gdje prsten "A" i/ili "B" predstavlja heterociklički prsten.
[image]
U Shemi XVI, Stupanj A, diizopropilamin se otapa u suhom tetrahidrofuranu i nastala se smjesa hladi na oko -78 °C. Nakon toga se doda butillitij i reakcijska smjesa se zagrije na oko 0 °C i nakon toga se dodaje fina suspenzija 2-metil-nikotinske kiseline u THF (25 ml) u obrocima tijekom oko 10 min. Nastala suspenzija se miješa u trajanju od oko l h, nakon toga se doda 3-fluorbenzil bromid i smjesa se miješa u trajanju od oko 5 min. Reakcija se prekida vodom i ekstrahira dietil-eterom. pH vodenog sloja se podesi na oko 3,1 koncentriranom vodenom otopinom kloridne kiseline. Nastala suspenzija se tretira etil-acetatom i miješa kako bi se otopila sva krutina. Slojevi se odvoje i vodeni se sloj ekstrahira etil-acetatom. Koncentrirani spojeni ekstrakt se nakon toga koncentrira do suha čime se dobiva spoj strukture (31).
U Shemi XVI, Stupanj B, spoj Strukture (31) se pomiješa s polifosfornom kiselinom (oko 100 g) i zagrijava na oko 160 °C u trajanju od oko 6 h. Reakcijska smjesa se pusti da se polako ohladi tijekom 12 h, nakon toga se ponovno zagrijava na oko 160 °C i izlije na led. Prenošenje se završava uporabom vode, a pH vodene smjese se podesi na oko 8,0 s 50% vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Produkt strukture (32) se ekstrahira s metilen-kloridom. Spojeni organski ekstrakt se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira i koncentrira. Spoj strukture (32) se nakon toga može pročistiti uporabom standardnih tehnika kao što je flash kromatografija (25% etil-acetat/heksan do 50% etilacetat/heksan) čime se dobiva pročišćeni produkt spoja strukture (32). (Vidjeti Journal of Heterocyclic Chemistry 1971,73).
U Shemi XVI, Stupanj C, smjesa spoja (32) i suhog THF se ohladi na oko 0 °C. Ta se smjesa tretira s metil-magnezijevim bromidom, hlađenje se uklanja, a smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 15 min. Reakcija se prekida, uz hlađenje u ledenoj kupelji, dodavanjem zasićene vodene otopine amonijevog klorida (50 ml). Slojevi se odvoje i vodeni sloj se ekstrahira metilen-kloridom (2 × 50 ml). Spojeni organski sloj se suše na magnezijevom sulfatu, filtrira, te koncentrira čime se dobiva međuprodukt strukture (33) kao gusto sirovo ulje. Bez daljnjeg pročišćavanja, taj se ostatak otapa u otopini sulfatne kiseline u octenoj kiselini (3% volumnog udjela, 50 ml) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 12-18 h. Reakcijska smjesa se koncentrira kako bi se uklonio suvišak otapala i nastali narančasti ostatak se otapa u 1N vodenoj otopini natrijevog hidroksida (25 ml) i etil-acetata (50 ml). pH nastale smjese se podesi na oko 8 s 5N vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Slojevi se odvoje, a vodeni ekstrahira etil-acetatom (2 × 50 ml). Spojeni organski sloj se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira, te koncentrira čime se dobiva spoj strukture (33).
U Shemi XVI, Stupanj D, spoj strukture (33) se tretira prema postupcima kao što je opisano u Shemi VII, Stupanj B, čime se dobiva E i Z izomer spoja (34).
U Shemi XVI, Stupanj E, spoj strukture (34) se tretira prema postupcima kao što je opisano u Shemi VII, Stupanj C čime se dobiva E i Z izomer spoja Formule I.
Shema XVII prikazuje dodatne postupke za sintezu spojeva Formule I prsten "A" i/ili "B" predstavlja heterociklički prsten, gdje most označen s -X-Y- sadržava heteroatom odnosno heteroatom koji sadržava skupinu ili na X ili Y položaju.
[image]
U Shemi XVII, Stupanj A, spoj strukture (35), na primjer, (8-fluor-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-on) (vidjeti Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33, 3095) i bezvodni tetrahidrofuran (25 ml) se pomiješaju i otopina se hladi na oko 0 °C. Nakon toga se doda Tebbeov reagens (0,5M/l otopina u toluenu), hlađenje se uklanja, a smjesa miješa u trajanju od oko 10 min. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene vodene otopine Rochelleove soli i dvofazna se smjesa miješa brzo u trajanju od oko 10 min. Slojevi se nakon toga odvoje i vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom. Spojeni organski sloj se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira i koncentrira. Sirovi produkt spoja (36) se nakon toga može pročistiti uporabom standardnih tehnika kao što je flash kromatografija (25% etil-acetat/heksan) čime se dobiva pročišćeni produkt strukture (36).
U Shemi XVII, Stupanj B, spoj strukture (36) se tretira prema postupcima kao što je opisano u Shemi VII, Stupanj B, čime se dobiva E i Z izomer spoja (37).
U Shemi XVII, Stupanj C, spoj strukture (37) se tretira prema postupcima kao što je opisano u Shemi VII, Stupanj C čime se dobiva E i Z izomer spoja Formule I.
Shema XVIII prikazuje opće postupke za sintezu spojeva Formule I, gdje prsten "A" i/ili "B" sadržava drugu jedinicu.
[image]
U Shemi XVIII, Stupanj A, spoj strukture (i) (5-metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-ol), pripravljen od komercijalno dostupnog 2-hidroksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ona uporabom postupaka kao što je opisano u Shemi VII, Stupanj A, tretira se u uvjetima kao što je opisano u Shemi VII, Stupanj B čime se dobiva spoj strukture (ii) (5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-ol).
U Shemi XVIII, Stupanj B, 2,5 ekvivalenta PS-TBD smola (komercijalno dostupna: Argonaut Technologies) se doda u sinter posudu. Dno posude je začepljeno te se doda oko 1,0 ekvivalent 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-ola u acetonitrilu. Nakon toga se doda oko 0,8 ekvivalenata odgovarajućeg alkil halida u acetonitrilu, a vrh posude se začepi, a posuda se rotira trajanju od oko 48-96 sati. Posuda se nakon toga odčepi i filtrat skupi u bočicu s čepom na navoj. Smola se ispere acetonitrilom nakon čega slijedi diklormetan. Filtrat se spoji s otopinom od ispiranja i koncentrira uz podtlak.
U Shemi XVIII, Stupanj C, u bočici s čepom na navoj koja sadržava bromometilen-eter doda se oko 1,2 ekvivalenata kalijevog karbonata i na primjer oko 1,1 ekvivalenata N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaboronan-2-il)- fenil]-metansulfonamida. Otopina se isplahnjuje dušikom u trajanju od oko 5 min. Nakon toga se u bočicu doda 0,1 ekvivalenata paladijevog tetrakis(trifenilfosfina). Bočica se začepi i zagrijava na oko 90-100 °C u trajanju od oko 16 sati uz kontinuirano miješanje. Reakcija se nakon toga nanese na Chem-Elute kolonu (Varian Sample Prep) prethodno natopljenu vodom te se kolona eluira etil-acetatom. Filtrat se nakon toga koncentrira uz podtlak i može se pročistiti pomoću standardnih tehnika kao što je kromatografija na silikagelu.
Određivanje biološke aktivnosti
Kako bi se pokazalo da spojevi ovog izuma imaju afinitet prema intracelularnim receptorima steroidnih hormona, te uslijed toga imaju kapacitet za modulaciju intracelularnih receptora steroidnih hormona, provedeni su određivanja vezanja topljivog MR i GR. Svi ligandi, radioligandi, otapala, te reagensi koji se rabe pri određivanju vezanja lako su dostupni iz komercijalnih izvora ili ih može lako sintetizirati stručna osoba.
Određivanje vezanja na mineralokortikoidne receptore:
Humani MR gen pune duljine se klonira iz cDNA knjižnice ljudskih bubrega ili ljudskog mozga. Ukratko, uporabom sintetskih oligonukleotidnih početnica (EIi Lilly and Company, Indianapolis) usmjerenih na nukleotide 20-54 i 3700-3666 humanih MR, lančana reakcija polimeraze (PCR) se provodi u standardnim uvjetima uporabom humane cDNA knjižnice. PCR reakcija se provodi u konačnom volumenu od 50 μl koji sadržava oko l μl 50X ishodne otopine polimeraze; oko 1 μl 50X ishodne otopine dNTP; oko 5 μl odgovarajućeg PCR pufera; oko l μl pojedine početnice; oko 5 μl cDNA knjižnice ljudskih bubrega ili ljudskog mozga; i oko 36 μl vode. Reakcija se pusti da denaturira u trajanju od oko 30 sekundi na 95 °C, zagrije u trajanju od oko 30 sekundi na 55 °C, te produži u trajanju od oko 5 minuta na 72 °C, a sekvencija se ponavlja u cijelosti u oko 35 ciklusa. Željeni PCR produkt (3,68 Kb) se potvrđuje gel elektroforezom, te se nakon toga odvaja od gela i pohranjuje na oko -20 °C do ekstrakcije. Kako bi se ekstrahirao cDNA produkt iz agaroza gela, QIAEX II Gel Extraction protocol (QIAGEN, Inc.) se rabi prema proizvođačevima uputama. Nakon ekstrakcije MR cDNA se klonira u odgovarajući vektor za kloniranje (Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit (Invitrogen, Inc.) i apAcHLT-bakulovirus vektor za transfer (B.D./Pharminogen), te nakon toga eksprimira u Sf9 stanice insekta, u cijelosti prema proizvođačevima uputama. Sf9 stanice se uzgajaju na skali na kojoj se dobivaju gram kvantitativne stanične pelete koje se rabe u nastavku za određivanje vezanja MR. Požnjevene stanične pelete se podvrgnu lizi putem repetiranih ciklusa smrzavanja i odmrzavanja (oko 4) u odgovarajućem puferu za lizu, nakon toga se centrifugiraju na oko 1 × 103 okretaja u minutu (pri čemu se supernatant čuva za buduća određivanja).
Određivanja vezanja MR se provode u konačnom volumenu od oko 250 μl koji sadržava oko 20-25 μl proteina i 0,5 nM [3H]-aldosterona plus različite koncentracije ispitivanog spoja ili vehikuluma. Pufer za određivanje vezanja sadržava 30 mM natrijevog molibdata, 30 mM TRIS-HCl, 5 mM natrijevog fosfata, 5 mM natrijevog pirofosfata, te oko 10% glicerola, pH = 7,5.
Ukratko, određivanja se provode na sobnoj temperaturi u pločicama Falcon 3072 s 96 jažica, pri čemu svaka pojedina jažica sadržava 210 μl pufera za vezanje, 10 μl [3H]-aldosterona, 10 μl ispitivanog spoja/vehikuluma i 20 μl resuspendiranog receptorskog proteinskog ekstrakta. Inkubacija se provodi na 4 stupnja Celzija uz mućkanje u trajanju od oko 16 sati. 200 μl alikvota svake pojedine inkubacije se filtrira preko Millipore HA 0,45 μl filter pločica s 96 jažica, prethodno navlaženih s hladnim 30m MTRIS-HCl, filter pločice se posišu, suše u vakuumu i odmah isperu 3 × hladnim 30 mM TRIS-HCl. Pločice se nakon toga izvade, a količina kompleksa receptor - ligand se odredi pomoću mjerenja tekuće scintilacije uporabom 4 ml gotovog Protein Plus™ tekućeg scintilacijskog koktela.
Nakon toga se odrede IC50 vrijednosti (definirane kao koncentriranja ispitivanog spoja koja je potrebna za povećanje vezanja [3H]-aldosterona za 50%). Ki vrijednosti za svaki pojedinačni ispitivani spoj mogu se nakon toga izračunati pomoću Cheng-Prusoffove jednadžbe, kao što je opisano u Cheng i suradnici, Relationship between Inhibition Constant (Ki) and Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol., 22:3099-31088; (1973).
Određivanje vezanja na glukokortikoidne receptore:
Kako bi se pokazala potentnost GR modulacije spojeva ovog izuma rabi se slijedeći izvor glukokortikoidnih receptora. Epitelne stanice A549 ljudskih pluća (ATCC) se uzgajaju na skali na kojoj se dobivaju gram kvantitativne stanične pelete. Požnjevene stanične pelete se isperu dva puta u hladnom fosfatnom puferu, centrifugiraju, te resuspendiraju u hladnom puferu za određivanje vezanja. Puferu za određivanje vezanja sastoji se od 10% glicerola, 50 mM Tris-HCl (pH 7,2), 75 mM natrijevog klorida, 1,5 mM magnezijevog klorida, 1,5 mM EDTA, te 10 mM natrijevog molibdata. Suspenzija stanica se podvrgne lizi pomoću sonificiranja, centrifugira se i "ekstrakt"-supernatant se smrzne i pohrani na –80 °C do uporabe.
Određivanje vezanja GR provodi se u konačnom volumenu od 140 μl koji sadržava 50-200 μg A549 staničnog ekstrakta i 1,86 nM [3H]-deksametazona (Amersham) plus različite koncentracije ispitivanog spoja ili vehikuluma. Ukratko, određivanja se provode na sobnoj temperaturi u Fisherovim 3356 pločicama s 96 jažica, pri čemu svaka pojedina jažica sadržava 100 μl A549 staničnog ekstrakta, 20 μl [3H]-deksametazona, te 20 μl ispitivanog spoja/vehikuluma. Inkubacije se provode na 4 stupnja Celzija tijekom 16 sati. Nakon inkubacije, doda se 70 μl 3X otopine aktivnog ugljena obloženog s dekstranom u svaku pojedinu reakciju, pomiješa, te inkubira tijekom 8 minuta na sobnoj temperaturi.
3X-otopina aktivnog ugljena obloženog s dekstranom sastoji se od 250 ml pufera za određivanje vezanja, 3,75 g Norit A aktivnog ugljena (Sigma), te 1,25 g dekstrana T-70 (Amersham). Kompleksi aktivni ugljen/nevezani radioligand se uklanjaju centrifugiranjem pločice, a 140 μl supernatanta iz svake pojedine jažice prenese se u drugu pločicu Optiplate s 96 jažica (Packard Instruments). 200 μl Microscint-20 scintilanta (Packard Instruments) se doda u svaku pojedinu jažicu te se količina radioliganda vezanog na receptor određuje uporabom Packard Instruments TopCount instrumenta.
Nakon toga se odrede IC50 vrijednosti, definirane kao koncentracije ispitivanog spoja potrebnog za povećanje vezanja [3H]-deksametazona za 50%. Ki vrijednosti za svaki pojedinačni ispitivani spoj mogu se nakon toga izračunati pomoću Cheng-Prusoffove jednadžbe, kao što je opisano u Cheng i suradnici, Relationship between Inhibition Constant (Ki) and Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol., 22:3099-31088; (1973).
Stručna osoba može jednostavno isplaniratip za određivanje vezanja PR, AR i ER, slične onima koji su opisani u gornjem dijelu za MR i GR. United States Patent br. 6,166,013 prikazuje primjere takvih protokola. Reprezentativni spojevi ovog izuma imaju Ki u MR ili GR određivanjima vezanja < 50 μM. Tablica I (vidjeti infra.) prikazuje MR i GR podatke vezanja za reprezentativne uzorke primjera spojeva ovog izuma.
Kako bi se pokazala sposobnost spojeva ovog izuma da moduliraju aktivnost receptora steroidnih hormona (tj. ili agoniziraju, antagoniziraju, parcijalno agoniziraju ili parcijalno antagoniziraju), provode se bioodređivanja koja detektiraju modulaciju ekspresije ciljanog gena u stanicama koje su tranzientno transficirane s proteinom intracelularnog receptora i konstruiran je element-reporter gen odgovora na hormon. Otapala, reagensi, te ligandi, koji se rabe pri funkcionalnom određivanju su lako dostupni iz komercijalnih izvora ili ih pak može lako sintetizirati stručna osoba
Funkcionalno određivanje modulacije mineralokortikoidnih receptora:
Kod MR tranzientnog transfekcijskog određivanja, COS-7 stanice se transficiraju s humanim MR pune duljine te se konstruira gen za 2XGRE-luciferazu. Nakon transfekcije, promatra se sposobnost ispitivanih spojeva da moduliraju ekspresiju produkta reporter gena luciferaze. Ukratko, prvi dan se žanju COS stanice iz ploča sa staničnom kulturom uporabom standardnih postupaka kao što je tretman s Trypsin-EDTA (GIBCO BRL). Nakon toga se stanicama doda medij za kulturu i smjesa stanice-medij se postavi na pločice s 96 jažica s poli-(d)-lizinom (oko 3 × 104 stanica/jažici). Stanice se uzgajaju u trajanju od oko 4 sata te se nakon toga transficiraju s Fugene-6 reagensom s plazmidima koji sadržavaju human MR, prethodno kloniran u pc.DNA 3,1 ekspresijski vektor, te se konstruira 2XGRE-reporter gen (GRE-luciferaza), prethodno kloniran u pTAL-luc vektor. Transfekcija se provodi u DMEM s 5% fetalnim telećim serumom, koji je tretiran s aktivnim ugljenom. 24 sata kasnije stanice se izlože različitim koncentracijama aldosterona u prisustvu i bez ispitivanog spoja, te inkubiraju tijekom dodatna 24 sata. Reakcija završava dodavanjem pufera za lizu nakon čega slijedi luciferin (supstrat luciferaze). Ekspresija luciferaze, kao indikator MR transaktivacije inducirane ligandom, promatra se kemiluminiscencijom koja se mjeri uporabom luminometra mikrotitarske pločice (MlX). Kinetička konstanta inhibicije (Kb ili Kp) se može nakon toga odrediti analizom krivulja dobivenih odnosom doze i odgovora za aldosteron, u prisustvu i bez ispitivanog spoja, uporabom standardnih tehnika.
Tablica I
Vrijednosti određivanja vezanja mineralokortikoidnih i glukokortikoidnih receptora
[image] [image] [image] [image]
Tablica I (nastavak)
Vrijednosti određivanja vezanja mineralokortikoidnih i glukokortikoidnih receptora
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Legenda: "+" predstavlja vrijednost ≤ 10000 nM
"++" predstavlja vrijednost 1000 nM
"+++" predstavlja vrijednost ≤ 500 nM
"--" ukazuje na to da vrijednost nije određena
Slijedeće priprave i primjeri u nastavku oslikavaju izum i predstavljaju uobičajene sinteze spojeva Formule I, uključujući bilo koje nove spojeve, kao što je općenito opisano u gornjem dijelu. Reagensi i početni materijali su lako dostupni ili ih stručne osobe mogu lako sintetizirati. Kako se ovdje rabi, slijedeći pojmovi imaju naznačena značenja: "i.v." se odnosi na intravenski; "p.o." se odnosi na oralno; "i.p." se odnosi na intraperitonealno; "ekv. ili "ekviv." se odnosi na ekvivalent; "g" se odnosi na grame; "mg" se odnosi na miligrame; "l" se odnosi na litre; "ml" se odnosi na mililitre; "μl" se odnosi na mikrolitre; "mol" se odnosi na molove; "mmol" se odnosi na milimolove; "psi" se odnosi na funte po kvadratnom inču; "mm Hg" se odnosi na milimetar žive; "min" se odnosi na minutu; "h" ili "hr" se odnosi na sat; "C" se odnosi na stupnjeve Celzija; "TLC" se odnosi na tankoslojnu kromatografiju; "HPLC" se odnosi na visokotlačnu tekućinsku kromatografiju; "Rf" se odnosi na retencijski faktor; "Rt" se odnosi na retencijsko vrijeme; "δ" na ppm u nižem polju od tetrametilsilana; "THF" se odnosi na tetrahidrofuran; "DMF" se odnosi na N,N-dimetilformamid; "DMSO" se odnosi na dimetisulfoksid; "akv" se odnosi na vodeni; "EtOAc" se odnosi na etil-acetat; "iPrOAc" se odnosi na izopropil-acetat; "MeOH" se odnosi na metanol; "MTBE" se odnosi na terc-butil metil ester; "PPh3" se odnosi na trifenil-fosfin; "DEAD" se odnosi na dietil-azodikarbosilat; "ST" se odnosi na sobnu temperaturu; "Pd-C" se odnosi na paladij na aktivnom ugljenu; NaBH(OAc)3 se odnosi na natrijev triacetoksiborhidrid; "Bn" se odnosi na benzil; "BnNH2" se odnosi na benzil-amin; H2 se odnosi na vodik; "Ki" se odnosi na konstantu disocijacije kompleksa enzim-antagonist i služi kao indeks vezanja liganda; "ID50" i "ID100" se odnose na aplicirani terapeutik koji dovodi, redom, do 50% i 100% smanjenja fiziološke reakcije.
Instrumentalna analiza
Osim ako nije drukčije naznačeno 1H NMR spektri snimljeni su ili na Varianovom spektrometru od 300 ili od 400 MHz pri sobnoj temperaturi. Podaci su prikazani kao: kemijski pomak u ppm od internog standarda tetrametilsilana na δ skali, multiplicitet (B = široki, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qn = kvintet, i m = multiplet), integracija, konstanta sparivanja (Hz) i asignacija. Maseni podaci pozitivnog i negativnog elektronspreja dobiveni su na Micromass Platformi LCZ opremljenoj s autosamplerom. Analitička tankoslojna kromatografija se provodi na EM reagent 0,25 mm 60-F pločama silikagela. Vizualizacija se postiže pomoću UV svjetlosti. HPLC analiza se provodi na Agilent 1100 Series HPLC uporabom smjese acetonitril/0,03 M fosfatni pufer (80/20) kao mobilne faze rabeći Agilent Eclipse XDB-C8 analitičku kolonu 4,6 × 150 mm. Točke tališta su određene na Mettler Toledo FP62 aparaturi za određivanje točke tališta. GC-MS podaci su dobiveni na Agilent HP6890 GC uporabom HP-5MS (30 m, 0,25 mm i.d., 0,25 μm film) kolone.
Dio 1 (derivati Formule I koji su supstituirani na "C" prstenu, no nisu na "A" ni "B" prstenima).
Priprava 1
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonil klorid
[image]
A. Priprava 2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonske kiseline (LY622781, ERO-A01318-26B)
[image]
1. Tretira se smjesa o-toluensulfonil klorida (22 g, 115 mmol) u dioksanu (200 ml) s trietilaminom (28 ml, 200 mmol) i ohladi se na 10 °C. Doda se etanol (50 ml) i pusti reakcija da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 18 h, zakiseli se reakcija i ukloni većina otapala uz sniženi tlak. Ostatak se razdijeli između smjese voda/EtOAc. Organski sloj se suši na MgSO4 i koncentrira čime se dobiva 22,6 g bezbojnog ulja. Pročisti se uporabom flash kromatografije (10% EtOAc/heksan) čime se dobiva 7,4 g čistog estera. 1H NMR (CDCl3) δ 1,50 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,08 (q, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,96 (d, 2H). (Literaturna ref: J. Prakt. Chem. 333 (4) 625-635 (1991).
2. Pod plaštem argona, ohladi se (6,4 g, 32 mmol) etil estera toluen-2-sulfonske kiseline u THF (140 ml) na -70 °C. Doda se polako n-butillitij (1,6 M, 22,5 ml, 36 mmol). Nastaje narančasta krutina. Nakon 20 minuta, doda se otopina dibenzosuberona (6,32 g, 30 mmol) u THF (15 ml). Pusti se da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se tijekom 2 h. Koncentrira se kako bi se uklonila većina THF i otopi ostatak u EtOAc i snažno miješa s 5N HCl tijekom 5 minuta. Organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 10,8 g sirovog produkta u obliku tamno crvenog ulja. Sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (300 g silikagela, 5% HOAc/EtOAc) čime se dobiva sirova sulfonska kiselina. Ukloni se ostatni HOAc ponovljenim stvaranjem azeotropne smjese s toluenom čime se dobiva 910 mg narančaste krutine. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,80-3,44 (br m, 4H), 6,54 (d, 1H), 6,78-7,76 (m, 12H); MS (ES) 361 (M-1).
B. Priprava 2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonil klorida (ERO-A01318-30)
Tretira se smjesa 2-(10,11-dihidro dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonske kiseline (710 mg, 2 mmol) u tionil kloridu (10 ml) i 5 kapi DMF te se zagrijava uz povrat tijekom 40 minuta. TLC (10% EtOAc/heksan) pokazuje novi veći Rf materijal i nepostojanje početnog materijala. Materijal se nakon toga koncentrira čime se dobiva 760 mg sirovog sulfonil klorida, koji se rabi bez daljnjeg pročišćavanja. (Napomena: Kako bi se potvrdila struktura, mali alikvot reagira s metilaminom. MS (ES) odgovarajućeg sulfonamida se odmah detektira).
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravi 1 u gornjem dijelu, te uporabom odgovarajućeg supstituiranog arilsulfonil klorida, priprave se slijedeći sulfonil kloridi:
Priprava 2
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-benzensulfonil klorid
[image]
Kako bi se potvrdila struktura, mali alikvot reagira s metilaminom. MS (ES) odgovarajućeg sulfonamida se odmah detektira.
Priprava 3
4-Klor-2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-benzensulfonil klorid
[image]
Kako bi se potvrdila struktura, mali alikvot reagira s metilaminom. MS (ES) odgovarajućeg sulfonamida se odmah detektira.
Priprava 4
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonil klorid
[image]
Kako bi se potvrdila struktura, mali alikvot reagira s metilaminom. MS (ES) odgovarajućeg sulfonamida se odmah detektira.
Primjer 1
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-N-metil-benzensulfonamid
[image]
Tretira se otopina 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonil klorida (95 mg, 0,25 mmol) u THF (2 ml) s metilaminom (300 μl 40% vodena otopina, 3,5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi, te nakon toga koncentrira u struji N2. Ostatak se prebaci u 2 ml CH2Cl2 i miješa s 2 ml 1N HCl. Nanese se dvofazna otopina na Varian ChemElut 1005 kolonu za ekstrakciju na krutoj fazi i eluira se s 10-15 ml CH2Cl2. Organski slojevi se spoje i koncentriraju u struji N2. Smjesa se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu (1:3 etil-acetat:heksan) čime se dobiva 45 mg (48%) žute krutine, t.t. 153,9 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,48 (s, 3H), 2,79-3,61 (br m, 4H), 4,19 (br s, 1H), 6,78-7,63 (m, 13H); MS (ES) 376 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 1 u gornjem dijelu, reakcija odgovarajućeg sulfonil klorida iz Priprava 1-4 i odgovarajućeg amina daje slijedeće spojeve:
Primjer 2
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5,N-dimetilbenzensulfonamid
[image]
Pripravljen u iskorištenju od 49% iz sulfonil klorida (500 mg, 1,27 mmol) i metansulfonil klorida čime se dobivaju se bijele iglice (EtOH), t.t. 174,9 °C. 1H NMR δ 2,36 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,29 (br s, 4H), 4,51 (q, 1H), 6,73-7,29 M, 10H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ES) 390 (M+1). Pomoću HPLC se dobiva 99,6% čistoća.
Primjer 3
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonamid
[image]
Pripravljen u 18% iskorištenje u obliku bijele krutine, 1H NMR (CDCl3) δ 3,29 (br s, 4H), 4,97 (br s, 2H), 6,76-7,65 (m, 13H); MS (ES) 361 (M-1).
Primjer 4
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-N-metil-benzensulfonamid
[image]
Pripravljen uz 16% iskorištenje u obliku bijele krutine, t.t. 149 °C, MS (ES) 376 (M+1), 374 (M-1).
Primjer 5
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-N,N-dimetil-benzensulfonamid
[image]
Pripravljen uz 28% iskorištenje u obliku bijele krutine, 1H NMR (CDCl3) δ 2,90 (s, 6H), 3,18 (br s, 4H), 6,79-7,95 (m, 13H); MS (ES) 390 (M+1).
Primjer 6
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-N-propil-benzensulfonamid
[image]
Pripravljen uz 23% iskorištenje u obliku bijele krutine, t.t. 155,6 °C, 1H NMR (CDCl3) δ 0,98 (t, 3H), 1,61 (q, 2H), 3,05 (q, 2H), 3,30 (br s, 4H), 4,57 (br t, 1H), 6,78-7,42 (m, 13H); MS (ES) 404 (M+1), 402 (M-1).
Primjer 7
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-N-(2-metoksi-etil)-benzensulfonamid
[image]
Pripravljen uz 10% iskorištenje čime se dobiva bijela krutina. 1H NMR (CDCl3) δ 2,85-3,70 (m, 11H), 5,13 (br t, 1H), 6,84-8,01 (m, 13H); MS (ES) 420 (M+H), 418 (M-H).
Primjer 8
4-[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonil]-morfolin
[image]
Pripravljen uz 29% iskorištenje u obliku bijele krutine, t.t. 139,3 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,76-3,89 (m, 12H), 6,57-7,93 (m, 13H). MS (ES) 432 (M+H).
Primjer 9
4-Klor-2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-benzensulfonamid
[image]
MS (ES) 408 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 81% čistoća.
Primjer 10
4-Klor-2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5,N,N-trimetil-benzensulfonamid
[image]
Bijela krutina, t.t. 199,9 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,36 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 2,98-3,66 (br m, 4H), 6,79-7,80 (m, 11H); MS (ES) 438 (M+H), 436 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 11
4-Klor-2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-N-propil-benzensulfonamid
[image]
Bijela krutina. MS (ES) 452 (M+H), 450 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 12
4-[4-Klor-2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metilbenzensulfonil]-morfolin
[image]
Bijela krutina, t.t. 194,7 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,20 (s, 3H), 2,65-3,67 (m, 12H), 6,63-7,60 (m, 11H); MS (ES) 480 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 13
2-[2-(2-Etil-fenil)-penta-1,4-dienil]-5-metil-N-fenil-benzensulfonamid; spoj s propenom
[image]
Bijela krutina, t.t. 220,4 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,31 (s, 3H), 2,85-3,60 (br m, 4H), 4,54 (br t, 1H), 6,10-7,84 (m, 17H); MS (ES) 452 (M+H), 450 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća.
Primjer 14
N-Ciklopropil-2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-benzensulfonamid
[image]
Bijela krutina, t.t. 160,8 °C. MS (ES) 416 (M+H), 414 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 86% čistoća.
Primjer 15
N-Benzil-2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-benzensulfonamid
[image]
Bezbojno ulje, polako kristalizira, t.t. 138,3 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,34 (s, 3H), 2,87-3,69 (br s, 4H), 4,28 (d, 2H), 4,82 (br t, 1H), 6,70-7,85 (m, 17H); MS (ES) 464 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 16
1-[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-benzensulfonil]-4-(4-trifluormetil-fenil)-piperidin
[image]
Bijela pjena. MS (ES) 588 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 17
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-N-etil-5-metil-benzensulfonamid
[image]
Bijela pjena, t.t. 172,4 °C. MS (ES) 402 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 18
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (CDCl3) δ 2,38 (s, 3H), 2,80-3,80 (br m, 4H), 6,77-7,92 (m, 12H); MS (ES) 375 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 78% čistoća.
Primjer 19
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5,N,N-trimetil-benzensulfonamid
[image]
Bijela krutina, t.t. 186,6 °C. MS (ES) 404 (M+H).
Primjer 20
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-N-propil-benzensulfonamid
[image]
Bijela krutina, t.t. 149,8 °C. MS (ES) 418 (M+H), 416 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 21
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-N-(2-metoksi-etil)-5-metil-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 2,85-3,20 (m, 11H), 5,12 (br t, 1H), 6,61-7,33 (m, 12H); MS (ES) 434 (M+H), 432 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 22
4-[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-benzensulfonil]-morfolin
[image]
Bijela krutina, t.t. 157,2 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,35 (s, 3H), 2,85-4,00 (m, 12H), 6,72-7,75 (m, 12H); MS (ES) 446 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 23
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-metil-N-(2, 2,2-trifluor-etil)-benzensulfonamid
[image]
Bijele iglice, t.t. 100,7 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,35 (s, 3H), 3,0-3,6 (br s, 4H), 3,76 (m, 2H), 5,05 (br t, 1H), 6,75-7,62 (m, 11H), 7,78 (s, 1H); MS (ES) 457 (M+H), 456 (M-H).
Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 24
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonamid
[image]
Bijela kristalinična krutina, t.t. 204,0 °C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,77-3,45 (br m, 4H), 6,81-7,68 (br m, 15H); MS (ES) 384 (M+Na). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 25
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-N,N-dimetil-benzensulfonamid
[image]
Bijela kristalinična krutina, t.t. 167,3 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,54 (s, 6H), 2,80-3,64 (br m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,91-7,56 (m, 12H); MS (ES) 390 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 26
4-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonil]-morfolin
[image]
Gotovo bijela kristalinična krutina. 1H NMR (CDCl3) δ 2,73 (m, 4H), 2,82-3,63 (br m, 4H), 3,70 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,92-7,51 (m, 12H); MS (ES) 432 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 27
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-N-metil-benzensulfonamid
[image]
Bijela krutina, t.t. 189,7 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,65 (d, 3H), 2,81-3,65 (br m, 4H), 4,23 (br m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,94-7,67 (m, 12H); MS (ES) 376 (M+H), 374 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Priprava 5
(3-Brom-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metanol
[image]
U atmosferi dušika, ohladi se a THF (300 ml) otopina dibenzosuberana (23,9 g,123 mmol) do 0 °C i doda se n-BuLi (1,6M, 90 ml, 144 mmol). Ukloni se kupka za hlađenje i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Ohladi se narančasta otopina na 5 °C i doda se otopina 3-brombenzaldehida (22,8 g, 123 mmol) u THF (100 ml). Nakon 30 min., reakcija se prekine sa zasićenom otopinom NH4Cl (200 ml) i ukloni većina THF uz sniženi tlak. Miješa se ostatak s otopinom natrijevog klorida/EtOAc. Organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 49,2 g bezbojnog ulja. Pomoću HPLC se dobiva 86% čistoća. Spoj je dovoljno čist da se rabi u slijedećoj reakciji. Pročisti se mali dio na silikagelu uporabom smjese EtOAc/heksan čime se dobiva bezbojno ulje koje brzo kristalizira, t.t. 93,9 °C, 1H NMR (CDCl3) δ 3,00 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,94 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,76-7,34 (m, 12H); MS (EI) 360 (M-H2O).
Uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Pripravi 5, te odgovarajućeg supstituiranog benzaldehida, pripravljaju se slijedeći sirovi alkoholni međuprodukti. Osim ako nije drukčije navedeno, ti međuprodukti karbinola se ne izoliraju ni karakteriziraju, već se rabe u sintezi spojeva Formule I bez daljnjeg pročišćavanja.
Priprava 6
(2-Brom-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metanol
[image]
Svjetložuta krutina, t.t. 146,9 °C. MS (FD) 361 (M-H2O).
Priprava 7
(4-Brom-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metanol
[image]
Viskozno žuto ulje, MS (EI) 360 (M-H2O). HPLC (ISO80-10M) t = 1,86 min.
Priprava 8
(2-Metoksi-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metanol
[image]
Svjetložuta krutina, t.t. 113,1 °C
Priprava 9
(3-Metoksi-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metanol
[image]
Svjetložuta krutina, t.t. 132,1 °C.
Priprava 10
(4-Metoksi-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metanol
[image]
Svjetložuta krutina, t.t. 103,1 °C.
Priprava 11
(3-Brom-4-metoksi-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)metanol
[image]
HPLC (ISO80-10M) t = 1,75 min.
Priprava 12
(2,3-Dimetoksi-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metanol
[image]
Rabi se bez daljnje karakterizacije i pročišćavanja.
Priprava 13
(3,4-Dimetoksi-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metanol
[image]
HPLC (ISO80-10M) t = 1,43 min.
Priprava 14
(3-brom-5-metoksi-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metanol
[image]
Rabi se bez daljnje karakterizacije i pročišćavanja.
Primjer 28
5-(3-Brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciklohepten
[image]
Doda se sirovi produkt iz Priprave 5 u gornjem dijelu (48,85 g, 129 mmol) u smjesu otopine HOAc (300 ml) i koncentrirane H2SO4 (6 ml). Otopina se zagrijava uz povrat tijekom 2,5 h i nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu. Mućka se reakcijska smjesa sa smjesom EtOAc (1 l)/voda (1 l). Organski sloj se ponovno ispere vodom i nakon toga s 1N NaOH (2×). Organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 54 g sirovog produkta. Prekristalizira se iz heksana čime se dobiva 26,6 g (57%) kristala boje svijetle puti. t.t. 104,7 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,97 (br d, 2H), 3,43 (br d, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,86-7,47 (m, 12H); MS (FAB+) 360. Pomoću HPLC se dobiva 98,3% čistoća. Ana. rač. za C22H17Br: C, 73,14; H, 4,74. Dobiveno: C, 73,22; H, 4,84.
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 28 u gornjem dijelu, reakcija odgovarajućeg sirovog alkoholnog međuprodukta iz Priprava 6-14 u gornjem dijelu, daje slijedeće spojeve:
Primjer 29
5-(2-Brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[1,d]ciklohepten
[image]
Prekristalizira se iz heksana, t.t. 122,7 °C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,80-3,64 (br s, 4H), 6,60-7,20 (m, 11H), 7,45-7,57 (m, 2H); MS (EI) 360.
Primjer 30
5-(4-Brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciklohepten
[image]
Viskozno ulje, 1H NMR (CDCl3) δ 2,80-3,64 (br m, 4H), 6,74-7,55 (m, 13H); MS (EI) 360. Pomoću HPLC se dobiva 96,4% čistoća.
Primjer 31
5-(2-Metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciklohepten
[image]
Prekristalizira se iz heksana, t.t. 129,3 °C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,80-3,64 (br m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,59-7,58 (m, 13H). Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 32
5-(3-Metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciklohepten
[image]
Triturira se s heksanom, t.t. 83,0 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 2,80-3,60 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 6,48-7,50 (m, 13H). Pomoću HPLC se dobiva 98,8% čistoća.
Primjer 33
5-(4-Metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciklohepten
[image]
Pročisti se na silikagelu uporabom CH2Cl2. Prekristalizira se iz smjese heksan/CH2Cl2. t.t. 116,8 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,94 (br d, 2H), 3,46 (br d, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,65-7,48 (m, 13H).
Primjer 34
5-(3-Brom-4-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Prekristalizira se iz smjese heksan/toluen, t.t. 140,7 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,94 (br d, 2H), 3,45 (br d, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,64-7,48 (m, 12H). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 35
5-(2,3-Dimetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Pročisti se na silikagelu uporabom smjese EtOAc/heksan. Svjetložuta krutina, t.t. 130,6 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,94 (br d, 2H), 3,45 (br d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,27 (dd, 1H), 6,65-7,27 (m, 9H), 7,57, m, 1H); MS (ES) 343 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 91% čistoća.
Primjer 36
5-(3,4-Dimetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Pročisti se na silikagelu uporabom smjese EtOAc/heksan čime se dobiva bijela krutina, t.t. 102,8 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,80-3,60 (br dd, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,72 (m, 3H), 7,06-7,47 (m, 8H). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 40
5-(5-Brom-2-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano za Pripravu 5 i Primjer 28 u gornjem dijelu, uporabom dibenzosuberana (15,0 g, 77,2 mmol) i 5-brom-o-anisaldehida (16,6 g, 77,2 mmol), prekristaliziranjem iz vrijuće smjese toluen/heksan dobiva se 19,78 g (65%) naslovnog spoja kao krutine boje puti. 1H NMR (CDCl3) δ 2,76-3,70 (br m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,69 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,88-7,29 (m, 9H), 7,53 (m, 1H); Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 41
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-4-metoksi-fenilamin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 86 u nastavku, te uporabom 5-(5-brom-2-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (10,0 g, 25,56 mmol), dobiva se 6,52 g (78%) naslovnog spoja u obliku krutine. MS (ES) 328 (M+H); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 42
N-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-4-metoksi-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90 u nastavku, te uporabom 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-4-metoksi-fenilamina (500 mg, 1,53 mmol), dobiva se 398 mg (64%) naslovnog spoja kao bijele pjene. MS (ES) 423 (M+H), 404 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 45
N-[5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-metil-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupak kao što je opisano na primjer 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (300 mg, 1,05 mmol) i hidroklorida (3-amino-4-metilfenil)-borne kiseline (217 mg, 1,16 mmol), dobiva se 245 mg (75%) 5-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-metil-fenilamina u obliku smeđeg ulja. Nakon toga, slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću u nastavku, te uporabom 5-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-metil-fenilamina (100 mg, 0,321 mmol), dobiva se 35 mg (28%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 407 (M+NH4), 388 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 46
N-(3-Brom-4-metil-fenil)-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, u nastavku, te uporabom 3-brom-4-metilanilina (5,00 g, 26,9 mmol), prekristaliziranjem iz vrijuće smjese toluen/heksan dobiva se 6,08 g (86%) naslovnog spoja u obliku kristalinične krutine boje puti. MS (ES) 263 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Priprava 15
N-[4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1, 3, 2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Pomiješa se N-(3-brom-4-metil-fenil)-metansulfonamid (500 mg, 1,89 mmol), bis(pinakolato)dibor (576 mg 2,27 mmol), te kalijev acetat (557 mg, 5,67 mmol) u DMSO (6 ml). Isplahne se otopina s N2 tijekom 10 min, a nakon toga se doda Pd(dppf)Cl2 (1:1 kompleks s CH2Cl2, 154 mg, 0,189 mmol) i zagrije se na 85 °C preko noći. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi se etil-acetatom (100 ml), te se ispere organski sloj četiri puta s H2O. Suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do smeđeg ulja. Kromatografira se na silikagelu (40 g), eluiranjem s 20% do 40% smjese etil-acetat/heksan te se dobiva 415 mg (71 %) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 329 (M+NH4), 310 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 47
N-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-4-metil-fenil]metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-il)-fenil]-metansulfonamida (120 mg, 0,386 mmol) i 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (100 mg, 0,351 mmol) dobiva se 83 mg (61%) naslovnog spoja u obliku žute krutine. MS (ES) 407 (M+NH4), 388 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 91% čistoća.
Priprava 16
N-(3-Brom-2-metil-fenil)-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, u nastavku, te uporabom 2-metil-3-bromanilina (5,00 g, 26,87 mmol), prekristaliziranjem iz vrijuće smjese toluen/heksan dobiva se 6,.
Priprava 17
N-[2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Pomiješa se N-(3-brom-2-metil-fenil)-metansulfonamid (500 mg, 1,89 mmol), bis(pinakolato)dibor (576 mg, 2,27 mmol), te kalijev acetat (557 mg, 5,67 mmol) u DMSO (6 ml). Isplahne se otopina s N2 u trajanju od 5 min, nakon toga se doda Pd(dppf)Cl2 (1:1 kompleks s CH2Cl2, 154 mg, 0,189 mmol) i zagrije se na 85 °C preko noći. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi se etil-acetatom (100 ml), te se ispere organski sloj tri puta s H2O. Suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do smeđeg ulja. Kromatografira se na silikagelu (40 g), eluiranjem s 20% do 40% smjese etil-acetat/heksan čime se dobiva 458 mg (78%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES)310 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 76% čistoća.
Primjer 48
N-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-metil-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom N-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-il)-fenil]-metansulfonamida (120 mg, 0,386 mmol) i 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (100 mg, 0,351 mmol), pročišćavanjem pomoću semipreparativne HPLC na reverznoj fazi s UV detektorom dobiva se 18 mg (13%) naslovnog spoja kao žutog ulja. MS (ES) 407 (M+NH4), 388 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Priprava 18
5-Brom-2-fluor-fenilamin
[image]
Otopi se 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzena (5,00 g, 22,73 mmol) i SnCl2 (dihidrat, 25,46 g, 113,6 mmol) u etanolu (100 ml) i zagrijava se uz povrat preko noći. Ohladi se na sobnu temperaturu i koncentrira uz podtlak. Otopi se ostatak u etil-acetatu i alkalizira zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Filtrira se kroz stupac celita i ekstrahira filtrat etil-acetatom. Suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do smeđeg ulja. Kromatografira se na 90 g silikagela, eluiranjem s 5% do 10% smjesom etil-acetat/heksan čime se dobiva 2,85 g (66%) naslovnog spoja kao ulja boje puti. MS (ES) 191 (M+H); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Priprava 19
N-(5-Brom-2-fluor-fenil)-metansulfonamid
[image]
Otopi se 5-brom-2-fluor-fenilamin (1,40 g, 7,37 mmol), N,N-dimetilamino-4-piridin (90 mg, 0,737 mmol), te metansulfonil klorid (1,69 g, 14,74 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) i piridina (10 ml). Miješa se u atmosferi N2 tijekom 4 h i koncentrira uz podtlak. Ostatak se razrijedi s 1,00 N vodene otopine HCl (20 ml) i ekstrahira etil-acetatom. Suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do žute krutine. Otopi se u THF (20 ml) i doda 1,0 M tetrabutilamonijev fluorid/TBF (4,83 ml, 4,83 mmol). Zagrijava se uz povrat tijekom 3 h, nakon toga doda se H2O i otopina natrijevog klorida. Ekstrahira se etil-acetatom, te se nakon toga suši (MgSO4) i koncentrira organski sloj do bijele krutine. Prekristaliziranjem iz vrijuće smjese toluen/heksan dobiva se 768 mg (39%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. MS (ES) 267 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 49
N-[5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-fluor-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219 (u nastavku) i uporabom (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borne kiseline (0,197 M u dioksanu, 3,35 ml, 0,660 mmol) i N-(5-brom-2-fluor-fenil)-metansulfonamida (147 mg, 0,550 mmol) dobiva se 141 mg (65%) naslovnog spoja kao purpurne pjene. MS (ES) 411 (M+NH4), 392 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 91% čistoća.
Priprava 20
N-(3-Fluor-5-jod-fenil)-metansulfonamid
[image]
Otopi se 3-fluor-5-jodanilin (600 mg, 2,53 mmol) (pripravljen kao što je opisano u publiciranoj PCT Internacionalnoj patentnoj prijavi WO 96/23783 A1, publiciranoj 8. kolovoza 1996.), metansulfonil klorid (896 mg, 7,83 mmol), trietilamin (1,91g, 18,9 mmol), te N,N-dimetilamino-4-piridin (31 mg, 0,253 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) i miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Razrijedi se s 1,00 N vodenom otopinom HCl (20 ml) i ekstrahira etil-acetatom. Suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do žute krutine. Otopi se krutina u THF (50 ml) i doda se 1,0 M tetrabutilamonijev fluorid (2,8 ml). Zagrijava se uz povrat tijekom 3,5 h. Ohladi se na sobnu temperaturu, razrijedi se s H2O, te ekstrahira etil-acetatom. Suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj. Kromatografira se na silikagelu (40 g), eluiranjem s 20% do 35% smjese etil-acetat/heksan čime se dobiva 618 mg (78%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. MS (ES) 314 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 50
N-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-fluor-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borne kiseline (0,198 M u dioksanu, 5,1 ml, 1,02 mmol) i N-(3-fluor-5-jod-fenil)-metansulfonamida (268 mg, 0,850 mmol), pročišćavanjem pomoću semipreparativne HPLC na reverznoj fazi s UV detektorom dobiva se 108 mg (32%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 394 (M+H), 392 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 51
5-(3,5-Dimetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravi 5 i Primjeru 28, u gornjem dijelu, te uporabom dibenzosuberona (2,00 g, 10,29 mmol) i 3,5-dimetoksibenzaldehida (1,71 g, 10,29 mmol), dobiva se 1,43 g (41%) naslovnog spoja u obliku žute pjene. 1H NMR (CDCl3) δ 2,79-3,64 (br m, 4H); 3,55 (s, 6H), 6,20 (d, 2H), 6,25 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,06-7,30 (m, 7H), 7,48 (m, 1H); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 52
5-(2,5-Dimetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravi 5 i Primjeru 28, u gornjem dijelu, te uporabom dibenzosuberona (2,00 g, 10,29 mmol) i 2,5-dimetoksibenzaldehida (1,71g, 10,29 mmol) dobiva se 1,27 g (36%) naslovnog spoja u obliku žute krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 2,74-3,67 (br m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,27 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,98-7,28 (m, 8H), 7,56 (dd, 1H); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 53
5-(2,4-Dimetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravi 5 i Primjeru 28, u gornjem dijelu, te uporabom dibenzosuberona (2,00 g, 10,29 mmol) i 2,4-dimetoksibenzaldehida (1,71 g, 10,29 mmol) dobiva se 231 mg (7%) naslovnog spoja kao bijele pjene. 1H NMR (CDCl3) δ 2,70-3,67 (br m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,15 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,9-7,27 (m, 8H), 7,56 (dd, 1H); Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 54
5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzen-1,3-diol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 57, u nastavku, te uporabom 5-(3,5-dimetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (664 mg, 1,94 mmol), dobiva se 608 mg (99%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 2,73-3,62 (br m, 4H), 4,89 (br s, 2H), 6,07 (d, 2H), 6,14 (t, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,04-7,28 (7H), 7,44 (m, 1H); Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 57
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Miješa se rastaljena smjesa 5-(3-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (1,11 g, 3,55 mmol) i piridin hidroklorida (10 g, 87 mmol) na 215 °C tijekom 40 min. Ohladi se reakcijska smjesa na 100 °C, razrijedi se s 1N HCl, te ekstrahira etil-acetatom. Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te koncentrira do smeđeg ulja koji sadržava naslovni spoj. Pročišćavanjem pomoću kromatografije na silikagelu (1:6 etil-acetat:heksan) dobiva se 940 mg (89%) ulja boje puti. 1H NMR (CDCl3) δ 2,76-3,63 (br m, 4H), 4,59 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,64(m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,99-7,52 (m, 9H); MS (ES) 299 (M+H), 297 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 60
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 57, u gornjem dijelu, te uporabom 5-(4-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena dobiva se naslovni spoj uz 60% iskorištenje kao bijela kristalinična krutina, t.t. 56,9 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,77-3,60 (br m, 4H), 4,71 (s, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,02-7,50 (m,8H); MS (ES) 297 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 62
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzen-1,2-diol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 57, u gornjem dijelu, te uporabom 5-(3,4-dimetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena dobiva se naslovni spoj uz 79% iskorištenje kao smeđa pjena, t.t. 138,0 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,76-3,62 (br m, 4H), 4,84 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,55 (m, 11H); MS (ES) 313 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 63
2-Amino-4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 57, u gornjem dijelu, te uporabom 5-(10,11dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-metoksi-fenilamina dobiva se naslovni spoj uz 75% iskorištenje kao smeđa pjena, t.t. 158,8 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,72-4,45 (br m, 6H), 6,31-7,54 (br m, 13H). MS (ES) 314 (M+H), 312 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 64
N-[5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-hidroksi-fenil]-metansulfonamid
[image]
Otopina N-[5-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-metoksi-fenil]-metansulfonamida (100 mg, 0,247 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) se ohladi na 0 °C. Doda se 23,3 μl (62 mg, 0,247 mmol) BBr3 i zagrije se na sobnu temperaturu. Miješa se tijekom 20 min, nakon toga se doda još 30 μl (79,5 mg, 0,317 mmol) BBr3. Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 1 h, nakon toga se reakcija razrijedi s 90 ml zasićene vodene otopine NaHCO3. Miješa se preko noći. Razdvoje se slojevi, te ekstrahira vodeni sloj s CH2Cl2. Pomiješa se organska faza i suši organski sloj (MgSO4), filtrira, te koncentrira čime se dobiva 94 mg (97%) bijele pjene, t.t. 122,6 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,70 (s, 3H), 2,79-3,59 (br m, 4H), 5,94 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,70-7,98 (m, 12H); MS (ES) 414 (M+Na), 390 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 65
5-(3-Difluormetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Dodaju se pelete KOH (376 mg, 6,7 mmol) u otopinu 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenola (200 mg, 0,67 mmol) u izopropanolu (10 ml). Upuhuju se polako mjehurići klordifluormetana (Freon 22) u reakcijsku smjesu tijekom 2 h. Koncentrira se reakcija smjesa, te se ostatak prebaci u 1N HCl. Ekstrahira se etil-acetatom, organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te koncentrira do mliječno putenastog ulja koje sadržava naslovni spoj. Smjesa se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu (1:20 etil-acetat:heksan) čime se dobiva 108 mg (20%) bijele krutine, t.t. 91,3 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,66-3,56 (br m, 4H), 6,12 (t, 1H, J = 80 Hz), 6,55-7,43 (m, 13H); MS (EI) 348. Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 66
5-(2-Difluormetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 65 u gornjem dijelu, 5-(2-difluormetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten dobiva se naslovni spoj uz 20% iskorištenje u obliku bijele krutine, t.t. 81,1 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,76-3,72 (br m, 4H), 6,57 (t, 1H, J = 72 Hz), 6,75-7,57 (m, 13H); MS (EI) 348. Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 67
5-(4-Difluormetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 65 u gornjem dijelu, pomoću 5-(4-difluormetoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena dobiva se naslovni spoj uz 46% iskorištenje u obliku bijele krutine, t.t. 65,8 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,76-3,64 (br m, 4H), 6,44 (t, 1H, J = 76 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,84-7,50 (m, 12H); MS (EI) 348. Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Priprava 21
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzensulfonil klorid
[image]
Pod plaštem argona, ohladi se 5-(3-brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciklohepten (2,8 g, 7,75 mmol) u THF (40 ml) na -78 °C i doda se n-BuLi (1,6M, 5,8 ml, 9,3 mmol) pomoću šprice. Nakon 20 min, doda se sulfuril klorid (800 μl, 10 mmol). Boja odmah posvijetli. Reakcija se prekine sa zasićenom otopinom NH4Cl te miješa se reakcija sa smjesom voda /EtOAc. Suši se (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 2,7 g svjetložutog ulja. Pročisti se na silikagelu uporabom gradijenta od 100% heksana do 30% smjese EtOAc/heksan čime se dobiva 380 mg (13%) sulfonil klorida. Miješa se mali alikvot s dimetilaminom tijekom nekoliko sati. Pomoću MS (ES) se dobiva točna masa za dimetilsulfonamidni derivat.
Priprava 22
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten. 5-ilidenmetil)-benzensulfonil klorid
[image]
Pripravlja se uporabom postupka E čime se dobiva 142 mg (8%) sulfonil klorida kao svjetložuto ulje.
Primjer 68
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzaldehid
[image]
U atmosferi dušika, ohladi se 5-(4-brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciklohepten (2,2 g, 6,1 mmol) u THF (40 ml) na -65 °C i doda se n-BuLi (1,6M, 5 ml, 8 mmol) pomoću šprice. Nakon 15 minuta, doda se DMF (1 ml, 14 mmol). Nakon 1 h, reakcija se prekine sa zasićenom otopinom NH4Cl i razdijeli između smjese voda/EtOAc. Suši se (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 1,8 g sirovog aldehida. Pročisti se na silikagelu uporabom smjese heksan/EtOAc čime se dobiva 940 mg bezbojnog ulja koje polako kristalizira čime se dobiva bijela krutina, t.t. 106,4 °C 1H NMR (CDCl3) δ 2,80-3,60 (br dd, 4H), 6,84 (s, 1H), 6,92-7,63 (m, 12H), 9,90 (s, 1H); MS (EI) 310. Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 69
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzaldehid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 68, naslovni spoj se pripravlja iz odgovarajućeg bromidnog derivata čime se dobivaju bijeli kristali (heksan/EtOAc, 42%), t.t. 198,9 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,80-3,60 (br s, 4H), 6,67-7,86 (m, 13H), 10,42 (s, 1H); MS (EI) 310. Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 70
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzaldehid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 68 naslovni spoj se izolira u obliku bijele krutine (38%), t.t. 86,7 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,80-3,60 (br dd, 4H), 6,84 (s, 1H), 6,93-7,65 (m, 12H), 9,81 (s, 1H); MS (EI) 310. Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 71
5-(2-Difluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Otopi se 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzaldehida (100 mg, 0,32 mmol) u CH2Cl2 (3 ml) i doda se (dietilamino)sumportrifluorid (DAST) (210 μl, 1,6 mmol). Reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Miješa se sirova reakcija sa zasićenom otopinom NaHCO3/CH2Cl2. Suši se (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 110 mg sirovog produkta. Pročisti se na silikagelu uporabom smjese heksan/CH2Cl2 čime se dobiva 50 mg (47%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine, t.t. 13,3 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,80-3,60 (br s, 4H), 6,72-7,58 (m, 14H); MS (EI) 332. Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 72
5-(3-Difluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 71, naslovni spoj se pripravlja u obliku svjetložute krutine (39%), t.t. 92,5 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,96 (br d, 2H), 3,44 (br d, 2H), 6,45 (t, 1H, J = 70 Hz), 6,80 (s, 1H), 6,94-7,33 (m, 11H), 7,48 (m, 1H); MS (EI) 332. Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 73
5-(4-Difluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 71, naslovni spoj se pripravlja u obliku bezbojnog ulja (39%); 1H NMR (CDCl3) δ 2,80-3,60 (br dd, 4H), 6,47 (t, 1H, J = 55Hz), 6,72 (s, 1H), 6,87-7,24 (m, 11H), 7,42 (m, 1H); MS (EI) 332. Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 74
[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metanol
[image]
Tretira se otopina 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)benzaldehida (125 mg, 0,4 mmol) u EtOH (4 ml) s NaBH4 (30 mg, 0,8 mmol). Nakon 4 h na sobnoj temperaturi, reakcija se prekine s 1N HCl i koncentrira. Miješa se ostatak sa smjesom voda/EtOAc. Organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 130 mg sirovog produkta. Pročisti se na silikagelu (EtOAc/heksan) čime se dobiva 90 mg (72%) bezbojnog ulja koje polako kristalizira, t.t. 121,8 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 3,28 (br s, 4H), 4,85 (s,2H), 6,77-7,60 (m, 13H; MS (EI) 312. Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 75
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metanol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 74, naslovni spoj se dobiva u obliku bezbojnog ulja koje polako kristalizira. 1H NMR (CDCl3) δ 3,03 (br d, 2H), 3,47 (br d, 2H), 4,55 (s, 2H), 6, 84 (s, 1H), 6,93-7,31 (m, 11H), 7,52 (m, 1H); MS (EI) 312. Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća.
Primjer 76
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metanol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 74, naslovni spoj se dobiva u obliku bezbojnog ulja (65%); 1H NMR (CDCl3) δ 3,03 (br d, 2H), 3,47 (br d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,02-7,34 (m, 11H), 7,520 (m, 1H); MS (EI) 312.
Primjer 77
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzaldehid oksim
[image]
Otopi se 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzaldehid (110 mg, 0,35 mmol) u EtOH (4 ml). U posebnoj tikvici, otopi se hidroksilamin hidroklorid (35 mg, 0,5 mmol) u vodi (1 ml). Ta se otopina doda aldehidnoj otopini i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 18 h. Reakcija se izlije u vodu (300 ml) te ekstrahira produkt s EtOAc. Suši se (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 140 mg sirovog produkta. Pročisti se na silikagelu uporabom smjese EtOAc/heksan čime se dobiva 82 mg (72%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 3,31 (br s, 4H), 6,73-7,33 (m, 11H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,58 (s, 1H); MS (ES) 326 (M+1), 324 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 78
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzaldehid oksim
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 77, naslovni spoj se pripravlja uz 55% iskorištenje iz 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzaldehida (50 mg, 0,161 mmol). 1H NMR (CDCl3) δ 2,92 (br d, 2H), 3,36 (br d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,87-7,43 (m, 12H), 7,87 (s, 1H); MS (ES) 326 (M+1).
Primjer 79
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzaldehid oksim
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 77, naslovni spoj se pripravlja uz 55% iskorištenje iz 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)- benzaldehida (117 mg, 0,38 mmol). 1H NMR (CDCl3) δ 2,77 (br d, 2H), 3,21 (br d, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,61-7,64 (m, 12H), 7,82 (s, 1H); MS (ES) 326 (M+1). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 80
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzonitril
[image]
Isplahnjuje se smjesa 5-metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (2,0 g, 9,7 mmol) (pripravljen kao što je opisano u Journal of Organic Chemistry, 53 (8) 1768-1774 (1988)), 2-brombenzonitrila ((1,77 g, 9,7 mmol), NaOAc (1 g, 12 mmol) i dimetilacetamida (100 ml) s dušikom tijekom 15 minuta. Doda se Hermannov katalizator (320 mg, 0,46 mmol) (Chem. Eur. J. 1357-1364 (1997)) i zagrijava na 150 °C tijekom 6 dana. Ohladi se reakcija i razdijeli između vode (1 l) i EtOAc (500 ml). Organski sloj se ispere vodom (3 ×1 l). Suši se (MgSO4) i koncentrira uz sniženi tlak čime se dobiva 3,3 g smeđeg ulja. Pročisti se na silikagelu uporabom smjese EtOAc/heksan 500 mg nitrila koji je 81% čist prema GC. Prekristalizira se (EtOH) te se tako dobiva 213 mg (7%) svjetložutih paleta, t.t. 185,4 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 3,04 (br d, 2H), 3,47 (br s, 2H), 6,82-7,34 (m, 11H), 7,62 (m, 2H); MS (ES) 308 (M+1). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 81
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzonitril
[image]
Isplahnjuje se otopina 5-(3-brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]cikloheptena (4,2 g, 11,6 mmol) u N-metilpirolidinonu (80 ml) dušikom tijekom 10 minuta. Doda se CuI (6,7g,35 mmol) i CuCN (3,1g, 35 mmol) i zagrije se na 130 °C. Nakon 1 sata, ohladi se reakcija na sobnu temperaturu i miješa s vodenom otopinom FeCl3 (200 ml) i EtOAc (200 ml). Organski sloj se ispere vodom, suši na MgSO4 i koncentrira čime se dobiva 6,4 g sirovog produkta. Pročisti se na silikagelu uporabom smjese EtOAc/heksan čime se dobiva 2,55 g (71%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine, t.t. 115,7 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 3,02 (br d, 2H), 3,40 (br d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,02-7,49 (m, l 1H); MS (EI)307. Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 82
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzonitril
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 81 te uporabom 5-(4-brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]cikloheptena (4,2 g, 11,6 mmol) dobiva se 2,02 g (57%) kao viskozno ulje boje puti. 1H NMR (CDCl3) δ 3,06 (br d, 2H), 3,48 (br d, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,06-7,57 (m, 11H; MS (EI) 307. Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 83
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzamid
[image]
Otopi se 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzonitrila (100 mg, 0,32 mmol) u DMSO (3 ml) i doda se kruti K2CO3 (50 mg) nakon čega slijedi 30% H2O2 (100 μl). Reakcija se miješa tijekom 3 h i prekine izlijevanjem u vodu. Skupi se bijela krutina i suši u vakuum sušioniku čime se dobiva 84 mg (81%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,95 (br s, 2H), 3,38 (br s, 2H), 6,67-7,56 (m, 12H), 7,90 (s, 1H); MS (ES) 326 (M+1), 324 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 84
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 83 i počevši s 3-(10,11dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzonitrilom (480 mg, 1,56 mmol) dobiva se 445 mg (88%) u obliku gotovo bijele krutine. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,95 (br s, 2H), 3,40 (br s, 2H), 6,85-7,54 (m, 10H), 7,61 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,84 (s, 1H); MS (ES) 326 (M+1), 324 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 85
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 83 i počevši s 4-(10,11dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzonitrilom (230 mg, 0,75 mmol) dobiva se 226 mg (93%) u obliku bijelog praha. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,95 (br s, 2H), 3,38 (br s, 2H), 6,82-7,54 (m, 11H), 7,67 (d, 1H), 7,87 (s, 1H); MS (ES) 326 (M+1). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 86
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
Otopi se 5-(3-brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (3,0 g, 8,30 mmol) u toluenu (75 ml) i dodaju se slijedeći reagensi: tris(dibenzilidinaceton)dipaladij(0) (380 mg, 0,415 mmol), racemčni BINAP (517 mg, 0,830 mmol), natrijev t-butoksid (1,12 g, 11,6 mmol), te benzofenon imin (3,48 ml, 3,76 g, 20,76 mmol). Zagrijava se smjesa uz povrat preko noći. Ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi se s H2O. Ekstrahira se etil-acetatom i organski sloj se suši (MgSO4). Koncentrira se organski sloj i ostatak se prebaci u 1:1 smjesu THF i 1N HCl. Nakon 2 h, ekstrahira se etil-acetatom i organski sloj se suši (MgSO4). Koncentrira se do smeđe krutine koja sadržava naslovni spoj. Krutina se zagrijava do vrenja u 5:1:0,1 smjesi toluen:etil-acetat:THF. Suspenzija se ohladi na -26 °C i filtrira, te se skupi 1,98 g (80%) bijele krutine, t.t. 204,3 °C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,90 (br s, 2H), 3,36 (br d, 2H), 6,77-7,51 (m, 15H); MS (ES) 298 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 87
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 86, pomoću 5-(2-brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena dobiva se naslovni spoj uz 85% iskorištenje u obliku žute pjene, t.t. 145,2 °C nakon pročišćavanja uporabom kromatografije na silikagelu (75:24:1 heksan:CH2Cl2: 2M NH3/MeOH). 1H NMR (CDCl3) δ 3,25 (br s, 4H), 3,80 (s, 2H), 6,45-7,51 (m, 13H); MS (ES) 298 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 88
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 86, pomoću 5-(4-brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena dobiva se naslovni spoj uz 54% iskorištenje kao narančasta krutina, t.t. > 250 °C nakon pročišćavanja trituririranjem s vrućim CH2Cl2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,86 (br s, 2H), 3,32 (br d, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,89-7,48 (m, 14H); MS (ES) 298 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 89
5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-metoksi-fenilamin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 86, pomoću 5-(3-brom-4-metoksibenziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena dobiva se naslovni spoj uz 36% iskorištenje u obliku žute pjene, t.t. 62,7 °C nakon pročišćavanjem pomoću kromatografije na silikagelu (1:9 etil-acetat :heksan). 1H NMR (CDCl3) δ 2,69-3,73 (brm, 6H), 3,80 (s, 3H), 6,36 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,00-7,50 (m, 8H); MS (ES) 328 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 90
N-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Otopi se 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamin (400 mg, 1,34 mmol) u bezvodnom piridinu (10 ml) i doda se metansulfonil klorid (616 mg, 416 μl, 5,38 mmol). Smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi, te nakon toga koncentrira. Ostatak se prenese u smjesu etil-acetat i 1N HCl i slojevi se razdvoje. Ekstrahira se vodeni sloj etil-acetatom, spoje se organske frakcije u jedno, te se suši (MgSO4). Koncentrira se do smeđeg ulja. Smjesa se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu (2:3 etil-acetat:heksan) čime se dobiva 350 mg (70%) žute pjene, t.t. 66,3 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,71 (s, 3H), 2,75-3,56 (br m, 4H), 6,09 (s, 1H), 6,64-7,43 (m, 13H); MS (ES) 398 (M+23), 374 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 91
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)fenil]-amid etansulfonske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i etansulfonil klorida dobiva se naslovni spoj uz 74% iskorištenje kao smeđa krutina, t.t. 180,2 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 1,25 (t, 3H), 2,80-3,60 (br m, 6H), 6,06 (br s, 1H), 6,71-7,51 (m, 13H); MS (ES) 412 (M+Na), 388 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 92
[3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid propan-2-sulfonske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i izopropilsulfonil klorida dobiva se naslovni spoj uz 22% iskorištenje u obliku bijele krutine, t.t. 187,7 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 1,28 (d, 6H), 2,80-3,60 (br m, 5H), 6,47 (s, 1H), 6,75-7,50 (m, 13H); MS (ES) 426 (M+Na), 402 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 93
N-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]benzensulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i benzensulfonil klorida dobiva se naslovni spoj uz 82% iskorištenje u obliku bijele krutine, t.t. 121,9 °C. 1H HMR (CDCl3) δ 2,76-3,56 (br m, 4H), 6,64-7,77 (m, 19H); MS (ES) 460 (M+Na), 436 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 94
3,5-Dimetil-izoksazol-4-sulfonska kiselina [3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i 3,5-dimetil-izoksazol-4sulfonil klorida dobiva se naslovni spoj uz 80% iskorištenje u obliku bijele krutine, t.t. 149,3 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,21 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,77-3,54 (br m, 4H), 6,57 (s, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,86-7,48 (m, 11H); MS (ES) 479 (M+Na) 455 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 95
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil klorida dobiva se naslovni spoj uz 40% iskorištenje u obliku bijele krutine, t.t. 257,0 °C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,90 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 3,64 (s, 3H), 6,46 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,80-7,46 (m, 11H), 7,79 (d, 2H), 6,11 (s, 1H); MS (ES) 464(M+Na). Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 96
1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina [3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonil klorida dobiva se naslovni spoj uz 1% iskorištenje u obliku bijele krutine. MS (ES) 456 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 97
N-[5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-metoksi-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 5-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-metoksi-fenilamina i metansulfonil klorida dobiva se naslovni spoj uz 77% iskorištenje u obliku pjene boje puti, t.t. 192,1 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,74 (s, 3H), 2,80-4,61 (br m, 4H), 4,81 (s, 3H), 6,67-7,50 (m, 13H); MS (ES) 423 (M+NH4), 404 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 99
N-[4-(l 0, 11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i metansulfonil klorida dobiva se naslovni spoj uz 48% iskorištenje u obliku krutine boje puti, t.t. 210,7 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,72-3,58 (br m, 7H), 6,49 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,96-7,49 (m, 12H); MS (ES) 398 (M+Na), 374 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 104
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)fenil]-amid propan-1-sulfonske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina 50 mg, 0,168 mmol) i 1-propansulfonil klorida (144 mg, 1,01 mmol) dobiva se 34 mg (50%) naslovnog spoja kao bijele pjene. MS (ES) 426 (M+Na), 402 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 105
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid butan-1-sulfonske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina (50 mg, 0,168 mmol) i 1-butansulfonil klorida (158 mg, 1,01 mmol) dobiva se 41 mg (58%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 440 (M+Na); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 106
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)fenil]-amid etansulfonske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina (100 mg, 0,336 mmol) i etansulfonil klorid (129 mg, 1,01 mmol) dobiva se 74 mg (57%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 412 (M+Na), 388 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 107
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)fenil]-amid propan-2-sulfonske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina (100 mg, 0,336 mmol) i 2-propansulfonil klorida (144 mg, 1,01 mmol) dobivaju se naslovni spoj. MS (ES) 426 (M+Na), 402 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća.
