JP5189091B2 - グルココルチコイド受容体モジュレーターおよびその使用方法 - Google Patents
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Description
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
経口用液剤中に処方された化合物(I)
経口用懸濁液ビヒクル中に処方された化合物(I)
化合物(I)は生体外試験において独特の活性プロフィールを有し、これは、化合物(I)が従来からのグルココルチコイドに反応する炎症性疾患および免疫障害の治療に特に適していることを示唆する。例えば、ヒトのGR、MR、ARおよびPRを発現するHEK293細胞において実施された放射性標識リガンド結合研究において、化合物(I)は約0.50nM未満のKiでGRに結合する。さらに、化合物(I)はMR、AR、およびPRの各々よりも約30倍以上大きい親和性でGRに結合する。ヒトの皮膚線維芽細胞CCD−39 SK細胞およびU937単球で実施された全細胞グルココルチコイド受容体媒介性転写抑制試験において、化合物(I)はIL−6およびTNFαの内因性産生の強力かつ完全な転写抑制因子である(最大阻害の約90%より大きい)。意義深いことに、GR媒介性トランス活性化の機能分析において、化合物(I)は、GR/GRE媒介性遺伝子転写を誘発することにおいて、半アゴニスト活性を示すに過ぎない(最大効力の約50%未満)。このように、完全なGR媒介性転写抑制を誘発するがGR/GRE媒介性トランス活性化を部分的にしか誘発しないことによって、化合物(I)は際立ったプロフィールを示す。さらに、他のステロイド受容体の機能調節に及ぼす効果を調べる試験において化合物(I)は、AR、MR、およびPRに媒介される遺伝子発現を調節することにおいて、限定された活性しか示さない。
ヒトのGR(グルココルチコイド受容体)、AR(アンドロゲン受容体)、MR(ミネラルコルチコイド受容体)、またはPR(プロゲステロン受容体)を過剰発現するヒト胎児腎臓細胞HEK293細胞由来の細胞溶解物がKi値を決定するための受容体−リガンド競合結合分析に使用される。
ヒト胎児腎臓細胞HEK293細胞は、Fugene(商標)(Roche Diganostics)トランスフェクション試薬を使用してステロイドホルモン受容体およびレポーター遺伝子プラスミドでトランスフェクトされる。手短に言えば、プロバシン(probasin) ARE(アンドロゲン応答エレメント5’GGTTCTTGGAGTACT3’(配列番号1))およびルシフェラーゼレポーターcDNAの上流のTK(チミジンキナーゼ)プロモーターの2つのコピーを含有するこのレポータープラスミドは、ウイルス性CMV(サイトメガロウイルス)プロモーターを使用して、ヒトアンドロゲン受容体(AR)を構成的に発現するプラスミドを用いてHEK293細胞にトランスフェクトされる。GRE(グルココルチコイド応答エレメント5’TGTACAGGATGTTCT’3(配列番号2))およびルシフェラーゼレポーターcDNAの上流のTKプロモーターの2つのコピーを含むこのレポータープラスミドは、ウイルス性CMVプロモーターを使用して、ヒトのグルココルチコイド受容体(GR)、ヒトのミネラルコルチコイド受容体(MR)、またはヒトのプロゲステロン受容体(PR)を構成的に発現するプラスミドを用いてトランスフェクトされる。細胞は、T150cmフラスコのDMEM培地中で5%の炭末を除いた(charcoal−stripped)ウシ胎仔血清(FBS)とともにトランスフェクトされる。一晩インキュベーションの後、トランスフェクトされた細胞はトリプシン処理され、96ウェルの皿中で5%の炭末を除いたFBSを含むDMEM培地中にプレートされ、4時間インキュベーションされ、約0.01nM〜10μMの範囲の種々の濃度の試験化合物に曝される。この試験についてのアンタゴニストモードにおいて、各々それぞれの受容体に対する低濃度のアゴニストは培地(GRについて0.25nMのデキサメタゾン、ARについて0.3nMのメチルトリエノロン、PRについての0.05nMのプロメゲストンおよびMRについて0.05nMのアルドステロン)に添加され、試験化合物がアゴニスト反応に拮抗できる能力が決定される。試験化合物との24時間のインキュベーション後、細胞が溶解され、標準的な技法を用いてルシフェラーゼ活性が測定される。
(1.ヒト皮膚線維芽細胞CCD−39SK細胞におけるIL−1β刺激性IL−6産生)
手短に言えば、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)(米国、バージニア州、マナッサス)から入手したヒト皮膚線維芽細胞CCD−39SK細胞(20,000細胞/ウェル)(ATCC カタログ番号CRL−1501)が、96ウェルプレート中の、10%ウシ胎仔血清(FBS)、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシンおよび2mmol/L Lグルタミンを補ったSF−GM(MEM)培地(ATCC カタログ番号30−20030)中に播種される。細胞は、37℃で、5%CO2とともに加湿されたチャンバに維持される。試験化合物が約4.65pM〜4.64μMの最終濃度範囲の種々の濃度でこのウェルに加えられる。0.1μMのデキサメタゾンが陽性対照として使用される。試験化合物による処理の1時間後に、IL−1βが1ng/mLの最終濃度で加えられ、この反応混合物は一晩インキュベーションされる。IL−6濃度は、標準的な技法を使用して、ELISAキット(R&D Systems,Inc.,米国、ミネソタ州、ミネアポリス)を用いて測定される。手短に言えば、各ウェルから10μLの上清を取り出して、90μLの分析緩衝液を加える。IL6濃度は、450nmにおける吸光度を読み取ることにより定量される。吸光度対IL−6濃度の標準曲線が構築され、実験試料におけるIL−6の濃度を測定するために使用される。
ヒトU937単球(pre−monocytic)細胞(ATCC カタログ番号CRL−1593.2)が10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有する完全RPMI 1640培地(ATCC カタログ番号30−2001)中で増殖される。単球を接着性マクロファージへと分化させるために、U937細胞は(カルシウム、マグネシウムを欠く)PBS中で洗浄され、20nMホルボール12−ミリスチン酸−13−アセテート(PMA)を含有する新しいRPMI培地中に一晩再懸濁される。分化後、試験化合物が、約4.65pM〜4.64μMの範囲の種々の濃度で96ウェルプレート中でこの細胞に添加される。試験化合物による処理の1時間後、LPSが100ng/mLの最終濃度で添加され、反応混合物は一晩インキュベーションされる。
(1.カラギーナン惹起足浮腫(CPE)モデル)
カラギーナンは、動物において急性炎症反応を誘発することがある一群の多糖類である。浮腫、痛覚過敏および紅斑を含めた炎症の主な兆候は、注入後にその注入部位で発症される。CPEモデル(Winterら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111,544−547,1962)は、広く認められている炎症のモデルであり、グルココルチコイド受容体リガンドの抗炎症性効果を評価するために使用することができる。
骨量の減少/骨粗しょう症およびその結果生じる骨折の危険性の上昇は、グルココルチコイド療法から生じる一般的かつ重大な副作用である。グルココルチコイド惹起骨粗しょう症は、少なくとも一部は骨形成の阻害から生じると考えられている。骨合成の生物学的マーカーである血清オステオカルシンの測定は、グルココルチコイド療法の骨に対する副作用を評価するための広く認められたツールである。(Pearceら,J.Clin.Endocrino.Metab.83:801−806,(1998)を参照)。
