CN101489556A - 糖皮质激素受体调节剂及使用方法 - Google Patents

糖皮质激素受体调节剂及使用方法 Download PDF

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CN101489556A CNA2007800258079A CN200780025807A CN101489556A CN 101489556 A CN101489556 A CN 101489556A CN A2007800258079 A CNA2007800258079 A CN A2007800258079A CN 200780025807 A CN200780025807 A CN 200780025807A CN 101489556 A CN101489556 A CN 101489556A
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Abstract

本发明提供了化合物(I)：化合物(I)或其药学上可接受的盐；包含化合物(I)以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物；和治疗炎性和免疫性障碍的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。

Description

糖皮质激素受体调节剂及使用方法
本发明的技术领域
本发明涉及在治疗对甾类糖皮质激素有响应的炎性和免疫性障碍中可用作治疗剂的三环化合物、包含所述化合物的药物组合物、用所述化合物治疗患者的炎性和免疫性障碍的方法和可用于合成所述化合物的中间体和方法。
发明背景
天然存在的以及合成的甾类糖皮质激素(例如氢化可的松、可的松、泼尼松龙、地塞米松)被广泛用于治疗急性和慢性炎性和免疫性障碍已有50多年。糖皮质激素特别是已经被处方用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿热、哮喘、变应性鼻炎、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺疾病、克隆病、炎性肠病和溃疡性结肠炎。但是，糖皮质激素的使用常常伴有严重的并且有时是不可逆的副作用如骨丢失/骨质疏松、高血糖、糖尿病、高血压、青光眼、肌肉萎缩、库欣综合征和精神病。因此，仍然需要具有甾类糖皮质激素的有益作用、但是相伴的副作用的可能性或发生率降低的供替代选择的疗法。
糖皮质激素通过在与糖皮质激素受体(GR)形成复合物后调节基因转录来发挥其药理学作用。该GR-糖皮质激素复合物通过不同的机理影响基因转录。首先，在糖皮质激素结合后，被复合的GR转移到核中，其在那里在与特定基因的启动子区域中的DNA糖皮质激素激素反应元件(GRE)结合时以二聚物的形式发挥作用。然后，GR-糖皮质激素/GRE复合物又激活(反式激活)或抑制邻近位置的基因的转录。相反，GR-糖皮质激素复合物可通过不涉及与DNA结合的过程负调节基因转录。在这一称为反式阻抑的过程中，在糖皮质激素结合后，被复合的GR进入核中，在那里其以单体的形式直接与其它转录因子相互作用(通过蛋白-蛋白相互作用)，从而抑制它们诱导基因转录的能力并由此抑制蛋白表达。
介导其它生理学过程的其它类固醇激素受体例如雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)和孕酮受体(PR)具有与GR同源的配体结合结构域的事实阻碍了对适宜作为甾类糖皮质激素的替代物的GR配体的寻找。作为结果，GR配体可能对这些其它受体具有交叉反应性。因此，所需的甾类糖皮质激素替代物的属性是相对于其它类固醇激素受体而言其以更大的亲合性与GR结合。
最近的认识为鉴定相对于其诱导与糖皮质激素疗法有关的副作用的倾向而言具有有效抗炎性质的GR配体提供了机会。长久以来已知糖皮质激素抑制促炎蛋白如白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)的内源性产生。重要的是，已有报道称通过GR的DNA-结合非依赖性功能选择性起作用的配体应足以治疗炎性疾病。Reichardt等人，EMBO J.，20：7168-7173(2001)。此外，据报道，糖皮质激素疗法的许多副作用(例如高血糖、糖尿病、青光眼和肌肉萎缩)都是由GR与DNA结合后的反式激活机理介导的(见Shacke等人，Pharmacol.& Therap.，96(1)：23-43(2002))。因此，能将GR介导的反式阻抑与GR介导的反式激活区分开的物质是特别合乎需要的。此外，表现出有限的调节(即激动、部分激动、部分拮抗或拮抗)其它类固醇激素受体的转录活性的能力的物质也是特别合乎需要的。
因此，本发明的一个目的是提供相对于其它类固醇激素受体而言以更大的亲合性与GR结合的物质。更特定地，本发明的一个目的是提供相对于AR、MR和PR而言以大30倍的亲合性与GR结合的物质。本发明的另一个目的是提供相对于其诱导与糖皮质激素疗法有关的副作用的倾向而言具有有效抗炎性质的物质。更特定地，本发明的一个目的是提供相对于其诱导骨丢失或骨质疏松的倾向而言具有有效抗炎性质的物质。本发明的另一个目的是提供表现出有限的调节其它类固醇激素受体活性的能力的物质。
三环GR调节剂在本领域中是已知的。例如，WO 04/052847公开了一类可用于治疗对盐皮质激素受体或糖皮质激素受体的调节敏感的障碍的三环类固醇激素受体调节剂。WO 99/33786公开了与糖皮质激素受体结合并具有抗炎性质的三苯基丙酰胺-衍生物化合物。
发明概述
现已发现，通过从WO 04/052847的范围内选择化合物(其在下文作为化合物(I)被提供)，已经鉴定了一种具有特定活性的新治疗剂，表明其特别是可用于治疗对甾类糖皮质激素有响应的炎性和免疫性障碍。因此，本发明提供了化合物(I)：
Figure A200780025807D00061
化合物(I)
((E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯+
(dibenzo[a，d]cyclohepten)-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺)
或其药学上可接受的盐。
作为一个特定的实施方案，本发明提供了结晶形式的化合物(I)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗炎性或免疫性障碍、特别是类风湿性关节炎的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性或免疫性障碍、特别是类风湿性关节炎的药物中的用途。此外，本发明还提供了用在疗法中的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含化合物(I)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。作为一个优选的实施方案，本发明提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其包含化合物(I)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。此外，本发明还提供了用于合成化合物(I)的新中间体和方法。
发明详述
本发明提供了化合物(I)，其具有使其特别可用于治疗对甾类糖皮质激素有响应的炎性和免疫性障碍的活性。如体外和体内试验所证明的那样，化合物(I)以相对于其它类固醇激素受体而言更大的亲合性与GR结合并且表现出相对于其诱导与糖皮质激素疗法有关的副作用的倾向而言有效的抗炎性质。此外，化合物(I)还仅表现出有限的调节其它类固醇激素受体AR、MR和PR活性的能力。此外还有，化合物(I)还具有另外的技术效果或有利性质，如本文进一步讨论的那样，其解决了患者疗法和药物研发领域中的其它一些问题。
本发明还提供了化合物(I)用于治疗对甾类糖皮质激素有响应的炎性和免疫性障碍的用途。该类障碍包括例如类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿热、哮喘、变应性鼻炎、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺疾病、克隆病、炎性肠病和溃疡性结肠炎。化合物(I)对其有用的一种特定的病症是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎(RA)是一种慢性障碍，其特征在于持续的关节滑膜组织炎症，通常的发作年龄为30至50岁。RA是最常见的炎性关节炎形式，估计全世界人口的患病率为约0.8％，女性比男性发病的可能性高2倍。Rindfleisch等人，Am.Fam.Physician，72(6)：1037-1047(2005)。
还认为化合物(I)用于治疗炎性和免疫性障碍的用途与糖皮质激素疗法通常伴有的副作用的倾向、可能性或发病率降低有关。糖皮质激素疗法的一种该类副作用是骨丢失/骨质疏松或糖皮质激素诱导的骨质疏松(GIOP)。GIOP是药物诱导的骨质疏松最常见的原因，已有报道称在经历长期(即持续6个月以上)糖皮质激素疗法的患者中高达50％出现GIOP。Feldstein等人，Osteoporos.Int.，16：2168-2174(2005)。特别是认为化合物(I)的使用与骨丢失或骨质疏松的倾向、可能性或发病率降低有关。
除非另有定义，否则本发明包括化合物(I)的药学上可接受的盐以及化合物(I)的游离碱或其药学上可接受的盐的溶剂化物。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指对活的生物体基本无毒的化合物(I)的盐。药学上可接受的盐以及其制备方法的实例在本领域中是常规知识。参见例如Stahl等人，“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use”，VCHA/Wiley-VCH，(2002)；Gould，P.L.，“Salt selection for basic drugs”，International Journal of Pharmaceutics，33：201-217(1986)；和Bastin等人，“Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical NewChemical Entities”，Organic Process Research and Development，4：427-435(2000)。可特别提及的有氯化氢盐、溴化氢盐和半硫酸盐，但是应当理解的是，优选化合物(I)的游离碱。
本文所用的术语“患者”是指人或非人哺乳动物如狗、猫、牛、猴、马或羊。术语“患者”更特定地是指人。本文所用的术语“治疗”包括抑制、防止、阻止、减缓、停止或逆转症状或障碍的进展或严重程度。
化合物(I)或其药学上可接受的盐可以作为药物组合物的一部分被配制用于施用。为此，包含化合物(I)或其药学上可接受盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物是本发明一个重要的实施方案。药物组合物和其制备方法的实例在本领域中是众所周知的。参见例如REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，A.Gennaro等人编辑，第19版，Mack Publishing(1995)。包含化合物(I)的举例性组合物包括例如：位于具有1％羧甲基纤维素钠、0.25％聚山梨酯80和0.05％ Antifoam 1510TM(Dow Corning)的混悬剂中的化合物(I)；位于具有1％羧甲基纤维素钠、0.25％聚山梨酯80和0.05％ Antifoam 1510的纳米混悬剂(nanosuspension)中的化合物(I)；和位于具有0.5％甲基纤维素、1％十二烷基硫酸钠和0.1％位于0.01N HCl中的Antifoam 1510的混悬剂中的化合物(I)。下面提供了包含化合物(I)的特定组合物：
被配制在口服溶液中的化合物(I)
 
成分 浓度
化合物(I) 0.1mg/ml
HP-β-CD 10％(w/v)
薄荷矫味剂 0.03％(v/v)
冲洗用水(water for irrigation) 至100％
例如，将50.0g羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)(Roquette)加入到一个500mL的烧杯中，然后加入约400mL冲洗用水并将该混合物机械搅拌约30分钟以使HP-β-CD溶解。将50.0mg化合物(I)、特别是微粉化形式的化合物(I)加入到该HP-β-CD溶液中并将该混合物覆盖，同时继续搅拌(约2小时)以使该化合物溶解。向混合物中加入薄荷矫味剂(0.15mL)，同时继续搅拌以使该矫味剂分散。将溶液转移到一个容量瓶中，加入另外的冲洗用水以使终体积为500mL。
被配制在口服混悬剂基质中的化合物(I)
 
混悬剂基质成分 浓度
Methocel E5-LV 1.5％(w/v)
山梨醇液体 10％(w/v)
糖精钠 0.08％(w/v)
吐温80 0.25％(w/v)
Antifoam 1510 0.05％(v/v)
薄荷矫味剂 0.03％(v/v)
冲洗用水 至100％