Primjer 108
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid propan-2-sulfonske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina (100 mg, 0,336 mmol) i 1-propansulfonil klorida (144 mg, 1,01 mmol) dobiva se 69 mg (51%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 426(M+Na), 402 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 109
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)fenil]-amid butan-1-sulfonske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina (100 mg, 0,336 mmol) i 1-butansulfonil klorida (158 mg, 1,01 mmol) dobiva se 88 mg (63%) naslovnog spoja kao žutog ulja. MS (ES) 440 (M+Na), 416 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 110
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid 2-metil-propan-1-sulfonska kiselina
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina (50 mg, 0,168 mmol) i 2-metil-propan-1-sulfonil klorida (53 mg, 0,336 mmol) (pripravljen kao što je opisano u Quast, H., Synthesis (1974), (7), 489-90) dobiva se 15 mg (21%) naslovnog spoja u obliku smeđeg ulja. MS (ES) 435 (M+NH4), 416 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 112
[3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid dimetilsulfamske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina (100 mg, 0,336 mmol) i dimetilsulfamoil klorida (144 mg, 1,01 mmol) dobiva se 92 mg (68%) naslovnog spoja kao žutog ulja. MS (ES) 427 (M+Na), 403 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća.
Primjer 113
[4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)fenil]-amid dimetilsulfamske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina (100 mg, 0,336 mmol) i dimetilsulfamoil klorida (144 mg, 1,01 mmol) dobiva se 83 mg (61%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. MS (ES) 427 (M+Na), 403 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 87% čistoća.
Primjer 114
N-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-acetamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i acetil klorida dobiva se naslovni spoj uz 25% iskorištenje u obliku bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 2,12 (s, 3H), 2,76-3,61 (br m, 4H), 6,71 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,96-7,50 (m, 13H); MS (ES) 340 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 115
N-[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-acetamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i acetil klorida dobiva se naslovni spoj uz 70% iskorištenje u obliku žute krutine, t.t. 189,7 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,16 (s, 3H), 3,26 (br s, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,84-7,50 (m, 11H), 7,82 (d, 1H); MS (ES) 340 (M+H) 338 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 116
N-[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-acetamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i acetil klorida dobiva se naslovni spoj uz 51% iskorištenje u obliku gotovo bijele krutine, t.t. 134,8 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,12 (s, 3H), 2,78-3,61 (br m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,95-7,52 (m, 13H); MS (ES) 340 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 117
N-[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-izonikotinamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina i izonikotinoil klorida dobiva se naslovni spoj uz 17% iskorištenje u obliku žute krutine, t.t. 252,1 °C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,94 (br s, 2H), 3,87 (br s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,90-7,62 (m, 12H), 7,83 (d, 2H), 8,79 (d, 2H), 10,47 (s, 1H); MS (ES) 403 (M+H), 401 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća.
Primjer 118
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metil-amin
[image]
i
Primjer 119
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-dimetil-amin
[image]
Uporabom postupka opisanog u Sin. Comm. 1129-1135 (1991), otopi se 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamin (100 mg, 0,336 mmol) u toluenu (5 ml) i doda se (Bu)4NBr (2 mg, 0,006 mmol), K2CO3 (46 mg, 0,336), te NaOH (54 mg, 1,34 mmol). Miješa se tijekom 1 h na 35 °C, te se nakon toga doda Me2SO4 (33 μl, 44 mg, 0,353 mmol). Miješa se tijekom 2 h, te nakon toga zagrije na 55 °C. Miješa se preko noći, te se nakon toga doda 200 μl Me2SO4 (26 mg, 0,211 mmol). Miješa se na 55 °C tijekom 6 h, nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu. Razrijedi se reakcija s H2O i etil-acetatom. Slojevi se odvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom. Spoje se organske frakcije u jedno, suši se (MgSO4), te koncentrira do ulja koje sadržava dva naslovna spoja. Separacija i pročišćavanje naslovnih spojeva se postiže pomoću kromatografije na silikagelu (1:19 etil-acetat:heksan).
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metil-amin (Primjer 118) dobiva se uz 17% iskorištenje (18 mg) u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 2,59 (s, 3H), 2,70-3,65 (br m,5H), 6,26 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,97-7,53 (m, 9H); MS (ES) 312 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-dimetil-amin (Primjer 119) dobiva se uz 14% iskorištenje (15 mg) u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 2,62 (s, 6H), 2,68-3,58 (br m, 4H), 6,33 (s, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,95-7,44 (m, 9H); MS (ES) 326 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 120
[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metil-amin
[image]
i
Primjer 121
[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-dimetil-amin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjerima 118 i 119, pomoću 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina dobivaju se naslovni spojevi.
[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metil-amin (Primjer 85) dobiva se uz 21% iskorištenje kao žuto ulje. 1H NMR (CDCl3) δ 2,91 (s, 3H), 3,26 (br s, 4H), 3,94 (br s, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,86-7,51 (m, 9H); MS (ES) 312 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-dimetil-amin (Primjer 86) dobiva se uz 16% iskorištenje u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 2,96 (s, 6H), 3,24 (br s, 4H), 6,66 (m, 2H), 6,94-7,28 (m, 10H), 7,57 (d, 1H); MS (ES) 326 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 122
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metil-amin
[image]
Primjer 123
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-dimetil-amin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjerima 118 i 119, pomoću 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina dobivaju se naslovni spojevi.
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metil-amin (Primjer 122) dobiva se uz 47% iskorištenje u obliku žute krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 2,66-3,55 (br m, 4H), 2,72 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 6,33 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,96-7,43 (m, 8H); MS (ES) 312 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-dimetil-amin (Primjer 123) dobiva se uz 2% iskorištenje u obliku bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 2,71- 3,65 (br m, 4H), 2,90 (s, 6H), 6,51 (d, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,04-7,50 (m, 8H); MS (ES) 326 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 124
N-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-N-metil-metansulfonamid
[image]
Otopi se N-[3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]metansulfonamid (100 mg, 0,265 mmol) u DMF (4 ml) i doda se NaH (13 mg 60% suspenzije u mineralnom ulju, 0,318 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 50 min, nakon toga se doda MeI (33 μl, 75 mg, 0,530 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Reakcijska smjesa se razrijedi s H2O i etil-acetatom. Razdvoje se slojevi, te se ispere organski sloj s H2O. Organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira do 101 mg (100%) svjetložute krutine, t.t. 124,2 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,53 (s, 3H), 2,72- 3,54 (br m, 4H), 6,74 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,91-7,43 (m, 11H); MS (ES) 412 (M+Na). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 125
N-[3-(10,11-Dihidro-5-H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Otopi se N-[3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]metansulfonamid (100 mg, 0,265 mmol) u etanolu (25 ml) i doda se 10% Pd/C (56 mg). Tlači se na 60 psi s H2 i mućka preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira preko stupca celita i filtrat se koncentrira na 54 mg (54%) u obliku bijele pjene, t.t. 149,0 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 2,70 (s, 3H), 2,98 (br q, 2H), 3,28 (d, 2H), 3,40 (br q, 2H), 4,11 (br s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,82-7,20 (m, 11H); MS (ES) 395 (M+Na) 376 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 126
3-(10,11-Dihidro-5-H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilmetil)-fenol
[image]
Slijedeći postupke slične onima kao što je opisano u Primjeru 125, pomoću 3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenola i H2 balona dobiva se naslovni spoj uz 64% iskorištenje u obliku bijele krutine, t.t. 76,6 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 3,06 (br q, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,47 (br q, 2H), 4,2 (br s, 1H), 4,74 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,39 (m, 2H), 6,96-7,17 (m, 9H); MS (ES) 299 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća.
Primjer 127
[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-urea
[image]
Prema postupku F. Kurzer, Org. Syn. Coll. Vol (IV) 49 (1963), miješa se 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamin (133 mg, 0,54 mmol) s HOAc (4 ml) i vodom (2 ml). Otopi se natrijev cijanat (80 mg, 1,2 mmol) u vodi (1 ml) i ta se otopina doda amino derivatu. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 h i nakon toga izlije u vodu (100 ml). Ekstrahira se naslovni spoj u EtOAc, suši se (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 240 mg sirovog produkta. Pročisti se na silikagelu uporabom smjese EtOAc/heksan čime se dobiva 150 mg (48%) produkata kao bezbojnog ulja. MS (ES) 341 (M+1), 339 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 96,6% čistoća.
Primjer 128
[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-urea
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 127 i uporabom 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamin (200 mg, 0,67 mmol) dobiva se naslovni spoj uz 66% iskorištenje u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 341 (M+1), 339 (M-1).Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 129
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-urea
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 127 i uporabom 4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina (143 mg, 0,58 mmol) dobiva se naslovni spoj uz 41% iskorištenje u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 341 (M+1), 339 (M- 1). Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 130
5-(2-Metil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Pomiješaju se 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,5 g, 1,75 mmol) i o-tolilborna kiselina (0,238 g, 1,75 mmol) uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku. Propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt: MS (m/e) 296 (M+); Analiza za C23H20: Izrač: C, 93,19 H, 6,80, Dobiveno: C, 93,42 H, 6,79.
Primjer 131
5-(2-Metil-benzil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Doda se 5-(2-metil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,19 g, 0,64 mmol) u smjesu 10% Pd/C (0,075 g) suspendiranu u apsolutnom etanolu (4,0 ml) i etil-acetatu (2,0 ml) te se hidrira pomoću balona napunjenog vodikom na sobnoj temperaturi i tlaku. Miješa se tijekom 17 h, ukloni katalizator filtriranjem kroz stupac celita, upari se filtrat i propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt: MS (m/e) 298 (M+). Analiza za C23H22: Izrač: C, 91,99 H, 7,39, Dobiveno: C, 91,95 H, 7,39.
Primjer 132
5-(3-Metil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Pomiješaju se 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,5 g, 1,75 mmol) i m-tolilborna kiselina (0,238 g, 1,75 mmol) uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku. Propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt: MS (m/e): 296 (M+); HPLC (ISO80-10M)) t = 17,78 min (95%).
Primjer 133
5-(3-Metil-benzil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Doda se 5-(3-metil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,18 g, 0,61 mmol) u smjesu 10%Pd/C (0,045 g) suspendiranu u apsolutnom etanolu (4,0 ml) i etil-acetatu (2,0 ml) te se hidrira pomoću balona napunjenog vodikom na sobnoj temperaturi i tlaku. Miješa se tijekom 17 h, te se ukloni katalizator filtriranjem kroz stupac celita. Upari se filtrat i propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt. MS (m/e): 298 (M+). HPLC (ISO80-10M) t = 11,00 (98%).
Primjer 134
5-(2-Trifluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Pomiješaju se 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,5 g, 1,75 mmol) i 2-(trifluormetil)-fenilborne kiseline (0,33 g, 1,75 mmol) uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku. Propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt. Analiza za C23H17F3: Izrač: C, 78,84 H, 4,89; Dobiveno: C, 78,65 H, 4,96, HPLC (ISO80-10M) t = 16,67 min (99%).
Primjer 135
5-(2-Trifluormetil-benzil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Doda se 5-(2-trifluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,16 g, 0,45 mmol) u smjesu 10% Pd/C (0,075 g) suspendiranu u apsolutnom etanolu (4,0 ml) i etil-acetatu (2,0 ml) te se hidrira pomoću balona napunjenog vodikom na sobnoj temperaturi i tlaku. Miješa se tijekom 17 h, ukloni katalizator filtriranjem kroz stupac celita. Upari se filtrat i propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt. MS (m/e): 352(M+). Analiza za C23H19F3: Izrač: C, 78,39 H, 5,43, Dobiveno: C, 78,84 H, 5,11.
Primjer 136
5-(3-Trifluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Pomiješaju se 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,5 g, 1,75 mmol) i 3-(trifluormetil)-fenilborne kiseline (0,33 g, 1,75 mmol) uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku. Propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt. Analiza za C23H17F3: Izrač: C,78, 84 H, 4,89; Dobiveno: C, 79,03 H, 5,03, HPLC (ISO80-10M); t = 16,30 min (98%).
Primjer 137
5-(3-Trifluormetil-benzil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Doda se 5-(3-trifluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,145 g, 0,41 mmol) u smjesu 10% Pd/C (0,04 g) suspendiranu u apsolutnom etanolu (4,0 ml) i etil-acetatu (4,0 ml) te se hidrira pomoću balona napunjenog vodikom na sobnoj temperaturi i tlaku. Miješa se tijekom 17 h, te ukloni katalizator filtriranjem kroz stupac celita. Upari se filtrat i propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt. MS (m/e): 352 (M+); GC retencijsko vrijeme =7,11 min.
Primjer 138
5-(4-Trifluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Pomiješaju se 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,5 g, 1,75 mmol) i 4-(trifluormetil)-fenilborne kiseline (0,33 g, 1,75 mmol) uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku. Propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt: MS (m/e): 350 (M+). HPLC (ISO80-10M); t = 17,32 min.
Primjer 139
5-(4-Trifluormetil-benzil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Doda se 5-(4-trifluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,14 g, 0,45 mmol) u smjesu 10%Pd/C (0,05 g) suspendiranu u apsolutnom etanolu (4,0 ml) i etil-acetatu (4,0 ml) te se hidrira pomoću balona napunjenog vodikom na sobnoj temperaturi i tlaku. Miješa se tijekom 17 h, te ukloni katalizator filtriranjem kroz stupac celita. Upari se filtrat i propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt. MS (m/e): 352 (M+); Analiza za C23H19F3: Izrač: C, 78, 39 H, 5,43, Dobiveno: C, 78, 70 H, 5,16.
Primjer 140
5-(3,5-Bis-trifluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Pomiješaju se 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,5 g, 1,75 mmol) i 3,5-bis (trifluormetil)-fenilborne kiseline (0,449 g, 1,75 mmol) uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku. Propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt. Analiza za C24H16F6: Izrač: C, 68,90 H, 3,85, Dobiveno: C, 68,64 H, 3,80, HPLC (ISO80-10M); t = 5,64 min (98%).
Primjer 141
5-(3,5-Bis-Trifluormetil-benzil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Doda se 5-(3,5-bis-trifluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (0,28 g, 0,67 mmol) u smjesu 10% Pd/C (0,08 g) suspendiranu u apsolutnom etanolu (4,0 ml) i etil-acetatu (4,0 ml) te se hidrira pomoću balona napunjenog vodikom na sobnoj temperaturi i tlaku. Miješa se tijekom 17 h, te ukloni katalizator filtriranjem kroz stupac celita. Upari se filtrat i propusti se smjesa kroz stupac silikagela ekvilibriran s heksanom. Filtrat se koncentrira čime se dobiva naslovni produkt. MS (m/e): 420 (M+); Analiza za C24H18F6: Izrač: C, 68,56 H, 4,31, Dobiveno: C, 68,55 H, 4,01.
Primjer 142
5-Piridin-2-il-tiofen-2-sulfonska kiselina [4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-7ilidenmetil)-fenil]-amid
[image]
Pripravlja se prema postupcima u biti kao što je opisano u Primjeru 90, uporabom 4-(10,11)-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden-metilfenilamina (297 mg, 1,0 mmol) i 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil klorid a (260 mg, 1,0 mmol) čime se dobiva naslovni spoj (kolika količina). Pročisti se uporabom kromatografije na stupcu uz etil-acetat/heksan čime se dobiva 48 mg (10%) produkta. MS (ES) 521 (M+1), 519 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 143
[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline
[image]
Pripravlja se prema postupcima u biti kao što je opisano u Primjeru 90, uporabom 4-(10,11)-dihidro-[a,d]ciklohepten-5-iliden metilfenilamina (297 mg, 1,0 mmol) i 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil klorida (180 mg, 1,0 mmol) čime se dobiva naslovni spoj, 44 mg (10%) nakon pročišćavanja pomoću HPLC MS na reverznoj fazi. MS (ES) 442 (M+1). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 144
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzilamin
[image]
Otopi se 1,0 g (3,25 mmol) odgovarajućeg nitrila (pripravljenog kao što je opisano u Primjeru 81) u dietil-eteru (70 ml). Doda se litijev aluminijev hidrid (250 mg, 6,6 mmol) i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 3 h. Reakcija se prekine dodavanjem 8 kapi vode, 8 kapi 5N NaOH i 16 kapi vode. Filtrira se anorganska krutina i ispere se eterom. Nakon sušenja (MgSO4) i koncentriranja, naslovni spoj se dobiva uz 98% iskorištenje u obliku bezbojnog ulja, MS (ES) 312 (M+1). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 145
N-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću reakcije benzilamina (70 mg, 0,225 mmol) pripravljenog u Primjeru 144 i metansulfonil klorida (52 μl, 0,68 mmol) dobiva se 40 mg naslovnog spoja uz 46% iskorištenje u obliku bezbojnog ulja nakon pročišćavanja uporabom kromatografije na stupcu (30% etil-acetat/heksan). MS (ES) 388 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 146
2-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-4trifluormetil-1H-imidazol
[image]
Prema Matthews i suradnici, J. Med. Chem. 33 317 (1990), pomiješa se 1,1-dibrom-1',1',1'- trifluoraceton (216 mg, 0,8 mmol), NaOAc (112 mg, 1,4 mmol) i vode (2 ml). Zagrijava se otopina na 60 °C tijekom 0,5 h. Otopina se ohladi u ledenoj kupelji i doda se 3-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzaldehida (145 mg, 0,47 mmol) u metanolu (2 ml) te koncentrirani NH4OH (2 ml) i miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentrira se te skupi krutina. Pročisti se kromatografijom na stupcu (30% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 19% naslovnog spoja. MS (ES) 417 (M+1), 415 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 86% čistoća.
Primjer 147
2-[4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-4-trifluormetil-1H-imidazol
[image]
Pripravlja se uporabom postupaka kao što je opisano u Primjeru 146, čime se dobiva naslovni spoj kao svjetložuti prašak, MS (ES) 417 (M+1), 415 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 148
5-(4-Fluor-3-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 28 i uporabom 4-fluor-3-metoksibenzaldehida (1,59 g, 10,3 mmol), dibenzosuberana (1,94 g, 10 mmol) dobiva se 1,66 g naslovnog spoja uz 49% iskorištenje u obliku ulja boje svijetle puti koje polako kristalizira. Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća.
Primjer 149
5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-fluor-fenol
[image]
Demetilacijom odgovarajućeg metoksi derivata iz Primjera 148 uporabom postupaka kao što je opisano u Primjeru 57, dobiva se 1,28 g (90%) naslovnog spoja kao ulja boje svijetle puti. MS (ES) 315 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 150
5-(2-Fluor-5-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 28 i uporabom 2-fluor-5-metoksibenzaldehida (1,59 g, 10,3 mmol) i dibenzosuberana (1,94 g, 10 mmol), dobiva se 210 mg naslovnog spoja u obliku bijelih kristala. t.t. 110,7 °C (heksan). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 151
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-4-fluor-fenol
[image]
Demetilacijom odgovarajućeg metoksi derivata iz Primjera 150, uporabom postupaka kao što je opisano u Primjeru 57, dobiva se 110 mg naslovnog spoja uz 46% iskorištenje u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 315 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 152
5-(2-Fluor-3-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 28 i uporabom 2-fluor-3metoksibenzaldehida (2,4 g, 15,4 mmol) i dibenzosuberana (3,0 g, 15,4 mmol), dobiva se 1,5 g naslovnog spoja u obliku bijelih kristala. t.t. 148,9 °C. Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 153
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-fluor-fenol
[image]
Demetilacijom odgovarajućeg metoksi derivata iz Primjera 152 uporabom postupaka kao što je opisano u Primjeru 57, dobiva se 410 mg (47%) naslovnog spoja kao kristala boje svijetle puti, t.t. 143,2 °C. MS (ES) 315 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 154
5-(3-Fluor-5-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-fluor-5-metoksifenilborne kiseline (300 mg, 1,76 mmol) i 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (450 mg, 1,6 mmol) dobiva se 275 mg naslovnog spoja uz 52% iskorištenje u obliku svjetložutog ulja. Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 155
3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-5-fluor-fenol
[image]
Demetilacijom odgovarajućeg metoksi derivata iz Primjera 154 uporabom BBr3 dobiva se naslovni spoj uz 62% iskorištenje kao bezbojno, viskozno ulje. MS (ES) 315 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 156
5-(4-Klor-3-metoksi benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 4-klor-5-metoksifenilborne kiseline (160 mg, 0,78 mmol) i 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (222 mg, 0,85 mmol) dobiva se 80 mg naslovnog spoja uz 23% iskorištenje u obliku bezbojnog ulja. Pomoću HPLC se dobiva 92% čistoća.
Primjer 157
2-Klor-5-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Demetilacijom odgovarajućeg metoksi derivata iz Primjera 154 uporabom BBr3 dobiva se naslovni spoj uz 42% iskorištenje kao bezbojno, ulje. MS (ES) 333 (M+1), 331 (M-1).
Priprava 23
5-Metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Dodaje se metilmagnezijev bromid (3M otopina u Et2O, 48,0 ml, 144 mmol) kap po kap u ohlađenu (0 °C) otopinu dibenzosuberona (20,0 g, 96,03 mmol) u THF (140 ml) u atmosferi N2 (egzotropno). Otopina se zagrije na sobnu temperaturu i nastavi se miješanje tijekom 2 h. Otopina se ohladi na 0 °C i polije sa zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (egzotropno, emisija plina). Ekstrahira se etil-acetatom, organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira uz podtlak. Ostatak se otopi u smjesi 4N HCl/dioksan (40 ml) i miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Koncentrira se i razrijedi s H2O. Ekstrahira se etil-acetatom, organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira do žutog ulja. Sirovi se produkt pročisti nanošenjem na 30 g stupca silikagela i eluiranjem s heksanom toliko dugo dok eluens ne pokazuje UV aktivnost. Pomiješaju se i koncentriraju otopine u heksanu, dobivene ispiranjem, čime se dobiva 16,72 g (84%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine, t.t. 65,1 °C Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Priprava 24
5-Bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Otopi se 5-metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (10,00 g, 48,48 mmol) u CHCl3 (125 ml) i doda se 4-(dimetilamino)piridinijev tribromid (19,35 g, 53,32 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 h i prekine sa zasićenom vodenom otopinom Na2SO3. Slojevi se razdvoje, organski sloj se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, te nakon toga s H2O, organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira do žutog ulja. Sirovi se produkt pročisti nanošenjem na 20 g stupca silikagela i eluiranjem s heksanom toliko dugo dok eluens ne pokazuje UV aktivnost. Pomiješaju se i koncentriraju otopine u heksanu, dobivene ispiranjem, čime se dobiva 13,01 g (94%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine, t.t. 73,6 C. Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Priprava 25
(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borna kiselina
[image]
Doda se t-BuLi (1,7 M u pentanu, 36,3 ml, 61,71 mmol) u obrocima (egzotropno) u otopinu 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (8,00 g, 20,05 mmol) u suhom THF (150 ml) na -78 °C u atmosferi N2. Miješa se na -78 °C tijekom 45 min i doda se trimetil borat (8,75g, 84,15 mmol). Zagrije se na sobnu temperaturu i miješa se tijekom 30 min. Koncentrira se reakcijska smjesa do svjetložutog grudastog ulja, doda se etilenglikol (30 ml) i toluen (100 ml), te se zagrijava uz povrat preko noći. Ohladi se na sobnu temperaturu, slojevi se odvoje i ekstrahira etilenglikolni sloj s toluenom. Pomiješaju se i koncentriraju toluenski slojevi do žutog ulja. Pročisti se pomoću kromatografije na silikagelu (40 g) eluiranjem sa smjesom 3:1:0,02 etil-acetat:heksan:trietilamin čime se dobiva 2,68 g (35%) naslovnog spoja kao bijele pjene. MS (ES) 249 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 91% čistoća.
Primjer 158
5-(3-Nitro-benziliden)-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Otopi se fosfonat [dobiven zagrijavanjem 3-nitobenzil bromida (786 mg, 3,6 mmol) u trietilfosfitu (0,62 ml, 3,6 mmol) na 80 °C tijekom 12 h.] u DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. U tu se smjesu doda natrijev hidrid (87,3 mg, 3,6 mmol) i miješa se tijekom 1 h. Doda se dibenzosuberenon (250 mg, 1,2 mmol) u 2 ml DMF i miješa se tijekom 18 h. Ostatak se razdijeli između 1N HCl/EtOAc. Suši se (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 121,6 mg svjetložutog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 7,84 (dt, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,2-7,0 (m, 4H), 7,0-6,85 (m, 3H), 6,42 (s, 1H).
Primjer 159
3-Dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil-fenilamin
[image]
Otopi se 5-(3-nitro-benziliden)-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (120 mg, 0,4 mmol) u apsolutnom etanolu. Doda se (10 ml kositrenog klorida (416 mg, 2,0 mmol) i zagrije se uz refluks. Nakon 18 h, ohladi se i razdijeli između 1N NaOH/EtOAc. Organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 92,3 mg bijele krutine. MS [EI+] 296 (M+H).
Primjer 160
N-(3-Dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil-fenil)-metansulfonamid
[image]
Otopi se 3-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil-fenilamin (90 mg, 0,3 mmol) u 5 ml metilen-klorida u atmosferi dušika. Doda se piridin (0,05 ml, 0,6 mmol) i nakon toga metansulfonil klorid (0,03 ml, 0,3 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 12 h, te nakon toga razdijeli između vode/metilen-klorida i suši na MgSO4. Koncentrira čime se dobiva 65,9 mg bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 7,84 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,2-7,0 (m, 4H), 7,0-6,85 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,85 (s, 3H). MS [EI+] 374(1\4+H) +, 391 (M+18).
Dio 2 (derivat Formule I supstituiran na oba "C" prstena te "A" i/ili "B" prstenu.)
Primjer 161
N-[3-(2-Metoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E-izomer i Z-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-2-metoksi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (E/Z smjesa, 700 mg, 2,22 mmol) (pripravljen iz 2-metoksidibenzosuberona kao što je opisano u Pripravama 23 i 24) s 3-metansulfonilaminofenilbornom kiselinom (522 mg, 2,4 mmol) čime se dobiva 485 mg (54%) E/Z smjese izomera. Rabi se HPLC na reverznoj fazi uz UV detektor i smjesu eluensa 1/1 acetonitril/0,1% vodena trifluoroctena kiselina kako bi se razdvojili izomeri. E izomer se prvi ispire s kolone. MS (ES) 406 (M+1), 404 (M-1). HPLC čistoća je 99,6%. Drugi izomer koji silazi s kolone je Z-izomer, MS (ES) 406 (M+1), 404 (M-1). HPLC čistoća je 98%.
Primjer 162
N-[3-(2-Hidroksi-10, 11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-S-ilidenmetil)-fenil]metansulfonamid (E/Z smjesa)
[image]
Demetilira se odgovarajuća metoksi smjesa iz Primjera 161 uporabom BBr3 čime se dobiva naslovni spoj uz 69% iskorištenje. MS (ES) 392 (M+1), 390 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 48% izomera koji se brže eluira i 45% sporijeg izomera.
Primjer 163
[3-(2-Metoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid etansulfonske kiseline (E/Z smjesa)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-2-metoksi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (E/Z smjesa, 97 mg, 0,31 mmol) s 3-etansulfonilaminofenilbornom kiselinom (78 mg, 0,34 mmol) dobiva se 57 mg (44%) E/Z smjese naslovnog spoja. MS (ES) 420 (M+1) slabi, 418 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 45% E izomera i 53% Z izomera.
Primjer 165
N-[2-(2-Metoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]metansulfonamid (E/Z smjesa)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-2-metoksi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (E/Z smjesa, 100 mg, 0,32 mmol) s 4-metansulfonilaminofenilbornom kiselinom (75 mg, 0,35 mmol) dobiva se 35 mg (27%) E/Z smjese naslovnog spoja. MS (ES) 406 (M+1), 404 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 53% E izomera i 44% Z izomera.
Primjer 166
4-(2-Metoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamin (E/Z smjesa)
[image]
Izolira se naslovni spoj, koji se dobiva od onečišćenja iz početne 4-metansulfonilaminofenilborne kiseline u reakciji iz gornjeg dijela. MS (ES) 328 (M+1). Pomoću HPLC se dobiva 41% izomera koji se brže eluira i 58% sporijeg izomera.
Primjer 167
3-(2-Metoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-2-metoksi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (E/Z smjesa, 100 mg, 0,32 mmol) s 3-hidroksifenilbornom kiselinom (48 mg, 0,35 mmol) dobiva se 43 mg (41%) E/Z smjese naslovnog spoja u obliku pjene boje puti. MS (ES) 327 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 42% E izomera i 55% Z izomera.
Primjer 168
4-(2-Metoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (E/Z smjesa)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-2-metoksi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (E/Z smjesa, 220 mg, 0,7 mmol) s 4-hidroksifenilbornom kiselinom (110 mg, 0,8 mmol) dobiva se 117 mg (51%) E/Z smjese naslovnog spoja u obliku pjene boje puti. MS (ES) 327 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 40% E izomera i 54% Z izomera.