GC−MS分析は、温度プログラミング(7.3分間60〜280℃、次いで280℃で2分間)を使用して、Agilent 0.25mm×15m×0.25μmキャピラリーカラムを備えたHP6890 Series GC−MS(70eV)で実施することができる。LC−MS分析は、Waters Xterra(商標)MS C18 4.6mm×50mm 3.5μmカラムおよび大気圧化学イオン化(APCI)を使用するAgilent 1100 Series HPLCで実施することができる。通常、分析は80%メタノール:水から100%メタノールへの勾配を使用して実施される。あるいは、LC−MS分析は、Waters XTerra C18 2.1×50mm 3.5μmカラムおよびエレクトロスプレーイオン化を使用して実施することができる。溶媒系は、0.2%ギ酸NH4を含む5〜100%アセトニトリル/MeOH(50/50)である。1H NMRスペクトルは、周囲温度でVarian 400MHz分光計を用いて記録することができる。データは以下のように報告する:δスケールによる内部標準のテトラメチルシランからのppm単位の化学シフト、多重度(b=ブロード、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qn=五重線およびm=多重線)、積分、カップリング定数(Hz)および帰属。X線粉末回折(XRPD)パターンは、CuKα線源(λ=1.54056Å)および固体電子検出器(electronic solid−state detector)を備え、40kVおよび40mAで動作するBruker D8 Advance XRPD粉末回折計で得ることができる。制御された可変の(v12)発散スリットおよび受光スリットおよび0.2mm検出器スリットを用いて、2θ単位で0.02°の刻み幅、3秒/ステップの走査速度で、各試料を°2θ単位で4°と40°との間で走査した。あるいは、X線粉末回折分析は、Bruker D8 Advance回折計で実施することもできる。この場合、0.6mm発散スリット、0.6mm散乱線除去スリット、0.1mm受光スリットおよび0.6mm検出器スリットを用いて、2θ単位で0.02°の刻み幅および5秒/ステップの走査速度で、°2θ単位で2°と45°との間で試料を走査した。示差走査熱量測定(DSC)分析は、Mettler−Toledo DSCユニット(モデル822)で実施することができる。50mL/分の窒素パージを加えながら、ピンホールを開けた密閉したアルミニウムパン中で5℃/分で30〜300℃に試料を加熱した。示差熱分析(DTA)および熱重量分析(TGA)は、Mettler Toledo DTAおよびTGAユニット(モデルTGA/SDTA 851)で実施することができる。50mL/分の窒素パージを加えながら、ピンホールを開けた密閉したアルミニウムパン中で10℃/分で25℃から300〜350℃に試料を加熱した。TGA温度はインジウム/アルミニウム標品、m.p.=156.6℃および660.3℃で較正した。重量較正は、製造業者が供給している標品を用いて実施し、クエン酸ナトリウム脱水脱溶媒和に対して検証した。本発明の化合物の化合物名は、通常ChemDraw Ultra(商標)、バージョン7.0.1が名付けたものを採用した。
(5−クロロ−2−ヨード−フェノール)
50Lの3つ口丸底フラスコにメカニカルスターラー、滴下ロート、窒素導入口、乾燥管および熱電対を取り付け、冷却浴中に置いた。水(4.5L)をこのフラスコに入れ、撹拌を開始し、反応液を0℃に冷却した。温度を30℃以下に維持ながら、硫酸(3.7L)を滴下した。温度を30℃以下に維持ながら、20分間かけて2−アミノ−5−クロロフェノール(1500g)をこのフラスコに入れた。温度を30℃以下に維持ながら、1時間かけてDMSO(12L)を滴下した。反応混合物を−5℃〜0℃に冷却した。温度を0℃以下に維持ながら、1時間45分かけて水(6L)中の亜硝酸ナトリウム(1082g)の溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を0℃以下の温度で少なくとも1時間撹拌した。50Lの3つ口丸底フラスコにメカニカルスターラー、滴下ロート、窒素導入口、および熱電対を取り付け、加熱マントル中に置いた。ヨウ化カリウム(6.9kg)および水(7.5L)をこのフラスコに入れ、撹拌を開始し、反応物を48℃〜50℃に加熱した。ガスを放出するための2つの冷却器を使用して温度を48℃〜50℃に維持しながら、2−アミノ−5−クロロフェノールジアゾ化溶液をこのフラスコに少しずつ加えた。反応混合物を48℃〜50℃で2時間加熱した。このあと、加熱を止め、反応液を周囲温度で一晩撹拌した。反応の進行はTLC(ヘプタン:EtOAc、9:1)でモニタリングした。出発物質はRf=0.3に観察され、生成物はRf=0.6に観察される。出発物質が観察されなくなった時に反応が完了したとみなした。反応が完了すると、反応混合物をMTBE(16L)で希釈し、20分間撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、有機層を水層から分離した。有機層をNa2S2O3(3kg)および水(12L)の溶液で洗浄し、5〜10分間撹拌した。有機層を分離し、同じ洗浄手順をさらに2回繰り返した。有機層を水層から分離し、すべての洗浄水を廃棄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4L)で洗浄した。有機層を水層から分離し、有機層をブライン(4L)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。油ポンプを用いて、生成した残渣をヘプタン(1L)と同時エバポレーションし、残存溶媒を除去した。残渣の褐色油状物(2880g)をヘプタン(1mL/g)に溶解させ、この溶液を冷凍庫中に一晩置いた。固体を濾過により集め,冷ヘプタン(2×600mL、0℃)で洗浄し、真空オーブン中で、周囲温度で一晩乾燥した。褐色の固体を得た。
(3−ブロモ−ピリジン 1−オキシド)
22Lの3つ口丸底フラスコにメカニカルスターラーおよび熱電対を取り付けた。このフラスコに3−ブロモピリジン(3169g、20mol)、ジクロロメタン(8.2L)およびメチルトリオキソレニウム(10g)を入れた。冷水道水浴を使用してこの反応混合物を18℃に冷却し、30%過酸化水素水溶液(3.07L、30mol)を約15分間にわたって少しずつ添加した。この反応はわずかに発熱性であり、温度を20〜25℃に維持するために氷を冷却浴に加えた。この反応混合物を、浴中、室温で一晩撹拌した(この浴を空にしてはいけない)。反応の進行をTLC(ヘプタン:EtOAc、1:l)でモニタリングした。出発の3−ブロモピリジンはRf=0.6を有し、生成物がRf=0.1を有することが判明した。痕跡量の出発物質が一晩の撹拌後にも存在するかも知れず、この反応液をワークアップしてもよいし、さらに8〜24時間撹拌してもよい。反応が完了したと判断すると、二酸化マンガン(31g、10ミクロン未満)を泡立ちを制御する速度で少しずつ加え、温度を20〜25℃に維持した。温度が上昇する場合には、冷却水浴に氷を加えてもよい。泡立ちを観察した場合は、さらに二酸化マンガンを加えてもよい。新しい二酸化マンガンを加えた後にもはや泡立ちが観察されない場合には、固体の塩化ナトリウム(860g)を加え、反応混合物をもう30分間室温で撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(3×2.5L)で抽出した。各有機層からの抽出液を、TLCを用いてモニタリングしてもよい。最後の抽出の後に生成物が存在すれば、水層を濾過してもよく、次いで追加の塩化ナトリウム(500g)を加えてもよく、混合物を撹拌してその塩を溶解させてもよい。次いで水層をジクロロメタン(3×2L)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。淡黄色の油状物がフラスコに残留した。この物質を、3−ブロモピリジン−2−カルボニトリルを調製するために直接使用した。
(3−ブロモ−ピリジン−2−カルボニトリル)