例如，将1.25g吐温80(Fluka)加入到一个500mL的烧杯中，然后加入7.5g羟丙基甲基纤维素(Methocel E5-LV，Colorcon)和0.4g糖精钠(Sigma)。向烧杯中加入约300mL冲洗用水，将混合物覆盖并进行机械搅拌，直至其内容物完全溶解。在一个100mL的烧杯中称取50.0g山梨醇液体(Fluka)，然后加入到羟丙基甲基纤维素溶液中(用水对该100mL烧杯进行清洗并将清洗液加入到羟丙基甲基纤维素溶液中)。在搅拌的情况下向该混合物中加入0.15mL薄荷矫味剂，然后加入0.25mL Antifoam 1510(Dow Corning)，同时继续搅拌约10分钟。然后，将该溶液转移到一个500mL的容量瓶中，加入另外的冲洗用水以使终体积为500mL。然后将该最终的混悬剂基质密封在螺旋帽的瓶中备用。
为了制备包含化合物(I)的混悬剂，首先向一个新的瓶子中加入所需量的化合物(I)(例如1-200mg，特别是微粉化形式的化合物(I))。将所述批量混悬剂基质轻轻振摇，然后将10mL基质加入到包含化合物(I)的瓶中。然后将瓶密封并剧烈振摇以使化合物(I)分散，然后放置约1分钟后使用。或者，可以将所需量的化合物(I)加入到一个包含10mL所述混悬剂基质的新瓶中，然后将该瓶密封并如前所述的那样进行振摇。
但是，应当理解的是，本发明优选的组合物包含被配制在胶囊或片剂中的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
化合物(I)或包含化合物(I)的组合物可以通过使化合物(I)可生物利用的任何途径施用，包括口服和胃肠外途径。例如，化合物(I)或包含化合物(I)的组合物可以被口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、局部、鼻内、直肠、口含等施用。或者，该化合物可以通过连续输入来施用。但是，应当理解的是，口服施用是优选的施用途径。
本文所用的术语“有效量”是指在单剂量或多剂量施用于患者后为进行诊断或治疗的患者提供所需作用的化合物(I)的量或剂量。有效量可以由作为本领域普通技术人员的主治诊断医生通过考虑多种因素而容易地确定，所述因素如哺乳动物的种属；其大小、年龄和一般健康状况；所涉及的具体疾病；该疾病的程度或严重性；各患者的响应；被施用的具体化合物；施用途径；被施用的制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案；和任何并行药物的使用。1-200mg/天代表了化合物(I)的通常的有效量，但是绝不应将其理解为对本发明的限制。
生物学活性：
化合物(I)在体外试验中具有特定的活性性质，所述体外试验表明其特别适合用于治疗对经典糖皮质激素有响应的炎性和免疫性障碍。例如，在用表达人GR、MR、AR和PR的HEK293细胞进行的放射标记配体结合研究中，化合物(I)以小于约0.50nM的Ki与GR结合。此外，化合物(I)以相对于MR、AR和PR各自而言约30倍或更大的亲合性与GR结合。在用人皮肤成纤维细胞CCD-39SK细胞和U937单核细胞进行的全细胞糖皮质激素受体介导的反式阻抑测定法中，化合物(I)是IL-6和TNFα的内源性产生的有效的和完全的反式阻抑物(大于最大抑制的约90％)。值得注意的是，在GR-介导的反式激活功能测定法中，化合物(I)在诱导GR/GRE-介导的基因转录方面仅表现出部分激动剂活性(小于最大功效的约50％)。因此，化合物(I)通过诱导完全的GR介导的反式阻抑、但是仅部分诱导GR/GRE-介导的反式激活而表现出有区别的性质。此外，在检查对其它类固醇激素受体的功能调节的作用的测定法中，化合物(I)在调节由AR、MR和PR介导的基因表达方面仅表现出有限的活性。
在比较化合物(I)的作用与甾类糖皮质激素的作用的急性和慢性炎症动物模型中，化合物(I)表现出有效的抗炎性质。例如，在角叉菜胶-诱导的急性足肿胀(CPE)大鼠模型中，化合物(I)在口服施用后剂量依赖性地抑制角叉菜胶诱导的足肿胀和抑制白介素-1-β(IL-1β)(在炎性响应期间产生的一种细胞因子)的产生。有利地将这些结果与由泼尼松龙产生的结果进行比较，后者在类似条件下的效力比化合物(I)小约5倍。
相反，当在骨形成动物模型中进行检查时，化合物(I)表现出引起GR介导的骨作用的倾向降低。例如，在比较化合物(I)的作用与泼尼松龙的作用(剂量接近在炎症动物模型中化合物(I)和泼尼松龙各自的ED50值)的小鼠血清骨钙蛋白测定法中，在血清骨钙蛋白(一种公认的骨形成标志物)的产生方面，化合物(I)诱导更小的降低。
下面提供了上述体外测定法和体内动物模型的通常的操作。本文所用的“Kd”是指配体-受体复合物的平衡解离常数；“Ki”是指药物-受体复合物的平衡解离常数，并且是在平衡时将与一半结合位点结合的药物浓度的指征；“IC50”是指产生对该物质而言可能的最大抑制响应的50％的物质浓度，或者是指产生与受体结合的配体的50％置换的物质浓度；“EC50”是指产生对该物质而言可能的最大响应的50％的物质浓度；“ED50”是指产生所施用的治疗剂最大响应的50％的物质剂量。
核激素受体结合测定法：
用由过表达人GR(糖皮质激素受体)、AR(雄激素受体)、MR(盐皮质激素受体)或PR(孕酮受体)的人胚胎肾HEK293细胞获得的细胞裂解物来进行用于测定Ki值的受体-配体竞争结合测定法。
简言之，在包含20mM Hepes缓冲液(pH＝7.6)、0.2mM EDTA、75mMNaCl、1.5mM MgCl2、20％甘油、20mM钼酸钠、0.2mM DTT(二硫苏糖醇)、20μg/mL抑酶肽和20μg/mL亮抑酶肽的缓冲液中进行类固醇受体竞争结合测定法。通常，类固醇受体结合测定法每孔包括放射标记的配体(如对于GR结合而言为0.3nM[3H]-地塞米松，对于AR结合而言为0.36nM[3H]-甲雌三烯醇酮，对于MR结合而言为0.25nM[3H]-醛固酮，对于PR结合而言为0.29nM[3H]-甲雌三烯醇酮)和20μg 293-GR裂解物、22μg 293-AR裂解物、20μg 293-MR裂解物或40μg 293-PR裂解物。测定法通常以96-孔形式进行。以约0.01nM至10μM不等的各种浓度加入竞争供试化合物。对于GR结合而言，在存在500nM地塞米松的情况下测定非特异性结合，对于MR结合而言，在存在500nM醛固酮的情况下测定非特异性结合，或者对于AR和PR结合而言，在存在500nM甲雌三烯醇酮的情况下测定非特异性结合。将结合反应(140μL)在4℃下孵育过夜，然后向每个反应中加入70μl冷的炭-葡聚糖缓冲液(每50ml测定缓冲液包含0.75g炭和0.25g葡聚糖)。将板在定轨振荡器上在4℃下混合8分钟。然后将板在3,000rpm下在4℃下离心10分钟。然后将120μL结合反应混合物的等分试样转移到另一块96孔板中并向每个孔中加入175μL Wallac Optiphase Hisafe 3TM闪烁液。将板密封并在定轨振荡器上剧烈振摇。孵育2小时后，将板在Wallac Microbeta计数器上进行读数。
用该数据来计算估算的IC50和10μM下抑制百分比。通过饱和结合来测定GR结合的[3H]-地塞米松、AR结合的[3H]-甲雌三烯醇酮、MR结合的[3H]-醛固酮或PR结合的[3H]-甲雌三烯醇酮的Kd。用Cheng-Prusoff方程将化合物的IC50值转化成Ki。
本领域普通技术人员可以容易地设计与上述那些相似的结合测定法方案。按照与上述操作基本相同的操作，化合物(I)表现出下面的受体结合性质：
 
GR Ki(nM) AR Ki(nM) MR Ki(nM) PR Ki(nM)
0.35 16.20 116.76 31.00
(Ki值表示5次独立测定的均值)
为了证明本发明的化合物调节类固醇激素受体活性(即激动、部分激动、部分拮抗或拮抗)的能力，进行一些生物测定法，所述生物测定法在用核受体蛋白和激素反应元件-报道基因构建体瞬时转染的细胞中检测靶基因表达的功能调节。功能测定法中所用的溶剂、试剂和配体可容易地从商业来源获得，或者可以被本领域普通技术人员制备。
核激素受体功能调节测定法：
用FugeneTM(Roche Diganostics)转染试剂将人胚胎肾HEK293细胞用类固醇激素受体和报道基因质粒转染。简言之，将在萤光素酶报道cDNA上游包含两个拷贝的probasinARE(雄激素反应元件5’GGTTCTTGGAGTACT3’(SEQ ID NO：1))和TK(胸苷激酶)启动子的报道质粒与用病毒CMV(巨细胞病毒)启动子组成型表达人雄激素受体(AR)的质粒一起转染到HEK293细胞中。将在萤光素酶报道cDNA上游包含两个拷贝的GRE(糖皮质激素反应元件5’TGTACAGGATGTTCT’3(SEQ IDNO：2))和TK启动子的报道质粒与用病毒CMV启动子组成型表达人糖皮质激素受体(GR)、人盐皮质激素受体(MR)或人孕酮受体(PR)的质粒一起进行转染。在T150cm烧瓶中在具有5％炭-处理的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中对细胞进行转染。在孵育过夜后，将被转染的细胞用胰蛋白酶消化，将其铺在96孔皿的包含5％炭处理的FBS的DMEM培养基中，孵育4小时，然后使其与约0.01nM至10μM不等的各种浓度的供试化合物接触。在测定法的拮抗剂模式中，向培养基中加入各受体的低浓度的激动剂(对于GR而言为0.25nM地塞米松，对于AR而言为0.3nM甲雌三烯醇酮，对于PR而言为0.05nM普美孕酮，对于MR而言为0.05nM醛固酮)，测定供试化合物拮抗激动剂响应的能力。与供试化合物一起孵育24小时后，将细胞裂解并用标准技术测定萤光素酶活性。
将数据拟合成一个四参数拟合对数曲线拟合以测定EC50值。测定相对于用下列参比激动剂获得的最大刺激而言的功效百分比(具有饱和的最大响应的化合物)或最大刺激百分比(具有不饱和的最大响应的化合物)：对于AR测定法而言为100nM甲雌三烯醇酮，对于PR测定法而言为30nM普美孕酮，对于MR测定法而言为30nM醛固酮，对于GR测定法而言为100nM地塞米松。可以用拮抗剂模式测定法数据类似地确定IC50值。还可以如上所述测定相对于仅存在激动剂时的响应而言的抑制百分比。
本领域普通技术人员可以容易地设计与上述那些相似的用于核激素受体调节的功能测定法。基本按照上述操作，化合物(I)在人GR、人AR、人MR和人PR介导的活化转录中表现出下面的性质：
Figure A200780025807D00141
“nd”表示数值大于10μM
＊在10μM下的功效百分比
(EC50和功效％值表示3次独立测定的均值)
糖皮质激素受体-介导的反式阻抑测定法：
1.在人皮肤成纤维细胞CCD-39SK细胞中IL-1β-刺激的IL-6产生：
简言之，将得自美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)(ATCC)，Manassas，VA.U.S.A.(ATCC Catalog # CRL-1501)的人皮肤成纤维细胞CCD-39SK细胞(20,000个细胞/孔)接种在96-孔板中的补充有10％胎牛血清(FBS)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和2mmol/LL-谷氨酰胺的SF-GM(MEM)培养基(ATCC Catalog #30-20030)中。将细胞在37℃下维持在具有5％ CO2的加湿房间中。向各孔中加入终浓度为约4.65pM至4.64μM的各种浓度的供试化合物。用0.1μM地塞米松作为阳性对照。在用供试化合物处理后1小时，以1ng/mL的终浓度加入IL-1β并将反应混合物孵育过夜。用ELISA试剂盒(R&D Systems，Inc.，Minneapolis，MN，U.S.A.)利用标准技术测量IL-6浓度。简言之，从每个孔中取出10μL上清液并加入90μL测定缓冲液。通过读取450nm下的吸光度来对IL-6浓度进行定量。构建吸光度-IL-6浓度标准曲线并用其来测定实验样品中的IL-6浓度。2.在PMA-分化的U937细胞中LPS-刺激的TNF-α产生：
使人U937幼单核细胞(ATCC Catalog # CRL-1593.2)在包含10％胎牛血清(FBS)的完全RPMI 1640培养基(ATCC Catalog # 30-2001)中生长。为了使单核细胞分化为粘着的巨噬细胞，将U937细胞在PBS(无钙、镁)中洗涤并重新混悬于包含20nM佛波醇12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)的新鲜RPMI培养基中过夜。分化后，以约4.65pM至4.64μM的各种浓度向位于96孔板中的细胞中加入供试化合物。在用供试化合物处理后1小时，以100ng/mL的终浓度加入LPS并将反应混合物孵育过夜。
用ELISA试剂盒(R&D Systems，Inc.，Minneapolis，MN，U.S.A.)利用标准技术测量TNF-α产生。简言之，将25μL无细胞的上清液转移到另一块96孔板中并加入75μL测定缓冲液。通过在450nm下读取吸光度来对TNF-α进行定量。构建吸光度-TNF-α浓度标准曲线并用其来确定实验样品中的TNF-α浓度。
基本按照上述操作，化合物(I)诱导IL-6和TNF-α内源性表达最大抑制的约90％或更高，其EC50值分别为约4.8和30nM(IL-6测定法的数据表示22次独立测定的均值；TNF-α测定法的数据表示6次独立测定的均值)
动物模型：
1.角叉菜胶-诱导的足肿胀(CPE)模型
角叉菜胶是一组多糖，其能诱导动物的急性炎性响应。在注射后立即在注射部位形成炎症主征，包括水肿、痛觉过敏和红斑。CPE模型(Winter等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547，1962)是一种公认的炎症模型，能用来评价糖皮质激素受体配体的抗炎作用。
为了评价化合物(I)的抗炎作用，将化合物(I)配制在包含0.5％羧甲基纤维素和0.25％吐温80的基质中，然后通过管饲法将其口服施用于雄性Sprague-Dawley大鼠(180-200g)(Harlan Industries，Indianapolis，IN.)。为了进行比较，将泼尼松龙在相同的基质中口服施用。两小时后，将1％的在50μL 0.9％无热原生理盐水中的角叉菜胶注射到右后足的跖下区域中。在注射角叉菜胶后3小时，将大鼠用CO2安乐死。取下其足，然后用微量天平称重。然后将足立即浸入液氮中直至冷冻。通过在足表面上进行多次切割将冷冻的足切细，然后进行离心以提取渗出物。然后利用标准技术用ELISA(R&D Systems，Inc.，Catalog No.RLB00)测量IL-1β(炎性响应期间产生的一种细胞因子)的渗出物水平。还用蛋白测定试剂盒(PierceBiotechnology，Inc.，Rockford，IL.，U.S.A.，Catalog No.1856210)测量总足蛋白，将IL-1β的绝对水平标准化，从而得到ng IL-1β/mg总蛋白的浓度值。
化合物(I)以约1.2mg/kg的ED50抑制角叉菜胶诱导的足重量增加。化合物(I)还以约0.31mg/kg的ED50降低IL-1β的足渗出物水平。相反，在该模型中，泼尼松龙处理以约6.6mg/kg的ED50抑制足重量增加，以小于约1mg/kg的ED50降低IL-1β水平(ED50值表示5次独立测定的均值)。
2.血清骨钙蛋白测定法
骨丢失/骨质疏松和因而导致的骨折风险增加是由糖皮质激素疗法导致的一种常见的且显著的不良作用。认为糖皮质激素诱导的骨质疏松至少部分是由骨形成抑制导致的。血清骨钙蛋白(一种骨合成的生物学标志物)的测量是一种公认的评估糖皮质激素疗法对骨的不良作用的工具。(见Pearce等人，J.Clin.Endocrino.Metab.83：801-806，(1998))。
为了评估化合物(I)对骨形成的影响，将化合物(I)配制在包含5％羧甲基纤维素和0.25％吐温80的基质中并将其通过管饲法口服施用于16周龄的雄性Swiss-Web小鼠(Harlan Industries，Indianapolis，IN)，施用7天。为了进行比较，将泼尼松龙在相同的基质中口服施用。在最后一次剂量后24小时收集血清并用被调整用于96孔格式的竞争性放射免疫测定(RIA)试剂盒(Biomedical Technologies，Inc.，Stoughton，MA)测定骨钙蛋白水平。简言之，将包含2.5μL小鼠血清、2.5μL山羊抗小鼠骨钙蛋白、0.625μL正常的山羊血清和119.375μL RIA缓冲液(0.1225M NaCl，0.01M NaH2PO4，pH7.4，0.025M EDTA四钠，0.1％(w/v)BSA和0.1％(w/v)吐温-20)的MultiscreenTM板(MAHV N45，Millipore，Bedford，MA)的每个孔在4℃下在定轨振荡器上在80rpm下孵育18小时。在向每个孔中加入位于25μlRIA缓冲液中的0.2μCi/ml[125I]小鼠骨钙蛋白后，将板在4℃下在定轨振荡器上在80rpm下孵育24小时。通过加入位于0.2M Na2HPO4，pH 7.4中的驴抗山羊IgG(1:30)、5％(w/v)聚乙二醇，125μL/孔使复合物在25℃下沉淀2小时。通过真空过滤收集沉淀并用100μL/孔的dH2O洗涤一次。将滤器冲压(punched)并在γ计数器(Cobra II，Packard Instruments，Meriden，CT)上对放射活性进行定量。在供试样品的滤器上检测到的放射活性与血清骨钙蛋白浓度成反比。用纯化的小鼠骨钙蛋白的标准曲线来计算供试样品中的血清骨钙蛋白浓度。
比较大鼠CPE模型中测得的接近ED50值的日剂量(1mg/kg/天的化合物(I)和10mg/kg/天的泼尼松龙)，化合物(I)在血清骨钙蛋白水平方面比泼尼松龙诱导更小的降低(血清骨钙蛋白水平代表6次独立测定的均值)。
如所述的那样，化合物(I)具有解决患者疗法和药物研发领域的其它一些限制因素的另外的技术效果或有利性质。例如，化合物(I)在口服施用于试验动物后表现出良好的生物利用度和良好的血浆暴露。此外，当与人肝细胞培养物一起进行体外孵育时，化合物(I)仅表现出微小的代谢。此外，在化合物(I)的体内施用后，大鼠、狗和猴血浆的代谢特性表明化合物(I)是主要的循环实体，在猴血浆中没有检测到代谢物。此外，当在体外测定法和体内遗传毒性潜能研究中进行检查时，化合物(I)表现为无遗传毒性。由于这些性质和其它一些性质，认为化合物(I)尤其适合用于治疗常常需要重复或长期进行治疗剂给药的慢性炎性或免疫性障碍。
除了对患者疗法有益的性质外，化合物(I)还具有促进其药学研发的另外的优点。例如，化合物(I)能以结晶形式被分离。应当理解的是，除了具有所需的生物学性质外，还希望治疗剂也具有某些物理特性。具体而言，需要稳定的结晶性固体形式的化合物，因为它们特别是可经受化学合成、纯化、储存和配制或剂型研发的常规模式。本文所用的“结晶形式”或“晶形”是指具有不同晶体排列的固体形式的一类化学品，所述晶体排列使得该固体形式区别于相同元素组成的其它形式。本文所用的“基本纯的结晶形式”是指包含大于约95％的特定结晶形式、优选大于约98％的特定结晶形式的化学品的纯晶形。
可以用常规技术表征特定晶形并将其与同一化学品的其它固体形式相区别，所述常规技术包括X-射线粉末衍射(XRPD)、光谱法(例如红外(IR)或核磁共振(NMR)光谱)和热技术(例如差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)或差示热分析(DTA))。虽然XRPD是一种特别有用的表征化学品晶形的方法，但是应当理解的是，根据所分析的样品和所用的仪器、溶剂或操作，在相同晶形的不同分析中，X-射线模式中的实际峰强度可能不同。此外，还应当理解的是，虽然由给定晶形的分析获得的准确峰位(以°2θ为单位)可能在不同的分析之间不同(例如±0.1°)，但是光谱间峰位的相对模式基本相同。
本发明提供了结晶形式的化合物(I)。更特定地，本发明提供了在约10.9、18.8和22.9的°2θ处具有特征峰的结晶形式的化合物(I)的游离碱(本文实施例中的I型)。此外，本发明还提供了在约4.5、9.0、11.5和14.7的°2θ处具有特征峰的结晶形式的化合物(I)的游离碱(本文实施例中的II型)。还更特定地，本发明提供了基本纯的结晶形式的I型和II型的化合物(I)。此外，化合物(I)在增加的温度、相对潮湿和光暴露的条件下是不吸湿性的和稳定的。
本领域技术人员还应当理解的是，粒度能影响药用物质的体内溶出，其进而又能影响该物质的吸收。本文所用的“粒度”是指用常规技术如激光散射、激光衍射、米氏散射、沉降场流分级(sedimentation field flowfractionation)、光子相关光谱等测得的药用物质的颗粒直径。在药用物质溶解度差的情况下，小的或减小的粒度可帮助该物质溶解并从而增加其吸收。Amidon等人，Pharm.Research，12；413-420(1995)。用于减小或控制粒度(微粉化)的方法是常规的，包括球磨、针磨(pin milling)、气流粉碎、湿法研磨等。用于控制粒度的另一种方法涉及制备位于纳米混悬剂中的药用物质。
已经发现，化合物(I)的化学制备产生具有特定粒度的晶体。具体而言，当基本按照本文所述的实施例1(a)进行制备时，化合物(I)的游离碱的样品提供小于20μm的粒度和小于50μm的d90粒度(即90％的颗粒的大小小于或等于该粒度)(粒度是用Beckman Coulter LS13 320激光衍射粒度分析仪测定的)。此外，当基本按照本文实施例6和7中所述的那样进行制备时，化合物(I)的游离碱的微粉化样品提供小于10μm的x50粒度(即50％的颗粒的大小小于或等于该粒度)和小于20μm的x90粒度(即90％的颗粒的大小小于或等于该粒度)(粒度是用Sympatec(HELOS粒度分析系统)激光衍射粒度分析仪测定的)。为此，本发明的一个特定实施方案是其中化合物(I)具有小于20μm的平均粒度和小于50μm的d90粒度的化合物(I)的游离碱或包含化合物(I)的游离碱的药物组合物。一个更特定的实施方案是其中化合物(I)具有小于15μm的平均粒度和小于40μm的d90粒度的化合物(I)的游离碱或包含化合物(I)的游离碱的药物组合物。甚至更特定的是其中化合物(I)具有小于10μm的x50粒度和小于20μm的x90粒度的化合物(I)的游离碱或包含化合物(I)的游离碱的药物组合物。还更特定地是其中化合物(I)具有小于5μm的x50粒度和小于15μm的x90粒度的化合物(I)的游离碱或包含化合物(I)的游离碱的药物组合物。此外，在本文的实施例中还提供了位于纳米混悬剂中的化合物(I)的实例。
制备化合物(I)的方法是本领域中已知的。例如，WO 04/052847提供了可以使用的通用操作。此外，WO 05/066161提供了可以使用的另外的通用操作。下面的流程图、中间体和实施例进一步对本发明进行了举例说明，代表化合物(I)的典型合成。试剂和起始材料易于获得或者可被本领域技术人员容易地合成。应当理解的是，这些流程图、中间体和实施例是作为举例说明给出的，不是对本发明的限制，本领域普通技术人员可以对其进行修改。
本文所用的“DMSO”是指二甲基亚砜；“DIAD”是指偶氮二甲酸二异丙基酯；“ADDP”是指1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶；“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“TMSCN”是指三甲基氰基硅烷；“TEA”或“Et3N”是指三乙胺；“DME”是指1，2-二甲氧基乙烷；“AcOEt”是指乙酸乙酯；“pyr”是指吡啶；“MsCl”是指甲磺酰氯；“Et2NH”是指二乙胺；“MeOH”是指甲醇；“PhCH3”是指甲苯；“PhH”是指苯；“PBu3”是指三丁基膦；“PPh3”是指三苯基膦；“dppf”是指1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁；“NaO-t-Bu”是指叔丁醇钠；“MTBE”是指叔丁基甲基醚。
流程图I
在流程图I中描述了吡啶中间体(5)、(6)和(7)的制备。在流程图I的步骤1中，3-溴吡啶(1)被氧化成3-溴-吡啶-N-氧化物(2)。在流程图I的步骤2中，氰化物取代提供了3-溴-吡啶-2-甲腈(3)。在步骤3中，式(3)的腈被水解成羧酸并在酸催化下被酯化成式(4)的酯。在流程图I的步骤4中，用硼氢化钠将该酯还原成式(5)的吡啶基甲醇。用甲磺酰氯将该吡啶基甲醇转化成式(6)的甲磺酸酯(步骤5)或者用亚硫酰氯将该吡啶基甲醇转化成式(7)的吡啶基甲基氯(步骤6)。
流程图II
Figure A200780025807D00211
在流程图II中描述了最终的化合物I苯并吡啶基-10-氧杂(oxepine)的合成。在流程图II的步骤1中，式(8)的苯胺的修改的Sandmeyer反应提供了式(9)的5-氯-2-碘苯酚。
在流程图II的步骤2中，5-氯-2-碘苯酚和式(5)的吡啶基甲醇之间的Mitsunobu反应提供了式(10)的碘代芳基醚。其它合适的试剂包括位于THF中的三苯基膦和DIAD。或者，在步骤3中，通过用碱如叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾在惰性溶剂如THF或乙腈中用式(6)或(7)的吡啶甲基甲磺酸酯或吡啶甲基氯进行的烷基化来获得式(10)的碘代芳基醚。
在流程图II的步骤4中，在Sonagashira偶联中用1-丁炔处理式(10)的碘代芳基醚，得到式(11)的炔基芳基醚。该反应用二乙胺/乙腈/THF的混合物进行；并且用1-丁炔向该反应混合物中鼓泡。或者，该反应用三乙胺作为碱来进行并用24％ wt/wt的1-丁炔的DMF溶液进行处理。
在流程图II的步骤5和6中，式(11)的炔基芳基醚的铂催化的二硼化提供了式(12)的二硼酸酯，其经分子内Suzuki偶联形成式(13)的乙烯基硼酸酯。
在流程图II的步骤7中，乙烯基硼酸酯(13)和3-碘苯胺之间的分子间Suzuki偶联提供了式(14)的苯胺。为了改善式(14)的苯胺的纯化，可以用适宜的酸处理该苯胺，以形成盐。例如，可以用甲苯磺酸处理式(14)的苯胺，生成二甲苯磺酸盐形式的式(14)的苯胺。
在流程图II的步骤8中，用甲磺酰氯将该苯胺磺酰化，生成最终的化合物(I)苯并吡啶基-10-氧杂。或者，在流程图II的步骤9中，通过用N-(3-碘-苯基)-甲磺酰胺进行Suzuki偶联来直接获得化合物(I)苯并吡啶基-10-氧杂。化合物(I)可以通过重结晶例如用甲醇重结晶来纯化。
流程图IIa
在流程图IIa中描述了式(11)的炔基芳基醚的另一种合成方法。
在流程图IIa的步骤1中，将式(9)的5-氯-2-碘苯酚保护成式(9a)的四氢吡喃(THP)醚形式。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中在存在酸催化剂如对甲苯磺酸吡啶鎓的情况下进行。在30℃或低于约30℃的温度下加入3，4-二氢-2H-吡喃，然后使反应在约室温下进行10至24小时。
在流程图IIa的步骤2中，在Sonagashira偶联中用1-丁炔处理式(9a)的碘苯，得到式(9b)的炔基苯。该反应用三乙胺和惰性溶剂如乙酸乙酯和钯催化剂如二氯双(三苯基膦)钯(II)和碘化亚铜(I)进行。在约0至10℃的温度下加入1-丁炔并使反应在约室温下进行约10至24小时。在后处理后，可以通过硅胶色谱法和用庚烷/三乙胺重结晶来对产物进行纯化。
在步骤3中，用酸性条件将式(9b)的THP醚去保护，得到式(9c)的炔基苯酚。特定的条件使用在醇性溶剂如甲醇中的催化量的矿物酸如盐酸。使反应在0℃至室温下进行30分钟至6小时。
在流程图IIa的步骤4中，用碱如叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾在惰性溶剂如THF或乙腈中将式(9c)的炔基苯酚用吡啶甲基甲磺酸酯烷基化。特定的条件使用在THF中的叔丁醇钠，在低于0℃的温度下将其加入到甲磺酸酯和苯酚的溶液中，随后在室温下搅拌24至72小时。在萃取后处理后，将产物用乙醇重结晶。
流程图III
Figure A200780025807D00241
在流程图III中描述了最终的化合物(I)苯并吡啶基-10-氧杂的另一种供替代选择的合成方法。在流程图III的步骤1中，三甲基硅烷基-(乙炔)和式(15)的3-碘硝基苯胺之间的Sonagashira反应提供了式(16)的三甲基硅烷基炔烃，其经去硅烷化转换成流程图III的步骤2中的式(17)的炔烃。
在流程图III的步骤3中，用典型的Sonagashira反应条件将(17)与式(18)的吡啶基甲醇偶联，得到式(19)的二芳基炔烃。在流程图III的步骤4中，二芳基炔烃(19)和式(9)的5-氯-2-碘苯酚之间的Mitsonobu反应提供了式(20)的联芳基炔基碘代芳基醚。典型的条件包括位于二氯甲烷中的DIAD和三苯基膦。
在流程图III的步骤5中，在存在三聚乙烯基硼酸酐的情况下通过钯催化的分子内Heck-Suzuki级联反应将联芳基炔基碘代芳基(20)转化成式(21)的吡啶基氧杂。优化的条件包括在90℃下向联芳基炔基碘代芳基(20)、2mol％醋酸钯(II)、2当量碳酸钠在4:1体积比的DME:水中的混合物中缓慢加入所述硼酸酐。
在流程图III的步骤6中，对吡啶基氧杂(21)的双键和硝基在Pd/C上进行一罐式(one-spot)氢化，得到式(14)的苯胺。在流程图III的步骤7中，利用吡啶碱将该苯胺用甲磺酰氯磺酰化，得到最终的化合物(I)苯并吡啶基-10-氧杂。
仪器分析
GC-MS分析可以使用温度编程(60-280℃ 7.3分钟，然后280℃ 2分钟)在配有Agilent 0.25-mm×15-m×0.25μm毛细管柱的HP 6890 Series GC-MS(70eV)上进行。LC-MS分析可以在使用Waters XterraTM MS C1 84.6-mm×50-mm 3.5-μm柱和大气压化学电离(APCI)的Agilent 1100 Series HPLC上进行。该分析通常用80％甲醇:水至100％甲醇梯度进行。或者LC-MS分析可以在Waters XTerra C18 2.1×50mm3.5μm柱和电喷雾电离上进行。溶剂系统为具有0.2％甲酸NH4的5-100％乙腈/MeOH(50/50)。1H NMR光谱可以在Varian 400MHz光谱仪上在环境温度下进行记录。数据的报道如下：在δ刻度上的以相对于内标四甲基硅烷的ppm为单位的化学位移，多重性(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，m＝多重峰)，积分，偶合常数(Hz)和归属。X-射线粉末衍射(XRPD)图可以在配有CuKα源(λ＝1.54056angstrom)和电子固态检测器的Bruker D8Advance XRPD粉末衍射仪上获得，在40kV和40mA下进行操作。将各样品在以°2θ计4°至40°之间进行扫描，步长为以2θ计0.02°，扫描速率为3秒/步，使用受控的可变(v12)发散狭缝和接受狭缝以及0.2mm的检测器狭缝。或者，X-射线粉末衍射分析可以用Bruker D8 Advance衍射仪进行，将样品在以°2θ计2°至44°之间进行扫描，步长为以°2θ计0.02°，扫描速率为5秒/步，使用0.6mm的发散狭缝、0.6mm的抗散射狭缝、0.1mm的接受狭缝和0.6mm的检测器狭缝。差示扫描量热法(DSC)分析可以在Mettler-ToledoDSC设备(Model 822)上进行。将样品在具有小孔(pinhole)的封闭铝盘中在50mL/min的氮气净化下以5℃/min的速度从30℃加热至300℃。差示热分析(DTA)和热重分析(TGA)可以在Mettler Toledo DTA和TGA设备(ModelTGA/SDTA 851)上进行。将样品在具有小孔的封闭铝盘中在50mL/min的氮气净化下以10℃/min的速度从25℃加热至300-350℃。用铟/铝标准品(m.p.＝156.6和660.3℃)对TGA温度进行校准。用生产商提供的标准品来进行重量校准，用柠檬酸钠脱水物去溶剂化来进行验证。本发明的化合物的名称一般是用ChemDraw UltraTM，7.0.1版获得的。
中间体1
5-氯-2-碘-苯酚
Figure A200780025807D00261
将2-氨基-5-氯苯酚(5.7g，40mmol)溶解于DMSO/水/H2SO4(200/60/140mL)中并冷却至0℃。向该溶液中加入在水(20mL)中的亚硝酸钠(4.1g，60mmol)并将该混合物在0℃下搅拌1小时。向混合物中加入在水(20mL)中的碘化钾(19.9g，120mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。加入另一批在水(20mL)中的碘化钾(19.9g，120mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和硫酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机部分用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将所得的残余物用快速色谱进行纯化(BiotageTM Si65M，20％乙酸乙酯/己烷)，得到8.09g(79％)粉红色固体形式的标题化合物。GCMS m/e 254[M]-。
另一种操作：
给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口、干燥管和热电偶(放在冷却管中)。向该烧瓶中加入水(4.5L)，开始搅拌，将反应冷却至0℃。滴加硫酸(3.7L)并维持温度≤30℃。历经20分钟向烧瓶中加入2-氨基-5-氯苯酚(1500g)并维持温度≤30℃。历经1小时滴加DMSO(12L)并维持温度≤30℃。将反应混合物冷却至-5至0℃。历经1小时45分钟滴加亚硝酸钠(1082g)在水(6L)中的溶液并维持温度≤0℃。在完全加入后，将反应混合物在≤0℃的温度下搅拌最少1小时。给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口和热电偶(放在加热套中)。向该烧瓶中加入碘化钾(6.9kg)和水(7.5L)，开始搅拌并将反应加热至48至50℃。向烧瓶中分批加入2-氨基-5-氯苯酚的被重氮化的溶液并将温度维持在48至50℃，用两个冷凝器来排放气体。将反应混合物在48至50℃下加热2小时。其后，停止加热并将反应在环境温度下搅拌过夜。用TLC(庚烷:EtOAc，9:1)对反应进程进行监测。在Rf＝0.3处观察到的是起始材料，在Rf＝0.6处观察到的是产物。当观察不到起始材料时，认为反应完全。在反应结束时，将反应混合物用MTBE(16L)稀释并搅拌20分钟。将反应混合物转移到分液漏斗中并将有机层与水层分开。将有机层用Na2S2O3溶液(3kg)和水(12L)洗涤并搅拌5-10分钟。分离出有机层，将同样的洗涤顺序再重复两次。将有机层与水层分开并弃去所有含水洗涤液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(4L)洗涤。将有机层与水层分开并将有机层用盐水(4L)洗涤。分离出有机层并用硫酸镁干燥，用炭处理，过滤，浓缩。用油泵将所得的残余物与庚烷(1L)一起共蒸发以除去残留的溶剂。将残余的棕色油状物(2880g)溶解于庚烷(1mL/g)中并将该溶液放在冷冻器中过夜。通过过滤收集固体，用冷庚烷(2×600mL，0℃)洗涤并在真空烘箱中在环境温度下干燥过夜。得到褐色固体。
中间体2
3-溴-吡啶1-氧化物
Figure A200780025807D00281
将甲基三氧铼(methyltrioxorhenium)(100mg，0.401mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中并加入3-溴吡啶(15.8g，100mmol)，然后加入30％的H2O2水溶液(22.7mL)。将该双相混合物在室温下进行搅拌。在18小时后，加入MnO2(25mg，0.29mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用二氯甲烷萃取并将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到9.52g(55％)橙色油状物形式的标题化合物。GCMS m/e 174[M-H]-。
另一种操作：
给一个22L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器和热电偶。向该烧瓶中加入3-溴吡啶(3169g，20mol)、二氯甲烷(8.2L)和甲基三氧铼(10g)。用冷自来水浴将该反应混合物冷却至18℃并历经约15分钟分批加入30％的过氧化氢水溶液(3.07L，30mol)。该反应轻微放热，向冷却管中加入冰以将温度维持在20-25℃。将反应混合物在浴中在室温下(不要将浴排空)搅拌过夜。用TLC监测反应进程(庚烷:EtOAc，1:1)。观察到起始的3-溴吡啶的Rf＝0.6，产物的Rf＝0.1。在搅拌过夜后可能存在痕量的起始材料，可以对反应进行后处理或再将其搅拌8-24小时。在认为其反应完全时，以控制起泡和将温度维持在20-25℃的速度分小份加入二氧化锰(31g，<10微米)。如果温度升得更高，可向冷却水管中加入冰。如果观察到起泡，则可以再加入一些二氧化锰。当加入新的二氧化锰后观察到不再起泡时，加入固体氯化钠(860g)并将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物转移到分液漏斗中并分离出有机层。将水层用二氯甲烷(3×2.5L)萃取。可以用TLC对各有机层的萃取物进行监测。如果在最后一次萃取后存在产物，则可以对水层进行过滤，然后可以加入另外的氯化钠(500g)并对该混合物进行搅拌以使盐溶解。然后将水层用二氯甲烷(3×2L)萃取。将合并的有机部分用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。在烧瓶中剩下淡黄色油状物。可以直接用该物质来制备3-溴吡啶-2-甲腈。
中间体3
3-溴-吡啶-2-甲腈
Figure A200780025807D00291
将3-溴-吡啶1-氧化物(9.4g，54mmol)溶解于乙腈(60mL)中并加入三乙胺(15mL)，然后加入三甲基氰基硅烷(21.7mL，163mmol)。将该混合物加热至100℃并搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，倾倒到250mL 5MNaOH水溶液中并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将所得的物质用快速色谱进行纯化(
Figure A200780025807D0029112238QIETU
Si65M，20％乙酸乙酯/己烷)，得到7.8g(79％)黄色固体形式的标题化合物。GCMS m/e 182，184[M]-。
另一种操作：
给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、热电偶、氮气入口、有效的回流冷凝器和干燥管(在加入三甲基氰基硅烷期间不配备干燥管)。向该烧瓶中加入3778g(约20mol)3-溴吡啶-N-氧化物粗品(例如基本如中间体2的另一种操作中所述的那样制备)、乙腈(19L)和三乙胺(6.667 L，50mol)。将反应混合物加热至约70-73℃轻微回流，然后历经共计3小时以10-15分钟的时间间隔通过加料漏斗加入纯三甲基氰基硅烷(6.667 L，50mol)。在加入每份三甲基氰基硅烷后，反应向强回流进行(如果有蒸汽溢出，则可能需要加入另外的三甲基氰基硅烷以驱动反应进行完全)。在完全加入时，将反应混合物在回流下搅拌20小时，同时根据需要调整加热速率以保持回流。用TLC监测反应进程(庚烷EtOAc 1:1)。在认为反应完全时，将反应混合物冷却至0-10℃。历经30分钟以成流形式加入50％ NaOH(7.2kg)在水(9L)中的溶液，导致放热。温度升至20-25℃，将反应在15-25℃下搅拌30分钟。将反应混合物转移到分液漏斗中并分离出有机层。将有机层用盐水(4L)洗涤并将合并的水层用EtOAc(3×3L)萃取。将合并的有机层用盐水(3L)洗涤，用炭处理，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得的固体(约3.8kg)溶解于EtOAc(25L，进行一定的加热)中，用硫酸镁干燥，炭处理，过滤并浓缩。在加热的情况下将所得的褐色/棕色固体溶解于乙醇(7L)中。将所得的溶液转移到一个桶中并使其在室温下静置过夜。其后，通过过滤收集固体并在滤器上用冷乙醇(2×1L，-20℃)洗涤。将固体溶解于EtOAc(20至25L)中，将该溶液用硫酸镁干燥，用炭处理以脱色，然后过滤。将滤饼用EtOAc(2×2L)洗涤，合并滤液，将其浓缩至干。将残余的固体(2.7kg)与EtOH(1L)共蒸发。然后通过加热将该固体溶解于EtOH(6L)中。在约70℃下形成一种澄清的溶液，然后将该溶液冷却至0-5℃并在该温度下搅拌2小时。通过过滤收集固体，用冷乙醇(2×1L，0-5℃)、然后用庚烷(1L，0-5℃)洗涤，在真空烘箱中在40℃下进行干燥。
中间体4
3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure A200780025807D00301
将3-溴-吡啶-2-甲腈(14.7g，80.3mmol)溶解于浓HCl(50mL)中并加热至110℃达18小时。将该混合物冷却至0℃，过滤，用少量乙醚洗涤，在烘箱中减压干燥。将所得的棕色固体溶解于甲醇(80mL)中，滴加浓H2SO4(6.6mL)，将该溶液加热至90℃达16小时。减压除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠水溶液从而获得碱性pH，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到12.8g(74％)白色固体形式的标题化合物。GCMS m/e 215，217[M]-。
另一种操作：
给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、热电偶、氮气入口和回流冷凝器。向该烧瓶中加入HCl(20L)和3-溴吡啶-2-甲腈(6790g，37.1mol)(例如基本如中间体3的另一种操作中所述的那样制备)。将反应混合物加热至回流，起始材料溶解，形成一种粉红色的混悬液。将反应混合物在回流下搅拌20小时。用TLC监测反应进程(庚烷:EtOAc，1:1)。在Rf＝0.5处不存在起始材料或者在Rf＝0.15处不存在中间体酰胺。在认为反应完全时，将反应混合物冷却至0-5℃，然后在该温度下搅拌3小时。其后，通过过滤收集固体(不洗涤，在滤器上按压)。将固体(3-溴吡啶-2-甲酸)在真空烘箱中在50℃下干燥，因为在湿产物中存在HCl，所以使用适宜的捕获物。给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、热电偶和回流冷凝器。向该烧瓶中加入MeOH(25.5L)和3-溴吡啶-2-甲酸(5.098kg)，然后加入HCl(15mL)。将该反应混合物在约64-65℃下加热至回流并在该温度下搅拌9小时。使该反应混合物冷却至40-50℃，然后浓缩成糊状物。向一个50L的分液漏斗中加入水(12L)和固体NaHCO3(2338g)，将该混合物搅拌10-15分钟。以控制起泡的速率将由该浓缩的糊状物获得的残余物分批加入到进行着搅拌的碳酸氢钠溶液中。在该残余物被全部加入后，向该漏斗中加入EtOAc(10L)并搅拌10-15分钟。分离出水层并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将合并的水层用EtOAc(2×2L)萃取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，与第一次萃取物一起浓缩。得到淡黄色油状物，其经冷却固化。将所得的物质在真空烘箱中在室温下干燥过夜。
中间体5
(3-溴-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A200780025807D00311
将3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(12.8g，59.2mmol)溶解于甲醇(150mL)中并冷却至0℃。以每份1.0g的量分批向该混合物中加入NaBH4(11.2g，296mmol)。将该混合物温热至室温并搅拌3小时。减压除去甲醇，加入乙酸乙酯，将该溶液用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机部分用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到6.8g(62％)白色固体形式的标题化合物。GCMSm/e 187，189[M]-。
另一种操作：
给两个50L的三颈圆底烧瓶分别装配上机械搅拌器、热电偶、氮气入口和干燥管。向每个烧瓶中加入3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(1886g，8.73mol)(例如基本如中间体4的另一种操作中所述的那样制备)和MeOH(19L)。用MeOH/干冰浴将该反应混合物冷却至-5至5℃，分批加入干冰，同时小心地使其不过冷。以每份100g的量分份向每个烧瓶中加入硼氢化钠(约1651g，43.64mol)，将温度维持在-5至5℃并在加入各份前使温度稳定。在完全加入后，将MeOH浴用冰水代替。将反应混合物在0-5℃下搅拌6-8小时，通过根据需要向浴中加入冰来小心地将温度维持在0-5℃。用TLC监测反应进程(庚烷:EtOAc，1:1)。在Rf＝0.6处应当没有起始材料，在Rf＝0.1-1.5处观察到产物。在认为反应完全时，将冰水浴用冰/MeOH或MeOH/干冰浴代替。加入丙酮(向每个烧瓶中加入4.5L)，控制加入速度以便在加入前一半时将温度维持在10℃以下，在加入第二部分时将温度维持在10-20℃。在丙酮被完全加入后，将反应在冰水浴上搅拌过夜或者进行后处理。将各反应混合物用水稀释(向每个烧瓶中加入5L水)，将反应混合物浓缩至几乎干燥。将所得的固体残余物用水(共计15L)和EtOAc(20L)稀释并将该混合物转移到一个15加仑的罐中。向该混合物(2kg)中加入50％氢氧化钠溶液并将该混合物/混悬液在室温下搅拌20-30分钟。过滤混合物，将滤饼用EtOAc(2×2L)洗涤，保留固体。将合并的滤液合并到一个分液漏斗中并分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。保留水层。将由过滤获得的固体和该水层加入到一个具有水(15L)和EtOAc(15L)的15加仑的罐中。将该混合物在室温下搅拌20-30分钟。其后，将混合物过滤，分离出有机层并用硫酸镁干燥，过滤，与第一次萃取物一起进行浓缩。根据需要重复萃取。可以将合并的浓滤液(3.12kg微粉色油状物)储存在冷库中或者可以立即进行纯化。将浓的过滤残余物(3.12kg)溶解于EtOAc(6L)中，根据需要实施加热。将所得的微粉色溶液用庚烷(6L)稀释并将所得的溶液荷载到一根硅胶短柱(5.5kg，d＝24in，h＝2in，在庚烷(9L)和EtOAc(1L)的混合物中预荷载)上并用庚烷:EtOAc，8:2的混合物(约30L)、然后用庚烷:EtOAc，7:3的混合物(约40L)洗脱。用TLC(庚烷:EtOAc，1:1)对级分进行监测。将产物级分浓缩成混悬液状态，而不是浓缩至干。将该混悬液冷却至0-5℃，在该温度下搅拌1小时。其后，通过过滤收集固体，用庚烷(0-5℃，2L)洗涤，然后在真空烘箱中在25℃下干燥至恒重。
中间体6
3-溴-2-(5-氯-2-碘-苯氧基甲基)-吡啶
将(3-溴-吡啶-2-基)-甲醇(3.4g，18mmol)和2-碘-5-氯苯酚(4.5g，18mmol)溶解于苯(60mL)中并冷却至0℃。向该溶液中加入三丁基膦(15mL，90mmol)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(6.6g，18mmol)，将该混合物在40℃下加热3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将所得的残余物用快速色谱进行纯化(
Figure A200780025807D0029112238QIETU
 Si65M，15％乙酸乙酯/己烷)，得到3.77g(51％)白色固体形式的标题化合物。GCMS m/e 296，298[M-I]-。
另一种烷基化方法：
将(3-溴-吡啶-2-基)-甲醇(7.39g，39.30mmoles)和三乙胺(7.15mL，51.3mmoles)在氮气下合并到四氢呋喃(70mL)中。用冰浴将该溶液冷却至0.6℃。历经20分钟滴加甲磺酰氯(3.35mL，43.28mmol)，控制放热使其内部温度不超过5℃。在加入后，将反应在冰浴上进行搅拌。在20分钟后，HPLC分析表明(3-溴-吡啶-2-基)-甲醇被完全消耗。用垂熔玻璃漏斗将盐酸三乙胺滤出，用冷THF(50mL)洗涤。将该包含所述甲磺酸酯的THF滤液放置在氮气下并在冰浴中冷却。加入2-碘-5-氯苯酚(10.00g，39.30mmol)，然后分成两等份加入叔丁醇钠(4.10g，41.38mmol)，每次加入具有约5℃的轻微放热。除去冰浴并将反应搅拌过夜。将反应用水(50mL)淬灭并缓慢分离出下面的水层。将有机部分用盐水(25mL)洗涤，然后将该盐水和含水部分用THF(10mL)反萃取。合并有机部分并用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到铁锈色橙色固体。将该固体溶解于二氯甲烷(25mL)中，在AnaLogixInc.，Intelliflash 180自动色谱仪，1.8.0版上进行色谱处理，历经35分钟使用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度，得到11.0g(65％)黄色固体形式的产物。1HNMR(DMSO)δ 5.31(2H，s)，6.85(1H，dd)，7.25(1H，m)，7.39(1H，dd)，7.77(1H，d)，8.17(1H，d)，8.59(1H，d)。
中间体7
3-溴-2-(2-丁-1-炔基-5-氯-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A200780025807D00341
将3-溴-2-(5-氯-2-碘-苯氧基甲基)-吡啶(3.8g，8.9mmol)放到一个耐压瓶中，溶解于二乙胺:乙腈:THF(18mL:4mL:4mL)中并用氮气脱气15分钟。使过量的1-丁炔通过该溶液鼓泡，然后加入CuI(507mg，2.66mmol)和PdCl2(PPh3)2(623mg，0.888mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用乙醚稀释，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机部分用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用快速色谱进行纯化(
Figure A200780025807D0029112238QIETU
Si65M，30％己烷/CH2Cl2，然后20％乙酸乙酯/己烷)，得到2.3g(75％)淡橙色固体形式的标题化合物。LCMS m/e 351[M]+。
另一种操作：
将3-溴-2-(5-氯-2-碘-苯氧基甲基)-吡啶(5.00g，11.54mmoles)混悬于三乙胺(60mL，430.5mmol)中并脱气。加入1-丁炔(2.6g，11.54mmol)(24％wt/wt DMF溶液)，然后加入氯化双(三苯基膦)钯(II)(410mg，0.584mmol)和碘化亚铜(I)(220mg1.16mmol)。将该反应搅拌过夜。将反应用叔丁基甲基醚(50mL)稀释，用NH4Cl溶液(50mL)淬灭，伴有3℃的轻微放热，将其搅拌30分钟。取出水层，将有机物用5N HCl(80mL)洗涤以清除TEA的有机层。取出酸性层(pH＝2)，将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到深棕色油状物。将该油状物在AnaLogix Inc.，Intelliflash 180自动色谱仪，1.8.0.版上进行色谱处理，历经5分钟使用从0％至10％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度，保持5分钟，历经10分钟使用从10％至20％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度。得到橙色固体(4.0g)，其是起始材料和预期产物的混合物。将该物质用庚烷重结晶，得到3.1g起始材料(HPLC表明其占6％)和标题产物的混合物。1H NMR(DMSO)δ 1.05(3H，t)，2.33(2H，q)，5.31(2H，s)，6.96(1H，dd)，7.22(1H，m)，7.31(1H，d)，7.37(1H，dd)，8.15(1H，dd)，8.57(1H，dd)。用HPLC测得该物质包含6％的起始材料：柱：zorbax Eclipse XDB-C8；溶剂梯度为50％乙腈/水(具有0.01％ TFA)至80％乙腈。产物的TR＝6.15分钟。
另一种合成方法：
A.2-(5-氯-2-碘-苯氧基)-四氢-吡喃的制备
给一个22L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口、干燥管和热电偶(放在冷却管中)。向该烧瓶中加入5-氯-2-碘苯酚(2290g，9mol)(例如基本如中间体1的另一种操作中所述的那样制备)、二氯甲烷(11.45L)和对-甲苯磺酸吡啶鎓(45.2g，0.18mol)，历经约1小时向该烧瓶中滴加3，4-二氢-2H-吡喃(1211g，14.4mol)。在加入期间观察到温和放热，向冷却浴中加入冷自来水以维持温度≤30℃。在完全加入后，将反应混合物在环境温度下搅拌最少12小时。用TLC监测反应进程(庚烷:EtOAc，9:1)。在Rf＝0.2处观察到起始材料，在Rf＝0.5处观察到产物。如果存在超过痕量的起始材料，则可以将该反应再搅拌4小时。在反应结束时，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5L)洗涤，将有机层与水层分开，将水层用二氯甲烷(1L)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，用炭处理，过滤，浓缩。将所得的棕色油状物与甲苯一起共蒸发以除去可能残留的3，4-二氢-2H-吡喃。将产物溶解于三乙胺(4.5L)中，形成一种浑浊的溶液，过滤，将滤饼用三乙胺(200mL)洗涤。随后将该产物以三乙胺溶液的形式用于接下来的反应中。
B.2-(2-丁-1-炔基-5-氯-苯氧基)-四氢-吡喃的制备
将得自前面反应的产物的三乙胺溶液加入到一个配有机械搅拌器、氮气入口、干燥管和热电偶(放在冷却管中)的50L三颈圆底烧瓶中。向该烧瓶中加入三乙胺(4.28L)、乙酸乙酯(8.78L)、二氯双(三苯基膦)钯(126.3g，0.18mol)和碘化亚铜(I)(34.3g，0.18mol)，将反应混合物搅拌并在氮气覆盖下冷却至0-10℃(注意：也可首先将产物溶解于部分A中的9L三乙胺中，随后则不再如上所述的那样加入三乙胺)。其后，中断氮气流，用被放到反应混合物表面之下的玻璃浸管向该烧瓶中加入1-丁炔(681.5g，12.6mol)，同时在3小时加入期间维持温度≤10℃。在完全加入后，除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌最少12小时。用TLC(庚烷:EtOAc，9:1)对反应进行监测。在Rf＝0.6处观察到起始材料，在Rf＝0.5处观察到产物。在认为反应完全时，过滤反应混合物，将滤饼用EtOAc(3×1L)洗涤，释放各洗涤物的真空。将所有有机部分合并，浓缩，得到棕色油状物。将残余物用庚烷(5L)和三乙胺(25mL)稀释。将产物用硅胶柱进行纯化(在庚烷(5L)和三乙胺(60mL)中预荷载3kg硅胶，d＝8in，h＝18in)。将粗产物在溶液中荷载，随后用庚烷(9L)/0.2％ EtOAc、庚烷(9L)/3％ EtOAc和庚烷(9L)/4％ EtOAc洗脱。将适宜的级分合并，得到棕色油状物(2644g，不洁)。将该油状物溶解于庚烷(1mL/g)和三乙胺(20mL)中，将该溶液放在冷冻器中。在约12小时后，分离出固体。倾出上清液，对固体称重并溶解于庚烷(1mL/g)和三乙胺(20mL)中。重复进行结晶，得到纯产物(2003g)。
另外的纯化：
将固体溶解于二氯甲烷(2mL/g)中并将所得的溶液放到一个配有机械搅拌器、氮气入口和被放到冷却管中的干燥管的适宜的三颈圆底烧瓶中。加入Si-硫醇衍生化的硅胶(荷载1.33mmol/g)，将所得的混悬液在室温下搅拌最少12小时。其后，过滤混悬液，将滤饼用二氯甲烷(3×500mL)洗涤并将合并的滤液浓缩，得到琥珀色油状物。将该油状物溶解于庚烷(1mL/g)中并在冷冻器中放置过夜。然后滗析固体并将其在真空烘箱中在环境温度、1mm Hg下干燥最少18小时。
C.2-丁-1-炔基-5-氯-苯酚的制备
给一个22L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口、热电偶和被放到冷却管中的干燥管。向该烧瓶中加入MeOH(2.3L)和HCl(9
mL)，开始搅拌，将反应冷却至10-20℃。给一个20L的宽嘴圆底烧瓶装配上机械搅拌器(放在加热套中)，向该烧瓶中加入2-(2-丁-1-炔基-5-氯-苯氧基)-四氢-吡喃(2313g，8.736mol)和MeOH(3.47L)。对其温和加热以使固体溶解，用MeOH(70mL)对烧瓶进行清洗。历经45分钟将该溶液通过加料漏斗加入到三颈圆底烧瓶中并维持温度≤20℃。停止冷却并将反应混合物搅拌最少30分钟。用TLC监测反应进程(庚烷:EtOAc，9:1)。在Rf＝0.6处观察到起始材料，在Rf＝0.5处观察到产物。在认为反应完全时，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)稀释并在室温下搅拌5-10分钟。其后，将反应混合物浓缩以除去MeOH。将残余的油状物(2118g)用MTBE(4L)稀释，用盐水溶液(1.5L)洗涤。分离出有机层，用MTBE(2×1L)萃取水层。将合并的有机部分用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。然后将产物与甲苯(2×800mL)一起共蒸发并将其就这样直接使用。
D.3-溴-2-(2-丁-1-炔基-5-氯-苯氧基甲基)-吡啶(中间体7)的制备
给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口，热电偶和被放到冷却管中的干燥管。向该烧瓶中加入(3-溴-吡啶-2-基)-甲醇(例如基本如中间体5的另一种操作中所述的那样制备)(1837g，9.769mol)、THF(14.7L)和三乙胺(1.53L，11.01mol)，将反应混合物冷却至-5至5℃。历经1.5小时滴加纯净的甲磺酰氯(1155g，10.09)并维持温度<5℃，形成白色的混悬液。将所得的混悬液在-5至0℃下搅拌1小时并用TLC(二氯甲烷:MeOH，20:1)监测反应进程。在Rf＝0.5处观察到起始材料，在Rf＝0.95处观察到甲磺酸酯产物。在认为反应完全时，过滤反应混合物，将滤饼用冷THF(0-5℃，3×2L)洗涤。
给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口、热电偶和被放到冷却管中的干燥管。向该烧瓶中加入合并的包含甲磺酸3-溴-吡啶-2-基甲基酯和2-丁-1-炔基-5-氯-苯酚(8.736mol，0.95eq)(例如基本如上面步骤C中所述的那样制备)的滤液，用THF(70mL)清洗烧瓶。开始搅拌，将反应混合物冷却至-15至0℃。历经40分钟分批加入叔丁醇钠(969.7
g，10.09mol)并保持温度<0℃。使反应温热至室温并搅拌最少48小时，直至出现浑浊的褐色/黄色溶液。用TLC监测反应进程(庚烷:EtOAc，1:1)。在Rf＝0.1处观察到甲磺酸酯，在Rf＝0.5处观察到产物。在认为反应完全时，将反应混合物用水(5L)稀释，将有机层与水层分开，将有机物浓缩成浓稠的浆液。用MTBE(2×2L)萃取水层，分离出有机层。将浓浆液溶解于MTBE(12L)中，与之前的萃取物(4L)合并，进行搅拌，直至所有固体均溶解。将有机层用盐水(3L)洗涤，分离出来，用硫酸镁干燥，用炭处理，过滤，浓缩。然后将产物与EtOH(1L)一起共蒸发，得到灰白色固体(3581g)。将该固体用EtOH(2.5L，0.7mL/g)重结晶，同时搅拌并在-5至5℃下冷却1小时。通过过滤收集固体并用冷EtOH(2×900mL，-20至-10℃)洗涤。用油泵将产物在真空烘箱中在30℃下进行干燥。
中间体8
(Z)-2-{2-[1，2-双-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-丁-1-烯基]-5-氯-苯氧基甲基}-3-溴-吡啶
Figure A200780025807D00381
将3-溴-2-(2-丁-1-炔基-5-氯-苯氧基甲基)-吡啶(2.3g，6.6mmol)溶解于DMF(65mL)中并通过向该溶液中用氮气鼓泡15分钟来对其进行脱气。向该溶液中加入双(频哪醇合)二硼(bis(pinocalato)diboron)(1.8g，7.2mmol)和Pt(PPh3)4(653mg，0.525mmol)。将该混合物在80℃下加热24小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到固体。将该固体溶解于乙醚中，过滤，减压浓缩，得到3.61g(91％)黄色固体形式的标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LCMS m/e 605IM]+。
另一种操作：
给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、氮浸管(dip tube)、热电偶和被放到冷却管中的干燥管。向该烧瓶中加入DMF(27L)、3-溴-2-(2-丁-1-炔基-5-氯-苯氧基甲基)-吡啶(3381g，9.642mol)(例如基本如上面中间体7的另一种合成方法中所述的那样制备)，将所得的溶液在室温下搅拌，同时用强氮气流鼓泡最少1小时。其后，向该烧瓶中一次性加入二(频哪醇合)二硼(2522g，9.93mol)，将所得的溶液在室温下搅拌，同时用强氮气流鼓泡至少15分钟。向该烧瓶中加入四(三苯基膦)铂(0)(24g，0.019mmol)，将浸管用正常氮气入口代替。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌8-10小时。用TLC监测反应进程(庚烷:EtOAc)。在Rf＝0.4处应当观察不到起始材料，在Rf＝0.35处观察到产物。在认为反应完全时，将反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用MTBE(20L)、然后用10％ NaCl水溶液(25L)稀释。将有机层与水层分开并用10％ NaCl水溶液(10L)洗涤。分离出有机层并用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将水层合并并用MTBE(5L)萃取。将MTBE萃取物用10％ NaCl水溶液(3L)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，与第一次萃取物一起进行浓缩，得到浓稠的糊状物。加入异丙醇(7L)并继续浓缩以除去残留的MTBE。将所得的混悬液在冷却浴上在室温下搅拌最少1小时。其后，通过过滤收集固体并将滤饼用异丙醇(2×1.5L)洗涤。将固体在真空烘箱中在40-45℃下用油泵干燥最少18小时。
中间体9
(Z)-8-氯-5-[1-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-丙叉基]-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烷
Figure A200780025807D00391
将(Z)-2-{2-[1，2-双-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-丁-1-烯基]-5-氯-苯氧基甲基}-3-溴-吡啶(3.6g，6.0mmol)溶解于二噁烷(600mL)中并通过用氮气向该溶液中鼓泡15分钟来对其进行脱气。加入粉碎的K3PO4(3.8g，18mmol)，然后加入PdCl2dppf·CH2Cl2(488mg，0.598mmol)。将浆液在80℃下加热22小时，冷却至室温，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到固体。将该固体溶解于乙酸乙酯中，重力过滤，减压浓缩，得到2.37g(约100％)标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LCMS m/e398[M+H]+。
另一种合成方法：
给两个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、氮浸管、热电偶、回流冷凝器和被放到加热套中的干燥管。向该烧瓶中加入1，4-二噁烷(每个烧瓶26L)、(Z)-2-{2-[1，2-双-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-丁-1-烯基]-5-氯-苯氧基甲基}-3-溴-吡啶(例如基本如中间体8的另一种操作中所述的那样制备)(每个烧瓶2610g)和碳酸钾粉末(每个烧瓶1790g)。将所得的混悬液在室温下进行搅拌，同时用强氮气流鼓泡至少2小时。其后，向该烧瓶中加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(每个烧瓶176.3g)并将浸管用正常氮气入口代替。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌最少20小时。观察到深棕色的混悬液。用TLC监测反应进程(庚烷:EtOAc 1:1)。在Rf＝0.7处存在痕量的起始材料，在Rf＝0.6处观察到产物。如果存在痕量以上的起始材料，则加入另外的碳酸钾(每个烧瓶596.5g，共计1193g)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。在认为反应完全时，将反应混合物冷却至60℃或者搅拌至室温。过滤反应混合物，用1，4-二噁烷(3×3L)和EtOAc(3×3L)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩，得到固体。将该深色固体溶解于EtOAc(20L)中并将所得的溶液用15％NaCl水溶液(5L)洗涤。搅动(用分液漏斗)该混合物。未发生分离。将混合物收集到桶中并加入硅藻土(向每个桶中加入1kg)，对桶进行搅拌，将整个混合物过滤以除去阻碍层分离的固体。将滤饼用EtOAc(3×1L)洗涤。合并滤液，分离出有机层。将有机层用15％NaCl水溶液(5L)洗涤。然后将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。与1，4-二噁烷(2L)一起共蒸发，获得微棕色固体形式的残余物。
实施例1
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺
Figure A200780025807D00411
将(Z)-8-氯-5-[1-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-丙叉基]-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烷(2.37g，5.96mmol)、N-(3-碘苯基)甲磺酰胺(2.66g，8.94mmol)、3，5-二甲氧基苯酚(4.6g，30mmol)和KOH(5.0g，89mmol)溶解于二噁烷/水(40mL/15mL)中并通过用氮气向该溶液中鼓泡15分钟来对其进行脱气。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(689mg，0.596mmol)，将该溶液在80℃下加热18小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将所得的残余物用快速色谱进行纯化(
Figure A200780025807D0029112238QIETU
 Si65M，3％乙醇/CHCl3)，然后用离子交换色谱进行纯化(分成两份，
Figure A200780025807D0041112940QIETU
 SCX，用80/20 CH2Cl2/甲醇冲洗，用80/20 CH2Cl2/2.0M NH3的甲醇溶液洗脱)，进行另一次快速色谱纯化
Figure A200780025807D00412
 Si40M，40％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)，得到1.01g(38％)白色固体形式的标题化合物。LCMS m/e 441[M+H]+。
中间体10
(E)-3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基胺
Figure A200780025807D00413
在氮气气氛下，将氢氧化钾(500g，8.91mol)在水(1.50L)中的溶液加入到一个配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的12L的4颈圆底烧瓶中。向该溶液中加入3-碘苯胺(128g，585mmol)、(Z)-8-氯-5-[1-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-丙叉基]-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烷(232g，583mmoles)、1，4-二噁烷(2.40L)和3，5-二甲氧基苯酚(454g，2.92moles)，导致形成深棕色的混合物。通过放在回流冷凝器上的一个三通阀来对该混合物进行脱气。通过该三通阀应用房间真空约3分钟。然后向被排空的烧瓶施加氮气净化。将其重复共计3次。加入固体四(三苯基膦)钯(20.4g，17.5mmol)并重复脱气操作。将该深棕色的混合物加热至80℃达2小时。将反应混合物冷却至40℃并加入到一个包含15％ NaCl溶液(2.5L)的22L的圆口烧瓶中。将该混合物搅拌10分钟并分离各层。将有机层第二次用15％ NaCl溶液(2.5L)洗涤。分离出有机层并真空浓缩，得到浓稠的深色油状物。加入两升庚烷并真空浓缩以除去残留的二噁烷。将产物用大规模硅胶色谱进行纯化，使用3kg用庚烷湿润的硅胶填充的10in.(约25cm)的垂熔玻璃漏斗。将该物质溶解于庚烷(约500mL)中并应用到硅胶上。用轻微真空将该物质装在硅胶上，用3L庚烷作为洗脱剂。将流动相变成9:1的庚烷:EtOAc，使用1:1的庚烷:EtOAc梯度，同时收集3.5L级分。用TLC(1:1 EtOAc:庚烷，SiO2，Rf＝0.45)对级分进行监测。将包含所需产物的级分合并并真空浓缩，得到深绿色油状物。向该油状物中加入庚烷(2L)，然后将该物质真空浓缩，得到201.3g(95％)深绿色的固体。LC-ES/MS m/e 363.2[M+H]+。
另一种操作：
用一个40L的分液漏斗将(E)-3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基胺二甲苯磺酸盐(5765g)(例如基本如下面中间体11所述的那样使用另一种合成方法制备)混悬于水(12L)和EtOAc(12L)中。一次性加入50％的NaOH溶液(4.8kg)。对混悬液进行搅拌，直至所有固体均溶解。分离出有机层并用5％的NaOH水溶液(1L)洗涤。将合并的水层用EtOAc(2×2L)萃取。分离出有机层并用5％的NaOH水溶液(500mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥，用炭处理并过滤。将滤液用庚烷(16L)稀释，制得庚烷:EtOAc，1:1的溶液。将产物用硅胶短柱进行纯化(在庚烷:EtOAc，1:1(8L)中预荷载6kg硅胶，直径＝18in，高度＝3in)。将粗产物在溶液中荷载并用庚烷:EtOAc，1:1，(约40-50L)、然后用庚烷:EtOAc，1:3，(约20-30L)、然后用庚烷:EtOAc，1:9，(10-20L)洗脱。用TLC(EtOAc，100％)测定包含产物的级分。在Rf＝0.0处观察到杂质。在Rf＝0.4处观察到产物。将包含产物的级分合并并浓缩，形成糊状物。将所得的残余物用庚烷(2-3L)稀释。将该混悬液在室温下搅拌30分钟，通过过滤收集固体，用庚烷(2×1.5L)洗涤。将固体在真空烘箱中在40-45℃下干燥过夜。
实施例1(a)
(由中间体10开始)
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺
Figure A200780025807D00431
在氮气气氛下，将固体(E)-3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基胺(198g，545mmol)、吡啶(67.0mL，828mmol)和二氯甲烷(1.6L)加入到一个配有机械搅拌器和热电偶的5升的4颈圆底烧瓶中。历经20分钟由一个加料漏斗向该深绿色的反应混合物中滴加甲磺酰氯(51.0mL，658mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液。在加入过程中观察到6.9℃的放热。在完全加入时，将反应在环境温度下搅拌16小时。将混合物加入到一个包含10％柠檬酸溶液(2L)的22L圆口烧瓶中。将该混合物搅拌15分钟，经静置分层。将有机层用15％ NaCl溶液洗涤。将有机层在氮气气氛下加入到一个配有机械搅拌器的5L的4颈烧瓶中。将该深红色的溶液用
Figure A200780025807D00432
活性炭(200g)、Na2SO4(200g)和TMT(三硫代氰尿酸三钠盐水合物)(50g)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后在2in(约5cm)硅藻土垫(Hy-flo 
Figure A200780025807D00433
)上进行过滤。将滤液真空浓缩，得到硬的白色泡沫状物。向该泡沫状物中加入异丙醇(1L，5体积)，将浆液在40℃下搅拌1小时。将浓稠的混合物冷却至环境温度。将固体在布氏漏斗中的聚丙烯垫上真空过滤。将该物质在70℃下在房间真空下干燥16小时，得到171.85g(71.4％)白色结晶性产物。LC-ES/MS m/e 441.2[M+H]+，439.1[M-H]-。C23H21N2ClO3S的分析值：C，62.65；H，4.80；N，6.35。实测值：C，62.81；H，4.82；N，6.20。
中间体11
(E)-3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基胺二甲苯磺酸盐
Figure A200780025807D00441
标题化合物是基本如中间体10所述的那样用3-碘苯胺(13.72g，62.64mmol)和(Z)-8-氯-5-[1-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-丙叉基]5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烷(24.91g，62.64mmol)制备的。在反应完全后，将其冷却至40℃。加入水(250mL)、15％盐水溶液(50mL)和叔丁基甲基醚(250mL)。将顶部的有机层分离出来，将水层用叔丁基甲基醚(100mL)萃取。使有机溶液通过在预填充70mm 
Figure A200780025807D00442
布氏漏斗中的二氧化硅垫。将滤液浓缩，得到42.45g油状物。向该油状物中加入EtOAc(200mL)，然后加入甲苯磺酸单水合物(23.83g)，同时搅拌18小时。将褐色沉淀滤出，用EtOAc(100mL)、然后用庚烷(50mL)和1∶1EtOAc/庚烷(50mL)洗涤。将该物质在房间真空下在50℃下干燥18小时，得到34.43g(收率为77.7％重量)。LC-ES/MS m/e 362[M+]；1H NMR DMSO(δ)0.8(三重峰，3H)，2.22(s，6H)，2.6(m，1H)，2.65(m，1H)，5.1(d，1H)，5.88(d，1H)，7-7.5(Ar和NH3，21H)，8.2(d，1H)。
另一种合成方法：
给两个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、氮气入口、热电偶、回流冷凝器和干燥管(放在冷却管中)。向该烧瓶中加入水(每个烧瓶8.5L)和氢氧化钾(每个烧瓶2422g)，将混合物搅拌5-15分钟以使固体溶解和温度稳定(约40℃)。将混合物在氮气覆盖下冷却至20-30℃。其后，将烧瓶放到加热套中，向每个烧瓶中加入1，4-二噁烷(每个烧瓶3L)、3-碘苯胺(每个烧瓶945.5g，4.317mol)和均分的(Z)-8-氯-5-[1-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-丙叉基]-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烷(认为是8.634mol，1eq)(基本如中间体9的另一种合成方法中所述的那样制备)在1，4-二噁烷(15L，每个烧瓶7.5L)中的溶液，然后加入3，5-二甲氧基苯酚(每个烧瓶3328g，21.585mol)和四(三苯基膦)钯(0)(每个烧瓶149.58g，0.26mol)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌2小时。观察到深色溶液。用TLC(庚烷:EtOAc，1:1)监测反应进程。在Rf＝0.6处应当不存在起始材料。在Rf＝0.2处观察到产物。在认为反应完全后，使反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水和MTBE(8L)稀释。分离出有机层并将水层用MTBE(4×2L)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(5L)洗涤，用硫酸镁干燥，用炭处理，过滤，浓缩。与EtOAc(1.5L)一起共蒸发，获得浅棕色的油状物(4080g)。
给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、氮气入口和被放到冷却管中的干燥管。向该烧瓶中加入对-甲苯磺酸单水合物(4106g，21.585mol，2.5eq)和EtOAc(15L)，开始搅拌，观察到白色混悬液。将棕色油状物溶解于EtOAc(16.3L，4mL/g)中，将该溶液分批加入(开始迅速加入，然后当出现固体时缓慢加入)到对-甲苯磺酸单水合物在EtOAc中的混悬液中。将所得的灰-棕色混悬液在室温下搅拌12小时。其后，通过过滤收集固体并用EtOAc(3×2L，室温)洗涤。将固体转移到一个桶中并用EtOAc(14L)制成浆液，然后通过过滤收集固体。将该固体转移到一个桶中并再次用异丙醇(14L)制成浆液，然后通过过滤进行收集。给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、回流冷凝器、氮气入口和干燥管(放在加热套中)。向该烧瓶中加入所述固体和异丙醇(12L)。将所得的混悬液加热至回流达30分钟，冷却至室温并通过过滤收集固体。然后将固体用室温的异丙醇(2×2L)、EtOAc(2×2L)和庚烷(2×2L)洗涤，然后在真空烘箱中在40至45℃下干燥过夜。得到灰-棕色固体。
实施例1(b)
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺
给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、氮气入口、热电偶和被放到冷却管中的干燥管。向该烧瓶中加入(E)-3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基胺(1800g，4.96mol)(基本如中间体10中所述的那样使用另一种操作制备)、二氯甲烷(18L)和吡啶(588.5g，7.44mol)。将反应混合物冷却至0至5℃，历经约20-30分钟滴加纯净的甲磺酰氯(681.8g，5.952mol)并维持温度≤5℃。在完全加入后，将反应混合物在0至5℃下搅拌1小时。除去冷却浴并将反应在室温下搅拌最少12小时。用TLC(纯EtOAc)监测反应进程。在认为反应完全时，用一个40L的分液漏斗用10％柠檬酸水溶液(14L)洗涤将反应混合物。用二氯甲烷(1.5L)反萃取水层。将合并的有机层用10％的柠檬酸水溶液(2L)洗涤。用二氯甲烷(1.5L)反萃取水层。将合并的有机层用15％氯化钠水溶液(5L)洗涤，用二氯甲烷(1.5L)反萃取水层。将合并的有机层用半饱和的碳酸氢钠水溶液(5L)洗涤。该碳酸氢钠洗涤应进行最少30分钟。用二氯甲烷(1.5L)反萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤。给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、氮气入口、热电偶和被放到冷却管中的干燥管。将包含产物的二氯甲烷溶液加入到烧瓶中，然后向该烧瓶中加入三硫代氰尿酸三钠盐(630g，0.35g/g起始材料)、硫酸钠(3.6kg，2g/g起始材料)和炭(180g，0.1g/g起始材料)。将混悬液在室温下搅拌12小时。过滤混悬液，将滤饼用二氯甲烷(3×3L)制成浆液。将滤液合并并浓缩，获得灰白色固体。将产物在真空烘箱中在40℃下干燥过夜。
实施例1(c)
(由中间体11开始)
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺
部分A.
向一个配有磁力搅拌器的250mL的RB烧瓶中加入中间体11(3.14g，5.09mmol)和二氯甲烷(70mL)。历经5分钟向该混合物中分批加入15％碳酸钠溶液。将混合物搅拌30分钟。分离出下层的有机层，用无水MgSO4干燥。过滤混合物，将滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤。在旋转蒸发器上在50℃的浴温下浓缩滤液，得到1.85g油状物。
部分B.
在一个独立的250mL的3-颈反应容器中加入得自部分A的油状物(1.85g)溶解于二氯甲烷(65mL)和吡啶(0.62mL，7.64mmol)中的溶液。然后将反应溶液搅拌5分钟。历经5分钟加入溶解于二氯甲烷(5mL)中的甲磺酰氯(0.46mL，6.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。用HPLC监测反应，中间体11消失后用10％柠檬酸溶液(10mL)淬灭反应。将反应混合物搅拌5分钟。加入去离子水(20mL)并在搅拌20分钟后分离出下面的有机层。将有机层用
Figure A200780025807D0047113239QIETU
活性炭(2.0g)处理20分钟。用硅藻土过滤混合物，用二氯甲烷(20mL)洗涤滤饼。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到1.84g标题化合物。LC-ES/MS m/e 440[M+]；1H NMR DMSO(δ6)0.8(三重峰，3H)，2.45(m，1H)，2.55(m，4H)，5.0(d，1H)，5.85(d，1H)，6.9-7.1(m，7H)，7.2(d，1H)，7.38(d，1H)，8.24(d，1H)，9.45(s，1H)。
实施例2
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺.H2SO4(2:1)
将(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺(251mg，0.57mmol)与丙酮(4mL)一起合并到一个闪烁瓶中。在搅拌下将该样品加热至约55℃。加入1摩尔当量的硫酸(0.25M)。在升温加热和搅拌数小时后，在搅拌下使样品冷却至约25℃过夜。未出现沉淀，将样品在氮气流下蒸发至干。向所得的残余物中加入丙酮(2mL)，同时在约55℃下搅拌和加热，得到混悬液。加入另外的丙酮(1mL)，得到澄清的溶液。将样品在氮气流下蒸发至干。向所得的残余物中加入丙酮(2mL)，同时在约55℃下搅拌和加热，得到混悬液。在搅拌下使样品冷却至约25℃过夜。通过真空过滤对混悬液进行分离，使固体风干。用差示热分析(DTA)测定该物质的熔点特性。开始熔化＝139℃；熔化峰值＝148℃。通过用于定量抗衡离子的具有ESA CoronaTM检测器的HPLC(Waters 2695(Alliance)型自动进样器，Chromolith Performance RP-18柱，用5％乙腈/水(具有0.1％ TFA)至100％乙腈(具有0.1％ TFA)以1mL/min的流速洗脱)确定该物质是半硫酸盐，发现其包含56.7％理论单盐。用UV(245nm，PDA Waters 996检测器)检测游离碱，发现与标准曲线相比其具有89.5％效价。这相当于化学计量为2摩尔游离碱：1摩尔H2SO4(半硫酸盐)。
实施例3
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺.HBr
将(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺(183mg，0.42mmol)与乙醇(5mL)一起合并到一个闪烁瓶中。将该样品在搅拌下加热至约75℃。加入1摩尔当量的HBr(0.25M)。在升温加热和搅拌数小时后，在搅拌下使该样品冷却至约25℃过夜。未出现沉淀，将样品在氮气流下蒸发至干。向所得的残余物中加入“湿”EtOAc(6mL)，其是通过在分液漏斗中用水洗涤EtOAc从而得到约3％水/EtOAc制备的。将所得的混悬液在约65℃下搅拌和加热数小时。在搅拌下使样品冷却至约25℃过夜。通过真空过滤将固体从混悬液中分离出来并使其风干。用差示热分析(DTA)测定该物质的熔点特性。熔化开始＝227℃；熔化峰值＝233℃。
实施例4
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺.HCl
将(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺(218mg，0.49mmol)与乙醇(5mL)一起合并到一个闪烁瓶中。将该样品在搅拌下加热至约75℃。加入1摩尔当量的HCl(1N)。在升温加热和搅拌数小时后，在搅拌下使该样品冷却至约25℃过夜。未出现沉淀，将该样品在氮气流下蒸发至干。向所得的残余物中加入“湿”EtOAc(6mL)，其是通过在分液漏斗中用水洗涤EtOAc从而得到约3％水/EtOAc制备的。将所得的混悬液在约65℃下搅拌和加热数小时。在搅拌下使该样品冷却至约25℃过夜。通过真空过滤将固体从混悬液中分离出来并使其风干。用差示热分析(DTA)测定该物质的熔点特性。分解＝180℃
实施例5
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺(结晶)(I型)
初始分析：
用差示扫描量热法和X-射线粉末衍射对基本如实施例I(a)中所述的那样制备的(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺样品进行分析(在轻微研磨之前和之后)。DSC：开始189.79℃；峰值109.91℃。
重结晶：
通过在室温下逐步加入溶剂直至完全溶解而将得自实施例I(a)的甲磺酰胺样品(约50mg)溶解于异丙醇、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇(无水)、乙醇(96％)和丙酮中。在残留未溶解的颗粒的情况下，将溶液加热至约50℃。然后在搅拌下将各溶液于室温下放在一个开口瓶中，直至发生结晶(数小时至过夜)。继续蒸发以使得形成足够的晶体，直至剩余约0.5ml溶液(对于丙酮溶液而言约0.2ml)。在形成足够的晶体时，将溶液过滤，将所得的粉末在玻璃板上在空气下于室温干燥过夜。然后用X-射线粉末衍射分析由各重结晶获得的粉末样品。
获得初始分析中的样品(在研磨之前和之后)以及重结晶样品的X-射线图，其揭示了一种普通晶形(I型)，该晶形具有的特征峰位(°2θ值)与用轻微研磨后的初始样品获得的下列峰位相同：
 
峰# °2θ I/Io
1 10.9 0.51
2 15.8 0.28
3 16.9 0.43
4 18.8 1.00
5 20.5 0.41
6 22.9 0.96
7 29.7 0.27
8 31.8 0.19
实施例6
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺(甲醇重结晶)
给一个50L的三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、回流冷凝器、热电偶和干燥管并将其放在加热套中。向该烧瓶中加入2263g基本如实施例I(b)中所述的那样制备的固体物质和MeOH(30L)。开始搅拌，在持续加热下将该混合物加热至回流，直至所有固体均溶解。在得到澄清的溶液时，小心地向烧瓶中加入炭(180g)。将混合物热过滤并将滤液加入到一个配有机械搅拌器、热电偶和干燥管(放在冷却管中)的50L的三颈圆底烧瓶中。首先使所得的溶液缓慢冷却，然后冷却至-10至0℃并在该温度下搅拌最少1小时。其后，通过过滤收集固体并用冷MeOH(2×600mL，-40℃)洗涤。将产物在真空烘箱中在70℃下干燥过夜，得到1942g。
实施例7
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺(微粉化的)
用0101 Jet-O-Mizer系列(回路磨)(Fluid Energy Processing andEquipment Company)和压缩氮气研磨气体(露点>40℃)来降低化合物(I)(例如基本如实施例6中所述的那样制备)样品的粒度。在Sympatec(HELOS粒度分析系统)激光衍射粒度分析仪上测量粒度分布并测定x50和x90粒度。x50<5μm；x90<15μm。
实施例8
(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺(结晶)(II型)
用Bruker D8 Advance衍射仪对未微粉化的化合物(I)(例如基本如实施例6中所述的那样制备)和微粉化的化合物(I)(例如基本如实施例7中所述的那样制备)的样品进行X-射线粉末衍射分析，将样品在以°2θ计2°至45°之间扫描，步长位以°2θ计0.02°，扫描速率位5秒/步，使用0.6mm的发散狭缝、0.6mm的抗散射狭缝、0.1mm的接受狭缝和0.6mm的检测器狭缝。未微粉化的和微粉化的样品的X-射线图揭示了一种在下列°2θ值处具有特征峰位的普通晶形(II型)：
 
峰# °2θ
1 4.5
2 9.0
3 11.5
4 14.7
5 16.4
6 17.2
7 24.5
8 27.7
实施例9
位于纳米混悬剂中的(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺
在一个250mL Pyrex No.1395培养基瓶中，将约579mg初始d90粒度＝32μm的化合物I(初始粒度是用Beckman Coulter LS13 320激光衍射粒度分析仪测定的)混悬于174mL包含1％羧甲基纤维素钠、0.25％聚山梨酯80和0.05％ Antifoam 1510的基质中。然后用Branson Sonifer 250将该制剂进行声处理46分钟，使用0.5英寸的探针，功率输出为最大功率的约86％。用Horiba LA-920粒度分析仪测定探针声处理的制剂中化合物I的粒度：平均粒度：3.8μm；d90粒度：6.5μm。
然后用配有JR30 75微米相互作用室和冷却螺管的MicrofluidicsM-110S Microfluidizer将探针声处理的制剂匀化，得到纳米混悬剂。将冷却螺管维持在水浴中，除了短暂偏移低至14℃和高至39℃以外，水浴温度被保持在20-30℃。将压力表设定在100psi(约6.89bar)，其向制剂施加23,000psi的压力。将制剂置于一个1L的加料斗中，由加料斗的底部将其引入到Microfluidizer中并通过产物引流和一定长度的硅酮管使其回到加料斗中液体的顶部。还用标准螺旋桨混合器在漏斗中对制剂进行搅拌。使全部体积的制剂通过相互作用室81次。用Horiba LA-920粒度分析仪测定纳米混悬剂制剂中化合物I的最终粒度：平均粒度：0.430μm；d90粒度：0.594μm。
序列表
<110>伊莱利利公司
<120>糖皮质激素受体调节剂及使用方法
<130>P-17352
<160>2
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>15
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>合成构建体
<400>1
Figure A200780025807D00531
<210>2
<211>15
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>合成构建体
<400>2
Figure A200780025807D00532

Claims (14)

1.一种化合物，其是(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其是(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺。
3.一种化合物，其是(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺。
4.根据权利要求1所述的盐，其是(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺·HBr、(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺·HCl或(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺·H2SO4(2:1)。
5.一种治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿热、哮喘、变应性鼻炎、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺疾病、克隆病、炎性肠病或溃疡性结肠炎的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的权利要求1-4中任意一项所述的化合物或盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其用于治疗类风湿性关节炎。
7.一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的化合物(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺。
8.权利要求1-4中任意一项所述的化合物或盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿热、哮喘、变应性鼻炎、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺疾病、克隆病、炎性肠病或溃疡性结肠炎。
9.根据权利要求8所述的用途，所述药物用于治疗类风湿性关节炎。
10.化合物(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任意一项所述的化合物或盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
12.一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其包含权利要求1-4中任意一项所述的化合物或盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13.一种药物组合物，其包含化合物(E)-N-{3-[1-(8-氯-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚三烯-5-叉基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
14.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物或盐，其用在疗法中。
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