Primjer 169
5-(4-Hidroksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-ol (E/Z smjesa)
[image]
Demetilira se odgovarajuća smjesa metoksi derivata iz Primjera 168 uporabom BBr3 čime se dobiva naslovni spoj uz 80% iskorištenje. MS (ES) 315 (M+1), 313 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 44% izomera koji se brže eluira i 52% sporijeg izomera.
Primjer 170 (a) i (b)
N-[3-(2,3-Dimetoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E-izomer) i N-[3-(2,3-Dimetoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Z-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 239, u nastavku, naslovni spojevi pripravljaju se iz odgovarajućeg dimetoksidibenzosuberona i m-brombenzilmagnezijevog bromida. Ti se bromo derivati konvertiraju u amino derivat uporabom postupaka opisanog u Primjeru 86. Međuprodukti E i Z amini reagiraju s metansulfonil kloridom kao što je opisano u Postupku M. Naslovni spojevi se pročišćavaju na silikagelu uporabom smjese 33% etil-acetat/heksan čime se dobiva 170 mg E/Z smjese. Upotrijebi se kromatografija na stupcu (20% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 50 mg E izomera (Primjer 170 (a)); MS (ES) 434 (M-1), HPLC 92% i 35 mg Z izomera (Primjer 170 (b)); MS (ES) 434 (M-1), HPLC 95%.
Primjer 171
N-[3-(2,3-Dihidroksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E/Z smjesa)
[image]
Demetilira se N-[3-(2,3-dimetoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (60 mg, 0,14 mmol) iz Primjera 170 uporabom BBr3 čime se dobiva 53 mg (93%) naslovnog spoja u obliku polukrutine boje tena. MS (ES) 408 (M+1), 406 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 47% izomera koji se brže eluira i 53% sporijeg izomera.
Primjer 172
1-Klor-5-(4-klor-3-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (smjesa E/Z izomera)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 4-klor-3-metoksifenilborne kiseline (160 mg, 0,85 mmol) i 5-bromometilen-1-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (249 mg, 0, 78 mmol) dobiva se 440 mg sirovog produkta. Pročisti se pomoću kromatografije čime se dobiva 210 mg (71%) bezbojnog ulja. Pomoću HPLC (ISO90-10M) se dobiva 51% kod t = 7,62 min i 45% kod t = 9,86 min.
Primjer 173
2-Klor-5-(1-klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (Z-izomer, LY2054560, ERO-A01846-65B) i 2-klor-5-(1-klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (E-izomer)
[image]
Demetilira se 1-klor-5-(4-klor-3-metoksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (smjesa E/Z izomera) (215 mg, 0,56 mmol) iz Primjera 172 uporabom BBr3. Izomeri se razdvoje uporabom kromatatrona (2% EtOAc/heksan) čime se dobiva 47 mg Z izomera. MS (ES) 365 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća. Niža mrlja je E izomer, 33 mg. MS (ES) 365 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 174
2-Klor-5-(2-trifluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 2-(trifluormetil)-fenilborne kiseline (59 mg, 0, 3 l mmol) i 5-bromometilen-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (91 mg, 0,28 mmol) dobiva se 97 mg (90%) naslovnog spoja. GC/MS podaci: retencijsko vrijeme u minutama (MS podaci za M+ ion): 18,19 (384), 18,38 (384) Maseni spektar (EI+) 384
Primjer 175
2-Klor-5-(2-metil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom o-tolilborne kiseline (91 mg, 0,67 mmol) i 5-bromometilen-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (178 mg, 0,56 mmol) dobiva se naslovni spoj. GC/MS podaci: retencijsko vrijeme u minutama (MS podaci za M+ ion): 19,62 (330), 19, 83 (330) Maseni spektar (EI+) 330.
Primjer 177
2-Klor-5-(3-metil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom m-tolilborne kiseline (61 mg, 0,45 mmol) i 5-bromometilen-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (119 mg, 0,37 mmol) dobiva se naslovni spoj.
GC/MS podaci: retencijsko vrijeme u minutama (MS podaci za M+ ion): 19,60 (330), 19,95 (330) Maseni spektar (EI+) 330.
Primjera 178
3-(2-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom (3-hidroksifenil)-borne kiseline (108 mg, 0,78 mmol) i 5-bromometilen-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (209 mg, 0,65 mmol) dobiva se naslovni spoj. Maseni spektar (EI+) 332.
Primjer 179
2-Klor-5-(4-trifluormetil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 4-(trifluormetil)-fenilborne kiseline (114 mg, 0,60 mmol) i 5-bromometilen-2klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (156 mg, 0,48 mmol) dobiva se naslovni spoj. GC/MS podaci: retencijsko vrijeme u minutama (MS podaci za M+ ion): 18,52 (384), 18,78 (384) Maseni spektar (EI+) 384.
Primjer 180
4-(2-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom (4-hidroksifenil)-borne kiseline (55 mg, 0,40 mmol) i 5-bromometilen-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (103 mg, 0,32 mmol) dobiva se naslovni spoj. Maseni spektar (EI+) 332.
Primjer 181
3-(2-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (Z-izomer) i 3-(2-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (E-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-hidroksifenilborne kiseline (99 mg, 0,72 mmol) i 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-2-klordibenzo[a,d]cikloheptena (209 mg, 0,65 mmol) (pripravljenog iz 2-klordibenzosuberona uporabom postupaka kao što je opisano u Pripravama 23 i 24) dobiva se 90 mg Z izomera, MS (ES) 332,334 (M+1), 331,333 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
E izomer (51 mg) se izolira u obliku bezbojnog ulja, MS (ES) 332,334 (M+1), 331,333 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 182
N-[3-(2,8-Diklor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-metansulfonamidofenilborne kiseline (154 mg, 0,71 mmol) i 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-2,8-diklordibenzo[a,d]cikloheptena (230 mg, 0, 65 mmol) (pripravljenog iz 2,8-diklordibenzosuberona (M. R. Pavia i suradnici, J. Med. Chem. (35) 4238-4248(1992)) uporabom postupaka kao što je opisano u Pripravama 23 i 24) dobiva se 164 mg (57%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine, t.t. 182,4 °C. MS (ES) 444 (M+1), 442 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 183
3-(2,8-Diklor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-hidroksifenilborne kiseline (98 mg, 0,71 mmol) i 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H- 2,8-diklordibenzo[a,d]cikloheptena (230 mg, 0,65 mmol) (pripravljenog iz 2,8-diklordibenzosuberona (M. R. Pavia i suradnici, J. Med. Chem. (35) 4238-4248 (1992)) uporabom postupaka kao što je opisano u Pripravama 23 i 24) dobiva se 178 mg naslovnog spoja uz 75% iskorištenje kao svjetložuto ulje. MS (ES) 365 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća.
Primjer 184
N-[3-(1-Fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Z-izomer) i
N-[3-(1-Fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-metansulfonamidofenilborne kiseline (388 mg, 1,8 mmol) i 5-bromometilen-1-fluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (E/Z smjesa, 500 mg, 1,65 mmol) (pripravljenog iz 1-fluordibenzosuberona (Chem. Abstr. 70 106272a (1969) uporabom postupaka kao što je opisano u Pripravama 23 i 24) dobiva se naslovni spoj. Izomeri se razdvoje uporabom kromatografije na stupcu (gradijent smjese 10% EtOAc/heksan do 25% EtOAc/heksan) čime se dobiva 66 mg Z izomera u obliku bijelog praška, t.t. 153,5 °C, MS (ES) 392 (M- 1). Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća. Izolira se 18 mg E izomer kao mrlje koja sporije putuje, MS (ES) 392 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 185
3-(1-Fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (E-izomer) i 3-(1-Fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (Z izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-hidroksifenilborne kiseline (250 mg, 1,8 mmol) i 5-bromometilen-1-fluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (E/Z smjesa, 500 mg, 1,65 mmol) (Pripravljenog iz 1-fluordibenzosuberona (Chem. Abstr. 70 106272a (1969) uporabom postupaka kao što je opisano u Pripravama 23 i 24) dobiva se 750 mg sirovog produkta naslovnog spoja. Izomeri se razdvoje uporabom radijalne kromatografije (heksan + 3% EtOAc/heksan) čime se dobiva 115 mg Z izomera u obliku svjetložute pjene, t.t. 119,9 °C MS (ES) 315 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva > 95% čistoća. E-izomer je materijal koji sporije putuje, 69 mg žute pjene, t.t. 158,1 °C. MS (ES) 315 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 186
3-(1-Fluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilmetil)-fenol
[image]
Otopi se 3-(1-fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenola (170 mg, 0,54 mmol) u EtOH (5 ml) i doda se 10%Pd/C (50 mg). Miješa se tijekom 18 h u atmosferi vodika. Filtrira se i koncentrira. Sirovi se produkt pročisti uporabom kromatografije na stupcu (10% EtOAc/heksan → 25% EtOAc/heksan) čime se dobiva 98 mg (57%) produkta u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 317 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 187
N-[3-(1-Fluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Otopi se 150 mg (0,38 mmol) N-[3-(1-fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamida u EtOH (5 ml) i doda se 10% Pd/C(50 mg). Miješa se tijekom 18 h u atmosferi vodika. Filtrira se i koncentrira. Sirovi se produkt pročisti uporabom kromatografije na stupcu (10% EtOAc/heksan → 25% EtOAc/heksan) čime se dobiva 6 mg produkt u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 394 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 188
N-[3-(3-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Z-izomer) i
N-[3-(3-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-metansulfonamidofenilborne kiseline (473 mg, 2,2 mmol) i 5-bromometilen-3-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenom (640 mg, 2 mmol) dobiva se 1,17 sirovog produkta u obliku smeđeg ulja. Sirovi produkt se pročisti uporabom kromatografije na stupcu eluiranjem sa smjesom 5% EtOAc/heksan do 25%, EtOAc/heksan čime se dobiva 315 mg Z-izomera, t.t. 177,1 °C, (MS (ES) 408 (M-1), HPLC 99% čistoća) i 115 mg E-izomera, t.t. 130,5 °C, (MS (ES) 408 (M-1), HPLC 90% čistoća).
Primjer 189
N-[3-(3-Klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Otopi se N-[3-(3-klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)fenil]-metansulfonamida (200 mg, 0,49 mmol) u EtOAc (30 ml) i doda se 5%Pt/C (150 mg). Miješa se tijekom 18 h u atmosferi vodika. Doda se 5% Pt/C (200 mg). Miješa se tijekom 24 h u atmosferi vodika. Filtrira se i koncentrira čime se dobiva 140 mg sirovog produkta. Pročisti se uporabom HPLC na reverznoj fazi s UV detektorom čime se dobiva 28 mg viskoznog ulja boje puti. MS (ES) 410 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 190
3-(3-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (Z-izomer) i
3-(3-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (E-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-hidroksifenilborne kiseline (300 mg, 2,2 mmol) i 5-bromometilen-3-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (640 mg, 2 mmol) dobiva se 880 mg sirovog produkta. Pročisti se uporabom HPLC na reverznoj fazi s UV detektorom (1/1 CH3CN/0, 1% TFA) čime se dobiva 163 mg Z-izomera u obliku ružičaste pjene (Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća kod t = 4,96 min) i 43 mg E-izomera (MS (ES) 331 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća kod t = 5,22 min).
Primjer 191
N-[3-(2,8-Dimetoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-metansulfonamidofenilborne kiseline (473 mg, 2,2 mmol) i 5-bromometilen-2,8-dimetoksi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (690 mg, 2 mmol) dobiva se 1,3 g sirovog produkta. Sirovi se produkt pročisti uporabom kromatografije na stupcu eluiranjem sa smjesom 10% EtOAc/heksan do 30% EtOAc/heksan čime se dobiva 340 mg (39%) produkta u obliku svjetložute krutine, t.t. 109,6 °C. MS (ES) 436 (M+1), 434 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 91% čistoća kod t = 3,11 min.
Primjer 192
N-[3-(2,8-Dihidroksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Demetilira se N-[3-(2,8-dihidroksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (112 mg, 0,26 mmol) s BBr3. Pročisti se na silikagelu eluiranjem sa smjesom 25% EtOAc/heksan do 35% EtOAc/heksan čime se dobiva 72 mg (68%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja, MS (ES) 408 (M+1), 406 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 193
3-(2,8-Dimetoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-hidroksifenilborne kiseline (304 mg, 2,2 mmol) i 5-bromometilen-2,8-dimetoksi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (690 mg, 2 mmol) čime se dobiva 990 mg sirovog produkta. Sirovi se produkt pročisti uporabom kromatografije na stupcu eluiranjem sa smjesom 8% EtOAc/heksan do 25% EtOAc/heksan čime se dobiva 240 mg (33%) produkta u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 357 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća kod t = 3,33 min.
Primjer 194
5-(3-Hidroksi-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2,8-diol
[image]
Demetilira se 3-(2,8-dimetoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (91 mg, 0,25 mmol) s BBr3 čime se dobiva sirovi naslovni spoj. Pročisti se na silikagelu eluiranjem sa smjesom 25% EtOAc/heksan do 35% EtOAc/heksan čime se dobiva 80 mg (96%) u obliku svjetloružičaste krutine, MS (ES) 331 (M+1), 329 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 195
3-[2-(2-Morfolin-4-il-etoksi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5- ilidenmetil]-fenol (E-izomer) i
3-[2-(2-Morfolin-4-il-etoksi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil]-fenol (Z-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 4-[2-(5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-iloksi)-etil]-morfolina (220 mg, 0,53 mmol) i 3-hidroksifenilborne kiseline (80 mg, (0, 58 mmol). Nakon pročišćavanja na silikagelu eluiranjem sa smjesom 70% EtOAc/heksan do 100% EtOAc/heksan dobiva se 136 mg E/Z smjese. Izomeri se razdvoje uporabom HPLC na reverznoj fazi s UV detektorom uporabom smjese 34% CH3CN/66% 0,1% vodeni TFA. Spoje se čiste frakcije te se neutralizira s vodenim NaHCO3. Koncentrira se kako bi se uklonilo organsko otapalo i ekstrahira produkt s EtOAc. Nakon sušenja (MgSO4) i koncentriranja, dobiva se 40 mg E-izomera u obliku pjene boje puti. MS (ES) 428 (M+1). HPLC 95% čistoća kod t = 1,88 min. Slično se dobiva 7,2 mg Z-izomera u obliku viskoznog ulja, MS (ES) 428 (M+1). HPLC 96% čistoća kod t = 2,27 min.
Primjer 196
N-{3-[2-(2-Morfolin-4-il-etoksi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil]-fenil}-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 4-[2-(5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-iloksi)-etil]-morfolina (220 mg, 0,53 mmol) i 3-metansulfonamidofenilborne kiseline (125 mg, 0,58 mmol). Pročišćavanjem na silikagelu eluiranjem sa smjesom EtOAc i EtOAc/1%MeOH/NH3, dobiva se 57 mg čistog E-izomera. MS (ES) 505 (M+1), 503 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 92% čistoća kod t = 1,79min.
Primjer 197
N-[3-(1,2-Diklor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Z-izomer) i
N-[3-(1,2-Diklor-10, 11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-metansulfonamidofenilborne kiseline (473 mg, 2,2 mmol) i 5-bromometilen-1,2-diklor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (700 mg, 2 mmol) dobiva se 1,29 g sirovog produkta. Sirovi se produkt pročisti uporabom kromatografije na stupcu eluiranjem sa smjesom 10% EtOAc/heksan do 20% EtOAc/heksan, čime se dobiva Z-izomer, 330 mg žute pjene, t.t. 190,1 °C, MS (ES) 442 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća kod t = 3,55 min. Nastavi se eluirati i dobiva se 126 mg E-izomera, t.t. 168,6 °C, MS (ES) 442 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća kod t = 3,84 min.
Primjer 198
3-(1,2-Diklor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (Z-izomer) i
3-(1,2-Diklor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (E-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-hidroksifenilborne kiseline (310 mg, 2,2 mmol) i 5-bromometilen-1,2-diklor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (700 mg, 2 mmol) dobiva se 1,39 g sirovog produkta. Sirovi se produkt pročisti uporabom kromatografije na stupcu eluiranjem sa smjesom 5% EtOAc/heksan do 15% EtOAc/heksan čime se dobiva Z-izomer, 330 mg u obliku žute pjene, t.t. 67,6 °C, MS (ES) 365 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća kod t = 4,05 min. Nastavi se eluirati i dobiva se 190 mg E-izomera, MS (ES) 365 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća kod t = 4,34 min
Primjer 199
N-[3-(2-Fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Z-izomer) i
N-[3-(2-Fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-metansulfonamidofenilborne kiseline (596 mg, 2,77 mmol) i 5-bromometilen-2-fluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (765 mg, 2,52 mmol) dobiva se 1,49 g sirovog produkta. Sirovi se produkt pročisti uporabom kromatografije na stupcu (15%EtOAc/heksan + 25% EtOAc/heksan) čime se dobiva 212 mg Z-izomera u obliku bezbojne pjene, t.t. 150,6 °C. MS (ES) 392 (M-1). Pomoću HPLC (ISO60-15M) se dobiva 94% čistoća kod t = 12, 34 min. Nastavi se eluirati i dobiva se 203 mg E-izomera u obliku bijele pjene, t.t. 145,7 °C. MS (ES) 392 (M-1). Pomoću HPLC (ISO60-15M) se dobiva 94% čistoća kod t = 11,86min.
Primjer 200
3-(2-Fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (Z-izomer) i
3-(2-Fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (E- izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-hidroksifenilborne kiseline (415 mg, 3,0 mmol) i 5-bromometilen-2-fluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (825 mg, 2,72 mmol) dobiva se 1,07g sirovog produkta. Sirovi se produkt pročisti uporabom kromatografije na stupcu eluiranjem sa smjesom 5% EtOAc/heksan do 15% EtOAc/heksan čime se dobiva 120 mg čistog Z-izomera u obliku viskoznog ulja boje puti, MS (ES) 315 (M-1). Pomoću HPLC (IOS80-10M) se dobiva 94% čistoća kod t = 4,02min. Nastavi se eluirati i dobiva se 120 mg E-izomera obliku ulja boje puti, MS (ES) 315 (M-1). Pomoću HPLC (IOS80-10M) se dobiva 94% čistoća kod t = 3,86min.
Primjer 201
N-[3-(1,9-Difluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-metansulfonamidofenilborne kiseline (592 mg, 2,75 mmol) i 5-bromometilen-1,9-difluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (803 mg, 2,75 mmol), dobiva se 1,52 g naslovnog spoja kao sirovog produkta. Sirovi produkt se pročišćava uporabom kromatografije na stupcu (15% EtOAc/heksan do 30% EtOAc/heksan) čime se dobiva 690 mg (67%) bijele krutine. MS (ES) 410 (M-1). Pomoću HPLC (ISO90-10M) dobiva se 92% čistoća kod t = 2,64 min.
Primjer 202
3-(1,9-Difluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 3-hidroksifenilborne kiseline (380 mg, 2,75 mmol) i 5-bromometilen-1,9-difluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (803 mg, 2,75 mmol), dobiva se 1,04 g naslovnog spoja kao sirovog produkta. Sirovi produkt se pročišćava uporabom kromatografije na stupcu eluiranjem sa smjesom 15%EtOAc/heksan do 30% EtOAc/heksan čime se dobiva 500 mg (60%) produkta u obliku svjetložute pjene, t.t. 129,5 °C. MS (ES) 333 (M-1). Pomoću HPLC (ISO90-10M) dobiva se 98% kod t = 2,90 min.
Primjer 203
3-(1-Klor-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
Zagrijava se suspenzija NaH (60% suspenzija u mineralnom ulju, 49 mg, 1,2 mmol) u DMSO (6 ml) na 80 °C u atmosferi N2 dok ne prestane razvijanje H2. Otopi se dietil ester (3-nitro-benzil)fosfitne kiseline (pripravlja se prema postupcima kao što je opisano u Okamoto i suradnici, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60(1), 277-82) (338 mg, 1,2 mmol) u DMSO (1 ml) i doda se u reakcijsku smjesu. Doda se 1-klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-on (pripravlja se prema postupcima kao što je opisano u Humber i suradnici, J. Med. Chem. (1978), 21 (12), 1225-31) (200 mg, 0,824 mmol) jednokratno i zagrijava se na 100 °C tijekom 48 h. Ohladi se na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se razrijedi etil-acetatom (50 ml) i ispere se dva puta s H2O. Suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do smeđeg ulja. Kromatografira se na silikagelu (10 g), eluiranjem sa smjesom 2% do 4% etil-acetat/heksan čime se dobiva smjesa spojeva. Ta se smjesa otopi u etanolu (10 ml) i doda se SnCl2 (dihidrat, 508 mg, 2,25 mmol). Zagrijava se uz povrat tijekom 3 h i ohladi se na sobnu temperaturu. Koncentrira se reakcija smjesa, a nakon toga se otopi ostatak u dietil-eteru. Organski sloj se ispere s H2O, 1,00 N vodenom otopinom NaOH, te nakon toga dva puta s H2O. Suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do žutog ulja. Kromatografira se na silikagelu (10 g), eluiranjem sa smjesom 5% do 10% etil-acetat/heksan čime se dobiva 28 mg (10%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 330 (M+H); HPLC se dobiva 36:64 smjesa geometrijskih izomera 36% na 4,977 min, 64% na 5,218 min ukupne čistoće od 100%.
Primjer 204
N-[3-(1-Klor-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, uporabom 3-(1-klor-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamina (63 mg, 0,190 mmol) dobiva se 26 mg (33%) naslovnog spoja kao bijele pjene. MS (ES) 425 (M+NH4), 406 (M-H); HPLC se dobiva smjesa geometrijskih izomera - 41% na 2,879 min, 59% na 2,985 min - ukupne čistoće od 100%.
Primjer 205 (a), (b) i (c)
N-[3-(1-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-1-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (100 mg, 0,313 mmol) i 3-metansulfonilamino-fenilborne kiseline (74 mg, 0, 344 mmol) dobiva se 102 mg (79%) naslovnog spoja (Primjer 205 (a)) u obliku smjese geometrijskih izomera. MS (ES) 408 (M-H); HPLC dobiva se 57,43 smjesa geometrijskih izomera - 54% na 3,061 min, 40% na 3,197 min- ukupne čistoće od 94%. Separiraju se geometrijski izomeri na 1000 mikronskom silikagel kromatatron rotoru, (10% do 13% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 22 mg (17%) Z-izomera naslovnog spoja (Primjer 205 (b), (MS (ES) 410 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća. Nastavi se eluirati čime se dobiva 11 mg (9%) E-izomera naslovnog spoja (Primjer 205 (c)) (MS (ES) 410 (M+H), 408 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća).
Primjer 206 (a) i (b)
N-[3-(2-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Z izomer i E izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (100 mg, 0,313 mmol) i 3-metansulfonilaminofenilborne kiseline (74 mg, 0,344 mmol) dobiva se 37 mg (29%) Z-izomera (Primjer 206 (a)) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja (MS (ES) 408 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća. Nastavi se eluirati i dobiva se 23 mg (18%) E-izomera (Primjer (b)) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja (MS (ES) 408 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 92% čistoća).
Primjer 207
N-[3-(2-Klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenilmetil)-fenil]metansulfonamid
[image]
Otopi se N-[3-(2-klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (smjesa geometrijskih izomera, 100 mg, 0,243 mmol) u etanolu (15 ml) i doda se 5% Pt/C (20 mg). Miješa se na sobnoj temperaturi uz balon napunjen s H2 tijekom 72 h. Reakcijska smjesa se filtrira kroz stupac celita, te se filtrat koncentrira do bezbojnog ulja. Kromatografira se na silikagelu (10 g), eluiranjem sa smjesom 15% do 25% etil-acetat/heksan. Ponovno se pročisti pomoću semipreparativne HPLC na reverznoj fazi s UV detektorom čime se dobiva 44 mg (44%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 429 (M+NH4), 410 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 208 (a), (b), te (c)
[3-(1-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-amid etansulfonske kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-1-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (100 mg, 0, 313 mmol) i 3-etansulfonilaminofenilborne kiseline (79 mg, 0, 344 mmol), dobiva se 112 mg (84%) smjese geometrijskih izomera naslovnog spoja (Primjer 208 (a)) u obliku žute krutine (MS (ES) 424 (M+H); Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća). Separiraju se geometrijski izomeri uporabom kromatatron rotora (10% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 13 mg (10%) Z-izomera (Primjer 208 (b)) naslovnog spoja u obliku bijele krutine, (MS (ES) 424 (M+H), 422 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća). Nastavi se eluirati i izolira se 6 mg (5%) E-izomera (Primjer 208 (c)) naslovnog spoja u obliku bijele krutine (MS (ES) 424 (M+H), 422 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća).
Primjer 210
N-[4-(1-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-1-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (100 mg, 0,313 mmol) i 4-metansulfonilaminofenilborne kiseline (74 mg, 0,344 mmol), dobiva se 55 mg (43%) smjese geometrijskih izomera naslovnog spoja u obliku smeđeg ulja. MS (ES) 408 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 211 (a) i (b)
3-(1-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-1-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (100 mg, 0,313 mmol) i 3-hidroksifenilborne kiseline (47 mg, 0,344 mmol) dobiva se 8 mg (8%) Z-izomera naslovnog spoja; MS (ES) 331 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća. Nastavi se eluirati i izolira se 27 mg (26%) E-izomera naslovnog spoja, MS (ES) 331 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 212
4-(1-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-1-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (100 mg, 0,313 mmol) i 4-hidroksifenilborne kiseline (47 mg, 0,344 mmol), dobiva se 84 mg (81%) smjese geometrijskih izomera naslovnog spoja u obliku smeđeg ulja. MS (ES) 331 (MH); Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 213
5-Bromometilen-3-fluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
A. Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravi 23, uporabom 3,84 g (16,97 m) 3-fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ona (pripravlja se prema postupcima kao što je opisano u publiciranoj PCT međ. prijavi WO 9856752 A1 19981217 (1998)) dobiva se 2,88 g (75%) 3-fluor-5-metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena u obliku bijele krutine.
B. Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravama 24 i 25, 2,62 g (11,70 mmol) materijala iz Stupnja A, u gornjem dijelu, dobiva se 3,152 g (89%) smjese geometrijskih izomera naslovnog spoja kao žutog ulja. MS [EI] 302,304; Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 214
N-[3-(3-Fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-3-fluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (200 mg, 0,660 mmol) i 3-metansulfonilaminofenilborne kiseline (156 mg, 0,726 mmol), dobiva se 212 mg (82%) smjese geometrijskih izomera naslovnog spoja u obliku žute krutine. MS (ES) 411 (M+NH4), 392 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 215
3-(3-Fluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, u nastavku, te uporabom 5-bromometilen-3-fluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (200 mg, 0,660 mmol) i 3-hidroksifenilborne kiseline (100 mg, 0,726 mmol), dobiva se 192 mg (92%) smjese geometrijskih izomera naslovnog spoja kao žutog ulja. MS (ES) 339 (M+Na), 315 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Dio 3 (derivat Formule I gdje "C" prsten dodatno predstavlja heterociklički prsten ili heterociklički prsten spojen na benzen.)
Primjer 216
5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-3H-benzooksazol-2-on
[image]
Doda se fenil klorformijat (24 μl, 0,195 mmol) u suspenziju 2-amino-4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenola (61 mg, 0,195 mmol) (vidjeti Primjer 63) i NaHCO3 (16 mg, 0,195 mmol) u vodi (5 ml) i metanolu (10 ml). Miješa se tijekom 30 min. na sobnoj temperaturi i doda se vodena otopina NaOH (1,00 N, 195 μl). Miješa se preko noći i doda se vodena otopina HCl (1,00 N, 195 μl). Ekstrahira s CH2Cl2, organski sloj se suši (MgSO4), te koncentrira do smeđeg ulja koji sadržava naslovni spoj. Pročisti se na silikagelu (10 g) eluiranjem sa smjesom 10% do 35% etil-acetat/heksan, te nakon toga triturira sa smjesom 50% CH2Cl2/heksan čime se dobiva 8 mg (13%) bijele krutine. MS (ES) 357 (M+NH4), 338 (MH); Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 217
5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-benzooksazol
[image]
Otopi se 2-amino-4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (vidjeti Primjer 63) (60 mg, 0,191 mmol) u trietilortoformijatu (3 ml) i zagrijava se uz povrat tijekom 4,5 h. Ohladi se na sobnu temperaturu i koncentrira uz podtlak do smeđeg ulja. Kromatografira se na 10 g silikagela eluiranjem sa smjesom 5% do 25% etil-acetat/heksan čime se dobiva 52 mg (84%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 324 (M+H), 322 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 218
5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-2-metil-benzooksazol
[image]
Otopi se 2-amino-4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenol (60 mg,0, 191 mmol) u trietilortoacetatu (5 ml) i zagrijava se uz povrat tijekom 4 h. Ohladi se na sobnu temperaturu i koncentrira uz podtlak do smeđeg ulja. Kromatografira se na 10 g silikagela eluiranjem sa smjesom 5% do 25% etil-acetat/heksan čime se dobiva 51 mg (79%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 338 (M+H); Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 219
6-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-1H-indol
[image]
U bočici se miješa (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borna kiselina (100 mg, 0, 400 mmol) i 6-bromindol (86 mg, 0,440 mmol) u dioksanu (2,5 ml) i 2,0 M vodena otopina Na2CO3 (400 μl, 1,00 mmol). Isplahnjuje se s N2 u trajanju od 5 min, doda se Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol), te se bočica odmah začepi. Zagrije se na 85 °C preko noći, te nakon toga koncentrira u atmosferi N2, Doda se H2O (1 ml) i CH2Cl2 (1 ml) i nanese na Varian ChemElut CE1005 spremnik za ekstrakciju na krutoj fazi. Eluira se skupi, te koncentrira 15 ml CH2Cl2 čime se dobiva sirovi produkt. Kromatografira se na silikagelu (10 g), eluiranjem sa smjesom 0% do 25% etil-acetat/heksan čime se dobiva 24 mg (19%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 2,75-3,60 (br m, 4H), 6,81 (s, 1H), 7,00-7,30 (m, 12H), 7,50 (m, 1H); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 220
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-1H-indol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomoću 4-bromindola (86 mg, 0, 440 mmol) i (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borne kiseline (100 mg, 0, 400 mmol) dobiva se 6 mg (5%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 2,77-3,63 (br m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,97-7,29 (m, 12H), 7,49 (m, 1H). Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Priprava 26
2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-borna kiselina
[image]
Doda se n-BuLi (1,6M u heksanu, 8,76 ml, 14,02 mmol) u obrocima (egzotropno) u otopinu 5-brom-3H-benzooksazol-2-ona (1,00 g, 4,67 mmol) u suhom THF (28 ml) na -78 °C u atmosferi N2, Miješa se na 40 °C tijekom 1 h i doda se jednokratno trimetilborat (1,94 g, 18,68 mmol). Zagrije se na sobnu temperaturu preko noći. Doda se 1N vodena otopina HCl (50 ml) i miješa se tijekom 3 h na sobnoj temperaturi. Ekstrahira se etil-acetatom, suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do smeđe krutine. Triturira se sa smjesom heksan/toluen i skupi 766 mg (92%) naslovnog spoja u obliku smeđeg praha. MS (ES) 179 (M+H), 177 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 80% čistoća.
Primjer 221 (a) i (b)
5-(1-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-3H-benzooksazol-2-on (Z izomer i E izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219 i uporabom 5-bromometilen-1-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (200 mg, 0,630 mmol) i 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-borne kiseline (134 mg, 0,750 mmol) dobiva se 29 mg (12%) Z-izomera (Primjer 221 (a)) naslovnog spoja u obliku krutine boje puti (MS (ES) 372 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća, te 23 mg (10%) E-izomera (Primjer 221 (b)) naslovnog spoja u obliku krutine boje puti. MS (ES) 372 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 222 (a) i (b)
5-(2-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-3H-benzooksazol-2-on (Z izomer i E izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219 i uporabom 5-bromometilen-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (200 mg, 0,630 mmol) i 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-borne kiseline (134 mg, 0,750 mmol), dobiva se naslovni spoj. Pročisti se pomoću semipreparativne HPLC na reverznoj fazi s UV detektorom čime se dobiva 14 mg (6%) Z-izomera (Primjer 222 (a)) naslovnog spoja u obliku bijele krutine (MS (ES) 391 (M+NH4), 372 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća) i 5 mg (2%) E-izomera (Primjer 222 (b)) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. MS (ES) 391 (M+NH4), 372 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Priprava 27
5-Brom-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Doda se fenilklorformijat (922 mg, 5,89 mmol) u suspenziju 4-brom-benzen-1,2-diamina (1,00 g, 5,35 mmol) i NaHCO3 (483 mg, 5,89 mmol) u metanolu (20 ml) i H2O (10 ml). Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 3,5 h i doda se 1,00 N vodena otopina NaOH (6 ml, 6,00 mmol). Miješa se preko noći na sobnoj temperaturi i filtrira. Ispere se filter kolačić s H2O i suši uz podtlak preko noći čime se dobiva 386 mg (34%) naslovnog spoja u obliku smeđeg praha. MS (ES) 213,215 (M+H), 211,213 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 223
5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 230, u nastavku, te uporabom (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borne kiseline (0,0825M u toluenu, 10 ml, 0,825 mmol) i 5-brom-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (117 mg, 0,550 mmol), dobiva se naslovni spoj. Pročisti se trituriranjem s CH2Cl2 čime se dobiva 85 mg (45%) naslovnog spoja u obliku bijelog praška. MS (ES) 339 (M+H), 337 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća.