50Lの3つ口丸底フラスコにメカニカルスターラー、熱電対、窒素導入口、効率よい還流冷却器、および乾燥管を取り付けた(シアン化トリメチルを加える間は乾燥管を取り付けてはいけない)。このフラスコに、3778g(約20mol)の粗3−ブロモピリジン−N−オキシド(例えば、基本的に中間体2についての代替的手順で説明したようにして調製した)、アセトニトリル(19L)およびトリエチルアミン(6.667L、50mol)を入れた。約70℃〜73℃でゆっくり還流するまでこの反応混合物を加熱し、ニートのシアン化トリメチルシリル(6.667L、50mol)を滴下ロートによって10〜15分間隔で全体で3時間にわたって加えた。シアン化トリメチルシリルの各分量の添加の後に、反応液は激しく還流に向かって進行した(蒸気が散逸する場合には、反応を完了させるために追加のシアン化トリメチルシリルが必要になる場合がある)。添加が完了すると、還流を維持するのに必要な加熱速度に調整しながら、反応混合物を還流温度で20時間撹拌した。反応の進行はTLC(ヘプタン:EtOAc 1:1)でモニタリングした。反応が完了したと判断すると、反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(9L)中の50%NaOH(7.2kg)水溶液を30分間かけて流し込むと、発熱が生じた。温度は20〜25℃に上昇し、反応液を15〜25℃で30分間撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、有機層を分離した。有機層をブライン(4L)で洗浄し、合わせた水層をEtOAc(3×3L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3L)で洗浄し、活性炭で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した固体(約3.8kg)をEtOAc(25L、いくらか加熱した)に溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭を濾過し、濃縮した。加熱しながら、生成した黄褐色/褐色の固体をエタノール(7L)に溶解させた。生成した溶液をペイル(円筒型容器)に移し、室温で一晩静置した。この後、濾過により固体をを集め、フィルター上で冷エタノール(2×1L、−20℃)で洗浄した。この固体をEtOAc(20〜25L)に溶解させ、この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理して脱色し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(2×2L)で洗浄し、濾液を合わせ、乾固するまで濃縮した。残渣の固体(2.7kg)をEtOH(1L)と同時エバポレーションした。次いで、加熱しながらこの固体をEtOH(6L)に溶解させた。透明な溶液が約70℃で生成し、この溶液を0〜5℃に冷却し、この温度で2時間撹拌した。固体を濾過により集め、冷エタノール(2×1L、0〜5℃)、次いでヘプタン(1L、0〜5℃)で洗浄し、真空オーブン中で40℃で乾燥した。
(3−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル)
50Lの3つ口丸底フラスコにメカニカルスターラー、熱電対、窒素導入口および還流冷却器を取り付けた。このフラスコに、HCl(20L)および3−ブロモピリジン−2−カルボニトリル(6790g、37.1mol)(例えば、基本的に中間体3についての代替的手順で説明したようにして調製した)を入れた。この反応混合物を還流温度に加熱すると、出発物質は溶解し、ピンク色の懸濁液が生成した。この反応混合物を還流温度で20時間撹拌した。反応の進行はTLC(ヘプタン:EtOAc,1:1)でモニタリングした。出発物質はRf=0.5には存在せず、中間体アミドもRf=0.15に存在しなかった。反応が完了したと判断すると、反応混合物を0〜5℃に冷却し、この温度で3時間撹拌した。この後、固体を濾過により集めた(フィルターを洗浄したり、押し付けたりしてはいけない)。HClが湿った生成物中に存在するため、適切なトラップを用いて、この固体(3−ブロモピリジン−2−カルボン酸)を真空オーブン中、50℃で乾燥した。50Lの3つ口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、熱電対および還流冷却器を取り付けた。このフラスコにMeOH(25.5L)、および3−ブロモピリジン−2−カルボン酸(5.098kg)を入れ、次いでHCl(15mL)を入れた。この反応混合物を約64〜65℃で還流させ、この温度で9時間撹拌した。この反応混合物を40〜50℃に冷却し、ペースト状になるまで濃縮した。50Lの分液ロートに水(12L)および固体NaHCO3(2338g)を入れ、この混合物を10〜15分間撹拌した。濃縮したペーストからの残渣を、少しずつ泡立ちを制御する速度で撹拌した炭酸水素ナトリウム溶液に加えた。すべての残渣を加えた後、EtOAc(10L)をこのロートに加え、10〜15分間撹拌した。水層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。合わせた水層をEtOAc(2×2L)で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、最初の抽出液とともに濃縮した。淡黄色の油状物を得た。この油状物は冷却するにつれて固化した。真空オーブン中、室温で一晩生成物を乾燥した。
((3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メタノール)
2つの50Lの3つ口丸底フラスコに、各々、メカニカルスターラー、熱電対、窒素導入口、および乾燥管を取り付けた。各フラスコに、3−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル(1886g、8.73mol)(例えば、基本的に中間体4についての代替的手順にて説明したようにして調製した)およびMeOH(19L)を入れた。この反応混合物を、MeOH/ドライアイス浴を用いて−5〜5℃に冷却した。ドライアイスは、冷えすぎないように注意しながら少しずつ加えた。水素化ホウ素ナトリウム(約1651g、43.64mol)を100gずつ各フラスコに加えた。温度を−5〜5℃に維持し、各分量を加えるまで温度を安定させるようにした。添加終了後、MeOH浴を氷水に置き換えた。反応混合物を0〜5℃で6〜8時間撹拌し、必要に応じて浴中に氷を加えることにより温度を0〜5℃に維持するように注意した。反応の進行はTLC(ヘプタン:EtOAc、1:1)でモニタリングした。出発物質はRf=0.6に存在しないはずであり、生成物をRf=0.1〜0.5に観察した。反応が完了したと判断すると、氷水浴を氷/MeOH浴またはMeOH/ドライアイス浴に置き換えた。添加の前半については温度を10℃より低く、添加の後半については温度を10〜20℃に維持する速度でアセトンを加えた(各フラスコに4.5L)。アセトンの添加が完了すると、この反応液を氷水浴中で一晩撹拌したままにしてもよく、ワークアップへと進んでもよい。各反応混合物を水(各フラスコに5L)で希釈し、反応混合物をほぼ乾固するまで濃縮した。生成した固体残渣を水(全量15L)およびEtOAc(20L)で希釈し、混合物を15ガロン(約60リットル)の容器(crock)に移した。50%水酸化ナトリウム溶液を混合物(2kg)に加え、この混合物/懸濁液を室温で20〜30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(2×2L)で洗浄し、この固体を保存した。合わせた濾液を分液ロート中で合わせ、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。水層を保存した。濾過によって得た固体および水層を、15ガロン(約60リットル)の容器(crock)に水(15L)およびEtOAc(15L)とともに入れた。混合物を室温で20〜30分間撹拌した。