Priprava 28
4-Brom-1,3-dihidro-indol-2-on
[image]
Dodaje se otopina I2 (2,62 g, 10,30 mmol) u DMF (10 ml) kap po kap u otopinu 4-bromindola (2,00 g, 10,20 mmol) i KOH (1,43 g, 25,5 mmol) u DMF (40 ml). Miješa se tijekom 30 min. na sobnoj temperaturi i doda se zasićena vodena otopina Na2SO3, Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 15 min, nakon toga se reakcijska smjesa razrijedi etil-acetatom (100 ml). Organski sloj se ispere tri puta s H2O. Organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira do smeđeg ulja. Otopi se ulje u 2-metoksietanolu (40 ml) i zagrije se na 100 °C. Doda se H3PO4 (9 ml) i zagrijava se uz povrat tijekom 48 h. Ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi se s H2O (75 ml). Ekstrahira se etil-acetatom, suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do tamno smeđeg ulja. Kromatografira se na silikagelu (90 g), eluiranjem sa smjesom 20% do 40% etil-acetat/heksan čime se dobiva 121 mg (6%) naslovnog spoja u obliku krutine boje puti. MS (ES) 212,214 (M+H), 210,212 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 76% čistoća.
Primjer 224
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-1,3-dihidro-indol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 229 i uporabom (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borne kiseline (0,0825M u toluenu, 7,4 ml, 0,61 mmol) (koncentrira se do suha prije upotrebe u reakciji). Doda se 4-brom-1,3-dihidro-indol-2-on (108 mg, 0, 510 mmol) čime se dobiva 37 mg (22%) naslovnog spoja u obliku krutine boje puti. MS (ES) 338 (M+H); Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Priprava 29
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilborna kiselina
[image]
Doda se n-BuLi (1,6M u heksanu, 12,98 ml, 20,76 mmol) u obrocima (egzotropno) u otopinu 5-(2-brom-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (5,00 g, 13,84 mmol) u suhom THF (50M1) na -78 °C u atmosferi N2. Miješa se na -78 °C tijekom 30 min., nakon toga se doda triizopropil borat (5,21 g, 27,68 mmol) i zagrije se na sobnu temperaturu preko noći. Doda se 50 ml 1,00 N HCl i miješa se tijekom 15 min. Ekstrahira se etil-acetatom, suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do smeđe pjene. Prekristalizira se iz vrijuće smjese heksana, a nakon toga se kromatografira na silikagelu (40 g), eluiranjem sa smjesom 20% do 50% etil-acetat/heksan čime se dobiva naslovni spoj kao bijela pjena, t.t. 134,1 °C. MS (ES) 325 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 82% čistoća.
Primjer 225
2-[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-pirazin
[image]
U bočici se pomiješa 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilborna kiselina (100 mg, 0,307 mmol), klorpirazin (69 mg, 0,460 mmol), cezijev fluorid (94 mg, 0,614 mmol), te [1,1'-bis (difenilfosfino)-ferocen]diklorpaladij (II) (1:1 kompleks s CH2Cl2, 25 mg, 0,031 mmol) u dioksanu (2 ml). Zagrijava se na 85 °C tijekom 72 h, a nakon toga se ukloni otapalo u atmosferi dušika. Prenese se nastali ostatak u H2O (1 ml) i CH2Cl2 (1 ml) i nanese na Varian ChemElut CE1005 spremnik za ekstrakciju na krutoj fazi. Eluira se, skupi, te koncentrira 15 ml CH2Cl2 čime se dobiva sirovi produkt. Pročisti se pomoću HPLC MS na reverznoj fazi čime se dobiva 2,3 mg (2%) naslovnog spoja. MS (ES) 361 (M+H); Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća.
Primjer 226
4-[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-3,5-dimetilizoksazol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 225 i uporabom 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilborne kiseline (100 mg, 0,307 mmol) i 4-brom-3,5-dimetilizoksazola (81 mg, 0,460 mmol), dobiva se naslovni spoj uz 2% iskorištenje. MS (ES) 378 (M+H); Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 227
2-[2-(10, 11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-piridin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 225 i uporabom 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilborne kiseline (100 mg, 0,307 mmol) i 2-klorpiridina (52 mg, 0,460 mmol), dobiva se naslovni spoj. Nakon toga se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu čime se dobiva 14,7 mg (13%) materijala koji je 84% čist na HPLC. MS (ES) 360 (M+H).
Primjer 228
3-[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-piridin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 225 i uporabom 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilborne kiseline (100 mg, 0,307 mmol) i 3-brompiridina (73 mg, 0,460 mmol) dobiva se naslovni spoj. Nakon toga se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu čime se dobiva 14,9 mg (14%) materijala koji je 84% čist na HPLC. MS (ES) 360 (M+H).
Primjer 229
5-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-1H-pirazol
[image]
U bočici miješa se (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borna kiselina (0,0825 M u toluenu, 10 ml, 0,825 mmol), 5-(3-brom-fenil)-1H-pirazol (153 mg, 0,688 mmol), K2CO3 (570 mg, 4,125 mmol) i etanol (5 ml). Isplahnjuje se reakcijska smjesa s N2 tijekom 10 min i doda se Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,048 mmol). Odmah se začepi bočica i zagrije se na 85 °C tijekom 72 h. Koncentrira se uz N2, nakon toga se doda H2O (1 ml) i etil-acetat (1 ml). Nanese na Varian ChemElut CE1005 spremnik za ekstrakciju na krutoj fazi. Eluira se, skupi, te koncentrira na 30 ml etil-acetata. Kromatografira se na 35g silikagela, eluiranjem sa smjesom 25% do 35% etil-acetat/heksan. Ponovno se pročisti pomoću semipreparativne HPLC na reverznoj fazi s UV detektorom čime se dobiva 35 mg (15%) naslovnog spoja u obliku mliječno bijelog ulja. MS (ES) 349 (M+H), 347 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 230
6-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-piridin-2-ilamin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219 i uporabom 2-amino-6-brompiridina (95 mg, 0.550 mmol) i (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borne kiseline (0,197M u dioksanu, 3,35 ml, 0,660 mmol), dobiva se 98 mg (60%) naslovnog spoja kao žutog ulja. MS (ES) 299 (M+H); Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 231
N-[6-(10,11-Dihidro-dibenzo[and]ciklohepten-S-ilidenmetil)-piridin-2-il]metansulfonamid
[image]
Miješa se 6-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-piridin-2-ilamin (70 mg, 0,235 mmol), trietilamin (68 μl, 0,470 mmol), N,N-dimetilaminopiridin (3 mg, 0,024 mmol), te metansulfonil klorid (19 μl, 0,247 mmol) u CH2Cl2 (2 ml). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći i doda se 150 μl trietilamina i 40 μl metansulfonil klorida. Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 6 h i doda se 1,00 N vodena otopina HCl (1 ml). Smjesa se nanese na Varian ChemElut CE1005 spremnik za ekstrakciju na krutoj fazi, nakon toga se eluira, skupi, te koncentrira 45 ml CH2Cl2, Otopi se sirovi produkt u THF (5 ml), doda se 1,0 M tetrabutilamonijev fluorid (0,25 ml), te zagrijava uz povrat tijekom 1 h. Ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi se s H2O i otopinom natrijevog klorida. Ekstrahira se etil-acetatom, suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj. Kromatografira se na silikagelu (10 g), eluiranjem sa smjesom 20% do 35% etil-acetat/heksan čime se dobiva 61 mg (69%) naslovnog spoja kao žutog ulja. MS (ES) 377 (M+H), 375 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 232
6-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-pirazin-2-ilamin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219 i uporabom 2-amino-6klorpirazina (71 mg, 0,550 mmol) i (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borne kiseline (0,197 M u dioksanu, 3,35 ml, 0,660 mmol), dobiva se naslovni spoj. Pročisti se prekristaliziranjem (etil-acetat/heksan) čime se dobiva 48 mg (29%) naslovnog spoja u obliku žute krutine. MS (ES) 300 (M+H); Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 233
N-[6-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-pirazin-2-il]-metansulfonamid
[image]
Miješa se 6-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-pirazin-2-ilamin (35 mg, 0,117 mmol), trietilamin (34 μl, 0,234 mmol), N,N-dimetilaminopiridin (2 mg, 0,018 mmol), te metansulfonil klorid (10 μl, 0,123 mmol) u CH2Cl2 (2 ml). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći i doda se 150 μl trietilamina i 40 μl metansulfonil klorida. Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 6 h i doda se 1,00 N vodena otopina HCl (1 ml). Smjesa se nanese na Varian ChemElut CE1005 spremnik za ekstrakciju na krutoj fazi, te nakon toga eluira, skupi, te koncentrira 45 ml CH2Cl2. Otopi se sirovi produkt u THF (5 ml), doda se 1,0 M tetrabutilamonijev fluorid (0,30 ml), te se zagrijava uz povrat tijekom 1 h. Ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi se s H2O i otopinom natrijevog klorida. Ekstrahira se etil-acetatom, suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj. Kromatografira se na silikagelu (4 g), eluiranjem sa smjesom 20% + 35% etil-acetat/heksan čime se dobiva 19 mg (43%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. MS (ES) 378 (M+H), 376 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 100% čistoća.
Primjer 234
2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-piridin-4-ilamin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 225 i uporabom 4-amino-2klorpiridina (216 mg, 1,68 mmol) i (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borne kiseline (0,197 M u dioksanu, 10,2 ml, 2,01 mmol), dobiva se naslovni spoj. Kromatografira se na silikagelu (35g), eluiranjem sa smjesom 40% do 60% etil-acetat/heksan čime se dobiva 250 mg (42%) naslovnog spoja u obliku smeđeg ulja. MS (ES) 299 (M+H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 235
N-[2-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-piridin-4-il]-metansulfonamid
[image]
Miješa se 2-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-piridin-4-ilamin (176 mg, 0,590 mmol), trietilamin (600 μl, 4,13 mmol), N,N-dimetilaminopiridin (7 mg, 0,059 mmol), te metansulfonil klorid (137 μl, 1,769 mmol) u CH2Cl2 (10 ml). Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 3 h i razrijedi se s H2O (15 ml). Ekstrahira se s CH2Cl2, suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj. Otopi se sirovi produkt u THF (10 ml), doda se 1,0 M tetrabutilamonijev fluorid (0,89 ml), te se zagrijava uz povrat tijekom 4 h. Ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi se s H2O. Ekstrahira se etil-acetatom, suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj. Kromatografira se na silikagelu (10 g), eluiranjem sa smjesom 80% do 90% etil-acetat/heksan čime se dobiva 150 mg (68%) naslovnog spoja u obliku žute pjene. MS (ES) 377 (M+H), 375 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 96% čistoća.
Primjer 236
5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-piridin-3-ol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 225 i uporabom 5-klor-2-piridinola (77 mg, 0,591 mmol) i (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borne kiseline (0,197 M u dioksanu, 3,58 ml, 0,709 mmol), dobiva se naslovni spoj. Kromatografira se na silikagelu (10 g), eluiranjem sa smjesom 60% do 75% etil-acetat/heksan čime se dobiva 40 mg smeđeg ulja. Ponovno se kromatografira na silikagelu (5 g) eluiranjem sa smjesom 60% etil-acetat/heksan čime se dobiva 15 mg (8%) naslovnog spoja u obliku smeđeg ulja. MS (ES) 300 (M+H), 298 (M-H); Pomoću HPLC se dobiva 95% čistoća.
Primjer 237
4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-1H-pirazol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 229 i uporabom 4-jodpirazola (107 mg, 0,55 mmol) i (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-borne kiseline (0,198 M u dioksanu, 4,2 ml, 0,825 mmol), dobiva se 27 mg (18%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. MS (ES) 273 (M+H), 271 (M-H). Pomoću HPLC se dobiva 98% čistoća.
Primjer 238
4-Benziliden-9,10-dihidro-4H-1-tia-benzo[f]azulen (E i Z izomer)
[image]
A. Doda se a 1,0 M otopina benzilmagnezijevog bromida (0,5 ml, 0,5 mmol) u THF u otopinu 9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ona (20,8 mg, 0,97 mmol) (pripravljen prema postupcima u Bollinger, P.; Cooper, P.; Gubler, H. U.; Leutwiler, A.; Paine, T. Helv. Chien. Acta 1990, 73, 1197) u 1,0 ml THF u Ar. Miješa se nastala otopina tijekom 2 h na 25 °C prije prekidanja s oko 100 μl zasićene, vodene otopine amonijevog klorida. Filtrira se smjesa i isperu se magnezijeve soli obilnom količinom dietil-etera. Ispere se filtrat s porcijama vode od 1 ml i otopinom natrijevog klorida, suši se (Na2SO4) i koncentrira uz sniženi tlak. Tercijarni alkohol može se pročistiti kromatografijom na stupcu (9:1 heksan:etil-acetat).
B. Otopi se sirovo ulje u 1,5 ml CHCl3, doda se oko 40 μl (2 kapi) koncentrirane kloridne kiseline, te se nakon toga nastala tamna otopina miješa tijekom 2 h na 25 °C. Doda se 1 ml vode i 1 ml CHCl3. Slojevi se razdvoje, te se sukcesivno ispere organski sloj s 0,5 ml porcijama zasićene. vodene otopine natrijevog bikarbonata i otopine natrijevog klorida. Suši se (MgSO4) i koncentrira pomoću rotavapora. Smjesa se pročisti pomoću flash kromatografije (heksan) čime se dobiva 6,7 mg (24%, 2 koraka) bijele krutine kao 2:1 smjese E- i Z-izomera. MS (CI): 289 (M+1). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,90-3,60 (m, 4 H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1/3 H), 6,66 (s, 1/3 H), 6,86 (d, J = 5,4 Hz, 1/3 H), 6,94 (s, 2/3 H), 7,01-7,34 (m, 10 H), 7,39-7,41 (m, 2/3 H); Pomoću HPLC se dobiva > 95 % čistoća: tR = 5,854 min (E + Z; 80:20 MeOH: H2O do MeOH).
Dio 4 (derivat Formule I gdje "A" i/ili "B" prsten predstavlja heterociklički prsten.)
Primjer 239
4-(2,4-Diklor-benziliden)-9,10-dihidro-4H-1-tia-benzo[f]azulen (smjesi E i Z izomera)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 238 i uporabom 9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ona (40,8 mg,0,19 mmol) i 2,4-diklorbenzil-magnezijevog klorida (0,575 mmol) u THF:dietil dobiva se, nakon dehidracije, 30,0 mg (44%) naslovnog spoja kao 3:1 smjese E- i Z-izomera. 1H NMR (CDCl3) δ 2,88-3,40 (m, 4 H), 6,26 (d, J = 4,8 Hz, 1/4 H), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 3/4 H); 6,63 (s, 1/4 H, Z), 6,74 (s, 3/4 H), 6,76 (td, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 3/4 H), 6,88 (td, J = 8,2 Hz, 1,2 Hz, 3/4 H), 6,96 (s, 3/4 H), 6,95-6,98 (m, 1/4 H), 7,06 (d, J =4, 8 Hz, 3/4 H), 7,08-7,20 (m, 14/4 H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 3/4 H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1/4 H), 7,35-7,38 (m, 1/4 H); TLC se dobiva 95% čistoća: Rf = 0,20 (heksan).
Primjer 240
4-(3,5-Dimetil-benziliden)-9,10-dihidro-4H-1-tia-benzo[f]azulen (smjese E- i Z-izomera)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 238 i uporabom 9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ona (47, 0 mg (0,22 mmol) i otopine 3,5-dimetilbenzil-magnezijevog bromida (0,650 mmol) u THF, dobiva se, nakon dehidracije, 39,6 mg (57%) naslovnog spoja kao 1,6:1 smjese E- i Z-izomera. MS (EI): 316 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 2,13 (s, 18/5 H), 2,24 (s, 12/5 H), 2,40-3,80 (m, 4 H), 6,54 (d, J = 5,6 Hz, 2/5 H), 6,53-6,55 (m, 7/5 H), 6,74 (s, 3/5 H), 6,83-6,84 (m, 2/5 H), 6,86 (s, 3/5 H), 6,93 (s, 3/5 H), 7,01-7,02 (m, 1 H), 7,08 (oko d, J = 5,6 Hz, 2/5 H), 7,14 (oko d, J = 5,6 Hz, 2/5 H), 7,19-7,25 (m, 4 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 3/5 H), 7,37-7,39 (m, 2/5 H).
Primjer 241
E- i Z-4-Benziliden-9,10-dihidro-4H-3-tia-benzo[f]azulen (smjesi E- i Z-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 238 i uporabom 9,10-dihidro-3-tia-benzo[f]azulen-4-ona (32,9 mg, 0,153 mmol) (pripravljen prema Hallberg, A.; Pedaja, P. Tetrahedron 1983, 39, 819) i otopine benzil magnezijevog bromida (0,470 mmol) u THF, dobiva se 15,1 mg (34%) naslovnog spoja kao 4:1 smjese E- i Z-izomera: MS (CI): 289 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ 2,98-3,12 (m, 4 H), 6,61 (d, J = 5,2 Hz,1/5 H), 6,65 (s, 1/5 H); 6,66 (d, J = 5,6 Hz, 4/5 H), 6,96 (s,4/5 H), 6,97 (d, J = 3,2 Hz, 4/5 H), 6,97 (d, J = 3,2 Hz, 4/5 H), 6,96 (s, 38/5 H), 7,28-7,31 (m, 4/5 H).
Primjer 242
4-(2,4-Diklor-benziliden)-9,10-dihidro-4H-3-tia-benzo[f]azulen (E- i Z-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 238 i uporabom 9,10-dihidro-3-tia-benzo[f]azulen-4-ona (23,3 mg, 0,108 mmol) i otopine 2,4-diklorbenzil magnezijevog klorida (0,325 mmol) u THF dobiva se, nakon dehidracije, 12,5 mg (32%) naslovnog spoja kao 3:1 smjese E- i Z-izomera: 1H NMR (CDCl3) δ 2,88-3,40 (m, 4 H), 6,26 (d, J = 4,8 Hz, 1/4 H), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 3/4 H); 6,63 (s, 1/4 H, Z), 6,74 (s, 3/4 H), 6,76 (td, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 3/4 H), 6,88 (td, J = 8,2 Hz, 1,2 Hz, 3/4 H), 6,96 (s, 3/4 H), 6,95-6,98 (m, 15/4 H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 3/4 H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1/4 H), 7,35-7,38 (m, 1/4 H); TLC dobiva se > 95 % čistoća: Rf= 0,20 (heksan).
Primjer 243(a) i (b)
E-N-[3-(9,10-Dihidro-1-tia-benzoazulen-4-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E-izomer) i
Z-N-[3-(9,10-Dihidro-1-tia-benzoazulen-4-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Z-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219 i uporabom 4-bromometilen-9,10-dihidro-4H-1-tia-benzo[f]azulen (54,1 mg, 0,186 mmol) i 3-metilsulfonaminofenilborne kiseline (43,4 mg, 0,202 mmol), (pripravljen prema M. L. Quan, J. Witiak, C. Dominguez, J. V. Duncia, C. A. Kettner, C. D. Ellis, A. Y. Liauw, J. M. Park, J. B. Santella, R. M. Knabb, M. J. Thoolen, P. C. Weber i R. R. Wexler, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997,13, 1595), dobiva se naslovni spoj. Sirovi ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (heksan do 7:3 heksan: etil-acetat) čime se dobiva 49,7 mg (oko. 70 %) naslovnog spoja kao 1:1 smjese E- i Z-izomera. Izomeri se odvoje pomoću HPLC na Waters Symmetry C18 5-μm 19-mm × 300-mm semi-preparativnoj koloni uporabom 7:3 MeCN:H2O (0,1 % TFA) kao eluensa te se identificiraju na bazi slijedećih spektroskopskih svojstava. E-N-[3-(9,10-Dihidro-1-tia-benzoazulen-4-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Primjer 243(a)): MS (CO): 382 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,78 (s, 3 H), 2,90-3,45 (m, 4 H), 6,12 (s, 1 H), 6,72 (oko s, 1 H), 6,91 (s, NH, 1 H), 6,93-7,03 (m, 3 H), 7,10-7,23 (m, 4 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); Pomoću HPLC se dobiva > 95% čistoća: tR = 3,194 min (80: 20 MeOH: H2O do MeOH). Z-N-[3-(9,10-Dihidro-1-tia-benzoazulen-4-ilidenmetil)-fenil] - 95 % čistoća: tR = 3,194 min (80:20 MeOH:H2O do MeOH).
Primjer 244
3-(8-Klor-5,6-dihidro-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidenmetil)-fenol, (Z-izomer)
[image]
A. Pripravi se 11-(3-brom-benziliden)-8-klor-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin prema postupcima u biti kao što je opisano u Primjeru 28 uporabom m-brombenzilmagnezijevog bromida (7,5 mmol) i 8-klor-5,6-dihidro-benzo[5,6]ciklohepta [1,2-b]piridin-11-ona (600 mg, 2,5 mmol) u eteru (25 ml). Separiraju se E i Z izomeri kromatografijom na stupcu (15% etil-acetat/heksan).
B. Odvojeno, konvertira se svaki pojedinačni izomer u hidroksilni derivat uporabom slijedećeg postupka: Miješa se 11-(3-brom-benziliden)-8-klor-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (500 mg, (1,26 mmol), pinakol diboran (416 mg, 1,64 mmol), KOAc (375 mg, 3,8 mmol) u DMSO (10 ml). Isplahne se dušikom tijekom 10 minuta i nakon toga se doda Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0,2 mmol) i zagrijava na 80 °C tijekom 4 h. Miješa se vodom i etil-acetat. Organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 650 mg sirovog produkta. Pročisti se kromatografijom na stupcu (15% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 310 mg (56%) 8-klor-11-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridina. MS (ES) 444 (M+1). Pomoću HPLC se dobiva 89% čistoća.
C. Miješa se 8-klor-11-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (300 mg, 0,68 mmol), HOAc (1 ml), voda (1 ml), THF (5 ml) i 30% H2O2 (ml). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 4 h. Prekine se vodenom otopinom Na2S2O3 i ekstrahira se produkt s EtOAc. Suši se (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 250 mg sirovog produkta. Pročisti se kromatografijom na stupcu (15% etil-acetat/heksan) i dobiva se 66 mg 3-(8-klor-5,6-dihidro-benzo[5,6]ciklohepta[1,2- b]piridin-11-ilidenmetil)-fenola, Z-izomer u obliku bijele krutine, t.t. 221,2 °C. MS (ES) 334 (M+1), 332 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 99% čistoća.
Primjer 245
3-(8-Klor-5,6-dihidro-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidenmetil)-fenol, (E-izomer)
[image]
Pripravljen kao što je opisano u Primjeru 244, u gornjem dijelu, dobiva se 90 mg (57%) produkta u obliku bijele krutine, t.t. > 250 °C. MS (ES) 334 (M+1), 332 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća.
Primjer 246
N-[3-(8-Klor-5,6-dihidro-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E izomer)
[image]
Slijedeći postupke kao što je opisano u Primjeru 219 i uporabom 11-bromometilen-8-klor-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridina (E-izomer) (820 mg, 2,56 mmol) i 3-metansulfonilaminofenilborne kiseline (605 mg, 2,8 mmol), dobiva se naslovni spoj uz 53% iskorištenje u obliku bijele pjene nakon pročišćavanja na silikagelu uporabom 50% smjese EtOAc/heksan. MS (ES) 411 (M+1), 409 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 97% čistoća.
Primjer 247
N-[3-(2-Metil-9,10-dihidro-1-oksa-3-aza-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Pripravi se odgovarajući keton (2-metil-9,10-dihidro-1-oksa-3-aza-benzo[f]azulen-4on) kao što je opisano u E. E. Galantay, i suradnici, J. Med. Chem. (17) 1316-1327 (1974) i konvertira se do odgovarajućeg Z-izomer vinil bromida uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Pripravama 23 i 24. Nakon toga, slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješaju se keton i 3-metansulfonamidofenilborna kiselina (325 mg, 1,5 mmmol). Sirovi se produkt pročisti uporabom kromatografije na stupcu (30% EtOAc/heksan do 50% EtOAc/heksan) čime se dobiva 180 mg (38%) Z-izomera u obliku krutine boje svijetle puti, t.t. 184,6 °C, MS (ES) 381 (M+1), 379 (M-1). Pomoću HPLC se dobiva 94% čistoća kod t = 1,99 min.
Primjer 248
3-(2-Metil-9,10-dihidro-1-oksa-3-aza-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenol
[image]
Pripravi se odgovarajući keton (2-metil-9,10-dihidro-1-oksa-3-aza-benzo[f]azulen-4-on) kao što je opisano u E. E. Galantay, i suradnici, J. Med. Chem. (17) 1316-1327 (1974) i konvertira se do odgovarajuće Z-izomera vinil bromida uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Pripravama 23 i 24, Nakon toga, slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješaju se keton i 3-hidroksifenilborne kiseline (207 mg, 1,5 mmmol). Sirovi se produkt pročisti uporabom kromatografije na stupcu (15% EtOAc/heksan do 30% EtOAc/heksan) čime se dobiva 26 mg naslovnog spoja, MS (ES) 304 (M+1). Pomoću HPLC se dobiva 93% čistoća kod t = 2,48 min.
Primjer 249
(E)-N-[3-(5,6-Dihidro-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (LY2076945, JN9-A01943-65)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješaju se 11-bromometilen-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (250 mg, 0,87 mmol) i 3-metansulfonamid-fenilborna kiselina (244 mg, 1,1 mmol). Produkt se pročisti pomoću flash kromatografije, eluiranjem produkta s otopinama povećavajućih koncentracija etil-acetata u heksanu (10% to 50%). Pomiješaju se frakcije koje sadržavaju produkt, te se koncentrira i suši čime se dobiva 190 mg (58%) produkta u obliku bijele krutine. LC/MS (APC1-pos): 377,1 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,49 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23-7,11 (m, 3H), 7,01 (bd, 3H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (s, 2H), 3,6-2,9 (bm, 4H), 2,78 (s, 3H).
Primjer 250
(F)-3-(5,6-Dihidro-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješaju se 11-bromometilen-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (250 mg, 0,87 mmol) i (3-hidroksifenil)-borna kiselina (133 mg, 0,96 mmol). Pročisti se te se dobiva 166 mg (63%) produkta u obliku gotovo bijele krutine. LC/MS: 300,1 (M+H). 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9,22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,21 (d, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,40-6,42 (m, 2H), 3,4-2,8 (m, 4H).
Primjer 251
(Z)-N-[3-(10,11-Dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se (Z)-5-bromometilen-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin (153 mg, 0,53 mmol) i 3-metansulfonamid-fenilborna kiselina (150 mg, 0,7 mmol). Nakon obrade, sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (10% smjese etil-acetat/heksan to25% etil-acetat/heksan do 50% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 180 mg (90%) pročišćenog produkta. LC/MS: 377,1 (M+H) 375 (M-H). Pomoću LC/MS dobiva se čistoća od 95%.
Primjer 252
(Z)-3-(10,11-Dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se (Z)-5-bromometilen-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin (153 mg, 0,53 mmol) 3-hidroksifenilborna kiselina (85 mg, 0,59 mmol). Nakon obrade, sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (10% etil-acetat/heksan preko 25% etil-acetat/heksan do 50% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 68 mg (43%) pročišćenog produkta. LC/MS: (300,1 (M+H). Pomoću HPLC dobiva se čistoća od 95%.
Primjer 253
(E)-N-[3-(10,11-Dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješaju se (E)-5-bromometilen-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin (105 mg, 0,37 mmol) i 3-metansulfonamid-fenilborna kiselina (103 mg, 0,18 mmol). Nakon obrade, sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (10% etil-acetat/heksan preko 25% etil-acetat/heksan do 50% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 105 mg (76%) pročišćenog produkta. LC/MS: 377,1 (M+H), 375 (M-H). Pomoću LC/MS dobiva se čistoća od 95%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,44 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,26-7,14 (m, 3H), 7,03 (dq, 2H), 6,95 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,80-6,77 (m, 3H), 3,6-2,9 (bm, 4H), 2,80 (s, 3H).
Primjer 254
(E)-3-(10,11-Dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-5-ilidenmetil)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se (E)-5-bromometilen-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin (105 mg, 0,37 mmol) i 3-hidroksifenilborna kiselina (58 mg, 0,4 mmol). Nakon obrade, sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (10% etil-acetat/heksan preko 25% etil-acetat/heksan do 50% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 45 mg (41%) pročišćenog produkta. LC/MS: 300,1 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,25 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,01-6,90 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,5-2,6 (m, 4H).
Dio 5 (derivat Formule I gdje most označen s -X-Y- predstavlja spojenu ciklopropilnu strukturu).
Primjer 255
N-[3-(8 8-Difluor-4-ilidin metil-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktan)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219 i uporabom 8,8-difluor-4-bromometilen-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktana (163 mg, 0,4 mmol) i 3-(metilsulfonamido)-fenilborna kiselina (116 mg, 0,54 mmol) dobiva se naslovni spoj. Upari i pročisti se na silikagelu (metanol/diklormetan) čime se dobiva 99 mg (48%) naslovnog spoja. Doda se etil-acetat čime se dobiva a kristalinični materijal. MS (ES) 423 (M-1).
Primjer 256
N-[3-(8 8-Difluor-4-ilidin metil-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktan)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219 i uporabom 8,8-difluor-4-bromometilen-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktan (166 mg, 0,5 mmol) i (3-hidroksifenil)borne kiseline (76 mg, 0,55 mmol). Smjesa se pročisti kromatografijom na silikagelu (etil-acetat/heksan) te se dobiva 103 mg (60%) pjene. MS (ES) 346 (M-1).
Primjer 257
N-[3-(4-olidinmetil-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktan)-fenil]metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219 i uporabom 4-bromometilen-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktana (208 mg, 0,7 mmol) i 3-(metilsulfonamido)-fenilborne kiseline (166 mg, 0,77 mmol) dobiva se naslovni spoj. Pročisti se na silikagelu uporabom smjese metanol/diklormetan i etil-acetat/heksan radijalnom kromatografijom. Dobiva se 83,5 mg (31%). MS (ES) 387 (M-1).
Primjer 258
N-[3-(4-ilidenmetil-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktan)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219 i uporabom 4-bromometilen-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktana (208 mg., 0,7 mmol) i (3-hidroksifenil)borne kiseline (106 mg, 0,77 mmol) dobiva se naslovni spoj. Upari se reakcija i nanese na celitu uporabom diklormetana. Eluira se diklormetanom. Upari se eluens i pročisti kromatografijom na silikagelu sa smjesom etil-acetat/heksan čime se dobiva 60 mg (28%) naslovnog spoja u obliku pjene. GC/MS t = 21,49 min MM=310.
Primjer 259
N-[3-(8,8-Diklor-4-ilidenmetil-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktan)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješaju se 8,8-diklor-4-bromometilen-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktan (160 mg, 0,44 mmol) i 3-metansulfonamid-fenilborna kiselina (103 mg, 0,48 mmol čime se dobiva naslovni spoj. Produkt se pročisti uporabom radijalne kromatografije eluiranjem produkta s otopinama povećavajućih koncentracija etil-acetata u heksanu (5,10, 15,20, te 25%). Pomiješaju se frakcije produkta, te se uzorak koncentrira i suši čime se dobiva 120 mg (60%) produkta u obliku bijele krutine, t.t. 199-201 °C. LC/MS (ES): 474 (M+NH4 +), 456 (M+).
Primjer 260
N-[3-(8,8-Diklor-4-iliden metil-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktan)-fenol
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješaju se 8,8-diklor-4-bromometilen-2,3,5,6-dibenzobiciklo[5,1,0]oktan (160 mg, 0,44 mmol) i (3-hidroksifenil)-borna kiselina (70 mg, 0,4 mmol) čime se dobiva naslovni spoj. Produkt se pročisti pomoću radijalne kromatografije eluiranjem s otopinama povećavajućih koncentracija etil-acetata u heksanu (5, 10, 15, i 20%). Pomiješaju se frakcije produkta, uzorak se koncentrira i suši čime se dobiva 59 mg (36%) produkta u obliku bijele krutine. LC/MS (ES+): 397 (M+NH4+), 379 (M+). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,12-7,01 (m, 3H), 6,72-6,62 (m. 3H), 6,55 (dd, 1H), 4,89 (s, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,35 (d, 1H).
Dio 6 (derivati Formule I gdje most označen s -X-Y- sadržava heteroatom odnosno heteroatom koji sadržava skupinu ili na X ili Y položaju).
Primjer 261
N-[3-(6-Okso-5,6-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-11-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 158 i uporabom 5H-dibenzo[b,e]azepin-6,11-diona (97 mg, 0,31 mmol) i metansulfonil klorida (26 μl, 0,34 mmol), nakon čega slijede postupci u biti kao što je opisano u Primjeru dobiva se 90,83 g naslovnog spoja uz 68% iskorištenje u obliku bijele krutine. 1H NMR (DMSO) δ 10,54 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). MS (EI+) 391 (M+H).
Primjer 262
N-[3-(11H-10-Tia-dibenzo[a,d]ciklopenten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Otopi se 3-(11H-10-tia-dibenzo[a,d]ciklopenten-5-ilidenmetil)-fenilamin (20 mg, 0,06 mmol) u 5 ml metilen klorida u atmosferi dušika. Nakon toga, slijedeći u osnovi postupak kao što je opisano u Primjeru 90, dobiva se 22,3 mg naslovnog spoja u obliku bijele krutine. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,49 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (td, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,24 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,80 (s, 3H). MS [EI+] 394 (M+H), 392 (M-H).
Primjer 263
N-[3-(10-Okso-10,11-dihidro-10λ4-tia-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
U 5 ml acetonitrila doda se Fe(NO3)3 9H2O (5,1 mg, 0,013 mmol) i FeBr3 (1,9 mg, 006 mmol). Doda se N-[3-(11H-10-tia-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (50 mg, 0,13 mmol) i miješa se tijekom 2 h na sobnoj temperaturi. Ekstrahira se s metilen-kloridom, suši se (MgSO4) i koncentrira. Pročisti se prekristaliziranjem iz ugljik-tetraklorida čime se dobiva 13,6 mg žute krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,35 (td, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,00-6,95 (m, 3H), 6,22 (s, 1H), 4,60 (b, 2H), 3,55 (d, 1H), 2,80 (s, 3H). MS [EI+] 410 (M+H)+, 408 (M-H)-.
Primjer 264
N-[3-(10,10-Diokso-10,11-dihidro-10-tia-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)fenil]-metansulfonamid
[image]
Otopi se N-[3-(10-okso-10,11-dihidro-10λ4-tia-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (35 mg, 0,085 mmol) u 5 ml metilen-klorida na sobnoj temperaturi. Doda se 300 mg silikagela nakon čega slijedi t-butilperoksid (0,012 ml, 0,085 mmol). Miješa se preko noći, filtrira i upari. Prekristalizira se iz smjese 1:1 eter:pentan čime se dobiva 10,6 mg produkta u obliku žute krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 8,91 (b, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,30 (d, 2H), 6,15 (d, 1H), 5,25 (t, 1H), 4,40 (t, 1H), 2,80 (s, 3H). MS [EI+] 424 (M-H).
Primjer 265
11-(3-Nitro-benziliden-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin
[image]
Slijedeći postupke kao što je opisano u Primjeru 229 pomiješa se 11-bromometilen-6,11-dihididro-dibenzo[b,e]oksepin (500 mg) i m-nitrofenilborna kiselina (290 mg). Flash kromatografijom, eluiranjem sa smjesom 1:1 toluen:heksan dobiva se 310 g 3:1 smjese oba izomera (54,4% iskorištenje). 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 7,96-7,94 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,37-7,16 (m,5H), 7,00-6,95 (t, 3H), 6,85-6,83 (d, 1H).
Primjer 266
3-(6H-Dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
Otopi se 11-(3-Nitro-benziliden-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepina (200 mg) u etanolu (10 ml), doda se kositrov klorid dihidrat (680 mg) i zagrijava se uz povrat tijekom 5 h. Koncentrira se reakcija uz podtlak. ponovno se otopi u etil-acetatu i ispere se s 1N otopinom natrijevog hidroksida. Odvoje se slojevi, uzorak se ispere otopinom natrijevog klorida i suši na natrijevom sulfatu. Pročisti se uporabom filter kromatografije eluiranjem sa smjesom 10% etil-acetat:toluen čime se dobiva 60 mg produkta (56% iskorištenje). MS m/z: 300 (M+ +1).
Primjer 267
N-[3-(6H-Dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću anilina iz Primjera 266 (180 mg) koji reagira s metansulfonil kloridom (50 l) dobiva se naslovni spoj. Eluira se sa smjesom 1-3-6% etil-acetat:toluen (silikagel) uz gradijent čime se dobiva 40 mg naslovnog produkta (17,6% iskorištenje) 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 7,5-7,46 (t, 2H), 7,34-7,30 (t, 1H), 7,21-7,15 (m, 3H), 7,06-6,9 (m,5H), 6,83-6,80 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,8 (s, 3H). MS m/z: 376,1 (M-1).
Primjer 268
N-[3-(6H-Dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, pomoću anilina iz Primjera 266 (1 80 mg) koji reagira s metansulfonil kloridom (50 l) dobiva se 5 mg (2,2% iskorištenje) naslovnog spoja. 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 7,48-7,45 (d, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,20-7,17 (d, 1H), 7,15-6,99 (m,5H), 6,90-6,88 (d, 1H), 6,67- 6,61 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,33 (široki s, 2H), 2,87 (s, 3H). MS m/z: 376,1 (M-1).
Primjer 269
E-4-Metoksi-11-(3-nitro-benziliden)-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 230, 11-bromometilen-4-metoksi-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin reagira s m-nitrofenil bornom kiselinom. Čisti E izomer izolira se prekristaliziranjem s heksanom i dietil eterom, čime se dobiva 311 mg produkta (33% iskorištenje). 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 7,979-7,949 (d, 1H), 7,874 (s, 1H), 7,509-7,491 (d, 1H), 7,365-7,324 (t, 1H), 7,305-7,237 (m, 2H), 7,204-7,162 (t, 1H), 7,123-7,100 (d, 1H), 6,992-6,912 (m, 3H), 6,864-6,840 (d, 1H), 5,75 (široki s, 1H), 5,19 (široki s, 1H), 3,84 (s, 3H).
Primjer 270
3-(4-Metoksi-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
Pripravi se naslovni spoj Snackovom redukcijom 4-metoksi-11-(3-nitro-benziliden)-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepina (iz Primjera 270) čime se dobiva 267 mg produkta (93,7% iskorištenju). Taj se materijal rabi u nastavku bez daljnje karakterizacije.
Primjer 271
N-[3-(4-Metoksi-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, naslovni spoj se pripravlja iz 3-(4-metoksi-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-fenilamina i metansulfonil klorida. Flash kromatografijom, eluiranjem sa smjesom 5 do 10 do 20% etil-acetat:toluen dobiva se 198 mg produkta (60% iskorištenje) naslovnog spoja kao konačnog produkta. 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 7,482-7,463 (d, 1H), 7,321-7,237 (m, 2H), 7,193-7,149 (t, 1H), 7,110-7,086 (d, 1H), 7,035-6,973 (m, 2H), 6,936-6,881 (m, 3H), 6,840-6,815 (d, 1H), 6,763 (s, 1H), 6,127 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,80 (s, 3H). MS m/z: 406,1 (M-1).
Primjer 272
7-Klor-11-(3-nitro-benziliden)-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 230, 11-bromometilen-7-klor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin se spaja s m-nitrofenilbornom kiselinom čime se dobiva naslovni spoj. Čisti Z izomer izolira se kristalizacijom (dietil eter) čime se dobiva 1,4 g (31,7% iskorištenju)produkt. 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 8,038-8,017 (d, 1H), 7,976 (s, 1H), 7,511-7,491 (d, 1H), 7,431-7,410 (d, 1H), 7,369-7,253 (m, 3H), 7,160-7,121 (t, 1H), 7,041-7,005 (m, 2H), 6,928-6,919 (d, 1H), 6,908-6,898 (d, 1H), 5,60 (s, 2H).
Primjer 273
3-(7-Klor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
Pripravi se naslovni spoj pomoću SnCl2 redukcije 7-klor-11-(3-nitro-benziliden)-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepina pomoću SnCl2 (iz Primjera 272) čime se dobiva 900 mg (98%) produkta. MS m/z: 334,1 (m+ +1).
Primjer 274
N-[3-(7-Klor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90, naslovni spoj se pripravlja iz 3-(7-klor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-fenilamina i metansulfonil klorida. Eluira se sa silikagela sa smjesom 15% etil-acetat:toluen, te se dobiva 530 mg produkt (86%). 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 7,463-7,443 (d, 1H), 7,358-7,337 (d, 1H), 7,230-7,155 (m, 2H), 7,116-7,077 (t, 1H), 7,016-6,840 (m, 7H), 6,264 (s, 1H), 5,563 (s, 2H), 2,88 (s, 3H) MS m/z: 410,1 (M-1).
Dio 2
Priprava 30
1-{2-[4-(2,8-Dimetoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)- fenoksi]-etil}-piperidin
[image]
Miješa se 5-bromometilen-2,8-dimetoksi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (270 mg, 0,78 mmol) i 1-[2-(fenoksi-4-borna kiselina)-etil]-piperidin (580 mg, 2,35 mmol) u 1,4-dioksanu (8 ml) i vodenoj otopini natrijevog karbonata (2,0 M, 2 ml). Isplahne se otopina s N2 tijekom 15 min, nakon toga se doda Pd(Ph3P)4 (140 mg, 0,12 mmol) i zagrijava se na 85 °C tijekom 2 h. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi se s diklormetanom (100 ml), te se ispere organski sloj jedan puta zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida. Suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do smeđeg ulja. Kromatografijom na silikagelu (40 g), eluiranjem sa smjesom 5:1 diklormetan:metanol dobiva se 180 mg (50%) naslovnog spoja u obliku svjetlosmeđeg ulja. MS (ES) 470 (M+H); TLC Rf= 0,40 (5:1 diklormetan:metanol).
Primjer 275
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-benziliden]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten- 2,8-diol hidroklorid
[image]
Pomiješa se 1{-2-[4-(2,8-dimetoksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenoksi]-etil}-piperidin (180 mg, 0,38 mmol) i otopina hidroklorida u eteru (1,0 M, 1 ml) u diklormetanu (5 ml). Koncentrira se uz sniženi tlak. Ostatak se razrijedi s diklormetanom (5 ml) i ohladi se na 0 °C. Doda se bortribromid (100 μl, 1,14 mmol) i pusti da se zagrije na sobnu temperaturu. Razrijedi se s diklormetanom (50 ml) i zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (10 ml). Odvoji se organski sloj, suši na (MgSO4), te koncentrira do smeđeg ulja. Kromatografijom na silikagelu (40 g), eluiranjem sa smjesom 5:1 diklormetan:metanol dobiva se produkt u obliku svjetlosmeđeg ulja. Uzorak reagira s eterskom hidrokloridom kiselinom (1,0 M, 1 ml) u diklormetanu (5 ml). Koncentrira se uz sniženi tlak. Izolira se hidrokloridna sol koja teži 70 mg (50%) MS (ES) 442 (M+H); TLC Rf= 0,35 (5:1 diklormetan:metanol); 1H NMR (DMSO) δ 1,29-1,40 (br m, 2H), 1,83-1,60 (br m, 4H), 2,59-3,26 (br m, 8H), 3,36-3,48 (br m, 2H), 4,30 (br s, 2H); 6,42 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 10,08 (br s, 1H).
Primjer 276
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2,8-diol hidroklorid
[image]
Miješa se 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benziliden]-10,11-dihidro-5Hdibenzo[a,d]ciklohepten-2,8-diol (25 mg, 0,06 mmol) i 10% paladija na aktivnom ugljenu (10 mg) u etanolu (5 ml). Ostavi se u atmosferi vodika. Miješa se preko noći. Filtrira se kroz celit i koncentrira uz sniženi tlak. Kromatografijom na silikagelu (40 g), eluiranjem sa smjesom 5: 1 diklormetan:metanol dobiva se produkt u obliku svjetlosmeđeg ulja. Reagira s eterskom hidrokloridom kiselinom (1,0 M, 1 ml) u diklormetanu (5 ml). Koncentrira se uz sniženi tlak. Izolira se hidrokloridna sol koja teži 25 mg (95%) MS (ES) 444 (M+H); TLC Rf= 0,35 (5:1 diklormetan:metanol).
Dio 7 (derivat Formule I gdje R8 nije vodik i most označen s -X-Y- sadržava heteroatom odnosno heteroatom koji sadržava skupinu ili na X ili Y položaju ili su i X i Y CH2).
Priprava 31
1-[2-(5-Metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-iloksi)-etil]-piperidin
[image]
Otopi se 5-metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-ol (200 mg,0,90 mmol) u dimetilformamidu (5 ml). Doda se natrijev hidrid (90 mg, 2,25 mmol) nakon čega slijedi 2-klor-etil-1-piperidin hidroklorid (190 mg, 1,03 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Razrijedi se s diklormetanom (50 ml) i zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (15 ml). Odvoji se organski sloj, suši na magnezijevom sulfatu. filtrira se i koncentrira uz sniženi tlak. Kromatografira se ostatak na silikagelu (40 g), eluiranjem sa smjesom 5:1 diklormetan:metanol. Izolira se produkt u obliku svjetlosmeđeg ulja koje teži 300 mg (100%) MS (ES) 334 (M+H); TLC Rf= 0,45 (5: 1 diklormetan:metanol).
Priprava 32
1-[2-(5-Bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-iloksi)-etil]-piperidin
[image]
Otopi se 1-[2-(5-metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-iloksi)-etil]piperidin (360 mg, 1,08 mmol) u diklormetanu (15 ml). Doda se dimetilaminopiridinijev tribromid (390 mg, 1,08 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 30 min. Razrijedi se s diklormetanom (50 ml) i 10% vodenom otopinom natrijevog tiosulfita (15 ml). Odvoji se organski sloj, suši na magnezijevom sulfatu. filtrira se i koncentrira uz sniženi tlak. Kromatografira se ostatak na silikagelu (40 g), eluiranjem sa smjesom 5:1 diklormetan:metanol. Izolira se produkt u obliku svjetlosmeđeg ulja koje teži 210 mg (47%) MS (ES) 414 (M+H); TLC Rf= 0,48 (5:1 diklormetan:metanol).
Primjer 277
4-[2-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil]-fenol hidroklorid
[image]
Miješa se 1-[2-(5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-iloksi)-etil]-piperidin (210 mg, 0,51 mmol) i 4-hidroksifenilborna kiselina (110 mg, 0,76 mmol) u 1,4-dioksanu (7 ml) i vodenom natrijevom karbonatu (2,0 M, 4 ml). Isplahnjuje se otopina s N2 tijekom 15 min, nakon toga se doda Pd(Ph3P)4 (60 mg, 0,05 mmol) i zagrije se na 85 °C tijekom 2 h. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi se s diklormetanom (100 ml), te se ispere organski sloj jedan puta zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida. Suši se (MgSO4) i koncentrira organski sloj do smeđeg ulja. Kromatografira se ostatak na silikagelu (40 g), eluiranjem sa smjesom 5:1 diklormetan:metanol. Izolira se produkt u obliku svjetlosmeđeg ulja. Reagira s eterskom hidrokloridom kiselinom (1,0 M, 1 ml) u diklormetanu (5 ml). Koncentrira uz sniženi tlak. Izolira se hidrokloridna sol koja teži 110 mg (47%) MS (ES) 426 (M+H); TLC Rf= 0,40 (5:1 diklormetan:metanol). NMR podaci su navode za slobodnu bazu glavnog olefinskog izomera: 1H NMR (CDCl3) δ1,42-1,48 (br m, 2H), 1,58-1,65 (br m, 4H), 2,49-2,58 (br m, 4H), 2,70-3,50 (br m, 4H), 2,77 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 6,49-6,58 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,18 (dt, J = 7,4,1, 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Dodatni primjeri
Slijedeće dodatne priprave i primjeri u nastavku ilustriraju izum i predstavljaju tipičnu sintezu spojeva Formule I, uključujući bilo koje nove spojeve, kao što je općenito opisano u gornjem dijelu.
Dodatne priprave, te primjeri spojeva Formule I koji su supstituirani na "C" prstenu ali ne i na "A" ili "B" prstenima. (Dio 1 kao što je prikazano u originalnim Primjerima 1-160).
Primjer 278
5-(3-Metilsulfanil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Slijedeći postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (1 ekvivalent), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metilsulfanil-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (1,25 ekvivalenta), 2N Na2CO3 (2 ekvivalenta) i tetrakistrifenilfosfin paladij (0,05 ekvivalenta) u odgovarajućem otapalu. Produkt se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu čime se dobiva a 79% iskorištenje naslovnog spoja. MS (ES) = 329 (+)
Primjer 279
5-(3-Metansulfonil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Miješa se 5-(3-metilsulfanil-benziliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (1 ekvivalent) i natrijev perborat hidrat (2,2 ekvivalenta) u smjesi 50:50 diklormetan/glacijalna octena kiselina i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Nakon toga se zagrijava na 45 C tijekom četiri sata. Razdijeli se između diklormetana i 0,1 N NaOH. Suši i upari organski sloj. Produkt se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu čime se dobiva naslovni spoj uz 72% iskorištenje. MS (ES) = 361 (+)
Primjeri 280-288 koji se nalaze ovdje u Tablici II, opisuju dodatne primjere spojeva Formule I koji su supstituirani na "C" prstenu no ne i na "A" ili "B" prstenima. Ti primjeri, koji dodatno ilustriraju ovaj izum pripravljaju se prema postupcima kao što je općenito opisano u Shemama i literaturnim referencama, danima u gornjem dijelu.
Dodatne priprave, te primjeri spojeva Formule I koji su supstituirani na "C" prstenu ali ne i na "A" i/ili "B" prstenima. (Dio 2 kao što je prikazano u originalnim Primjerima 161-215).
Priprava 33
E- i Z-5-Bromometilen-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Ohladi se smjesi 2,8 ekviv. brommetiltrifenilfosfonijevog bromida (pripravljen kao što je opisano u G. Vassilikogiannakis, M. Hatzimarinaki, M. Orfanapoulos, J. Org. Chem., 65, 8180) u THF (0,5 M) na -78 °C i doda se 2,8 ekviv. LiHMDS-THF kap po kap čime se dobiva svjetlosmeđa smjesa. Miješa se tijekom 1 h na -78 °C i nakon toga 10 min na 0 °C. Smjesa se ponovno ohladi na -78 °C i doda se 2-klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-on. Pusti se da se tamna smjesa zagrije na sobnu temperaturu i miješa se tijekom 3,5 h prije dodavanja zasićene, vodene otopine amonijevog klorida i razrjeđivanja s pentanom. Filtrira se kroz celit, filtrat se koncentrira, te koncentrira uz sniženi tlak. Pročisti se kromatografijom na stupcu (1% do 2% do 3% do 5% EtOAc:heksan) čime se dobiva naslovni spoj (30 %) kao 1:1 smjesa geometrijskih izomera: GC-MS (60-280 °C) t = 7,23 (90 %). MS (EI): 320 (M+).
Primjer 289
3-(2-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, te uporabom 5-bromometilen-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten i 3-aminofenilborne kiseline, pripravi se smjesa E i Z izomera naslovnog spoja.
Priprava 34
5-Metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-ol
[image]
Pripravlja se iz komercijalno dostupnog 2-hidroksi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ona slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravi 23, MS (ES-) 221.
Priprava 35
5-Bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-ol
[image]
Pripravlja se iz 5-metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-2-ol uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Pripravi 24, MS (ES-) 301.
Primjeri 290-435 koji se nalaze ovdje u Tablici II, opisuju dodatne primjere spojeva Formule I koji su supstituirani na "C" prstenu no ne i na "A" i/ili "B" prstenima. Ti primjeri, koji dodatno ilustriraju ovaj izum pripravljaju se prema postupcima kao što je općenito opisano u Shemama i literaturnim referencama, danima u gornjem dijelu.
Dodatne priprave, te primjeri spojeva Formule I koji su supstituirani na "C" prstenu ali ne i na "A" i/ili "B" prstenima. (Dio 3 kao što je prikazano u originalnim Primjerima 216-237).
Priprava 36
1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro- benzoimidazol-2-on.
Slijedeći postupke kao što je opisano u Shemi IX.
Stupanj A: Priprava (4-brom-2-nitro-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina.
Miješa se 5-brom-2-fluor-nitrobenzen (10 g, 45 mmol) i 4-(2-aminoetil)-morfolin (11,8 ml, 90 mmol) u THF (100 ml). Miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 18 h. Ukloni se THF uz sniženi tlak i ostatak se razdijeli između vode (200 ml) i etil-acetata (200 ml). Organski sloj se suši (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 15,3 g (100%) naslovnog spoja. HPLC (ISO80-10M) t = 1,83 min (94%), MS (ES) 331 (M+1).
Stupanj B: Priprava 4-brom-N1-(2-morfolin-4-il-etil)-benzen-1,2-diamina
Otopi (4-brom-2-nitro-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amin (15,3 g, 46,4 mmol) u etil-acetatu (1 l) i doda se 5% Pt/C (sulfid) (382 mg). Suspenzija se podvrgne tlaku vodika od 60 psi na sobnoj temperaturi tijekom 8 h. Filtrira se i koncentrira, čime se dobiva 23 g sirovog produkta u obliku tamno crvenog ulja. Pročisti se uporabom kratkog stupca silikagela s 10% 2N NH3 u smjesi MeOH/diklormetan čime se dobiva 13,5 g smeđeg ulja. HPLC (ISO60-10M) t = 1,46 (94%), MS (ES) 301 (M+1).
Stupanj C: Priprava 5-brom-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
U okruglu tikvicu od 500 ml, miješa se 4-brom-N1-(2-morfolin-4-il-etil)-benzen-1,2-diamin 13,25 g, 44,1 mmol), NaHCO3 (5,4 g, 66,2 mmol), voda (50 ml) i metanol (250 ml). Polako se doda fenilklorformijat (8,3 ml, 66,2 mmol). Reakcija se miješa tijekom 1 h na sobnoj temperaturi i nakon toga se doda 5N NaOH (20 ml) i miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Krutina se skupi filtriranjem uz podtlak i ispere se metanolom. HPLC (ISO60-10M) t = 1,42 (97%), MS (ES) 326 (M+1).
Stupanj D: Priprava 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
Pod plaštem argona, ohladi se (150 ml) otopina 5-brom-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (7, 5g,20 mmol) u THF na 5 °C i doda se 3N etilmagnezijev bromid (8 ml, 24 mmol). Nakon 1⁄2 h, ohladi se reakcija na -72 °C i polako se doda 1,7M t-BuLi (170 ml, 100 mmol). Pusti se da se reakcija zagrije na -55 °C, doda se trimetil borat (80 mmol) i pusti reakcija da se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se 5N HCl (50 ml) i miješa se tijekom 4 h. Podesi se pH na 6-7 i ekstrahira sirova borna kiselina etil-acetatom. Suši se (MgSO4) i koncentrira čime se dobiva 10,4 g sirovog produkta. Suspendira se u toluenu (500 ml) i doda se pinakol (64 mmol). Zagrije se kratko i nakon toga miješa preko noći. Doda se etil-acetat i vodeni NaHCO3, Ispere se organski sloj, ekstrahira vodom i upari, te se suši (MgSO4) čime se dobiva 5,0 g (67%) naslovnog bor estera u obliku bijele krutine. LC/MS (ISO70-10M) 374 (M+1). Prekristalizira se iz smjese etil-acetat/heksan. 1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (s, 12H), 2,55 (br s, 4H), 2,70 (br s, 2H), 3,68 (br s, 4H), 4,02 (br s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,78 (br s, 1).
Priprava 37
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
5-Brom-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (20,0 g, 93,9 mmol) se otapa u bezvodnom DMF koji se isplahnjuje s argonom (150 ml). U tu se otopinu doda bis(pinakolato)dibor (28,6 g, 113 mmol), KOAc (27,6 g, 282 mmol), te PdCl2(dppf), 1:1 kompleks s CH2Cl2 (7,67 g, 9,40 mmol). Reakcija se zagrijava na 95 °C preko noći uz mehaničko miješanje, nakon toga se hladi na sobnu temperaturu i razrijedi s otopinom natrijevog klorida (500 ml) i EtOAc (750 ml). Smjesa se filtrira kako bi se uklonila tamna smeđa krutina, koja se ispere s EtOAc. Slojevi se odvoje i organski sloj ispere vodom (3 × 500 ml), nakon toga se suši (MgSO4), filtrira i upari uz sniženi tlak. Triturira se sa smjesom 1:1 CH2Cl2/heksan dobiva se produkt (10,9 g, 44%). Rf 0,52 (silikagel, 85:15 CH2C4/MeOH); t.t. 313-315 °C (dec); 1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) 21,27 (s, 12H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,74 (s, 1H); APCI MS m/z 261 [C13H17BN2O3 + H] +; HPLC = 98,3 %, tR= 18,3 min; Analiza za C13H17BN2O3: C, 57,07; H, 6,82; N, 10,24, Dobiveno: C, 56,69; H, 6,44; N, 10,21. HPLC uvjeti: Waters Symmetry C18 kolona (4,6 mm × 250 mm); 95:5 do 0:100 voda/MeCN; 1,0 ml/min (25 min). λ = 254 nm
Primjer 436
5-(2,8-difluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (520 mg, 1,4 mmol), 5-bromometilen-2,8-difluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (510 mg, 1,6 mmol) (pripravljen uporabom postupka u biti kao što je opisano za 2,8-diklorni derivat iz Primjera 182), 2N Na2CO3 (1 ml), dioksan (10 ml), i (Ph3P)4Pd (67 mg, 0,06 mmol). Pročisti se sirovi produkt kromatografijom na koloni uporabom MeOH/etil-acetat čime se dobiva 310 mg bezbojnog ulja koje se skrutnjava nakon sušenja, HPLC (ISO80-10M) t = 2,03 (97%). MS (ES) 488 (M+1), 486 (M-1). 1H NMR 10,69 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,4, 6,2 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 9,7, 22 Hz), 7,02 (td, 1H, J = 12,0, 4,2 Hz), 6,97-6,83 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,56 (s, 1H), 3,80 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,47 (t, 4H, J = 4,2 Hz), 3,31 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,38 (s, 4H).
Primjer 437
5-(2,8-difluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)- 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (535 mg, 2,06 mmol), (pripravljen iz 5-brom-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (Priprava 27) prema postupku objavljenom u M. Murata, T. Takashi, S. Wartanabe i Y. Yusuru, J. Org. Chem; 65 (1) 164-168 (2000)), 5-bromometilen-2,8-difluor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (550 mg, 1,71 mmol), 2N Na2CO3 (2 ml), dioksan (14 ml), i (Ph3P)4Pd (200 mg, 0,17 mmol). Pročisti se sirovi produkt kromatografijom na koloni uporabom smjese diklormetan/etil-acetat čime se dobiva 285 mg bijele krutine, t.t. 257 °C. HPLC (ISO80-10M) t = 2,62 (97%). MS (ES) 373 (M-1). 1H NMR 10,55 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,4, 6,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 9,7, 22 Hz), 7,01 (td, 1H, J = 12,2, 4,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 10,1, 2,2 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,78 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,51 (s, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 6, 2 Hz).
Primjer 438
5-(2,8-difluor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 1-(2-morfolin-4-il-propil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2on (458 mg, 1,18 mmol), 5-bromometilen-2,8-difluor-10,11-dihidro-5Hdibenzo[a,d]ciklohepten (400 mg, 1,25 mmol), 2N Na2CO3 (1,3 ml), dioksan (8 ml) i (Ph3P)4Pd (45 mg, 0,04 mmol). Sirovi se produkt pročisti kromatografijom na stupcu uporabom 2% 2N NH3 u smjesi MeOH/diklormetan čime se dobiva 170 mg naslovnog spoja kao bijele pjene. HPLC (ISO80-10M) t = 1,86 (98%), MS (ES) 502 (M+1), 500 (M-1). 1H NMR 8,38 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J = 8,4, 5,7 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 9,2, 2,6 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4, 5,7 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 9,7, 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,64 (s, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,68 (s, 4H), 3,59-2,71 (m, 4H), 1,60 (s, 2H), 1,94 (s, 2H), 2,40 (s, 4H), 6,76 (m, 2H).
Primjeri 439-474 koji se nalaze ovdje u Tablici II, opisuju dodatne primjere spojeva Formule I gdje "C" prsten predstavlja heterociklički prsten ili heterociklički prsten spojen na benzen. Ti primjeri, koji dodatno ilustriraju ovaj izum pripravljaju se prema postupcima kao što je općenito opisano u Shemama i literaturnim referencama, danima u gornjem dijelu.
Dodatne priprave, te primjeri spojeva Formule I gdje "A" i/ili "B" prsteni predstavljaju heterociklički prsten. (Dio 2 kao što je prikazano u originalnim Primjerima 238-254).
Priprava 38
4-Metilen-9,10-dihidro-4H-1-tia-benzo[f]azulen
[image]
Slijedeći postupke kao što je opisano u Shemi X: Doda se 3 ekviv. 0,5 M otopine Tebbeovog reagensa u toluenu u otopinu (-40 °C) 9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ona (pripravljen kao što je opisano u P. Bollinger, P. Cooper.; H. U. Gubler, A. Leutwiler, T. Paine Helv. Chim. Acta (1990), 73, 1197) i 3 ekviv. piridina u THF (0,1 M) u Ar. Nastala tamnocrvena smjesa miješa se tijekom 2 h i nakon toga pusti da se zagrije na 0 °C tijekom oko 30 min prije razrjeđivanja dietil-eterom. Pažljivo se doda 5 N natrijev hidroksid dok se ne prestanu stvarati mjehurići, doda se kruti Na2SO4, te se nakon toga miješa tijekom 1 h. Filtrira se smjesa preko celita, te se filtrat koncentrira na rotavaporu. Sirovi ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (heksan) čime se dobiva naslovni spoj u obliku bijelih kristala (56%): HPLC (ISO80-20M) t =1,903 (98%). MS (APCI): 213 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 3,07-3,12 (m, 2 H), 3,14-3,17 (m, 2 H), 5,32 (s, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 7,05 (oko d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,19-7,26 (m, 3 H), 7,35 (dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1 H).
Primjer 475 i Primjer 476
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravi 24, te slijedeći postupke u biti kao što je opisano u Primjeru 219, te uporabom 4-metilen-9,10-dihidro-4H-1-tia-benzo[f]azulena, pripravljaju se naslovni spojevi.
Primjer 477
3-(9,10-Dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
4-Metilen-9,10-dihidro-4H-1-tia-benzo[f]azulen se konvertira u vinil bromid kao u Pripravi 24, a vinil bromid se spaja s 3-aminofenilbornom kiselinom uporabom u osnovi istih postupaka kao što je opisano u Primjeru 219.
Primjer 478
3-(7-Klor-9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
7-klor-9,10-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofen-4-on (pripravljen kao što je opisano u Bastian i suradnici, Helv. Chim. Acta; 49 214-234 (1966)) se konvertira u naslovni spoj slijedeći postupke kao što je opisano u Shemi VII.
Primjer 479
3-(2-Klor-9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
Doda se kap po kap 2,2 ekviv. n-BuLi-heksana u otopinu 3-(9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenilamina u THF (0,1 M) na 0 °C u Ar. Miješa se nastala tamna otopina tijekom 1 h prije dodavanja 2,5 ekviv. heksakloretana u THF. Miješa se reakcija tijekom 2 h, prekine sa suviškom vode, te zakiseli do neutralnog pH. Ekstrahira se vodeni sloj dietil-eterom (3 ×) i nakon toga se suši (MgSO4) te koncentrira spojeni organski sloj uz sniženi tlak. Sirovi ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (0% do 2% do 20% EtOAc:heksan) čime se dobiva naslovni spoj u obliku ulja (22 %) zajedno s preostalom početnom tvari: HPLC (ISO80-20A) t = 1,903 (90 %). MS (APCI): 338 (M+1).
Primjer 480
3-(2,7-Diklor-9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenilamin
[image]
Kao u Primjeru 553 (u gornjem dijelu), uporabom 3-(7-klor-9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenilamina, n-BuLi u heksanu, THF, te heksakloretana. Sirovi ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (5% do 20% do 30% EtOAc:heksan) čime se dobiva naslovni spoj u obliku ulja (21 %) zajedno s preostalom početnom tvari: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,06-3,02 (m, 4 H), 3,53 (br s, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 6,38 (d, J = 7,2 Hz,1 H), 6,48 (dd, J = 7,2 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,93-6,96 (m, 3 H), 7,02 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H). TLC Rf = 0,55 (30 % EtOAc:heksan).
Primjer 481
N-[3-(2-Klor-9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90 i uporabom 3-(2-klor-9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenilamin, pripravlja se naslovni spoj.
Primjer 482
N-[3-(2,7-Diklor-9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 90 i uporabom 3-(2,7-diklor-9,10-dihidro-1-tia-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenilamina, pripravlja se naslovni spoj.