このあと混合物を濾過し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、最初の抽出液とともに濃縮した。必要に応じて、抽出を繰り返した。合わせた濃縮した濾液(3.12kgのピンク色がかった油状物)は、冷所に保存してもよいし、すぐに精製してもよい。濃縮した濾過した残渣(3.12kg)を、必要に応じて熱を加えてEtOAc(6L)に溶解させた。生成したピンク色がかった溶液をヘプタン(6L)で希釈し、生成した溶液をシリカゲル栓(5.5kg、d=24インチ(約61cm)、h=2インチ(約5cm)、ヘプタン(9L)およびEtOAc(1L)の混合物に予めロードした)にロードし、ヘプタン:EtOAc、8:2混合物(約30L)、後にヘプタン:EtOAc、7:3混合物(約40L)で溶出した。画分をTLC(ヘプタン:EtOAc、1:1)でモニタリングした。生成物の画分を懸濁液の状態になるまで濃縮したが、乾固するまでは濃縮しなかった。この懸濁液を0〜5℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。この後、この固体を濾過により集め、ヘプタン(0〜5℃、2L)で洗浄し、真空オーブン中で25℃で一定の重量になるまで乾燥した。
(3−ブロモ−2−(5−クロロ−2−ヨード−フェノキシメチル)−ピリジン)
(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メタノール(7.39g、39.30mmol)、およびトリエチルアミン(7.15mL、51.3mmol)を、窒素下でテトラヒドロフラン(70mL)中で混合した。氷浴を用いて溶液を0.6℃に冷却した。内部温度が5℃を超えないように発熱を制御しながら、メタンスルホニルクロリド(3.35mL、43.28mmol)を20分間かけて滴下した。添加後、この反応液を氷浴上で撹拌した。20分後のHPLC分析によると、(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メタノールは完全に消費されていた。焼結ガラスロートを使用してトリエチルアミン塩酸塩を濾過し、冷THF(50mL)で洗浄した。メシレートを含むこのTHF濾液を窒素下に置き、氷浴で冷却した。2−ヨード−5−クロロフェノール(10.00g、39.30mmol)を加え、次いでナトリウム t−ブトキシド(4.10g、41.38mmol)を、等量に2回に分けて加えた。いずれの添加でも約5℃の穏やかな発熱があった。この氷浴を取り除き、反応液を一晩撹拌した。この反応物を水(50mL)でクエンチし、下側の水層をゆっくり分離させた。有機部分をブライン(25mL)で洗浄し、次いでこのブラインおよび水層部分をTHF(10mL)で逆抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、さび色を帯びた橙色固体を得た。この固体をジクロロメタン(25mL)に溶解させ、AnaLogix Inc.,Intelliflash 180自動クロマトグラフィ装置、バージョン1.8.0.で、35分間にわたる10〜20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフにかけ、11.0g(65%)の生成物を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO)δ 5.31(2H,s),6.85(1H,dd),7.25(1H,m),7.39(1H,dd),7.77(1H,d),8.17(1H,d),8.59(1H,d)。
(3−ブロモ−2−(2−ブト−1−イニル−5−クロロ−フェノキシメチル)−ピリジン)
3−ブロモ−2−(5−クロロ−2−ヨード−フェノキシメチル)−ピリジン(5.00g、11.54mmol)をトリエチルアミン(60mL、430.5mmol)に懸濁させ、脱気した。1−ブチン(2.6g、11.54mmol)(24% wt/wt DMF溶液)を加え、次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(410mg、0.584mmol)およびヨウ化銅(I)(220mg、1.16mmol)を加えた。反応液を一晩撹拌した。この反応液をtert−ブチルメチルエーテル(50mL)で希釈し、NH4Cl溶液(50mL)でクエンチした。クエンチの際、3℃のわずかな発熱を伴った。この反応液を30分間撹拌した。水層を除き、有機層を5N HCl(80mL)で洗浄し、有機層からTEAを除いた。酸性層(pH=2)を除去し、有機層有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、暗褐色油状物になるまでエバポレーションした。この油状物を、AnaLogix Inc.,Intelliflash 180自動クロマトグラフィ装置、バージョン1.8.0.で、5分間のヘプタン中の0%〜10%酢酸エチル勾配、5分間保持、および10分間のヘプタン中の10%〜20%酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフにかけた。橙色固体(4.0g)を得たが、これは出発物質と予想した生成物との混合物であった。この生成物をヘプタンから再結晶し、出発物質(HPLCによれば6%)と標題の生成物との混合物3.1gを得た。1H NMR(DMSO)δ 1.05(3H,t),2.33(2H,q),5.31(2H,s),6.96(1H,dd),7.22(1H,m),7.31(1H,d),7.37(1H,dd),8.15(1H,dd),8.57(1H,dd)。HPLC(カラム:Zorbax Eclipse XDB−C8;溶媒:50%アセトニトリル/水(0.01%TFAを含む)から80%アセトニトリルへの勾配)で測定したところ、この物質は6%の出発物質を含んでいた。生成物のTR=6.15分。
(A.2−(5−クロロ−2−ヨード−フェノキシ)−テトラヒドロ−ピランの調製)
22Lの3つ口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、滴下ロート、窒素導入口、乾燥管および熱電対を取り付け、冷却浴中においた。5−クロロ−2−ヨードフェノール(2290g、9mol)(例えば、基本的に中間体1の代替的手順にて説明したようにして調製した)、ジクロロメタン(11.45L)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(45.2g、0.18mol)をこのフラスコに入れ、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1211g、14.4mol)を約1時間かけてこのフラスコに滴下した。添加の間、穏やかな発熱を観察し、温度を30℃以下に維持するために冷水道水を冷却浴に加えた。添加終了後、反応混合物を周囲温度で最低12時間撹拌した。反応の進行はTLC(ヘプタン:EtOAc、9:1)でモニタリングした。出発物質をRf=0.2に観察し、生成物をRf=0.5に観察した。痕跡量よりも多い出発物質が存在する場合には、この反応液をさらに4時間撹拌してもよい。反応が完了すると、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5L)で洗浄し、有機層を水層から分離し、水層をジクロロメタン(1L)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。生成した褐色油状物をトルエンと同時エバポレーションして残る可能性がある3,4−ジヒドロ−2H−ピランを除去した。生成物をトリエチルアミン(4.5L)に溶解させて濁った溶液を形成させ、濾過し、濾過ケーキをトリエチルアミン(200mL)で洗浄した。後に次の反応において、生成物をトリエチルアミン溶液として使用した。
直前に記載した反応から得たトリエチルアミン溶液中の生成物を、メカニカルスターラー、窒素導入口、乾燥管、および熱電対を備える、50Lの3つ口丸底フラスコに入れ、これを冷却浴中に入れた。トリエチルアミン(4.28L)、酢酸エチル(8.78L)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(126.3g、0.18mol)、およびヨウ化銅(I)(34.3g、0.18mol)をこのフラスコに加え、反応混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で0〜10℃に冷却した(注:生成物を、パートAで最初に9Lのトリエチルアミンに溶解させてもよく、その場合は上述した追加のトリエチルアミンを後で加える必要はない)。この後、窒素気流を止め、反応混合物の表面より下においたガラス製浸漬管を用いて、3時間の添加の間温度を10℃以下に維持しながら1−ブチン(681.5g、12.6mol)をこのフラスコに入れた。添加終了後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で最低12時間撹拌した。反応をTLC(ヘプタン:EtOAc、9:1)でモニタリングした。出発物質をRf=0.6に観察し、生成物をRf=0.5に観察した。反応が完了したと判断すると、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×1L)で洗浄し、洗浄回ごとに真空を開放した。すべての有機部分を合わせて、褐色油状物にまで濃縮した。残渣をヘプタン(5L)およびトリエチルアミン(25mL)で希釈した。シリカゲルカラム(ヘプタン(5L)およびトリエチルアミン(60mL)を予めロードした3kgのシリカゲル、d=8インチ(約20cm)、h=18インチ(約46cm))を使用して生成物を精製した。粗生成物を溶液でロードし、ヘプタン(9L)/0.2%EtOAc、ヘプタン(9L)/3%EtOAc、およびヘプタン(9L)/4%EtOAcで逐次的に溶出した。適切な画分を合わせ、褐色油状物(2644g、純粋ではない)を得た。この油状物をヘプタン(1mL/g)およびトリエチルアミン(20mL)に溶解させ、この溶液を冷凍庫中に置いた。約12時間後に固体を分離した。上澄みを傾瀉し、固体を秤量し、ヘプタン(1mL/g)およびトリエチルアミン(20mL)に溶解させた。結晶化を繰り返し、純粋な生成物(2003g)を得た。
上記固体をジクロロメタン(2mL/g)に溶解させ、生成した溶液をメカニカルスターラー、窒素導入口、および乾燥管を備える適切な3つ口丸底フラスコに入れ、冷却浴中に置いた。Si−チオール誘導体化シリカゲル(充填量1.33mmol/g)を加え、生成した懸濁液を最低12時間、室温で撹拌した。この後、この懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(3×500mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して琥珀色の油状物を得た。この油状物をヘプタン(1mL/g)に溶解させ、冷凍庫に一晩置いた。固体を傾瀉し、周囲温度、1mmHg(約133Pa)で最低18時間真空オーブン中で乾燥した。
22Lの3つ口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、滴下ロート、窒素導入口、熱電対、および乾燥管を取り付け、冷却浴中に置いた。MeOH(2.3L)およびHCl(9mL)をこのフラスコに入れ、撹拌を開始し、反応液を10〜20℃に冷却した。加熱マントルに入れた20Lの広口丸底フラスコにメカニカルスターラーを取り付け、2−(2−ブト−1−イニル−5−クロロ−フェノキシ)−テトラヒドロ−ピラン(2313g、8.736mol)およびMeOH(3.47L)をこのフラスコに入れた。ゆっくり加熱してこの固体を溶解させ、フラスコをMeOH(70mL)でリンスした。45分間にわたって温度を20℃以下に維持しながら、この溶液を滴下ロートによって上記3つ口丸底フラスコに入れた。冷却を止め、反応混合物を最低30分間撹拌した。反応の進行はTLC(ヘプタン:EtOAc、9:1)でモニタリングした。出発物質をRf=0.6に観察し、生成物をRf=0.5に観察した。反応が完了したと判断すると、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で希釈し、室温で5〜10分間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮してMeOHを除去した。残存した油状物(2118g)をMTBE(4L)で希釈し、ブライン溶液(1.5L)で洗浄した。有機層を分離し、水層をMTBE(2×1L)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をトルエン(2×800mL)と同時エバポレーションし、そのまま直接使用した。
50Lの3つ口丸底フラスコにメカニカルスターラー、滴下ロート、窒素導入口、熱電対、および乾燥管を取り付け、冷却浴中に置いた。(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メタノール(例えば、基本的に中間体5についての代替的手順にて説明したようにして調製した)(1837g、9.769mol)、THF(14.7L)およびトリエチルアミン(1.53L、11.01mol)をフラスコに入れ、この反応混合物を−5〜5℃に冷却した。温度を5℃より低く維持しながら、1.5時間にわたってニートのメタンスルホニルクロリド(1155g、10.09)を滴下すると、白色懸濁液が生成した。生成した懸濁液を−5〜0℃で1時間撹拌し、反応の進行をTLC(ジクロロメタン:MeOH、20:1)でモニタリングした。出発物質をRf=0.5に観察し、メシレート生成物をRf=0.95に観察した。反応が完了したと判断すると、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを冷THF(0〜5℃、3×2L)で洗浄した。
((Z)−2−{2−[1,2−ビス−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ブト−1−エニル]−5−クロロ−フェノキシメチル}−3−ブロモ−ピリジン)
50Lの3つ口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、窒素浸漬管、熱電対、および乾燥管を取り付け、冷却浴中に置いた。DMF(27L)、3−ブロモ−2−(2−ブト−1−イニル−5−クロロ−フェノキシメチル)−ピリジン(3381g、9.642mol)(例えば、基本的に中間体7についての代替的合成にて説明したようにして調製した)をこのフラスコに入れ、強い窒素ガス気流を最低1時間吹き込みながら、生成した溶液を室温で撹拌した。この後、ビス(ピナコラトジボロン)(2522g、9.93mol)をこのフラスコに一度に加え、強い窒素ガス気流を少なくとも15分間吹き込みながら、生成した溶液を室温で撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(0)(24g、0.019mmol)をこのフラスコに加え、浸漬管を通常の窒素導入口に置き換えた。この反応混合物を80℃に加熱し、この温度で8〜10時間撹拌した。反応の進行はTLC(ヘプタン:EtOAc)でモニタリングした。出発物質はRf=0.4には存在しないはずであり、生成物をRf=0.35に観察した。反応が完了したと判断すると、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物をMTBE(20L)で希釈し、次いで10%NaCl水溶液(25L)を加えた。有機層を水層から分離し、10%NaCl水溶液(10L)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。水層を合わせ、MTBE(5L)で抽出した。MTBE抽出液を10%NaCl水溶液(3L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、最初の抽出液とともに濃厚なペーストになるまで濃縮した。イソプロピルアルコール(7L)を加え、濃縮を継続して残存するMTBEを除去した。生成した懸濁液を冷却浴中で最低1時間、室温で撹拌した。次いで、固体を濾過により集め、濾過ケーキをイソプロピルアルコール(2×1.5L)で洗浄した。油ポンプを用いて、真空オーブン中、40〜45℃で最低18時間、固体を乾燥した。