Priprava 39
2-Metil-4-metilen-9,10-dihidro-4H-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen
[image]
Doda se kap po kap 1,2 ekviv. n-BuLi-heksana u otopinu 4-metilen-9,10-dihidro-4H-3-tia-1-aza-benzo[f]azulena (pripravljenog iz 9,10-dihidro-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen-4-ona (vidjeti Shema XII(b) kao u Pripravi 23) u THF (0,08 M) na -78 °C u Ar. Nastala tamno zelena otopina miješa se tijekom 5 min prije dodavanja 1,2 ekviv. jodmetana u THF. Pusti se da zagrije i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 18 h prije dodavanja suviška vode. Slojevi se odvoje te ekstrahira vodeni sloj dietil-eterom (3×), te nakon toga suši (MgSO4) i koncentrira spojeni organski sloj uz sniženi tlak. Rabi se u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,60 (s, 3 H), 3,03-3,13 (m, 4 H), 5,34 (s, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 7,20-7,28 (m, 3 H), 7,33 (m, J = 7,2 Hz, 1 H). TLC Rf= 0,30 (10 % EtOAc:heksan).
Primjer 483(a)
N-[3-(2-Metil-9,10-dihidro-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E-izomer), te
Primjer 483(b)
N-[3-(2-Metil-9,10-dihidro-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Z-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 24 i slijedeći postupke koji su u osnovi opisani u Primjeru 219 i uporabom 2-metil-4-metilen-9,10-dihidro-4H-3-tia-1-aza-benzo[f]azulena i 3-metansulfonilaminofenilborne kiseline, pripravljaju se naslovni spojevi.
Priprava 40
Metil ester 3-klor-2-okso-5-fenil-pentanske kiseline
[image]
Napuni se tikvica s ekvimolarnom količinom metil dikloracetata i 3-fenil-prionaldehida u dietil-eteru (3,0 M). Otopina se ohladi na 0 °C i doda se 1,1 ekviv. natrijevog metoksida u metanolu (2,8 M) tijekom 1 h. Smjesa se snažno miješa tijekom 2 h na 0 °C i nakon toga pusti da se zagrije na sobnu temperaturu prije dodavanja otopine natrijevog klorida. Slojevi se odvoje i suši se (MgSO4) te koncentrira organski sloj čime se dobiva sirovi ostatak uz 92 % iskorištenje. GC-MS (graduirano 60-280 °C) t = 13,01 (90 %). MS (EI): 240 (M-).
Priprava 41
Metil ester 2-amino-5-fenetil-tiazol-4-karboksilne kiseline
[image]
Zagrijava se uz povrat ekvimolarna količina metil estera 3-klor-2-okso-5-fenil-pentanske kiseline i tiouree u MeOH (1,0 M) tijekom 4 h. Alkalizira se sa smjesom amonijak-MeOH i doda se otopina natrijevog klorida. Ekstrahira se etil-acetatom (4 ×). Spojeni organski sloj se ispere s otopinom natrijevog klorida, suši (MgSO4), te koncentrira uz sniženi tlak čime se dobiva (91 %) naslovnog spoja. HPLC (graduirano 80-100M) t = 2,193 (95 %). MS (APCI): 263 (M+1).
Priprava 42
Metil ester 5-fenetil-tiazol-4-karboksilne kiseline
[image]
Zagrijava se uz povrat jedan ekviv. metil estera 2-amino-5-fenetil-tiazol-4-karboksilne kiseline i 3 ekviv. izoamilnitrita u THF (0,13M) tijekom 3 h. Upare se hlapive komponente čime se dobiva 55 % iskorištenje naslovnog spoja. HPLC (graduirano 80-100M) t = 2,410 (99 %). MS (APCI): 248 (M+1).
Priprava 43
9,10-Dihidro-1-tia-3-aza-benzo[f]azulen-4-on
[image]
Brzo se miješa i zagrije gusta suspenzija metil estera 5-fenetil-tiazol-4-karboksilne kiseline i polifosforne kiseline (PPA) na 140 °C tijekom 24 h i nakon toga 150 °C tijekom 5 h. Pažljivo se doda vruća smjesa u ledeno hladnu vodenu otopinu natrijevog hidroksida. Ekstrahira se s EtOAc (4 ×). Spojeni organski sloj se ispere otopinom natrijevog klorida, suši se (MgSO4), te koncentrira uz sniženi tlak. Sirovi ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (10% do 50% EtOAc:heksan) čime se dobiva naslovni spoj kao smeđa krutina (37 %). HPLC (graduirano 80-100M) t = 2,088 (99%). MS (APCI): 216 (M+1).
Priprava 44
9,10-Dihidro-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen-4-on
U otopinu sobne temperature 2-amino-9,10-dihidro-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen-4-ona (5,31 g, 23,1 mmol) u DMF (50 ml) doda se izoamil-nitrit (5,95 g, 50,8 mmol) i reakcija se miješa tijekom 30 min. Reakcijska smjesa se zagrijava na 80 °C tijekom 2 h, te nakon toga hladi na sobnu temperaturu. Otapalo se ukloni uz sniženi tlak i doda se ledeno hladna H2O (100 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (2 × 150 ml) i spojeni organski sloj se suši (MgSO4), filtrira te otapalo ukloni uz sniženi tlak. Tamnocrveno ulje se podvrgne flash kromatografiji (silikagel, 75:25 heksan/EtOAc) čime se dobiva blago nečisti produkt u obliku narančasto-crvene krutine. Produkt se nakon toga pročisti trituriranjem uporabom smjese heksan/EtOAc (90:10) čime se dobiva naslovni spoj (2,59 g, 52%) kao narančasta krutina: Rf 0,33 (1:1 EtOAc/heksan); t.t. 83-86 °C; 1H NMR (300 M Hz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,2, 7,7 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 1,4, 7,4 Hz, 1H), 7,37(m, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H); ESI MS m/z 216 [C12H9NOS + H] +. Anal. izrač za C12H9NOS: C,66,95; H, 4,21; N, 6,51,
Dobiveno: C, 66,81; H, 3,99; N, 6,48,
Priprava 45
7-Fluor-9,10-dihidro-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen-4-on; i
5-Fluor-9,10-dihidro-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen-4-on
U otopinu sobne temperature 85:15 smjese 2-amino-7-fluor-9,10-dihidro-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen-4-ona i 2-amino-5-fluor-9,10-dihidro-3-tia-1-aza-benzo[f]azulen-4-ona (6,00 g, 24,2 mmol) u DMF (80 ml) doda se t-butil nitrit (5,48 g, 53,2 mmol). Reakcijska smjesa se nakon toga zagrijava na 60 °C tijekom 2 h (može se primijetiti razvijanje plina nakon 5-10 min zagrijavanja), nakon toga ohladi se na sobnu temperaturu. Otapalo se ukloni uz sniženi tlak i dodaju se ledeno hladna H2O (100 ml) i EtOAc (700 ml). Organski sloj se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (100 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaCl (100 ml). Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira i koncentrira uz sniženi tlak. Nastalo crveno ulje se podvrgne flash kromatografiji (silikagel, 80:20 do 70:30 heksan/EtOAc) čime se dobivaju produkti (3,16 g,56%) u parcijalno separabilnoj smjesi 5- i 7-fluoro regioizomera. Frakcije dobivene kao smjesa (1,19 g) sadržavaju nešto sporednog izomera (~3:7 5-fluor/7-fluor): 1H NMR 5-fluor izomera, oduzet od smjese (300 M Hz, CDCl3) δ 8,88, (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,12-6,98 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,39-3,19 (m, 2H).
Čiste dobivene frakcije (1,97 g) sadržavaju glavni izomer (7-fluor) koji se izolira kao narančasta krutina: Rf 0,52 (1:1 EtOAc/heksan); t.t. 122-125 °C; 1H NMR (300 M Hz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,22 (m, 2H); APCI MS m/z 232 [C12H8FNOS-H]-.
Anal. izrač. za C12H8FNOS: C, 61,79; H, 3,46; N, 6,00, Dobiveno: C, 61,70; H, 3,43; N, 6,04.
Priprava 46
4-Metilen-9,10-dihidro-4H-1-tia-3-aza-benzo[f]azulen
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravi 23, te uporabom 9,10-dihidro-1-tia-3-aza-benzo[f]azulen-4-ona, pripravlja se naslovni spoj.
Primjer 484(a)
N-[3-(9,10-Dihidro-1-tia-3-aza-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E-izomer)
Primjer 484(b)
N-[3-(9,10-Dihidro-1-tia-3-aza-benzo[f]azulen-4-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Z-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravi 24 nakon čega slijede postupci u biti kao što je opisano u Primjeru 219, te uporabom produkta iz Priprave 46 i 3-metansulfonilaminofenilborne kiseline, pripravljaju se naslovni spojevi.
Priprava 47
E-11-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-ilmetilen)-6,11-dihidro-5Hbenzo[d]pirolo[1,2-a]azepin i
Z-11-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-ilmetilen)-6,11-dihidro-5Hbenzo[d]pirolo[1,2-a]azepin
[image]
Doda se jedan ekviv. 5,6-dihidro-benzo[d]pirolo[1,2-a]azepin-11-ona (pripravljen kao što je opisano u Y. Girard, J. G. Atkinson, P. C. Belanger, J. J. Fuentes, J. Rokach, C. S. Rooney, D. C. Remy, C. A. Hunt, J. Org. Chem. 1983, 48, 3220) u THF u otopinu 2,5 ekviv. pinikollitio(trimetilsilil)metanboronata (kao što je opisano u D. S. Matteson, D. Majumder, Organometallics, 1983, 2, 230), 1 ekviv. TMEDA, 2,5 ekviv. tetrametilpiperidina (TMP), te THF na -78 °C. Pusti se da se otopina zagrije na sobnu temperaturu i miješa se tijekom 3,5 h prije dodavanja suviška vode. Ekstrahira se s Et2O (4 ×). Suši se (MgSO4) i koncentrira uz sniženi tlak. Sirovi ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (5% do 10% EtOAc:heksan) čime se dobiva čisti E-izomer (45 %) i Z-izomer (24 %). E-izomer: HPLC (graduirano 80-100M) t = 4,340 (99 %). MS (APCI): 322 (M+1). Z-izomer (24 %) HPLC (graduirano 80-100M) t = 4,423 (99 %). MS (APCI): 322 (M+1).
Primjer 485(a)
N-[3-(5,6-Dihidro-benzo[d]pirolo[1,2-a]azepin-11-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (E-izomer) i
Primjer 485(b)
N-[3-(5,6-Dihidro-benzo[d]pirolo[1,2-a]azepin-11-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid (Z-izomer)
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, te uporabom E- i Z-11-(4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-ilmetilen)-6,11-dihidro-5H-benzo[d]pirolo[1,2-a]azepina i N-(3-jod-fenil)-metansulfonamida, pripravljaju se E i Z izomeri naslovnog spoja.
Priprava 48
2-[2-(3-Fluor-fenil)-etil]-nikotinska kiselina
[image]
Otopi se diizopropilamin (3,8 ml, 27,3 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (75 ml). Ohladi se nastala smjesa na -78 °C i doda se butil-litij (1,6M otopina u heksanu, 17,1 ml, 27,3 mmol). Reakcijska smjesa se zagrije na 0 °C i doda se u obrocima fina suspenzija 2-metil-nikotinske kiseline (1,5 g, 10,9 mmol) u THF (25 ml) tijekom 10 min. Nastala suspenzija se miješa tijekom 1 h, nakon toga se doda 3-fluorbenzil bromid (2,0 ml, 16,4 mmol) i miješa se 5 min. Reakcija se prekine vodom (100 ml). Ekstrahira se reakcijska smjesa dietil-eterom (100 ml). Podesi se pH vodenog sloja na 3,1 s koncentriranom vodenom otopinom kloridne kiseline. Nastala suspenzija se tretira etil-acetatom i miješa se kako bi se otopila sva krutina. Slojevi se odvoje i ekstrahira se vodeni sloj etil-acetatom. Koncentrira se spojeni ekstrakt do suha. LCMS (APC1-pos): 244,1 (M+H).
Priprava 49
8-Fluor-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-5-on
[image]
Pomiješaju se sirova 2-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-nikotinska kiselina (2,06 g, 15,0 mmol) i polifosforna kiselina (100 g) i smjesa se zagrije na 160 °C tijekom 6 h. Pusti da se reakcijska smjesa polako ohladi tijekom 12 h, nakon toga se ponovno zagrije smjesa na 160 °C i izlije na led (200 g). Prebacivanje se okonča uporabom vode te se podesi pH vodene smjese na -8,0 s 50% vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Ekstrahira se produkt s metilen-kloridom. Spojeni organski ekstrakt se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira se i koncentrira. Sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (25% etil-acetat/heksan do 50% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 1,54 mg (81%) pročišćenog produkta. LCMS (APC1-pos): 228,1 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,63 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,02 (dt, 1H), 6,95 (dd, 1H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 2H).
(Literaturna referenca: Journal of Heterocyclic Chemistry 1971, 73).
Priprava 50
8-Fluor-5-metilen-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin
[image]
Ohladi se smjesa 8-fluor-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-5-ona (1,3 g, 5,7 mmol) i suhog tetrahidrofurana (50 ml) na 0 °C. Ta se smjesa tretira s metil magnezijevim bromidom (3,0 M otopina u dietil-eteru, 5,7 ml, 17,2 mmol). Ukloni se hlađenje i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 15 min. Reakcija se prekine, uz hlađenje u ledenoj kupelji, dodavanjem zesićene vodene otopine amonijevog klorida (50 ml). Slojevi se odvoje te ekstrahira vodeni sloj metilen-kloridom (2 × 50 ml). Suši se spojeni organski sloj na magnezijevom sulfatu, filtrira te koncentrira čime se dobiva međuprodukt kao gusto sirovo ulje. Bez daljnjeg pročišćavanja, otopi se ostatak u otopini sulfatne kiseline u octenoj kiselini (3% volumnog udjela, 50 ml) te se nastala smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 12-18 h. Koncentrira se reakcijska smjesa kako bi se uklonio suvišak otapala i otopi nastali narančasti ostatak u 1N vodenoj otopini natrijevog hidroksida (25 ml) i etil-acetata (50 ml). Podesi se pH nastala smjese na 8 s 5N vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Slojevi se odvoje i ekstrahira se vodeni sloj etil-acetatom (2 × 50 ml). Suši se spojeni organski sloj na magnezijevom sulfatu, filtrira te koncentrira do 1,3 g (91%) naslovnog spoja produkt u obliku narančasto-smeđeg ulja. LCMS: 226,1 (M+H).
Priprava 51
(E+Z)-5-Bromometilen-8-fluor-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin
[image]
Priprave se naslovni spojevi prema Pripravi 24, počevši s 8-fluor-5metilen-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridinom (1,1 g, 5,1 mmol). Nakon obrade i pročišćavanja, te separacije pomoću flash kromatografije (25% etil-acetat/heksan do 50% etil-acetat/heksan) izolira se 700 mg (44%) (E)-5-bromometilen-10,11-dihidro-8-fluor-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridina i 550 mg (34%) (Z)-5-bromometilen-10,11-dihidro-8-fluor-benzo[4,5]ciklohepta[1,2b]piridina. Za (Z)-5-bromometilen-10,11-dihidro-8-fluor-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin, LCMS (APC1-pos): 304,305, 306,307, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,45 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,6-2,4 (m, 4H). Za (E)-5-bromometilen-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin, LCMS (APC1-pos): 304,305, 306,307, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,45 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,92 (dt, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,6-2,8 (m, 4H).
Primjer 486
(E)-N-[3-(3-fluor-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, počevši s (E)-5-bromometilen-8-fluor-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridinom (200 mg, 0,66 mmol). Nakon obrade, sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (50% etil-acetat/heksan do 75% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 197 mg (76%) pročišćenog produkta. LCMS (APC1-pos): 395,1 (M+H). LCMS (APC1-neg): 393,0 (M-H). Čistoća pomoću LCMS (UV Posto površine) 99%. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ (9,62 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,96-6,87 (m, 5H), 6,75 (d, 1H), 3,6-2,9 (m, 4H), 2,79 (s, 3H).
Primjer 487
(E)-5-(8-Fluor-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-5-ilidenmetil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, počevši s (E)-5-bromometilen-8-fluor-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridinom (100 mg, 0,33 mmol) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-onom (111 mg, 0,43 mmol). Nakon obrade, sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (100% etil-acetat do 10% etanol/etil-acetat) čime se dobiva 70 mg (60%) pročišćenog produkta. LCMS (APC1-pos): 358,0 (M+H). LCMS (APC1-neg): 356,0 (M-H). Čistoća pomoću LCMS (UV Posto površine): 99%. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,5-3,3 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 2H).
Priprava 52
2-(3-Fluor-5-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan
[image]
Pripravi se prema literaturnim podacima (Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508), počevši s 1-fluor-3-jod-5-nitrobenzenom (1,0 g, 3,7 mmol). Pročisti se sirovi produkt pomoću flash kromatografije (1:3 –4% octena kiselina u smjesi tetrahidrofuran/heksan) i spoje se frakcije s produktom. Upari se do suha i doda 50 ml etanola te se upari do suha čime se dobiva 945 mg (94%) pročišćenog produkta. Čistoća pomoću GCMS: 80%, masa 267,0, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 8,43 (bs, 1H), 7,98 (dt, 1H), 7,80 (dd, 1H), 1,36 (s, 12H).
Priprava 53
3-Fluor-5-(-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)fenilamin
[image]
Pomiješa se 1-fluor-3-jod-5-nitrobenzen-2-(3-fluor-5-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (940 mg, 3,5 mmol), 5% paladija na aktivnom ugljenu (~60% H2O, 200 mg), te bezvodni etanol (25 ml). Isplahne se i ispuni reakcijska posuda s vodikom tri puta. Miješa se reakcija pod tlakom vodika od 1 atm. Kada se pomoću LCMS pokaže da je reakcija završila, reakcija se filtrira preko celita kako bi se uklonio katalizator, te se ispere filter kolačić pomoću etanola. Upari se do suha te se sirovi produkt pročisti flash kromatografijom (25% etil-acetat/heksan) i spoje se frakcije s produktom. Upari se do suha kako bi se dobio sirovi produkt. LCMS (APC1-pos): masa 238,2 (M+1), Čistoća pomoću LCMS (UV posto površine): 85%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6,88-6,83 (m, 2H), 6,47-6,43 (m, 1H), 3,55-3,9 (bs, 2H), 1,32 (s, 12H).
Priprava 54
N-[3-Fluor-5-(-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2dioksaborolan-2-il)fenil]-metansulfonamid
[image]
Pomiješa se 3-fluor-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamin (610 mg, 2,6 mmol), te metansulfonil klorid (240 μl, 3,09 mmol) u piridinu (25 ml). Reakcijska smjesa se miješa u atmosferi dušika tijekom 18-24 h. Upari se do suha i razdijeli sirovi produkt između metilen-klorida (100 ml) i otopine natrijevog klorida (100 ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se suši na magnezijevom sulfatu. Sirovi se produkt pročisti kristalizacijom (metilen klorid/heksan) čime se dobiva 625 mg pročišćenog produkta. LCMS (APC1-pos): masa 333,1 (M+H2O). Čistoća pomoću LCMS (UV posto površine): 99%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,31-7,20 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).
Primjer 488
(E)-N-[3-Fluor-5-(8-fluor-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-5-ilidenmetil)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, počevši s (E)-5-bromometilen-8-fluor-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridinom (50 mg, 0,16 mmol) i N-[3-fluor-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-metansulfonamidom (62 mg, 0,20 mmol). Nakon obrade, sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (50% etil-acetat/heksan do 75% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 44 mg (65%) pročišćenog produkta. LCMS (APC1-pos): 413,0 (M+H). LCMS (APC1-neg): 411,0 (M-H). Čistoća pomoću LCMS (UV Posto površine): 98%. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 9,91 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,77-6,74 (m, 2H), 3,4-2,8 (m, 4H), 2,87 (s, 3H).
Primjeri 489-601 koji se nalaze ovdje u Tablici II, opisuju dodatne primjere spojeva Formule I gdje "A" i/ili "B" prsteni predstavljaju heterociklički prsten.
Ti primjeri, koji dodatno ilustriraju ovaj izum pripravljaju se prema postupcima kao što je općenito opisano u Shemama i Literaturnim referencama navedenim u gornjem dijelu.
Primjeri 602-606 koji se nalaze ovdje u Tablici II, opisuju dodatne primjere spojeva Formule I gdje most označen s -X-Y-predstavlja spojenu ciklopropilnu strukturu. (Dio 5 kao što je prikazano u originalnim Primjerima 255-260). Ti primjeri, koji dodatno ilustriraju ovaj izum pripravljaju se prema postupcima kao što je općenito opisano u Shemama i Literaturnim referencama navedenim u gornjem dijelu.
Dodatne priprave, te primjeri spojeva Formule I gdje most označen s -X-Y-sadržava heteroatom odnosno heteroatom koji sadržava skupinu ili na X ili Y položaju. (Dio 6 kao što je prikazano u originalnim Primjeri 261-274)
Priprava 55
3,8-difluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-on
[image]
Priprave se početni ketoni za oksepinske derivate kao što je opisano u M Kurokawa, F Sato, Y Masuda, T Yoshida i Y Ochi, Chem. Pharm. Bull., 39; 10; (1991) 2564-5273.
Primjer 607
5-(3-Fluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (330 mg, 1,1 mmol), 11-bromometilen-3-fluor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (E-izomer, 300 mg, 1,03 mmol) (pripravljen slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravama 55, 23, te 24), 2N Na2CO3 (1, 4 ml), dioksan (10 ml) i (Ph3P)4Pd (44 mg, 0,04 mmol). Prekristalizira se sirovi produkt iz toluena i nakon toga se pročisti uporabom SCX kolone eluiranjem sa smjesom 1/1 MeOH/diklormetan, te nakon toga 1/1 2N NH3 MeOH/diklormetan. Dobiva se 51 mg naslovnog spoja u obliku bijele krutine, HPLC (ISO80-10M) t = 1,82 (99%). MS (ES) 472 (M+1), 470 (M-1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79 (td, 1H, J = 11,9, 4,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,31 (d, 2H, J = 225,4 Hz), 3,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,48 (t, 3H, J = 6,2 Hz), 2,38 (s, 4H), 2,48 (t, 2H, J = 6,2 Hz).
Primjer 608
5-(3-fluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1,3dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 1-(2-morfolin-4-il-propil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (205 mg, 0,53 mmol) (pripravljen slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Pripravi 36), 11-bromometilen-3-fluor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (E- izomer, 150 mg,0, 5 mmol), 2N Na2CO3 (0,5 ml), dioksan (5 ml) i (Ph3P)4Pd (53 mg, 0,046 mmol). Sirovi se produkt pročisti kromatografijom na stupcu uporabom smjese 2N NH3 u MeOH/diklormetan. Triturira se dobiveni produkt (192 mg) s heksanom čime se dobiva 170 mg čistog naslovnog spoja, HPLC (ISO80-10M) t = 1,72 (100%). MS (ES) 486 (M+1), 484 (M-1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,96 (m, 3H), 6,78 (td, 1H, J = 12,0, 4,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,31 (br d, 2H), 3,72 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 4,2 Hz), 2,48 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 2,20 (m, 6H).
Primjer 609
1-ciklopropil-5-(3-fluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 1-ciklopropil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-borna kiselina (120 mg, 0,55 mmol) (pripravljen u biti kao što je opisano u Pripravu 36), 11-bromometilen-3-fluor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (E i Z smjesa, 177 mg, 0,58 mmol), 2N Na2CO3 (0,7 ml), dioksan (8 ml) i (Ph3P)4Pd (38 mg, 0,033 mmol). Sirovi se produkt pročisti kromatografijom na stupcu uporabom smjese THF/heksan čime se dobiva 65 mg naslovnog spoja u obliku sivog praška. HPLC (IZO80-10M) t = 3,53 (93%), MS (ES) 399 (M+1), 397 (M-1). 1H NMR 10,58 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,96 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H, J = 7,9, 2,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 10,6, 2,2 Hz), 6,57 (s, 1H), 5,84-4,79 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,77 (m, 2H).
Primjer 610
5-(3-fluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (300 mg, 1,03 mmol), 11-bromometilen-3-fluor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (E izomer, 330 mg, 1,08 mmol), 2N Na2CO3 (1,4 ml), dioksan (10 ml) i (Ph3P)4Pd (44 mg, 0,038 mmol). Sirovi se produkt pročisti kromatografijom na stupcu uporabom smjese 40%THF/heksan čime se dobiva 80 mg naslovnog spoja u obliku svjetložutog praška. HPLC (ISO80-10M) t = 1,84 (96%), MS (ES) 472 (M+1), 470 (M-1). 1H NMR (DMSO-d6) 10,72 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79 (td, 1H, J = 11,9, 4,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,82-4,79 (m, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 4, 4 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,38 (s, 4H).
Primjer 611
5-(3-Fluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, uporabom 11-bromometilen-3-fluor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepina (E-izomer, 1,05 ekv.) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (1 ekv.). Sirovi se produkt pročisti na silikagelu, eluiranjem sa smjesom 60% do 100% etil-acetat/CHCl3 čime se dobiva svjetložuta krutina. Triturira se s acetonom čime se dobiva naslovni spoj u obliku bijele krutine. HPLC (ISO60-10) t = 4,09 min, 100%; MS [ES] 357 (M-H), 359 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,78 (td, 1H, J = 12,0.4,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 6,57 (s, 1H), 5,83-4,71 (br d, 2H).
Primjer 612
5-(3-Fluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1-izopropil-1,3-dihidro- benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 11-bromometilen-3-fluor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (150 mg, 0,493 mmol), te 1-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-borna kiselina (103 mg, 0,468 mmol) (pripravljen prema Shemi IX uporabom izopropilamin u Stupnju A), Na2CO3 (2M u vodi, 620 μl, 1,23 mmol), dioksan (4 ml), te Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol). Sirovi se produkt pročisti na silikagelu (24 g), eluiranjem sa smjesom 25% do 50% THF/heksan čime se dobiva 130 mg (69%) naslovnog spoja u obliku žute pjene. HPLC (ISO80-10) t = 3,86 min, 98%; MS [ES] 399 (MH); 1H NMR (CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,69 (s, 1H), 6,66 (td, 1H, J = 11,7, 4,1 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 10,3,2,4 Hz), 5,92-4,73 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 1,51 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Primjer 613
5-(3, 8-Difluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 11-bromometilen- 3,8-difluor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (E-izomer, 326 mg, 1,01 mmol), 5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (250 mg, 0,961 mmol), Na2CO3 (2M u vodi, 1,20 ml, 2,40 mmol), dioksan (7 ml), te Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,051 mmol). Sirovi se produkt pročisti na silikagelu (12 g) eluiranjem sa smjesom 50% do 70%THF/heksan čime se dobivaju dvije šarže žute krutine koje teže 180 mg i 151 mg. Otopi se šarža od 180 mg u vrijućem MeOH (20 ml), koncentrira se na 10 ml i ohladi se na -26 °C čime precipitira 165 mg (46%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. Ponovi se prekristalizacija na šarži od 151 mg čime se dobiva 98 mg (27%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. HPLC (ISO80-10) t = 2,38 min, 97%; MS [ES] 375 (M-H), 377 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,4, 7,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,08 (td, 1H, J = 12,5, 4,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 5, 7 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,79 (td, 1H, J = 12,0.4,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 6,52 (s, 1H), 5,78-4,78 (br d, 2H).
Primjer 614
5-(3-Klor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, miješa se 11-bromometilen-3-klor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (E-izomer, 40 mg, 0,124 mmol) (pripravljen u biti kao što je opisano u Pripravi 55), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (31 mg, 0, 118 mmol), Na2CO3 (2M u vodi,148 μl, 0, 295 mmol), dioksan (1 ml), te Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol). Sirovi se produkt pročisti na silikagelu (12 g) eluiranjem sa smjesom 2% do 5% (2M NH3/MeOH)/CH2Cl2 čime se dobiva 31 mg (69%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. HPLC (ISO80-10) t = 2,85 min, 99%; MS [ES] 373 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 7,56 (dd, 2H, J = 7,8, 6,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,98 (m, 3H), 6,82 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,69 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,89-4,79 (br d, 2H).
Primjer 615
5-(3,7-Difluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)- 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, miješa se 11-bromometilen-3,7-difluor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (E-izomer, 200 mg, 0,619 mmol) (pripravljen u biti kao što je opisano u Pripravi 55),1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on 220 mg, 0, 589 mmol), Na2CO3 (2M u vodi, 736 μl, 1,47 mmol), dioksan (4 ml), te Pd(PPh3)4 (36 mg, 0, 031 mmol). Sirovi se produkt pročisti na silikagelu (64 g) eluiranjem s 2% (2M NH3/MeOH)/CH2Cl2 čime se dobiva 191 mg (66%) naslovnog spoja kao bijele pjene. HPLC (ISO80-10) t = 1,95 min, 98%; MS [ES] 488 (M-H), 490 (M+H); 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,69 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 8,8, 7,0 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,80 (m, 3H), 6,64 (m, 2H), 5,56-5,20 (br d, 2H), 3,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,37 (s, 4H).
Primjer 616
5-(3, 7-Difluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, miješa se 11-bromometilen-3,7-difluor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (E-izomer, 68 mg, 0,21 mmol),5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (52 mg, 0,20 mmol), Na2CO3 (2M u vodi, 251 μl, 0,503 mmol), dioksan (2 ml), te Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,010 mmol). Pročisti se na silikagelu (12 g) eluiranjem s THF čime se dobiva smeđa krutina. Triturira se s acetonom čime se dobiva 56 mg (74%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. HPLC (ISO80-10) t = 2,42 min, 96%; MS [ES] 375 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,8, 7,0 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 6,59 (s, 1H), 5,55-5,19 (br d, 2H).
Primjer 617
5-(3,8-Difluor-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-ilidenmetil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 11-bromometilen-3,8-difluor-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (E-izomer, 40 mg, 0,12 mmol), 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (44 mg, 0,12 mmol), Na2CO3 (2M u vodi, 155 μl, 0,310 mmol), dioksan (1 ml), te Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol). Pročisti se na silikagelu (12 g), eluiranjem s 2% to 5% (2M NH3/MeOH)/CH2Cl2 čime se dobiva 45 mg (78%) naslovnog spoja u obliku bijele pjene. HPLC (ISO80-10) t = 1,86 min, 99%; MS [ES] 488 (M-H), 490 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 8,5, 7,1 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,08 (td, 1H, J = 12,5, 4,3 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,80 (td, 1H, J = 12,0.4,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 10,3, 2,4 Hz), 6,58 (s, 1H), 5,72-4,85 (br d, 2H), 3,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,47 (t, 4H, J = 4, 4 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,38 (s, 4H).
Priprava 56
8-Fluor-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-on
[image]
Pripravi se prema literaturnim podacima: Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33, 3095.
Priprava 57
8-Fluor-5-metilen-5,11-dihidro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Pomiješa se 8-fluor-11-H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-on (567 mg, 2,47 mmol) i bezvodni tetrahidrofuran (25 ml). Ohladi se otopina na 0 °C i doda se Tebbeov reagens (0,5M/l otopina u toluenu, 5,4 ml, 2,72 mmol). Ukloni se hlađenje i smjesa se miješa tijekom 10 min. Reakcija se prekine dodavanjem zasićene vodene otopine Rochelleove soli (75 ml). Dvofazna smjesa se miješa brzo tijekom 10 min, nakon toga se slojevi odvoje i ekstrahira se vodeni sloj etil-acetatom. Suši se spojeni organski sloj na magnezijevom sulfatu, filtrira i upari. Sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (25% etil-acetat/heksan) čime se dobiva 416 mg (74%) pročišćenog produkta. LCMS (APC1- pos): 228,1 (M+H). LCMS (APC1-neg): 226,9 (M-H).
Priprava 58
(E+Z)-5-Bromometilen-8-fluor-5,11-dihidro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Pripravi se naslovni spojevi prema postupcima koji su u biti kao što je opisano u Pripravi 24, počevši s 8-fluor-5-metilen-5,11-dihidro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cikloheptenom (416 mg, 1,83 mmol). Nakon obrade i pročišćavanja te separacije pomoću flash kromatografije (25% etil-acetat/heksan) izolira se 383 mg (68%) (E)-5-bromometilen-8-fluor-5,11-dihidro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cikloheptena i 125 mg (23%) (Z)-5-bromometilen-8-fluor-5,11-dihidro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cikloheptena. Za (E)-5-bromometilen-8-fluor-5,11-dihidro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]ciklohepten, LCMS (APC1-pos): 306,308, 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 8,55 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,84 (dt, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,23 (bs, 2H). Za (Z)-5-bromometilen-8-fluor-5,11-dihidro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]ciklohepten, LCMS (APC1-pos): 306,308, 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 8,50 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99-6,93(m, 2H), 5,22 (bs, 2H).
Primjer 618
(E)-5-(8-Fluor-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidenmetil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, počevši s (E)-5-bromometilen-8-fluor-5,11-dihidro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cikloheptenom (192 mg, 0,63 mmol) i 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(dihiroksiborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-onom (219 mg, 0,75 mmol). Razdijeli se reakcijska smjesa između etil-acetata (50 ml) i 1N vodene otopine kloridnekiseline (50 ml). Slojevi se odvoje i ekstrahira se vodeni sloj s metilen-kloridom (2 × 50 ml). Spojeni se organski sloj ekstrahira s 1N vodenom otopinom kloridne kiseline (50 ml). Podesi se pH spojenog vodenog sloja na 8,0 s 5N vodenom otopinom natrijevog hidroksida, te se produkt ekstrahira etil-acetatom (3 × 50 ml). Sirovi se produkt pročisti pomoću flash kromatografije (25% Etanol/etil-acetat) čime se dobiva 115 mg (39%) pročišćenog produkta. LCMS (APC1-pos): 473,1 (M+H).Čistoća pomoću LCMS (UV postotak površine) 98%. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10,70 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,85 (dt, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,5-5,3 (bs, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,30 (s, 4H), 2,48 (s, 4H), 2,34 (bs, 2H).