((Z)−8−クロロ−5−[1−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−プロピリデン]−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン)
加熱マントル中に置いた2つの50Lの3つ口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、窒素浸漬管、熱電対、還流冷却器および乾燥管を取り付けた。1,4−ジオキサン(各々26L)、(Z)−2−{2−[1,2−ビス−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ブト−1−エニル]−5−クロロ−フェノキシメチル}−3−ブロモ−ピリジン(例えば、基本的に中間体8の代替的手順にて説明したようにして調製した)(各々2610g)および炭酸カリウム粉末(各々1790g)をこのフラスコに入れた。強い窒素ガス気流を吹き込みながら、少なくとも2時間生成した懸濁液を室温で撹拌した。この後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの錯体(1:1))、(各々176.3g)をこのフラスコに加え、浸漬管を通常の窒素導入口に置き換えた。この反応混合物を80℃に加熱し、この温度で最低20時間撹拌した。暗褐色の懸濁液が生成した。反応の進行はTLC(ヘプタン:EtOAc 1:1)でモニタリングした。痕跡量の出発物質がRf=0.7に存在し、生成物をRf=0.6に観察した。痕跡量よりも多い出発物質が存在する場合には、追加の炭酸カリウム(各々596.5g、全量で1193g)を添加した。この反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応が完了したと判断すると、反応混合物を60℃に冷却するかまたは室温まで撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを1,4−ジオキサン(3×3L)およびEtOAc(3×3L)で洗浄した。合わせた濾液を固体にまで濃縮した。暗色の固体をEtOAc(20L)に溶解させ、生成した溶液を15% NaCl水溶液(5L)で洗浄した。(分液ロートを使用して)混合物を激しく撹拌した。層分離はしなかった。混合物をペイル(円筒型容器)に集め、珪藻土(各ペイルへ1kg)を加え、このペイルを激しく撹拌し、混合物全体を濾過し、層分離を妨げる固体を除去した。この濾過ケーキをEtOAc(3×1L)で洗浄した。濾液を合わせ、有機層を分離した。有機層を15% NaCl水溶液(5L)で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。1,4−ジオキサン(2L)と同時エバポレーションし、褐色がかった固体残渣を得た。
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド)
((E)−3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニルアミン)
(E)−3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニルアミン、ジトルエンスルホン酸塩(5765g)(例えば基本的に、以下の中間体11についての代替的合成にて説明するようにして調製した)を、40Lの分液ロートを使用して水(12L)およびEtOAc(12L)に懸濁させた。50% NaOH溶液(4.8kg)を一度に加えた。すべての固体が溶解するまでこの懸濁液を激しく撹拌した。有機層を分離し、5% NaOH水溶液(1L)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(2×2L)で抽出した。有機層を分離し、5% NaOH水溶液(500mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理し濾過した。濾液をヘプタン(16L)で希釈し、ヘプタン:EtOAc、1:1の溶液を作製した。生成物を、シリカゲル栓(ヘプタン:EtOAc、1:1(8L)中に予めロードした6kgのシリカゲル、直径=18インチ(約46cm)、高さ=3インチ(約8cm))を使用して精製した。粗生成物を溶液でロードし、ヘプタン:EtOAc 1:1(約40〜50L)、次いでヘプタン:EtOAc 1:3(約20〜30L)、次いでヘプタン:EtOAc 1:9(10〜20L)で溶出した。生成物を含む画分をTLC(EtOAc、100%)で決定した。不純物をRf=0.0に観察した。生成物をRf=0.4に観察した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮してペースト状にした。生成した残渣をヘプタン(2〜3L)で希釈した。この懸濁液を、室温で30分間撹拌し、固体を濾過により集め、ヘプタン(2×1.5L)で洗浄した。40〜45℃で一晩、真空オーブン中で固体を乾燥した。
(中間体10から)
(E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
((E)−3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニルアミン、ジトルエンスルホン酸塩)
2つの50Lの3つ口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、窒素導入口、熱電対、還流冷却器および乾燥管を取り付け、冷却浴中に置いた。水(各フラスコに8.5L)および水酸化カリウム(各フラスコに2422g)をこのフラスコに入れ、混合物を5〜15分間撹拌して、固体を溶解させ温度を安定(約40℃)させた。混合物を、窒素雰囲気下で20〜30℃に冷却した。この後、フラスコを加熱マントル中に置き、1,4−ジオキサン(各フラスコに3L)、3−ヨードアニリン(各フラスコに945.5g、4.317mol)、および1,4−ジオキサン(15L、各フラスコに7.5L)中の(Z)−8−クロロ−5−[1−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−プロピリデン]−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン(8.634mol、1当量と考えられる)(基本的に中間体9の代替的合成にて説明したようにして調製した)の均等に分割した溶液を各フラスコに入れ、次いで3,5−ジメトキシフェノール(3328g、各フラスコに21.585mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(各フラスコに149.58g、0.26mol)を入れた。この反応混合物を80℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。暗色溶液が観察された。反応の進行はTLC(ヘプタン:EtOAc、1:1)でモニタリングした。出発物質はRf=0.6に存在しないはずである。生成物をRf=0.2に観察した。反応が完了したと判断すると、この反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水およびMTBE(8L)で希釈した。有機層を分離し、水層をMTBE(4×2L)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(5L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。EtOAc(1.5L)と同時エバポレーションして、明褐色油状物(4080g)を得た。
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド)
50Lの3つ口丸底フラスコにメカニカルスターラー、窒素導入口、熱電対および乾燥管を取り付け、冷却浴中に置いた。(E)−3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニルアミン(1800g、4.96mol)(基本的に中間体10についての代替的手順にて説明するようにして調製した)、ジクロロメタン(18L)およびピリジン(588.5g、7.44mol)をこのフラスコに加えた。この反応混合物を0〜5℃に冷却し、温度を5℃に維持してニートのメタンスルホニルクロリド(681.8g、5.952mol)を約20〜30分間かけて滴下した。添加終了後、反応混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。冷却浴を取り除き、反応液を室温で最低12時間撹拌した。反応の進行はTLC(EtOAcのみ)でモニタリングした。反応が完了したと判断すると、40Lの分液ロートを使用して、この反応混合物を10%クエン酸水溶液(14L)で洗浄した。水層をジクロロメタン(1.5L)で逆抽出した。合わせた有機層を10%クエン酸水溶液(2L)で洗浄した。水層をジクロロメタン(1.5L)で逆抽出した。合わせた有機層を15%塩化ナトリウム水溶液(5L)で洗浄し、水層をジクロロメタン(1.5L)で逆抽出した。合わせた有機層を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5L)で洗浄した。炭酸水素ナトリウム洗浄を最低30分間実施するべきである。水層をジクロロメタン(1.5L)で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。冷却浴中に置いた50Lの3つ口丸底フラスコにメカニカルスターラー、窒素導入口、熱電対および乾燥管を取り付けた。生成物を含むジクロロメタン溶液をこのフラスコに入れ、次いでトリチオシアヌル酸三ナトリウム塩(630g、出発物質1gあたり0.35g)、硫酸ナトリウム(3.6kg、出発物質1gあたり2g)および活性炭(180g、出発物質1gあたり0.1g)をそのフラスコに入れた。この懸濁液を室温で12時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(3×3L)でスラリーにした。濾液を合わせ、オフホワイトの固体まで濃縮した。真空オーブン中、40℃で一晩生成物を乾燥した。
(中間体11から)
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド)
(パートA)
磁気撹拌機を備えた250mL RBフラスコに中間体11(3.14g、5.09mmol)および塩化メチレン(70mL)を入れた。この混合物に、5分かけて少しずつ15%炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を30分間撹拌した。下側の有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、ケーキを塩化メチレン(10mL)で洗浄した。濾液を浴温度50℃で、ロータリーエバポレータで濃縮し、1.85gの油状物を得た。
セパレート式の250mLの3つ口反応容器に、塩化メチレン(65mL)、およびピリジン(0.62mL、7.64mmol)に溶解させたパートAからの油状物(1.85g)の溶液を加えた。反応溶液を5分間撹拌した。塩化メチレン(5mL)に溶解させたメタンスルホニルクロリド(0.46mL、6.12mmol)を5分間かけて加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応をHPLCでモニタリングし、中間体11の消失後、10%クエン酸溶液(10mL)でクエンチした。反応混合物を5分間撹拌した。脱イオン水(20mL)を加え、20分間撹拌したあと下側の有機層を分離した。有機層をDARCO(登録商標)活性炭(2.0g)で20分間処理した。混合物を珪藻土の上から濾過し、ケーキを塩化メチレン(20mL)で洗浄した。ロータリーエバポレータで濾液を濃縮し、1.84gの標題の化合物を得た。LC−ES/MS m/e 440[M+];1H NMR DMSO(δ6)0.8(三重線,3H),2.45(m,1H),2.55(m,4H),5.0(d,1H),5.85(d,1H),6.9−7.1(m,7H),7.2(d,1H),7.38(d,1H),8.24(d,1H),9.45(s,1H)。
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド H2SO4(2:1))
シンチレーションバイアル中で、(E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(251mg、0.57mmol)をアセトン(4mL)と混合した。この試料を、撹拌しながら約55℃に加熱した。1モル当量の硫酸(0.25M)を加えた。数時間さらに高温で加熱および撹拌を行った後、この試料を、一晩撹拌しながら約25℃に冷却した。沈殿は生じておらず、この試料を、窒素気流下で乾固するまでエバポレーションした。この生成した残渣に、約55℃で撹拌および加熱をしながらアセトン(2mL)を添加し懸濁液を生成させた。さらにアセトン(1mL)を加えて透明な溶液にした。この試料を窒素気流下で乾固するまでエバポレーションした。約55℃で撹拌および加熱をしながらアセトン(2mL)を生成した残渣に加え、懸濁液を生成させた。この試料を、一晩撹拌しながら約25℃に冷却した。この懸濁液を真空濾過により単離し、この固体を風乾させた。この物質の融点特性を示差熱分析(DTA)により測定した。融解開始温度=139℃;融解ピーク温度=148℃。対イオンを定量するためのESA Corona(商標)検出器を備えたHPLC(Waters 2695(Alliance)モデルオートインジェクタ、Chromolith Performance RP−18カラムを用いて5%アセトニトリル/水(0.1%TFAを含む)から100%アセトニトリル(0.1%TFAを含む)で1mL/分で溶出した)により、この物質はヘミスルフェート塩であると決定した。そして56.7%の理論上のモノ塩を含むことがわかった。遊離塩基をUV(245nm、PDA Waters 996検出器)で検出し、標準曲線と比較して89.5%効力にあることが判明した。これは、2モルの遊離塩基:1モルのH2SO4(ヘミスルフェート塩)の化学量論に相当する。
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド HBr)
(E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(183mg、0.42mmol)を、シンチレーションバイアル中でエタノール(5mL)と混合した。この試料を、撹拌しながら約75℃に加熱した。1モル当量のHBr(0.25M)を加えた。数時間さらに高温で加熱および撹拌を行った後、この試料を、一晩撹拌しながら約25℃に冷却した。沈殿は生じておらず、この試料を、窒素気流下で乾固するまでエバポレーションした。この生成した残渣に、分液ロート中でEtOAcを水で洗浄することによって約3%水/EtOAcに調製した「含水」EtOAc(6mL)を加えた。生成した懸濁液を撹拌し、約65℃で数時間加熱した。この試料を、一晩撹拌しながら約25℃に冷却した。この固体を真空濾過により懸濁液から単離し、この固体を風乾させた。この物質の融点特性を示差熱分析(DTA)により測定した。融解開始温度=227℃;ピーク融解温度=233℃。
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド HCl)
(E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(218mg、0.49mmol)を、シンチレーションバイアル中でエタノール(5mL)と混合した。この試料を、撹拌しながら約75℃に加熱した。1モル当量のHCl(1N)を加えた。数時間さらに高温で加熱および撹拌を行った後、この試料を、一晩撹拌しながら約25℃に冷却した。沈殿は生じておらず、この試料を、窒素気流下で乾固するまでエバポレーションした。この生成した残渣に、分液ロート中でEtOAcを水で洗浄することによって約3%水/EtOAcに調製した「含水」EtOAc(6mL)を加えた。生成した懸濁液を撹拌し、約65℃で数時間加熱した。この試料を、一晩撹拌しながら約25℃に冷却した。この固体を真空濾過により懸濁液から単離し、この固体を風乾させた。この物質の融点特性を示差熱分析(DTA)により測定した。分解温度=180℃。
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(結晶性)(結晶形I))
(初期分析)
基本的に実施例I(a)にて説明したようにして調製した(E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミドの試料を(軽く粉砕した前後で)示差走査熱量測定およびX線粉末回折により分析した。DSC:開始温度189.79℃;ピーク温度109.91℃。
実施例I(a)からのメタンスルホンアミドの試料(約50mg)を、完全に溶解するまで室温で撹拌しながら溶媒を少しずつ加えることにより、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、メタノール、エタノール(無水)、エタノール(96%)、およびアセトンに溶解させた。未溶解の粒子が残留した場合には、その溶液を約50℃に加熱した。各溶液を、結晶化が起こるまで(数時間から一晩)、撹拌しながら開放したバイル中に残した。約0.5mlの溶液が残る(アセトン溶液については約0.2ml)まで、エバポレーションを継続して十分に結晶形成させた。十分な結晶が生成すると、その溶液を濾過し、生成した粉末をガラスプレート上で室温で一晩風乾させた。各再結晶から得た粉末試料をX線粉末回折により分析した。
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(メタノール再結晶))
50Lの3つ口丸底フラスコにメカニカルスターラー、還流冷却器、熱電対および乾燥管を取り付け、加熱マントル中に置いた。基本的に実施例I(b)にて説明したようにして調製した固体物質2263gおよびMeOH(30L)をフラスコに入れた。撹拌を開始し、混合物を加熱して還流させ、固体が溶解するまで加熱を続けた。透明な溶液が得られると、活性炭(180g)を注意深くフラスコに入れた。混合物を熱いうちに濾過し、メカニカルスターラー、熱電対および乾燥管を備えた、冷却浴中に置いた50Lの3つ口丸底フラスコに濾液を入れた。生成した溶液を最初はゆっくり冷却し、次いで−10から0℃に冷却し、この温度で最低1時間撹拌した。この後、この固体を濾過により集め、冷MeOH(2×600mL、−40℃)で洗浄した。生成物を真空オーブン中、70℃で一晩乾燥し、1942gを得た。
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(微粉化))
化合物(I)の試料(例えば、基本的に実施例6にて説明したようにして調製した)を、一連の0101 Jet−O−Mizer(ループミル)(Fluid Energy Processing and Equipment Company)および圧縮窒素粉砕ガス(露点>40℃)を使用して粒径を小さくした(微粉化した)。粒径分布をSympatec(HELOS粒径分析システム)レーザー回折粒径アナライザで測定し、x50およびx90粒径をx50<5μm、x90<15μmと測定した。
((E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(結晶性)(結晶形II))
例えば基本的に実施例6にて説明したようにして調製した未微粉化化合物(I)の試料、および例えば基本的に実施例7にて説明したようにして調製した微粉化化合物(I)をBruker D8 Advance回折計を使用するX線粉末回折分析に供し、0.6mm発散スリット、0.6mm散乱線除去スリット、0.1mm受光スリットおよび0.6mm検出器スリットを用いて、2θ単位で0.02°の刻み幅、5秒/ステップの走査速度で、試料を°2θ単位で2°と45°との間で走査した。未微粉化試料および微粉化試料についてのX線パターンにより、以下の°2θ値に特徴的なピーク位置を有する共通の結晶形(結晶形II)であることが明らかとなった。
(ナノ懸濁液中の(E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド)
初期d90粒径=32μm(Beckman Coulter LS13 320レーザー回折粒径アナライザを使用して測定した初期粒径)を有する化合物I約579mgを、250mLのPyrex No.1395培地瓶中で、1%カルボキシメチルセルロースナトリウム、0.25%ポリソルベート80、および0.05% Antifoam 1510を含む174mLのビヒクルに懸濁させた。この処方物を、最大値の約86%であるパワー出力で0.5インチ(約1.3cm)プローブを使用して、Branson Sonifer 250で46分間超音波処理した。プローブで超音波処理した処方物中の化合物Iの粒径を、Horiba LA−920粒径アナライザを使用して測定した:平均粒径:3.8μm;d90粒径:6.5μm。
Claims (9)
- (E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、またはその薬理学的に許容できる塩である化合物。
- (E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物。
- (E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド・HBr、(E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド・HCl、または(E)−N−{3−[1−(8−クロロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド・H2SO4(2:1)である、請求項1に記載の塩。
- 関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ熱、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、炎症性腸疾患、もしくは潰瘍性大腸炎の治療のための医薬の製造のための、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物または塩の使用。
- 関節リウマチの治療のための請求項4に記載の使用。
- 1つ以上の薬理学的に許容できる担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組合せて請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物または塩を含む、医薬組成物。
- 1つ以上の薬理学的に許容できる担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組合せて請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物または塩を含む、関節リウマチの治療用の医薬組成物。
- 治療用の請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 関節リウマチの治療における使用のための請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物または塩。
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