Primjer 630
[image]
A. Priprava 2-[2-(3-nitrofeniletinil)]benzil alkohola:
[image]
2-Etinilbenzil alkohol (1,65 g, 12,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (437 mg, 0,623 mmol), te CuI (237 mg, 1,25 mmol) se sukcesivno dodaju u otopinu 3-jodnikobenzena (3,1 g, 12,5 mmol) u 62 ml Et3N na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Doda se voda (100 ml) nakon čega slijedi EtOAc (100 ml). Slojevi se odvoje i vodeni sloj se ekstrahira s dodatnih 100 ml EtOAc. Spojeni organski sloj se suši i koncentrira čime se dobiva tamnožuti ostatak. Ostatak se pročišćava kromatografijom na koloni čime se dobiva 2 u obliku žute krutine (2,59 g, 10,25 mmol, 82 %iskorištenju). 1H NMR (300 M Hz, CDCl3) δ 8,37 (m, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,60-7,32 (m, 5 H), 4,94 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,97 (t, J = 2,3 Hz, 1 H). Yu, H. RG6-R6H-070.
B. Priprava:
[image]
U smjesu 2-brom-5-fluorfenola (3,77 g, 19,8 mmol) i alkina iz Stupnja A, u gornjem dijelu (5,0 g, 19,8 mmol) u 125 ml bezvodnog THF doda se trifenilfosfin (7,8 g, 29,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se ohladi na 0 °C i doda se kap po kap diizopropilazodikarboksilat (5,99 g, 29,6 mmol) u atmosferi N2. Reakcijska smjesa se zagrije do sobne temperature i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Doda se 200 ml vode nakon čega slijedi 200 ml EtOAc. Slojevi se odvoje i vodeni sloj se dalje ekstrahira s 200 ml EtOAc. Spojeni organski sloj se suši i koncentrira čime se dobiva smeđi ostatak. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu (5% EtOAc/heksan) čime se dobiva produkt (6,70 g, 15,7 mmol, 79 % iskorištenje) u obliku gotovo bijele krutine. 1H NMR (300 M Hz, CDCl3) δ 8,30 (m, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,69-7,35 (m, 6 H), 6,78 (m, 1 H), 6,61 (m, 1 H), 5,18 (s, 2H). Yu, H, RG6-R6H-087.
C. Priprava:
[image]
Smjesa produkta iz Stupnja B, u gornjem dijelu (56 mg, 0,131 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,013 mmol) i tri-O-tolilfosfina (8,0 mg, 0,026 mmol) u 0,7 ml acetonitrila miješa se u atmosferi N2 na sobnoj temperaturi. Mravlja kiselina (96 %, 18,2 mmol, 0,394 mmol) se dodaje kap po kap nakon čega slijedi piperidin (45 mg, 0,526 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava na 70 °C preko noći. TLC pokazuje da je početni materijal još uvijek prisutan. Dodaju se dodatni Pd(OAc)2 (3 mg, 0,013 mmol), tri-O-tolilfosfin (8,0 mg, 0,026 mmol), mravlja kiselina (96 %, 18,2 mmol, 0,394 mmol) i piperidin (45 mg, 0,526 mmol) u ovoj sekvenciji. Reakcijska smjesa se zagrijava na 70 °C tijekom slijedeća 4 h dok se pomoću TLC ne vidi ništa više početnog materijala. Reakcijska smjesa se koncentrira do crnog ostatka i pročisti preko 5 g silikagela čime se dobiva anilinski produkt (17 mg, 0,054 mmol, 41% iskorištenje) u obliku bež krutine. 1H NMR (300 M Hz, CDCl3) δ 7,42 (m, 2 H), 7,31 (dt, J = 9,6 Hz, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,21 (dt, J = 9,6 Hz, J = 1,3 Hz, H), 7,11 (m, 1 H), 6,93 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 6,53-6,29 (m, 4 H), 3,46 (bs, 2 H). Yu, H. RG6-R6H-074.
D. Priprava konačnog naslovnog spoja: U smjesu anilina iz Stupnja C (1,0 mg, 0,0132 mmol) u 0,1 ml metilen-klorida doda se piridin (0,3 mg, 0,0038 mmol) nakon čega slijedi metansulfonil-klorid (0,4 mg, 0,0035 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Reakcijska smjesa se koncentrira te suši i ostatak se pročišćava kromatografijom na koloni čime se dobiva naslovni spoj u obliku krutine. 1H NMR (300 M Hz, CDCl3) δ 7,44 (m, 2 H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 (m, 2 H), 7,00 (m, 2 H), 6,87 (m, 2 H), 6,78 (m, 1 H), 6,67 (dt, J = 11, 7 Hz, J = 4,1 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 10,6 Hz, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,07 (s, 1H), 2,81 (s, 3 H).
Primjeri 619-751 koji se nalaze ovdje u Tablici II, opisuju dodatne primjere spojeva Formule I gdje most označen s -X-Y- sadržava heteroatom odnosno heteroatom koji sadržava skupinu ili na X ili Y položaju.. Ti primjeri, koji dodatno ilustriraju ovaj izum pripravljaju se prema postupcima kao što je općenito opisano u Shemama i Literaturnim referencama navedenim u gornjem dijelu.
Dodatne priprave, te primjeri spojeva Formule I gdje R8 nije vodik i most označen s -X-Y- sadržava ili heteroatom ili heteroatom koji sadržava skupinu ili na X ili Y položaju ili i na X i Y su CH2, (Dio 7)
Primjer 752
N-{3-[1-(8-Metoksi-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin-11-il)-etil]-fenil}metansulfonamid
[image]
Pomiješa se N-{3-[l-(8-metoksi-6H-dibenzo[b,e]oksepin-11-iliden)-etil]-fenil}-metansulfonamid (pripravljen u biti kao što je opisano u Primjeru 271) (1,0 ekv.) s 10% Pd/C (65,2 mase %) u EtOH i zagrijava na 60 °C preko noći uz tlak vodika od 500 psi. Ukloni se otapalo i pročisti se pomoću kromatografije (ISCO Combi Flash, 3/1 heksan/etil-acetat) čime se dobiva 29% naslovnog spoja kao racemične smjese. HPLC (Xterra C18 2,1 × 50 μm 3,5 μM, 5-100% acetonitril s 0,2% mravlje kiseline) t = 4,55 (100%). MS (ES) 424 (M+1), 422 (M-1).
Priprava 59
Etil ester (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidin)-octene kiseline
[image]
Pripravlja se kao što je opisano u Bergmann, E. D., Solomonovici, A., Synthesis, 1970, 183-189.
Priprava 60
Etil ester brom-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidin)-octene kiseline
[image]
Otopi se etil ester (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidin)-octene kiseline (1 ekvivalent) u odgovarajućem suhom otapalu i hladi se na 0 °C u suhoj atmosferi. Doda se kap po kap brom (1, 05 ekvivalenta) i miješa se na 0 °C tijekom 20 minuta. Ukloni se ledena kupelj i miješa na sobnoj temperaturi tijekom tri sata. Vrati se na ledenu kupelj i doda se kalijev terc-butoksid (1,1. ekvivalent) i miješa se tijekom jednog sata. Reakcijska se smjesa polije s vodenom otopinom Na2SO3 i razdijeli između diklormetana i vode, a organski sloj se suši na bezvodnom natrijevom sulfatu. Ostatak dobiven nakon uparavanja pročisti se pomoću kromatografije na silikagelu uz iskorištenje od 71% naslovnog spoja.
Primjer 753
Etil ester (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-(3-metansulfonilamino-fenil)-octene kiseline
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se etil ester brom-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidin)-octene kiseline (1 ekvivalent), N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-metansulfonamid (1,25 ekvivalenta), 2N Na2CO3 (2 ekvivalenta) i tetrakistrifenilfosfin-paladij (0,05 ekvivalenta) u odgovarajućem otapalu. Produkt se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu čime se dobiva 78% iskorištenje naslovnog spoja. MS (ES) = 446 (+)
Primjer 754
(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-(3-metansulfonilamino-fenil)-octena kiselina
[image]
Tretira se etil ester (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-(3-metansulfonilaminofenil)-octene kiseline sa smjesom 50:50 1N NaOH:etanol i zagrijava se uz povrat tijekom 14 sati. Zakiseli se s 1N HCl i krutina se skupi filtriranjem te se suši. Pročisti se pomoću HPLC na reverznoj fazi čime se dobiva 20% iskorištenje naslovnog spoja. MS (ES) = 437 (+NH3)
Primjer 755
N-{3-[1-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-2-hidroksi-etil]-fenil}metansulfonamid
[image]
Tretira se etil ester (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-(3-metansulfonilamino-fenil)-octene kiseline (1 ekvivalent) s litijevim aluminijevim hidridom (2 ekvivalenta) u odgovarajućem suhom otapalu i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom četiri sata. Reakcija se prekine dodavanjem vode kap po kap i razdijeli između diklormetana i vode. Organski sloj se suši na bezvodnom natrijevom sulfatu i upari. Sirovi ostatak se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu čime se dobiva 33% iskorištenje naslovnog spoja. MS (ES) =404 (+)
Priprava 61
Metil ester (2-klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-octene kiseline
[image]
Naslovni spoj se pripravlja iz 2-klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ona kao što je opisano u Bergmann, E. D., Solomonovici, A., Synthesis, 1970, 183-189.
Priprava 62
2-(2-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-etanol
[image]
Otopi se metil ester (2-klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-octene kiseline (1 ekvivalent) u pogodnom suhom otapalu i ohladi se na 0 °C u suhoj atmosferi. Doda se kap po kap 1M otopina diizobutilaluminijevog hidrida u toluenu (3 ekvivalenta) i smjesa se miješa tijekom jednog sata. Dolije se vodena otopina limunske kiseline i razdijeli između vode i etil-acetata. Organski sloj se suši i upari čime se dobiva naslovni spoj uz 87% iskorištenje.
Priprava 63
2-Klor-5-(2-metoksi-etiliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Tretira se 2-(2-klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-etanol (1 ekvivalent) s natrijevim hidridom (2 ekvivalenta) u pogodnom suhom otapalu na 0 °C i miješa se tijekom 15 minuta. Doda se kap po kap dimetil sulfat (2 ekvivalenta) i miješa se na 0 °C tijekom jednog sata. Dolije se vodena otopina limunske kiseline i razdijeli između vode i etil-acetata. Organski sloj se suši i upari. Ostatak se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu čime se dobiva naslovni spoj uz 82% iskorištenje.
Priprava 64
5-(1-Brom-2-metoksi-etiliden)-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
[image]
Tretira se 2-klor-5-(2-metoksi-etiliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten u biti kao što je opisano u Pripravi 24 čime se dobiva naslovni spoj uz 43% iskorištenje.
Primjer 756
N-3-[1-(2-Klor-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-2-metoksi-etil]-fenil}-metansulfonamid
[image]
Slijedeći u osnovi postupke kao što je opisano u Primjeru 219, pomiješa se 5-(1-brom-2-metoksi-etiliden)-2-klor-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten (1 ekvivalent), N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-metansulfonamid (1,25 ekvivalenta), 2N Na2CO3 (2 ekvivalenta) i tetrakistrifenilfosfin paladij (0,05 ekvivalenta) u odgovarajućem otapalu. Produkt se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu čime se dobiva 62% iskorištenje naslovnog spoja. MS (ES) = 452(-)
Priprava 65
11-Fluormetilen-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin
[image]
Otopi se 11-bromometilen-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin (1 ekv.) u suhom THF (0,1 M). Otopina se ohladi na –78 °C u kupelji suhi led/aceton. Polako se doda butil litij (1,2 ekv., 1,3 M u cikloheksanu) u otopinu iz gornjeg dijela. Miješa se tamna smeđa otopina na -78 °C tijekom dva sata. Dodaje se otopina N-fluorbenzen sulfonimida (1,2 ekv.) u suhom THF (0,4 M) tijekom 2 minute. Ukloni se ledena kupelj i pusti da se reakcijska smjesa zagrije na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Reakcija se prekine vodom. Nastala smjesa se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Odvoji se organska faza i suši na natrijevom sulfatu. Filtrira se smjesa i koncentrira uz sniženi tlak čime se dobiva sirovi produkt. Sirovi se produkt pročisti kromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa 30%CH2Cl2 u heksanu. MS (EI) = 226 (M).
Priprava 66
11-Brom-fluor-metilen-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin
[image]
Otopi se 11-fluormetilen-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oksepin in metilen-klorid (0,2 M). Doda se (4-dimetilamino)-piridinijev tribromid (1,05 ekv.). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Ispere se nastala otopina s vodenom otopinom natrijevog disulfita, suši na natrijevom sulfatu te se koncentrira filtrat. Sirovi se produkt pročisti pomoću kromatografije na silikagelu uporabom 30% metilen-klorida u heksanu. MS (EI) = 304/306 (M).
Primjeri 757-843 koji se nalaze ovdje u Tablici II, opisuju dodatne primjere spojeva Formule I gdje R8 nije vodik i gdje most označen s -X-Y- sadržava heteroatom odnosno heteroatom koji sadržava skupinu ili na X ili Y položaju ili su i X i Y CH2. Ti primjeri, koji dodatno ilustriraju ovaj izum pripravljaju se prema postupcima kao što je općenito opisano u Shemama i Literaturnim referencama navedenim u gornjem dijelu.
Kao što je navedeno, Tablica II, u nastavku navodi formule i fizikalne podatke za dodatne spojeve Formule I. U tablici zaglavlje "Primjer br. " se odnosi na primjer broj spoja, "Struktura" se odnosi na kemijsku formulu određenog spoja, "MS podaci" se odnosi na podatke masene spektroskopije koji su dobiveni za određeni spoj, a "HPLC" se odnosi na podatke za visokotlačnu tekućinsku kromatografiju dobivene za određeni spoj. Neki unosi u Tablici ne sadržavaju ili MS podatke ili HPLC vrijednosti, umjesto toga oznaka "NMR" se javlja u stupcu MS Podaci. Za te primjere, podaci nuklearne magnetske rezonancije su navedeni u nastavku.
Primjer 621
1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 8,02 (d, 1H, J = 5), 7,97 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 5,1), 7,42 (d, 1H, J = 5,2), 7,35 (t, 1H, J = 9, 7,5), 7,28 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 9, 7,5), 7,02 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 5,6 (s, 2H).
Primjer 658
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,03 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,50-6,97 (m, 12H), 6,79 (bs, 1H), 5,70 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,48 (bs, 3H), 2,73 (bs, 3H)
Primjer 659
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9,58 (bs, 1H), 8,09 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,35 Hz, 2,20 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,47 Hz, 1,32 Hz, 1H), 7,23 (dt, J = 7,47 Hz, 1,32 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8, 79 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 5,65 (vbs, 1H), 5,13 (vbs, 1H), 3,30 (bs, 3H), 2,78 (s, 3H)
Primjer 660
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,76-7,72 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,35-7,34 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 2H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,28 (bs, 1H), 5,58 (vbs, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,83 (s, 3H)
Primjer 670
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,45-7,09 (m, 9H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,65-6,61 (m, 2H), 6,38 (bs, 1H), 5,43 (vbs, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,88 (s, 3H)
Primjer 671
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,48-7,46 (m, 1H), 7,34-6,63 (m, 12H), 5,75 (vbs, 1H), 5,10 (m, 1H), 2,83 (s, 3H)
Primjer 672
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,47-7,06 (m, 8H), 6,86-6,82 (m, 2H), 6,73-6,67 (m, 2H), 6,54-6,52 (m, 1H), 5,31 (vbs, 2H), 2,89 (s, 3H)
Primjer 673
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,45 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 7,42, 1,32, 1H), 7,22-7,14 (m, 3H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,92-6,86, (m, 3H), 6,80-6,73 (m, 2H), 6,47 (bs, 1H), 5,25 (vbs, 2H), 2,81 (s, 3H)
Primjer 675
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,47-6,81 (m, 1H), 5,63 (vbs, 1H), 5,05 (vbs, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,18 (s, 1,5H) 2,14 (s, 1,5H)
Primjer 676
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,41-7,15 (m, 10H), 6,76 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,48 (bs, 1H), 5,30 (vbs, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,06 (s, 3H)
Primjer 677
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,63-6,84 (m, 13H), 5,60 (vbs, 1H), 4,95 (vbs, 1H), 2, 81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Primjer 679
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,64 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 5,57 (vbs, 1H), 5,00 (vbs, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Primjer 681
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,45-7,26 (m,5H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 7,91 Hz, 1,32 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,79 Hz, 2,63 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,64 Hz,1H), 6,83 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,41 (bs, 1H), 5,33 (vbs, 2H), 2,90 (s, 3H).
Primjer 682
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,46-7,44 (m, 2H), 7,32 (dt, J = 7,47 Hz, 1,32 Hz, 2H), 7,21-7,10 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,40 (bs, 1H), 5,63 (vbs, 1H), 4,93 (vbs, 1H), 2,82 (s, 3H).
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Claims (17)

1. Spoj Formule I: [image] naznačen time da "A" predstavlja [image] "B" predstavlja [image] i [image] predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom sa supstituentom koji nije vodik na barem jednom od R1-R3, pri čemu se spomenuti heterociklički prsten spojen s benzenom sa supstituentom koji nije vodik prikazuje slijedećim: [image] X i Y zajedno predstavljaju -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, "-----" predstavlja dvostruku vezu; R4-R7 svaki neovisno predstavlja vodik, hidroksi, halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili OR14 pri čemu R14 predstavlja (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, (C1-C4)alkil-heterocikl ili (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil; R8 predstavlja vodik, halogen, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkloksi odnosno ili COR12 pri čemu R12 predstavlja (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, fenil, ili supstituirani aril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da [image] predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom sa supstituentom koji nije vodik na barem jednom od R1-R3, pri čemu se spomenuti heterociklički prsten spojen s benzenom sa supstituentom koji nije vodik prikazuje slijedećim: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Spoj prema zahtjevu 2 naznačen time da [image] predstavlja heterociklički prsten spojen s benzenom sa supstituentom koji nije vodik na barem jednom od R1-R3, pri čemu se spomenuti heterociklički prsten spojen s benzenom sa supstituentom koji nije vodik prikazuje slijedećim: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-3 naznačen time da R4 i R6 svaki neovisno predstavlja vodik, hidroksi, halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili OR14 pri čemu R14 predstavlja (C1-C4)alkil-aril, (C1-C4)alkil-supstituirani aril, (C1-C4)alkil-heterocikl ili (C1-C4)alkil-(C3-C7)cikloalkil.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-4 naznačen time da R5 i R7 svaki neovisno predstavlja vodik, hidroksi, halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi.
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-5 naznačen time da R8 predstavlja vodik, halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi ili (C3-C7)cikloalkil.
7. Spoj prema zahtjevu 6 naznačen time da R8 predstavlja halogen, (C1-C6)alkil, te (C1-C4)alkil-(C1-C6)alkoksi.
8. Spoj prema zahtjevu 6 naznačen time da R8 predstavlja vodik.
9. Spoj naznačen time da je odabran iz skupine koju tvore [image] [image] [image] [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
10. Spoj naznačen time da je prikazan formulom [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
11. Farmaceutski pripravak naznačen time da sadržava spoj Formule I prema zahtjevu 1 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
12. Farmaceutski pripravak naznačen time da sadržava spoj Formule [image] u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
13. Spoj kao što je zahtijevano u zahtjevu 1 naznačen time da se rabi u terapiji.
14. Uporaba spoja prema zahtjevu 1 naznačena time da se primjenjuje u proizvodnji lijeka za liječenje diastoličkog i sistoličkog kongestivnog zatajenja srca.
15. Uporaba spoja prema zahtjevu 1 naznačena time da se primjenjuje u proizvodnji lijeka za liječenje hipertenzije.
16. Uporaba spoja prikazanog formulom [image] naznačena time da se primjenjuje u proizvodnji lijeka za liječenje diastoličkog i sistoličkog kongestivnog zatajenja srca.
17. Uporaba spoja prikazanog formulom [image] naznačena time da se primjenjuje u proizvodnji lijeka za liječenje hipertenzije.
HR20041187A 2002-06-26 2004-12-14 Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators HRP20041187A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39199202P 2002-06-26 2002-06-26
PCT/US2003/016213 WO2004052847A2 (en) 2002-06-26 2003-06-13 Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20041187A2 true HRP20041187A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=32507560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20041187A HRP20041187A2 (en) 2002-06-26 2004-12-14 Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7411072B2 (hr)
EP (1) EP1519915B1 (hr)
JP (1) JP4395076B2 (hr)
KR (1) KR20050013255A (hr)
CN (2) CN101161641A (hr)
AR (1) AR044526A1 (hr)
AT (1) ATE432257T1 (hr)
AU (1) AU2003302220B2 (hr)
BR (1) BR0312095A (hr)
CA (1) CA2489276C (hr)
CO (1) CO5650160A2 (hr)
CY (1) CY1109490T1 (hr)
DE (1) DE60327767D1 (hr)
DK (1) DK1519915T3 (hr)
EA (1) EA200500088A1 (hr)
EC (1) ECSP045501A (hr)
ES (1) ES2325861T3 (hr)
HR (1) HRP20041187A2 (hr)
MX (1) MXPA04012998A (hr)
NO (1) NO20050397L (hr)
PE (1) PE20040587A1 (hr)
PL (1) PL374708A1 (hr)
PT (1) PT1519915E (hr)
SI (1) SI1519915T1 (hr)
TW (1) TW200400816A (hr)
WO (1) WO2004052847A2 (hr)
ZA (1) ZA200410293B (hr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7482344B2 (en) 2003-12-19 2009-01-27 Eli Lilly And Company Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
SI1697350T1 (sl) * 2003-12-19 2008-12-31 Lilly Co Eli Modulatorji jedrnega receptorja tricikličnih steroidnih hormonov
JP5064216B2 (ja) * 2004-07-16 2012-10-31 プロテオシス・アーゲー 炎症性疾患用治療剤としての、ｐａｒｐ及びｓｉｒ調節活性を有するムスカリンアンタゴニスト
MX2007001129A (es) * 2004-07-28 2007-04-19 Irm Llc Compuestos y composiciones como moduladores de receptores nucleares de hormonas esteroidales.
RU2007135273A (ru) 2005-02-25 2009-03-27 Айрм Ллк (Bm) Спиросоединения и композиции в качестве модуляторов ядерных рецепторов стероидных гормонов
DE102005022020A1 (de) * 2005-05-12 2006-11-23 Merckle Gmbh Dibenzocycloheptanverbindungen und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
JP2009513580A (ja) * 2005-10-21 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
WO2008008882A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Eli Lilly And Company Glucocorticoid receptor modulator and methods of use
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
RS20090208A (en) 2006-10-31 2010-06-30 Pfizer Products Inc. Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
EP1988091B1 (en) * 2007-02-07 2015-06-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
TWI431010B (zh) 2007-12-19 2014-03-21 Lilly Co Eli 礦皮質素受體拮抗劑及使用方法
EA017288B1 (ru) * 2008-01-11 2012-11-30 Эли Лилли Энд Компани (E)-N-{3-[1-(8-ФТОР-11Н-10-ОКСА-1-АЗАДИБЕНЗО[a,d]ЦИКЛОГЕПТЕН-5-ИЛИДЕН)ПРОПИЛ]ФЕНИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИД В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРА РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТИЗМА
US20110112299A1 (en) * 2008-07-03 2011-05-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tetracyclic compound
CA2730190A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer
US20100022497A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing a cardiovascular disease or condition utilizing estrogen receptor modulators based on APOE allelic profile of a mammalian subject
US20110190201A1 (en) * 2008-07-24 2011-08-04 Searete Llc Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20100022991A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware System and device for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20100022494A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
WO2010016549A1 (ja) 2008-08-06 2010-02-11 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
EP2406252B1 (en) * 2009-03-12 2015-05-20 Eli Lilly and Company Mineralocorticoid receptor antagonist and methods of use
WO2011081173A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 協和発酵キリン株式会社 四環系化合物
EP3238781B1 (en) 2010-05-10 2019-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for the treatment of fluid accumulation in and/ or under the retina
CA2798831A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
JP6180930B2 (ja) 2010-06-16 2017-08-16 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 創傷治癒過程における再上皮化を刺激するための方法及び組成物
KR20140015472A (ko) * 2011-03-15 2014-02-06 애브비 인코포레이티드 핵 호르몬 수용체 조절제
US9540358B2 (en) 2011-08-16 2017-01-10 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Tricyclic compounds as anticancer agents
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
PE20150637A1 (es) 2012-10-16 2015-05-08 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazinona como inhibidores de pi3k
EP2935284A4 (en) 2012-12-21 2016-04-27 Abbvie Inc HETEROCYCLIC MODULATORS OF HORMONE NUCLEAR RECEPTORS
BR112015019818A2 (pt) * 2013-02-19 2017-07-18 Icahn School Med Mount Sinai composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica
WO2015138496A1 (en) 2014-03-11 2015-09-17 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Constrained tricyclic sulfonamides
CN106458936A (zh) 2014-03-11 2017-02-22 西奈山伊坎医学院 作为抗癌药的三环‑2‑氨基环烷醇衍生的磺酰胺
CN104402920B (zh) * 2014-11-27 2018-04-03 河南科技学院 一种合成2‑卤代‑3‑频那醇硼酸酯‑5‑氯苯胺的方法
JP6955485B2 (ja) 2015-09-09 2021-10-27 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイＩｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ 抗がん剤としての複素環式の限定された三環系スルホンアミド
CA2997769A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
US20180280414A1 (en) 2015-10-13 2018-10-04 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of choroidal neovascularisation
ES2973248T3 (es) 2016-07-26 2024-06-19 Inst Nat Sante Rech Med Antagonista del receptor mineralocorticoide para el tratamiento de la osteoartritis
US10981918B2 (en) * 2018-07-20 2021-04-20 Grünenthal GmbH Further substituted triazolo quinoxaline derivatives
JP2023518168A (ja) 2020-03-11 2023-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 対象が中心性漿液性脈絡網膜症を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定する方法。
CN113101291A (zh) * 2021-04-14 2021-07-13 浙江大学 磺酰胺类化合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用
CN113264917B (zh) * 2021-05-28 2022-07-01 华南理工大学 一种抗乙肝病毒化合物及其制备方法和应用
WO2023031277A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of ocular rosacea

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1001823A (en) 1960-08-26 1965-08-18 Sandoz Ag Improvements in or relating to 4-hydroxy homothiaxanthenes
GB1043158A (en) 1962-06-07 1966-09-21 Sandoz Ag Improvements in or relating to piperidylalkidene-5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
US3205264A (en) * 1962-06-15 1965-09-07 Merck & Co Inc Process for the preparation of 10, 11-dihydro-5-(gamma-methyl-and dimethyl-amino propylidene)-5h-dibenzo[a, d] cycloheptene
US3351588A (en) * 1965-09-14 1967-11-07 American Home Prod Dibenz [b, e] azepine derivative
US3519621A (en) * 1967-10-16 1970-07-07 American Home Prod 5h-dibenzo(a,d)cycloheptene derivatives
GB1242096A (en) 1968-12-20 1971-08-11 Labaz Benzobenzofuranooxepine compounds and process for preparing the same
US3859356A (en) * 1972-07-24 1975-01-07 Sandoz Ag Benzylidene substituted bicyclic and tricyclic compounds
FI753701A (hr) 1975-01-06 1976-07-07 Sumitomo Chemical Co
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
FR2603713B1 (fr) * 1986-09-10 1992-07-24 Canon Kk Derive nouveau de 5h-dibenzo(a,d)cycloheptane-(ene)ylidene, son procede de production et support electrophotographique photosensible le contenant
US5151545A (en) * 1987-10-13 1992-09-29 Pfizer Inc. 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents
JPH01161245A (ja) 1987-12-18 1989-06-23 Canon Inc 電子写真感光体
JPH01183663A (ja) * 1988-01-14 1989-07-21 Canon Inc 電子写真感光体
US4999363A (en) * 1988-06-09 1991-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
JPH0232358A (ja) 1988-07-21 1990-02-02 Canon Inc 電子写真感光体
JPH02113258A (ja) 1988-10-21 1990-04-25 Canon Inc 電子写真感光体
US5093210A (en) * 1989-06-30 1992-03-03 Ricoh Company, Ltd. Electroluminescent device
JPH0446352A (ja) 1990-06-14 1992-02-17 Minolta Camera Co Ltd 感光体
JPH052278A (ja) 1991-06-24 1993-01-08 Konica Corp 電子写真感光体
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
EP0549352B1 (en) 1991-12-27 2000-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds as angiotensin II antagonists
JPH05281765A (ja) 1992-03-30 1993-10-29 Kao Corp 電子写真感光体
JP3499569B2 (ja) 1995-09-19 2004-02-23 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規複素環式化合物
JPH09101200A (ja) 1995-10-05 1997-04-15 Canon Inc イメ−ジセンサ−
JP3847786B2 (ja) * 1995-10-16 2006-11-22 協和醗酵工業株式会社 三環性化合物
CO4980885A1 (es) 1997-12-29 2000-11-27 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles en el tratamiento de inflamaciones y metodos para preparar dicho compuesto
DE69920717T2 (de) * 1998-07-30 2005-10-06 Abbott Laboratories, Abbott Park Glucocorticoid selektive wirkstoffe
US6289190B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Canon Kabushiki Kaisha Electrophotographic apparatus and process cartridge
US6362188B1 (en) * 1998-12-18 2002-03-26 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
EP1154997A4 (en) 1999-01-26 2002-11-04 Dana Farber Cancer Inst Inc PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
JP2001089680A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Fuji Photo Film Co Ltd トリアリールアミン構造を有する新規な三置換エチレン系化合物
AU1604001A (en) 2000-06-13 2001-12-24 Pharmacia Corp Use of an aldosterone antagonist for the treatment or prohpylaxis of aldosterone-mediated pathogenic effects
ES2269442T3 (es) 2000-07-27 2007-04-01 Pharmacia Corporation Terapia de combinacion de antagonista de aldosterona e inhibidor de ciclooxigenasa-2 para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamacion.
EP1313485B1 (en) 2000-08-28 2005-10-12 Pharmacia Corporation Use of an aldosterone receptor antagonist to improve cognitive function
GB0113232D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical process
SI1697350T1 (sl) * 2003-12-19 2008-12-31 Lilly Co Eli Modulatorji jedrnega receptorja tricikličnih steroidnih hormonov

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003302220A1 (en) 2004-06-30
EP1519915A2 (en) 2005-04-06
KR20050013255A (ko) 2005-02-03
PL374708A1 (en) 2005-10-31
AU2003302220B2 (en) 2009-03-26
ZA200410293B (en) 2006-02-22
MXPA04012998A (es) 2005-05-16
JP4395076B2 (ja) 2010-01-06
SI1519915T1 (sl) 2009-10-31
EA200500088A1 (ru) 2005-06-30
JP2005539088A (ja) 2005-12-22
BR0312095A (pt) 2005-03-29
CN101161641A (zh) 2008-04-16
AR044526A1 (es) 2005-09-21
EP1519915B1 (en) 2009-05-27
NO20050397L (no) 2005-03-04
CA2489276A1 (en) 2004-06-24
WO2004052847A2 (en) 2004-06-24
US20060063759A1 (en) 2006-03-23
PT1519915E (pt) 2009-08-05
US7411072B2 (en) 2008-08-12
US20090149445A1 (en) 2009-06-11
DE60327767D1 (de) 2009-07-09
CN1665780A (zh) 2005-09-07
CN1331848C (zh) 2007-08-15
CA2489276C (en) 2011-03-29
DK1519915T3 (da) 2009-07-20
PE20040587A1 (es) 2004-09-09
ECSP045501A (es) 2005-03-10
ATE432257T1 (de) 2009-06-15
ES2325861T3 (es) 2009-09-22
WO2004052847A3 (en) 2004-09-10
CO5650160A2 (es) 2006-06-30
TW200400816A (en) 2004-01-16
CY1109490T1 (el) 2014-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20041187A2 (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
JP5375824B2 (ja) アミド化合物
JP6552061B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター（ｎａｍｓ）とその使用
EP1723105B1 (en) Bicyclic substituted indole-derivative steroid hormone nuclear receptor modulators
US20060235222A1 (en) Indole-derivative modulators of steroid hormone nuclear receptors
BG60471B2 (bg) Хетероциклични амидни производни
JPWO2006077821A1 (ja) アルドステロン受容体調節剤としての芳香族スルホン化合物
EP1697350B1 (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
EP0543584B1 (en) Benzo(b)thiophene-2-carboxamides for the treatment of disorders of the central nervous system
JP2020519566A (ja) Ｃｂ１アロステリック・モジュレーターとしてのジアリール尿素
WO2005066153A1 (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050524

Year of fee payment: 3

A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn