PT2326650E - Inibidores de di-hidropiridoftalazinona de poli(adpribose) polimerase (parp) - Google Patents

Inibidores de di-hidropiridoftalazinona de poli(adpribose) polimerase (parp) Download PDF

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PT98053606T
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Daniel Chu
Bing Wang
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Biomarin Pharm Inc
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Description

ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Inibidores de di-hidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribose)polimerase (PARP)"
CAMPO DO INVENTO São aqui descritos compostos, métodos de preparação destes compostos, composições farmacêuticas e medicamentos contendo estes compostos, e estes compostos para utilização em métodos para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas à enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
ANTECEDENTES DO INVENTO A família de poli(ADP-ribose)polimerases (PARP) inclui aproximadamente 18 proteínas, que exibem todas um certo nível de homologia no seu domínio catalítico mas diferem nas suas funções celulares (Ame et ai., BioEssays., 26 (8), 882-893 (2004)). PARP-1 e PARP-2 são membros únicos da família, pelo facto de as suas actividades catalíticas serem estimuladas pela ocorrência de quebras na cadeia de ADN. A PARP tem sido implicada na sinalização de danos no ADN através da sua capacidade para reconhecer e rapidamente se ligar a quebras na cadeia simples ou dupla de ADN (D' Amours, et al., Biochem. J. , 342, 249-268 (1999)). Participa numa variedade de funções relacionadas com o ADN incluindo amplificação génica, divisão celular, diferenciação,
apoptose, reparação de excisão de bases de ADN bem como efeitos no comprimento de telómero e na estabilidade do cromossoma (d' Adda di Fagagna, et ai., Nature Gen.r 23(1), 76-80 (1999)). Outras referências são: US 2004/106631, US 5328905, WO 96/29327, WO 2004/105700 e Merehant et ai., "Indian Journal of Chemistry", vol. 26B, n.° 1-12, 1987, págs. 471-472.
SUMÁRIO DO INVENTO São aqui proporcionados compostos, composições e compostos para utilização em métodos para modular a actividade de PARP. Entre os compostos que são aqui 2 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ proporcionados, estão compostos que são inibidores de PARP. São também aqui descritos estes compostos para utilização em métodos para o tratamento de doenças, desordens ou condições associadas à actividade de PARP.
Em algumas concretizações, compostos aqui proporcionados têm a estrutura de Fórmula (I) e de Fórmula (II) e seus sais, solvatos, ésteres e ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Em certas concretizações, são aqui proporcionados compostos possuindo a estrutura de Fórmula (I) e de Fórmula (II) que são inibidores da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP). São aqui descritas 8-B, Z-2-R4-4-Ri-5-R2-6R3-7R5-9-A, Y-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-onas, 8-B,Z-5-R2 — 9 —A, Y-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -onas, nas quais A, B, Z, Y, Rx, R2, R3, R4 e R5 são aqui depois descritos. Em certas concretizações, são também proporcionados isómeros incluindo enantiómeros e diastereoisómeros de compostos possuindo uma estrutura representada pela Fórmula (I) e pela Fórmula (II). A Fórmula (I) é como se segue:
onde as variáveis sao como definidas na reivindicação 1. A Fórmula (II) é como se segue:
onde as variáveis sao como definidas na reivindicação 2. 3 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Em certas concretizações são proporcionados compostos de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável onde Ri R2, R3 são seleccionados independentemente entre um grupo consistindo de hidrogénio, alguilo e halogéneo; R4 é hidrogénio e R5 é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno e (NRARB) alquileno; RA e RB são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e alquilcarbonilo; ou RA e RB considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 3-10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, -NH-, - N(Ç> £- alquilf, -NCO (Ci-C6-alquil)-, -N(aril)-, - N (aril —i-G Ç-alquil —) —, -N(arilo substituído-Ci-C6-alquil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-Ci-C6-alquil-)-, - N(heteroarilo substituidoCi-C6-alquil-)- e -S- ou S(0)q-, onde q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes.
Uma concretização é um composto de Fórmula (I) onde Y é um grupo arilo. Noutra concretização o grupo arilo é um grupo fenilo. Ainda noutra concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre Br, Cl, F e I. Numa concretização R6 é F. Numa concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um Rg seleccionado entre (NRARB) Ci-Cgalquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulf onilo e (NRARB)sulfonilalquileno. Numa concretização R6 é (NRARB) Ci— ghlquileno. Noutra concretização Ci-Cgalquilo é seleccionado entre metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno e terc-butileno. Ainda noutra concretização Ci-Cgalquilo é metileno. Ainda uma concretização adicional RA e RB são cada um independentemente hidrogénio, Ci-Cgalquilo ou Cs-Cgcicloalquilo. Numa concretização Cg-Cgalquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Numa concretização Ci-Cgalquilo é metilo. Noutra concretização Cg- fálquilo é etilo. Ainda noutra concretização C3- ^cicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Numa concretização adicional 4 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 4 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ Noutra
Cs-Cscicloalquilo é ciclopropilo. Ainda uma concretização adicional R6 é hidroxialquileno. Numa concretização o hidroxialquileno é seleccionado entre CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH (OH) CH3 e CH2CH2CH2CH2OH. Noutra concretização RA e RB considerados em conjunto com o azoto ao qual estão liqados formam um anel heterociclo de 6 membros possuindo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -0-, -NH- ou —N (Ci-C6alquilo) . Ainda noutra concretização a funcionalidade hetero é -N (Ci-C6alquilo) . Numa concretização adicional Ci-C6alquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo. Numa concretização Y é um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com pelo menos um R6. Noutra concretização o grupo heteroarilo é seleccionado entre furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole, pirrole, tiofeno, oxazole, isoxazole, 1,2 , 4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-triazina, índole, benzotiofeno, benzimidazole, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Ainda noutra concretização o grupo heteroarilo é imidazole. Numa concretização adicional o imidazole está substituído com Ci-Cgalquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-Cgalquilo é metilo. Numa concretização o grupo heteroarilo é furano. Noutra concretização o grupo heteroarilo é tiazole. Ainda noutra concretização o grupo heteroarilo é 1,3,4-oxadiazole. Numa concretização adicional o grupo heteroarilo está substituído com Ci-Cgalquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo. Numa concretização Z é um grupo arilo. Noutra concretização o grupo arilo é um grupo fenilo. Ainda noutra concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre Br, Cl, Fel. Numa concretização adicional R6 é F. Ainda uma concretização adicional Rg é Cl. Numa concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre (NRARB) Ci-C6alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB)sulfonilalquileno. Noutra concretização Re é 5 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (NRaRb)Ci- gãlquileno. Ainda noutra concretização Ci-C6alquilo é seleccionado entre metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno e terc-butileno. Ainda uma concretização adicional Ci-Cgalquilo é metileno. Numa concretização adicional RA e RB são cada um independentemente hidrogénio, Cg-Cgalquilo ou C3-C8cicloalquilo. Numa concretização Ci-Cgalquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Noutra concretização C6-C6alquilo é metilo. Ainda noutra concretização RA e RB considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 6 membros possuindo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -0-, -NH- ou - N (Ç-Cgalquilo) . Numa concretização adicional a funcionalidade hetero é - N(Ç- gàlquilo) . Numa concretização Ci-C6alquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo. Numa concretização Z é um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com pelo menos um R6. Noutra concretização o grupo heteroarilo é seleccionado entre furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole, pirrole, tiofeno, oxazole, isoxazole, 1,2, 4-oxadiazole, 1,3, 4-oxadiazole, 1,2, 4-triazina, indole, benzotiofeno, benzimidazole, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Ainda noutra concretização o grupo heteroarilo é imidazole. Numa concretização adicional o imidazole está substituído com Ci-Cgalquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-Cgalquilo é metilo. Numa concretização o grupo heteroarilo é furano. Noutra concretização o grupo heteroarilo é tiazole. Ainda noutra concretização o grupo heteroarilo é 1,3,4-oxadiazole. Numa concretização adicional o grupo heteroarilo está substituído com Ci-C6alquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-Cgalquilo é metilo. Noutra concretização R2 é hidrogénio. Ainda noutra concretização R2 é seleccionado entre F, Cl, Br e I. Numa concretização adicional R2 é F. 6 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Uma concretização é um composto de Fórmula (I) onde A é hidrogénio. Noutra concretização A é Ci-C6alquilo. Numa concretização adicional, A é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. Ainda noutra concretização, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo estão opcionalmente substituídos com OH, NO2, CN, Br, Cl, F e I. Numa concretização adicional A é metilo. Ainda noutra concretização, A é seleccionado entre F, Cl, Br, e I. Noutra concretização, A é C3-C8cicloalquilo. Noutra concretização, A é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Numa concretização, A está substituído com OH, NO2 ou CN. Numa concretização adicional, B é Ci-C6alquilo. Numa concretização adicional, B é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. Ainda noutra concretização, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo estão opcionalmente substituídos com OH, NO2, CN, Br, Cl, F e I. Uma concretização é um composto de Fórmula (I) onde B é hidrogénio. Numa concretização adicional B é metilo. Ainda noutra concretização, B é seleccionado entre F, Cl, Br e I. Noutra concretização, B é C3-C8cicloalquilo. Noutra concretização, B é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Numa concretização, A está substituído com OH, NO2 ou CN. Uma concretização adicional é um composto de Fórmula (I) onde A é hidrogénio e B é seleccionado entre Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo, C3- gfcicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-C6alquilo, C3- gfcicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e C3-C8CÍcloalquilo. Outra concretização é um composto de Fórmula (I) onde B é hidrogénio e A é seleccionado entre Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo, C3— gfcicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-Cgalquilo, C3— gfcicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo e C3— gfcicloalquilo. Ainda noutra concretização, A e B são ambos hidrogénio. Numa concretização adicional, A e B são ambos seleccionados entre Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo, 7 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 7 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ C3- gbicloalquilo, Cs-Cscicloalquilo, substituídos com entre OH, N02, C3- gfcicloalquilo. alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-C6alquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente pelo menos um substituinte seleccionado CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e
Uma concretização é um composto de Fórmula (II) onde Y é um grupo arilo. Noutra concretização o grupo arilo é um grupo fenilo. Ainda noutra concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre Br, Cl, F e I. Numa concretização R6 é F. Numa concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre (NRARB) Ci—C6alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulfonilalquileno. Numa concretização Rõ é (NRaRb)Ci- Cálquileno. Noutra concretização Ci-C6alquilo é seleccionado entre metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno e terc-butileno. Ainda noutra concretização Ci-C6alquileno é metileno. Ainda uma concretização adicional RA e RB são cada um independentemente hidrogénio, Ci-C6alquilo ou C3-C8CÍcloalquilo. Numa concretização Ci-C6alquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Numa concretização Ci-C6alquilo é metilo. Noutra concretização Ci- gàlquilo é etilo. Ainda noutra concretização C3- gfcicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Numa concretização adicional C3- gticloalquilo é ciclopropilo. Ainda uma concretização adicional R6 é hidroxialquileno. Numa concretização hidroxialquileno é seleccionado entre CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 e CH2CH2CH2CH2OH. Noutra concretização RA e RB considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 6 membros possuindo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -0-, -NH- ou -N (Ci-C6alquilo) . Ainda noutra concretização a funcionalidade hetero é - N(Ç- gãlquilo). Numa concretização adicional Ci-C6alquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo. Numa concretização Y é um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com pelo menos um R6. Noutra concretização o grupo heteroarilo é seleccionado entre furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole, pirrole, tiofeno, oxazole, isoxazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-triazina, índole, benzotiofeno, benzimidazole, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Ainda noutra concretização o grupo heteroarilo é imidazole. Numa concretização adicional o imidazole está substituído com Ci-C6alquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-Cgalquilo é metilo. Numa concretização o grupo heteroarilo é furano. Noutra concretização o grupo heteroarilo é tiazole. Ainda noutra concretização o grupo heteroarilo é 1,3,4-oxadiazole. Numa concretização adicional o grupo heteroarilo está substituído com Ci-C6alquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo. Numa concretização Z é um grupo arilo. Noutra concretização o grupo arilo é um grupo fenilo. Ainda noutra concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R.6 seleccionado entre Br, Cl, Fel. Numa concretização adicional R6 é F, Ainda uma concretização adicional R.6 é Cl. Numa concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre (NRaRb) Ci-C6alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRaRb)sulfonilalquileno. Noutra concretização R6 é (NRaRb)Ci- Cãlquileno. Ainda noutra concretização Ci- Cãlquileno é seleccionado entre metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno e terc-butileno. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metileno. Numa concretização adicional RA e RB são cada um independentemente hidrogénio, Ci-C6alquilo ou C3- Coicloalquilo. Numa concretização Ci-C6alquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Noutra concretização Ci- gãlquilo é metilo. Ainda noutra concretização RA e RB considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 6 membros possuindo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -0-, -NH- ou -N (Ci-C6alquilo) . Numa concretização adicional a funcionalidade hetero é 9 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ - N(Ç- gàlquilo). Numa concretização Ci-Cealquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-Cgalquilo é metilo. Noutra concretização 1¾ é hidroqénio. Ainda noutra concretização 1½ é seleccionado entre F, Cl, Br e I. Numa concretização adicional R2 é F.
Uma concretização é um composto de Fórmula (II) onde A é hidrogénio. Noutra concretização A é Ci-C6alquilo. Numa concretização adicional, A é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. Ainda noutra concretização, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo estão opcionalmente substituídos com OH, N02, CN, Br, Cl, F e I. Numa concretização adicional A é metilo. Ainda noutra concretização, A é seleccionado entre F, Cl, Br e I. Noutra concretização, A é C3-CsCÍcloalquilo. Noutra concretização, A é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Numa concretização, A está substituído com OH, N02 ou CN. Uma concretização é um composto de Fórmula (II) onde B é hidrogénio. Numa concretização adicional, B é Ci-C6alquilo. Numa concretização adicional, B é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. Ainda noutra concretização, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo estão opcionalmente substituídos com OH, N02f CN, Br, Cl, F e I. Numa concretização adicional B é metilo. Ainda noutra concretização, B é seleccionado entre F, Cl, Br e I. Noutra concretização, B é C3-CsCÍcloalquilo. Noutra concretização, B é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Numa concretização, A está substituído com OH, N02 ou CN. Uma concretização adicional é um composto de Fórmula (II) onde A é hidrogénio e B é seleccionado entre Br, Cl, F, I, Ci- gãlquilo, C3- gdicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-C6alquilo, C3- gdicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e Cs-Cscicloalquilo. Outra concretização é um composto de Fórmula (II) onde B é hidroqénio e A é seleccionado entre Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo, Cs-Cscicloalquilo, alcoxi, 10 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ alcoxialquilo onde Ci-C6alquilo, C3- Ccicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e C3-C8cicloalquilo. Ainda noutra concretização, A e B são ambos hidrogénio. Numa concretização adicional, A e B são ambos seleccionados entre Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, C3-C8cicloalquilo, substituídos com entre OH, NO2, C3- gticloalquilo. alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-Cgalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente pelo menos um substituinte seleccionado CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo e
Ainda um aspecto adicional é um composto seleccionado entre:
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda um outro aspecto adicional é um composto seleccionado entre: 11 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda um outro aspecto adicional é um composto seleccionado entre: 12 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda uma concretização adicional é um composto seleccionado entre: 13 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda uma concretização adicional é um composto seleccionado entre: (85.95) -5-fluoro-9-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-8-fenil- 8.9- di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(75)-ona, (85, 95) - 5-fluoro-9 - (1-metil-lfí-imidazol-2-il) -8-fenil- 8.9- di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(75)-ona, (85, 95)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-( 1-meti1-15-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(75) -ona, (85, 95)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-meti1-15-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona, (85.95) -8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-imidazol-2-il)- 8.9- di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(75)-ona, (85.95) -8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-imidazol-2-il)- 8.9- di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(75)-ona, (85.95) -5-fluoro-9-(1-meti1-15-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(75)-ona, (85, 9 5)-5-fluoro-9-(1-meti1-15-1, 2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(75)-ona, (85.95) -5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-meti1-15-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (75) -ona, 14 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (SR, 9S) -5-fluoro-8- (4-f luorofenil) - 9- (1-metil-lfí-l, 2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona, (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) -8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona, (SR,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lfí-1,2,4-triazol-5-il) -8,9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona, (8S, 9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-l, 2, 4-triazo-5-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7íí) -ona, e (SR, 95)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) e de Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato farmaceuticamente aceitável e um seu transportador, excipiente, ligante ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto é um composto de Fórmula (I) e de Fórmula (II) para utilização num método de inibição de poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
Um outro aspecto é um composto de Fórmula (I) e de Fórmula (II) para utilização num método de tratamento de uma doença melhorada pela inibição de PARP.
Numa concretização a doença é seleccionada entre o grupo consistindo de: doença vascular; choque séptico; lesão isquémica; lesão de reperfusão; neurotoxicidade; choque hemorrágico; doenças inflamatórias; esclerose múltipla; efeitos secundários de diabetes; e tratamento agudo de citotoxicidade após cirurgia cardiovascular.
Um outro aspecto é um composto de Fórmula (I) e de Fórmula (II) para utilização num método de tratamento do cancro, compreendendo administrar um composto de Fórmula (I) e de Fórmula (II) em combinação com radiação ionizante, um ou mais agentes quimioterapêuticos, ou uma sua combinação. 15 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Numa concretização ο composto de Fórmula (I) e de Fórmula (II) é administrado simultaneamente com radiação ionizante, um ou mais agentes quimioterapêuticos, ou uma sua combinação. Noutra concretização o composto de Fórmula (I) e de Fórmula (II) é administrado sequencialmente com radiação ionizante, um ou mais agentes quimioterapêuticos, ou uma sua combinação.
Ainda outro aspecto é um composto de Fórmula (I) e de Fórmula (II) para utilização num método de tratamento de um cancro deficiente no percurso de reparação de quebra da cadeia dupla (DSB, double strand break) de ADN dependente de Recombinação Homóloga (HR).
Numa concretização o cancro compreende uma ou mais células cancerosas possuindo uma capacidade reduzida ou anulada para reparar DSB de ADN por HR em relação a células normais. Noutra concretização as células cancerosas possuem um fenótipo deficiente em BRCA1 ou BRCA2. Ainda noutra concretização as células cancerosas são deficientes em BRCA1 ou BRCA2. Numa concretização adicional o sujeito é heterozigótico em relação a uma mutação num gene codificando um componente do percurso de reparação de DSB de ADN dependente de HR. Ainda uma concretização adicional o sujeito é heterozigótico em relação a uma mutação em BRCA1 e/ou BRCA2. Numa concretização o cancro é cancro da mama, do ovário, do pâncreas ou da próstata. Noutra concretização o tratamento compreende adicionalmente a administração de radiação ionizante ou de um agente quimioterapêutico. É também descrito um artigo de fabricação, compreendendo material de embalagem, um composto de Fórmula (I) e de Fórmula (II), e um rótulo, onde o composto é eficaz para modular a actividade da enzima poli(ADP-ribose)polimerase, ou para tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas de uma doença ou condição dependente de poli(ADP-ribose )polimerase ou mediada por poli(ADP-ribose)polimerase, onde o composto está embalado dentro do material de embalagem, e onde o rótulo indica que o composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo um tal composto, é 16 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ utilizado para modular a actividade de poli(ADP- ribose)polimerase, ou para tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas de uma doença ou condição dependente de poli(ADP-ribose)polimerase ou mediada por poli(ADP-ribose)polimerase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO A PARP tem um papel essencial na facilitação da reparação de ADN, no controlo da transcrição de ARN, na mediação da morte celular e na regulação da resposta imunitária. Os inibidores de PARP demonstram eficácia em numerosos modelos de doenças particularmente em modelos de lesão de isquemia-reperfusão, doença inflamatória, doenças degenerativas, protecção dos efeitos adversos acima de compostos citotóxicos, e potenciação da terapia citotóxica do cancro. São também eficazes na prevenção da lesão de isquemia-reperfusão em modelos de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, outros traumas neurológicos, transplantação de órgãos, bem como reperfusão do olho, rim, intestino e músculo esquelético. Os inibidores são eficazes em doenças inflamatórias tais como artrite, gota, doença inflamatória do intestino, inflamação do SNC tal como EM e encefalite alérgica, sepsia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar e uveite. Os inibidores de PARP mostram também benefícios em vários modelos de doença degenerativa incluindo diabetes e doença de Parkinson. Os inibidores de PARP melhoram a toxicidade hepática após sobredosagem de acetaminofeno, as toxicidades cardíaca e renal de doxorrubicina e de agentes antineoplásicos à base de platina, bem como danos da pele após mostardas de enxofre. Em vários modelos de cancro, mostra-se que os inibidores de PARP potenciam a radiação e a quimioterapia aumentando a apoptose de células cancerosas, limitando o crescimento do tumor, diminuindo a metástase e prolongando a sobrevivência de animais portadores de tumor.
Em certas concretizações são proporcionados compostos de Fórmula (I) 17 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
ou um seu sal terapeuticamente aceitável onde Ri, R2 e R3 são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alcinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno e (NRARB) carbonilo;
Ra e Rb são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e alquilcarbonilo; ou RA e Rb considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 3-10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, -NH-, -N (Ci-C6-alquilo)-, -NCO(Ci-C6- alquil)-, - N(aril-)-, -N (aril-Ci-Cg-alquil-) -, -N(arilo substituído-Ci-C6-alquil-)-, -N (heteroarilo)-, -N(heteroaril-Ci-C6-alquil-)-, -N (heteroarilo substituido-Ci-C6-alquil-) - e -S- ou S(O)q , onde q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; R4 e R5 são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno e (NRARB) alquileno; A e B são cada um independentemente seleccionados entre hidrogénio, Br, Cl, F, I, OH, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-Cgalquilo, C3-CsCÍcloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e C3-CsCÍcloalquilo, onde B não é OH; Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de: a) um grupo arilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Rg; Rõ é seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo, C3-C8cicloalquilo, C2— gheterocicloalquilo; C2-Cgalcenilo, alcoxi, 18 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-Cgalcinilo, arilo, arilalquilo, C3- gícicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRaRb)Ci- gãlquileno, (NRARB) carbonilo, (NRaRb) carbonilalquileno, (NRARB) sulf onilo e (NRARB) sulfonilalquileno; b) um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Rg; Rg é como definido anteriormente; c) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulf onilalquileno; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Em certas concretizações são proporcionados compostos de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável onde Ri, R2, R3 são seleccionados independentemente entre um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo e halogéneo; R4 é hidrogénio e R5 é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno e (NRARB) alquileno; RA e RB são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e alquilcarbonilo; ou RA e Rb considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 3-10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, -NH, -N(Ci-Cg-alquilo)-, -NCO(Ci-Cg-alquilo)-, -N(aril)-, -N(aril-Ci-Cg-alquil- f, -N(arilo substituído-Ci-Cg-alquil-)-, - N(heteroailo)-, -N(heteroaril-Ci-Cg-alquil-)-, - N(heteroarilo substituídoCi-Cg-alquil-)- e -S- ou S(0)q-, 19 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ onde q é 1 ou 2 e ο anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; A e B são cada um independentemente seleccionados entre hidrogénio, Br, Cl, F, I, OH, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-Cgalquilo, C3-C8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo e C3-C8cicloalquilo, onde B não é OH; Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de: a) um grupo arilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; onde cada R6 é seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, C2— gheterocicloalquilo; C2-C6alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-C6alcinilo, arilo, arilalquilo, C3- Ccicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRaRb)Ci- gãlquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulfonilalquileno; b) um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rõ ; c) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRaRb) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRaRb) carbonilalquileno, (NRaRb) sulfonilo e (NRaRb) sulf onilalquileno; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Em certas concretizações são proporcionados compostos de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável onde Ri, R2 e R3 são seleccionados independentemente entre um grupo 20 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ consistindo de hidrogénio, alquilo e halogéneo; R4 e R5 são hidrogénio; Ra e Rb são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e alquilcarbonilo; ou RA e RB considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 3-10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, -NH-, -N (Ci-C6-alquilo)-, -NCO(Ci-Cg- alquilo)-, - N(arilof, -N (aril-Ci-Cg-alquil-)-, -N(arilo substituído-Ci- C-alquil-)-, -N (heteroarilo)-, -N (heteroaril-Ci-Cg-alquil- j-, -N (heteroarilo substituido-Ci-C6-alquil-) - e -S- ou S(O)q , onde q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; A e B são cada um independentemente seleccionados entre hidrogénio, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo, Cg-Cscicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-Cgalquilo, Cg-Cgcicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo e C3-
Cscicloalquilo; Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de: a) um grupo arilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; onde cada Rg é seleccionado entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo, C3-C8cicloalquilo, C2- gheterocicloalquil; C2-Cgalcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-Cgalcinilo, arilo, arilalquilo, C3— gcicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-Csheterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRaRb, (NRaRb)Ci- gãlquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRaRb) sulfonilalquileno; b) um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rg; c) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, 21 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRaRb) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulfonilalquileno; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Em certas concretizações são proporcionados compostos de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável onde Ri, R2, R3, R4 e R5 são hidroqénio; RA e RB são seleccionados independentemente entre o qrupo consistindo de hidroqénio, alquilo, cicloalquilo e alquilcarbonilo; ou RA e RB considerados em conjunto com o átomo ao qual estão liqados formam um anel heterociclo de 3-10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, -NH-, - N(Ç- £-alquilo)-, -NCO (Ci-C6-alquilo)-, -N(arilo)-, -N(aril-
Ci-C6-alquil-)-, -N(arilo substituido-Ci-C6-alquil-)-, - N(heteroarilo·)-, -N(heteroaril-Ci-C6-alquil-)-, - N (heteroarilo substituideCi-C6-alquil-) - e -S- ou S(0)q-, onde q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; A e B são cada um independentemente seleccionados entre hidroqénio, Br, Cl, F, I, OH, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo e C3-C8cicloalquilo, onde B não é OH; Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de: a) um grupo arilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; onde cada R6 é seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, C2— gheterocicloalquilo; C2-Cgalcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-Cgalcinilo, arilo, arilalquilo, C3- C8cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, 22 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (NRaRb)Ci- gãlquileno, (NRARB) carbonilo, (NRaRb) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRaRb) sulfonilalquileno; b) um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; c) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRaRb) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB)sulfonilalquileno; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Uma concretização é um composto de Fórmula (I) onde Ri, R2, R3 são cada um independentemente seleccionados entre um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo e halogéneo; R4 é hidrogénio e R5 é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno e (NRARB) alquileno; e seus isómeros, sais e solvatos.
Outra concretização é um composto de Fórmula (I) onde Ri, R2, R3 são cada um independentemente seleccionados entre um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo e halogéneo; R4 e R5 são hidrogénio; e seus isómeros, sais e solvatos.
Uma concretização adicional é um composto de Fórmula (I) onde Ri, R2, R3, R4 são cada um hidrogénio e R5 é alquilo.
Ainda outra concretização é um composto de Fórmula (I) onde Ri, R2, R3, R4 são cada um hidrogénio; e R5 é metilo.
Uma concretização é um composto de Fórmula (I) onde R4, R2 e R3 são cada um hidrogénio. 23 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Outra concretização é um composto de Fórmula (I) onde Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de: a) um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rõ ; b) um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R-6} e c) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilo e (NRaRb) carbonilalquileno .
Uma concretização adicional é um composto de Fórmula (I) onde Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de a) um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rõ ; b) um grupo imidazole opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; e c) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRaRb) alquileno (NRaRb) carbonilo e (NRaRb) carbonilalquileno.
Uma concretização adicional é um composto de Fórmula (I) onde Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de a) um fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rõ; b) um grupo triazole opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; e c) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, 24 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB) alquileno (NRARB) carbonilo e (NRaRb) carbonilalquileno.
Uma concretização é um composto de Fórmula (I) onde R5 é hidrogénio ou um grupo alquilo. Noutra concretização, R5 é hidrogénio. Numa concretização adicional, R5 é Ci-C6alquilo. Ainda uma concretização adicional, R5 é CH3. Noutra concretização, R5 é CH2CH3.
Outra concretização é um composto de Fórmula (I) onde R4 é hidrogénio ou um grupo alquilo. Ainda noutra concretização, R4 é hidrogénio.
Numa concretização, R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alcinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRaRb, NRARBalquileno e (NRARB) carbonilo. Numa concretização adicional R2 é um halogéneo seleccionado entre F, Cl, Br e I. Ainda uma concretização adicional, R2 é fluoro. Numa concretização, R2 é hidrogénio.
Noutra concretização, R3 é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alcinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRaRb, NRARBalquileno e (NRARB) carbonilo. Numa concretização adicional, R3 é hidrogénio. Em algumas concretizações, Ri é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno e (NRARB)carbonilo. Numa concretização adicional, Ri é hidrogénio. São também aqui revelados compostos de Fórmula (I) onde Z é um grupo arilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; onde cada R6 é seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, C2-C8heterocicloalquilo; C2- gàlcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, 25 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ alcoxicarbonilalquilo, C2-C6alcinilo, arilo, arilalquilo, C3- gfcicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRARB) Ci-C6alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulf onilo e (NRaRb) sulf onilalquileno. Uma concretização é um composto de Fórmula (I) onde Z é um grupo fenilo opcionalmente substituído. Numa concretização, Z é um grupo fenilo. Noutra concretização, o grupo fenilo está opcionalmente substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, C2-C8heterocicloalquilo; C2-C6alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-C6alcinilo, arilo, arilalquilo, C3— gbicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRARB) CiC6alquileno, (NRaRb) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulfonilalquileno. Noutra concretização, Rê é (NRARB)alquileno. Numa concretização adicional, Rê é CH2 (NRaRb) . Numa concretização adicional, R6 é CH2(NRARB) onde NRARB é azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina. Ainda uma concretização adicional, RA é H ou alquilo. Noutra concretização, RA é Ci-C6alquilo. Ainda noutra concretização, Ra é CH3. Noutra concretização, RB é H ou alquilo. Numa concretização, RB é Ci-C6alquilo. Ainda noutra concretização, Rb é CH3. Numa concretização adicional, R6 é CH2NHCH3. Ainda numa concretização adicional, Rê é CH2NCH3CH3. Numa concretização, R6 é (C=0)heterocicloalquil(C=0)alquilo. Numa concretização R6 é (C=0)heterocicloalquil(C=0)alquilo onde o grupo heterocicloalquilo possui pelo menos um heteroátomo seleccionado entre 0, N e S. Noutra concretização, o grupo heterocicloalquilo possui dois átomos de N. Numa concretização adicional, R6 é (C=0)heterocicloalquil(C-0)-alquilo onde alquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo e t-butilo. Numa concretização, o grupo alquilo é ciclopropilo. Noutra concretização, o grupo alquilo é isopropilo. Numa concretização, Rê é
Noutra concretização, R6 é
São aqui apresentados compostos de Fórmula (I) onde Z é um grupo heteroarilo opcionalmente substituído. Numa concretização, o grupo heteroarilo é seleccionado entre piridina, pirimidina, pirazina, pirazole, oxazole, tiazole, isoxazole, isotiazole, 1,3,4-oxadiazole, piridazina, 1,3,5-trazina, 1,2,4-triazina, quinoxalina, benzimidazole, benzotriazole, purina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina, triazole, imidazole, tiofeno, furano, isobenzofurano, pirrole, indolizina, isoindole, índole, indazole, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina e pteridina. Numa concretização, Z é piridina. Noutra concretização, Z e piridina opcionalmente substituída. São também aqui revelados compostos de Fórmula (I) onde Y é um grupo arilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rg; onde cada Rg é seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo, C3-C8cicloallcilo, C2-C8heterocicloalquilo; C2- gàlcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-C6alcinilo, arilo, arilalquilo, C3- gbicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRaRb) Ci-Cgalquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulf onilalquileno. Uma concretização é um composto de Fórmula (I) onde Y é um grupo fenilo opcionalmente substituído. Numa concretização, Y é um grupo fenilo. Noutra concretização, o grupo fenilo está opcionalmente substituído com pelo menos um Rg seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo, C3-C8cicloalquilo, C2-C8heterocicloalquilo; C2-Cgalcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, 27 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ alcoxicarbonilalquilo, C2-C6alcinilo, arilo, arilalquilo, C3- gfcicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRARB) Ci-C6alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulfonilalquileno. Numa concretização adicional, R6 é CH2(NRaRb) . Ainda uma concretização adicional, RA é H ou alquilo. Noutra concretização, RA é Ci-C6alquilo. Ainda noutra concretização, RA é CH3. Noutra concretização, RB é H ou alquilo. Numa concretização, RB é Ci-C6alquilo. Ainda noutra concretização, RB é CH3. Numa concretização adicional, R6 é CH2NHCH3. Ainda uma concretização adicional, R6 é CH2NCH3CH3. Numa concretização, R6 é (C=0)heterocicloalquil(C=0)alquilo. Numa concretização R6 é (C=0)heterocicloalquil(C=0)alquilo onde o grupo heterocicloalquilo possui pelo menos um heteroátomo seleccionado entre 0, N e S. Noutra concretização, o grupo heterocicloalquilo possui dois átomos de N. Numa concretização adicional, R6 é (C=0)heterocicloalquil(C=0)alquilo onde alquilo é isopropilo.
Numa seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo e t-butilo. Numa concretização, o grupo alquilo é ciclopropilo. Noutra concretização, o grupo alquilo concretização, R6 é
Noutra concretização, Rõ é A-, Ον^Δ
Sao aqui apresentados compostos de Fórmula (I) onde Y é um grupo heteroarilo opcionalmente substituído. Numa concretização, o grupo heteroarilo é seleccionado entre piridina, pirimidina, pirazina, pirazole, oxazole, tiazole, isoxazole, isotiazole, 1,3,4-oxadiazole, piridazina, 1,3,5- 28 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ trazina, 1,2,4-triazina, quinoxalina, benzimidazole, benzotriazole, purina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina, triazole, imidazole, tiofeno, furano, isobenzofurano, pirrole, indolizina, isoindole, índole, indazole, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina e pteridina. Numa concretização, Y é piridina. Noutra concretização, Y é piridina opcionalmente substituída. Numa concretização, Y é imidazole. Noutra concretização, Y é imidazole opcionalmente substituído. Numa concretização, Y é triazole. Noutra concretização, Y é opcionalmente substituído triazole.
Numa concretização, Y é um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulf onilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRaRb) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulf onilalquileno. Numa concretização, Y é alquilo. Noutra concretização, Y é Ci-C6 alquilo. Numa concretização adicional, Y é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou terc-butilo. Noutra concretização, Y é isopropilo. São também aqui revelados compostos de Fórmula (I) onde Y é um grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído. Numa concretização, o grupo heterocicloalquilo é seleccionado entre pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, di-hidropiranilo, di-hidrotienilo, di-hidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo- 29 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ [ 4.1.Ο]heptanilo, 3H-indolilo e quinolizinilo. Noutra concretização o grupo heterocicloalquilo é seleccionado entre pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, 1,3-oxatiolanilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo e pirazolinilo. Noutra concretização, o grupo heterocicloalquilo é piperidinilo.
Outro aspecto é um composto de Fórmula (IA):
Fórmula (IA) ou um seu sal ou solvato terapeuticamente aceitável, onde Ri, R2 e R3 são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alcinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno e (NRARB) carbonilo; RA e Rb são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e alquilcarbonilo; ou Ra e RB considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 3-10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, -NH-, -N (CiC6-alquilo)-, -NCO(Ci-C6-alquilo)-, - N(arilf, -N(aril-Ci-C6-alquil-)-, -N(arilo substituido-Ci-Cg-alquil-)-, -N (heteroarilo)-, -N (heteroaril-Ci-C6-alquil-)-, - N(heteroarilo substituido-Ci-C6-alquil-) - e -S- ou S (O) q , onde q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; R4 e R5 são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno e (NRARB) alquileno; A e B são cada um independentemente seleccionados entre hidrogénio, Br, Cl, F, I, OH, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-C6alquilo, C3-C8CÍcloalquilo, 30 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ alcoxi, alcoxialquilo, estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e Cs-Cscicloalquilo, onde B não é OH; Y é seleccionado entre o grupo consistindo de: a) um grupo arilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R6; Rõ é seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, C2- ^heterocicloalquilo; C2-C6alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-C6alcinilo, arilo, arilalquilo, C3- gfcicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRaRb)Ci- Çalquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRaRb) sulf onilalquileno; b) um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Re; Rõ é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRaRb, (NRaRb) alquileno, (NRaRh) carbonilo, (NRaRb) carbonilalquileno, (NRaRb) sulfonilo e (NRaRb) sulf onilalquileno; c) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRaRb) alquileno, (NRaRb) carbonilo, 31 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (NRaRb) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRaRb) sulf onilalquileno; e n é um inteiro de 0-4; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização é um composto de Fórmula (IA) possuindo a estrutura:
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Uma concretização é um composto de Fórmula (IA) onde Y é um grupo arilo. Noutra concretização, Y é um grupo heteroarilo. Numa concretização adicional, o grupo arilo é um grupo fenilo. Ainda uma concretização adicional é um composto de Fórmula (IA) onde o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6. Ainda noutra concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre Br, Cl, F e I. Numa concretização R6 é F. Uma concretização é um composto de Fórmula (IA) onde o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre (NRARB) Ci—Cgalquileno, (NRaRb) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRaRb) sulfonilalquileno. Numa concretização Rg é (NRaRb) Ci- (Palquileno. Noutra concretização Ci-C6alquileno é seleccionado entre metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno e terc-butileno. Ainda noutra concretização Ci-Cgalquileno é metileno. Ainda uma concretização adicional Ra e RB são cada um independentemente hidrogénio, Ci-Cgalquilo ou Cs-Cscicloalquilo. Numa concretização Ci-Cgalquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Numa concretização Ci-Cgalquilo é metilo. Noutra concretização Ci- Cálquilo é etilo. Uma concretização é um composto de Fórmula (IA) onde Cs-Cgcicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Numa concretização adicional Cs-Cscicloalquilo é ciclopropilo. Uma concretização é um composto de Fórmula (IA) onde Rg é 32 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ hidroxialquileno. Numa concretização o hidroxialquileno é seleccionado entre CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 e CH2CH2CH2CH2OH. Noutra concretização RA e RB considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 6 membros possuindo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -0-, -NH- ou - N(Ç-C6alquilo). Ainda noutra concretização a funcionalidade hetero é -N (Ci-C6alquilo) . Numa concretização adicional Ci- Cãlquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo.
Uma concretização é um composto de Fórmula (IA) onde Y é um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com pelo menos um R6. Noutra concretização o grupo heteroarilo é seleccionado entre furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole, pirrole, tiofeno, oxazole, isoxazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-triazina, índole, benzotiofeno, benzimidazole, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Ainda noutra concretização o grupo heteroarilo é imidazole. Numa concretização adicional o imidazole está substituído com Ci- gãlquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo. Numa concretização o grupo heteroarilo é furano. Noutra concretização o grupo heteroarilo é tiazole. Ainda noutra concretização o grupo heteroarilo é 1,3, 4-oxadiazole. Numa concretização adicional o grupo heteroarilo está substituído com Ci-C6alquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo.
Uma concretização é um composto de Fórmula (IA) onde A e B são cada um independentemente seleccionados entre hidrogénio, Br, Cl, F, I, OH, Ci-C6alquilo, C3-C8CÍcloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-C6alquilo, C3-C8Cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e C3-C8crcloalquilo e B não é OH. 33 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Ainda outra concretização é um composto seleccionado entre: 33 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável 34 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Uma concretização é um composto de Fórmula (I) onde Y é um grupo heteroarilo seleccionado entre furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole, pirrole, tiofeno, oxazole, isoxazole, 1,2, 4-oxadiazole, 1,3, 4-oxadiazole, 1,2, 4-triazina, indole, benzotiofeno, benzimidazole, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Noutra concretização, Y é um grupo imidazole. Ainda noutra concretização, o grupo imidazole está substituído com um grupo Ci-Cgalquilo. Noutra concretização, o grupo Ci-C6alquilo é metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Numa concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo. Outra concretização é um composto de Fórmula (I) onde Y é um grupo imidazole substituído e Z é seleccionado entre um grupo arilo ou um grupo heteroarilo. Numa concretização adicional, Z é um grupo arilo. Ainda uma concretização adicional, o grupo arilo é um grupo fenilo. Ainda uma concretização adicional, o grupo arilo é um grupo fenilo substituído com um halogéneo. Ainda uma concretização adicional Z é um grupo heteroarilo. Noutra concretização, o grupo heteroarilo é furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole, pirrole, tiofeno, oxazole, isoxazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-triazina, indole, benzotiofeno, benzimidazole, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Numa concretização adicional, o grupo heteroarilo é imidazole. Noutra concretização, o grupo imidazole está substituído com um grupo Ci-C6alquilo. Noutra concretização, o grupo CuCgalquilo é metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Numa concretização adicional Ci- gãlquilo é metilo.
Outra concretização é um composto de Fórmula (I) onde Y é um grupo triazole. Ainda noutra concretização, o grupo triazole está substituído com um grupo Ci-Cgalquilo. Noutra concretização, o grupo Ci-Cgalquilo é metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Numa concretização adicional Ci-Cgalquilo é metilo. Outra concretização é um composto de Fórmula (I) onde Y é um grupo triazole substituído e Z é seleccionado entre um grupo arilo ou um grupo heteroarilo. Numa concretização adicional, Z é um 35 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ grupo arilo. Ainda uma concretização adicional, o grupo arilo é um grupo fenilo. Ainda uma concretização adicional, o grupo arilo é um grupo fenilo substituído com um halogéneo. Ainda uma concretização adicional Z é um grupo heteroarilo. Noutra concretização, o grupo heteroarilo é furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole, pirrole, tiofeno, oxazole, isoxazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2, 4-triazina, indole, benzotiofeno, benzimidazole, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Numa concretização adicional, o grupo heteroarilo é triazole. Noutra concretização, o grupo triazole está substituído com um grupo Ci-C6alquilo. Noutra concretização, o grupo Ci-C6alquilo é metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Numa concretização adicional Ci-Cgalquilo é metilo.
Outra concretização é um composto seleccionado entre
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Um aspecto é um composto de Fórmula (II):
Fórmula (II); onde: Y é um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com pelo menos um R6; Z é um grupo arilo opcionalmente substituído com pelo menos um R.6; 36 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Rg é seleccionado entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, Ci- gãlquilo, Cs-Cscicloalquilo, C2-C8heterocicloalquilo; C2- gàlcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-Cgalcinilo, arilo, arilalquilo, C3-Cscicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterocicloalquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRaRb) Ci-Cgalquileno, (NRaRb) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRaRb) sulfonilalquileno; R2 é seleccionado entre hidroqénio, Br, Cl, I e F; A e B são cada um independentemente seleccionados entre hidrogénio, Br, Cl, F, I, OH, Ci-Cgalquilo, Cs-Cscicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-Cgalquilo, Cs-Cgcicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo e Cs-Cscicloalquilo, onde B não é OH;
Ra e Rb são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-Cgalquilo, Cs-Cgcicloalquilo e alquilcarbonilo; ou Ra e RB considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 3-10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, -NH-, -N (Ci-Cgalquilo) -, -NCO(Ci-Cgalquilo)-, - NC0(£- gfcicloalquilo)-, -N(arilo)-, -N(aril-Ci-Cgalquil-)-, - N(arilo substituídoCi-Cgalquil-)-, - N(heteroarilo!, -N(heteroaril-Ci-C6alquil-)-, - N(heteroarilo substituídeCi- gàlquil-)- e -S- ou S(0)q-, onde q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Uma concretização é um composto de Fórmula (II) onde Y é um grupo arilo. Noutra concretização o grupo arilo é um grupo fenilo. Ainda noutra concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre Br, Cl, F e I. Numa concretização Rg é F. Numa concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre (NRARB) Ci-C6alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e 37 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (NRARB)sulfonilalquileno. Numa concretização R6 é (NRaRb)Ci- gãlquileno. Noutra concretização Ci-C6alquileno é seleccionado entre metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno e terc-butileno. Ainda noutra concretização Ci-C6alquileno é metileno. Ainda uma concretização adicional Ra e Rb são cada um independentemente hidrogénio, Ci-C6alquilo ou C3-C8cicloalquilo. Numa concretização Ci-C6alquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Numa concretização Ci-C6alquilo é metilo. Noutra concretização C3- gàlquilo é etilo. Ainda noutra concretização C3- gfcicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Numa concretização adicional C3-Cscicloalquilo é ciclopropilo. Ainda uma concretização adicional R6 é hidroxialquileno. Numa concretização hidroxialquileno é seleccionado entre CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 e CH2CH2CH2CH2OH. Noutra concretização RA e RB considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 6 membros possuindo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -0-, -NH- ou -N (Ci-C6alquilo) . Ainda noutra concretização a funcionalidade hetero é - N(Ç- gãlquilo). Numa concretização adicional Ci-Cgalquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-Cgalquilo é metilo.
Uma concretização é um composto de Fórmula (II) onde Y é um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com pelo menos um Rg. Noutra concretização o grupo heteroarilo é seleccionado entre furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole, pirrole, tiofeno, oxazole, isoxazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-triazina, índole, benzotiofeno, benzimidazole, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Ainda noutra concretização o grupo heteroarilo é imidazole. Numa concretização adicional o imidazole está substituído com Ci- gãlquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-Cgalquilo é metilo. Numa 38 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ concretização ο grupo heteroarilo é furano. Noutra concretização o grupo heteroarilo é tiazole. Ainda noutra concretização o grupo heteroarilo é 1,3,4-oxadiazole. Numa concretização adicional o grupo heteroarilo está substituído com Ci-C6alquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo.
Uma concretização é um composto de Fórmula (II) onde Z é um grupo arilo. Noutra concretização o grupo arilo é um grupo fenilo. Ainda noutra concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre Br, Cl, F e I. Numa concretização adicional R6 é F. Ainda uma concretização adicional R6 é Cl. Numa concretização o grupo fenilo está substituído com pelo menos um R6 seleccionado entre (NRARB) Ci-C6alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRaRb) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB)sulfonilalquileno. Noutra concretização Rô é (NRaRb)Ci- Cálquileno. Ainda noutra concretização Ci- Cálquileno é seleccionado entre metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno e terc-butileno. Ainda uma concretização adicional o Ci-C6alquileno é metileno. Numa concretização adicional RA e Rb são cada um independentemente hidrogénio, Ci-C6alquilo ou C3- gfcicloalquilo. Numa concretização Ci-C6alquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Noutra concretização
Ci- fálquilo é metilo. Ainda noutra concretização Ra e Rb considerados em conjunto com 0 azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 6 membros possuindo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero seleccionada entre O grupo consistindo de -0-, -NH- ou -N (Ci-C6alquilo) . Numa concretização adicional a funcionalidade hetero é - N(Ç- gálquilo) . Numa concretização Ci-Cgalquilo é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Ainda uma concretização adicional Ci-C6alquilo é metilo. Numa concretização adicional, Rê é CH2(NRARB) onde NRARB é azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina. Noutra concretização R2 é hidrogénio. Ainda noutra concretização R2 é seleccionado entre F, Cl, Br e I. Numa concretização adicional R2 é F. 39 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Uma concretização é um composto de Fórmula (II) onde A e B são hidrogénio. Noutra concretização A e B são seleccionados independentemente entre hidrogénio e Ci- gàlquilo.
Uma concretização adicional é um composto de Fórmula (II) onde Z é arilo e Y é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de a) um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3
Re; b) um grupo imidazole opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 r4; c) um grupo triazole opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R.6} e d) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB) alquileno e (NRARB) carbonilo .
Uma concretização adicional é um composto de Fórmula (II) onde Z é fenilo e Y é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de a) um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3
Re; b) um grupo imidazole opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; c) um grupo triazole opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rõ r s d) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB) alquileno e (NRARB) carbonilo .
Uma concretização adicional é um composto de Fórmula (II) onde Z é fenilo substituído com 1, 2 ou 3 Rê e Y é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: 40 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ a) um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; b) um grupo imidazole opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 r6; c) um grupo triazole opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; e d) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB) alquileno e (NRARB) carbonilo .
Numa concretização adicional, A é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. Ainda noutra concretização, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo estão opcionalmente substituídos com OH, NO2, CN, Br, Cl, Fe I. Numa concretização adicional A é metilo. Ainda noutra concretização, A é seleccionado entre F, Cl, Br e I. Noutra concretização, A é C3-Cgcicloalquilo. Numa concretização adicional, A é OH. Noutra concretização, A é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Numa concretização, A está substituído com OH, NO2 ou CN. Numa concretização adicional, A é hidrogénio. Numa concretização adicional, B é hidrogénio. Numa concretização adicional, B é Ci-Cealquilo. Numa concretização adicional, B é seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. Ainda noutra concretização, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo estão opcionalmente substituídos com OH, NO2, CN, Br, Cl, Fe I. Numa concretização adicional B é metilo. Ainda noutra concretização, B é seleccionado entre F, Cl, Br e I. Noutra concretização, B é C3-Cgcicloalquilo. Noutra concretização, B é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Numa concretização, A está substituído com OH, NO2 ou CN. Uma concretização adicional é um composto de Fórmula (II) onde A é hidrogénio e B é seleccionado entre Br, Cl, F, I, Ci- gàlquilo, C3-C8CÍcloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde 41 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Ci-Cgalquilo, C3-O8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e C3-C8cicloalquilo. Outra concretização é um composto de Fórmula (II) onde B é hidrogénio e A é seleccionado entre Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e C3-C8CÍcloalquilo. Ainda noutra concretização, A e B são ambos hidrogénio. Numa concretização adicional, A e B são ambos seleccionados entre Br, Cl, F, I, OH, C3- Càlquilo, C3- Ocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo onde Ci-C6alquilo, C3- Ocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e C3-C8cicloalquilo onde B não é OH. São também aqui descritos estereoisómeros de compostos de Fórmula (I), (IA) ou (II), tais como enantiómeros, diastereómeros, e misturas de enantiómeros ou diastereómeros. Uma concretização é um estereoisómero de um composto de Fórmula (II) possuindo as estruturas:
onde Y é um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com pelo menos um R8; Z é um grupo arilo opcionalmente substituído com pelo menos um R6; A e B são cada um independentemente seleccionados entre hidrogénio, Br, Cl, F, I, OH, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, onde Ci-Cgalquilo, C3-C8cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e C3-C8cicloalquilo, onde B não é OH; 42 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Rg é seleccionado entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I,
Ci- gàlquilo, C3-CsCÍcloalquilo, C2-Csheterocicloalquilo; C2- Cálcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-C6alcinilo, arilo, arilalquilo, C3— gbicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterocicloalquiltio, heterociclo- oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRaRb) Ci-C6alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRaRb) sulfonilo e (NRARB) sulf onilalquileno; R2 é seleccionado entre hidrogénio, Br, Cl, I e F;
Ra e Rb são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-C6alquilo, Cs-Cscicloalquilo e alquilcarbonilo; ou RA e Rb considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 3- 10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, -NH-, -N (Ci-Cgalquilo)-, -NCO(Ci- C6alquilo)-, - NC0(£- Ccicloalquilo)-, -N(arilo)-, -N(aril-Ci-Cealquil-)-, - N (arilo substituídoCi-Cgalquil-)-, - N (heteroarilo)-, - N (heteroarilCi-Cgalquil-)-, - N(heteroarilo substituidoCi- gãlquil-)- e -S- ou S(0)q-, onde q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Uma concretização é o estereoisómero do composto de Fórmula (II) mostrada acima, possuindo os substituintes mostrados acima, onde R2 é fluoro. Outra concretização é o composto de Fórmula (II) mostrada acima, possuindo os substituintes mostrados acima, onde Y é um grupo imidazole.
Outra concretização é o composto de Fórmula (II) mostrada acima, possuindo os substituintes mostrados acima, onde o grupo imidazole de Y está substituído com um grupo Ci- Cálquilo. Numa concretização adicional, o Ci-Cgalquilo é metilo. Ainda outra concretização é um composto de Fórmula (II), mostrada acima, possuindo os substituintes mostrados acima, onde Y é um grupo triazole. Outra concretização é o composto de Fórmula (II) mostrada acima, possuindo os substituintes mostrados acima, onde o grupo triazole de Y está substituído com um grupo Ci- gálquilo. Numa 43 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ concretização adicional, ο Ci-C6alquilo é metilo. Ainda uma concretização adicional é o composto de Fórmula (II) mostrada acima, possuindo os substituintes acima, onde o grupo Y é um grupo arilo. Uma concretização adicional é o composto de Fórmula (II) mostrada acima, possuindo os substituintes mostrados acima, onde o grupo arilo de Y é um grupo fenilo. Numa concretização adicional, o grupo fenilo está substituído com um halogéneo. Ainda uma concretização adicional, o halogéneo é F. Ainda noutra concretização o halogéneo é seleccionado entre Br, Cl e I. Ainda outra concretização é o composto de Fórmula (II) mostrada acima, possuindo os substituintes mostrados acima, onde Z é um grupo arilo. Ainda outra concretização é o composto de Fórmula (II) mostrada acima, possuindo os substituintes mostrados acima, onde o grupo arilo de Z é um grupo fenilo. Numa concretização adicional, o grupo fenilo de Z está substituído com um halogéneo, seleccionado entre F, Br, Cl e I. Ainda noutra concretização, o grupo fenilo de Z está substituído com F. Ainda uma concretização adicional o grupo fenilo de Z está substituído com Ci—C6alguileno (NRARB) . Ainda uma concretização adicional, o grupo Ci-C6alquileno é metileno. Ainda noutra concretização NRaRb é azetidina.
Uma concretização é um composto seleccionado entre: (8S,SR)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona, (SR,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona, (SS, SR) - 8- ( 4-f luorof enil) - 9- (l-metil-lií-imidazol-2-il) - 8.9- di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (SR, SS)-8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-lH-imidazol-2-il)- 8.9- di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 -de] ftalazin-3(7H)-ona, (SS, SR)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-l,2, 4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona, (SR,SS)-S-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-l,2, 4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona, (SS,SR)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-imidazol-2-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona, 44 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (QR,95)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-meti1-15-imidazol-2-il) - 8, 9-di-hidro-25-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona, (85, 9R) - 5-fluoro-9 - (1-metil-lff-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-di-hidro-25-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona, (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-meti1-lH-imidazol-2-il)-8-fenil-8 , 9-di-hidro-25-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona, (85, 95)-8-(4- (azet idin-l-ilmet il) fenil) - 9-(4-f luorof enil) - 8,9-di-hidro-25-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona, e (85, 95)-8-(4-(azetidin-l-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto é um composto seleccionado entre: 9-difenil-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8, 9-bis (4- (metilamino) metil) fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7lí) -ona; 8.9- di(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8.9- di(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8.9- di(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2— de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-isopropil-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8.9- bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (4-(hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-25-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-fenil- 8.9- di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 45 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8,9 di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (piperidin-3-il) - 8-(piridin-3-il) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (piperidin-4-il) - 8-(piridin-4-il) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8, 9-bis ( 4 - ( (dimeti lamino) me til) fenil) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil)fenil)-8-(4-(metilamino)metil)fenil)-8, 9-di- hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil)fenil)-8-(4-(dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di- hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-1-carbonil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-(dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4- isobutirilpiperazina-l-carbonil) fenil) -8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(3-( (met i lamino) me til) fenil) - 9-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2/í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8 - ( 4 - (morfolinometil) fenil) - 9-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8 - ( 4 - (hidroximetil) fenil) - 9-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di hidro-2/í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-di-hidro- 2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 46 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4-( (metilamino) metil) fenil) - 8,9-di-hidro-2ff-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin 3(TH)-ona; 9-(3-( (dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro 2fí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2/í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2Jf-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8, 9-di-hidro-2 H-pir ido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro 2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fi) -ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro- 2 íí-pir ido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro 2/í-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7f0 -ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-fenil-8 - (piridin-2-il) - 8,9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-fenil-8-(piridin-3-il) - 8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-fenil-8-(piridin-4-il) - 8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 47 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 5-f luoro-9-fenil-8- (piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona; 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona; 5-fluoro-8, 9-difenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 5-fluoro-9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-di-hidro-2/í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 5-fluoro-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 7-metil-8, 9-difenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 7- etil-8, 9-difenil-8, 9-di-hidro-2/í-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-( 1-metil-lfí-imidazol-2-il) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona; 5-fluoro-8-(4-fluorofenil )-9-( 1-met il-lfí-imidazol-2-il) 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 {1H) -ona; 8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-lH-imidazol 2-il) - 8, 9-di-hidro-27í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona; 9- (l-isopropil-li7-imidazol-5-il) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona; 9- ( 4-metil-lfí-imidazol-2-il) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona; 8- fenil-9-(tiazol-5-il) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9- (furan-3-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(7H)-ona; 48 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 8- (4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9- fenil-8-(4-(piperazin-l-ilmetil)fenil)-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (1-metil-lfí-imidazol-2-il) - 9-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (1-metil-lfí-imidazol-2-il) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8, 9-bis (1-metil-llí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2fí- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(lH-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (1-etil-lfí-imidazol-2-il) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- fenil-9-( l-propil-lH-imidazol-2-il) - 8,9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (1-metil-lfí-imidazol-5-il) -8-fenil-8,9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4- ( (dietilamino) metil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8- (4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil) fenil) -9-fenil-8,9-di-hidro-2ií-pirido [4, 3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2— de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-fenil-8- (piperidin-4-il) -8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2 de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-fenil-8-(piridin-2-il) - 8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 8, 9-bis (4-fluorofenil) - 8, 9-di-hidro-2i!-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2il-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8, 9-bis (3 - ( (dimetilamino) metil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2il-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 49 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 9-(3-((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8- (3- (morfolinometil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-(azetidin-l-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2i7-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH) -ona; 9- (1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) - 8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-meti1-1H-1,2, 4-triazol-5-il) - 8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-lH-l,2, 4-triazol-5-il) - 8, 9-di-hidro-2il-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(l,4, 5-trimetil-lií-imidazol-2-il) - 8.9- di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-l, 2,3-triazol-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9 - ( 4, 5-dimetil-4ií-l, 2, 4-triazol-3-il) -8-fenil-8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9 - (4, 5-dimetil-4ií-l, 2, 4-triazol-3-il)-8-( 4-f luorofenil) - 8.9- di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona; 8- (4-chlorofenil)-9-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -8- (4- (trifluorometil) fenil) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-f luorof enil) -9- (tiazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7í0 -ona; 9- (l-etil-lií-imidazol-2-il) - 8- ( 4-f luorof enil) - 8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-((4-etil-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 50 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 8- (4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(TH)-ona; 9- (4-fluorofenil)-8-(4-((4-metilpiperazin-l-il)metil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(piperazin-l-ilmetil)fenil)-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-8,9 di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9 di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9 di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 8- (4-f luorof enil) - 9- (1-metil-l.ff-imidazo [ 4, 5-c] piridin-2 il) -8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 5-chloro-9-( l-metil-lií-imidazol-2-il) -8-f enil-8,9-di-hidro-2ii-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-f luorofenil) -8,9-di-hidro-2Tí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(TH)-ona; 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7 H) -ona; 8-(4-((3,4-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil) -8,9-di-hidro-27í-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil) -8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(TH)-ona; 9- fenil-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-27í-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7ií) -ona; 9-fenil-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(77í) -ona; 51 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 9-(l-metil-l-ff-imidazol-2-il)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin 3(7H)-ona; 9- (4-f luorofenil) - 8- (1-met il-lfí-imidaz ol-2-il) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9- (4-f luorof enil) - 8-(quinolin-6-il)-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí) -ona; 8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-di-hidro 27í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9- (4-chlorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-( (dietilamino) metil) fenil)- 9-fenil-8,9-di-hidro-2.fi pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona; 8- (4-((dietilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9- (4-clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-di hidro-2ií-pirido [ 4, 3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; (E)-6-fluoro-4-((1-metil-lH-imidazol-2-il)metilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona; 5-fluoro-9-(4-fluorofenil )-8-( l-metil-lff-imidazol-2-il) 8, 9-di-hidro-2í/-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-di hidro-2/í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9- (4-fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7ií)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8, 9-di-hidro- 2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9-meti 1-9- (1-metil-lfí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7íí)-ona; 9- (4-fluorofenil)-8-(lH-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 5-fluoro-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 52 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 9-(4-fluorofenil)-9-hidroxi-8 - (1-metil-lfí-imidazol-2-il) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-meti1-ΙΗ-imidazol-2-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-meti1-ΙΗ-imidazol-2-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S, 9R) -5-f luoro-8- (4-f luorofenil) - 9- (1-metil-lfí-imidazol-2-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(TH)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-imidazol-2-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(TH)-ona; (SS,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; (SR,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-1, 2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2fr-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-1, 2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; (8S,9iR)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9 - (1-met il-lH-1,2,4-triazol-5-il) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; (SR, 9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il) - 8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(TH)-ona; (8S,9í?)-8-(4-fluorofenil)-9-( 1-met il-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; (8i?,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-( 1-met il-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; (8S,9.R)-8-(4-( (dimet i lamino) me til) fenil) - 5-fluoro-9 - (1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; e (8i?,9S)-8-(4-( (dimet ilami no) me til) fenil) - 5-fluoro-9 - (1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Em algumas concretizações, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula 53 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (I), (ΙΑ) ou (II) ou seus estereoisómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável e um transportador, excipiente, ligante ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeut icamente aceitável para utilização num método de inibição de PARP num sujeito.
Numa concretização, é aqui proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) para utilização num método de tratamento de uma doença melhorada pela inibição de PARP. Em algumas concretizações, a doença é seleccionada entre o grupo consistindo de: doença vascular; choque séptico; lesão isquémica; lesão de reperfusão; neurotoxicidade; choque hemorrágico; doenças inflamatórias; esclerose múltipla; efeitos secundários de diabetes; e tratamento agudo de citotoxicidade após cirurgia cardiovascular.
Em certas concretizações, é aqui proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) para utilização num para o tratamento do cancro.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de potenciação da terapia citotóxica do cancro.
Em algumas concretizações, é aqui proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) para utilização num método para o tratamento do cancro, compreendendo administrar um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) em combinação com radiação ionizante ou um ou mais agentes quimioterapêuticos. Em algumas concretizações, o composto aqui descrito é administrado simultaneamente com radiação ionizante ou um ou mais agentes quimioterapêuticos. Noutras concretizações, o composto aqui descrito é administrado sequencialmente com radiação ionizante ou um ou mais agentes quimioterapêuticos.
Em certas concretizações, é aqui proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) para utilização num 54 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ método para ο tratamento do cancro, que inclui administrar um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) em combinação com radiação ionizante e um ou mais agentes quimioterapêuticos. Em algumas concretizações, o composto aqui descrito é administrado simultaneamente com radiação ionizante e um ou mais agentes quimioterapêuticos. Noutras concretizações, o composto aqui descrito é administrado sequencialmente com radiação ionizante e um ou mais agentes quimioterapêuticos.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento leucemia, cancro do cólon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas da mama, ou carcinomas do cerviz.
Em algumas concretizações, é aqui proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) para utilização num método de tratamento de um cancro deficiente no percurso de reparação de quebra na cadeia dupla (DSB) de ADN dependente de Recombinação Homóloga (HR) . Em certas concretizações, o cancro inclui uma ou mais células de cancro possuindo uma capacidade reduzida ou anulada para reparar DSB de ADN por HR em relação a células normais. Em algumas concretizações, as células cancerosas possuem um fenótipo deficiente em BRCA1 ou BRCA2. Em algumas concretizações, as células cancerosas são deficientes em BRCA1 ou BRCA2. Em algumas concretizações, os métodos aqui proporcionados envolvem tratamento de um indivíduo que é heterozigótico em relação a uma mutação num gene codificando um componente do percurso de reparação de DSB de ADN dependente de HR. Em certa concretização, o indivíduo é heterozigótico em relação a uma mutação em BRCA1 e/ou BRCA2. Em algumas concretizações, o método de tratamento de um cancro inclui tratamento de cancro da mama, ovário, pâncreas e/ou próstata. Em algumas concretizações, o método de tratamento de um cancro inclui adicionalmente a administração de radiação ionizante ou de um agente quimioterapêutico. A função primária do sistema de reparação de desemparelhamentos (MMR, mismatch repair) de ADN é eliminar desemparelhamentos de bases individuais e laçadas de inserção-deleção que podem surgir durante a replicação de 55 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ ADN. As laçadas de inserção-deleção resultam de ganhos ou perdas de unidades de repetição curtas dentro de sequências de microssatélite, também conhecidas como instabilidade de microssatélite (MSI, microsatellite instability). São requeridas pelo menos seis proteínas de MMR diferentes. Para reconhecimento dos desemparelhamentos, a proteína MSH2 forma um heterodímero quer com MSH6 quer com MSH3 dependendo do tipo de lesão a ser reparada (a MSH6 é requerida para a correcção de desemparelhamentos de bases individuais, enquanto MSH3 e MSH6 podem contribuir para a correcção de laçadas de inserção-deleção). Um heterodímero de MLH1 e PMS2 coordena a acção recíproca entre o complexo de reconhecimento de desemparelhamento e outras proteínas necessárias para MMR. Estas proteínas adicionais podem incluir pelo menos exonuclease 1 (EXO 1), possivelmente helicase(s), antigénio nuclear de célula proliferante (PCNA, proliferating cell nuclear antigen), proteína de ligação de ADN de cadeia simples (RPA) e ADN-polimerases e . Parámaçfla PMS2, a MLH1 pode heterodimerizar com duas proteínas adicionais, MLH3 e PMS1. Observações recentes indicam que a PMS2 é requerida para a correcção de desemparelhamentos de bases individuais, e PMS2 e MLH3 contribuem ambas para a correcção de laçadas de inserção-deleção. São conhecidos homólogos adicionais das proteínas de MMR de humano que são requeridas para outras funções que não MMR. Estas proteínas incluem MSH4 e MSH5 que são necessárias para recombinação meiótica (e possivelmente mitótica) mas que não se presume que participem em MMR.
Mutações de linha germinal de genes de MMR de humano causam susceptibilidade a cancro do cólon não polipóide hereditário (HNPCC, hereditary nonpoliposis colon câncer), uma das síndromes de cancro mais comuns em humanos. Um excesso de cancro do cólon e um espectro definido de cancros extra-colónicos, diagnosticados numa idade precoce e transmitidos como uma ameaça dominante autossómica, constituem a definição clínica da síndroma. A MSI, a marca de HNPCC, ocorre em aproximadamente 15% a 25% dos tumores esporádicos do colo-recto e também noutros órgãos. De acordo com critérios internacionais, um grau elevado de MSI (MSI-H) é definido como instabilidade em dois ou mais de cinco loci ou >30% a 40% de todos os loci de microssatélite estudados, enquanto a instabilidade em menos loci é referida como uma 56 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ MSI baixa (MSI-L). A MSI ocorre numa proporção substancial (2% a 50% dos tumores) entre cancros não HNPCC (e.g., cancros da mama, próstata e pulmão). Com base na proporção de marcadores instáveis, as categorias MSS, MSI-L e MSI-H podem ser distinguidas nestes cancros em analogia com cancros HNPCC. Numa concretização o método é para tratamento de um cancro deficiente no percurso de reparação de ADN desemparelhado. Noutra concretização o método é para tratamento de um cancro demonstrando instabilidade de microssatélite devida a percursos de reparação de ADN reduzidos ou dificultados. Noutra concretização o método é para tratamento de um cancro demonstrando instabilidade genómica devida a percursos de reparação de ADN reduzidos ou dificultados.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeut icamente aceitável para utilização num método de tratamento de lesão de isquemia-reperfusão associada com, mas não limitada, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, outros traumas neurológicos e transplantação de órgãos.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento de reperfusão incluindo, mas não limitada a, reperfusão do olho, rim, intestino e músculo esquelético.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento doenças inflamatórias incluindo, mas não limitadas a, artrite, gota, doença inflamatória do intestino, inflamação do SNC, esclerose múltipla, encefalite alérgica, sepsia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar e uveite.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento de doenças ou perturbações imunológicas tais como artrite reumatóide e choque séptico. 57 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento doenças degenerativas incluindo, mas não limitadas a, diabetes e doença de Parkinson.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento de hipoglicemia.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento de uma infecção retroviral.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento de toxicidade hepática após sobredosagem de acetaminofeno.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento de toxicidades cardíaca e renal de doxorrubicina e de agentes antineoplásicos à base de platina.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento de danos da pele após mostardas de enxofre.
Certas concretizações proporcionam um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um seu sal terapeuticamente aceitável para utilização num método de tratamento de doenças degenerativas incluindo, mas não limitadas a, diabetes e doença de Parkinson. São proporcionados artigos de fabricação compreendendo material de embalagem, um composto agui proporcionado que é eficaz para modular a actividade da enzima poli(ADP-ribose)polimerase, ou para tratamento, prevenção ou melhoria 58 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ de um ou mais sintomas de uma doença ou condição dependente de poli(ADP-ribose)polimerase ou mediada por poli(ADP-ribose) polimerase, dentro do material de embalagem, e um rótulo que indica que esse composto ou composição, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, seu N-óxido farmaceuticamente aceitável ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, são utilizados para modular a actividade de poli(ADP-ribose) polimerase, ou para tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas de uma doença ou condição dependente de poli(ADP-ribose)polimerase ou mediada por poli(ADP-ribose) polimerase . É aqui contemplada qualquer combinação dos grupos acima descritos para as várias variáveis.
Numa concretização, é aqui revelada um composição farmacêutica compreendendo um composto, sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer dos compostos aqui revelados. Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas compreendem adicionalmente um diluente, excipiente ou ligante farmaceuticamente aceitável. Em certas concretizações, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um segundo ingrediente farmaceuticamente activo.
Numa concretização, a doença ou condição mediada por PARP num paciente, ou a doença ou condição dependente de PARP num paciente, é cancro ou uma perturbação não cancerosa. Em algumas concretizações, a doença ou condição é iatrogénica.
Algumas concretizações são compostos aqui descritos para utilização em métodos para redução/inibição da actividade de PARP.
Certas concretizações aqui proporcionadas são compostos aqui descritos para utilização em métodos para modulação, incluindo redução e/ou inibição da actividade de PARP, directamente ou indirectamente. 59 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Concretizações adicionais são compostos aqui descritos para utilização em métodos para tratamento de condições ou doenças mediadas por PARP.
Em qualquer das concretizações acima mencionadas incluem-se concretizações adicionais nas quais a administração é entérica, parentérica ou ambas, e onde: (a) o composto é administrado sistemicamente ao sujeito; (b) o composto é administrado oralmente ao sujeito; (c) o composto é administrado intravenosamente ao sujeito; (d) o composto é administrado por inalação; (e) o composto é administrado por administração nasal; (f) o composto é administrado por injecção ao sujeito; (g) o composto é administrado topicamente (dermicamente) ao sujeito; (h) o composto é administrado por administração oftálmica; e/ou (i) o composto é administrado rectalmente ao sujeito.
Em qualquer das concretizações acima mencionadas incluem-se concretizações adicionais que incluem administrações únicas do composto, incluindo concretizações adicionais nas quais o composto é administrado ao sujeito (i) uma vez; (ii) múltiplas vezes ao longo de um dia; (iii) continuadamente; ou (iv) continuamente.
Em qualquer das concretizações acima mencionadas incluem-se concretizações adicionais que incluem múltiplas administrações do composto, incluindo concretizações adicionais onde: (i) o composto é administrado numa única dose; (ii) o tempo entre múltiplas administrações é a cada 6 horas; (iii) o composto é administrado ao sujeito a cada 8 horas.
Em concretizações adicionais ou alternativas, o método inclui uma interrupção estruturada do medicamento, onde a administração do composto é temporariamente suspensa ou a dose do composto a ser administrado é temporariamente reduzida; no final do período de interrupção, o doseamento do 60 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ composto é retomado. Em algumas concretizações, a duração do período de interrupção estruturada varia de 2 dias a 1 ano.
Em qualquer das concretizações acima mencionadas envolvendo o tratamento de perturbações proliferativas, incluindo o cancro, estão concretizações adicionais que incluem administrar pelo menos um agente adicional seleccionado entre alemtuzumab, trióxido de arsénio, asparaginase (PEGilada ou não), bevacizumab, cetuximab, compostos à base de platina tais como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, paclitaxel, Taxol®, temozolomida, tioguanina e classes de fármacos incluindo hormonas (um antiestrogénio, um antiandrogénio ou análogos de hormona de libertação de gonadotropina), interferões tais como, por exemplo, alfa-interferão, mostardas de azoto tais como, por exemplo, bussulfano, melfalano ou mecloretamina, retinóides tais como, por exemplo, tretinoína, inibidores de topoisomerase tais como, por exemplo, irinotecano ou topotecano, inibidores de tirosina-quinase tais como, por exemplo, gefinitinib ou imatinib, e agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por estas terapias incluindo alopurinol, filgrastim, granissetrom/ondansetrom/palonossetrom e dronabinol.
Outros objectos, particularidades e vantagens dos compostos, métodos e composições aqui descritos tornar-se-ão evidentes a partir da discussão seguinte. São aqui descritos compostos, métodos para preparação destes compostos, composições farmacêuticas e medicamentes que incluem estes compostos, e estes compostos para utilização em métodos para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas com actividade de PARP. São aqui descritos compostos com actividade de inibição da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP). Em algumas concretizações, os compostos têm a estrutura apresentada nas Fórmulas (I), (IA) ou (II).
A enzima de mamífero PARP-1 é uma proteína multidomínio. A PARP-1 está implicada na sinalização de danos de ADN 61 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ através da sua capacidade para reconhecer e rapidamente se ligar a quebras na cadeia simples ou dupla de ADN, D' Amours, et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999); e Virag et al. Pharmacological Reviews, vol. 54, no. 3, 375-429 (2002). A família de poli(ADP-ribose)polimerases inclui aproximadamente 18 proteínas, que exibem todos um certo nível de homologia no seu domínio catalítico mas diferem nas suas funções celulares. PARP-1 e PARP-2 são membros únicos da família, pelo facto de as suas actividades catalíticas serem estimuladas pela ocorrência de quebras na cadeia de ADN, Ame et al., BioEssays., 26(8), 882-893 (2004). A PARP-1 participa numa variedade de funções relacionadas com ADN incluindo amplificação génica, divisão celular, diferenciação, apoptose, reparação de excisão de bases de ADN bem como efeitos no comprimento de telómero e na estabilidade do cromossoma, d' Adda di Fagagna,et al., Nature Gen., 23 (1), 76-80 (1999) .
Estudos sobre o mecanismo pelo qual a PARP-1 modula a reparação de ADN e outros processos identificam a sua importância na formação de cadeias de poli(ADP-ribose) dentro do núcleo celular. A PARP-1 activada ligada a ADN utiliza NAD+ para sintetizar poli(ADP-ribose) sobre uma variedade de proteínas alvo nucleares, incluindo topoisomerases, histonas e a própria PARP, Althaus, F. R. e Richter, C., ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological
Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987); e Rhun, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998). A poli(ADP-ribosil)ação está também associada a transformação maligna. Por exemplo, a actividade de PARP-1 é mais elevada nos núcleos isolados de fibroblastos transformados com SV40, enquanto células leucémicas e de cancro do cólon exibem ambas actividade de enzima mais elevada do que os leucócitos e células de mucosa de cólon equivalentes normais. Adicionalmente, tumores malignos da próstata têm níveis acrescidos de PARP activa em comparação com células benignas da próstata, o que está associado a níveis mais elevados de instabilidade genética, Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio, et al., 62 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Proc. Soc. Εχρ. Biol. Med., 149, 933-938 (1975); Hirai, et al., Câncer Res., 43, 3441-3446 (1983); e Mcnealy, et al., Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003).
Em células tratadas com agentes alquilantes, a inibição de PARP conduz a um aumento acentuado na quebra de cadeias de ADN e morte celular. Os inibidores de PARP-1 melhoram também os efeitos de resposta a radiação suprimindo a reparação de danos potencialmente letais. Os inibidores de PARP são também eficazes na sensibilização a radiação de células tumorais hipóxicas. Em certas linhas de células tumorais, a inibição quimica da actividade de PARP está também associada à sensibilização acentuada a doses muito baixas de radiação.
Adicionalmente, animais knockout em PARP-1 (PARP -/-) exibem instabilidade genómica em resposta a agentes alquilantes e irradiação . Os dados indicam que PARE e PARP-2 possuem ambas funções sobrepostas e não redundantes na manutenção da estabilidade genómica, tornando-as ambas alvos interessantes, Wang, et al., Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 94, 7303-7307 (1997); e Menissier de Murcia, et al., EMBO. J., 22(9), 2255-2263 (2003) .
Existe também um papel para PARP-1 em certas doenças vasculares, tais como, por exemplo, choque séptico, lesão isquémica e neurotoxicidade. A danificação de ADN por radicais oxigénio que conduz a quebras de cadeia no ADN, que são subsequentemente reconhecidas por PARP-1, é um factor importante que contribui para estes estados de doença como mostrado por estudos com inibidores de PARP-1. A PARP desempenha também um papel na patogénese do choque hemorrágico, Cantoni, et al., Biochim, Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997); Cosi, et al., J. Neurosci. Res., 39, 3846 (1994); Said, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 93, 4688-4692 (1996); e Liaudet, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 97 (3), 10203-10208 (2000) .
Adicionalmente, a infecção retroviral eficiente de células de mamífero é bloqueada pela inibição da actividade de PARP-1. Esta inibição de infecções por vector retroviral 63 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ recombinante ocorre em vários tipos de células diferentes. Em algumas concretizações, utilizam-se inibidores de PARP-1 em terapias antivirais e no tratamento de cancro, Gaken, et al., J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996).
Além disso, em certas concretizações, a inibição de PARP-1 retarda o aparecimento de caracteristicas de envelhecimento em fibroblastos de humano. Sem pretender estar limitado a uma gualquer teoria, isto pode estar relacionado com o papel que a PARP desempenha no controlo da função de telómero, Rattan e Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201 (2), 665-672 (1994); e d' Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999).
Em algumas concretizações, inibidores de PARP são relevantes para o tratamento de doença inflamatória do intestino, colite ulcerosa e doença de Crohn, Szabo C., Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation, em PARP as a Therapeutic Target; Ed J. Zhang, 2002 by CRC Press; 169-204; Zingarelli, B, et al. . Immunology, 113 (4), 509-517 (2004); e Jijon, Η. B., et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 279, G641-G651 (2000) .
Em certas concretizações, inibidores de PARP, tais como os das Fórmulas (I), (IA) ou (II), têm utilidade: (a) na prevenção ou inibição da formação de cadeias de poli(ADP-ribose), e.g., por inibição da actividade de PARP celular (PARP-1 e/ou PARP-2); (b) no tratamento de doença vascular; choque séptico; lesão isquémica, tanto cerebral como cardiovascular; lesão de reperfusão, tanto cerebral como cardiovascular; neurotoxicidade, incluindo tratamentos agudo e crónico para acidente vascular cerebral e doença de Parkinson; choque hemorrágico; doenças inflamatórias, tais como artrite, doença inflamatória do intestino, colite ulcerosa e doença de Crohn; esclerose múltipla; efeitos secundários de diabetes; bem como o tratamento agudo de citotoxicidade após cirurgia cardiovascular ou doenças melhoradas pela inibição da actividade de PARP; (c) na utilização como um auxiliar em terapia do cancro ou para potenciar células de tumor para tratamento com radiação ionizante e/ou agentes quimioterapêuticos. 64 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Em concretizações específicas, compostos aqui proporcionados, tais como, por exemplo, com as Fórmulas (I), (IA) ou (II), são utilizados em terapias de combinação anticancro (ou como auxiliares) em conjunto com agentes alquilantes, tais como metanossulfonato de metilo (MMS), temozolomida e dacarbazina (DTIC), também com inibidores de topoisomerase-1 tais como topotecano, irinotecano, rubitecano, exatecano, lurtotecano, gimatecano, diflomotecano (homocamptotecinas); bem como não silatecanos 7-substituídos; as 7-silil-camptotecinas, BNP 1350; e inibidores de topoisomerase-I não camptotecina tais como indolocarbazoles e também inibidores duais de topoisomerase-I e II tais como benzofenazinas, XR 11576/MLN 576 e benzopiridoindoles. Em certas concretizações, estas combinações são administradas, por exemplo, como preparações intravenosas ou por administração oral, dependendo do método de administração para o agente particular.
Em algumas concretizações, inibidores de PARP, tais como, por exemplo, compostos de Fórmula (I), (IA) ou (II), são utilizados no tratamento de doenças melhoradas pela inibição de PARP, o que inclui administrar a um sujeito necessitado de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui proporcionado, e numa concretização na forma de uma composição farmacêutica. Em certas concretizações, inibidores de PARP, tais como, por exemplo, compostos de Fórmula (I), (IA) ou (II), são utilizados no tratamento do cancro, o que inclui administrar a um sujeito necessitado de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui proporcionado em combinação, e numa concretização na forma de uma composição farmacêutica, simultaneamente ou sequencialmente com radioterapia (radiação ionizante) ou agentes quimioterapêuticos.
Em certas concretizações, inibidores de PARP, tais como, por exemplo, compostos de Fórmula (I), (IA) ou (II), são utilizados para o tratamento de um cancro que é deficiente em actividade de reparação de quebra da cadeia dupla (DSB) de ADN dependente de Recombinação Homóloga (HR), ou no 65 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ tratamento de um paciente com um cancro que é deficiente em actividade de reparação de DSB de ADN dependente de HR.
0 percurso de reparação de DSB de ADN dependente de HR repara quebras de cadeia dupla (DSBs) em ADN através de mecanismos homólogos para reformar uma hélice de ADN contínua. Os componentes do percurso de reparação de DSB de ADN dependente de HR incluem, mas não estão limitados a, ATM (NM_0 0 0 051 (NM_0 02 8 76 (NM_0 05431 (NM_0 035 79 (NM_0 00059 (NM_0 02 485 reparação (NM_0 02 8 7 7) , RAD51C (NM_0 0 706 8) , XRCC2 (NM_0 028 79), RAD54L (NM__0 0 72 95) , BRCA2 (NM_0 05590) e NBS1 no percurso de incluem factores
), RAD51 (NM_0 02 8 75) , RAD51L1 ), RAD51L3 (NM_0 02 8 78), DMC1 ), XRCC3 (NM_0 05432), RAD52 ), RAD54B (NM_012415), BRCA1 ), RAD50 (NM_0 05 732), MRE11A ). Outras proteínas envolvidas de DSB de ADN dependente de HR reguladores tais como EMSY. Componentes de HR estão também descritos em Wood, et ai., Science, 291, 1284-1289 (2001), K. K. Khanna and S. P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001); e Hughes-Davies, et al., Cell, 115, pp 523-535.
Em algumas concretizações, um cancro que é deficiente em reparação de DSB de ADN dependente de HR inclui uma ou mais células de cancro que têm uma capacidade reduzida ou anulada para reparar DSB de ADN através desse percurso, em relação a células normais, i.e. a actividade do percurso de reparação de DSB de ADN dependente de HR está reduzida ou anulada nas uma ou mais células de cancro.
Em certas concretizações, a actividade de um ou mais componentes do percurso de reparação de DSB de ADN dependente de HR está abolida na uma ou mais células de cancro de um indivíduo com um cancro que é deficiente em reparação de DSB de ADN dependente de HR. Componentes do percurso de reparação de DSB de ADN dependente de HR incluem os componentes listados acima.
Em algumas concretizações, as células cancerosas têm um fenótipo deficiente em BRCA1 e/ou BRCA2, i.e., a actividade de BRCA1 e/ou BRCA2 está reduzida ou abolida nas células cancerosas. Em certas concretizações, células de cancro com este fenótipo são deficientes em BRCA1 e/ou BRCA2, i.e., expressão e/ou actividade de BRCA1 e/ou BRCA2 está reduzida 66 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ ou abolida nas células cancerosas, por exemplo por meio de mutação ou polimorfismo no ácido nucleico de codificação, ou por meio de amplificação, mutação ou polimorfismo num gene codificando um factor regulador, por exemplo o gene EMSY que codifica um factor regulador de BRCA2 ou por um mecanismo epigenético tal como um gene promotor de metilação. BRCA1 e BRCA2 são supressores de tumor cujos alelos do tipo selvagem são frequentemente perdidos em tumores de transportadores heterozigóticos. Mutações de BRCA1 e/ou BRCA2 estão associadas ao cancro da mama. A amplificação do gene EMSY, que codifica um factor de ligação de BRCA2, está associada ao cancro da mama e do ovário, Jasin M., Oncogene, 21 (58), 8981-93 (2002); Tutt, et al., Trends Mol Med., 8(12), 571-6, (2002); e Radice, P. J., Exp Clin Câncer Res., 21(3 Suppl), 9-12 (2002) .
Portadores de mutações em BRCA1 e/ou BRCA2 estão também em risco elevado de cancro do ovário, próstata e pâncreas.
Em algumas concretizações, o indivíduo é heterozigótico em uma ou mais variações, tais como mutações e polimorfismos, em BRCA1 e/ou BRCA2 ou um seu regulador. A detecção de uma variação em BRCA1 e BRCA2 é descrita, por exemplo em EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen, S. L. e Ostrander, E. A., Genet. Test, 1, 75-83 (1992); Janatova M., et al., Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003). A determinação de amplificação do factor de ligação de BRCA2 EMSY é descrita em Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535).
Em certos casos, mutações e polimorfismos associados ao cancro são detectados ao nível do ácido nucleico por detecção da presença de uma sequência de ácido nucleico variante ou ao nível da proteína por detecção da presença de um polipéptido variante (i.e. um variante mutante ou alélico).
DEFINIÇÕES A não ser que definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o significado padrão a que a matéria sujeito reivindicada pertence. No caso de existir uma pluralidade de definições para termos aqui 67 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ utilizados, prevalecerão os desta secção. Onde é feita referência a um URL ou a um outro identificador ou endereço similar, deve ser entendido que estes identificadores podem mudar e a informação particular na internet pode surgir e desaparecer, mas informação equivalente pode ser encontrada por pesquisa na internet. Referência a esta informação evidencia a disponibilidade e disseminação pública desta informação.
Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a descrição detalhada seguinte são apenas exemplificativas e explanatórias e não restritivas de qualquer matéria sujeito reivindicada. Neste pedido de patente, a utilização do singular inclui o plural a não ser que especificamente afirmado o contrário. É de notar que, como utilizado no fascículo e nas reivindicações apensas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem as referências plurais a não ser que o contexto indique claramente o contrário. Neste pedido de patente, a utilização de "ou" significa "e/ou" a não ser que afirmado o contrário. Adicionalmente, a utilização do termo "incluindo", bem como outras formas, tais como "incluem", "inclui" e "incluído", não é limitativo. A não ser que indicado de outro modo, utilizam-se métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante e farmacologia. A não ser que sejam fornecidas definições específicas, usa-se a nomenclatura padrão utilizada em relação a, e os procedimentos e técnicas de laboratório padrão de, química analítica, química orgânica de síntese e química médica e farmacêutica. Em certos casos, usam-se técnicas padrão para sínteses químicas, análises químicas, preparação, formulação e entrega farmacêuticas, e tratamento de pacientes. Em certas concretizações, utilizam-se técnicas padrão para ADN recombinante, síntese de oligonucleótidos e cultura de tecidos e transformação (e.g., electroporação, lipofecção). Em algumas concretizações, são realizadas reacções e técnicas de purificação e.g., utilizando kits de acordo com as especificações do fabricante ou como habitualmente realizado ou como aqui descrito. 68 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Como utilizado ao longo deste pedido de patente e nas reivindicações apensas, os termos seguintes têm os significados seguintes: 0 termo "alcenilo", como aqui utilizado, significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica (caso em que seria também conhecido como um "cicloalcenilo") contendo de 2-10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogénios. Em algumas concretizações, dependendo da estrutura, um grupo alcenilo é um radical monovalente ou um radical divalente (i.e., um grupo alcenileno). Em algumas concretizações, os grupos alcenilo estão opcionalmente substituídos. Exemplos ilustrativos de alcenilo incluem, mas não estão limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo e 3-decenilo. O termo "alcoxi", como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um átomo de oxigénio. Exemplos ilustrativos de alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi e hexiloxi. O termo "alquilo", como aqui utilizado, significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica (neste caso, seria também conhecido como "cicloalquilo") contendo de 1-10 átomos de carbono. Exemplos ilustrativos de alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetil-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo. O termo "Ci-C6-alquilo" como aqui utilizado, significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica (neste caso, seria também conhecido como "cicloalquilo") contendo de 1-6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, 69 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ terc-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo e n-hexilo. 0 termo "cicloalquilo" como aqui utilizado, significa um radical monocíclico ou policíclico que contém apenas carbono e hidrogénio, e inclui aqueles que são saturados, parcialmente insaturados ou completamente insaturados. Grupos cicloalquilo incluem grupos possuindo de 3 a 10 átomos de anel. Exemplos representativos de ciclos incluem, mas não estão limitados a, as porções seguintes: Λ). o>. . oo . Oo >.α·θ·0.'Ο·Ο·00
0-^4 0 O-O-^b.O ooooco . Em algumas concretizações, dependendo da estrutura, um grupo cicloalquilo é um radical monovalente ou um radical divalente (e.g., um grupo cicloalquileno). 0 termo "grupos cicloalquilo", como aqui utilizado, refere-se a grupos que estão opcionalmente substituídos com 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados entre alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, oxo, -NRARA e (NRARB) carbonilo. 0 termo "cicloalquilalquilo", como aqui utilizado, significa um grupo cicloalquilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilalquilo 70 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e 4-ciclo-heptilbutilo. O termo "carbocíclico" como aqui utilizado, refere-se a um composto que contém uma ou mais estruturas de anel fechado de modo covalente, e cujos átomos que formam a estrutura principal do anel são todos átomos de carbono. O termo "carbociclo", como aqui utilizado, refere-se a um anel, onde cada um dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono. Anéis carbociclicos incluem aqueles formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos de carbono. Os carbociclos estão opcionalmente substituídos. O termo "alcoxialquilo" como aqui utilizado, significa pelo menos um grupo alcoxi, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos ilustrativos de alcoxialquilo incluem, mas não estão limitados a, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, terc-butoxietilo e metoximetilo. O termo "alcoxicarbonilo" como aqui utilizado, significa um grupo alcoxi, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos ilustrativos de alcoxicarbonilo incluem, mas não estão limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo. O termo "alcoxicarbonilalquilo", como aqui utilizado, significa um grupo alcoxicarbonilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. O termo "alquilcarbonilo", como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos ilustrativos de alquilcarbonilo incluem, mas não estão limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-l-oxopropilo, 1-oxobutilo e 1-oxopentilo. 71 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ Ο termo "alquilcarboniloxi" como aqui utilizado, significa um grupo alquilcarbonilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um átomo de oxigénio. Exemplos ilustrativos de alquilcarboniloxi incluem, mas não estão limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi e terc-butilcarboniloxi. 0 termo "alquiltio" ou "tioalcoxi" como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um átomo de enxofre.
Exemplos ilustrativos de alquiltio incluem, mas não estão limitados a, metiltio, etiltio, butiltio, terc-butiltio e hexiltio. 0 termo "alquiltioalquilo", como aqui utilizado, significa um alquiltio grupo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos ilustrativos de alquiltioalquilo incluem, mas não estão limitados a, metiltiometilo, 2-(etiltio)etilo, butiltiometilo e hexiltioetilo. 0 termo "alcinilo", como aqui utilizado, significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2-10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Em algumas concretizações, os grupos alcinilo estão opcionalmente substituídos. Exemplos ilustrativos de alcinilo incluem, mas não estão limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo e 1-butinilo. O termo ''aromático", como aqui utilizado, refere-se a um anel planar possuindo um sistema de electrões deslocalizado contendo 4n+2 electrões , onde n é um inteiro. Em algumas concretizações, os anéis aromáticos são formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos. Noutras concretizações, os aromáticos estão opcionalmente substituídos. O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fundido (i.e., anéis que partilham pares adjacentes de átomos de carbono). O termo "arilo" como aqui utilizado, refere-se a um anel aromático onde cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Em algumas concretizações, os anéis arilo 72 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ são formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos de carbono. Exemplos de grupos arilo incluem, mas não estão limitados a, fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo e indenilo.
Em algumas concretizações, o termo "arilo", como aqui utilizado, significa um grupo arilo que está opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carbonilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRaRa e (NRARB) carbonilo. 0 termo "arilalquilo", como aqui utilizado, significa um grupo arilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos ilustrativos de arilalquilo incluem, mas não estão limitados a, benzilo, 2-feniletilo, -fenilpropilo, l-metil-3-fenilpropilo e 2-naft-2-iletilo. 0 termo "carbonilo" como aqui utilizado, significa um grupo -C(0)-. 0 termo "carboxi" como aqui utilizado, significa um grupo -C00H. 0 termo "ciano" como aqui utilizado, significa um grupo -CN. 0 termo "formilo" como aqui utilizado, significa um grupo -C(0)H. 0 termo "halo" ou "halogéneo" como aqui utilizado, significa um -Cl, -Br, -I ou -F. 0 termo "mercapto" como aqui utilizado, significa um grupo -SH. 0 termo "nitro" como aqui utilizado, significa um grupo -no2. 73 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ Ο termo "hidroxi" como aqui utilizado, significa um grupo -OH. 0 termo "oxo" como aqui utilizado, significa um grupo =0. 0 termo "ligação" ou "ligação simples" como aqui utilizado, refere-se a uma ligação química entre dois átomos, ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados parte de substruturas maiores.
Os termos "haloalquilo", "haloalcenilo", "haloalcinilo" e "haloalcoxi" como aqui utilizados, incluem estruturas alquilo, alcenilo, alcinilo e alcoxi nas quais pelo menos um hidrogénio está substituído por um átomo de halogéneo. Em certas concretizações nas quais dois ou mais átomos de hidrogénio estão substituídos por átomos de halogéneo, os átomos de halogéneo são todos iguais. Noutras concretizações nas quais dois ou mais átomos de hidrogénio estão substituídos por átomos de halogéneo, os halogéneos não são todos iguais. Os termos "fluoroalquilo" e "fluoroalcoxi" incluem grupos haloalquilo e haloalcoxi, respectivamente, nos quais o halo é flúor. Em certas concretizações, os haloalquilos estão opcionalmente substituídos. 0 termo "alquilamina" refere-se ao grupo -N(alquil)xHy, onde x e y são seleccionado entre x = 1, y=lex=2, y = 0. Em algumas concretizações, quando x = 2, os grupos alquilo, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, formam opcionalmente um sistema de anel cíclico. 0 termo "amida" como aqui utilizado, é uma porção química com a fórmula -C(0)NHR ou -NHC(0)R, onde R é seleccionado entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado através de um carbono do anel) e heterocicloalquilo (ligado através de um carbono do anel). Em algumas concretizações, uma porção amida constitui um sistema de ligação entre um aminoácido ou uma molécula de péptido e um composto aqui descrito, formando desse modo um pró-fármaco. Em algumas concretizações, qualquer amina ou cadeia 74 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ lateral carboxilo nos compostos aqui descritos está amidifiçada. 0 termo "éster" refere-se a uma porção química com a fórmula -COOR, onde R é seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado através de um carbono do anel) e heterocicloalquilo (ligado através de um carbono do anel). Em algumas concretizações, qualquer hidroxi ou cadeia lateral carboxilo nos compostos aqui descritos está esterifiçada.
Os termos "heteroalquilo", "heteroalcenilo" e "heteroalcinilo", como aqui utilizados, incluem radicais alquilo, alcenilo e alcinilo opcionalmente substituídos nos quais um ou mais átomos da cadeia principal são seleccionados entre um outro átomo que não carbono, e.g., oxigénio, azoto, enxofre, silício, fósforo ou suas combinações. 0 termo "heteroátomo", como aqui utilizado, refere-se a um outro átomo que não carbono ou hidrogénio. Tipicamente, os heteroátomos são seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre, azoto, silício e fósforo, mas não estão limitados a estes átomos. Em concretizações nas quais estão presentes dois ou mais heteroátomos, os dois ou mais heteroátomos são todos o mesmo, ou alguns ou todos dos dois ou mais heteroátomos são diferentes uns dos outros. 0 termo "anel" como aqui utilizado, refere-se a qualquer estrutura fechada de modo covalente. Anéis incluem, por exemplo, carbociclos (e.g., arilos e cicloalquilos), heterociclos (e.g., heteroarilos e heterocicloalquilos) , aromáticos (e.g. arilos e heteroarilos) e não aromáticos (e.g., cicloalquilos e heterocicloalquilos). Em algumas concretizações, os anéis estão opcionalmente substituídos. Em algumas concretizações, os anéis formam parte de um sistema de anel.
Como aqui utilizado, o termo "sistema de anel " refere-se a dois ou mais anéis, onde dois ou mais dos anéis estão fundidos. 0 termo "fundido" refere-se a estruturas nas quais dois ou mais anéis partilham uma ou mais ligações. 75 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Os termos "heteroarilo" ou, alternativamente, "heteroaromático" referem-se a um grupo arilo que inclui um ou mais heteroátomos de anel seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre. Uma porção "heteroaromática" ou "heteroarilo" contendo N refere-se a um grupo aromático no qual pelo menos um dos átomos da cadeia principal do anel é um átomo de azoto. Em algumas concretizações, o grupo heteroarilo policíclico está fundido ou não fundido. Porções ilustrativas de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, as seguintes:
estrutura, um grupo heteroarilo é um radical monovalente ou um radical divalente (i.e., um grupo heteroarileno). 0 termo "heteroarilo" significa grupos heteroarilo que estão substituídos com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados independentemente entre alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARB e - (NRRB) carbonilo. O termo "heteroarilalquilo" como aqui utilizado, significa um heteroarilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui 76 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ definido. Exemplos ilustrativos de heteroarilalquilo incluem, mas não estão limitados a, piridinilmetilo. 0 termo "heterocicloalquilo" ou "heterociclo não aromático" como aqui utilizado, refere-se a um anel não aromático onde um ou mais átomos que formam o anel são um heteroátomo. Um grupo "heterocicloalquilo" ou "heterociclo não aromático" refere-se a um grupo cicloalquilo que inclui pelo menos um heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre. Em algumas concretizações, os radicais estão fundidos com um arilo ou heteroarilo. Em algumas concretizações, os anéis heterocicloalquilo são formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos. Em algumas concretizações, os anéis heterocicloalquilo estão opcionalmente substituídos. Em certas concretizações, os heterocicloalquilos contêm um ou mais grupos carbonilo ou tiocarbonilo tais como, por exemplo, grupos contendo oxo e tio. Exemplos de heterocicloalquilos incluem, mas não estão limitados a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetra-hidrotiopirano, 4H-pirano, tetra-hidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1.4- dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1.4- oxatiano, tetra-hidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, sucinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, di-hidrouracilo, morfolina, trioxano, hexa-hidro-1,3,5-triazina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxole, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiole, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina e 1,3-oxatiolano. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, também referidos como heterociclos não aromáticos, incluem, mas não estão limitados a,
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heterocicloalquilo inclui também todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo mas não limitados aos monossacáridos, os dissacáridos e os oligossacáridos. 0 termo "heterociclo" refere-se a heteroarilo e heterocicloalquilo aqui utilizados, e refere-se a grupos contendo um a quatro heteroátomos cada um seleccionado entre 0, S e N, onde cada grupo heterociclo possui de 4 a 10 átomos no seu sistema de anel, e com a condição de o anel do referido grupo não conter dois átomos 0 ou S adjacentes. Aqui, sempre que o número de átomos de carbono num heterociclo está indicado (e.g., Ci-C6 heterociclo), pelo menos um outro átomo (o heteroátomo) tem de estar presente no anel. Designações tais como "Ci-Cê heterociclo" referem-se apenas ao número de átomos de carbono no anel e não se referem ao número total de átomos no anel. Em algumas concretizações, é entendido que o anel heterociclo possui heteroátomos adicionais no anel. Designações tais como "heterociclo de 4 a 6 membros" referem-se ao número total de átomos que estão contidos no anel (i.e., um anel de quatro, cinco ou seis membros, no qual pelo menos um átomo é um átomo de carbono, pelo menos um átomo é um heteroátomo e os restantes dois a quatro átomos são quer átomos de carbono quer heteroátomos). Em algumas concretizações, em heterociclos que possuem dois ou mais heteroátomos, aqueles dois ou mais heteroátomos são o mesmo ou são diferentes uns dos outros. Em algumas concretizações, os heterociclos estão opcionalmente substituídos. Em algumas concretizações, a ligação a um heterociclo é num heteroátomo ou através de um átomo de carbono. Grupos heterocicloalquilo incluem grupos 78 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ possuindo apenas 4 átomos no seu sistema de anel, mas os grupos heteroarilo têm de ter pelo menos 5 átomos no seu sistema de anel. Os grupos heterociclo incluem sistemas de anel fundidos com benzo. Um exemplo de um grupo heterociclo de 4 membros é azetidinilo (derivado de azetidina). Um exemplo de um grupo heterociclo de 5 membros é tiazolilo. Um exemplo de um grupo heterociclo de 6 membros é piridilo, e um exemplo de um grupo heterociclo de 10 membros é quinolinilo. Exemplos de grupos heterocicloalquilo são pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, di-hidropiranilo, di-hidrotienilo, di-hidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo e quinolizinilo. Exemplos de grupos heteroarilo são piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo e furopiridinilo. Em algumas concretizações, os grupos anteriores, conforme derivados dos grupos listados acima, estão ligados por C ou ligados por N onde tal for possível. Por exemplo, em algumas concretizações, um grupo derivado de pirrole é pirrol-l-ilo (ligado por N) ou pirrol-3-ilo (ligado por C) . Adicionalmente, em algumas concretizações, um grupo derivado de imidazole é imidazol-l-ilo ou imidazol-3-ilo (ambos ligados por N) ou imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou imidazol-5-ilo (todos ligados por C). Os grupos heterociclo incluem sistemas de anel fundidos com benzo e sistemas de anel substituídos com uma ou duas porções oxo (=0) tais como 79 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ pirrolidin-2-ona. Em algumas concretizações, dependendo da estrutura, um grupo heterociclo é um radical monovalente ou um radical divalente (i.e., um grupo heterociclona).
Os heterociclos aqui descritos estão substituídos com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados independentemente entre alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARB e - (NRARB) carbonilo. 0 termo "heterocicloalcoxi" refere-se a um grupo heterocicloalquilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo alcoxi. 0 termo "heterocicloalquiltio" refere-se a um grupo heterocicloalquilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo alquiltio. 0 termo "heterociclo-oxi" refere-se a um grupo heterocicloalquilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um átomo de oxigénio. 0 termo "heterociclo-tio" refere-se a um grupo heterocicloalquilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um átomo de enxofre. O termo "heteroarilalcoxi" refere-se a um grupo heteroarilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo alcoxi. O termo "heteroarilalquiltio" refere-se a um grupo heteroarilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo alquiltio. O termo "heteroariloxi" refere-se a um grupo heteroarilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um átomo de oxigénio. 80 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ Ο termo "heteroariltίο" refere-se a um grupo heteroarilo, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um átomo de enxofre.
Em algumas concretizações, o termo "anel de _ membros" abrange qualquer estrutura cíclica. O termo "de _ membros" pretende indicar o número de átomos da cadeia principal que constitui o anel. Assim, por exemplo, ciclo-hexilo, piridina, pirano e tiopirano são anéis de 6 membros e ciclopentilo, pirrole, furano e tiofeno são anéis de 5 membros. O termo "heterociclo bicíclico não aromático de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros", como aqui utilizado, significa um heterocicloalquilo, como aqui definido, consistindo de dois anéis carbocíclicos, fundidos em conjunto no mesmo átomo de carbono (formando uma estrutura espiro) ou em átomos de carbono diferentes (em que dois anéis partilham uma ou mais ligações) , possuindo 5 a 12 átomos no seu sistema de anel global, onde um ou mais átomos que formam o anel são um heteroátomo. Exemplos ilustrativos de anéis heterociclo bicíclicos não aromáticos de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros incluem, mas não estão limitados a, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 4- azaspiro[2.4]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 4-azaspiro[2.5]octanilo, 5- azaspiro[2.5]octanilo, 5-azaspiro[3.4]octanilo, 6- azaspiro[3.4]octanilo, 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octanilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octanilo, l,3-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 5-azaspiro[3.5]nonanilo, 6-azaspiro[3.5]nonanilo, 5-oxo-8-azaspiro[3.5]nonanilo, octa-hidrociclopenta[c]pirrolilo, octa-hidro-lfí-quinolizinilo, 2,3,4,6,7,9a-hexa-hidro-li7-quinolizinilo, deca-hidropirido[1,2-a]azepinilo, deca-hidro-lfí-pirido [l,2-a]azocinilo, l-azabiciclo[2.2.1] heptanilo, 1-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, quinuclidinilo e l-azabiciclo[4.4.0]decanilo. O termo "hidroxialquileno", como aqui utilizado, significa pelo menos um grupo hidroxilo, como aqui definido, que está apenso à porção molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos ilustrativos de hidroxialquileno incluem, mas não estão limitados a 81 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ hidroximetileno, 2-hidroxietileno, 3-hidroxipropileno e 4-hidroxi-heptileno. 0 termo "NRARB", como aqui utilizado, significa dois grupos, RA e RB, que estão apensos à porção molecular parental através de um átomo de azoto. RA e RB são cada um independentemente hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo. Exemplos ilustrativos de NRARB incluem, mas não estão limitados a, amino, metilamino, acetilamino e acetilmetilamino. 0 termo " (NRARB) carbonilo" como aqui utilizado, significa um grupo NRARB, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos ilustrativos de (NRARB) carbonilo incluem, mas não estão limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo e (etilmetilamino)carbonilo. 0 termo "NRcRd"/· como aqui utilizado, significa dois grupos, Rc e RD, que estão apensos à porção molecular parental através de um átomo de azoto. Rc e Rd são cada um independentemente hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo. Exemplos ilustrativos de NRcRd incluem, mas não estão limitados a, amino, metilamino, acetilamino e acetilmetilamino. 0 termo " (NRcRd) carbonilo" como aqui utilizado, significa um grupo NRcRd, como aqui definido, apenso à porção molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos ilustrativos de (NRcRd) carbonilo incluem, mas não estão limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo e (etilmetilamino)carbonilo.
Como aqui utilizado, o termo "mercaptilo" refere-se a um grupo (alquil)S-.
Como aqui utilizado, o termo "porção" refere-se a um segmento especifico ou grupo funcional de uma molécula. Porções químicas são muitas vezes entidades químicas reconhecidas incrustadas ou apensas numa molécula. 82 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Como aqui utilizado, o termo "sulfinilo" refere-se a um - S (=0-)-R, onde R é seleccionado entre o grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado através de um carbono do anel) e heterocicloalquilo (ligado através de um carbono do anel).
Como aqui utilizado, o termo "sulfonilo" refere-se a um - S (=Cd-R, onde R é seleccionado entre o grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado através de um carbono do anel) e heterocicloalquilo (ligado através de um carbono do anel).
Como aqui utilizado, o termo "0 carboxi" refere-se a um grupo de fórmula RC(=0)0-.
Como aqui utilizado, o termo "C carboxi" refere-se a um grupo de fórmula -C(=0)0R.
Como aqui utilizado, o termo "acetilo" refere-se a um grupo de fórmula -C(=0)CH3.
Como aqui utilizado, o termo "tri-halometanossulfonilo" refere-se a um grupo de fórmula X3CS(=0)2- onde X é um halogéneo.
Como aqui utilizado, o termo "isocianato" refere-se a um grupo de fórmula -NCO.
Como aqui utilizado, o termo "tiocianato" refere-se a um grupo de fórmula -CNS. o termo "isotiocianato" refere-se a
Como aqui utilizado, um grupo de fórmula -NCS. sulfonamido" refere-se a
Como aqui utilizado, o termo "S um grupo de fórmula -S(=0)2NR2. "N sulfonamido" refere-se a
Como aqui utilizado, o termo um grupo de fórmula RS(=0)2NH-. 83 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 83 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ o termo "tri- um grupo de fórmula a "0 carbamilo" refere-se a "N carbamilo" refere-se a
Como aqui utilizado, halometanossulfonamido" refere-se X3CS(=0)2NR-.
Como aqui utilizado, o termo um grupo de fórmula -0C(=0)NR2.
Como aqui utilizado, o termo um grupo de fórmula R0C(=0)NH-.
Como aqui utilizado, o termo "0 tiocarbamilo" refere-se a um grupo de fórmula -0C(=S)NR2.
Como aqui utilizado, o termo "N tiocarbamilo" refere-se a um grupo de fórmula R0C(=S)NH-.
Como aqui utilizado, o termo "C amido" refere-se a um grupo de fórmula -C(=0)NR2.
Como aqui utilizado, o termo "N amido" refere-se a um grupo de fórmula RC(=0)NH-.
Como aqui utilizado, o substituinte "R" que surge por ele próprio e sem uma designação de número refere-se a um substituinte seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado através de um carbono do anel) e heterociclo não aromático (ligado através de um carbono do anel). 0 termo "substituído" significa que o grupo referenciado está opcionalmente substituído (substituído ou não substituído) com um ou mais grupos adicionais seleccionados individualmente e independentemente entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, carboxilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, per-haloalquilo, perfluoroalquilo, sililo e amino, incluindo grupos amino mono e dissubstituídos, e os seus derivados protegidos. A título de exemplo um substituinte opcional é LSRS, onde cada Ls é seleccionado independentemente entre uma ligação, -0-, 84 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ - C(=0·)-, -s-, - S (θ)-, -S (=0) 2~ r -ΝΗ-, -NHC (0) -, -0(0)ΝΗ-, S(=0)2NH-, -NHS(=0), -0C(0)NH-, -NHC(0)0-, -(Ci-C6 alquilo substituído ou não substituído), ou -(C2-C6 alcenilo substituído ou não substituído); e cada Rs é seleccionado independentemente entre H, (alquilo inferior substituído ou não substituído), (cicloalquilo inferior substituído ou não substituído), heteroarilo ou heteroalquilo. 0 termo "grupo protector" refere-se a um grupo removível que modifica a reactividade de um grupo funcional, por exemplo, um hidroxilo, cetona ou amina, contra uma reacção indesejável durante procedimentos de síntese e para ser removido mais tarde. Exemplos de grupos protectores de hidroxi incluem, mas não estão limitados a, metiltiometilo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, éteres tais como metoximetilo, e ésteres incluindo acetilo, benzoilo, e outros. Exemplos de grupos protectores de cetona incluem, mas não estão limitados a, cetais, oximas, oximas O-substituídas por exemplo O-benziloxima, 0-feniltiometiloxima, 1-isopropoxiciclo-hexiloxima, e outros. Exemplos de grupos protectores de amina incluem, mas não estão limitados a, terc-butoxicarbonilo (Boc) e carbobenziloxi (Cbz). 0 termo "opcionalmente substituído" como aqui definido, significa que o grupo referenciado está substituído com zero, um ou mais substituintes como aqui definido. 0 termo "hidroxi protegido" refere-se a um grupo hidroxi protegido com um grupo protector de hidroxi, como definido acima.
Em algumas concretizações, compostos aqui descritos existem como estereoisómeros, onde estão presentes centros assimétricos ou quirais. Os estereoisómeros são designados (R) ou (S) dependendo da configuração de substituintes à volta do átomo de carbono quiral. Os termos (R) e (S) aqui utilizados são configurações conforme definidas na IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45:13-30. As concretizações aqui descritas incluem especificamente os vários estereoisómeros e suas misturas. Estereoisómeros incluem enantiómeros, diastereómeros e misturas de enantiómeros ou diastereómeros. 85 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Em algumas concretizações, preparam-se sinteticamente estereoisómeros individuais de compostos a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm centros assimétricos ou quirais ou por preparação de misturas racémicas seguida de resolução. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiómeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereómeros por recristalização ou cromatografia e libertação do produto opticamente puro do auxiliar ou (2) separação directa da mistura de enantiómeros sobre uma coluna cromatográfica quiral.
Os métodos e formulações aqui descritos incluem a utilização de iV-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos aqui descritos, bem como metabolitos activos destes compostos possuindo o mesmo tipo de actividade. Em algumas situações, os compostos existem como tautómeros. Todos os tautómeros estão incluídos dentro do âmbito dos compostos aqui apresentados. Em algumas concretizações, os compostos aqui descritos existem em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados são também consideradas como sendo aqui reveladas.
Ao longo do fascículo, os grupos e seus substituintes são escolhidos, em certas concretizações, para proporcionar porções e compostos estáveis.
Preparação de compostos aqui descritos
Em certas concretizações, os compostos aqui descritos são sintetizados utilizando quaisquer técnicas de síntese incluindo técnicas de síntese padrão e os processos de síntese aqui descritos. Em concretizações específicas, utilizam-se os procedimentos de síntese seguintes. 86 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Formação de ligações covalentes por reacção de um electrófilo com um nucleófilo
Exemplos seleccionados de sistemas de ligação covalente e grupos funcionais precursores que os produzem são apresentados na Tabela intitulada "Exemplos sistemas de ligação covalente e seus precursores". Grupos funcionais precursores são mostrados como grupos electrófilos e grupos nucleófilos. Em certas concretizações, um grupo funcional numa substância orgânica está ligado directamente ou está ligado através de um qualquer espaçador ou ligador útil como definido abaixo.
Tabela 1: Exemplos sistemas de ligaçao covalente e seus precursores
Produto de sistema de ligação covalente Electrófilo Nucleófilo Carboxamidas ésteres activados aminas/anilinas Carboxamidas azidas de acilo aminas/anilinas Carboxamidas halogenetos de acilo aminas/anilinas Ésteres halogenetos de acilo álcoois/fenóis Ésteres nitrilos de acilo álcoois/fenóis Carboxamidas nitrilos de acilo aminas/anilinas Iminas aldeídos aminas/anilinas Hidrazonas aldeídos ou cetonas Hidrazinas Oximas aldeídos ou cetonas Hidroxilaminas Alquilaminas halogenetos de alquilo aminas/anilinas Ésteres halogenetos de alquilo ácidos carboxílicos Tioéteres halogenetos de alquilo Tióis Éteres halogenetos de alquilo álcoois/fenóis Tioéteres alquilsulfonatos Tióis 87 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Produto de sistema de ligação covalente Electrófilo Nucleófilo Ésteres alquilsulfonatos ácidos carboxilicos Éteres alquilsulfonatos álcoois/fenóis Ésteres anidridos álcoois/fenóis Carboxamidas anidridos aminas/anilinas Tiofenóis halogenetos de arilo tióis Arilaminas halogenetos de arilo aminas Tioéteres az iridinas tióis Ésteres de boronato boronatos glicóis Carboxamidas ácidos carboxilicos aminas/anilinas Ésteres ácidos carboxilicos álcoois Hidrazinas hidrazidas ácidos carboxilicos N-acilureias ou carbodi-imidas ácidos anidridos carboxilicos Ésteres diazoalcanos ácidos carboxilicos Tioéteres epóxidos tióis Tioéteres haloacetamidas tióis Aminotriaz inas halotriazinas aminas/anilinas Éteres de triazinilo halotriazinas álcoois /fenóis Amidinas imido ésteres aminas/anilinas Ureias isocianatos aminas/anilinas Uretanos isocianatos álcoois /fenóis Tioureias isotiocianatos aminas/anilinas Tioéteres maleimidas tióis Ésteres de fosfito fosforamiditos álcoois Éteres de sililo halogenetos de sililo álcoois 88 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Produto de sistema de ligação covalente Electrófilo Nucleófilo Alquilaminas ésteres de sulfonato aminas/anilinas Tioéteres ésteres de sulfonato tióis Ésteres ésteres de sulfonato ácidos carboxilicos éteres ésteres de sulfonato álcoois Sulfonamidas halogenetos de sulfonilo aminas/anilinas Ésteres de sulfonato halogenetos de sulfonilo fenóis/álcoois
Em geral, os electrófilos de carbono são susceptíveis a ataque por nucleófilos complementares, incluindo nucleófilos de carbono, onde um nucleófilo atacante leva um par de electrões para o electrófilo de carbono de modo a formar uma nova ligação entre o nucleófilo e o electrófilo de carbono.
Nucleófilos de carbono adequados incluem, mas não estão limitados a, reagentes de Grignard de alquilo, alcenilo, arilo e alcinilo, organolitio, organozinco, alquil-, alcenil- , aril e alcinil-estanho (organoestananos), reagentes de alquil-, alcenil-, aril- e alcinil-borano (organoboranos e organoboronatos); estes nucleófilos de carbono têm a vantagem de serem cineticamente estáveis em água ou solventes orgânicos polares. Outros nucleófilos de carbono incluem ilidos de fósforo, regentes de enol e enolato; estes nucleófilos de carbono têm a vantagem de serem relativamente fáceis de gerar a partir de precursores. Quando utilizados em conjunto com electrófilos de carbono, os nucleófilos de carbono geram novas ligações carbono-carbono entre o nucleófilo de carbono e o electrófilo de carbono.
Nucleófilos não carbono adequados para acoplamento a electrófilos de carbono incluem mas não estão limitados a aminas primárias e secundárias, tióis, tiolatos e tioéteres, álcoois, alcóxidos, azidas, semicarbazidas, e outros. Quando 89 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ utilizados em conjunto com electrófilos de carbono, estes nucleófilos não carbono geram tipicamente elementos de ligação de heteroátomo (C-X-C) , onde X é um heteroátomo, e.g., oxigénio ou azoto.
Utilização de grupos protectores 0 termo "grupo protector" refere-se a porções químicas que bloqueiam algumas ou todas as porções reactivas e impedem esses grupos de participarem em reacções químicas até o grupo protector ser removido. Em concretizações específicas, utiliza-se mais do que um grupo protector. Em concretizações mais específicas, cada grupo protector é removível por um processo diferente. Grupos protectores que são clivados sob condições reaccionais totalmente dispares preenchem o requisito de remoção diferencial. Em várias concretizações, os grupos protectores são removidos por ácido, base ou hidrogenólise. Grupos tais como tritilo, dimetoxitritilo, acetal e t-butildimetilsililo são lábeis a ácido e, em algumas concretizações, são utilizados para proteger porções reactivas carboxi e hidroxi na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, que são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, que são lábeis a base. Em algumas concretizações, porções reactivas ácido carboxílico e hidroxi são bloqueadas com grupos lábeis a base tais como, sem limitação, metilo, etilo e acetilo, na presença de aminas bloqueadas com grupos lábeis a ácido tais como carbamato de t-butilo ou com carbamatos que são estáveis em relação tanto a ácido como a base mas removíveis hidroliticamente.
Em certas concretizações, porções reactivas ácido carboxílico e hidroxi são bloqueadas com grupos protectores removíveis hidroliticamente tais como o grupo benzilo, enquanto, em algumas concretizações, grupos amina susceptíveis de ligação de hidrogénio com ácidos são bloqueados com grupos lábeis a base tais como Fmoc. Em várias concretizações, porções reactivas ácido carboxílico são protegidas por conversão em derivados de éster simples como aqui exemplificado, ou estes são bloqueados com grupos protectores removíveis oxidativamente tais como 2,4-dimetoxibenzilo, enquanto, em algumas concretizações, 90 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ grupos amino coexistentes são bloqueados com carbamatos de sililo lábeis a fluoreto.
Em certos casos, grupos bloqueadores de alilo são úteis na presença de grupos protectores de ácido e base uma vez que os primeiros são estáveis. Em algumas concretizações, estes grupos são removidos subsequentemente por catalisadores de metal ou ácido pi. Por exemplo, em algumas concretizações, um ácido carboxilico de alilo bloqueado é desprotegido com uma reacção catalisada por Pd° na presença de grupos protectores carbamato de t-butilo lábil a ácido ou acetato amina lábil a base. Em algumas concretizações, um grupo protector é uma resina à qual está ligado um composto ou intermediário. Enquanto o resíduo estiver fixado à resina, esse grupo funcional está bloqueado e não pode reagir. Uma vez libertado da resina, o grupo funcional está disponível para reagir.
Em algumas concretizações, grupos protectores/bloqueadores são seleccionados entre, a título de exemplos não limitativos: H H2C H2 h2 σκΧ ΥχΥ 2 o h3(Y alilo Bn Cbz alloc Me H2 h3cn /ch3 H2 ^Si____. (CH3)3C O h3c"c^ (H3C)3<Y (HsCfeC·'3''-· Et t-butilo TBDMS Teoc H 2 aX (ΟΗ3)3Ρχ0Ύ^ 0 o % X (C6H5)3C— 0 h2c^° Boc pMBn tritilo acetilo Fmoc Outros grupos protectores são descritos em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 a Ed., John
Wiley & Sons, New York, NY, 1999. 91 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Compostos de Fórmula (I)
Em certas concretizações, compostos de Fórmula (I), compostos de Ia a If, são preparados de vários modos, como delineado nos Esquemas de Síntese 1 e 2. Em cada esquema, as variáveis (e.g., Rlf R2, R3, R4, R5, Y e Z) correspondem às mesmas definições como as enunciadas acima enquanto R é alquilo e Y' é o mesmo ou um grupo diferente definido por Y e Z' é o mesmo ou um grupo diferente definido por Z. Em algumas concretizações, os compostos são sintetizados utilizando metodologias análogas às descritas abaixo pela utilização de materiais de partida alternativos apropriados.
Em certas concretizações, compostos de Fórmula (Ia e Ib) onde Y é idêntico a Z são sintetizados de acordo com o Esquema de Síntese 1. Assim, a preparação do intermediário 3 onde R5 é hidrogénio é conseguida por condensação de 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona 1 com um aldeído 2 na presença de uma base preferivelmente alcóxidos alcalinos em solventes apropriados tais como acetato de etilo ou propionato de etilo à temperatura ambiente ou a temperatura elevada. Compostos de Fórmula Ia onde R5 é hidrogénio são preparados por tratamento do intermediário 3 com hidrato de hidrazina à temperatura ambiente ou a temperatura elevada. Compostos de Fórmula Ia onde R5 é alquilo ou alquilo substituído são preparados a partir de um composto de Fórmula Ia onde R5 é hidrogénio por reacção de aminação redutiva com R7-CHO onde R7 é alquilo ou alquilo substituído. Em algumas concretizações, a preparação dos compostos de Fórmula Ib é efectuada por modificação adicional de Ia. Através de transformações apropriadas de grupos funcionais na porção de Y e Z, obtêm-se compostos de Fórmula Ib com diferentes entidades de Y' e Z' nas posições 2 ou 3 .
Esquema de Síntese 1
Em certas concretizações, compostos de Fórmula (Ic e Id) são sintetizados de acordo com o Esquema de Síntese 2. Por exemplo, o intermediário 5 é preparado por condensação do 92 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ reagente 1 com um aldeído 4 na presença de um absorvente de água tal como sulfato de sódio ou sulfato de magnésio a temperatura elevada. Uma reacção de condensação subsequente deste intermediário com outro aldeído na presença de uma base preferivelmente alcóxidos alcalinos em solventes apropriados tais como acetato de etilo ou propionato de etilo à temperatura ambiente ou a temperatura elevada dá o intermediário 6 onde R5 é hidrogénio. Compostos de Fórmula Ic onde R5 é hidrogénio são preparados por tratamento do intermediário 6 com hidrazina hidrato à temperatura ambiente ou a temperatura elevada. Compostos de Fórmula Ic onde R5 é alquilo ou alquilo substituído são preparados a partir de compostos de Fórmula Ic onde R5 é hidrogénio por reacção de aminação redutiva com R7- CHO onde R é alquilo ou alquilo substituído. Em algumas concretizações, a preparação de compostos de Fórmula Id é efectuada por modificação adicional de Ic. Através de transformações apropriadas de grupos funcionais na porção de Y e Z, obtêm-se compostos de Fórmula Ic com diferentes entidades de Y' e Z' nas posições 2 ou 3.
Esquema de Síntese 2
Certa terminologia farmacêutica 0 termo "aceitável" em relação a uma formulação, composição ou ingrediente, como aqui utilizado, significa não ter qualquer efeito prejudicial persistente no estado de saúde geral do sujeito que está a ser tratado.
Como aqui utilizado, o termo "composto de ligação selectiva" refere-se a um composto que selectivamente se liga a qualquer porção de uma ou mais proteínas alvo.
Como aqui utilizado, o termo "liga-se selectivamente" refere-se à capacidade de um composto de ligação selectiva para se ligar a uma proteína alvo, tal como, por exemplo, PARP, com uma afinidade mais elevada do que se liga a uma proteína não alvo. Em certas concretizações, ligação especifica refere-se à ligação a um alvo com uma afinidade 93 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ que é pelo menos cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 250, cerca de 500, cerca de 1000 ou mais vezes mais elevada do que a afinidade por um não alvo.
Como aqui utilizado, o termo "proteína alvo" refere-se a uma molécula ou a uma porção de uma proteína susceptível de ser ligada por um composto de ligação selectiva. Em certas concretizações, uma proteína alvo é a enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
Como aqui utilizados, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem qualquer uma ou ambas as medidas responsivas e de profilaxia, e.g., concebidas para inibir, abrandar ou retardar o aparecimento de um sintoma de uma doença ou perturbação, conseguir uma redução total ou parcial de um sintoma ou estado de doença, e/ou para aliviar, melhorar, atenuar ou curar uma doença ou perturbação e/ou os seus sintomas.
Como aqui utilizado, melhoria dos sintomas de uma perturbação particular por administração de um composto ou composição farmacêutica particular refere-se a qualquer atenuação da gravidade, retardamento do aparecimento, abrandamento da progressão ou encurtamento da duração, seja permanente ou temporária, duradoura ou transiente que pode ser atribuída a ou associada à administração do composto ou composição.
Como aqui utilizado, o termo "modulador" refere-se a um composto que altera uma actividade de uma molécula. Por exemplo, um modulador inclui um composto que causa um aumento ou uma diminuição na magnitude de uma certa actividade de uma molécula em comparação com a magnitude da actividade na ausência do modulador. Em certas concretizações, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais actividades de uma molécula. Em certas concretizações, um inibidor impede completamente uma ou mais actividades de uma molécula. Em certas concretizações, um modulador é um activador, que aumenta a magnitude de pelo menos uma actividade de uma molécula. Em certas concretizações a presença de um modulador resulta numa actividade que não ocorre na ausência do modulador. 94 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Como aqui utilizado, o termo "modulador selectivo" refere-se a um composto que selectivamente modula uma actividade alvo.
Como aqui utilizado, o termo "PARP" refere-se à família da enzima poli(ADP-ribose)polimerase que inclui aproximadamente 18 proteínas, particularmente poli(ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) e poli(ADP-ribose)polimerase-2 (PARP-2).
Como aqui utilizado, o termo "modulador de PARP selectivo" refere-se a um composto que selectivamente modula pelo menos uma actividade associada com a enzima poli(ADP-ribose )polimerase (PARP). Em várias concretizações, o modulador selectivo modula selectivamente a actividade de PARP-1, PARP-2, tanto de PARP-1 como de PARP-2 ou de vários membros da familia da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
Como aqui utilizado, o termo "método de inibição de PARP" refere-se a um método de inibição da actividade de uma ou mais da família da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP). Como aqui utilizado, o termo "inibição de PARP" refere-se a inibição da actividade de uma ou mais da família da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
Como aqui utilizado, o termo "modulação da actividade da enzima poli(ADP-ribose)polimerase" refere-se a uma modulação da actividade de uma ou mais da família da enzima poli (ADP-ribose) polimerase (PARP).
Como aqui utilizado, o termo "modula selectivamente" refere-se à capacidade de um modulador selectivo para modular uma actividade alvo numa maior extensão do que modula uma actividade não alvo. Em certas concretizações a actividade alvo é modulada selectivamente, por exemplo de cerca de 2 vezes a mais do que cerca de 500 vezes, em algumas concretizações, cerca de 2, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ou mais do que 500 vezes. 95 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Como aqui utilizado, o termo "actividade alvo" refere-se a uma actividade biológica susceptivel de ser modulada por um modulador selectivo. Certas actividades alvo exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, afinidade de ligação, transdução de sinal, actividade enzimática, crescimento de tumor, inflamação ou processos relacionados com inflamação e melhoria de um ou mais sintomas associados a uma doença ou condição.
Como aqui utilizado, o termo "agonista" refere-se a um composto, cuja presença resulta numa actividade biológica de uma proteína que é a mesma que a actividade biológica resultante da presença de um ligando de ocorrência natural para a proteína, tal como, por exemplo, PARP.
Como aqui utilizado, o termo "agonista parcial" refere-se a um composto cuja presença resulta numa actividade biológica de uma proteína que é do mesmo tipo que a resultante da presença de um ligando de ocorrência natural para a proteína, mas de uma magnitude inferior.
Como aqui utilizado, o termo "antagonista" ou "inibidor" refere-se a um composto, cuja presença resulta numa diminuição na magnitude de uma actividade biológica de uma proteína. Em certas concretizações, a presença de um antagonista resulta em inibição completa de uma actividade biológica de uma proteína, tal como, por exemplo, a enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
Como aqui utilizado, a IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular que consegue uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como modulação de PARP, num ensaio que mede essa actividade.
Como aqui utilizado, EC50 refere-se a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste particular que induz uma resposta dependente da dose a 50% da expressão máxima de uma resposta particular que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto de teste particular. O termo "cancro", como aqui utilizado refere-se a um crescimento anormal de células que tendem a proliferar de um 96 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ modo não controlado e, em alguns casos, a metastizar (disseminar) . Os tipos de cancro incluem, mas não estão limitados a, tumores sólidos (tais como os da bexiga, intestino, cérebro, mama, endométrio, coração, rim, pulmão, tecido linfático (linfoma), ovário, pâncreas ou outro órgão endócrino (tiróide), próstata, pele (melanoma) ou tumores hematológicos (tais como leucemias). 0 termo "transportador", como aqui utilizado, refere-se a compostos ou agentes químicos relativamente não tóxicos que facilitam a incorporação de um composto em células ou tecidos.
Os termos "co-administração" ou similares, como aqui utilizados, pretendem abranger a administração dos agentes terapêuticos seleccionados a um único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma via ou por vias de administração diferentes ou ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. 0 termo "diluente" refere-se a compostos químicos que são utilizados para diluir o composto de interesse antes da entrega. Diluentes incluem produtos químicos utilizados para estabilizar compostos porque proporcionam um ambiente mais estável. Sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também podem proporcionar controlo ou manutenção do pH) são utilizados como diluentes em certas concretizações, incluindo, mas não limitadas a uma solução salina tamponada com fosfato.
Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizados, referem-se a uma quantidade suficiente de um agente ou de um composto administrado que aliviará nalguma extensão um ou mais dos sintomas da doença ou condição que está a ser tratada. 0 resultado inclui redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para utilizações terapêuticas é a quantidade da composição compreendendo um composto como aqui revelado requerida para proporcionar uma diminuição clinicamente significativa nos sintomas de doença. Uma quantidade "eficaz" apropriada em 97 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ qualquer caso individual é determinada utilizando qualquer técnica adequada, tal como um estudo de aumento progressivo da dose.
Os termos "intensifica" ou "intensificação" como aqui utilizados, significam aumentar ou prolongar um efeito desejado, quer em potência quer em duração. Assim, em relação à intensificação do efeito de agentes terapêuticos, o termo "intensificação" refere-se à capacidade para aumentar ou prolongar, quer em potência quer em duração, o efeito de outros agentes terapêutico sobre um sistema. Uma "quantidade eficaz para intensificação", como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade adequada para intensificar o efeito de outro agente terapêutico num sistema desejado. 0 termo "ligador clivável enzimaticamente", como aqui utilizado, refere-se a elementos de ligação instáveis ou degradáveis que são degradados por uma ou mais enzimas. 0 termo "perturbações inflamatórias" refere-se àquelas doenças ou condições que são caracterizadas por um ou mais sinais de dor (dolor, da geração de substâncias tóxicas e da estimulação de nervos), calor (calor, da vasodilatação), vermelhidão (rubor, da vasodilatação e fluxo sanguíneo aumentado), tumefacção (tumor, do influxo excessivo ou do efluxo restringido de fluido), e perda de função (functio laesa, que pode ser parcial ou completa, temporária ou permanente). A inflamação assume muitas formas e inclui, mas não está limitada a, inflamação que é uma ou mais das seguintes: aguda, aderente, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, disseminada, exsudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, produtiva, prolífera, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simples, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática e/ou ulcerativa. As perturbações inflamatórias incluem adicionalmente, sem estarem limitadas àquelas que afectam os vasos sanguíneos (poliarterite, arterite temporal); articulações (artrite: cristalina, osteo-, psoriática, reactiva, reumatóide, de Reiter); tracto gastrointestinal (Doença de Crohn, colite ulcerosa); pele 98 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (dermatite); ou múltiplos órgãos e tecidos (lúpus eritematoso sistémico). 0 termo "mediado por PARP", como aqui utilizado, refere-se a condições ou perturbações que são melhoradas por uma ou mais da familia da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
Os termos "kit" e "artigo de fabricação" são utilizados como sinónimos.
Um "metabolito" de um composto aqui revelado é um derivado desse composto que se forma quando o composto é metabolizado. 0 termo "metabolito activo" refere-se a um derivado biologicamente activo de um composto que se forma quando o composto é metabolizado. 0 termo "metabolizado", como aqui utilizado, refere-se à soma dos processos (incluindo, mas não limitados a, reacções de hidrólise e reacções catalisadas por enzimas) pelos quais uma substância particular é modificada por um organismo. Assim, em certos casos, as enzimas produzem alterações estruturais especificas num composto. Em algumas concretizações, metabolitos dos compostos aqui revelados são identificados quer por administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido a partir do hospedeiro, quer por incubação de compostos com células hepáticas ín vitro e análise dos compostos resultantes. 0 termo "modular", como aqui utilizado, significa interagir com um alvo quer directamente quer indirectamente de modo a alterar a actividade do alvo, incluindo, apenas como exemplo, intensificar a actividade do alvo, inibir a actividade do alvo, limitar a actividade do alvo, ou alargar a actividade do alvo.
Por "farmaceuticamente aceitável" ou "terapeuticamente aceitável", como aqui utilizado, refere-se a um material, tal como um transportador ou diluente, que não anula a actividade biológica ou propriedades do composto, e é relativamente não tóxico. Em certos casos, materiais não tóxicos e não anuladores incluem materiais que, quando administrados a um indivíduo não causam efeitos biológicos indesejáveis substanciais e/ou não interagem de um modo nocivo com 99 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ qualquer dos componentes da composição na qual estão contidos. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" ou "sal terapeuticamente aceitável", refere-se a uma formulação de um composto que não causa irritação significativa a um organismo ao qual é administrado e não anula a actividade biológica e propriedades do composto. Em certos casos, sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos fazendo reagir um composto aqui descrito, com ácidos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicilico e outros. Em alguns casos, sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos fazendo reagir um composto possuindo um grupo ácido aqui descrito com uma base para formar um sal tal como um sal de amónio, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, tal como um sal de cálcio ou magnésio, um sal de bases orgânicas tais como diciclo-hexilamina, iV-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)-metilamina, e sais com aminoácido tais como arginina, lisina, e outros, ou por outros métodos determinado previamente. 0 termo "combinação farmacêutica", como aqui utilizado, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente activo e inclui combinações tanto fixas como não fixas dos ingredientes activos. 0 termo "combinação fixa" siga que os ingredientes activos, e.g. um composto aqui descrito e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. 0 termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto aqui descrito e um co-agente, são administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem quaisquer específicos de intervalo de tempo, onde esta administração proporciona níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. Este último aplica-se também a terapia de cocktail, e.g. a administração de três ou mais ingredientes activos. 100 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ Ο termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um composto aqui descrito com outros componentes químicos tais como transportadores, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Existem na especialidade múltiplas técnicas de administração de um composto incluindo, mas não limitadas a: administração intravenosa, oral, aerossol, parentérica, oftálmica, pulmonar e tópica.
Um "pró-fármaco" refere-se a um agente que é convertido no fármaco parental in vivo. Os pró-fármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, são mais fáceis de administrar do que o fármaco parental. Em certos casos, um pró-fármaco fica biodisponível por administração oral enquanto o fármaco parental não. Em alguns casos, um pró-fármaco tem solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco parental. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco é um composto aqui descrito, que é administrado como um éster (o "pró-fármaco") para facilitar a passagem através de uma membrana celular, quando a solubilidade em água é prejudicial para a mobilidade, mas que depois é metabolicamente hidrolisado no ácido carboxílico, a entidade activa, uma vez no interior da célula onde a solubilidade em água é benéfica. Um exemplo adicional de um pró-fármaco pode ser um péptido curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido ou amino onde o péptido é metabolizado para revelar a porção activa. Em certas concretizações, por administração in vivo, um pró-fármaco é convertido quimicamente na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente mais activa do composto. Em certas concretizações, um pró-fármaco é metabolizado enzimaticamente por um ou mais passos ou processos na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente mais activa do composto. Para produzir um pró-fármaco, um composto farmaceuticamente activo é modificado tal que o composto activo será regenerado após administração in vivo. Em algumas concretizações, o pró-fármaco é desenhado para alterar a estabilidade metabólica ou as caracteristicas de transporte de um fármaco, para disfarçar efeitos secundários ou 101 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ toxicidade, para melhorar o aroma de um fármaco ou para alterar outras caracteristicas ou propriedades de um fármaco. 0 termo "sujeito" ou "paciente" abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a, qualquer membro da classe dos Mamíferos: humanos, primatas não humanos tais como chimpanzés e outros símios e espécies de macaco; animais de pecuária tais como bovinos, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, ratinhos e cobaias, e outros. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não estão limitados a, aves, peixes e outros. Numa concretização dos métodos e composições aqui proporcionados, o mamífero é um humano.
Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", como aqui utilizados, incluem aliviar, reduzir ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a doença ou condição, e.g., parar o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar a regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição, ou parar os sintomas da doença ou condição quer profilacticamente e/ou terapeuticamente.
Composição/formulação farmacêutica
Em certas concretizações, as composições farmacêuticas são formuladas de qualquer modo, incluindo utilizando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam o processamento dos compostos activos em preparações farmacêuticas. Em algumas concretizações, a formulação apropriada está dependente da via de administração escolhida. Em várias concretizações, utilizam-se quaisquer técnicas, transportadores e excipientes conforme adequado. São aqui proporcionadas composições farmacêuticas que incluem um composto aqui descrito e um ou mais diluentes, excipientes e/ou transportadores farmaceuticamente 102 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ aceitáveis. Adicionalmente, em algumas concretizações, os compostos aqui descritos são administrados como composições farmacêuticas nas quais compostos aqui descritos são misturados com outros ingredientes activos, como em terapia de combinação.
Uma composição farmacêutica, como aqui utilizada, refere-se a uma mistura de um composto aqui descrito com outros componentes químicos, tais como transportadores, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou excipientes. Em certas concretizações, uma composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Em algumas concretizações, a prática dos métodos de tratamento ou utilização aqui proporcionados, inclui administrar ou utilizar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui proporcionado. Em concretizações especificas, os métodos de tratamento aqui proporcionados incluem administrar uma tal composição farmacêutica a um mamífero com uma doença ou condição a ser tratada. Numa concretização, o mamífero é um humano. Em algumas concretizações, a quantidade terapeuticamente eficaz varia grandemente dependendo da gravidade da doença, da idade e estado de saúde relativo do sujeito, da potência do composto utilizado e de outros factores. Em várias concretizações, os compostos aqui descritos são utilizados individualmente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.
Em certas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas para injecções intravenosas. Em certos aspectos, as formulações para injecção intravenosa aqui proporcionadas são formuladas como soluções aquosas, e, em algumas concretizações, em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Em certas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas para administração transmucosa. Em alguns aspectos, as formulações transmucosa incluem penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Em certas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas para outras injecções 103 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ parentéricas; formulações apropriadas incluem soluções aquosas ou não aquosas e, numa concretização, com tampões ou excipientes fisiologicamente compatíveis.
Em certas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas para administração oral. Em certos aspectos, as formulações orais aqui proporcionadas compreendem compostos aqui descritos que são formulados com transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Estes transportadores possibilitam aos compostos aqui descritos serem formulados como comprimidos, pós, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, geles, xaropes, elixires, pastas, suspensões e outras, para ingestão oral por um paciente a ser tratado.
Em algumas concretizações, preparações farmacêuticas para utilização oral são obtidas por mistura de um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos aqui descritos, opcionalmente moagem da mistura resultante, e processamento da mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drageia. Excipientes adequados incluem, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como: por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma adragante, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica; ou outros tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, adicionaram-se opcionalmente agentes desintegrantes, tais como croscarmelose sódica reticulada, polivinilpirrolidona, ágar ou ácido algínico ou um seu sal tal como alginato de sódio.
Em certas concretizações, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica formulada como núcleos de drageia com revestimentos adequados. Em certas concretizações, utilizam-se soluções concentradas de açúcar para formar o revestimento adequado, e opcionalmente contêm goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes ou misturas de solventes orgânicos. Em algumas concretizações, adicionam- 104 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ se corantes e/ou pigmentos aos comprimidos, drageias e/ou aos seus revestimentos, e.g., para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto activo.
Em certas concretizações, preparações farmacêuticas que são utilizadas oralmente incluem cápsulas de encaixe de gelatina, bem como cápsulas fechadas fabricadas de gelatina e de um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. Em algumas concretizações, as cápsulas de encaixe contêm os ingredientes activos em mistura com cargas tais como lactose, ligantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em certas concretizações, em cápsulas moles, os compostos activos são dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Adicionalmente, adicionam-se estabilizadores. Em certas concretizações, as formulações para administração oral estão em dosagens adequadas para esta administração.
Em certas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas para administração bucal ou sublingual. Em certas concretizações, as composições bucais ou sublinguais tomam a forma de comprimidos, trociscos ou geles formulados de um modo convencional. Em certas concretizações, as injecções parentéricas envolve injecção bólus ou perfusão contínua. Em algumas concretizações, as formulações para injecção são apresentadas na forma de uma unidade de dosagem, e.g., em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica aqui descrita está numa forma adequada para injecção parentérica como suspensões, soluções ou emulsões estéreis em veículos oleosos ou aquosos, e contém opcionalmente agentes de formulação tas como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Formulações farmacêuticas para administração parentérica incluem soluções aquosas dos compostos activos em forma solúvel em água. Em algumas concretizações, suspensões dos compostos activos são preparadas como suspensões oleosas apropriadas para injecção. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos gordos tais como óleo de sésamo, ou 105 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ ésteres de ácido gordo sintéticos, tais como oleato de etilo ou triglicéridos, ou lipossomas. Em certas concretizações, suspensões aquosas para injecção contêm substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, as suspensões contêm também estabilizadores adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Em concretizações alternativas, o ingrediente activo está em forma de pó para constituição com um veiculo adequado, e.g., água estéril isenta de pirogénio, antes da utilização.
Em algumas concretizações, os compostos aqui descritos são administrados topicamente. Em concretizações especificas, os compostos aqui descritos são formulados numa variedade de composições administráveis topicamente, tais como soluções, suspensões, loções, geles, pastas, batons medicados, balms, cremes ou pomadas. Estes compostos farmacêuticos contêm opcionalmente solubilizadores, estabilizadores, agentes de melhoria da tonicidade, tampões e/ou conservantes. sao
Em certas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas para administração transdérmica de compostos aqui descritos. Em algumas concretizações, a administração destas composições utiliza dispositivos de entrega transdérmica e pensos de entrega transdérmica. Em certas concretizações, as composições são emulsões lipofílicas ou soluções aquosas tamponadas, dissolvidas e/ou dispersas num polímero ou adesivo. Estes pensos incluem aqueles construídos para entrega contínua, pulsátil ou a pedido de agentes farmacêuticos. Em algumas concretizações, a entrega transdérmica dos compostos aqui descritos é efectuada pela utilização de pensos iontoforéticos e outros. Em certas concretizações, os pensos transdérmicos proporcionam entrega controlada dos compostos aqui proporcionados, tais como, por exemplo, compostos de Fórmula (I), (IA) ou (II). Em certas concretizações, a velocidade de absorção é retardada pela utilização de membranas de controlo da velocidade ou por aprisionamento do composto no interior de uma matriz ou gel de polímero. Reciprocamente, intensificadores de absorção 106 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ opcionalmente utilizados para aumentar a absorção. Intensificadores de absorção e transportadores incluem solventes farmaceuticamente aceitáveis absorvíveis que ajudam na passagem do composto através da pele. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma ligadura compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com transportadores, opcionalmente uma barreira de controlo da velocidade para entregar o composto à pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo à pele.
Em certas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas para administração por inalação. Em certas concretizações, nestas composições farmacêuticas formuladas para inalação, os compostos aqui descritos estão numa forma tal como um aerossol, uma nebulização ou um pó. Em algumas concretizações, composições farmacêuticas aqui descritas são convenientemente entregues na forma de uma apresentação de spray de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou como um nebulizador, com a utilização de um propulsor adequado, e.g., diclorodifluorornetano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. Em certos aspectos de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem é determinada proporcionando uma válvula para entregar uma quantidade medida. Em certas concretizações, são formuladas cápsulas e cartuchos tais como, apenas a título de exemplo, de gelatina para utilização num inalador ou insuflador, contendo uma mistura de pó do composto aqui descrito e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.
Em algumas concretizações, os compostos aqui descritos são formulados em composições rectais tais como enemas, geles rectais, espumas rectais, aerossóis rectais, supositórios, supositórios de geleia, ou enemas de retenção. Em certas concretizações, composições rectal contêm opcionalmente bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos, bem como polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG, e outros. Em certas formas de supositório das composições, é primeiro derretida uma cera de 107 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ baixo ponto de fusão tal como, mas não limitada a, uma mistura de glicéridos de ácido gordo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau.
Em várias concretizações aqui proporcionadas, as composições farmacêuticas são formuladas de um modo convencional utilizando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos activos em preparações farmaceuticamente aceitáveis. Em certas concretizações, a formulação apropriada está dependente da via de administração escolhida. Nas várias concretizações, quaisquer das técnicas, transportadores e excipientes são utilizados como adequado. Em algumas concretizações, composições farmacêuticas compreendendo um composto aqui descrito são fabricadas de um modo convencional, tal como, apenas a titulo de exemplo, através processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabrico de drageias, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compressão.
Em certas concretizações, as composições farmacêuticas incluem pelo menos um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto aqui descrito como um ingrediente activo na forma de ácido livre ou de base livre, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, os métodos e composições farmacêuticas aqui descritos incluem a utilização de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), bem como metabolitos activos destes compostos possuindo o mesmo tipo de actividade. Em algumas situações, compostos aqui descritos existem como tautómeros. Todos os tautómeros estão incluídos dentro do âmbito dos compostos aqui apresentados. Adicionalmente, são aqui incluídas as formas solvatadas e não solvatadas dos compostos aqui descritos. Compostos solvatados incluem aqueles que são solvatados com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados são também consideradas como aqui reveladas. Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas aqui descritas incluem outros agentes medicamentosos ou farmacêuticos, transportadores, adjuvantes, tais como agentes conservantes, 108 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de dissolução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Em concretizações adicionais as composições farmacêuticas aqui descritas contêm também outras substâncias valiosas do ponto de vista terapêutico. Métodos para preparação de composições contendo os compostos aqui descritos incluem formular os compostos com um ou mais excipientes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis, inertes, para formar um sólido, semi-sólido ou liquido. As composições sólidas incluem, mas não estão limitados a, pós, comprimidos, grânulos dispersivos, cápsulas, hóstias e supositórios. Composições líquidas incluem soluções nas quais um composto é dissolvido, emulsões compreendendo um composto, ou uma solução contendo lipossomas, micelas ou nanopartícuias compreendendo um composto como aqui revelado. Composições semi-sólidas incluem, mas não estão limitados a, geles, suspensões e cremes. Em várias concretizações, as composições estão em soluções ou suspensões liquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão num liquido antes da utilização, ou como emulsões. Estas composições contêm opcionalmente quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes molhantes ou emulsionantes, agentes de tamponamento do pH, e outros.
Em algumas concretizações, uma composição compreendendo um composto aqui descrito toma a forma de um liquido onde os agentes estão presentes em solução, em suspensão ou ambas. Em algumas concretizações, Quando a composição é administrada como uma solução ou suspensão uma primeira porção do agente está presente em solução e uma segunda porção do agente está presente em forma particulada, em suspensão numa matriz liquida. Em algumas concretizações, uma composição liquida inclui uma formulação em gel. Noutras concretizações, a composição liquida é aquosa.
Uma suspensão aquosa útil contém opcionalmente um ou mais polímeros as agentes de suspensão. Polímeros úteis incluem polímeros solúveis em água tais como polímeros celulósicos, e.g., hidroxipropilmetilcelulose, e polímeros insolúveis em água tais como polímeros contendo carboxilo 109 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ reticulados. Composições opcionalmente úteis compreendem um polímero mucoadesivo seleccionado, por exemplo, entre carboximetilcelulose, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbofilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sódio e dextrano.
Composições úteis incluem opcionalmente agentes de solubilização para auxiliar na solubilidade de um composto aqui descrito. 0 termo "agente de solubilização" inclui geralmente agentes que resultam na formação de uma solução micelar solução ou de uma solução verdadeira do agente. Agentes de solubilização incluem certos tensioactivos não iónicos aceitáveis, por exemplo polissorbato 80, e glicóis oftalmicamente aceitáveis, poliglicóis, e.g., polietilenoglicol 400, e éteres de glicol.
Composições úteis incluem opcionalmente um ou mais agentes de ajustamento do pH ou agentes tamponantes, incluindo ácido tais como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico; bases tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amónio. Estes ácidos, bases e tampões são incluídos numa quantidade requerida para manter o pH da composição num intervalo aceitável.
Composições úteis incluem opcionalmente um ou mais sais numa quantidade requerida para ajustar a osmolalidade da composição a uma gama aceitável. Estes sais incluem aqueles possuindo catiões sódio, potássio ou amónio e aniões cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amónio.
Certas composições úteis incluem opcionalmente um ou mais conservantes para inibir a actividade microbiana. Conservantes adequados incluem substâncias contendo mercúrio tais como merfen e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; 110 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ e compostos de amónio quaternário tais como cloreto de benzalcónio, brometo de cetiltrimetilamónio e cloreto de cetilpiridinio.
Algumas composições úteis incluem opcionalmente um ou mais tensioactivos para melhorar a estabilidade física ou para outros fins. Tensioactivos não iónicos adequados incluem glicéridos de ácido gordo de polioxietileno e óleos vegetais, e.g., óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (60); e alquiléteres e alquilfeniléteres de polioxietileno, e.g., octoxinol 10, octoxinol 40.
Certas composições úteis contêm opcionalmente um ou mais antioxidantes para melhorar a estabilidade química onde requerido. Antioxidantes adequados incluem, apenas a título de exemplo, ácido ascórbico e metabissulfito de sódio.
Em algumas concretizações, as composições de suspensão aquosa são embaladas em recipientes de dose única não resseláveis. Em concretizações alternativas, utilizam-se recipientes resseláveis multidose, caso em que é típico incluir um conservante na composição.
Em várias concretizações, é utilizado qualquer sistema de entrega para compostos farmacêuticos hidrofóbicos. Lipossomas e emulsões são exemplos de veículos ou transportadores de entrega para fármacos hidrofóbicos. Em certas concretizações, utilizam-se certos solventes orgânicos tais como IV-metilpirrolidona. Em algumas concretizações, os compostos são entregues utilizando um sistema de libertação sustida, tal como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Nas concretizações são aqui utilizados vários materiais de libertação sustida. Em certas concretizações, cápsulas de libertação sustida libertam os compostos durante algumas semanas até durante 100 dias. Em algumas concretizações, dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, utilizam-se estratégias adicionais para estabilização de proteína.
Em certas concretizações, as formulações ou composições aqui descritas tiram partido e/ou compreendem opcionalmente 111 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ antioxidantes, agentes quelantes de metal, compostos contendo tiol e outros agentes estabilizantes gerais. Exemplos destes agentes estabilizantes, incluem, mas não estão limitados a: (a) cerca de 0,5% a cerca de 2% p/v de glicerol, (b) cerca de 0,1% a cerca de 1% p/v de metionina, (c) cerca de 0,1% a cerca de 2% p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA , (e) cerca de 0,01% a cerca . de 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003% a cerca de 0,02% p/v de polissorbato co o > (g) 0,001% a cerca de 0,05% p/v de polissorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polissulfato de pentosano e outros heparinóides, (m) catiões divalentes tais como magnésio e zinco; ou (n) suas combinações. Métodos de dosagem e regimes de tratamento
Em certas concretizações, os compostos aqui descritos são utilizados para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas pela enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) ou nas quais a inibição da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) melhora a doença ou condição. Em algumas concretizações, um método para tratamento de qualquer das doenças ou condições aqui descritas num sujeito necessitado de um tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável, em quantidades terapeuticamente eficazes ao referido sujeito.
Em certas concretizações, as composições contendo o(s) composto(s) aqui descrito(s) são administradas para tratamentos profilácticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente já padecendo de uma doença ou condição, numa quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente parar os sintomas da doença ou condição. Em algumas concretizações, quantidades eficazes para esta utilização dependerão da gravidade e curso da doença ou condição, da terapia prévia, do estado de saúde, peso e resposta do paciente aos fármacos, e do juízo do médico assistente. Em certos casos, é considerado apropriado para o prestador de 112 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 112 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ cuidados eficazes limitada dose). determinar estas quantidades terapeuticamente por experimentação de rotina (incluindo, mas não a, um ensaio clinico de aumento progressivo da
Em certas aplicações profilácticas, composições contendo os compostos aqui descritos são administradas a um paciente susceptivel ou de outro modo em risco de uma doença, perturbação ou condição particular. Em algumas concretizações, a quantidade administrada é definida como sendo uma "quantidade ou dose profilacticamente eficaz". Em certas concretizações desta utilização, as quantidades exactas de composto administrado dependem do estado de saúde, peso e resposta do paciente, e de outros factores. Em algumas concretizações, é considerado apropriado para o prestador de cuidados determinar estas quantidades profilacticamente eficazes por experimentação de rotina (e.g., um ensaio clinico de aumento progressivo da dose). Em certas concretizações, quando utilizadas num paciente, quantidades eficazes para esta utilização dependerão da gravidade e curso da doença, perturbação ou condição, da terapia prévia, do estado de saúde, peso e resposta do paciente aos fármacos, e do juízo do médico assistente.
Em certos casos, a condição de um paciente não melhora ou não melhora significativamente após administração de um composto ou composição aqui descritos e, ao critério do médico, a administração dos compostos é opcionalmente administrada cronicamente, isto é, por um período de tempo prolongado, incluindo ao longo da duração da vida do paciente de modo melhorar ou de outro modo controlar ou limitar dos sintomas da doença ou condição do paciente.
Em certos casos onde o estado do paciente não melhora ou não melhora substancialmente, ao critério do médico, a administração dos compostos é opcionalmente dada continuamente; alternativamente, a dose de fármaco que está a ser administrada é opcionalmente é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um certo período de tempo (i.e., uma "interrupção estruturada do fármaco"). Em certas concretizações, a duração da interrupção estruturada do fármaco varia entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas a título 113 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. A redução da dose durante uma interrupção estruturada de fármaco inclui uma redução de cerca de 10% a cerca de 100%, incluindo, apenas a titulo de exemplo, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%.
Em certas concretizações, assim que ocorre uma melhoria das condições do paciente, é administrada uma dose de manutenção se necessário. Em algumas concretizações, a dosagem, e.g., da dose de manutenção, ou a frequência de administração, ou ambas, são reduzidas, em função dos sintomas, a um nível para o qual a melhoria da doença, desordem ou condição é melhorada. Em certas concretizações, porém, é administrado opcionalmente aos pacientes um tratamento intermitente numa base de longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas.
Em certas concretizações, a quantidade de um dado agente que corresponde a uma quantidade eficaz varia dependendo de factores tais como o composto particular, doença ou condição e sua gravidade, a identidade (e.g., peso) do sujeito ou hospedeiro necessitado de tratamento. Em algumas concretizações, a quantidade eficaz é, apesar de tudo, determinada de acordo com as circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo, e.g., o agente específico que é administrado, a via de administração, a condição que está a ser tratada e o sujeito ou hospedeiro que está a ser tratado. Em certas concretizações, porém, as doses utilizadas para tratamento de um humano adulto estão no intervalo de cerca de 0,02 a cerca de 5000 mg por dia, numa concretização específica de cerca de 1 a cerca de 1500 mg por dia. Em várias concretizações, a dose desejada é convenientemente apresentada numa única dose ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou durante um curto período de 114 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ tempo) ou a intervalos apropriados, por exemplo como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas aqui descritas estão numa forma de unidade de dosagem adequada para administração individual de dosagens exactas. Em alguns casos, numa forma de unidade de dosagem, a formulação é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de um ou mais compostos. Em certas concretizações, a unidade de dosagem está na forma de uma embalagem contendo quantidades discretas da formulação. Exemplos não limitantes são comprimidos ou cápsulas embalados, e pós em frascos para injectáveis ou ampolas. Em algumas concretizações, composições de suspensão aquosa estão embaladas em recipientes não resseláveis de dose única. Em concretizações alternativas, utilizam-se recipientes resseláveis multidose, caso em que é tipico incluir um conservante na composição. Apenas a titulo de exemplo, em algumas concretizações, formulações para injecção parentérica são apresentadas em formas de unidades de dosagem que incluem, mas não estão limitados a, ampolas, ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado.
Em certas concretizações, as dosagens diárias apropriadas para os compostos aqui descritos são de cerca de 0,01 a cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal. Em algumas concretizações, uma dosagem diária indicada num sujeito adulto, incluindo, mas não limitado a, humanos, está no intervalo de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrados em doses divididas, incluindo, mas não limitada a, até quatro vezes ao dia ou numa forma de libertação prolongada. Em certas concretizações, formas de unidades de dosagem adequadas para administração oral compreendem de cerca de 1 a cerca de 50 mg de ingrediente activo. Os intervalos anteriores são meramente sugestivos, uma vez que o número de variáveis no que se refere a um regime de tratamento individual é grande, e desvios consideráveis a partir destes valores recomendados não são incomuns. Em certas concretizações, as dosagens são alteradas dependendo de várias variáveis, não limitas à actividade do composto utilizado, a doença ou condição a ser tratada, o modo de administração, os requisitos do sujeito individual, a 115 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ gravidade da doença ou condição a ser tratada, e o juízo do médico.
Em certas concretizações, a toxicidade e a eficácia terapêutica destes regimes terapêuticos são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, incluindo, mas não limitadas, a determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão das doses entre os efeitos tóxico e terapêutico é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão entre LD50 e ED50. Em certas concretizações, preferem-se compostos exibindo índices terapêuticos elevados. Em algumas concretizações, os dados obtidos a partir de ensaios em culturas de células e estudos com animais são utilizados para formular um intervalo de dosagem para utilização em humano. Em concretizações específicas, a dosagem destes compostos situa-se dentro de um intervalo de concentrações na circulação que incluem a ED50 com toxicidade mínima. Em certas concretizações, a dosagem varia dentro deste intervalo dependendo da forma de dosagem utilizada e da via de administração utilizada.
Tratamentos de combinação
Em certos casos, é apropriado administrar pelo menos um composto aqui descrito em combinação com outro agente terapêutico. Apenas a título de exemplo, se um dos efeitos secundários experimentado por um paciente após receber um dos presentes compostos for inflamação, então, em algumas concretizações, é apropriado administrar um agente anti-inflamatório em combinação com o agente terapêutico inicial. Em algumas concretizações, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos é intensificada pela administração de um adjuvante (i.e., em algumas concretizações, em si mesmo o adjuvante tem um benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico global para o paciente é reforçado). Em certas concretizações, o beneficio é experimentado por um paciente por administração de um dos compostos aqui descritos com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico. Em algumas 116 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ concretizações, independentemente da doença, perturbação ou condição que está a ser tratada, o beneficio global experimentado pelo paciente, como resultado de um tratamento de combinação, é aditivo ou sinérgico.
Em certas concretizações, as dosagens terapeuticamente eficazes variam quando os fármacos são utilizados em tratamentos de combinação. Em algumas concretizações, dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e de outros agentes para utilização em regimes de tratamento de combinação é determinada de qualquer modo adequado, e.g., através da utilização de dosagem metronómica, i.e., proporcionando doses inferiores mais frequentes, de modo a minimizar efeitos secundários tóxicos. Em algumas concretizações, regimes de tratamento de combinação aqui descritos abrangem regimes de tratamento em que a administração de um inibidor de PARP aqui descrito é iniciada antes, durante ou após tratamento com um segundo agente descrito acima, e continua até qualquer momento durante o tratamento com o segundo agente ou após terminação do tratamento com o segundo agente. Inclui também tratamentos em que um inibidor de PARP aqui descrito e o segundo agente que está a ser utilizado em combinação são administrados simultaneamente ou em diferentes momentos e/ou com intervalos decrescentes ou crescentes durante o periodo de tratamento. 0 tratamento de combinação inclui adicionalmente tratamentos periódicos que começam e param em vários momentos para assistir a gestão clinica do paciente. Por exemplo, em algumas concretizações, um inibidor de PARP aqui descrito no tratamento de combinação é administrado semanalmente no inicio do tratamento, diminuindo para quinzenalmente, e diminuindo ainda mais conforme apropriado.
Em certas concretizações, são aqui proporcionados composições e métodos para terapia de combinação. De acordo com um aspecto, as composições farmacêuticas aqui reveladas são utilizadas num método de tratamento de uma doença ou condição mediada por PARP ou de uma doença ou condição que é melhorada pela inibição de PARP. De acordo com certos aspectos, as composições farmacêuticas aqui reveladas são utilizadas para tratar uma doença vascular; choque séptico; lesão isquémica; lesão de reperfusão; neurotoxicidade; choque 117 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ hemorrágico; doenças inflamatórias; esclerose múltipla; efeitos secundários de diabetes; e para tratamento agudo de citotoxicidade após cirurgia cardiovascular. Num certo aspecto, as composições farmacêuticas aqui reveladas são utilizadas em combinação, quer simultaneamente quer sequencialmente, com radiação ionizante ou com um ou mais agentes quimioterapêuticos.
Em certas concretizações, terapias de combinação aqui descritas são utilizadas como parte de um regime de tratamento específico destinado a proporcionar um efeito benéfico da acção conjunta de um inibidor PARP aqui descrito e de um tratamento concorrente. É entendido que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar as condições para as quais se procura o alívio, é opcionalmente modificado de acordo com uma variedade de factores.
Em certas terapias de combinação aqui descritas, as dosagens dos compostos co-administrados variam dependendo do tipo de co-fármaco utilizado, do fármaco específico utilizado, da doença ou condição que está a ser tratada e de outros aspectos. Em algumas concretizações, quando co-administrado com um ou mais agentes biologicamente activos, o composto aqui proporcionado é administrado quer simultaneamente com o(s) agente(s) biologicamente activo(s), quer sequencialmente. Em certos aspectos onde os agentes são administrados sequencialmente, o médico assistente decidirá sobre a sequência apropriada de administração de proteína em combinação com o(s) agente(s) biologicamente activo(s).
Em várias concretizações, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um dos compostos aqui descritos) são administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Em certos casos, a administração é simultânea e os múltiplos agentes terapêuticos são, opcionalmente, proporcionados numa única forma unificada, ou em múltiplas formas (apenas a título de exemplo, quer como uma única pílula ou como duas pílulas separadas). Em algumas concretizações, um dos agentes terapêuticos é dado em múltiplas doses, ou ambos são dados em múltiplas doses. Em alguns casos, administração não é simultânea e o intervalo entre as múltiplas doses varia, a título de exemplo não limitativo, desde mais do que zero 118 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ semanas até menos do que quatro semanas. Além disso, os métodos, composições e formulações de combinação não devem estar limitados à utilização de apenas dois agentes; está também prevista a utilização de múltiplas combinações terapêuticas.
Em concretizações adicionais, os compostos aqui descritos são utilizados em combinação com procedimentos que proporcionam benefícios adicionais ou sinérgicos para o paciente. Apenas a título de exemplo, é de esperar que os pacientes encontrem benefício terapêutico e/ou profiláctico nos métodos aqui descritos, onde a composição farmacêutica de um composto aqui revelado e/ou combinações com outras terapêuticas são combinadas com ensaio genético para determinar de o indivíduo é ou não um portador de um gene mutante conhecido por estar correlacionado com certas doenças ou condições.
Em certas concretizações, os compostos aqui descritos e terapias de combinação são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição. Em certas concretizações, o momento de administração da composição contendo um composto varia. Assim, por exemplo, em algumas concretizações, os compostos são utilizados como uma profilaxia e são administrados continuamente a sujeitos com uma propensão para desenvolver condições ou doenças de modo a prevenir a ocorrência da doença ou condição. Em algumas concretizações, os compostos e composições são administrados a um sujeito durante ou tão cedo quanto possível após o aparecimento dos sintomas. Em certas concretizações, a administração dos compostos é iniciada dentro das primeiras 48 horas após o aparecimento dos sintomas, dentro das primeiras 6 horas após o aparecimento dos sintomas, ou dentro de 3 horas após o aparecimento dos sintomas. A administração inicial é realizada através de qualquer via prática, tal como, por exemplo, uma injecção intravenosa, uma injecção bólus, perfusão durante 5 minutos a cerca de 5 horas, uma pílulas, uma cápsula, penso transdérmica, entrega bucal, e outras, ou uma sua combinação. Em algumas concretizações, um composto é administrado tão cedo quanto praticável após o aparecimento de uma doença ou condição ser detectado ou suspeitado, e durante um intervalo de tempo necessário para o 119 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ tratamento da doença, tal como, de cerca de 1 mês a cerca de 3 meses. Em certas concretizações, o intervalo de tratamento varia para cada sujeito, e o intervalo é determinado utilizando quaisquer critérios. Em concretizações exemplificativas, um composto ou uma formulação contendo o composto é administrado durante pelo menos 2 semanas, durante cerca de 1 mês a cerca de 5 anos, ou durante cerca de 1 mês a cerca de 3 anos.
Outras terapias de combinação
Em certas concretizações aqui descritas, métodos para tratamento de condições ou doenças mediadas por PARP, tais como perturbações proliferativas, incluindo cancro, incluem administrar a um paciente compostos, composições farmacêuticas ou medicamentos aqui descritos em combinação com pelo menos um agente adicional seleccionado entre o grupo consistindo de alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginase (PEGilada ou não), bevacizumab, cetuximab, compostos à base de platina tais como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato,
Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina ou classes de fármacos incluindo hormonas (um antiestrogénio, um antiandrogénio ou a análogos de hormona de libertação de gonadotropina, interferões tais como interferão alfa, mostardas de azoto tais como bussulfano ou melfalano ou mecloretamina, retinóides tais como tretinoina, inibidores de topoisomerase inibidores tais como irinotecano ou topotecano, inibidores de tirosina-quinase tais como gefinitinib ou imatinib, ou agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por uma tal terapia incluindo alopurinol, filgrastim, granissetrom/ondansetrom/palonossetrom, e dronabinol.
Kits/Artigos de fabricação
Para utilização nas aplicações terapêuticas aqui descritas, são também descritos kits e artigos fabricados. Em várias concretizações, estes kits compreendem um transportador, embalagem ou recipiente que está compartimentado para receber um ou mais recipientes tais como frascos para injectáveis, tubos, e outros, cada um dos 120 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ recipientes compreendendo um dos elementos separados a serem utilizados num método aqui descrito. Recipientes adequados incluem, por exemplo, frascos, frascos para injectáveis, seringas, e tubos de ensaio. Em algumas concretizações, os recipientes são formados de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico.
Em algumas concretizações, os artigos fabricados aqui proporcionados contêm materiais de embalagem. Materiais de embalagem para utilização na embalagem de produtos farmacêuticos incluem, mas não estão limitados a, embalagens blister, frascos, tubos, inaladores, bombas, sacos, frascos para injectáveis, recipientes, seringas, frascos, e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação seleccionada e modo de administração e tratamento seleccionados.
Em algumas concretizações, os recipientes aqui descritos compreendem um ou mais compostos aqui descritos, opcionalmente numa composição ou em combinação com outros agente como aqui revelado. Os recipientes possuem opcionalmente uma entrada de acesso estéril (for exemplo em algumas concretizações o recipiente é um saco para solução intravenosa ou um frasco para injectáveis possuindo uma rolha perfurável por uma agulha de injecção hipodérmica). Estes kits compreendem opcionalmente um composto com uma descrição ou rótulo de identificação ou instruções referentes à sua utilização nos métodos aqui descritos.
Em algumas concretizações, um kit compreende um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente em forma concentradas, e/ou dispositivos) desejáveis do ponto de vista comercial e do utilizador para utilização de um composto aqui descrito. Exemplos não limitantes destes materiais incluem, mas não estão limitados a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; rótulos para transportador, embalagem, recipiente, frasco para injectáveis e/ou tubo listando os conteúdos e/ou instruções para utilização, e inserções de embalagem com instruções para utilização. É opcionalmente incluído um conjunto de instruções. 121 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Em certas concretizações, um rótulo está sobre ou associado ao recipiente. Em algumas concretizações, um rótulo está sobre um recipiente quando letras, números ou outros caracteres formando o rótulo estão afixados, moldados ou gravados no próprio recipiente; um rótulo está associado a um recipiente quando este está presente dentro de um receptáculo ou transportador que também inclui o recipiente, e.g., como uma inserção de embalagem. Em certas concretizações, um rótulo indica que os conteúdos se destinam a ser utilizados para uma aplicação terapêutica especifica. Em algumas concretizações, o rótulo mostra indicações para utilização dos conteúdos, tais como nos métodos aqui descritos.
Em certas concretizações, as composições farmacêuticas são apresentadas num pacote ou dispositivo dispensador que contém uma ou mais formas de unidades de dosagem contendo um composto aqui proporcionado. Em algumas concretizações, o pacote contém uma película de metal ou plástico, tal como numa embalagem blíster. 0 pacote ou dispositivo dispensador é opcionalmente acompanhado por instruções para administração. Em algumas concretizações, o pacote ou dispensador é acompanhado por um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental reguladora do fabrico, utilização ou venda de fármacos, aviso que reflecte a aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Em certas concretizações, este aviso é, por exemplo, a rotulagem aprovada pela Food and Drug Administration dos E.U.A. para fármacos de prescrição, ou a inserção de produto aprovado. Em algumas concretizações, composições contendo um composto aqui proporcionado são formuladas num transportador farmacêutico compatível e são colocadas num recipiente apropriado rotulado para tratamento de uma condição indicada.
EXEMPLOS
Os Exemplos seguintes pretendem ser uma ilustração das várias concretizações como definidas nas reivindicações apensas. Em algumas concretizações, os compostos são preparados por uma variedade de percursos de síntese. 122 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ EXEMPLO 1
Exemplo la: Composição parentérica
Para preparar uma composição farmacêutica parentérica de acordo com para administração por injecção, dissolvem-se 100 mg de um sal solúvel em água de um composto aqui descrito em DMSO e depois mistura-se com 10 mL de solução salina a 0,9% esterilizada. A mistura é incorporada numa forma de unidade de dosagem adequada para administração por injecção.
Exemplo lb: Composição oral
Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, misturam-se 100 mg de um composto aqui descrito com 750 mg de amido. A mistura é incorporada numa unidade de dosagem oral, tal como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral.
Exemplo lc: Composição sublingual (pastilha dura)
Para preparar uma composição farmacêutica para entrega bucal, tal como uma pastilha dura, misturam-se 100 mg de um composto aqui descrito, com 420 mg de açúcar em pó misturados com 1,6 mL de xarope de milho claro, 2,4 mL de água destilada, e 0,42 mL de extracto de menta. A mistura é misturada levemente e vertida num molde para formar uma pastilha adequada para administração bucal.
Exemplo ld: Composição para inalação
Para preparar uma composição farmacêutica para entrega por inalação, misturam-se 20 mg de um composto aqui descrito com 50 mg de ácido citrico anidro e 100 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%. A mistura é incorporada numa unidade de entrega por inalação adequada, tal como um nebulizador, que é adequado para administração por inalação.
Exemplo le: Composição em gel rectal
Para preparar uma composição farmacêutica para entrega rectal, misturam-se 100 mg de um composto aqui descrito com 123 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 2,5 g de metilcelulose (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina e 100 mL de ácido purificada. A mistura em gel resultante é depois incorporada em unidades para entrega rectal, tais como seringas, que são adequadas para administração rectal.
Exemplo lf: Composição em gel tópico
Para preparar uma composição farmacêutica em gel tópico, misturam-se 100 mg de um composto aqui descrito com 1,75 g de hidroxipropilcelulose, 10 mL de propilenoglicol, 10 mL de miristato de isopropilo e 100 mL de álcool USP purificado. A mistura em gel resultante é depois incorporada em recipientes, tais como tubos, que são adequados para administração tópica.
Exemplo lg: Composição em solução oftálmica
Para preparar uma composição farmacêutica em solução oftálmica, misturam-se 100 mg de um composto aqui descrito com 0,9 g de NaCl em 100 mL de ácido purificada e filtra-se utilizando um filtro de 0,2 micron. A solução isotónica resultante é depois incorporada em unidades para entrega oftálmica, tais como recipientes para gotas oculares, que são adequados para administração oftálmica.
Exemplo 2 8,9-difenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)- ona
Exemplo 2Ά 4-nitroisobenzofuran-l(3H) -ona
Arrefeceu-se uma suspensão de boro-hidreto de sódio (0,757 g, 20 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (120 mL) 0°C. À suspensão adicionou-se depois gota a gota uma solução de 4-nitrobenzofuran-1,3-diona (6,18 g, 32 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (30 mL) . Após a adição, deixou-se a mistura a agitar a esta temperatura durante 3 h. Extinguiu-se a reacção com ácido cloridrico 3 N (até pH = 1). Adicionou-se 124 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ água (40 mL) à mistura e agitou-se durante 1 h. Removeu-se o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre água (150 mL) e acetato de etilo (150 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 2:1) para dar 4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (4,2 g, rendimento 73%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 180 (M+l)+. RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5,77 (s, 3H), 7,32-7, 34 (d*T=8,4 Hz, 1H) , 7,81-7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Exemplo 2B 4-aminoisobenzofuran-1(3H) -ona
Purgou-se uma suspensão de 4-nitroisobenzofuran-l(3H)-ona (1,0 g, 5,58 mmol) e 10% de Pd/C (0,1 g) em acetato de etilo (30 mL) em 1 atm de hidrogénio e agitou-se a 25°C durante 3 h. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para dar 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,8 g, rendimento 96%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z: 150 (M+l) + . RMN-1H (400 MHz, CDC13) 3,82 (s br, 1H) , 5,19 (s, 3H) , 6,91-6,95 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H).
Exemplo 2C 4-oxo-2,3-difenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 4-oxo-2,3-difenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,4 g, 2,68 mmol) e benzaldeído (0,72 g, 6,7 mmol) em propionato de etilo (20 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (248 mg, 10,72 mmol) em metanol (20 mL)]. Após a adição, aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água, acidificou-se com ácido clorídrico 1 N até pH = 6, depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou- 125 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (256 mg, rendimento 27%) e 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (140 mg, rendimento 14%) como um sólido amarelo-claro. 4-oxo-2,3-difenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo: MS (ESI) m/z: 358 (M+1) + . ΪΙΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) 3,86 (s, 3H), 3,95-3,98 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,81-4,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,89 (s br, 1H), 6,72-6,77 (m, 2H), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,11-7,21 (m, 8H), 7,34-7,36 (t, J= 7,8 Hz, 1H).
Exemplo 2D 8,9-difenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (100 mg, mmol) em hidrazina monoidrato (25 mL) durante 20 h. Diluiu-se a mistura com água (30 mL) , extraiu-se com acetato de etilo (30 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 8:1) para dar 8,9-difenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona (15,6 mg, rendimento 16%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 340 (M+1) + . RMN-1H (400 MHz, CDC13) 4, 22-4, 25 (dj = 9,6 Hz, 1H), 4,66-4,69 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,02-7,06 (m, 3H), 7,16-7,26 (m, 8H), 7,57-7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 74-7, 76 (d, J =7,6 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H).
Exemplo 3 8, 9-bis (4— (metilamino)metil) fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona 126 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 3Α 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra- hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (298 mg, 2 mmol)e 4-(dietoximetil)benzaldeído (1,04 g, 5 mmol) em propionato de etilo (15 mL) 0°C. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 16 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar 2,3- bis(4(-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(4(-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (240 mg em conjunto, rendimento 21%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M+l)+ (2,3-bis(4(-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo); 576 (M+l)+( 2,3- bis(4(-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo).
Exemplo 3B 8, 9-bis (4- (dietoximetil) fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (240 mg, 0,43 mmol) em hidrazina monoidrato (5 mL) e metanol (5 mL) 40°C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se para dar a 8,9-bis (4-(dietoximetil) fenil)-8, 9-di-hidro-2íí- 127 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1Η)-ona (120 mg, rendimento 52%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 544(M+1)+. MS (ESI) m/e 381 [M+H]+.
Exemplo 3C 4,4' - (3-oxo-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2í-pirido [4,3,2-de] ftalazina- 8,9-di-il)dibenzaldeído
Agitou-se uma mistura de 8,9-bis(4-(dietoximetil)fenil)- 8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,22 inmol) em ácido clorídrico 3 N (5 mL) à temperatura ambiente durante 3 h. Depois neutralizou-se a mistura (basificou-se) com carbonato de potássio até pH = 8. Filtrou-se a suspensão resultante para dar 4,4' -(3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazina-8,9-di-il) dibenzaldeído (80 mg, rendimento 97%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+l)+.
Exemplo 3D 8,9-bis(4-(metilamino)metil)fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 4,4' -(3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2/í-pirido [4,3,2-de] ftalazina-8, 9-di-il) dibenzaldeído (80 mg, 0,21 mmol) e uma solução alcoólica de metilamina a 27% (94 mg, 0,82 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura
ambiente durante 40 min. Arrefeceu-se depois a mistura até 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (24 mg, 0,64 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar 8,9-bis(4-(metilamino) me til) fenil-8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (29,5 mg, rendimento 33%) como um sólido amarelo-claro. ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) 2,20 (dJ = 8,8 Hz ,6H), 3,52-3,53 (d, J= 2,4 Hz, 4H), 4,31-4,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4, 76-4, 77 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 7, 06-7, 08 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,12-7,17 (m, 5H) , 7, 35-7, 38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7, 49-7, 57 (t, J = 10,0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 426 (M+l) +. 128 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 4 8, 9-di (piridin-4-il)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 4A 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (149 mg, 1 mmol) e nicotinaldeído (268 mg, 2,5 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (93 mg, 4 mmol) em metanol (3 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 16 h. Extinguiu-se a mistura com água (5 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (60 mg, rendimento 17%) e 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (4 mg, rendimento 1%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+l)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo); 374 (M+l)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-4- il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo).
Exemplo 4B 8, 9-di (piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (60 mg, 0,17 mmol) em hidrazina monoidrato (7 mL) durante 4 h. Depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente 129 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ em vácuo para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por pre-HPLC para dar 8,9-di(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (15 mg, rendimento 68%) como um sólido amarelo-claro. ΣΗΜΝ-^ (400 MHz, DMSO) 4, 46-4, 48 (d»7 = 8,4 Hz, 1H) , 4, 90-4, 92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 3H) , 7, 32-7,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,40-7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,59-7,63 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 8, 40-8, 40 (d, J= 5,2 Hz, 2H) , 8,44-8,45 (d, J= 5,2 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 342 (M+l)+.
Exemplo 5 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 5A 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) e nicotinaldeido (535 mg, 5 mmol) em propionato de etilo (15 mL) a 0°C. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 16 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (480 mg em conjunto, rendimento 67%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+l)+ (4-oxo-2,3- di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo); 374 (M+l)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3, 4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo). 130 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 5Β 8, 9-di (piridin-3-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (480 mg, 1,34 mmol) em hidrazina monoidrato (20 mL) e metanol (5 mL) durante 2 h. Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se para dar 8, 9-di (piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (320 mg, rendimento 68%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1]! (400 MHz, DMSO-d6) 4,51-4,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,89-4,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,18-7,20 (m, 1H) , 7, 24-7, 27 (m, 1H) , 7,31-7,33 (m, 1H) , 7, 43-7, 44 (m, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7, 58-7, 63 (m, 2H) , 7,79-7,81 (m, 1H), 8,32-8,34 (m, 2H), 8,41-8,43 (m, 1H), 8,45-8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 342(M+1)+.
Exemplo 6 8, 9-di (piridin-2-il)-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 6Ά 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (149 mg, 1 mmol) e nicotinaldeido (268 mg, 2,5 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (93 mg, 4 mmol) em metanol (3 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 16 h. Extinguiu-se a mistura com água (5 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por 131 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ prep-HPLC para dar 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (72 mg, rendimento 20%) e 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3, 4-tetra- hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (14 mg, rendimento 3%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+l)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo); 374 (M+l)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo).
Exemplo 6B 8, 9-di (piridin-2-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (68 mg, 0,19 mmol) em hidrazina monoidrato (7 mL) durante 4 h. Depois, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente em vácuo para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por pre-HPLC para dar 8,9-di(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2íí-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona (24 mg, rendimento 37%) como um sólido amarelo-claro. ϊΙΜΝ^Η (400 MHz, DMSO) 5, 42-5, 43 (d*7 = 5,2 Hz, 1H) , 5,56-5,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30-7,32 (d, J= 8,0 Ηζ,ΙΗ), 7,37-7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7, 63-7,66 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,68-7, 70 (m, 2H), 7,78-7,80 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,87-7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,11-8,16 (m, 2H), 8,66-8,67 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,74- 8,76 (d, J= 5,6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 342(M+1)+.
Exemplo 7 9-isopropil-8-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin- 3(7 H) -ona
Exemplo 7A (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H) -ona
Adicionaram-se 4-aminoisobenzofuran-1 (3íJ)-ona (600 mg, 4 mmol) e benzaldeido (427 mg, 4 mmol) a metanol (20 mL) e 132 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ agitou-se sob refluxo de um dia para o outro, depois evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e secou-se o resíduo em vácuo. Obtiveram-se 600 mg de produto em bruto (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona que foi utilizada no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 7B 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de metilo
Adicionaram-se 4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) , isobutiraldeído (216 mg, 3 mmol) , metanolato de sódio (162 mg, 3 mmol) e propionato de etilo (20 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 5:1). Obtiveram-se 35 mg de 3-isopropil-4-οχο-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo sólido. (rendimento: 11%). LC-MS (ESI) m/z: 308 (M+l) +.
Exemplo 7C 9-isopropil-8-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin- 3(7H) -ona
Adicionaram-se 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (35 mg, 1 mmol) e hidrazina monoidrato (20 mL) e agitou-se a mistura a 40°C durante 3 h. Extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se, e purificou-se com prep-HPLC. Obtiveram-se 7 mg de 9-isopropil-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona sólida (rendimento 15%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6): 0, 82-0,83 (d*7 = 5,2 Hz, 3H), 1,15-1,17 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,71-2,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H) , 7,11-7,26 (m, TH), 7,51-7,54 (m, 2H) , 12,11 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 306 (M+l)+. 133 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 8 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 8A 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina
Agitou-se uma mistura de 4-(dietoximetil)benzaldeido (1,04 g, 5 mmol) e metilamina (solução a 27-32% em metanol, 2,3 g, 2 0 mmol) em metanol (20 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (0, 284 g, 7,5 mmol) em porções. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina (1,1 g) em bruto como um óleo amarelo-claro que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+l)+.
Exemplo 8B 4-(dietoximetil)benzil(metil)carbamato de benzilo A uma solução agitada de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina (1,1 g, 4,9 mmol) e trietilamina (0,75 g, 7,35 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) adicionou-se carbonocloridrato de benzilo (1,0 g, 5,88 mmol) a 0°C. Após a adição, deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com diclorometano (50 mL) , lavou-se com água (50 mLx3) e salmoura (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto que foi purificado por cromatografia 134 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 20:1) para dar 4-(dietoximetil)benzil(metil)carbamato de benzilo (1,0 g, rendimento 57% para dois passos) como um óleo amarelo-claro. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) : 3,82 (br s, 1H) 5,19 (s, 3H), 6,91-6,95 (m, 1H) , 7, 32-7, 36 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 358 (M+l)+.
Exemplo 8C 4-formilbenzil(metil)carbamato de benzilo
Agitou-se uma mistura de 4- (dietoximetil)benzil(metil)carbamato de benzilo (1,0 g, 2,8 mmol) e ácido clorídrico 3 N (50 ml) à temperatura ambiente durante 1 h. Depois neutralizou-se a mistura com carbonato de potássio. Extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (100 mLx4), lavou-se a fase orgânica com água e bicarbonato de sódio saturado, secou-se com sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 4- formilbenzil(metil) carbamato de benzilo (730 mg, 92%) . RMN-1H (400 MHz, CDC13) : 2,94 (d, 3H) , 4, 572 (d, 2H) , 5,18 (d 2H), 7,32-7,39 (m, 7H) , 7,84 (m, 2H) , 10,00 (s , 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 284 (M+l ) + .
Exemplo 8D 3-(4-(((benziloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de Metilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4-formilbenzil(metil)-carbamato de benzilo (566 mg, 2 mmol) e 4-(benzilideno-amino)isobenzofuran-l-ona (474 mg, 2 mmol) em propionato de etilo (15 mL) a 0°C. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 18 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 135 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 10:1) para dar uma mistura de 3 — (4 — (((benziloxicarbonil)(metil)amino)metil)-fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 3-(4-(((benziloxicarbonil)(metil)amino)metil)-fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (220 mg, rendimento 20%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 535 (M+l)+ e 549 (M+l)+.
Exemplo 8E metil (4- (3-oxo-8-fenil-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzil)carbamato de benzilo
Agitou-se uma mistura de 3 —(4 — (((benziloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (220 mg, 0,94 mmol) em hidrazina monoidrato (50 mL) e metanol (5 mL) a 40 °C durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para dar metil(4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzil)carbamato de benzilo (80 mg, rendimento 16%). LC-MS (ESI) m/z: 517 (M+l)+.
Exemplo 8F 9- (4- ((metilamino)metil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7.H)-ona e 9-(4-((dimetilamino)metil) fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7ff) -ona
Agitou-se uma mistura de metil(4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-9-il) benzil) carbamato de benzilo (80 mg, 0,26 mmol), 10% de Pd/C (20 mg) e metanol (50 ml) à temperatura ambiente durante 4 h. Filtrou-se depois a solução da mistura e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por prep-HPLC. Obtiveram-se 3 mg de 9-(4 - ( (metilamino)metil) fenil) -8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona e 6 mg de 9-(4-( (dimetilamino) metil) fenil) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2i7-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona, rendimento 9%. Para 9-(4- 136 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ ((metilamino)metil)-fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( ΊΗ) -ona: ΚΜΝ-3^ (400 MHz, CD3OD) : 2,50 (s, 3H), 3,87 (s, 2H) , 4,38 (d, 1H) , 4,75 (d, 1H) , 7,15-7,17 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 5H), 7, 27-7, 28 (m, 3H) , 7,57 (d, 1H), 7,65 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+l)+. Para 9- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido [ 4,3,2 -de] f talazin-3 ( ΊΗ) -ona : ϊΙΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) : 2,31 (s, 6H), 3,57 (s, 2H) , 4,33 (d, 1H) , 4,73 (d, 1H) , 7,10-7,12 (m, 2H), 7,19-7,21 (m, 6H), 7,26-7,27 (m, 2H) , 7,58 (d, 1H), 7,64 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+l)+.
Exemplo 9 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 {ΊΗ) -ona
Exemplo 9A 3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4- (benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (474 mg, 2 mmol) e 3-(dietoximetil)benzaldeido (418 mg, 2 mmol) em propionato de etilo (20 mL) a 0°C. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (148 mg, 8 mmol) em metanol (2 mL)] e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo (100 mLx3) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 50:1 a 5:1) para dar 3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (230 mg, rendimento 25%) como um sólido amarelo. 137 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 9Β 9- (3- (dietoximetil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7Jí) -ona
Agitou-se 3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 0,65 mmol) em monoidrato de hidrazina (20 mL) a 45°C durante 4 h. Filtrou-se a mistura resultante para dar 9-(3-(dietoximetil) fenil) -8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3(1H)-ona (95 mg, rendimento 33%) como um sólido branco. ΪΙΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) : 1,04-1, 08 (t, J = 7,0
Hz, 6H), 3,27-3,31 (q, 4H) , 4,34-4,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4, 74-4, 76 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,34 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 7,14-7,24 (m, 7H) , 7,27-7,29 (m, 2H), 7,37-7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56-7,60 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 12,15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+l)+.
Exemplo 9C 3- (3-oxo-8-fenil-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldeido
Agitou-se uma mistura de 9-(3-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (90 mg, 0,20 mmol) em ácido clorídrico 3 N (12 mL) à temperatura ambiente durante 20 h. Ajustou-se depois a mistura a pH=8 com carbonato de potássio. Extraiu-se a suspensão resultante com acetato de etilo para dar 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-9-il) benzaldeido (66 mg, rendimento 88%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+l)+.
Exemplo 9D 9- (3- ((metilamino)metil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2í?-pirido [4,3,2-de] ftalazin-9-il) benzaldeido (66 mg, 0,18 mmol) e solução alcoólica de metilamina a 27% (83 mg, 0,72 mmol) em metanol (15 mL) à temperatura ambiente durante 138 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 1 h. Arrefeceu-se depois a mistura até 0°C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (11 mg, 0,27 mmol) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por prep-HPLC para dar 9 —(3 — ( (metilamino)metil) fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (34 mg, rendimento 49%) como um sólido amarelo-claro. ΚΜΝ^Η (400 MHz, MeOD-d4) 2,55 (s, 3H), 4,04-4,13 (q, 2H) , 4, 36-4,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4, 74-4, 76 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,18-7,24 (m, 6H) , 7,25-7,35 (m, 4H) , 7, 56-7, 58 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 62-7, 66 (t, J = 8 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+l)+.
Exemplo 10 8- (4- ((metilamino)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7B) -ona
Exemplo 10A {E)-4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H) - ona
Adicionaram-se 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), 4-(etoxi(metoxi)metil)benzaldeido (1,6 g, 8 mmol) e 1 g de sulfato de magnésio a 40 mL de diclorometano e agitou-se sob refluxo de um dia para o outro, depois evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e secou-se o resíduo em vácuo para dar 600 mg de produto em bruto (£)-4-(4- (dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona que foi utilizada sem qualquer purificação adicional no passo seguinte.
Exemplo 10B 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo
Adicionaram-se (E)-4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)-isobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 1 mmol), benzaldeido (616 mg, 3 mmol), metanolato de sódio (414 mg, 7,6 mmol) e propionato de etilo (20 ml) e agitou-se a mistura à 139 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para render 120 mg de sólido de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (rendimento: 22 %). LC-MS (ESI) m/z: 432 (M+l)+.
Exemplo 10C 8- (4- (dimetoximetil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7JT) -ona A 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (120 mg, 0,28 mmol) adicionou-se hidrazina monoidrato (20 mL) e agitou-se a mistura a 40°C durante 3 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até 10 ml e depois filtrou-se, obtendo-se 89 mg de sólido de 8-(4-(dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona (rendimento : 78%). LC-MS (ESI) m/z: 414 (M+l)+.
Exemplo 10D 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído A 8 - (4 - (dimetoximetil) fenil) -9-fenil-8,9-di-hidro-2íí- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (89 mg, 0,22 mmol) adicionaram-se 20 ml ácido clorídrico (3 mol/L) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida a 10 ml e depois filtrou-se, obtendo-se 59 mg de sólido de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8, 9-tetra-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8-il)benzaldeído; rendimento: 73%. LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+l)+. 140 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 10Ε 8- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona A 4- (3-oxo-9-fenil-3, 7, 8,9-tetra-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (59 mg, 0,16 mmol) adicionou-se metilamina (20 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Depois adicionou-se 30 mg de boro-hidreto de sódio e agitou-se durante outras 2 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida e purificou-se por prep-HPLC. Obtiveram-se 11,5 mg de 8 — (4 — ((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (rendimento: 19%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) : 2,66 (s, 3H) , 4, 33-4, 35 (d,J = 8 Hz, 1H), 4, 83-4, 85 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,10-7,12 (m, 2H) , 7,15- 7,22 (m, 4H), 7,34-7,42 (m, 4H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+l)+.
Exemplo 11 8, 9-bis (3- ((metilamino)metil) fenil) -8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona
Exemplo 11A 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra- hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-l-(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) e 3-(dietoximetil)benzaldeído (0,83 g, 4 mmol) em propionato de etilo (15 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 18 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. 141 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Purificou-se ο produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar uma mistura de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (370 mg; rendimento 33%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M+l)+ e 576 (M+l)+.
Exemplo 11B 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (370 mg, 0,59 mmol) em hidrazina monoidrato (5 mL) e metanol (5 mL) a 40°C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se para dar 8, 9-bis (3-(dietoximetil) fenil)-8, 9-di-hidro-2lí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona (250 mg, rendimento 77%) como um sólido amarelo-claro LC-MS (ESI) m/z: 544 (M+l)+.
Exemplo 11C 3,3' -(3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 8,9-di-il)dibenzaldeído
Agitou-se uma mistura de 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8, 9-di-hidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 ( 7lí) -ona (120 mg, 0,46 mmol) em ácido clorídrico 3 N (5 mL) à temperatura ambiente durante 3 h. Ajustou-se depois a mistura a pH = 8 com carbonato de potássio. Filtrou-se a suspensão resultante para dar 3,3' -(3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-J?-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-di-il)dibenzaldeído (160 mg, rendimento 88%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+l)+. 142 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 11D 8,9-bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 3,3' -(3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-di-il)dibenzaldeido (100 mg, 0,25 mmol) e solução alcoólica de metilamina a 27% (122 mg, 1,07 mmol) em metanol (15 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Arrefeceu-se depois a mistura até 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (31 mg, 1,00 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar 8,9-bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2A-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (20 mg,
rendimento 19%) como um sólido amarelo-claro. ΚΜΝ-·^ (400 MHz, CD3OD) : 2,62-2,63 (áj = 4,0 Hz, 6H) , 4,12-4,13 (d, J = 10,8 Hz, 4H), 4,42-4,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84-4,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 6H), 7,52 (s, 1H), 7,57-7, 60 (dd, J2 = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H) , 7,65- 7,69 (t, J= 7,6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 426 (M+l)+.
Exemplo 12 9- (4- (hidroximetil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Exemplo 12A 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 3—(4— (dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4- (benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H) -ona (474 mg, 2 mmol) e 4-(dietoximetil)benzaldeído (0,40 g, 2,4 mmol) em propionato de etilo (15 mL) a 0°C. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 18 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) 143 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ e removeu-se ο solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (430 mg, rendimento: 47%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 460 (M+l)+ e 474 (M+l)+.
Exemplo 12B 9- (4- (dietoximetil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-οχο-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (430 mg, 0,94 mmol) em hidrazina monoidrato (10 mL) e metanol (5 mL) a 40°C durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se para dar a 9-(4-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (270 mg, rendimento: 65%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+l) + .
Exemplo 12C 4- (3-oxo-8-fenil-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldeido
Agitou-se uma mistura de 9-(4-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona (270 mg, 0,61 mmol) em ácido clorídrico 3 N (10 mL) à temperatura ambiente durante 3 h. Ajustou-se depois a mistura a pH = 8 com carbonato de potássio. Filtrou-se a suspensão resultante para dar 4-(3-oxo-8-fenil-3, 7, 8, 9-tetra-hidro-2fí- pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldeido (140 mg, rendimento: 69%) como um sólido amarelo-claro. 144 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 12D 9-(4-(hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldeído (140 mg, 0,42 mmol) e solução alcoólica de metilamina a 27% (194 mg, 1,69 mmol) em metanol (15 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (48 mg, 1,26 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. A TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) mostrou que a reacção estava completa. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar 9 —(4 — (hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (20 mg, rendimento: 13%) como um sólido amarelo-claro. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) : 4,33-4, 35 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H) , 4, 74-4, 76 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,08-7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,18-7,24 (m, 6H) , 7,27-7,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,54-7,56 (d, J = 7,6 Ηζ,ΙΗ), 7,62-7,66 (t, J= 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 370 (M+l)+.
Exemplo 13 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7.H) -ona e 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Exemplo 13Ά 4-isobutirilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução de ácido isobutírico (6,608 g, 75 mmol) em diclorometano anidro (130 mL) adicionou-se trietilamina (8,33 g, 82,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (10,125 g, 75 mmol), seguindo-se cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (14,25 g, 75 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 145 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ mins. Arrefeceu-se depois a mistura até 0°C, e adicionou-se composto 1 (13,97 g, 75 mmol) em porções. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com diclorometano (200 mL), lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (150 mLx2), ácido cítrico a 10% (150 mL) e salmoura (100 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 4-isobutirilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (15 g, rendimento:78%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 257 (M+l)+.
Exemplo 13B 2-metil-l-(piperazin-l-il)propan-l-ona A uma mistura agitada de 4-isobutirilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (6,8 g, 26,5 mmol) em metanol (15 mL) adicionou-se cloridrato/metanol (30 mL, 3 M)) a 0°C. Após a adição, deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura para dar 2-metil-1-(piperazin-l-il)propan-l-ona (5,5 g, rendimento: 100%) como um sólido esbranquiçado. RMN-1]! (400 MHz, CDCI3) : 3,82 (br s, 1H) , 5,19 (s, 3H) , 6,91-6,95 (m, 1H) , 7,32 7,36 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 157 (M+l)+.
Exemplo 13C 3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)benzaldeido A uma solução de ácido 3-formilbenzóico (750 mg, 5 mmol) em diclorometano anidro (15 mL) adicionaram-se trietilamina (1,263 g, 12,5 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (0,743 g, 5,5 mmol), seguidos de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (1,05 g, 5,5 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 mins. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se 2-metil-1-(piperazin-l-il)propan-l-ona (1,06 g, 5,5 mmol) em porções. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com diclorometano (50 mL), lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (50 mLx2), ácido cítrico a 10% (50 mL) e salmoura (30 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou- 146 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ se para dar 3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)benzaldeído (1,44 g, rendimento: 95%) como uma goma. LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+l)+.
Exemplo 13D 3-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo
Arrefeceu-se uma mistura de 3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)benzaldeído (288 mg, 1 mmol) e 4-(benzilidenoamino)-isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) em propionato de etilo (7,5 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (92 mg, 4 mmol) em metanol (7,5 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 18 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4-isobutirilpiperazina-l- carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (110 mg, rendimento 20%) e 2,3-bis(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (90 mg, rendimento 12%) como sólidos amarelos-claros. LC-MS (ESI) m/z: 540 (M+l)+ e 722 (M+l)+.
Exemplo 13E 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (110 mg, 0,20 mmol) em hidrazina monoidrato (5 mL) e metanol (2 mL) a 25°C durante 4 h. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram- 147 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-fenil- 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona (12 mg, rendimento: 11%) como um sólido branco. ΚΜΝ-1!! (400 MHz, CD3OD) : 0,96-0, 98 (dJ = 6,8 Hz, 6H), 2,68-2,95 (m, 2H) , 3,28-3,55 (m, TH), 4,19-4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,54-4,57 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 7,03-7,20 (m, 10H), 7,40-7,50 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 522 (M+l)+.
Exemplo 13F 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona
Agitou-se uma mistura de 2,3-bis(3-(4- isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (90 mg, 0,12 mmol) em hidrazina monoidrato (5 mL) e metanol (2 mL) a 25°C durante 4 h. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil) fenil) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(7lí)-ona (3,2 mg, rendimento: 4%) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) : 0,95-0,97 (q, 12H), 2,80-2,88 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 3H), 3,33-3,53 (m, 13H), 4,23-4,26 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 4, 62-4, 64 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 7, 02-7, 46 (m, 11H); LC-MS (ESI) m/z: 704 (M+l)+.
Exemplo 14 9- (piperidin-3-il) -8- (piridin-3-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Purgou-se uma suspensão de 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,35 mmol) e óxido de platina (IV) e (60 mg) em metanol (20 mL) em 20 atm hidrogénio e agitou-se a 50°C durante 24 h. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para dar o produto em 148 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ bruto. Purificou-se ο produto em bruto por prep-HPLC para dar 9-(piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (4 mg, rendimento: 4%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1]! (400 MHz, CD3OD) 1,19- 1,32 (m, 2H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,94-1,97 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,82-2,85 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,02-3,05 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,29-3,32 (dd, J2 = 2,8 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 4, 25-4, 26 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7, 02-7, 05 (dd, J2 = 0,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7, 22-7,25 (m, 1H) , 7, 40-7, 53 (m, 3H), 8,25-8,29 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+l)+.
Exemplo 15 9- (piperidin-4-il) -8- (piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se mistura de 8,9-di(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2ií-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona (120 mg, 0,35 mmol) , óxido de platina (IV) (60 mg) e ácido clorídrico concentrado (0,3 mL) em metanol (20 mL) a 50°C sob 20 atm de hidrogénio. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 9-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (17,6 mg, rendimento: 16%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 1,25-1,39 (m, 1H) , 1,40 -1,52 (m, 1H) , 1,60-1, (m, 1H) , 1,75-1 ,84 (m, 1H), 1, 89- 1,98 (m, 1H), 2 , 50- 2,57 (m, 1H) , 2, 60-2,66 (m, 1H), 3,09 -3,21 (m, 2H) , 3,34- 3,37 (dd, J/ = 8 Hz, J2 = 2,. 4 Hz , 1H), 4, 24 (d , J = 2 Hz , 1H ), 7 ,02-7,04 (dd, Jl = 8 Hz, J2 - = 0,8 Hz, 1H) , 7, 09- 7, 11 (dd, Ji = 4,8 Hz, J2= 1,2 Hz, 2H), 7,41-7,43 (dd, J2 = 7,6 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,50 -7, 54 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,30- -8,32 (dd, Ji = 4,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H) ; LC- -MS (ESI) m/z: : 348 (M+l) +
Exemplo 16 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro—2H— pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona 149 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 16Α 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,W-dimetilmetanamina
Agitou-se uma mistura de 1-(4-(dietoximetil)benzaldeido (2,08 g, 10 mmol) e dimetilamina (solução aquosa a 33%, 2,74 g, 20 mmol) em metanol (20 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,57 g, 15 mmol) em porções. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N, N, -dimetilmetanamina (1,8 g) como um óleo amarelo-claro que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (ESI) m/z: 237 (M+l)+.
Exemplo 16B 4-((dimetilamino)metil)benzaldeido A uma solução de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,N,-dimetilmetanamina (1,0 g, 4 mmol) em metanol (5 mL) , adicionou-se gota a gota uma solução de ácido clorídrico-metanol (10 mL) a 0°C. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois removeu-se o metanol in vacuo para dar 4-((dimetilamino)-metil)benzaldeido (0,68 g, rendimento 99%) como um óleo amarelo-claro. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) : 2,26 (s, 6H) , 3,50 (s, 2H) , 7,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 10 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 164 (M+l)+.
Exemplo 16C 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo 150 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Arrefeceu-se uma mistura de 4- ((dimetilamino)metil)benzaldeído (539 mg, 3,3 mmol) e 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (223 mg, 1,5 mmol) em propionato de etilo (14 mL) a 0°C. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (138 mg, 6 mmol) em metanol (4 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar uma mistura de 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (165 mg) como um sólido amarelo-claro.
Exemplo 16D 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2,3-bis(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (165 mg, 0,34 mmol) em hidrazina monoidrato (12 mL) e metanol (5 mL) a 40°C durante 6 h. Filtrou-se a mistura para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (33,7 mg, rendimento: 22%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1]! (400 MHz, CD3OD) : 2,04 (s, 6H), 2,05 (s, 6H), 3,19-3,20 (m, 2H), 3,24-3,26 (m, 2H), 4,09-4,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4, 52-4, 54 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6, 88-6,90 (m, 2H) , 6,99-7, 07 (m, 7 ff), 7, 42-7, 46 (m, 2H) . LC-MS (ESI) m/z: 454 (M+l)+. 151 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 17 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4 ((metilamino)metil) fenil) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 17A 4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carboxilato de terc- butilo
Arrefeceu-se uma mistura do composto piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (3,725 g, 20 mmol) e carbonato de potássio (5,53 g, 40 mmol) em diclorometano anidro (30 mL) a 0°C, e adicionou-se depois gota a gota cloreto de ciclopropanocarbonilo (2,30 g, 22 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com diclorometano (100 mL), lavou-se com ácido cítrico a 10% (50 mL), seguido de bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e salmoura (100 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (3,7 g, rendimento 73%) como um sólido branco. ϊΙΜΝ-1!! (400 MHz, CDC13) (ppm) : 0,76-0,81 (m, 2H) , 0, 98-1,03 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H), 1,69-1,75 (m, 1H), 3,46-3,48 (m, 4H), 3,63-3,65 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 255 (M+l)+.
Exemplo 17B cloridrato de ciclopropil(piperazin-l-il)metanona A uma mistura agitada do composto 4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (3,7 g, 14,5 mmol) em metanol (15 mL) adicionou-se cloridrato/metanol (15 mL, 3M)) a 0°C. Após a adição, deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura para dar cloridrato de ciclopropil(piperazin-l-il)metanona (2,74 g, rendimento 100%) como um sólido esbranquiçado. RMN-1]! (400 MHz, DMSO-cfc) (ppm): 0,71-0,76 (m, 4H), 1,96-2,03 (m, 1H), 3,04-3,16 (m, 4H) , 3,69-4, 08 (m, 4H) , 9,58 (s, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 155 (M+l) +. 152 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 17C 4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)benzaldeido A uma mistura agitada de ácido 4-formilbenzóico (900 mg, 6 mmol) em diclorometano anidro (30 mL) adicionaram-se trietilamina (1,52 mg, 15 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (891 mg, 6,6 mmol), seguidos de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (1,254 g, 6,6 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 mins. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se em porções cloridrato de ciclopropil(piperazin-l-il)metanona (1,259 g, 6,6 mmol) . Após a adição, deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com diclorometano (50 mL) , lavou-se com ácido cítrico saturado (100 mLx2), seguido de bicarbonato de sódio saturado (100 mLx2) e salmoura (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 4 —(4 — (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)benzaldeido (810 mg, rendimento 80%) como um óleo amarelo-claro. RMN-1]! (400 MHz, CDC13) (ppm) : 0, 79-0,85 (m, 2H) , 1, 00-1, 04 (m, 2H) , 1,72-1,80 (m, 1H), 3,41-3,81 (m, 8H), 7,58-7,60 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,95-7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 287 (M+l)+.
Exemplo 17D 4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H) -ona A uma mistura agitada de 4-(dietoximetil)benzaldeido (3,75 g, 18 mmol) e sulfato de sódio anidro (21,3 g, 150 mmol) em diclorometano anidro (300 mL) adicionou-se 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 dias. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com diclorometano (50 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto. Lavou-se o produto em bruto com éter de petróleo para dar 4-(4- (dietoximetil) benzilidenoamino) isobenzofuran-1 (3i7) -ona (4,3 g, rendimento 84%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 340 (M+l)+. 153 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 17Ε 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de metilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4— (4 — (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)benzaldeído (859 mg, 3 mmol) e 4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)- isobenzofuran-1(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) em propionato de etilo (40 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (276 mg, 12 mmol) em metanol (8 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (500 mg, rendimento 26%) . LC-MS (ESI) m/z: 640 (M+l) + .
Exemplo 17F 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(TH)-ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (526 mg, 0,82 mmol) e hidrazina monoidrato a 85% (4 mL) e metanol (3 mL) a 25°C durante 2 h. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4- 154 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (dietoximetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona (330 mg, rendimento 65%) como um sólido amarelo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 0, 72-0, 76 (m, 4H) , 1,09-1,12 (m, 6H) , 1,99 (s, 1H) , 3,39-3, 73 (m, 12H) , 4,70 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,68-7,31 (m, 9H), 7,41-7,61 (m, 3H) , 12,19 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 622 (M+l) +.
Exemplo 17G 4-(9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído
Agitou-se uma mistura de 9-(4-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil) fenil) -8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (280 mg, 0,45 mmol) em ácido clorídrico 3 N (10 mL) à temperatura ambiente durante 3 h. Depois neutralizou-se a mistura com carbonato de potássio. Filtrou-se a suspensão resultante para dar 4-(9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2A-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (220 mg, rendimento 89%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 548 (M+l)+.
Exemplo 17H 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4 ( (metilamino)metil) fenil) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(4-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8, 9-tetra-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8-il)benzaldeído (80 mg, 0,15 mmol) e solução alcoólica de metilamina a 27% (50 mg, 0,44 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (8,3 mg, 0,23 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol 155 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-8-(4((metilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2ii-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona (6,4 mg, rendimento 7%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1H (400 MHz, CD30D) (ppm) : 0,83-0,91 (m, 4H), 1, 94-2,03 (m, 1H), 2,66-2, 68 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,35-3,79 (m, 8H), 4,11 (s, 2H), 4,42-4,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,88-4,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 7,29-7,36 (m, 4H) , 7,41-7,43 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,55- 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7, 63-7, 67 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 563 (M+l)+.
Exemplo 18 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4 ((dimetilamino)metil) fenil)-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(4-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (80 mg, 0,15 mmol) e solução de dimetilamina a 27% (62 mg, 0,44 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (8,3 mg, 0,22 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-( 4 ( (dimetilamino) metil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de] ftalazin-3(1H)-ona (4,2 mg, rendimento 5%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) (ppm): 0,73-0,79 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 2,69 (s, 6H), 3,47-3,72 (m, 8H), 4,14 (s, 2H), 4,31-4,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,35 (m, 9H), 7,47-7,58 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 577 (M+l)+. 156 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 19 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil) fenil) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin- 3 (7Jí) -ona
Exemplo 20 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil) fenil) -8, 9-di-hid.ro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7ff)-ona
Exemplo 19A 4-isobutirilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução de ácido isobutírico (6,608 g, 75 mmol) em diclorometano anidro (130 mL) adicionaram-se trietilamina (8,33 g, 82,5 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (10,125 g, 75 mmol), seguidos de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida cloridrato (14,25 g, 75 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 mins. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C, e adicionou-se em porções piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (13,97 g, 75 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com diclorometano (200 mL) , lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (150 mLx2), ácido cítrico a 10% (150 mL) e salmoura (100 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 4-isobutirilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (15 g, rendimento 78%) como um sólido branco. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) (ppm) : 1,13-1,14 (d*J = 6,8 Hz, 6H) , 1,47 (s, 9H) , 2,75-2,82 (m, 1H), 3,43-3,58 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 257(M+l)+.
Exemplo 19B 2-metil-l-(piperazin-l-il)propan-l-ona A uma mistura agitada de 4-isobutirilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (6,8 g, 26,5 mmol) em metanol (15 mL) adicionou-se cloridrato/metanol (30 mL, 3M)) a 0°C. Após 157 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ a adição, deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura para dar 2-metil-1-(piperazin-l-il)propan-l-ona (5,5 g, rendimento 100%) como um sólido esbranquiçado. RMN-1]! (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 0, 99-1, 00 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 2, 84-2, 89 (m, 1H) , 3,03-3,07 (d, 4H) , 3,68-3, 74 (d, 4H) , 9,58 (s, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 157 (M+l)+.
Exemplo 19C 4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)benzaldeído A uma mistura agitada de ácido 4-formilbenzóico (1,5 g, 10 mmol) em diclorometano anidro (30 mL) adicionaram-se trietilamina (2,52 g, 25 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (1,5 g, 11 mmol), seguidos de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (2,1 g, 11 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 mins. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e 2-metil-l-(piperazin-l-il)propan-l-ona (2,12 g, 11 mmol) adicionou-se em porções. Após a adição, deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com diclorometano (50 mL), lavou-se com ácido citrico saturado (100 mLx2), seguido de bicarbonato de sódio saturado (100 mLx2) e salmoura (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)benzaldeído (2 g, rendimento 70%) como um óleo amarelo-claro. RMN-1H (400 MHz, CDC13) (ppm): 1,15 (d, 6H), 2,80 (br s, 1H), 3,39-3,80 (m, 8H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+l)+.
Exemplo 19D 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de metilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)benzaldeído (950 mg, 3,3 mmol) e (£)-4-(4- (dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3£) -ona (1,018 g, 3 mmol) em propionato de etilo (40 mL) a 0°C. Depois 158 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (345 mg, 12 mmol) em metanol (8 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (silica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (491 mg, rendimento 25%).
Exemplo 19E 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (491 mg, 0,77 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (4 mL) e metanol (3 mL) a 25°C de um dia para o outro. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil) fenil) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona (365 mg, rendimento 77%) como um sólido amarelo.
Exemplo 19F 4-(9-(4-(4-(isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8, 9-tetra-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8- il)benzaldeído
Agitou-se uma mistura de 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil) fenil) -8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (365 mg, 0,59 mmol) em ácido clorídrico 3 N (10 mL) à temperatura ambiente durante 3 159 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ h. Depois neutralizou-se a mistura com carbonato de potássio. Filtrou-se a suspensão resultante para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar o 4-(9-(4-(4-(isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil) -3-oxo- 3,7,8,9-tetra-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido (80 mg, rendimento 28%) como um sólido amarelo-claro . RMN -XH (400 MH z, CD3OD) (ppm): 1, \—1 1 \—1 \—1 . 13 (d J = 6,8 Hz, 6H) , 2,S >5-3, 14 (br S, 1H), 3,38-3,80 (m, 8H) , 4,37- -4,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4, 75-4, 77 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,20- -7,33 (m, 9H) , 7, 57-7 ,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7, 60- -7, 76 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 9 , 92 (s, 1H) ; LC -MS (ESI) m/z : 550 (M+l ) + .
Exemplos 19G & 20 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona & 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil) fenil) -8, 9-di-hid.ro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7ff)-ona
Agitou-se uma mistura de composto 7 (50 mg, 0,09 mmol) e solução aquosa de dimetilamina a 33% (25 mg, 0,18 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (5 mg, 0,13 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. A TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) mostrou que a reacção estava completa.
Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 8 — (4 — ((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-1-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7íí)-ona (4 mg, rendimento 9%) e 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7 ff)-ona (16 mg, rendimento 36%) como sólidos amarelos-claros. 8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona: RMN-1H (400 MHz, CD30D) (ppm) :1,10-1,12 (dJ = 6,8 Hz, 6H), 2,80 (s, 6H) , 2,96-3,00 (br s, 1H) , 3,33-3,70 160 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (m, 8Η) , 4,12 (s, 2Η) , 4, 43-4,44 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 4,89- 4,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 22-7,27 (m, 3H) , 7,31-7,37 (m, 4H), 7,42-7,44 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,56-7,58 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,64-7,68 (t, J = 8,0 Hz 1H); LC-MS (ESI) m/z: 579(M+1) + . 8 —(4 —(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4- isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [ 4, 3,2-de] f talazin-3 ( 7fí)-ona: RMN-1H (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 1,10-1,12 (d, J = 6,4 Hz , 6H), 2,95 (br s, 1H), 3,33-3,81 (m, 8H), 4,39-4,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H) , 4, 77-4, 79 (d, J = 7,6 Hz 1H) , 7,20-7,30 (m, 9H) , 7,55-7,57 (dd, Ji = 8,0 Hz, J2 = 1,0 Hz, 1H), 7,63-7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 552 (M+l)+.
Exemplo 21 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 21Ά (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona A uma mistura agitada de benzaldeido (1,91 g, 18 mmol) e sulfato de sódio anidro (21,3 g, 150 mmol) em diclorometano anidro (100 mL) adicionou-se 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 dias. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com diclorometano (50 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto. Lavou-se o produto em bruto com éter de petróleo para dar (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (3,38 g, rendimento 95%) como um sólido branco. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDCI3) (ppm) 5,41 (s, 2H), 7,36-7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 49-7, 59 (m, 4H) , 7, 77-7, 78 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 92-7, 94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), LC-MS (ESI) m/z: 238 (M+l)+.
Exemplo 21B 3- (4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)- 4- oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo 161 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Arrefeceu-se uma mistura do composto 4 —(4 — (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonilo benzaldeído (429 mg, 1,5 mmol) e {E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona ((355,5 mg, 1,5 mmol) em propionato de etilo (12 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (138 mg, 6 mmol) em metanol (12 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 18 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (90 mg, rendimento 11%). LC-MS (ESI) m/z: 538 (M+l)+.
Exemplo 21C 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-fenil-8, 9-di—hidro-2.H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) —ona- 3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (90 mg, 0,16 mmol) em monoidrato de hidrazina a 85% (5 mL) e metanol (2 mL) a 25°C durante 4 h. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-f enil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona (18 mg, rendimento 22%) como um sólido branco. RMN-1]! (400 MHz, CD30D) (ppm) : 0, 86-0, 94 (m, 4H) , 2,00 (s, 1H) , 3,33-3,82 (m, 8H), 4,41-4,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78-4,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 6H) , 7, 30-7,35 (m, 4H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,65-7,69 (t, J = 8,0 Hz, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z: 520 (M+l)+. 162 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 22 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 22Ά 3- (3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil)fenil)- 4- oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo
Arrefeceu-se uma mistura de 3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil) benzaldeído (286 mg, 1 mmol) e {E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) em propionato de etilo (7,5 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (92 mg, 4 mmol) em metanol (7,5 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 18 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l- carbonil) fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (64 mg, rendimento 12%). LC-MS (ESI) m/z: 53 8 (M+l) + .
Exemplo 22B 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (64 mg, 0,12 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (5 mL) e metanol (2 mL) a 25°C durante 4 h. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas 163 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 9 —(3 — ( 4 - (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil) - 8-f enil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (8 mg, rendimento 13%) como um sólido amarelo-claro. ΗΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 0,73-0,81 (m, 4H) , 1,18-1,19 (m, 1H) , 3,20-3,71 (m, 8H), 4,23-4,25 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,59-4,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,26 (m, 10H), 7,45-7,54 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 520 (M+l)+.
Exemplo 23 9- (3- ((dimetilamino)metil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona
Agitou-se uma mistura de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldeido (45 mg, 0,12 mmol) e solução de dimetilamina a 33% (50,2 mg, 0,366 mmol) em metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 1 h. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (6,95 mg, 0,184 mmol) em porções. Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por prep-HPLC para dar 9-(3- ( (dimetilamino) metil) fenil)- 8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (21 mg, rendimento 44%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) (ppm): 2,59 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H), 4,11-4,27 (q, 2H), 4,31- 4,34 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 4,68-4,71 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,17-7,30 (m, 9H) , 7, 33-7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,56-7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 60-7, 64 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+l)+.
Exemplo 24 8-(3-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona 164 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 24Α (Ε)-4-(3-(dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3Η) - ona A uma mistura agitada de 3-(dietoximetil)benzaldeido (3,75 g, 18 mmol) e sulfato de sódio anidro (21,3 g, 150 mmol) em diclorometano anidro (300 mL) adicionou-se 4-aminoisobenzofuran-1 (3H) -ona (2,24 g, 15 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 dias. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com diclorometano (50 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto. Lavou-se o produto em bruto com éter de petróleo para dar (E)-4-(3- (dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (3,1 g, rendimento 61%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 340 (M+l)+.
Exemplo 24B 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo 3(7.ff)-ona
Arrefeceu-se uma mistura de (£)-4-(3- (dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3£) -ona (678 mg, 2 mmol) e benzaldeido (212 mg, 2,2 mmol) em propionato de etilo (20 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (183 mg, 8 mmol) em metanol (10 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar uma mistura de 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-l, 2,3, 4-tetra- hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra- 165 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (160 mg, rendimento 17%) .
Exemplo 24C 8-(3-(dietoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona
Agitou-se uma mistura de 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-οχο-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (160 mg, 0,36 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (4 mL) e metanol (3 mL) a 25°C de um dia para o outro. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar a 8-(3-(dietoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona (90 mg, rendimento 58%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+l) +.
Exemplo 24D 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído
Agitou-se uma mistura de 8-(3-(dietoximetil)fenil)-9-fenil- 8, 9-di-hidro-2íí-pirido [ 4,3,2 -de] f talazin-3 ( TH) -ona (90 mg, 0,21 mmol) em ácido clorídrico 3 N (10 mL) à temperatura ambiente durante 3 h. Depois neutralizou-se a mistura com carbonato de potássio. Filtrou-se a suspensão resultante para dar 3-(3-oxo-9-fenil-3, 7, 8, 9-tetra-hidro-2i7-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-8-il)benzaldeído (40 mg, rendimento 50%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1]! (400 MHz, CDC13) (ppm) : 4,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,85 (br s, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 7,08-7,10 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 2H) , 7,61-7,65 (m, 1H) , 7, 74-7, 75 (m, 2H) , 7,79-7,81 (m, 1H) , 9,59 (br s, 1 H) , 9,92 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+l)+. 166 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 24Ε 8- (3- ((metilamino)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2A-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido (40 mg, 0,11 mmol) e solução alcoólica de metilamina a 27% (28 mg, 0,23 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (7 mg, 0,18 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o residuo com acetato de etilo/metanol (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 8-(3- ((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimento 10%) como um sólido amarelo-claro. ΕΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 2,44 (s, 6H) , 3,99 (m, 2H) , 4,21 (m, 1H) , 4,69 (m, 1H), 6,98-7,00 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 4H), 7,21-7,23 (m, 3H), 7,31 (s, 1H) , 7, 46-7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,51-7,53 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+l)+.
Exemplo 25 8-(4-( (dimetilamino)metil) fenil)-9-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 25A 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo A uma solução de (£)-4-(4- (dimetoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 1 mmol) e benzaldeido (616 mg, 3 mmol) em propionato de etilo (20 mL), adicionou-se metanolato de sódio (414 mg, 7,6 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por 167 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo: acetato de etilo 20:1 a 5:1) para obter um sólido branco de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (120 mg, rendimento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 432 (M+l)+.
Exemplo 25 B 8- (4- (dimetoximetil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Adicionaram-se 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (120 mg, 0,28 mmol) e hidrazina monoidrato a 85% (20 mL) e agitou-se a mistura a 40°C durante 3 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até 10 mL e depois filtrou-se para dar 8 - ( 4 - (dimetoximetil) fenil) - 9-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (89 mg, rendimento 78%). LC-MS (ESI) m/z: 414 (M+l)+.
Exemplo 25C 4- (3-oxo-9-fenil-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido
Adicionaram-se 8-(4-(dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9- di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (89 mg, 0,22 mmol) e 20 ml de ácido clorídrico 3 N e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Neutralizou-se a mistura resultante com carbonato de potássio e depois filtrou-se para dar 4-(3-oxo-9-fenil-3, 7, 8, 9-tetra-hidro-2íí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-8-il)benzaldeido (59, rendimento 73%). LC-MS (ESI) m/z: 368.
Exemplo 25D 8-(4-( (dimetilamino)metil) fenil)-9-fenil-8, 9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona
Adicionaram-se 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido (59 mg, 0,16 mmol) e dimetilamina (5 mL) e agitou-se a mistura à temperatura 168 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ ambiente durante 2 h. Depois adicionaram-se 20 mg de boro-hidreto de sódio e agitou-se durante mais 2 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida e purificou-se por prep-HPLC para dar 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H)-ona (20 mg, rendimento 32%). ΕΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 2,18 (s, 6H), 4,28-4,30 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4, 72-4, 74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06-7,08 (m, 2H), 7,13-7,20(m, 6H), 7,23-7,25 (m, 2H), 7,54-7,65 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+l)+.
Exemplo 26 & 27 8- (4- (morfolinometil) fenil)-9-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona e 8-(4-(hidroximetil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Adicionaram-se 4- (3-oxo-9-fenil-3, 7, 8,9-tetra-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (59 mg, 0,16 mmol) e morfolina (42 mg) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Depois adicionaram-se 20 mg de boro-hidreto de sódio e agitou-se durante mais 2 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida e purificou-se por prep-HPLC para dar 8-(4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (8 mg, rendimento 11%) e 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona (7 mg, rendimento 12%) . 8-( 4-(morf olinometil) fenil)-9-f enil-8, 9-di-hidro-2ií- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona : RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 2,31 (s, 4H) , 3,36 (s, 4H) , 3,61-3,63 (m, 4H) , 4,15-4,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,58-4,61 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 6,94-7,19 (m, 10H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,68- 7,70 (m, 1H), 7,63 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+l) + . 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona : RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 4,21-4,25 (m, 1 H) , 4,63-4, 70 (m, 1H) , 4,86 (s, 1H) , 6,97- 7,06 (m, 3H), 7,11-7,26 (m, 1H) , 7,58-7,62 (m, 1H) , 7,75-7,77 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 370 (M+l)+. 169 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplos 28 & 29 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4- ((dimetilamino)metil) fenil) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil) fenil) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 28Ά 3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)benzaldeido A uma mistura agitada de ácido 3-formilbenzóico (450 mg, 3 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) adicionaram-se trietilamina (758 mg, 7,5 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (466 mg, 3,45 mmol), seguidos de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (629 mg, 3,45 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 mins. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se em porções cloridrato de ciclopropil(piperazin-l-il)metanona (629 mg, 3,3 mmol). Após a adição, deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com diclorometano (50 mL) , lavou-se com ácido cítrico saturado (100 mLx2), seguido de bicarbonato de sódio saturado (100 mLx2) e salmoura (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 3 —(4— (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)benzaldeido (810 mg, rendimento 94%) como um óleo amarelo-claro. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) (ppm) : 0, 79-0,85 (m, 2H) , 1, 00-1, 04 (m, 2H) , 1, 73-1, 76 (m, 1H) , 3, 47-3, 77 (m, 8H) , 7, 62-7, 66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7, 70-7, 72 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 95-7, 98 (m, 2H) , 10,1 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 287 (M+l)+.
Exemplo 28B 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de metilo
Arrefeceu-se uma mistura de 3— (4 — (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)benzaldeido (940 170 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ mg, 3,3 mmol) e (E)-4-(4-(dietoximetil) benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) em propionato de etilo (40 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (345 mg, 15 mmol) em metanol (8 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil) -2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (425 mg, rendimento 22%).
Exemplo 28C 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4- (dietoximetil) fenil) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7.0) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(3-(4— (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (425 mg, 0,67 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (4 mL) e metanol (3 mL) a 25°C de um dia para o outro. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar a 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l- carbonil ) fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (290 mg, rendimento 70%) como um sólido amarelo.
Exemplo 28D 4-(9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil) fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-20-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido 171 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Agitou-se uma mistura de 9-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil) fenil) -8,9-di-hidro-2f/-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (290 mg, 0,48 mmol) em ácido clorídrico 3 N (10 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois neutralizou-se a mistura com carbonato de potássio. Filtrou-se a suspensão resultante para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar o 4-(9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l- carbonil) fenil) -3-oxo-3, 7, 8, 9-tetra-hidro-2ií-pirido [4, 3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (20 mg, rendimento 8%) como um sólido amarelo-claro. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 0,83- 0,91 (m, 4H) , 1,94-2, 03 (m, 1H) , 3,18-3,23(m, 1H) , 3,46-3,82 (m, 1H) , 4,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,87(d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22-7,41 (m, ΊΗ) , 7, 52-7, 54 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,60 (d, 1H), 9,94 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 548 (M+l)+.
Exemplos 28E & 29E 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4- ((dimetilamino)metil) fenil)-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona e 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil) fenil) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (20 mg, 0,04 mmol) e solução aquosa de dimetilamina a 33% (10 mg, 0,07 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (2 mg, 0,06 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10:1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar os compostos 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil ) fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (4 mg, rendimento 172 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 19%) e 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil) fenil)-8-(4 - (hidroximetil) fenil) - 8,9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (2 mg, rendimento 9%) como sólidos amarelos-claros. 9-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4- ({dimetilamino)metil) fenil) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3( 7H) -ona : RMN- -2Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) 0,83 -0,91 (m, 4H), 1,94- 2,03 (m, : 1H) , 2, 81 (s, 6H) , 3, 18- 3,23 (m, 1H), 3,35 -3, 79 (m, 7H) , 4, 26 (s, 2H) , 4, 40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 1 , 2 Hz , 1H ), 7, . 22-7 ,29 (m, 4H), 7 ,31- 7,33 (m, 1H), 7,37-7, 45 (m, 4H) , 7,58-7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7, 64-7, 6! 3 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) ; LC- MS (ESI) m/z : 577 (M+l) + . 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l- carbonil ) fenil)-8-(4 - (hidroximetil) f enil) - 8,9-di-hidro-2íí-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona : RMN-1]! (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 0,83-0,91 (m, 4H), 1,94-2,01 (m, 1H), 3,11-3,14 (m 1H), 3,35-3, 79 (m, 1H) , 4, 37-4, 40 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,38 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 4, 73-4, 76 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7, 20-7, 30 (m, 1H) , 7,34-7,38 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,58 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,66 (t, J= 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 550 (M+l)+.
Exemplo 30 9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil) fenil) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(4-(4- isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7, 8, 9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido (40 mg, 0,07 mmol) e solução aquosa de dimetilamina a 33% (17 mg, 0,14 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (4 mg, 0,11 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10:1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar o composto 9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-(4-( (metilamino) metil) fenil) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2- 173 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ de] ftalazin-3(1H)-ona (18 mg, rendimento 49%) como um sólido amarelo-claro. ΪΙΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 1,10-1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,81 (br s, 1H), 3,33-3,70 (m, 8H), 4,12 (s, 2H), 4,43-4,75 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 3H) , 7,31-7,37 (m, 4H) , 7,42-7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56-7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,64-7,68 (t, J= 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 579 (M+l)+.
Exemplo 31 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 31Ά 3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)benzaldeido A uma solução de ácido 3-formilbenzóico (750 mg, 5 mmol) em diclorometano anidro (15 mL) adicionaram-se trietilamina (1,263 g, 12,5 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (0,743 g, 5,5 mmol), seguidos de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (1,05 g, 5,5 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 mins. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se em porções cloridrato de 2-metil-l-(piperazin-l-il)propan-l-ona (1,06 g, 5,5 mmol) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com diclorometano (50 mL) , lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (50 mLx2), ácido cítrico a 10% (50 mL), salmoura (30 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)benzaldeido (1,44 g, rendimento 95%) como uma goma. RMN-1H (400 MHz, CDC13) (ppm): 1,13-1,14 (d,J" = 6,8 Hz 6H), 2,80 (s, 1H), 3,46-3,80 (m, 8H) , 7,62-7, 66 (t, J = 7,6
Hz, 1H), 7,69-7,71 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,96-7,99 (dd, Jj — 7,6 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H) , 10,06 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+l)+. 174 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 31Β (Ε)-4-(piridin-4-ilmetilenoamino)isobenzofuran-1(3Η) -ona
Aqueceu-se uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona(894 mg, 6 mmol), isonicotinaldeído (2,568 g, 24 mmol) e sulfato de sódio anidro (3,6 g) em etanol anidro (70 mL) ao refluxo durante dois dias. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Lavou-se o produto em bruto com éter de petróleo para dar (E)-4-(piridin-4-ilmetilenoamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (1,1 g, rendimento (ppm) 77%) como um sólido branco. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC1;
5,44 (s, 1H), 7,40-7,42 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,59-7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7, 77-7, 79 (d, J= 5,6 Hz, 2H) , 7, 84-7, 86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,54 (s, I H) , 8,81-8,82 (d, J= 4,8 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 239 (M+l)+.
Exemplo 31C 3-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo
Arrefeceu-se uma mistura de 3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)benzaldeído (288 mg, 1 mmol) e (E)-4-(piridin-4-ilmetilenoamino)- isobenzofuran-1(3H)-ona (238 mg, 1 mmol) em propionato de etilo (7,5 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (92 mg, 4 mmol) em metanol (7,5 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 18 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4-isobutiril piperazina-1- carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (140 mg, rendimento 26%). LC-MS (ESI) m/z: 541 (M+l)+. 175 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 31D 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2iT-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(3-(4-isobutiril piperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (140 mg, 0,26 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (10 mL) e metanol (3 mL) a 25°C durante 4 h. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar o composto 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona (11 mg, rendimento 8%) como um sólido branco. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 1,11- 1,13 (m, 6H), 2,95-2,98 (m, 1H), 3,26-3,68 (m, 8H), 4,40-4,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4, 82-4, 84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,19-7,32 (m, 4H), 7,36-7,39 (m, 3H), 7,59-7,68 (m, 2H), 8,41-8,42 (d, J= 6,0 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 523 (M+l)+.
Seguindo a estratégia se síntese delineado no Esquema de Síntese I e no Esquema de Síntese II e o procedimento experimental apropriado como descrito nos Exemplos 2 a Exemplo 31 e utilizando diferentes aldeídos 2 apropriado e 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona 1, prepararam-se os compostos seguintes.
Exemplo 32 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 33 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (7Jí)-ona 176 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 34 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] f talazin-3 (7H) -ona
Exemplo 35 9- (3- (hidroximetil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7JT) -ona
Exemplo 36 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 37 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 38 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 39 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 40 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 41 9- (3- (hidroximetil) fenil) -8- (piridin-3-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona 177 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 42 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] f talazin-3 (7H) -ona
Exemplo 43 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 44 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7JT) -ona
Exemplo 45 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 4 6 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 47 9-fenil-8- (piridin-2-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 48 9-fenil-8- (piridin-3-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 4 9 9-fenil-8- (piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona 178 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 50 5-fluoro-9-fenil-8- (piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 51 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 52 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9 di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 53 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 54 5-f luoro-8, 9-dif enil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 55 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] f talazin-ona
Exemplo 56 5-fluoro-9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro 2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona
Exemplo 57 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona 179 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 58 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona
Exemplo 59 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona
Exemplo 60 5-fluoro-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona
Exemplo 61 7-metil-8, 9-difenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin- 3 (7fT) -ona
Trata-se uma solução de 8,9-difenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (1,04 mmol) em metanol (20 mL) formaldeído (37% em peso em água, 270 pL, 3,61 mmol) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adiciona-se cianoboro-hidreto de sódio (228 mg, 3,61 mmol) e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo numa mistura de ácido trifluoroacético e água e purifica-se por HPLC para dar a 7-metil-8,9-difenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2— de]ftalazin-3(TH)-ona com um bom rendimento.
Exemplo 62 7-etil-8,9-difenil-8,9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H) -ona O composto do título 7-etil-8,9-difenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona é preparado seguindo as condições experimentais delineadas no Exemplo 61, substituindo o formaldeído por acetaldeído, 180 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 63 5-fluoro-9- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona
Exemplo 63A 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo A uma solução de H2SO4 conc. ( 700 mL) adicionou-se em porções ácido 5-fluoro-2-metilbenzóico (80 g, 520 iranol) a - 5~0°C. Depois adicionouse gota a gota uma mistura de HNO3 conc. (60,4 g, 624 mmol) em H2S04 conc. (60 mL) a -5~0°C num período de cerca de 1,5 h. Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. A TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1:1) mostrou gue a reacção estava completa. Verteu-se a mistura em gelo esmagado com agitação vigorosa e recolheu-se o precipitado por filtração. Dissolveu-se o precipitado em EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se para dar ácido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzóico em bruto (54 g) . Arrefeceu-se uma solução deste ácido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzóico em bruto (54 g) em metano seco (500 mL) a 0°C, e adicionou-se gota a gota S0C12 (64, 52 g, 542,3 mmol). Após a adição, aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 h. A TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1:1) mostrou que a reacção estava completa. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo a éter de petróleo/EtOAc = 50:1) para dar 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (28 g, rendimento 25% para dois passos) como um sólido branco. RMN-1]! (400 MHz, CDCI3) (ppm) : 2,59 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7, 60-7, 63 (dd, 1H) , 7,74-7,77 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 214 (M+l)+, 216 (M+3)+.
Exemplo 63B 6-f luoro-4-nitroisobenzofuran-l (3/0 -ona
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (28 g, 130,5 mmol), NBS (27,8 g, 156,6 mmol) e BPO (3,13 g, 13,1 mmol) em CC14 (400 mL) de um dia para o outro. A TLC (éter de petróleo/EtOAc = 15:1) 181 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ mostrou que ο material de partida tinha sido consumido completamente. Adicionou-se água (200 mL) e removeu-se o CCI4 sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com DCM (200 mL x 3) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre Na2S04, concentrou-se para dar 2-(bromometil)-5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo em bruto (36 g, rendimento 94%) como um óleo castanho. Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-(bromometil)-5-fluoro-2-metil-3- nitrobenzoato de metilo (36 g, 123 mmol) em 1,4-dioxano (250 mL) e água (62,5 mL) durante 4 dias. A TLC (éter de petróleo/EtOAc = 15:1) mostrou que o material de partida tinha sido consumido completamente. Removeu-se o dioxano sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com EtOAc (300 mL x 4) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em gel (éter de petróleo até éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para dar 6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-l(3H)-ona (19,2 g, rendimento 79%) como um sólido branco. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDCI3) (ppm) : 5,74 (s, 2H) , 7, 97-7, 98 (dd, 1H) , 8,24-8,27 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 198 (M+l)+.
Exemplo 63C 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1{3H) -ona
Agitou-se uma suspensão de 6-fluoro-4- nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (9,6 g, 48,7 mmol) e Pd/C (10%, 1 g) em EtOAc (300 mL) a 25°C sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 12 h. A TLC (éter de petróleo/EtOAc= 2:1) mostrou que a reacção estava completa. Filtrou-se a mistura, e lavou-se o bolo com EtOAc (100 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar 4-amino-6-f luoroisobenzofuran-1 (3H) -ona (7,5 g, rendimento 92%) como um sólido branco. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDCI3) (ppm) : 3,85 (br s, 2H), 5,14-5,15 (d, 2H), 6,62-6,65 (dd, 1H), 6,98-7,00 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 168 (M+l)+. 182 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 63D (Ε)-4-(benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona A uma mistura agitada de benzaldeido (4,125 g, 29,9 mmol) e sulfato de magnésio anidro (36 g, 299 mmol) em acetonitrilo anidro (200 mL) adicionou-se 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (5 g, 29,9 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 dias. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com acetato de etilo (50 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto. Lavou-se o produto em bruto com éter de petróleo para dar (E)-4-(benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-l(3H)-ona (5 g, rendimento: 66%). RMN-1]! (400 MHz, CDCI3)
(ppm) : 5,40 (s, 2); 7,11-7,14 (dd, 1H), 7, 44-7, 46 (dd, 2H), 7,53-7,59 (m, 3H) , 7, 93-7, 95 (m, 2H) , 8,54 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 256 (M+l)+.
Exemplo 63E 7-fluoro-3- (l-metil-l.ff-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4-(benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (2 g, 7,8 mmol) e 1-metil-lH-imidazole-2-carbaldeído (0,949 g, 8,63 mmol) em propionato de etilo (50 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (722 mg, 31,37 mmol) em etanol (30 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar o 7-fluoro-3- (1-metil-líf-imidazol-2-il) - 4-oxo-2-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (141 mg). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 1,18-1,22 (t, 3H) , 3,31 (s, 3H) , 4,17- 4,21 (q, 2H), 4, 621-4, 65 (d, 2H) , 5,17-5,20 (d, 1H) , 6,48- 6,51 (dd, 1H), 6,70-6,73 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 183 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 3 Η), 7,42-7,44 (t, 2Η), 7,76 (S, 1Η); LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+l) +.
Exemplo 63F 5-fluoro-9-(l-metil-l.ff-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2iT-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 7-fluoro-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (141 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (10 mL) e metanol (10 mL) a 45°C de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Filtrou-se a mistura e lavou-se com água para dar 5-fluoro-9-(l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8,9-di-hidro-2í?-pirido [4,3,2 — de] ftalazin-3 (1H) -ona (11 mg, rendimento: 9%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 3,34 (s, 3H) , 4,65 (d*J = 8,0 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81(s, 1H) , 6,88-7, 02 (m, 2H) , 7,18 (dd, 1H), 7,28-7, 29 (m, 3H) , 7,34-7, 36 (m, 2H) ; RMN-19F (400 MHz, CD3OD) :-105, 70 (s) ; LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+l.)
Exemplo 64 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-l.ff-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona
Exemplo 64A (E)-6-fluoro-4-(4-fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)- ona
Adicionaram-se 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,5 g, 8,98 mmol), 4-fluorobenzaldeído (1,67 g, 13,47 mmol) e 12,75 g de MgS04 em 40 ml de DCM e agitou-se sob refluxo de um dia para o outro, depois evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e secou-se o resíduo sob vácuo. Obtiveram-se 850 mg de (E) -6-fluoro-4-(4-fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1 (3H) -ona. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) (ppm) :5,37 (s, 2); 7,09- 7,12 (dd, 1H), 7,19-7,23 (t, 2H), 7,43-7,45 (dd, 1H), 7,92- 7.95 (m, 2H), 8,49 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 274 (M+l)+. 184 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 64Β 7- f luoro-2- (4-fluorofenil) -3- (l-metil-l.ff-imidazol-2-il) -4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolie-5-carboxilato de metilo
Adicionaram-se (E) -6-fluoro-4-(4-fluorobenzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (850 mg, 3,13 mmol), 1-metil-lfí-imidazole-2-carbaldeido (342 mg, 3,13 mmol), metanolato de sódio (851 mg, 12,52 mmol) e propionato de etilo (50 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com EtOAc (4 x 100 ml) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (silica gel, éter de petróleo: EtOAc 20:1 a 5:1). Obtiveram-se 20 mg de 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolie-5-carboxilato de metilo. LC-MS (ESI) m/z: 412 (M+l)+.
Exemplo 64C 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-lJí-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Adicionaram-se 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (20 mg, 0,048 mmol) e hidrazina (3 ml) em MeOH (20 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até 5 ml e depois filtrou-se; obtiveram-se 5,6 mg de 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-lfí-imidazol-2-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona. RMN-1H (400 MHz, CD30D) (ppm):3,35 (s, 3H), 4,65 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,02 (t, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M+l)+.
Exemplo 65 8- (4- ((dimetilamino)metil) fenil) -9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona 185 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 65Α 2- (4- (dietoximetil) fenil) -3- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) —4-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Agitou-se uma mistura de (£)-4-(4- (dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (678 mg, 2 mmol) , l-metil-lfí-imidazole-2-carbaldeído (242 mg, 2,2 mmol), etóxido de sódio (544 mg, 8,0 mmol) e propionato de etilo (50 ml) à temperatura ambiente durante 3 h. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 1,5:1) para dar 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(l-metil-lfí-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo como um sólido (50 mg, rendimento 5%). LC-MS (ESI) m/z: 478 (M+l)+.
Exemplo 65B 8- (4- (dietoximetil) fenil) -9- (l-metil-l.ff-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4-(dietoximetil)fenil) -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (490 mg, 1,03 mmol), metanol (20 mL) e hidrazina monoidrato (2 mL) a 25°C durante 3 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até 10 ml e depois filtrou-se; obtiveram-se 250 mg de 8-(4-(dietoximetil) fenil) -9- (1-metil-líf-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona como um sólido, rendimento 55%. LC-MS (ESI) m/z: 446 (M+l)+.
Exemplo 65C 4- (9- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -3-oxo-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído
Agitou-se uma mistura de 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(1-metil-lH-imidazol-2-il) -8,9-di-hidro-2£-pirido [4,3,2 — de] ftalazin-3 (1H) -ona (50 mg, 0,11 mmol) e 2 ml de ácido clorídrico (3 N) à temperatura ambiente durante 2 h. 186 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Neutralizou-se a mistura reaccional com K2CO3 até pH = 7 e depois filtrou-se; obtiveram-se 29 mg de 4-(9-(1-metil-lH-imidazol-2-il) -3-oxo-3, 7, 8, 9-tetra-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído, rendimento 70%. LC-MS (ESI) m/z: 372 (M+l)+.
Exemplo 65D 8- (4- ((dimetilamino)metil) fenil) -9- (l-metil-l.ff-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(l-metil-líí-imidazol-2-il) -3-oxo-3, 7, 8,9-tetra-hidro-2lí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8-il)benzaldeído (80 mg, 0,22 mmol), ácido acético (60 pL) e solução alcoólica de dimetilamina a 27% (2,5 mL, 15 mmol) em acetonitrilo (7 mL) à temperatura ambiente durante 4 h. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se NaBH3CN (36 mg, 0,67 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar 8 —(4 — ((dimetilamino)metil)fenil)-9-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (30 mg, rendimento 34%) como um sólido branco. ΚΜΝ^Η: (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 2,11 (s, 6H) , 3,36 (s, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 4,65 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,20 (d, J= 7,6 Hz, 3H), 7,35 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 401 (M+l)+.
Exemplo 66 9- (l-isopropil-l.ff-imidazol-5-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Exemplo 66Ά 3-(1-isopropil—lH-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4—tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Aqueceu-se uma mistura de li7-imidazole-5-carbaldeído (800 mg, 8,3 mmol), 2-iodopropano (1,7 g, 10 mmol) e 187 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ carbonato de potássio (1,4 g) em DMF (30 mL) a 50°C de um dia para o outro. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida, e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se para dar l-isopropil-lií-imidazole-5- carbaldeído (1,1 g), LC-MS (ESI) m/z: 139 (M+l)+.
Adicionaram-se este composto (1,1 g, 8,0 mmol) e (£)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,7 g ,7,2 mmol) em propionato de etilo (50 mL) , e depois a 0°C adicionou-se etóxido de sódio. Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura e extraiu-se o residuo com acetato de etilo (100 mLx4). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e purificou-se por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar 3-(l-isopropil-lH-imidazol-5-il)-4- οχο-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (770 mg, rendimento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 404 (M+l)+.
Exemplo 66B 9- (l-isopropil-lH-imidazol-5-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Adicionaram-se uma suspensão de 3-(l-isopropil-lH-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (770 mg, 1,9 mmol) e hidrazina monoidrato (6 ml, 85%) em metanol (10 mL) e agitou-se a 50°C de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura, e lavou-se o sólido branco com metanol e secou-se para dar 9-(l-isopropil-lfí-imidazol-5-il) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de] ftalazin-3 (7H) -ona (90 mg, rendimento 13%). ϊΙΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 0, 82-0, 84 (d*7 = 6,8 Hz, 3H) , 1,27- 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 3,30-3,33 (t, J = 6,6 Hz , 1H) , 4,67-4,70 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,92-4,95 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,16-7,18 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,36-7,39 (m, 3H), 7,55-7,59 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 372 (M+l)+.
Exemplo 67 9- (4-metil-líT-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2.H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona 188 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 67Α l-benzil-4-metil-l.ff-imidazole-2-carbaldeído A uma solução de 4-metil-lfí-imidazole (lg, 5,8 mmol) in 6 mL THF arrefecida a -50°C adicionou-se n-BuLi (2,9 mL, 625 mmol). Agitou-se a mistura a -50°C~40°C durante 2 h. Depois arrefeceu-se até -78°C e adicionou-se gota a gota DMF (0,87 mL). Após a adição, removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 min. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até 10 mL e depois filtrou-se; purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna para obter l-benzil-4-metil-li7-imidazole-2-carbaldeído (450 mg, rendimento 38%). LC-MS (ESI) m/z: 201(M+l) + .
Exemplo 67B 3-(l-benzil-4-metil-lií-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo
Agitou-se uma mistura de l-benzil-4-metil-lH-imidazole-2-carbaldeido (450 mg, 2,25 mmol), (E)-4- (benzilidenoamino) isobenzofuran-1 (3lí) -ona (640 mg, 2,7 mmol), metanolato de sódio (207 mg, 9 mmol) e propionato de etilo (25 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 100 mL) e concentrou-se para dar metilo 3-(l-benzil-4-metil-lfí-imidazol-2-il)-4-οχο-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de (250 mg, rendimento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 438 (M+l)+.
Exemplo 67C 9- (l-benzil-4-metil-l.ff-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona
Agitou-se uma mistura de 3-(l-benzil-4-metil-lff-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (250 mg, 0,57 mmol) e hidrazina monoidrato (3 mL) à temperatura ambiente durante 5 h. 189 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida to 15 ml e depois filtrou-se; concentrou-se o filtrado para dar 9-(l-benzil-4-metil-lfí-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2i7-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona como um sólido branco (40 mg, rendimento 16%) . LC-MS (ESI) m/z: 434 (M+l) + .
Exemplo 67D 9- (4-metil-lJí-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Purgou-se uma mistura de 9-(l-benzil-4-metil-líí-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de] ftalazin-3 ( 7fí)-ona (40 mg, 0,09 mmol) e catalisador de hidróxido de paládio sobre carbono (40 mg, 20% em peso) em metanol anidro (15 mL), com hidrogénio (1 bar) à temperatura ambiente durante 12 h. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto, que foi purificado por pre-HPLC para dar 9-(4-metil-líí-imidazol-2-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2lí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona (27 mg, rendimento 87%). RMN-1]! (400 Hz, CD3OD) (ppm) : 2,22 (dd, 3H), 4, 77-4, 86 (m, 2H), 7,06(s, 1H) , 7,20 (d, 1H), 7,36 (t, 5H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (t, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M+l)+.
Exemplo 68 8-fenil-9- (tiazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 68 A 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de metilo
Agitou-se uma mistura de tiazole-5-carbaldeído (500 mg, 4 mmol), (E)-4-(benzilidenoamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (960 mg, 4 mmol), metanolato de sódio (375 mg, 16,1 mmol) e propionato de etilo (30 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 100 mL) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo: 190 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ acetato de etilo 10:1 a 1:1) para dar 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (110 mg, rendimento 7%). LC-MS (ESI) m/z: 379 (M+l)+.
Exemplo 68B 8- fenil-9- (tiazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Adicionaram-se 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (110 mg, 0,29 mmol) e hidrazina monoidrato (2 mL) a metanol (10 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até 10 mL e depois filtrou-se; concentrou-se o filtrado para dar 8-fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-di-hidro-2A-pirido[4,3,2— de]ftalazin-3(TH)-ona (13 mg, rendimento 13%) como um sólido branco. RMN-1]! (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 4,67 (d, 1H) , 4,78 (d, 1H), 7,10-7,19 (m, 4H) , 7,24 (t, 2H), 7, 45-7,56 (m, 2H), 8,76 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 347 (M+l)+.
Exemplo 69 9- (furan-3-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 69Ά 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4- (benzilidenoamino) isobenzofuran-1 (3Aí) -ona (948 mg, 4 mmol) e furan-3-carbaldeido (422 mg, 4,4 mmol) em propionato de etilo (30 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (368 mg, 16 mmol) em etanol (20 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um 191 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (80 mg, rendimento: 5%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+l)+.
Exemplo 69B 9-(furan-3-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7.H)-ona
Agitou-se uma mistura de 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (80 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (10 mL) e metanol (10 mL) a 45°C de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 9-(furan-3-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(1H)-ona (5 mg, rendimento 7%). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 4,19 (dJ = 8,0 Hz, 1H) , 4,67 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 7tf), 7,30 (s, 1H), 7,27 (m , 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 330 (M+l) +.
Exemplo 7 0 8-(4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2J3-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona A uma solução agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2íí-pirido [ 4,3,2-de] f talazin-8-il) benzaldeído (200 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (30 mL) adicionou-se ácido acético (1 mL) seguido pela adição de 1-etilpiperazina (121 mg, 1,63 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se NaBH(OAc)3 (173 mg, 0,81 mmol) . Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 12 h. Removeu-se o diclorometano sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 8-(4-((4-etilpiperazin-l-il) metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2- 192 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ de]ftalazin-3(7 ff)-ona (135 mg, rendimento 47%) como um sólido branco. RMN-1]! (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 1,22 (t, 3H) , 2,36-2,44 (m, 1H), 2,74-3,11 (m, 8H), 4,01-4,10 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H) , 7,13-7,31 (m, 10H) , 7,37 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H), 7,58 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+l)+.
Exemplo 71 9-fenil-8- (4— (piperazin-l-ilmetil) fenil) -8, 9-di-hidro-2ff-plrido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona A uma solução de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido (200 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (30 mL) adicionou-se ácido acético (196 mg, 3,24 mmol) e piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (304 mg, 1,63 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Depois adicionou-se NaBH(OAc)3 (173 mg, 0,81 mmol) à mistura a 0°C, e agitou-se durante um dia. Extinguiu-se a mistura reaccional com bicarbonato de sódio aquoso, extraiu-se com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica combinada com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash para obter uma solução. À solução obtida (concentrada até 50 mL) adicionou-se HC1 conc. (10 mL) à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo por três vezes, e concentrou-se a fase aquosa para dar 9-fenil-8-(4 - (piperazin-l-ilmetil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (127 mg, rendimento 46%). ΧΗ NMR (400 MHs DMSO- de) (ppm): 3,4 : 7 (br s, Hl, 3, 60 (m 1H) , 4, 32 (s, 2H) , 4, 38 (d, 1H), 4, 83 (d, 1H) , 5, 41 (br s 2H) , 7, 19 (m, 6H) , 7, 24 (m, 3H) , 7, 55 (m, 4H) , 9, 87 (br s 2H) , 12 ,20 (s, 1H) ; LC -MS (ESI) m/z: 438 (M+l)+.
Exemplo 72 8- (l-metil-lff-imidazol-2-il) -9-fenil-8, 9-di-hid.ro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7ff)-ona 193 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 72Α (Ε) -4- ((l-metil-l.ff-imidazol-2-il)metilenoamino)benzofuran- 1(3Η) -ona A uma mistura agitada de l-metil-lfí-imidazole-2-carbaldeido (2,5 g, 23 mmol) e sulfato de sódio anidro (26,9 g, 190 mmol) em diclorometano anidro (500 mL) adicionou-se 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,8 g, 19 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 dias. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com diclorometano (50 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto. Lavou-se o produto em bruto com éter de petróleo para dar (E)-4-( (l-metil-líí-imidazol-2- il)metilenoamino)benzofuran-1(3H)-ona (5 g, rendimento 98%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 242 (M+l)+.
Exemplo 72B 2- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -4-oxo-3-fenil-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2- (l-metil-lE-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4-( (1-metil-l/í-imidazol-2-il)metilenoamino)benzofuran-1(3H)-ona (241 mg, 1 mmol) e benzaldeido (116 mg, 1,1 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (92 mg, 4 mmol) em metanol (5 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar uma mistura de 2-(l-metil-lí?- imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2-(l-metil-l.ff-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (87 194 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ mg, rendimento: 24 %) . LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+l)+, 376 (M+l)+.
Exemplo 72C 8- (l-metil-l.ff-imidazol-2-il) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(l-metil-lif-imidazol-2-il)-4-οχο-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2-(l-metil-lfí-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (87 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (4 mL) e metanol (10 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por pre-HPLC para dar 8 — (1 — metil-lií-imidazol-2-il) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2 — de] ftalazin-3(1H)-ona (34 mg, rendimento 42%) como um sólido amarelo. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 3,41 (s, 3H) , 4,49 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M+l)+.
Exemplo 73 9- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff- pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona
Exemplo 73Ά 3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4- (benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3#)-ona (500 mg, 2,1 mmol) e l-metil-lfí-imidazole-2-carbaldeído (255 mg, 2,3 mmol) em propionato de etilo (20 mL) a 0°C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (194 mg, 8,4 mmol) em etanol (10 mL) ] adicionou-se gota a gota. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 h. 195 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Extinguiu-se a mistura com água (20 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo em água, e filtrou-se; lavou-se o bolo com água e depois com acetato de etilo para obter 3-(l-metil-líí-imidazol-2-il)-4-oxo-2-f enil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo como um sólido amarelo. Secou-se o sólido sob vácuo a 50°C (140 mg, rendimento 18%). RMN-1]! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 1,18-1,21 (t, J= 7,2 Hz, 3H) , 3,31 (s, 3H), 4,16-4,19 (m, 2H), 4,56- 4,59 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 5,14-5,17 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 6,54-6,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6, 98-6, 99 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 7, 24-7, 29 (m, 3H) , 7,34-7,38 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7, 42-7, 44 (d, J= 7,2 Hz, 2H) , 7,49 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+l)+.
Exemplo 73B 9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(l-metil-lií-imidazol-2-il)-4-οχο-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (140 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (3 mL) e metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 2 dias. Filtrou-se a mistura resultante e lavou-se o residuo com água (20 mL) e metanol (5 mL) para obter um sólido branco. Secou-se o sólido sob vácuo a 50°C para obter 9-(l-metil-lfí-imidazol-2-il)-8-f enil-8, 9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (95 mg, rendimento 74%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 3,40 (s, 3H), 4,64-4,67 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92-4,94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,15-7,17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7,26-7,30 (m, 3H) , 7,38 (s, 3H) , 7, 55-7, 59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 12,15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M+l)+.
Exemplo 7 4 8, 9-bis (l-metil-l.ff-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2£T-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 74A 2,3-bis (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo 196 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Arrefeceu-se uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) e l-metil-l.ff-imidazole-2-carbaldeído (440 mg, 4 mmol) em propionato de etilo (20 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (10 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1, acetato de etilo/metanol = 50:1 a 25:1, hidrato de amónio 1 mL) para dar 2,3-bis (l-metil-líí-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (120 mg, rendimento 16%). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M+l)+.
Exemplo 74B 8, 9-bis (l-metil-l.ff-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se mistura de etilo 2,3-bis(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de (120 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (2 mL) e metanol (3 mL) à temperatura ambiente durante 3,5 h. Evaporou-se o solvente e adicionou-se metanol (1 mL), filtrou-se e lavou-se o bolo com metanol (2 mL) para obter um sólido branco. Secou-se o sólido sob vácuo a 50°C para obter 8,9-bis(1-metil-lH-imidazol-2-il) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona (45 mg, rendimento 41%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD30D) (ppm) : 3,46 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 4,78-4,81 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,08-5,11 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,76-6,79 (m, 3H), 6, 99-7, 02 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 42-7, 49 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+l)+.
Exemplo 75 9- (lJT-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona 197 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 75Α 9- (l-benzil-lfí-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2fT-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se 3-(l-benzil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (3,7 g, 8,46 mmol) em hidrazina monoidrato (25 mL) e metanol (100 mL) à temperatura ambiente durante 5 h. Filtrou-se a mistura resultante para dar 9-(l-benzil-lH-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona como um sólido branco (950 mg, rendimento 27%). ΚΜΝ-1]! (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 4,61-4,64 (d*7 = 11,2 Hz , 1H) , 4,99-5,12 (m, 1H), 6,83-6,89 (m, 4H),7,14-7,28 (m, 11H), 7,36-7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54-7,58 (t, J = 8,0 Hz, 7 H) , 12,20 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+l)+.
Exemplo 75B 9- (lfr-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Purgou-se uma mistura de 9-(l-benzil-lH-imidazol-2-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona (200 mg, 0,48 mmol) e catalisador de 20% de Pd(OH)2/C (100 mg) em metanol (15 mL) com 1 atm hidrogénio e agitou-se a 40°C de um dia para o outro. Depois filtrou-se a solução de mistura e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com metanol para obter 9-(lH-imidazol-2-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona como um sólido amarelo-claro (114 mg, rendimento 72%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-de) : 4,41-4,43 (d,J = 8,0 Hz , 1H) , 4,98-5,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68-6, 73 (m, 1H) , 6, 86-6, 9 7 (m, 1H) , 7,12-7,14 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,20-7,37 (m, TH), 7,54-7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 11,77 (s, 1H) , 12,19 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 330 (M+l)+.
Exemplo 76 9- (1-etil-l.fr-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2íT-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7JT) -ona 198 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 76Ά l-etil-lií-imidazole-2-carbaldeído A uma suspensão de lfí-imidazole-2-carbaldeido (480 mg, 5 mmol) e carbonato de potássio (936 mg, 6 mmol) em N,N-dimetilformamida (7 mL) adicionou-se iodoetano (829 mg, 6 mmol) e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 5 h. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (20 mLx3) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar l-etil-líí-imidazole-2-carbaldeído como um óleo amarelo-claro (520 mg, rendimento 84%). RMN-1H (400 MHz, CDC13) (ppm) : 1,42-1,46 (t*7 = 7,2
Hz, 3H), 4, 42-4, 47 (q, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 125 (M+l)+.
Exemplo 76B 3- (l-etil-l.ff-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo A l-etil-l/í-imidazole-2-carbaldeído (520 mg, 4,19 mmol), adicionaram-se (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1-(3H)-ona (994 mg, 4,19 mmol), metanolato de sódio (385 mg, 16,8 mmol) e propionato de etilo (15 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 5:1). Obtiveram-se 190 mg de 3-(1-etil-lfí-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo. LC-MS (ESI) m/z: 390 (M+l)+.
Exemplo 76C 9- (l-etil-lJí-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3-(7H) -ona 199 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Adicionaram-se 3-(l-etil-lH-imidazol-2-il)-4-οχο-2- fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (190 mg, 0,49 mmol) e hidrazina monoidrato (2 mL) a metanol (15 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Evaporou-se o metanol e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar 9-(l-etil-lH-imidazol-2-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2il-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( ΊΗ) -ona como um sólido branco (50 mg, rendimento 28%). ΚΜΝ-1!! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 0,96 (t, 3H) , 3, 74-3, 79 (m, 2H) , 4,61 (d, 1H) , 4,95 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H) , 6,91 (dd, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,23-7,31 (m, 4H), 7,37 (s, 3H), 7,57(t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 358 (M+l)+.
Exemplo 77 8-fenil-9- (l-propil-lií-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 77A l-propil-l.ff-imidazole-2-carbaldeído
Adicionaram-se líí-imidazole-2-carbaldeído (800 mg, 8,3 mmol), 1-iodopropano (1,7 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (1,4 g) em DMF (30 mL) e agueceu-se a mistura a 50°C de um dia para o outro. Depois evaporou-se a mistura sob pressão reduzida, e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se para dar l-propil-líí-imidazole-2-carbaldeído (1,1 g). LC-MS (ESI) m/z 139 (M+l)+.
Exemplo 77B 4-oxo-2-fenil-3- (l-propil-l.ff-imidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo À mistura de l-propil-lfí-imidazole-2-carbaldeído (1,1 g, 8,0 mmol) e (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,7 g, 7,2 mmol) adicionaram-se em propionato de etilo (50 mL) e depois adicionou-se metóxido de sódio sob 0°C. Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura e extraiu-se o resíduo com acetato de 200 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ etilo (100 mLx4). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, purificou-se por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar 4-οχο-2-fenil-3- (l-propil-líí-imidazol-2-il) -1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (770 mg, rendimento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 404 (M+l)+.
Exemplo 77C 8- fenil-9- (l-propil-l.H-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro—2H- pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7Jí) -ona
Adicionou-se uma suspensão de 4-oxo-2-fenil-3-(1-propil-lH-imidazol-2-il) -1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (770 mg, 1,9 mmol) e hidrazina monoidrato (6 mL, 85%) em metanol (10 mL) e agitou-se a 50°C de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido branco com metanol e secou-se sob vácuo para obter 8-fenil-9-(1-propil-lH-imidazol-2-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3(7lí)-ona (260 mg, rendimento 37%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 0,59-0, 62 (t,J = 7,4 Hz, 1H) , 1,23-1, 40 (m, 2H) , 3,62-3,72 (m, 2H), 4,58-4,61 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 4,97-4,99 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,16-7,59 (m, 8H), 12,15 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 372 (M+l) + .
Exemplo 7 8 9- (l-metil-l.ff-imidazol-5-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 78A 3-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4- (benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (474 mg, 2 mmol) e l-metil-lH-imidazole-5-carbaldeído (220 mg, 2 mmol) em propionato de etilo (20 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (10 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Extinguiu-se a 201 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 3:7) para dar 3-(l-metil-lff-imidazol-5-il) - 4-oxo-2-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (170 mg, rendimento 23%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+l)+.
Exemplo 78B 9- (l-metil-lff-imidazol-5-il) -8-fenil-8, 9-d.i-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7ff)-ona
Agitou-se uma mistura de 3-(1-metil-lff-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (170 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (3 mL) e metanol (3 mL) à temperatura ambiente durante 5 h. Filtrou-se e lavou-se o bolo com metanol (2 mL) para obter um sólido branco. Secou-se o sólido sob vácuo a 50°C para obter 9 — (1 — metil-lff-imidazol-5-il) -8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de] ftalazin-3 (TH) -ona (70 mg, rendimento 46%). RMN-1]! (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 3,50 (s, 3H) , 4, 52-4, 54 (d^J =9,2
Hz, 1H), 4,83-4,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,17-7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 25-7, 32 (m, 3H) , 7, 36-7, 44 (m, 5H) , 7, 56-7, 60 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+l)+.
Exemplo 79 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2ff-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7ff)-ona
Agitou-se uma mistura de 4,4' -(3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-di-il)dibenzaldeído (200 mg, 0,5 mmol) e dietilamina (146 mg, 2,0 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (56 mg, 1,5 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à 202 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ temperatura ambiente durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4- ( (dietilamino) metil) fenil) - 8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3, 2-de]ftalazin-3(TH)-ona como um sólido branco (76 mg, rendimento 29%). RMN-1]! (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 1,28-1,33 (m, 12H), 3,13-3,19 (m, 8H) , 4,27 (s, 4H), 4, 40-4, 42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4, 84-4, 86 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 22-7, 27 (m, 3H), 7,38-7,41 (m, 6H), 7,56-7,65 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 510 (M+l) +.
Exemplo 80 9-(3-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A uma solução agitada de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2lí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-9-il) benzaldeído (150 mg, 0,4 mmol) em diclorometano seco (10 mL) adicionou-se ácido acético seguido de 1-metilpiperazina (121 mg, 1,2 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (130 mg, 0,2 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 3 h. Removeu-se o diclorometano sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por pre-HPLC para dar 9-(3-((4-metilpiperazin-l-il) metil) fenil) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(1H)-ona como um sólido branco (22 mg, rendimento 12%) • RMN-1H (400 MHz r cd3od; ) (ppm) : 2, 31 (s, 3H) , 2,36- 2,48 (m , 8H) , 3,37 -3,4 8 (dd, 2H) , 4,30 (dd, 1H) , 4, 71 (dd, 1H) , 7, 01 (s, , 1H) , 7, 05 (dd, 1H) , , 7,17- -7,23 (m, 5H) , 7,25- 7,28 (m, 2H) , 7,56 (dd, 1H), 7, 61-7, 65 (t, 1H) ; LC- MS (ESI) m/z: 452 (M+l)+.
Exemplo 81 8-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-9-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona 203 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 81Ά 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil) piperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo
Adicionaram-se 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (372,5 mg, 2,5 mmol), 4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l- carbonil ) benzaldeido (645 mg, 2,5 mmol) e 1 g de MgS04 em 40 mL de diclorometano e agitou-se sob refluxo de um dia para o outro, depois evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e secou-se o resíduo sob vácuo. Obtiveram-se 385 mg de (£)-4-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l- carbonil) benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona. Agitou-se uma mistura de (E)-4-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil) benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (385 mg, 0,92 mmol), benzaldeido (97,9 mg, 0,97 mmol), metanolato de sódio (199 mg, 3,68 mmol) e propionato de etilo (10 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar 300 mg de 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l- carbonil) fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo. LC-MS (ESI) m/z: 538 (M+l)+.
Exemplo 81B 8-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-9-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 0,55 mmol) e hidrazina monoidrato (3 mL) agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até 10 mL e depois filtrou-se; concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por pre-HPLC para dar 8-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-l-carbonil)fenil)-9- 204 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ f enil-8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí) -ona como um sólido branco (4 mg, rendimento 19%). RMN-1]! (400 MHz, DMS0-d6) (ppm) : 0,71-0,74 (m, 4H) , 1,97 (t, 1H) , 3,46-3,76 (m, 8H), 4,36 (dd, 1H) , 4,83 (dd, 1H) , 7,13-7,23 (m, 6H) , 7,30 (d, 2H), 7,38 (t, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 12,17 (s, 1H); LC-MS (ESI)m/z: 520 (M+l)+.
Exemplo 82 9-fenil-8- (piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H) -ona
Exemplo 82Ά 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (£)-4-(piridin-4-ilmetilenoamino) isobenzofuran-1 {3H) -ona (1,71 g, 7,18 mmol) e benzaldeido (837 mg, 7,9 mmol) em propionato de etilo (50 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (660 mg, 28,7 mmol) em etanol (35 mL)]. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Extinguiu-se a mistura com água (20 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (150 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (340 mg, rendimento 13%). LC-MS (ESI) m/z: 373 (M+l)+.
Exemplo 82B 9-fenil-8- (piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (340 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (6 mL) e metanol (3 mL) à 205 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ temperatura ambiente durante 2 h. Após a evaporação do solvente, adicionou-se água. Filtrou-se e lavou-se o bolo com água (5 mL) e depois com acetato de etilo para obter um sólido branco. Secou-se o sólido sob vácuo a 50°C para obter 9-fenil-8- (piridin-4-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona (150 mg, rendimento: 48 %) . ΗΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 4, 38-4, 40 (d,J = 7,6 Hz, 1 H) , 4,84- 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 6H), 7,30-7,31 (m, 2H), 7,39-7,41 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,51-7,52 (s, 1H) , 7,59- 7,62 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 8, 43-8, 44 (d, J= 6,0 Hz, 2H) 12,19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 341 (M+l)+.
Exemplo 83 9-fenil-8- (piperidin-4-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4, 3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Purgou-se uma mistura de 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (150 mg, 0,4 mmol), HC1 conc. (0,6 mL) e óxido de platina (IV) monoidrato (40 mg) em metanol (30 mL) com 50 atm de hidrogénio a 50°C durante 18 h. Depois filtrou-se a mistura. Removeu-se o solvente sob vácuo para obter um óleo em bruto que foi purificado por prep-HPLC para dar 9-fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (95 mg, rendimento 62%) . RMN-1H (400 MHz, DMSO -de) (ppm): 1, 24 -1, 41 (m, 1H) , 1, 49-1 ,59 (m, 1H), 1, 69-1,78( m, 2H), 1,98-2,01 (d , J = 13 ' , 2 Hz, 1H) , 2, 67-2 , 86 (m, . 2H), 3 , 22- 3,31 (m, 3H) , 4 ,18 (s, 1H) , 7, 05-7 , 08 (m, 3H), 7, . 14-7,21 (m, 2H) , 7,24-7,2 8 (m, 2H) , 7, 31-7 ,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7, 52-7 , 56 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 8, 19-8 ,24 (m, 1H) , 8,54-8 ,56 (m, 1H) , 12, 30 (s, 1H) r LC- MS (m/z) 347 (M+l)+.
Exemplo 84 9-fenil-8- (piridin-2-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 84A 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5-carboxilato de metilo 206 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Adicionaram-se 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), picolinaldeído (856 mg, 8 mmol) e 1 g de MgS04 em 40 mL de diclorometano e agitou-se a mistura sob refluxo de um dia para o outro, depois evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e secou-se o resíduo sob vácuo. Obtiveram-se 476 mg de (E)-4-(piridin-2-ilmetilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona. Agitou-se uma mistura de (E)-4-(piridin-2- ilmetilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (476 mg, 2 mmol), benzaldeido (212 mg, 2 mmol), metanolato de sódio (432 mg, 8 mmol) e propionato de etilo (40 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar 30 mg de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; rendimento 5%. LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+l)+.
Exemplo 84B 9-fenil-8- (piridin-2-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (30 mg, 0,08 mmol) e hidrazina monoidrato (1 mL) à temperatura ambiente durante 3 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até 10 mL e depois filtrou-se. Obtiveram-se 10 mg de 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8, 9-di-hidro-2i7- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona, rendimento 37%. RMN-1H (400 MHz, CDC13) (ppm) : 4,60 (d, 1H) , 4, 86-4, 88 (m, 1H) , 5,21 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,08-7,17 (m, 4H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,77 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 341 (M+l)+.
Exemplo 85 8-(4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona 207 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Agitou-se uma mistura de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8-il) benzaldeído (150 mg, 0,4 mmol) , IV-metil-piperazina (123 mg, 1,2 mmol) e ácido acético (120 mg, 1,2 mmol) em metanol (50 mL) à temperatura ambiente durante 60 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (130 mg, 0,6 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por pre-HPLC para dar 8-(4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (36 mg, rendimento 19%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 2,29 (s, 3H), 2,12-2,73 (br s, 8H), 3,47 (s, 2H) , 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H) , 7,18-7,21 (m, 6 H), 7,23-7,25 (m, 2H), 7,55-7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+l)+.
Exemplo 86 8, 9-bis (4-fluorofenil) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3, 2- de]ftalazin-3(7H) -ona
Exemplo 86A 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo, 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo e 2,3-bis-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo
Agitou-se uma mistura de (£)-4-(4- (dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,36 g, 4 mmol), 4-f luorobenzaldeido (546 mg, 4,4 mmol), metanolato de sódio (864 mg, 16 mmol) e propionato de etilo (25 ml) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para dar 440 mg de uma mistura de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- 208 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ carboxilato de metilo, 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4- fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo e 2,3-bis-(4-fluorofenil)-4-oxo-l, 2,3, 4-tetra- hidroquinolina-5-carboxilato de metilo.
Exemplo 86B 8, 9-bis (4-fluorofenil) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Aqitou-se uma mistura de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo, 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4- fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo e 2,3-bis-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra- hidroquinolina-5-carboxilato de metilo (440 mg) e hidrazina monoidrato (20 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até 10 mL e depois filtrou-se, e obtiveram-se 400 mg dos produtos em bruto. A uma solução destes produtos em bruto (400 mg) em diclorometano adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml) a 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Depois neutralizou-se a mistura com carbonato de potássio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (80 mg) e 8,9-bis(4-fluorofenil)- 8,9-di- hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (36 mg). 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2R-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído: LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+l)+. 8, 9-bis (4-fluorofenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (Ί H) -ona: ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 4,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,92-7, 00 (m, 4H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,20-7,20 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7, 63-7, 67 (m, 1H) . RMN-19F (400 MHz, CD3OD) (ppm): -116,77, -118,23; LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+l)+. Sólido. 209 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 87 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido (80 mg, 0,21 mmol), dimetilamina (47 mg, 1,04 mmol) e ácido acético (62 mg, 1,04 mmol) em metanol (50 mL) à temperatura ambiente durante 60 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (20 mg, 0,3 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por pre-HPLC para dar 8-( 4-( (dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (21 mg, rendimento 24%) . ΚΜΝ-·^ (400 MHz, CD3OD) (ppm) 2,82 (s, 6H), 4,26 (s, 2H), 4,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,10-7,11 (m, 2 H), 7,23 (m, 1H), 7,40-7,41 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65(t, J = 8,0 Hz, 1H) . RMN-19F (400 MHz, CD3OD) (ppm): -77,09 - 118,00; LGMS (ESI) m/z: 415 (M+l)+.
Exemplo 88 8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2J3-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (,1H) -ona
Exemplo 88Ά 2- (4-fluorofenil) -3- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma mistura agitada de 4-fluorobenzaldeído (3 g, 20,4 mmol) e sulfato de sódio anidro (29 g, 20,4 mmol) em diclorometano anidro (200 mL) adicionou-se 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (3,04 g, 24,5 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 dias. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com diclorometano (50 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto. Lavou-se o produto em bruto com éter de petróleo para dar (E)- 4-(4- 210 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3 H)-ona (4,25 g, rendimento 81%); LC-MS (ESI) m/z: 256 (M+l) + . Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4-(4-fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-l(3H)-ona (2,53 g, 10 mmol) e 1-metil-lA-imidazole-2-carbaldeído (1,21 g, 11 mmol) em propionato de etilo (50 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (1 g, 44 mmol) em etanol (30 mL)] . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 2-( 4-f luorofenil)-3-(l-metil-lfí-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (210 mg, rendimento 5%). LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+l)+.
Exemplo 88B 8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-l.ff-imidazol-2-il)- 8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-lA-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (210 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (10 mL) e metanol (10 mL) a 45°C de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Filtrou-se a mistura e lavou-se com água para dar 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lií-imidazol-2-il) -8,9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2 — de] ftalazin-3 (1H) -ona (36 mg, rendimento 19%). ΗΜΝ^Η (400 MHz, DMSO- -d6) (ppm): 3,42 (s, 3H), 4,66 (d^J = 8,0 Hz 1H) , 4, 95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) 7, 11- -7,17 (m, 3H) , 7,30 (s, 1H) , 7,40 (d. , 1H) , 7,43-7, 44 (m 2H) , 7, 58 (d, 1H) , 12,17 (s, 1H) ; RMN-19F (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : -114,58; LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+l) + .
Exemplo 89 8, 9-bis (3- ((dlmetilamino)metil) fenll) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona 211 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 89Α 3-(dietoximetil)benzaldeido
Arrefeceu-se uma mistura de isoftaldeído (21,44 g, 160 mmol), cloreto de amónio (0,34 g, 6,38 mmol) em etanol anidro (23,2 g, 480 mmol) a 0°C, e depois adicionou-se gota a gota ortoformato de trietilo. Após a adição, aqueceu-se a mistura a 40°C e agitou-se durante dois dias. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 200:1 a 100:1) para dar 3-(dietoximetil)benzaldeido (25,4 g, rendimento 76%) como um óleo incolor. RMN-1]! (400 MHz, CDCI3) (ppm) : 1,23-1,27 (m, 6H), 3,53-3,67 (m, 4H), 5,58 (s, 1H), 7,52-7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 74-7, 77 (dd, Ji = 7,6 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 209 (M+l) + .
Exemplo 89B 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) e 3-(dietoximetil)benzaldeido (0,83 g, 4 mmol) em propionato de etilo (15 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura a 25°C durante 18 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar uma mistura de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l, 2,3, 4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(3- 212 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (370 mg em conjunto, rendimento 33%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M+l)+, 576(M+l)+.
Exemplo 89C 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)- 8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(1H)-ona
Agitou-se uma mistura de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo e 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (370 mg, 0,59 mmol) em hidrazina monoidrato (5 mL) e metanol (5 mL) a 50°C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se para dar 8 , 9-bis (3-(dietoximetil) fenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona (250 mg, rendimento 77%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 0, 99-1, 08 (m, 12H), 3,27-3,33 (m, 8H),4,28-4,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4, 74-4, 76 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,31-5,32 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,12-7,26 (m, 7 H) , 7,31-7,43 (m, 3H), 7,56-7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 544 (M+l)+.
Exemplo 89D 3,3' - (3-oxo-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2T-pirido [4,3,2-de] ftalazin- 8,8-di-il)dibenzaldeído
Agitou-se uma mistura de 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (120 mg, 0,46 mmol) em ácido clorídrico 3 N (5 mL) à temperatura ambiente durante 2 h. Ajustou-se depois a mistura a pH = 8 com carbonato de potássio. Filtrou-se a suspensão resultante para dar 3,3' - (3-oxo-3, 7, 8, 9-tetra-hidro-J?-pirido [4, 3,2-de]ftalazin-8,8-di-il)dibenzaldeído (160 mg, rendimento 88%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dg) (ppm): 4,57-4,59 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,98-5,00 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7, 20-7, 22 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 42-7, 52 (m, 5H) , 7, 60-7, 77 (m, 5H), 7,89 (s, 1H), 9,90 (s, 1H) , 9,93 (s, 1H) , 12,08 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+l)+. 213 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 89Ε 8,9-bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3,3' -(3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,8-di-il)dibenzaldeido (6 0 mg, 0,16 mmol) e uma solução de dimetilamina a 32% (135 mg, 0,96 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (18,2 mg, 0,48 mmol) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar 8,9-bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona (18,6 mg, rendimento 26%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1H (400 MHz, CD30D) (ppm) : 2,61-2,67 (m, 1,2H), 4,10-4,15 (m, 4H) , 4,25-4,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 4, 67-4,69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7, 05-7,29 (m, ΊΗ) , 7,29-7,39 (m, 2H), 7, 49-7, 54 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 454(M+1)+.
Exemplo 90 9- (3- ((ciclopropilamino)metil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2J3-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-9-il) benzaldeído (70 mg, 0,19 mmol) e ciclopropilamina (32,55 mg, 0,57 mmol) em metanol anidro (10 mL) à temperatura ambiente durante 1,5 h. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se em porções boro-hidreto de sódio (10,82 mg, 0,286 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (50 mL), extraiu-se com ácido clorídrico 1 N (20 mL) e separou-se a fase aquosa. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 1 N (20 mL) . Ajustaram-se as fases aquosas combinadas a pH = 9 com carbonato de potássio e extraiu-se com acetato de etilo (25 mLx4). Secaram-se as 214 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar 9-(3-((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona (15 mg, rendimento 19%) como um sólido amarelo-claro. ΚΜΝ-1!! (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 0,19-0,29 (m, 4H) , 1, 74-1,80 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 4,16-4,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,60-4,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6, 88-6, 90 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,95 (s, 1H), 7,01-7,10 (m, 6H) , 7,13-7,15 (m, 2H) , 7, 42-7, 44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48-7,75 (t, J= 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+l) + .
Exemplo 91 8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido (50 mg, 0,14 mmol) e solução de dimetilamina em metanol 1 M (0,5 ml, 0,41 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionaram-se cianoboro-hidreto de sódio (13 mg, 0,20 mmol) e ácido acético (40,8 mg, 0,68 mmol) . Após a adição, agitou-se a mistura a 0°C durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Redissolveu-se o resíduo com ácido clorídrico 1 N e lavou-se com acetato de etilo. Ajustou-se o licor-mãe a pH = 8 e extraiu-se com acetato de etilo. Removeu-se o solvente para dar 8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (34 mg, rendimento 64%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) (ppm): 2,17 (s, 6H), 3,17-3,41 (q, 2H) , 4,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,08-7,10 (m, 2H), 7,13-7,25 (m, 8H), 7,55-7, 57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+l)+.
Exemplo 92 8- (3- (morfolinometil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido (40 mg, 215 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 0,11 mmol), morfolina (28 mg, 0,33 mmol) e ácido acético (33 mg, 0,55 mmol) em metanol (50 mL) à temperatura ambiente durante 40 min. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (35 mg, 0,16 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura a 0°C durante 2 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Redissolveu-se o resíduo com ácido clorídrico 1 N e lavou-se com acetato de etilo. Ajustou-se o licor-mãe a pH = 8 e extraiu-se com acetato de etilo. Removeu-se o solvente para dar 8 — (3 — (morfolinometil) fenil)-9-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(ΊΗ)-ona (31 mg, rendimento 66%) como um sólido amarelo-claro. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) (ppm): 2,23-2,24 (m, 4H), 3,32-3, 43 (q, 2H) , 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H) , 7,13-7,19 (m, 6 H) , 7,21-7,25 (m, 1H) , 7,31-7,33 (m, 1H) , 7, 55-7, 57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+l)+.
Exemplo 93 8-(4-(azetidin-l-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 93A 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de (£)-4-(4- (dietoximetil) benzilidenoamino) isobenzofuran-1 (3i7) -ona (10,8 g, 31,9 mmol) e 4-f luorobenzaldeído (3,95 g, 31,9 mmol) em propionato de etilo (150 mL) adicionou-se etóxido de sódio (8,66 g, 127,4 mmol, em etanol 60 ml) a 0°C. Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para dar o produto em bruto (4,2 g, rendimento 26%). LC-MS (ESI) m/z: 492 (M+l)+. 216 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 93Β 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Adicionaram-se o composto em bruto 2 — (4— (dietoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (4,2 g, 8,54 mmol) e hidrazina monoidrato (5 mL) em metanol (60 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 h. Concentrou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até um volume de 40 mL e depois filtrou-se para obter o composto do título em bruto (3,0 g, rendimento 76%). LC-MS (ESI) m/z: 460 (M+l)+.
Exemplo 93C 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido A uma solução da 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona em bruto (3,0 g, 6,53 mmol) em água (10 mL) adicionou-se ácido clorídrico (1 N, 50 mL) a 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Depois neutralizou-se a mistura com carbonato de potássio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (200 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar o composto do título em bruto (2,5 g, rendimento 98%). LC-MS (ESI) m/z: 386 (M+l)+.
Exemplo 93D 8-(4-(azetidin-l-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona A uma solução agitada do 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8, 9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il) benzaldeido em bruto (930 mg, 2,42 mmol) em DCM (120 mL) adicionou-se ácido acético (0,3 mL) seguido de azetidina (670 mg, 11,8 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se NaBH(OAc)3 (764 217 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ mg, 3,62 mmol) . Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 6 h. Removeu-se o DCM sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se água seguido de ácido clorídrico (5 mL) a 25°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 h. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (100 mLx3). Neutralizou-se a fase aquosa com carbonato de potássio e filtrou-se para obter o composto do título como um sólido branco (500 mg, rendimento 49%). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M+l) +. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dg) (ppm) : 2,24-2,49 (m, 2H), 3,85-4,02 (m, 4H), 4,25 (d, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,80 (d, 1H) 7,03 (t, 2H) , 7,14-7,20 (m, 3H) , 7,36-7,39 (m, 5H) , 7,47 (s, 1H), 7,59 (t, 1H) 10,64 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
Exemplo 94 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol—5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 94A 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de (E)-6-fluoro-4-(4- fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (4 g, 14,6 mmol) e l-metil-lH-l,2,4-triazole-5-carbaldeído (4,1 g, 36,9 mmol) em propionato de etilo (220 mL) adicionou-se EtONa ((sódio 940 mg, 40,9 mmol), em etanol 70 mL) a 37°C, e depois agitou-se a mistura a 40°C durante 6 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Concentrou-se o extracto até à secura para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 200:1 a 100:1) para obter um sólido verde (1,02 g, rendimento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 413 (M+l)+.
Exemplo 94B 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona 218 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ A uma solução de 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (840 mg, 2,04 mmol) em metanol (2 mL) adicionou-se hidrazina monoidrato (1 mL), e agitou-se a mistura a 25°C durante 10 h. Depois filtrou-se a mistura para obter um sólido branco (650 mg, rendimento 84%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+l) + . ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 3,66 (s, 3H), 4, 97-5, 04 (m, 2H) , 6,91-6,94 (dd, Ji = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7, 06-7, 09 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 7,14-7,18 (m, 3H), 7,47-7,51 (m, 2H) , 7,72 (s, 1H),7,80 (s, 1H) , 12,35 (s, 1H).
Exemplo 95 9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona
Exemplo 95A 3-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-l(3H)-ona (1,78 g, 7,5 mmol) e 1-metil-lH-l, 2,4-triazole-5-carbaldeído (1,01 g, 9,16 mmol) em propionato de etilo (110 mL) adicionou-se EtONa (sódio (490 mg, 21 mmol) em etanol 35 mL) a 40°C, e depois agitou-se a mistura a 41°C durante 3 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (150 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 200:1 a 50:1) para obter um sólido verde (400 mg, rendimento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+l) + .
Exemplo 95B 9-(1-metil-lH—1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH) -ona A uma solução de 3-(1-metil-lfí-1,2, 4-triazol-5-il)-4-οχο-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (400 mg, 1,06 mmol) em metanol (8 mL) adicionou-se 219 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ hidrazina monoidrato (0,5 mL), e depois agitou-se a mistura a 25°C durante 10 h. Filtrou-se a mistura para obter um sólido branco (110 mg, rendimento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 345 (M+l) + . ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 3,77 (s, 3H) , 4,48-4,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,16-5,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7, 54-7, 58 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 12,23 (s, 1H) .
Exemplo 96 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 96Ά 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de (E)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (2,21 g, 7,5 mmol) e 1-metil-lH-l,2,4-triazole-5-carbaldeido (1,01 g, 9,16 mmol) em propionato de etilo (110 ml) adicionou-se rapidamente EtONa (sódio (490 mg, 21 mmol) em etanol 35 mL) a 40°C, e depois agitou-se a mistura a 45°C durante 3 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida, extraiu-se com acetato de etilo (200 mLx3), e depois concentrou-se o extracto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 100:1 a 10:1) para obter um sólido verde (510 mg, rendimento 16%). LC-MS (ESI) m/z: 434 (M+l)+.
Exemplo 96B 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
A uma solução de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (506 mg, 1,17 mmol) em metanol (3 mL) adicionou-se hidrazina monoidrato (1 mL) , e agitou-se a mistura a 25°C durante 10 h. Filtrou-se a mistura para obter um sólido branco (225 mg, rendimento 48%) . LC-MS 220 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (ESI) m/z: 402 (Μ+1)+. ΚΜΝ^Η (400 ΜΗζ, DMSO-d6) (ppm) : 2,10 (s, 6Η), 3,33 (s, 2Η), 3,58 (s, 3Η), 4,88-4,92 (m, 2Η), 7,20-7,22 (m, 3Η) , 7,34-7, 40 (m, 4Η) , 7,54-7,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).
Exemplo 97 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-lH- 1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7 H) -ona
Exemplo 97A 2-(4-((dimetllamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-lH- 1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de etilo A uma solução de (£)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-l(3£)-ona (2,34 g, 7,5 mmol) e l-metil-lH-l,2,4-triazole-5- carbaldeído (1,01 g, 9,16 mmol) em propionato de etilo (110 mL) adicionou-se EtONa (sódio (500 mg, 21 mmol) em etanol 35 mL) a 40°C, e depois agitou-se a mistura a 48°C durante 3 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida, extraiu-se com acetato de etilo (250 mLx3), e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (silica gel, diclorometano/metanol = 50:1 a 10:1) para obter um sólido verde (160 mg, rendimento 4,7%). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+l) + .
Exemplo 97B 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(l-metil-lH- 1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H) -ona A uma solução de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (160 mg, 0,35 mmol) em metanol (2 mL) adicionou-se hidrazina monoidrato (0,5 mL) , e agitou-se a mistura a 25°C durante 10 h. Filtrou-se a mistura para obter o composto do titulo como um sólido branco (45 mg, 221 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ rendimento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+l) + . ϊΙΜΝ^Η (400 MHz, DMSO -de) (ppm) : 2,10 (s, , 6H) , 3, 36 (s, 2H), 3 ,59 ( 3H) , 4, 91 -4, 99 (m, 2H) , 6,91-6,95 (dd, Jl = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 7, 05- 7, 08 (dd, Ji = 9,2 Hz, J2 = 2, 4 Hz, 1H), 7, 20- 7,23 (d, J = 8 , 0 H: 2, 2H) , 7,35-7, 37 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7, 72 (S, 1 H), 7, 79 (s, 1H) , 12,33 (s, 1H) .
Exemplo 98 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol—5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Exemplo 98Ά 2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Agitou-se uma solução de 2-(4-fluorofenil)-3-(l-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (100 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) à temperatura ambiente durante 1 h. Depois arrefeceu-se a solução a 0°C e adicionou-se gota a gota uma solução de iodometano (0,1 mL) em N, N-dimetilf ormamida (1 mL) a 0°C durante 1 h, e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguiu-se a mistura com água (30 mL) , extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com salmoura e depois evaporou-se a extracção para obter o produto em bruto, que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional (80 mg, rendimento 77%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+l)+.
Exemplo 98B 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(l-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (80 mg, 0,19 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (5 mL) e metanol (1 mL) sob refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a solução 222 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ resultante e filtrou-se, lavou-se o bolo com metanol (2 mL) para obter um sólido branco, e secou-se sob vácuo a 55°C para obter o composto do título (40 mg, rendimento 54%) . LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+l)+; ΚΜΝ-1]! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 1,83 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 4,61 (s, 1H), 6,88-6,92 (m, 2H), 7,11-7,169 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,19-7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H), 7, 47-7, 49 (m, 1H) , 7, 60-7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).
Exemplo 99 8- (4-fluorofenil) -9-(1, 4,5-trimetil-líí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 99Ά 1,4,5-trimetil-l.H-imidazole A uma suspensão fria de formaldeído (21 mL, 0,3 mol) , cloridrato de metilamina (36,5 g, 540 mmol ) e hidróxido de amónio (150 mL) adicionou-se butanodiona (15,8 mL, 180 mmol) e depois agitou-se a mistura a 100°C durante 30 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, extraiu-se a mistura reaccional com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas com Na2S04 e removeu-se o solvente por evaporação rotativa. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia (diclorometano/metanol = 100:1) para dar 1, 4,5-trimetil-lH-imidazole. RMN-1H (400 MHz, CDC13) (ppm): 2,11 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 7,28 (s, 1H).
Exemplo 99B 1,4,5-trimetil-l.ff-imidazole-2-carbaldeído A uma solução de 1,4,5-trimetil-lH-imidazole (550 mg, 5 mmol) em tetra-hidrofurano seco (15 mL) adicionou-se gota a gota n-BuLi (3 mL, 2,5 M em hexano) a -40°C. Após agitação
durante 2 h a esta temperatura, adicionou-se à solução DMF seca (840 mg, 11,5 mmol) a -70°C. Agitou-se a suspensão amarela resultante a -70°C durante 1 h, depois a 0°C durante 0,5 h e extinguiu-se com gelo-água. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, e secaram-se os extractos orgânicos com 223 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Na2S04 antes da evaporação para proporcionar um resíduo oleoso. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para obter 340 mg de um sólido branco, rendimento: 50%. ϊΙΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) (ppm) : 2,21 (s, 1H) , 2,25 (s, 1H) , 3,90 (s, 1H) , 9,66 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 138 (M+l)+.
Exemplo 99C 2- (4-fluorofenil) -4-oxo-3- (1,4,5-trimetil-l.ff-imidazol-2-il) - 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de composto (£)-4-(4-fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (510 mg, 2,0 mmol) e 1,4,5-trimetil-l.ff-imidazole-2-carbaldeído (304 mg, 2,2 mmol) em propionato de etilo (20 mL) arrefeceu-se a 0°C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8,0 mmol) em etanol (10 mL) ) adicionou-se gota a gota. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 h. Extinguiu-se a mistura com água (20 mL) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx3), depois lavou-se a extracção com água e salmoura e evaporou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia para obter um sólido amarelo (150 mg, rendimento: 18%). LC-MS (ESI) m/z: 421 (M+l)+.
Exemplo 99D 8- (4-fluorofenil) -9-(1, 4,5-trimetil-lJí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(1,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (150 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (85%, 3 mL) e metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 2 dias. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se com água (20 mL) e metanol (5 ml) para obter um sólido branco. Secou-se o sólido sob vácuo a 50°C para proporcionar o composto do título (90 mg, rendimento 65%) : ϊΙΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 1,91-1,96 (d,J = 18 Hz, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,59-4,62 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 4,92-4,95 224 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (d, J= 10,8 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,36-7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,54-7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 12,13 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 390 (M+l)+.
Exemplo 100 8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)-8,9-di-hidro—2 Jí-pirido [ 4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 100A {lH-1,2,3-triazol-4-il)metanol
Adicionou-se TMSN3 (24,8 g, 214 mmol) a uma solução de Cul (1,4 g, 0,4 mol) e prop-2-in-l-ol (8,0 g, 142,4 mmol) em DMF (160 mL) e metanol (20 mL) sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional a 100°C durante 12 h. Depois, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se através de um leito curto de Florisil® e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (silica gel, pré-lavada com trietilamina, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:3 a 1:5) para dar o composto do titulo (12,7 g, 90%) como um óleo amarelo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 4,09 (m, 2H) , 4,48-4,10 (m, 1H) , 5,21-5,24 (m, 1H), 7,62 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 100 (M+l)+.
Exemplo 100B (l-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)metanol A uma solução de (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (5,0 g, 51,5 mmol) e K2CO3 (8,5 g, 62 mmol) em MeCN (190 mL) adicionou-se iodeto de metilo (3,8 ml) gota a gota a 0°C. Depois agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrou-se a solução reaccional, e ajustou-se a pH = 6 com ácido acético, depois evaporou-se o solvente para obter o composto do titulo (5,6 g, rendimento 98%) como um óleo amarelo, e utilizou-se no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z: 114 (M+l)+. 225 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 100C l-metil-lJí-l, 2,3-triazole-4-carbaldeído
Dissolveu-se (1-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)metanol (5,6 g, 50 mmol) e dióxido de manganês activado (55 g, 65 mmol) em acetona (130 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 h. Depois filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 2:1) para obter o composto do título (1,1 g, rendimento 20%). ΚΜΝ-^ (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 4,13 (m, 3H), 8,81 (s, 1H), 10,02 (s, I H) ; LC-MS (ESI) m/z: 112 (M+l)+.
Exemplo 100D 2- (4-fluorofenil) -3- (1-metil-lfí-l, 2,3-triazol-4-il) -4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (£)-4-(4- fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (698 mg, 2,7 mmol) e 1-metil-lH-1,2,3-triazole-4-carbaldeído (334 mg, 3 mmol) em propionato de etilo (35 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (248 mg, 10,8 mmol) em etanol (15 mL)). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi depois purificado por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar o composto do título (426 mg, rendimento 39%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+l)+.
Exemplo 100E 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona 226 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Agitou-se uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-3-(l-metil-li7-l,2,3-triazol-4-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (113 mg, 0,28 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (4 mL) durante 3 h à temperatura ambiente.
Filtrou-se a mistura e lavou-se com água, éter de petróleo e acetato de etilo para dar o produto em bruto, que foi purificado por prep-HPLC para dar o composto do titulo (41 mg, rendimento 39%). ΪΙΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 3,93 (s, 3H), 4,50-4,52 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,96-4,98 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,35-7,42 (m, 4H), 7,55-7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+l)+.
Exemplo 101 N,N-dimetil-4-(9-(l-metil-l.ff-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8-il)benzamida
Exemplo 101A 4-f ormil-íí, W-dimetilbenzamida A uma suspensão de ácido 4-formilbenzóico (4,00 g, 26,7 mmol) em DCM seco (8 mL) adicionaram-se cloreto de tionilo (2,92 g, 40,0 mmol) e DMF (0,6 mL) gota a gota à temperatura ambiente sob azoto. Levou-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 h. Após arrefecimento, adicionou-se gota a gota esta mistura a dimetilamina a 33% em água (10,5 mL, 72 mmol) durante 15 min num banho de gelo-água, e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h à mesma temperatura. Evaporou-se o solvente sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel para dar o composto do título (2,5 g, rendimento 53%) como um sólido amarelo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 2,86 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 7,60 (dj = 7,6
Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 10,04 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 178 (M+l)+.
Exemplo 101B (E)-N,N-dimetil-4-((1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida 227 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Adicionaram-se 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,10 g, 14.1 mmol), 4-f ormil-iV, IV-dimet ilbenzamida (2,50 g, 14,1 mmol) e MgOS4 seco (9,84 g, 82 mmol) a acetonitrilo (170 mL) e agitou-se sob refluxo de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo para obter 3,5 g de composto do título como um sólido claro. ϊΙΜΝ^Η (400 MHz, CDCI3) (ppm) 3.01 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,38-7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,55-7,61 (m, 3H) , 7, 80-7, 82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96-7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,58 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 308 (M+l)+.
Exemplo 101C 2- (4- (dimetilcarbamoil) fenil) -3- (l-metil-l.ff-imidazol-2-il) -4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Adicionaram-se (E) -N, JV-dimetil-4- ( (1-oxo-l, 3-di- hidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida (924 mg, 3,0 mmol), l-metil-lH-imidazole-2-carbaldeído (363 mg, 3,3 mmol), sódio (276 mg, 12 mmol) em etanol (30 mL) e propionato de etilo (45 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 1:2) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (500 mg, rendimento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 447 (M+l) + .
Exemplo 101D N,N-dimetil-4- (9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2íT-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8-il)benzamida
Adicionaram-se 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(1-metil-lfí-imidazol-2-il) - 4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (500 mg, 1,12 mmol) e hidrazina monoidrato (8 mL) e agitou-se a mistura a 40°C durante 3 h. Depois, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se para dar o composto do título (90 mg, rendimento 19%) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dg) 228 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (ppm): 2 ,86 (s, 3H) , 2,96 (s, 3H ) , 3,42 (s, 3H) , 4,66 -4,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 4,96- -4, 99 (d, J = 10,4 Hz , 1H) , 6, 73 (s, 1H), 6,89 (s , 1H) , 7,16 -7, 19 (m, J = : 7,6 Hz, 1H) , 7, 29- 7,45 (m, 6H), 7, 56-7, 60 (t, J = 7,6 Hz 1H) , 12, 18 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+l)+.
Exemplo 102 9-(4,5-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 102A isotiocianatometano A uma solução de cloridrato de metilamina (61 g, 0,9 mol) em 100 mL de água adicionou-se dissulfureto de carbono (68,5 g, 0,9 mol). Arrefeceu-se a mistura a 10°C, e adicionou-se gota a gota uma solução fria de hidróxido de sódio (72 g, 1,8 mol) em água (160 mL) durante um período de 3 0 min. Após a adição, a temperatura interna subiu gradualmente até 85°C. manteve-se a sólido a esta temperatura durante 1,5 h. Arrefeceu-se a solução vermelho vivo a 35°C~40°C, e adicionou-se clorocarbonato de etilo (98 g, 0,9 mol) durante um período de 1 h com agitação. Continuou-se a agitação durante 30 min após a adição. Deixou-se a mistura em repouso de um dia para o outro. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre Na2S04, e destilou-se à pressão atmosférica. Recolheu-se a fracção com ebulição entre 115~120°C como um cristal incolor (40 g, rendimento 61%). ΚΜΝ-1!! (400 MHz, CDCI3) (ppm) ; 3,29 (s, 3H) .
Exemplo 102B 2-acetil-N-metil-hidrazinacarbotioamida A uma solução agitada de aceto-hidrazida (3,7 g, 50 mmol) em metanol (30 mL) adicionou-se uma solução do composto isotiocianatometano (3,65 g, 50 mmol) em metanol (50 mL) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura para dar um produto em bruto (7 g) como um sólido branco que foi 229 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z: 148 (M+l)+.
Exemplo 102C 3, 4-dimetil-l.ff-l, 2,4-triazole-5 (4H) -tiona A uma solução agitada de 2-acetil-N-metil-hidrazinacarbotioamida (7 g, 47,6 mmol) em bruto em etanol (100 mL) adicionou-se trietilamina (14,4 g, 143 mmol). Após a adição, aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro e depois concentrou-se para dar o composto do titulo (4,2 g, rendimento 65% para dois passos) como um sólido branco que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. RMN-1]! (400 MHz, DMSO-cfe) (ppm) 2,28 (s, 3H), 3,38 (s, 3H) , 13,40 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 130 (M+l) + .
Exemplo 102D 3, 4-dimetil-4fí-l, 2,4-triazole
Arrefeceu-se uma suspensão de 3,4-dimetil-lH-l,2,4-triazole-5(AH)-tiona (4,2 g, 32,5 mmol) em diclorometano (72 mL) a 0°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de peróxido de hidrogénio a 30% (16,9 mL, 149,5 mmol) em ácido acético (44 mL) . Após a adição, deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo com água (20 mL), tratou-se com hidróxido de sódio aquoso até pH = 12, e extraiu-se com diclorometano (80 mLx8). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 anidro e concentrou-se para dar o composto do título (2,3 g, rendimento 73%) como um sólido castanho. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) (ppm): 2,47 (s 3H), 3,63 (s, 3H), 8,09 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 98 (M+l)+.
Exemplo 102E (4,5-dimetil-4fí-l, 2,4-triazol-3-il)metanol
Aqueceu-se uma mistura de 3,4-dimetil-4H-l,2,4-triazole (2,3 g, 23,7 mmol) e formalina (5 mL) a 90°C de um dia para o 230 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ outro. Concentrou-se a mistura para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol = 200:1 a 15:1) para dar o composto do título (2,48 g, rendimento 82%) como um sólido branco. ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 2,31 (s, 3H) , 3,52 (s, 3H), 4, 52-4, 54 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 5,49-5,51 (t, J= 5,2 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 128 (M+l)+.
Exemplo 102F 4,5-dimetil-4H-l,2,4-triazole-3-carbaldeído
Agitou-se uma mistura de (4,5-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)metanol (2,48 g, 19,5 mmol) e óxido de manganês (IV) (17,8 g, 204,8 mmol) em tetra-hidrofurano seco (72 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura, e lavou-se o bolo com diclorometano (100 mLx3). Concentrou-se o filtrado combinado para dar o composto do título (1,6 g, rendimento 66%) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-de) (ppm): 2,54 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 10,06 (s, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 126 (M+l)+.
Exemplo 102G 3- (4,5-dimetil-4ií-l, 2,4-triazol-3-il) -4-oxo-2-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4- (benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) e 4,5-dimetil-4i7-l, 2, 4-triazole-3-carbaldeído (150 mg, 1,2 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (92 mg, 4 mmol) em etanol (5 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura a 10°C durante 5 h, e depois 2,5 h a 30°C. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (30 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 e depois acetato 231 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ de etilo/metanol = 15:1) para dar o composto do título (60 mg, rendimento: 15 %) . LC-MS (ESI) m/z: 391 (M+l)+.
Exemplo 102H 9- (4,5-dimetil-4.ff-l, 2,4-triazol-3-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4,5-dimetÍ1-4H-1,2,4- triazol-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (60 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (1 mL) e metanol (3 mL) a 10°C durante 2,5 h. Purificou-se a mistura por prep-HPLC para obter o composto do título como um sólido amarelo (6 mg, rendimento: 11%). ΚΜΝ-1!! (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 2,33 (s, 3H),3,36 (s, 3H) , 4, 79-4, 81 (d^J = 11,6 Hz, 1H), 4,99-5,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H) , 7, 45-7, 48 (m, 2H) , 7, 59-7, 67 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 359 (M+l)+.
Exemplo 103 9- (4,5-Dimetil-4.ff-l, 2,4-triazol-3-il) -8- (4-fluorofenil) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 103A 3- (4,5-dimetil-41í-l, 2,4-triazol-3-il) -2- (4-fluorofenil) -4-oxo-1,2,3,4—tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (£)-4-(4- fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (510 mg, 2 mmol) e 4, 5-dimetil-4H-l,2,4-triazole-3-carbaldeido (275 mg, 2,2 mmol) em propionato de etilo (20 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (10 mL) ) . Após a adição, agitou-se a mistura a 10°C durante 2 h, e depois a 30°C durante 4 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (30 mLx4).
Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia 232 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 e depois acetato de etilo/metanol = 30:1) para proporcionar o composto do título (170 mg, rendimento: 21%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+l)+.
Exemplo 103B 9- (4,5-dimetil—4Jí-l, 2,4-triazol-3-il) -8- (4-fluorofenil) -8, 9— di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4,5-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (170 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (1 mL) e metanol (3 mL) a 25°C durante 3 h. Purificou-se a mistura por prep-HPLC para obter o composto do título como um sólido amarelo (40 mg, rendimento: 26%). RMN- XH (400 MHz, DMSO -d6) (ppm): 2,23 (s, 3H) ,3,38 (s, 3H) 4, 78-4, 80 (d, J = 11,0 Hz, 1H) , 4,99-5,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H ), 7, 11-7, 1 8 (m, 3H) , 7, 35-7,40 (m, 2H), 7, 47 -7,51(m, 2H), 7, 57-7, 61 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 12,19 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+l)+.
Exemplo 104 2-f luoro-W, N-dimetil-5- (9- (l-metil-l£í-imidazol-2-il) -3-oxo-3,7,8, 9-tetra-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8- il)benzamida
Exemplo 104A 5-(dietoximetil)-2-fluorobenzonitrilo A uma solução agitada de 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (5,96 g, 40 mmol) em etanol (5,6 g, 120 mmol) adicionou-se cloreto de amónio (85,6 mg, 1,6 mmol). Após a adição, arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se gota a gota ortoformato de trietilo (6,52 g, 44 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se mistura, depois filtrou-se e lavou-se o bolo com acetato de etilo (20 mLx2). Concentrou-se o filtrado para dar o composto do título (8,8 g, rendimento 98%) como um óleo incolor. ΗΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) (ppm) : 1,22-1,29 (m, 233 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 6Η), 3,50-3,70 (m, 4Η), 5,50 (s, 1Η), 7,19-7,24 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 7, 70-7, 74 (m, 1H) , 7, 76-7, 78 (dd, Jj = 6,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+l)+.
Exemplo 104B ácido 2-fluoro-5-formilbenzóico
Aqueceu-se uma mistura de 5-(dietoximetil)-2- fluorobenzonitrilo (8,8 g, 39,5 mmol) em hidróxido de sódio aquoso 3 N (100 mL) a 90°C e agitou-se durante 8 h. Depois, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e acidificou-se com ácido clorídrico 3 N até pH = 2, e depois extraiu-se com acetato de etilo (200 mLx4). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se para dar ácido 2-fluoro-5-formilbenzóico (6,6 g, rendimento 99%) como um sólido branco. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) (ppm) : 7, 34-7,39 (dd*7i = 10 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H) , 8,14-8,18 (m, 1H) , 8,57-8, 59 (dd, Jj = 7,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 169 (M+l)+.
Exemplo 104C 2-fluoro-5-formil-W, N-dimetilbenzamida A uma solução de ácido 2-fluoro-5-formilbenzóico (3 g, 17,8 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se cloreto de tionilo (2,0 mL, 26,7 mmol) lentamente a 0°C . Depois aqueceu-se a mistura reaccional fria ao refluxo durante 3 h. Arrefeceu-se a solução a 0°C, adicionou-se lentamente dimetilamina (solução a 40% em peso água, 5 mL), e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Lavou-se a solução com água e salmoura, secou-se a fase orgânica com Na2S04 e removeu-se o solvente para se obter o produto desejado (2,4 g, rendimento 76%). LC-MS (ESI) m/z: 196 (M+l) +.
Exemplo 104D (E) -2-fluoro-W, W-dimetil-5- ((1-oxo-l, 3-di-hidroisobenzofuran- 4-ilimino)metil)benzamida 234 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Aqueceu-se uma solução de 2-fluoro-5-formil-N,N-dimetilbenzamida (2,38 g, 12,2 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1 (3H)-ona (1,82 g, 12,2 mmol), sulfato de magnésio anidro (14,67 g, 122 mmol) em acetonitrilo (100 ml) ao refluxo durante 2 dias. Filtrou-se a solução e removeu-se o solvente sob vácuo. Recristalizou-se o produto em bruto com isopropanol para dar o composto do titulo (1,5 g, rendimento: 37%) . RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 2,91-2,92 (d^J = 0,4 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 5,55 (s, 2H) , 7,52-7,56 (t, J = co > co Hz, 1H), 7,67-7,70 (m, 2H), 7 ,76- 7, 78 (m, 1H), 8,02-8,04 (m, 1H), 8,10 -8,14 (m, 1H), 8,83 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 327 (M+l)+.
Exemplo 104E 2-(3-(dimetilcarbamoil)-4-fluorofenil)-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina—5— carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de composto l-metil-lH-imidazole-2-carbaldeído (110 mg, 1,0 mmol) e (E)-2-fluoro-N, N-dimetil-5-((1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida (300 mg, 0,92 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (85 mg, 3,68 mmol) em etanol (5 mL)). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 h. Extinguiu-se a mistura com água (20 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e extraiu-se com acetato de etilo três vezes, lavou-se com água e salmoura e depois evaporou-se a extracção. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia para obter um sólido amarelo. Secou-se o sólido sob vácuo a 50°C para dar o composto do título (130 mg, rendimento: 30%). LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+l)+.
Exemplos 104F 2-fluoro-N, N-dimetil-5-(9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -3-oxo-3,7,8, 9-tetra-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de] ftalazin-8- il)benzamida 235 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Agitou-se uma mistura de composto 2-(3-(dimetilcarbamoil) -4-f luorof enil) -3- (l-metil-líí-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (130 mg) em hidrazina monoidrato (85%, 2 mL) e metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 4 h. Filtrou-se a mistura resultante e lavou-se com água (20 ml) e metanol (5 ml) para obter um sólido branco. Secou-se o sólido sob vácuo a 50°C para obter o composto do titulo (30,0 mg, rendimento 30%). RMN-1]! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 2,72 (s, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 3,43 (s, 3H), 4, 67-4, 70 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 4,95-4,97 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6, 72-6, 73 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,89- 6,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 3H), 7, 48-7, 49 (m, 1H) , 7, 56-7, 60 (t, J = 8 Hz, 1H), 12,17 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 433 (M+l)+.
Exemplo 105 8- (4-clorofenil) -9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2H—pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 105A (E) -4- (4-clorobenzilidenoamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona A uma mistura agitada de 4-clorobenzaldeído (2,3 g, 16,1 mmol) e sulfato de magnésio anidro (16 g, 134 mmol) em acetonitrilo anidro (200 ml) adicionou-se 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2 g, 13,4 mmol) à temperatura ambiente. Após a adição, agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com acetato de etilo (50 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto. Lavou-se o produto em bruto com éter de petróleo e recristalizou-se a partir de acetato de etilo para dar o composto do titulo (2 g, rendimento: 55%). LC-MS (ESI) m/z: 2 72 (M+l) + .
Exemplo 105B 2- (4-clorofenil) -3- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo 236 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Arrefeceu-se uma mistura de (£7)-4-(4- clorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,85 mmol) e iV-metil-2-imidazolecarbaldeído (222 mg, 2,1 mmol) em propionato de etilo (20 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (174 mg, 7,4 mmol) em etanol (10 mL)). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar o composto do título (150 mg, rendimento 20%). LC-MS (ESI) m/z: 410 (M+l)+.
Exemplo 105C 8- (4-clorofenil) -9- (l-metil-líí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2 -de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4-clorofenil)-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,37 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (4 ml) e metanol (6 ml) à temperatura ambiente durante 2 h. Filtrou-se a mistura e lavou-se com água para dar o composto do título (89 mg, rendimento: 65%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 3,44 (s, 3H) , 4,69 (dj = 10,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,33-7, 44 (m, 6H) , 7,56-7,60 (m, 1H), 12,19 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+l)+.
Exemplo 106 9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -8-(4- (trifluorometil) fenil) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 106A (E)-4-(4-(trifluorometil)benzilidenoamino)isobenzofuran- 1 {3H) -ona 237 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ A uma mistura agitada de 4-(trifluorometil)benzaldeido (2,8 g, 16,1 mmol) e sulfato de magnésio anidro (16 g, 134 mmol) em acetonitrilo anidro (200 mL) adicionou-se 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2 g, 13,4 mmol) à temperatura ambiente. Após a adição, agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com acetato de etilo (50 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto. Lavou-se o produto em bruto com éter de petróleo e recristalizou-se a partir de acetato de etilo para dar o composto do titulo (2,8 g, rendimento: 68%). LC-MS (ESI) m/z: 306 (M+l)+.
Exemplo 106B 3- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -4-oxo-2- (4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (£)-4-(4- (trifluorometil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 3,28 mmol) e IV-metil-2-imidazolecarbaldeído (400 mg, 3,61 mmol) em propionato de etilo (40 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (31 mg, 13,1 mmol) em etanol (10 mL)). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (silica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar o composto do titulo (150 mg, rendimento 8%). LC-MS (ESI) m/z: 444 (M+l) + .
Exemplo 106C 9- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -8-(4- (trifluorometil) fenil) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 238 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,34 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (4 ml) e metanol (6 mL) à temperatura ambiente durante 2 h. Filtrou-se a mistura e lavou-se com água para dar o composto do titulo (25 mg, rendimento: 18%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 3,46 (s, 3H) , 4,8^d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,58-7,69 (m, 5H), 12,22 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 412 (M+l) +.
Exemplo 107 8-(4-fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona
Exemplo 107A 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (£)-4-(4- fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,88 g, 7,37 mmol) e tiazole-2-carbaldeído (1 g, 8,8 mmol) em propionato de etilo (50 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (678 g, 29 mmol) em etanol (30 mL) ) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar o composto em bruto (180 mg) . LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+l)+.
Exemplo 107B 8- (4-fluorofenil) -9- (tiazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona 239 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Agitou-se uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (180 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (10 mL) e metanol (10 mL) a 45°C de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Filtrou-se a mistura e lavou-se com água para dar o composto do titulo (3 mg, rendimento: 2%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 4,88 (d,J =8,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,01 (t, 2H) , 7,21 (d, 1H) , 7,36-7, 40 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (t, 1H) , 7,74 (d, 1H) ; RMN-19F (400 MHz, CD3OD) (ppm): -116,36 (s) LC-MS (ESI) m/z: 365 (M+l)+.
Exemplo 108 9-(l-etil-l.ff-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 108Ά 3- (l-etil-lií-imidazol-2-il) -2- (4-fluorofenil) -4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (£)-4-(4- fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (765 mg, 3 mmol) e IV-etil-2-imidazolecarbaldeído (372 mg, 3 mmol) em propionato de etilo (45 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio (sódio (276 mg, 12 mmol) em etanol (45 mL) ) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 25:1 a 5:1) para dar o composto do título (90 mg, rendimento: 7%). LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+l)+.
Exemplo 108B Síntese de 9-(l-etil-liF-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona 240 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Agitou-se uma mistura de 3-(l-etil-lfí-imidazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (90 mg, 0,22 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (4 mL) e metanol (10 mL) durante 4 h à temperatura ambiente. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Filtrou-se a mistura e lavou-se com água para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar o composto do titulo (38,5 mg, rendimento: 47%). RMN-1!! (400 MHz, MeOD) (ppm) : 1, 06-1, 09 (t/J = 7,2
Hz, 3H), 3,74-3,78 (m, 2H), 4,60-4,62 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,98-5,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,91-7,02 (m, 4H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,39-7, 43 (m, 2H) , 7,56-7,64 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+l)+.
Exemplo 109 8-(4-((4-etil-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-fenil)-9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A uma solução agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2il-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-8-il) benzaldeído (86 mg, 0,23 mmol) em DCM seco (15 mL) adicionou-se HOAc seguido de l-etil-2-metilpiperazina (90 mg, 0,7 mmol); após a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Boro-hidreto de sódio (85 mg, 1,4 mmol) adicionou-se. Após a adição, agitou- se a mistura a esta temperatura durante 12 h. Removeu-se o DCM sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto, que foi purificado por prep-HPLC para dar o composto do titulo como um sólido branco (90 mg, rendimento 71%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-de) (ppm): 1,30 (t, 3H), 1,42 (m, 3H), 3,23 (s, 1H), 3,47-3,56 (m, 6H) , 3,80 (t, 2H), 4,46 (m, 3H), 4,91 (m, 10H) , 7,20-7,29 (m, 3H) , 7,30-7,32 (m, 3H), 7,46-7,48 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,69 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 552 (M+l)+.
Exemplo 110 8-(4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona 241 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Agitou-se uma mistura de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido [4,3,2-c?e] ftalazin-8-il) benzaldeído (200 mg, 0,52 mmol), N-e t ilpiperazina (209 mg, 1,56 mmol) e ácido acético (156 mg, 2,6 mmol) em diclorometano (30 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (165 mg, 0,78 mmol) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 h. Removeu-se o diclorometano sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por pre-HPLC para dar o composto do titulo (96 mg, rendimento 33%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 1,37-1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 3,30-3,34 (m, 2H), 3, 47-3, 86 (m, 8H), 4,36-4,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,80-4,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92-6,96 (m, 2H) , 7,11-7,15 (m, 2H) , 7,21-7,23 (m, 1H), 7, 42-7, 45 (m, 2H) , 7,51-7,56 (m, 3H) , 7,63-7,67 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 484 (M+H)+.
Exemplo 111 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)-N, N-dimetilbenzamida
Exemplo 111A 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Adicionaram-se composto (E)-N,N- dimetil-4-((1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida (1,36 g, 4,4 mmol), 4-fluorobenzaldeido (600 mg, 4,84 mmol), sódio (405 mg, 17,6 mmol), etanol (40 mL) e propionato de etilo (66 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar o composto do título como um sólido (490 mg, rendimento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 461 (M+l)+. 242 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 111Β 4-(9-(4-fluorofenil)-3-οχο-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)-N,N-dimetilbenzamida
Agitou-se uma mistura de 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (490 mg, 1 mmol) e hidrazina monoidrato (15 mL) a 40°C durante 3 h. Depois, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se para dar o composto do título (110 mg, rendimento 24%) como um sólido branco. ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 2,82 (s, 1H) , 2,93 (s, 1H), 4,36-4,38 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,78-4,80 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,56-7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 12,17 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 429 (M+l)+.
Exemplo 112 4-(8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N, N-dimetilbenzamida
Exemplo 112A 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma mistura de 4-formil-N, N-dimetilbenzamida (960 mg, 5,42 mmol), (£)-4-4- (dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3£) -ona (1,84 g, 5,42 mmol) e metóxido de sódio (499 mg, 21,7 mmol) adicionou-se propionato de etilo (30 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com EtOAc (100 mLx4) e concentrou-se. Isto deu o produto em bruto (250 mg). LC-MS (ESI) m/z: 545 (M+l)+.
Exemplo 112B 4-(8-(4- (dietoximetil) fenil) -3-oxo-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,N- dimetilbenzamida 243 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Adicionaram-se 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (250 mg, 0,46 mmol) e hidrazina monoidrato (85%, 5 mL) em MeOH (15 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 h. Concentrou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até um volume de 15 mL e depois filtrou-se; evaporou-se o filtrado para dar o composto do titulo como um sólido branco (180 mg, rendimento 76%). LC-MS (ESI) m/z: 513 (M+l)+.
Exemplo 112C 4-(8-(4-formilfenil)-3-oxo-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-W,N-dimetilbenzamida A uma solução de 4-(8-(4-(dietoximetil)fenil)-3-oxo- 3.7.8, 9-tetra-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-9-il) -N,N-dimetilbenzamida (180 mg, 0,35 mmol) em acetonitrilo (10 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (5 mL), e agitou-se durante 30 min. Depois evaporou-se a mistura sob pressão reduzida para se obter o composto do titulo (140 mg, rendimento 91%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+l)+.
Exemplo 112D 4-(8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-9-il) -W, W-dimetilbenzamida A uma solução agitada de 4-(8-(4-formilfenil)-3-oxo- 3.7.8, 9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N, N- dimetilbenzamida (140 mg, 0,32 mmol) em DCM seco (20 mL) adicionou-se ácido acético seguido de dimetilamina (57 mg, 1,3 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (102 mg, 0,48 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 12 h. DCM removeu-se sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto, que foi purificado por prep-HPLC para dar o composto do título como um sólido branco (15 mg, rendimento 10%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 2,19 (dd, 6H) , 2,93 244 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (s, 3Η), 3,06 (s, 3Η), 3,40 (dd, 2Η), 4,34 (d, 1Η) , 4,16-7,19 (m, 5Η), 7,23-7,26 (m, 4Η), 7,54 (d, 1Η), 7,61 (t, 1Η). LC-MS (ESI) m/z: 468 (M+l)+.
Exemplo 113 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (150 mg, 0,39 mmol), N-metilpiperazina (117 mg, 1,17 mmol) e ácido acético (117 mg, 1,95 mmol) em diclorometano (20 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (124 mg, 0,58 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 h. Removeu-se o diclorometano sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar o composto do titulo (48 mg, rendimento 22%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD30D) (ppm) : 3,02 (s, 3H) , 3,60-3,81 (m, 8H) , 4,36-4,38 (d, J = 7,6 Hz ,1H), 4,47 (s, 2H), 4,80-4,82 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,93-6,97 (m, 2H) , 7,12-7,15 (m, 2H) , 7, 22-7, 24 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,64-7,68 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+l)+.
Exemplo 114 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(piperazin-l-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 114A 4- (4-(9- (4-fluorofenil) -3-oxo-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2.ff-pirido[4,3, 2-de]ftalazin-8-il)benzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3, 7, 8, 9-tetra-hidro-2fí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-8-il)benzaldeído (150 mg, 0,39 mmol), piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (218 mg, 1,17 mmol) e ácido acético (117 mg, 1,95 mmol) em diclorometano (20 mL) à temperatura ambiente de 245 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ um dia para o outro. Depois arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (124 mg, 0,58 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 h. Removeu-se o diclorometano sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia flash para dar o composto do titulo (70 mg, rendimento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 556 (M+l)+.
Exemplo 114B 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(piperazin-l-ilmetil)fenil)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona
Agitou-se uma mistura de 4-( 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8, 9-tetra-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8-il)benzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,12 mmol) numa uma solução de HC1 (g) em acetonitrilo (sat. 10 mL) durante 3 h à temperatura ambiente. Depois filtrou-se a mistura para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia flash para dar o composto do titulo como um sal de cloridrato (35 mg, rendimento 60%) . ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 2,63-2,64 (m, 4H) , 3,19-3,21 (m, 4H) , 3,54 (s, 2H) , 4,29-4,3 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,69- 4,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6, 89-6,93 (m, 2H) , 7,07-7,10 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 5H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 456 (M+l)+.
Exemplo 115 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 115A 2-metilpiperazina-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo e 4-benzilo À solução de 2-metil-piperazina (2,0 g, 20 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota cloroformato de benzilo (3,0 mL) . Agitou-se a mistura a 0°C durante lhe depois à temperatura ambiente durante 2 h. Arrefeceu-se depois a mistura até 0°C, e adicionou-se di- 246 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ isopropiletilamina (4,5 mL) e seguida de (Boc)20 (4,8 g, 22 mmol) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois removeu-se o solvente por evaporação rotativa. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc, lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, e purificou-se por cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAc/hexano = 1:9) para dar um intermediário oleoso (4,8 g, 72%). LC-MS (ESI) m/z: 357 (M+23)+.
Exemplo 115B 2-metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução de 2-metilpiperazina-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo e 4-benzilo (4,8 g, 14,4 mmol) em metanol (25 mL) adicionaram-se 480 mg de 10% de Pd/C e agitou-se à temperatura ambiente sob hidrogénio de um dia para o outro. Filtrou-se e concentrou-se para dar o produto do título (2,8 g, rendimento 97%) como um óleo incolor. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDCls) (ppm) : 1,21 (d*J=6,8 Hz, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 2,64- 2,70 (m, 1H), 2, 74-2, 78 (m, 1H), 2,88-3,01 (m, 3H) , 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+l)+.
Exemplo 115C 4- (4-(9- (4-fluorofenil) -3-oxo-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzil)-2-metilpiperazina-l- carboxilato de terc-butilo
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3, 7, 8, 9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido (200 mg, 0,52 mmol) e 2-metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (311 mg, 1,56 mmol) em diclorometano (10 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro; depois adicionou-se NaBHsCN (129 mg, 2,1 mmol) e agitou-se a mistura durante outras 5 horas. Concentrou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar o composto do titulo (70 mg, rendimento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 570 (M+l)+. 247 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 115D 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8, 9-tetra-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-8-il) benzil) -2-metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,123 mole) em 2 ml de HCl-acetonitrilo durante 2 horas. Concentrou-se e purificou-se o resíduo por prep-HPLC para proporcionar o produto do título como um sólido branco (30 mg, rendimento 52%). ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-6) (ppm) : 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,49 (t, J = 10 Hz, 1H), 1,83 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,32 (s, 3H) , 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,97-7,01 (m, 2H) , 7,13-7,24 (m, 7H) , 7,37-7, 41 (m, 2H) , 7, 55-7, 59 (m, 1H) , 12,15 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+l) +.
Exemplo 116 4- (8- (4-fluorofenil) -3-oxo-3, 7,8, 9-tetra-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N, N-dimetilbenzamida
Exemplo 116A 3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Adicionou-se sódio (115 mg, 5 mmol) a EtOH (10 mL) para proporcionar etóxido de sódio. Dissolveram-se (£)-4-(4-fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,96 mmol) e 4-f ormil-IV, N-dimetilbenzamida (382 mg, 2,16 mmol) em propionato de etilo (10 mL) e, à mistura a 0°C, adicionou-se gota a gota a solução de etóxido de sódio, e depois aqueceu-se a mistura a 30 °C durante 1 h. À mistura reaccional adicionou-se água e EtOAc, separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se para proporcionar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia flash (MeOH/DCM 1:25) para dar o 248 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ composto do título (400 mg, rendimento 44%). LC-MS (ESI) m/z: 461 (M+l)+.
Exemplo 116B 4-(8-(4-fluorofenil)-3-OXO-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,N- dimetilbenzamida
Dissolveu-se uma mistura de 3-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (400 mg, 0,87 mmol) e hidrazina monoidrato (85%, 10 mL) em MeOH (20 mL), e agitou-se a 35°C durante 2 h. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Filtrou-se a mistura resultante, lavou-se o sólido com água e metanol para obter um sólido branco, e secou-se o sólido sob vácuo a 40°C para obter o composto do título (100 mg, rendimento 54%). ΚΜΝ-1!! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 2,85 (s, 3H) , 2,94 (s, 3H), 4,37-4, 40 (d, 1H), 4,8 0-4,82 (d, 1H), 7,17-7,25 (m, 5H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,39-7,41 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57-7,61 (t, 1H), 12,19 (s, 1H); LC- MS (ESI) m/z: 429 (M+l)+.
Exemplo 117 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 117Ά 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
A uma mistura agitada de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8, 9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il) benzaldeído (0,1 g, 0,26 mmol) em DCM anidro (4 mL) adicionou-se AcOH (94 mg, 1,56 mmol) a 25°C durante 0,5 h, depois adicionou-se pirrolidina (37 mg, 0,52 mmol) a 25°C e agitou-se de um dia para o outro. Adicionou-se NaBH(OAc)3 num banho de gelo, e agitou-se durante 5 h. Concentrou-se a mistura para dar o produto em bruto. Dissolveu-se o produto em bruto em acetato de etilo e a esta solução adicionou-se HC1 2 N (10 mL). Separou-se a fase aquosa e adicionou-se NaOH 249 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ a 20% (20 ml) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e separou-se a fase orgânica para dar o composto do titulo (30 mg, rendimento 26%). LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+l)+.
Exemplo 117B 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8, 9-di-hidro-2ii-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona (30 mg) em solução de HCl/metanol (20 mL) a 25°C durante 0,5 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Filtrou-se a mistura e lavou-se com água, e secou- se de um dia para o outro a 50°C para dar o composto do titulo (24 mg, rendimento 74%). ΚΜΝ-1]^ (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 2,00 (s, 2H) , 2,16 (s, 2H) , 3,14 (s, 2H) , 3,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,35-4,38 (d, 1H) , 4, 78-4, 80 (d, 1H) , 6,91-6,95 (t, 2H), 7,10-7,13 (t, 2H), 7,22-7,24 (d, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,56-7, 58 (d, 2H) , 7, 64-7, 70 (1H); LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+l) + .
Exemplo 118 9-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido[4/ 3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 118Ά 2-oxo-N-(1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-4-il)-2— fenilacetamida A uma solução de 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (4,0 g, 26,8 mmol), ácido 2-oxo-2-fenilacético (4,1 g, 26,8 mmol) e HBTU (15,2 g, 40,2 mmol) em diclorometano (240 mL) adicionou-se TEA (8 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura resultante e ajustou-se a pH = 6-7 com HC1 aq. a 1%, e depois filtrou-se. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo. Evaporou-se a fase de acetato de etilo e purificou-se o produto em bruto por cromatografia de gradiente (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 6:1 a 3:1) para dar 250 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ ο composto do título (5,0 g, rendimento 66%). LC-MS (ESI) m/z: 282 (M+l)+.
Exemplo 118B N- (4-metoxibenzil)-2-oxo-N- (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran- 4-il)-2-fenilacetamida A uma solução de 2-oxo-N-(1-oxo-l, 3-di- hidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida (5 g, 11,7 mmol) em DMF (48 mL) adicionou-se NaH (0,78 g, 19,5 mmol). A agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1,5 h, seguido pela adição de 1-(clorometil)-4-metoxi-benzeno (2,8 mL) . Após se ter agitado a 30°C de um dia para o outro, adicionou-se água à mistura resultante a ajustou-se a pH = 3~4 com HC1 aq. 0,5 N. Depois adicionou-se acetato de etilo, concentrou-se e filtrou-se, lavou-se o filtrado com acetato de etilo, lavou-se a fase combinada de acetato de etilo com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se, e purificou-se por cromatografia flash em sílica gel para se obter o composto desejado (4,7 g, rendimento 66%). LC-MS (ESI) m/z: 402 (M+l)+. ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 3,73 (s, 3H) , 4,83-5,17 (m, 4H) , 6,89-6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,18-7,20 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,38-7,42 (t, 1H), 7,52-7,56 (m, 2H) , 7,69-7,71 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 3H) .
Exemplo 118C 4-hidroxi-l-(4-metoxibenzil)-2-oxo-3-fenil-l,2-di-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de IV-(4-metoxibenzil)-2-oxo-N-(1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida (4,7 g, 11,7 mmol) e Na2S04 anidro (16,6 g, 117 mmol) em propionato de etilo anidro (120 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (673 mg, 29,2 mmol) em etanol anidro (70 mL) ) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 h. Extinguiu-se a mistura com água (100 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (250 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre 251 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar o produto (4,02 g, rendimento 80%). LC-MS (ESI) m/z: 430 (M+l)+. RMN-1]! (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 1,23-1, 26 (t,J = 6,8 Hz, 3H) , 3,69 (s, 3H), 4,21-4,23 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,86-6,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,11-7,18 (m, 3H) , 7, 36-7, 55 (m, 7 H) , 10,59 (s, 1H) .
Exemplo 118D 4-hidroxi-2-oxo-3-fenil-1,2-di-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Aqueceu-se uma mistura de 4-hidroxi-l-(4-metoxibenzil)-2-oxo-3-fenil-1,2-di-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (298 mg, 2 mmol) em ácido trifluoroacético ao refluxo durante 48 h. Após remoção do solvente, lavou-se o resíduo com acetato de etilo para obter o composto do título como um sólido branco (250 mg, rendimento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 310 (M+l)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dg) (ppm): 1,25 (t,J = 7,2
Hz, 3H), 4,23 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,31-7,43 (m, 6H) , 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H) , 10,39 (s, 1H) , 11,64 (s, 1H).
Exemplo 118E 9-fenil-2Jí-pirido [4,3, 2-de] ftalazina-3,8(7H, 9H) -diona
Adicionou-se 4-hidroxi-2-oxo-3-fenil-l,2-di-hidro- quinolina-5-carboxilato de etilo (330 mg, 1,1 mmol) a hidrazina monoidrato (1 mL) e metanol (2 mL) , e agitou-se a mistura a 110°C durante 2,5 h por microondas. Depois arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, e evaporou-se o solvente sob vácuo. Lavou-se o resíduo com metanol, e depois purificou-se por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 300:1 a 50:1) para obter um sólido branco claro (148 mg, rendimento 53%). LC-MS (ESI) m/z: 278 (M+l)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dg) (ppm): 5,09 (s, 1H) , 7,17- 7,40 (m, 6H), 7,77-7,81 (m, 2H) , 11,10 (s, 1H) , 12,57 (s, 1H) . 252 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 118F 9-fenil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 9-fenil-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazina-3,8(1H, 9H)-diona (80 mg, 2,2 mmol), BH3 (0,7 mL, 1 mol/L em THF), dioxano (4 mL) num tubo vedado durante 2 h a 95°C sob atmosfera de azoto. Depois tratou-se a mistura com MeOH~HCl (g) (0,2 mL) , e agitou-se durante 20 min a 95°C.
Depois arrefeceu-se a mistura e ajustou-se a pH = 8 com Et3N. Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para obter o composto do título como um sólido amarelo(18,3 mg, rendimento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 264 (M+l)+. RMN-1]! (400 MHz, CD3OD) (ppm) 3,60-3,64 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 4,21 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,09-7,11 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,16-7,29 (m, 5H), 7,53- 7,61 (m, 2H).
Exemplo 119 8-(4-fluorofenil)-9-(4-metil-4.ff-l,2,4-triazol-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7Jí)-ona
Exemplo 119A 2- (4-fluorofenil) -3- (4-metil-4Jí-l, 2,4-triazol-3-il) -4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura do composto (£)-4-(4- fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (690 mg, 2,7 mmol) e 4-metil-4.fi-1,2, 4-triazole-3-carbaldeído (300 mg, 2,7 mmol) em propionato de etilo (20 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (250 mg, 10,8 mmol) em etanol (10 mL) ] . Após a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 h, depois extinguiu-se com água (20 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e extraiu-se com acetato de etilo três vezes, lavou-se com água e salmoura, e depois evaporou-se para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia para obter um sólido amarelo (120 mg, rendimento 11%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+l)+. 253 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 119Β 8- (4-fluorofenil) -9- (4-metil-4Jí-l, 2,4-triazol-3-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (120 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (2 mL) e metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 4 h. Depois evaporou-se a solução, e purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para obter o composto do titulo como um sólido branco (20 mg, rendimento 18%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+l)+. RMN-1]! (400 MHz, DMSO-dg) (ppm) : 3,50 (s, 3H) , 4,83- 4,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 5, 00-5, 03 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 7,12-7,19 (m, 3H) , 7, 39-7, 42 (m, 2H) , 7,47-7,51 (m, 2H) , 7,60-7,64 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,24 (s, 1H).
Exemplo 120 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-ltf-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 120A 2-(4-fluorofenil)-3-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de 4-(4-fluorobenzilidenoamino)-isobenzofuran-1(3H)-ona (5,0 g, 19,6 mmol) e 1-metil-lH-1,2,4-triazole-5-carbaldeido (2,8 g, 25,5 mmol) em propionato de etilo (310 mL) adicionou-se etóxido de sódio (1,26 g, 54,9 mmol) à temperatura ambiente SOB azoto. Agitou-se a mistura a 55°C durante 2 h. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (150 mLx4) e concentraram-se os extractos. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (silica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 1,5:1). Obteve-se um produto sólido (2,4 g, rendimento 31%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+l)+. 254 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 12ΟΒ 8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lJí-l, 2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL equipado com um termómetro e agitador magnético com 2-(4-fluorofenil)-3-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (1,72 g, 4,4 mmol), metanol (15 mL) e NH2NH2 (4 mL, 85%) . Agitou-se a mistura a 25°C durante 5 h. Monitorizou-se a reacção por HPLC para verificar que estava completa. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e adicionou-se metanol para produziu uma lama. Filtrou-se a suspensão. Lavou-se o sólido obtido com 20 mL de metanol e secou-se para proporcionar o composto do titulo (1,4 g, rendimento 90%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+l) + . ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 35 (s, 3H) , 4, 93-4, 97 (m, 2H), 7,12-7,19 (m, 3H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,22 (s, 3H) .
Exemplo 121 8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lJí-imidazo [4,5-c]piridin-2-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 121A W-metil-3-nitropiridin-4-amina A uma suspensão de 4-cloro-3-nitropiridina (2 g, 12,6 mmol) em diclorometano (15 mL) adicionou-se cuidadosamente metilamina (solução a 25% em água, 10 mL, 63 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional 40°C. Após agitação durante 1 h, verteu-se a mistura em água (20 mL), e recolheu-se o precipitado por filtração e secou-se in vacuo para proporcionar o composto do título (1,9 g, rendimento 98%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 154 (M+l) + . 255 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 121Β N-4-metilpiridina-3,4-diamina
Hidrogenou-se a suspensão de IV-metil-3-nitropiridin-4-amina (2,5 g, 16,3 mmol) e Pd/C (10 %, 500 mg) em metanol (50 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para dar o produto (1,2 g, rendimento 60%). LC-MS (ESI) m/z: 124 (M+l)+.
Exemplo 121C 1,2-dimetil-l.ff-imidazo[4,5-c]piridina
Levou-se ao refluxo uma solução de Ν-4-metilpiridina-3,4-diamina (2,5 g, 20,3 mmol) em anidrido acético (25 mL) de um dia para o outro. Depois evaporou-se o anidrido acético sob pressão reduzida e adicionou-se ácido clorídrico 1 N. Depois extraiu-se a mistura com diclorometano (50 mLx3). Neutralizou-se a fase aquosa com bicarbonato de sódio, e extraiu-se com diclorometano (50 mLx3). Concentraram-se as fases orgânicas para dar o composto do título (1,9 g, rendimento 64%). LC-MS (ESI) m/z: 148 (M+l) + . RMN-1!! (400 MHz, CDC13) (ppm) : 2,64 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 7,23-7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39-8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,98 (s, 1H) .
Exemplo 121D 1-metil-lff-imidazo[4,5-c]piridina-2-carbaldeido A uma solução de 1,2-dimetil-l.ff-imidazo[4,5-c]piridina (500 mg, 3,40 mmol) em 1,4-dioxano seco (7,5 mL) adicionou-se dióxido de selénio (665 mg, 5,10 mmol). Aqueceu-se a mistura por microondas a 130°C durante 5 min. Depois filtrou-se a mistura e concentrou-se para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/DCM = 10:1 a 1:1) para dar o composto do título (400 mg, rendimento 28%). LC-MS (ESI) m/z: 162 (M+l)+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) (ppm): 3,61 (s, 3H) , 5,91 (s, 1H) , 7,67-7,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39-8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,93 (s, 1H) . 256 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 12ΙΕ 2- (4-fluorofenil) -3- (1-metil-lJí-imidazo [4,5-c]piridin-2-il) -4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de 1-metil-lfí-imidazo [ 4,5-c] piridina-2-carbaldeído (400 mg, 2,48 mmol) , {E)-4-(4-fluoro- benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (634 mg, 2,48 mmol) em propionato de etilo (20 ml) adicionou-se uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (171 mg, 7,45 mmol) em etanol (10 mL)] a 0°C . Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Extraiu-se o residuo com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia (silica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 25:1 a 5:1) para dar o composto do titulo (150 mg, rendimento 14%) . LC-MS (ESI) m/z: 445 (M+l)+.
Exemplo 121F 8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lJí-imidazo [4,5-c] piridin-2-il) -8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,34 mmol) e hidrazina monoidrato (2 mL) em metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 4 h. Depois evaporou-se o metanol sob pressão reduzida e extraiu-se o residuo com acetato de etilo (20 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia (silica gel, DCM/MeOH = 25:1 a 1:1) para dar o composto do título (6,7 mg, rendimento 5%). LC-MS (ESI) m/z: 413 (M+l) + . ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm)
3,58 (s, 3H), 4,93-4,95 (d, J=ll,6 Ηζ,ΙΗ), 5,04-5,07 (d, J = 11,6 Ηζ,ΙΗ), 6,85-6,90 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 7,12-7,14 (d, J 257 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ = 8,0 Hz, 1Η), 7,38-7, 44 (m, 3Η) , 7, 49-7, 57 (m, 2Η) , 8,19- 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1Η) , 8,72 (s, 1Η) .
Exemplo 122 5-cloro-9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona
Exemplo 12 2 A ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico A H2S04 conc. (90 mL) adicionou-se em porções ácido 5-cloro-2-metilbenzóico (13,2 g, 77,6 mmol) a -5~0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma mistura de HNO3 conc. (10,5 g, 1744 mmol) em H2S04 conc. (15 mL) a -5~0°C durante um período de cerca de 1,5 h. Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. Verteu-se a mistura em gelo esmagado com agitação vigorosa e recolheu-se o precipitado por filtração. Dissolveu-se o precipitado em EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se sobre anidro Na2S04 e concentrou-se para dar um composto do título em bruto (13,2 g), que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 122B 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo
Arrefeceu-se uma solução de ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico em bruto (13,2 g) em metano seco (100 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota conc. H2SC>4 (3 mL) . Após a adição, aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 h. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, purificou-se o produto em bruto por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo a éter de petróleo/EtOAc= 50:1) para dar o composto do título (6,3 g, rendimento 35% para dois passos) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 230 (M+l)+, 231(M+2) + . RMN-1]! (400 MHz, CDCI3) (ppm) : 2,59 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 7,84-7,85 (d, 1H), 7,98-7,99 (d, 1H). 258 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 122C 2-(bromometil)-5-cloro-3-nitrobenzoato de metilo
Aqueceu-se uma mistura de 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (6 g, 26,2 mmol), NBS (5,1 g, 28,8 mmol) e BPO (0,63 g, 2,6 mmol) em CC14 (50 mL) ao refluxo de um dia para o outro. Adicionou-se água (200 mL) e removeu-se o CCI4 sob pressão reduzida. Extraiu-se o residuo com DCM (200 mLx3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se para dar o composto do titulo em bruto (7 g, rendimento 87%) como um óleo castanho que foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Exemplo 122D 6-cloro-4-nitroisobenzofuran-l(3H) -ona
Aqueceu-se um mistura de 2-(bromometil)-5-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (7 g, 22,8 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) e água (50 mL) ao refluxo durante 4 dias. Removeu-se o dioxano sob pressão reduzida. Extraiu-se o residuo com EtOAc (300 mLx4) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em silica gel (éter de petróleo a éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para dar o composto do titulo (4 g, rendimento 82%) como um sólido branco.
Exemplo 122E 4-amino-6-cloroisobenzofuran-l(3H)-ona
Agitou-se uma suspensão de 6-cloro-4-nitroisobenzofuran-l(3H)-ona (5 g, 23,5 mmol) e Pd/C (10%, 500 mg) em EtOAc (250 mL) a 25°C sob 1 atm de hidrogénio durante 12 h. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com EtOAc (100 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar o composto do título (3,87 g, rendimento 90%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 184 (M+l)+. 259 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 122F (Ε)-4-(benzilidenoamino)-6-cloroisobenzofuran-l(3Η)-ona
Agitou-se uma mistura de 4-amino-6-cloroisobenzofuran-l(3H)-ona (1 g, 5,46 mmol), benzaldeido (0,72 g, 6,79 mmol) e sulfato de magnésio (6 g) em diclorometano (80 mL) ao refluxo de um dia para o outro. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e secou-se o resíduo em vácuo. Obteve-se um produto em bruto (740 mg) e utilizou-se no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 122G 7-cloro-3-(l-metil-l.fí-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de {E)-4-(benzilidenoamino)-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona (720 mg, 2,66 mmol) e 1-metil-lfí-imidazole-2-carbaldeído (330 mg, 3 mmol) em propionato de etilo (40 mL) adicionou-se etóxido de sódio (650 mg, 9,6 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Evaporou-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 1,5:1) para dar o composto do título como um sólido (170 mg, rendimento 15%).
Exemplo 122H 5-cloro-9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona A uma solução de 7-cloro-3-(l-metil-lií-imidazol-2-il)-4-οχο-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (429 mg, 1,05 mmol) em metanol (15 mL) adicionou-se hidrazina monoidrato (2 mL). Agitou-se a mistura a 25°C durante 5 h. Concentrou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até um volume de 10 ml e depois filtrou-se, proporcionando 58 mg de um sólido (rendimento 14%) . LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+l)+; 379 (M+2) + . RMN-1]! (400 MHz, DMSO-cfc) 260 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (ppm) : 3,42 (s, 3Η) , 4,69 (d, J =10,0 Hz, 1H) , 4,98(d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,89(s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,27 (dd, 4H) , 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 7,62 (s, 1H), 12,36 (s, 1H).
Exemplo 123 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 123A (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H) -ona A uma mistura agitada de 4- ((dimetilamino)metil)benzaldeido (4 g, 24,5 mmol) e sulfato de magnésio anidro (15,8 g, 111,5 mmol) em acetonitrilo anidro (100 mL) adicionou-se 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-l(3H)-ona (4 g, 22,3 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura ao refluxo durante 3 dias. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com acetato de etilo (50 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto, que foi recristalizado com isopropanol para dar o composto do titulo (3,7 g, rendimento 55%). LC-MS (ESI) m/z: 314 (M+l) + .
Exemplo 123B 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-l(3lí)-ona (500 mg, 1,6 mmol) e 4-fluorobenzaldeido (218 mg, 1,76 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (110 mg, 4,8 mmol) em etanol (5 mL) ) . Após a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre 261 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar o composto do título (100 mg, rendimento 13%). LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+l)+.
Exemplo 123C 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2 —(4 — ((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (100 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (0,5 mL) e metanol (2 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar o composto do título (35 mg, rendimento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 433 (M+l)+. ΗΜΝ^Η (400 MHz, CD30D) (ppm) : 2,12 (s, 3H) , 3,35 (s, 2H) , 4,21 (d*7 = 8,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,81-6,85 (m, 3H) , 6,99-7,0 (m, 2H) , 7,13-7,19 (m, 5H) ; RMN-19F (400 MHz, CD3OD) (ppm): -105,66 (s), -118,17 (s).
Exemplo 124 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 124A 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-l(3H)-ona (1 g, 31,9 mmol) e 4- ((dimetilamino)metil)benzaldeído (0,52 g, 31,9 mmol) em propionato de etilo (50 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (220 mg, 95,8 mmol) em etanol (20 mL)). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Extinguiu-se a 262 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia (silica gel, diclorometano/metanol = 10:1 a 20:3) para dar o composto do título (520 mg, rendimento 33%). LC-MS (ESI) m/z: 503.
Exemplo 124B 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 2,3-bis(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (520 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (10 mL) e metanol (50 mL) a 23°C de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Filtrou-se a mistura e lavou-se com água para dar o composto do título (11 mg, rendimento 20%). LC-MS (ESI) m/z: 472 (M+l)+. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 2,09 (s, 12H) , 3,31 (s, 4H) , 4,22 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H) , 7,06-7,11 (m, 5H) , 7,14- 7,16 (m, 2H) ; RMN-19F (400 MHz, CD3OD) (ppm): -105, 58 (s).
Exemplo 125 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 125A 4-(dietoximetil)benzaldeido A uma mistura de tereftaldeído (10 g, 74,55 mmol) e cloreto de amónio (160 mg, 3,0 mmol) em etanol (10,3 g, 223,6 mmol) adicionou-se gota a gota trietoximetano (12,15 g, 82 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel para 263 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ dar ο composto do título (7,0 g, rendimento 50%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 209 (M+l)+.
Exemplo 125B 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina
Agitou-se uma solução de 4-(dietoximetil)benzaldeído (6,8 g, 32,69 mmol) e solução de dimetilamina a 33% em peso em água (9,25 g, 98 mmol) em metanol (200 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se em porções boro-hidreto de sódio (1,85 g, 49 mmol) com arrefecimento em gelo. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Extinguiu-se a mistura com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (100 mlx3). Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar composto do título em bruto (7,0 g, rendimento 90%), que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z: 238 (M+l)+.
Exemplo 125C 4-((dimetilamino)metil)benzaldeído
Agitou-se uma mistura de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina (7,0 g, 29,5 mmol) em ácido clorídrico (3 M em água 30 mL) à temperatura ambiente durante 5 h. Depois extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mlx3). Basificou-se a fase aquosa com carbonato de sódio até pH = 10, extraiu-se com acetato de etilo (50 mlx3), secou-se com sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto (3,95 g, rendimento 82%). LC-MS (ESI) m/z: 164 (M+l)+.
Exemplo 125D (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H) -ona
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 4-((dimetilamino)metil)benzaldeído (1,0 g, 6,13 mmol), 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,024 g, 6,13 mmol) e 264 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ sulfato de magnésio anidro (7,356 g, 61,3 mmol) em acetonitrilo (50 ml) durante 2 dias. Filtrou-se a solução e concentrou-se sob vácuo. Recristalizou-se o produto em bruto com isopropanol para obter o composto do título (1,15 g, rendimento 60%). LC-MS (ESI) m/z: 313 (M+l) + . RMN-1]! (400 MHz, CDC13) (ppm) : 2,28 (s, 6H) , 3,52 (s, 2H) , 5,38-5,38 (m, 2H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,42-7,44 (m,lH), 7,46-7,48 (d, J =8 Hz, 2H), 7,87-7,89 (d, J= 8 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H).
Exemplo 125E 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de composto benzaldeído (75 mg, 0,705 mmol) e (F)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilideno-amino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (220 mg, 0,705 mmol) em propionato de etilo (5 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (65 mg, 2,82 mmol) em etanol (3 mL) ) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 h. Extinguiu-se a mistura com água (20 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo em água e extraiu-se com acetato de etilo por três vezes. Lavou-se o extracto com água e salmoura e depois evaporou-se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia para obter o composto do titulo como um sólido amarelo (80 mg, rendimento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 447 (M+l)+.
Exemplo 125F 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de composto 2 — (4 — ((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-3-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (80 mg, 0,18 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (1 mL) e metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 4 h. Removeu-se o solvente sob vácuo; purificou-se o produto em bruto por cromatografia para obter o composto do titulo como um sólido amarelo (22 mg, rendimento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+l) + . ΕΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-de) (ppm): 2,14 (s, 6H) , 3,36 (s, 2H) , 4,18-4,21 265 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,67-4,69 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,81-6,84 (m, 1H), 6,99-7, 01 (m, 2H), 7,08-7,19 (m, 8H).
Exemplo 126 8-(4-((3,4-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) - ona
Exemplo 126Ά 3-metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução de 2-metil-piperazina (2,0 g, 0,02 mol) e trietilamina (6 mL) em diclorometano (15 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota (Boc)20 (4,14 g, 0,019 mol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, e depois removeu-se o solvente por evaporação rotativa. Dissolveu-se o residuo em diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, e purificou-se por cromatografia de coluna em sílica gel (DCM/MeOH/EtsN = 75:1:0,2) para dar um sólido branco (1,65 g, 42%). LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+l)+.
Exemplo 126B 3,4-dimetilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo
Dissolveram-se 3-metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (1,49 g, 7,45 mmol) e paraformaldeído (1,12 g, 37,2 mmol) numa mistura de MeOH e ácido acético (5:1) sobre peneiros moleculares. Adicionou-se NaBCNH3 (1,88 g, 29,8 mmol) à suspensão a 25°C. Subsequentemente aqueceu-se a lama a 80°C durante 10 h. Depois arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com bicarbonato de sódio saturado. Secou-se a solução orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar um produto oleoso branco (1,2 g, 90%). LC-MS (ESI) m/z: 215 (M+l)+. 266 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 126C 1, 2-dimetilpiperazina
Adicionou-se ácido trifluoroacético (7 mL) a uma solução de 3,4-dimetilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 7,94 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente, seguindo-se agitação durante 1 hora. Obteve-se o resíduo por remoção dos solventes por evaporação rotativa sob pressão reduzida para dar o composto do título. LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+l)+. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) (ppm) : 1,21 (d*7 = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,64-2, 70 (m, 1H) , 2, 74- 2, 78 (m, 1H) , 2,88-3,01 (m, 3H), 3,78 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H).
Exemplo 126D 8-(4-((3,4-Dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2A-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (200 mg, 0,52 mmol), 1,2-dimetilpiperazina (311 mg, 1,56 mmol) em diclorometano (10 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois adicionou-se NaBCNH3 (129 mg, 2,08 mmol) e agitou-se a mistura durante outras 5 horas. Após remoção do solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar o composto do título (70 mg, 26%). LC-MS (ESI) m/z: 484 (M+l)+. RMN-1H (400 MHz, CDC13) (ppm): 1,43 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,33-3,44 (m, 6H), 4,03 (s, 2H), 4,22 (m, 1H) , 4,65 (m, 1 H) , 6,91 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,00 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,23-7,37 (m, 4H) , 7,65 (m, 1H) , 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 9,92 (s, 1H) .
Exemplo 127 8-(4-((3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona 267 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 127A 2,6-dimetilpiperazina-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo e 4- benzilo A uma solução de 2,6-dimetilpiperazina (2,28 g, 20 inmol) em diclorometano (15 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota cloroformato de benzilo (3,0 mL) . Agitou-se a mistura a 0°C durante uma hora e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se di-isopropiletilamina (4,5 mL) seguida por (Boc)20 (4,8 g, 22 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois removeu-se o solvente por evaporação rotativa. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc, lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, e purificou-se por cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAc/hexano = 1:9) para dar um intermediário oleoso (4,8 g, 72%). LC-MS (ESI) m/z: 361 (M+23)+.
Exemplo 127B 2,6-dimetilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução de 2,6-dimetilpiperazina-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo e 4-benzilo (4,8 g, 0,0144 mol) em metanol (25 mL) adicionaram-se 480 mg de 10% de Pd/C e agitou-se à temperatura ambiente sob H2 de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura resultante e concentrou-se para dar o produto do título (2,8 g, 97%) como um óleo incolor. LC-MS (ESI) m/z: 215 (M+l) +. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) (ppm) : 1,25 (d*7 = 6,8
Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,64 (s, 1H) , 2, 78- 2, 87 (m, 4H) , 3,99-4,05 (m, 2H).
Exemplo 127C (2R,6R)-4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3, 2-de]ftalazin-8-il)benzil)-2,6-dimetilpiperazina- 1-carboxilato de terc-butilo
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (200 mg, 520 mmol), 2,6-dimetilpiperazina-l- 268 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ carboxilato de terc-butilo (335 mg, 1,56 mmol) em diclorometano (10 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois adicionou-se NaBCNH3 (129 mg, 2,08 mmol) e agitou-se a mistura durante outras 5 horas. Após remoção do solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar o composto do título (72 mg, 24%). LC-MS (ESI) m/z: 584 (M+l) + .
Exemplo 127D 8- (4-((3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) - ona
Agitou-se uma mistura de (2R,6R)-4-(4-(9-(4- fluorofenil) -3-oxo-3, 7, 8, 9-tetra-hidro-2i7-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-8-il)benzil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (72 mg, 0,12 mmol) em HCI-CH3CN (2 mL) durante 2 horas. Após remoção do solvente, purificou-se o resíduo por prep-HPLC para proporcionar o produto do título como um sólido branco (33 mg, 53%). LC-MS (ESI) m/z: 497 (M+l)+. RMN-ΧΗ (400 MHz, DMSO) (ppm) : 1,02-1,03 (d,J = 6,4 Hz, 6H) , 1,58 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 4,20 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 10 Hz,1H), 4,98 (s, 1 H), 6,97 (t, J = 2,4 Hz, 2H) , 7,04 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,4 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 2H) , 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H).
Exemplo 128 9-fenil-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona A uma solução agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8-il) benzaldeído (367 mg, 1 mmol) em DCM seco (15 mL) adicionou-se ácido acético (0,2 mL) seguido por pirrolidina (213 mg, 3 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois adicionou-se boro-hidreto de sódio (318 mg, 1,5 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura a esta 269 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ temperatura durante 12 h. Removeu-se DCM sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto, que foi purificado por prep-HPLC para dar o composto do título (62 mg, rendimento 14%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 423 (M+1) + . ΚΜΝ-1]! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 1, 82-1, 85 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 3,01-3,05 (m, 2H), 3,26 (d, 2H), 4,27 (d, 2H), 4,36 (d, 1H) , 4,84 (d, 1H) , 7,13-7,23 (m, 6H), 7, 36-7, 40 (m, 5H) , 7,48 (s, 1H) , 7,57-7,61 (t, 1H), 12,18 (s, 1H).
Exemplo 129 8- (4- (azetidina-l-ilmetil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona A uma solução agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (150 mg, 0,41 mmol) em diclorometano seco (20 mL) e MeOH (2 mL) adicionou-se ácido acético (120 mg) seguido por azetidina (70 mg, 1,23 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (131 mg, 0,62 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura a esta temperatura durante 5 h. Removeu-se o DCM sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 100:1 a 15:1) para dar o composto do título (84 mg, rendimento 51%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+l) + . RMN-1!! (400 MHz, CD30D) (ppm): 2,38-2,43 (m, 2H) , 3,98 (tj = 8 Hz, 4H) , 4,20 (s, 2H), 4,27 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,77 (d, J= 8 Hz, 1H), 7, 03-7, 05 (m, 2H) , 7,10-7,17 (m, 4H) , 7,27-7,35 (m, 4H) , 7,50-7,52 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H).
Exemplo 130 9-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin- 3(7H) -ona 270 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Agitou-se uma mistura de 4-(9-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaIdeido (80 mg, 0,22 mmol), ácido acético (60 pL) e pirrolidina (1,05 g, 15 mmol) em acetonitrilo (7 mL) à temperatura ambiente durante 4 h. A esta mistura adicionou-se NaCNBH3 (36 mg, 0,67 mmol) a 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Após remoção dos solventes sob pressão reduzida, lavou-se o residuo com acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o composto do titulo como um sólido branco (21 mg, rendimento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M+l)+. RMN-1H: (400 MHz, DMSO-d6 & D20) (ppm) : 1,66 (dJ = 2,8 Hz, 4H) , 2,37 (s, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,62 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,90 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 7,15- 7,20 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 3H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 12,15 (s, 1H).
Exemplo 131 9- (4-fluorofenil) -8- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 131A (E) -4- ((l-metil-lfí-imidazol-2-il)metilenoamino) isobenzofuran- 1 (3Jí) -ona
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de l-metil-lH-imidazole-2-carbaldeído (680 mg, 6,18 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (920,8 mg, 6,18 mmol) e sulfato de magnésio anidro (7,41 g, 61,8 mmol) em acetonitrilo (100 ml) durante dois dias. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob vácuo. Recristalizou-se o produto em bruto a partir de isopropanol para se obter o composto do titulo (1,49 g, rendimento 68%). LC-MS (ESI) m/z: 242 (M+l)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-de) ; 4,06 (s, 3H) , 5,52 (s, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 8,66 (s, 1H) . 271 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 131Β 3- (4-fluorofenil) -2- (l-metil-l.ff-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de composto 4-fluorobenzaldeído (248 mg, 2 mmol) e (E)-4-( (l-metil-líí-imidazol-2-il)metilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (482 mg, 2 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (5 mL)). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 h. Extinguiu-se a mistura com água (20 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e extraiu-se com acetato de etilo três vezes, lavou-se com água e salmoura, e depois concentrou-se para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter um sólido amarelo (200 mg, rendimento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+l)+.
Exemplo 131C 9- (4-fluorofenil) -8- (l-metil-l.ff-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-lfí-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,5 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (1 mL) e metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 4 h. Filtrou-se a mistura resultante lavou-se com água (20 mL) e metanol (5 mL) para obter um sólido branco, que foi seco sob vácuo a 50°C para se obter o composto do título (25 mg, rendimento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+l)+. πΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 3,58 (s, 3H) , 4,52-4,54 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 4, 94-4, 97 (m, 1H) , 6,69-6,70 (m, 1H), 6,96-6,97 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 3H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 2H) , 7,51-7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 12,2 (s, 1H) .
Exemplo 132 9- (4-fluorofenil) -8- (quinolin-6-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona 272 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 132Ά quinolina-6-carbaldeído
Aqueceu-se uma mistura de Se02 (10,89 g, 99 mmol) e 6-metilquinolina (12,87 g, 90 mmol) a 150°C e agitou-se durante 16 h. Depois arrefeceu-se à temperatura ambiente e adicionou-se EtOAc (400 ml). Após filtração, concentrou-se o filtrado para obter o composto em bruto, que foi purificado por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc = 5:1 a 2:1) para proporcionar o composto do título (2,87 g, rendimento 20%). LC-MS (ESI) m/z: 158 (M+l)+.
Exemplo 132B (E) -4- (quinolin-6-ilmetilenoamino) isobenzofuran-1 (3J3) -ona
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de quinolina-6-carbaldeído (786 mg, 5,0 mmol), 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (745 mg, 5,0 mmol) e sulfato de magnésio anidro (6,0 g, 50,0 mmol) em acetonitrilo (100 ml) durante dois dias. Filtrou-se a solução e removeu-se sob vácuo. Recristalizou-se o produto em bruto a partir de isopropanol para dar o composto do titulo (1,348 g, rendimento 93%) LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+l)+. RMN-1]! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 5,57 (s, 2H) , 7,63-7,77 (m, 4H), 8,14-8,16 (d, J = 8,8 Ηζ,ΙΗ), 8,39-8,42 (m, 1H), 8,53-8,56 (m, 2H), 8,99-9,01 (m, 2H).
Exemplo 132C 3- (4-fluorofenil) -2- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de composto 4-fluorobenzaldeído (248 mg, 2 mmol) e (E) -4-(quinolin-6- ilmetilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (576 mg, 2 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (5 mL) ) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 h. Extinguiu-se a mistura com água (20 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. 273 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Dissolveu-se ο resíduo em água e extraiu-se com acetato de etilo três vezes. Após se ter lavado com água e salmoura, Removeu-se o solvente por evaporação rotativa. Purificou-se o produto por cromatografia para obter um sólido amarelo. Secou-se o sólido sob vácuo a 50°C para dar o composto do título (260 mg, rendimento 29%). LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+l)+.
Exemplo 132D 9- (4-fluorofenil) -8- (quinolin-6-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (260 mg, 0,59 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (1 mL) e metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 4 h. Filtrou-se a mistura resultante e lavou-se com água (20 mL) e metanol (5 mL) para obter o composto do título como um sólido branco (61 mg, rendimento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+l)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dg) (ppm) : 4,52-4,55 (d*7 = 9,6 Hz, 1H) , 4,98-5,01 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,97-7,01 (m, 2H) , 7,19-7,22 (m, 3H) , 7,41-7,43 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59-7,63 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 7, 77-7, 79 (m, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,91- 7,93 (m, 1H), 8,24-8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,85-8,86 (m, 1H), 12,20 (s, 1H).
Exemplo 133 8- (4- ((dimetilamino)metil) fenil) -9-p-tolil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 133A 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,7 mmol) e 4-metilbenzaldeído (204 mg, 1,7 mmol) em propionato de etilo (30 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (156 274 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ mg, 6,8 mmol) em etanol (30 mL)). Após a adição, agitou-se a mistura a 10 °C durante 1 h, e depois a 30 °C durante 3 h. Extinguiu-se a mistura com água (30 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (30 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia (sílica gel, diclorometano/metanol = 100:1 a 10:1) para dar o composto do título (110 mg, rendimento: 15 %) . LC-MS (ESI) m/z: 443 (M+l)+.
Exemplo 133B 8- (4- ((dimetilamino)metil) fenil) -9-p-tolil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (120 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (1 mL) e metanol (3 mL) a 10°C durante 2,5 h. Purificou-se a mistura por prep-HPLC para obter o composto do título como um sólido branco (14 mg, rendimento 11%) . LC-MS (ESI) m/z: 411 (M+l)+; ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) 2,18 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 3,57 (s, 2H) , 4,25-4,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,72-4,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95-7,02 (m, 4H) , 7,19-7,29 (m, 5H) , 7,55-7,57 (m, 1H) , 7,62-7,64 (t, J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 134 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 134A 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) e 4-clorobenzaldeído (281 mg, 2 mmol) em 275 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ propionato de etilo seco (25 mL) a 0°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol (sódio (115 mg, 5 mmol) em etanol anidro (10 mL)) e agitou-se a mistura a 25°C durante 3 h. Extinguiu-se a mistura resultante com água (5 mL), e depois evaporou-se sob pressão reduzida. Extraiu-se 0 resíduo com acetato de etilo (100 mLx3) e secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano to diclorometano/metanol = 30:1) para dar o composto do titulo (260 mg, rendimento 28%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 463 (M+l)+.
Exemplo 134B 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (260 mg, 0,56 mmol) e hidrazina monoidrato (3 mL) em metanol (20 mL) a 30°C durante 4 h. Concentrou-se a mistura para dar um produto em bruto, que foi purificado por prep-HPLC para dar o composto do titulo (34 mg, rendimento 14%) como um sólido branco de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 431 (M+l) + . RMN-1]! (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 2,66 (s, 6H) , 4,20-4,21 (d,J = 4,8
Hz, 2H), 4,39-4,42 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,82-4,84 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 4H) , 7, 25-7, 27 (d, 2H) , 7, 35-7,42 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,58-7,62 (t, J= 8,0Hz, 1H), 9,74 (br s, 1 H) , 12, 18 (s, 1H) .
Exemplo 135 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 135A 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo 276 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ A uma solução de 4-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,7 mmol) e (£)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzo- furan-1(3H)-ona (500 mg, 1,7 mmol) em propionato de etilo (30 mL) adicionou-se metanolato de sódio (120 mg, 5,2 mmol) e agitou-se a mistura a 25°C durante 4 h. Depois adicionou-se água à mistura resultante (10 mL) e evaporou-se sob pressão reduzida, extraiu-se com EtOAc (4 χ 100 ml), e concentrou-se até à secura. Obteve-se um produto em bruto (250 mg) e utilizou-se na reacção do passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+l)+.
Exemplo 135B 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (70 mg, 0,15 mmol) e hidrazina monoidrato (1 mL) em metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 5 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida até um volume de 1 mL e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o composto do titulo como um sólido branco (26,5 mg). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M+l) + . ΚΜΝ-^ (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 2,79 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 4,24 (s, 2H) , 4,26 (d, 1H) , 4,77 (d, 1H), 6,74 (d, 2H) ,6,99 (d, 2H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 4H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,65 (t, 3H).
Exemplo 136 8- (4- ((dietilamino)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeido (80 mg, 0,22 mmol), dietilamina (47 mg, 0,65 mmol) e ácido acético (39 mg, 0,65 mmol) em diclorometano (50 mL) à temperatura ambiente durante 60 min. Com arrefecimento da mistura a 0°C, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (69,3 mg, 0,33 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o diclorometano 277 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ sob pressão reduzida. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, diclorometano/metanol = 50:1) para dar o composto do título (34 mg, rendimento 36%). LC-MS (ESI) m/ z : 425 (M+H) + RMN- (400 MHz , CD3OD) (ppm): 1 ,10 (t 6H) , 2,64 : (q* 4H) , 3, r 70 (s, 2H), 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H) r 4, 75 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H) , 7,06-7, 09 (m, 2H), 7, 13-7, 20 (m, 4 H) , 7, 22- 7, 29 (m, 4H) , 7 ,54-7,56 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 62 - 7, 64 (m, 1H) .
Exemplo 137 8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7Jϊ) -ona A uma solução agitada de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8, 9-tetra-hidro-2íí-pirido (4,3,2-de] ftalazin-8-il) benzaldeído (260 mg, 0,68 mmol) em DCM seco (15 mL) adicionou-se ácido acético (0,2 mL) seguido de dietilamina (148 mg, 2,03 mmol). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois adicionou-se boro-hidreto de sódio (212 mg, 1,01 mmol) à mistura a 0°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 12 h. Removeu-se DCM sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo/metanol (10/1) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia flash para dar o composto do título como um sólido branco (27,3 mg, rendimento 9%). LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+l)+. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 3,12-3,17 (m, 4H) 4,27 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,91 (t, 2H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,38-7,45 (m, 4H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,64 (t, 1H) .
Exemplo 138 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 138A (E)-4-(4-((dietilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran- 1 (3H) -ona 278 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ A uma mistura agitada de 4- ((dietilamino)metil)benzaldeído (3,7 g, 19,4 mmol) e sulfato de magnésio anidro (11,6 g, 96,8 mmol) em acetonitrilo anidro (100 mL) adicionou-se 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (2,89 g, 19,4 mmol) a 0°C. Após a adição agitou-se a mistura ao refluxo durante 3 dias. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com acetato de etilo (50 mLx3). Concentrou-se o filtrado para dar um produto em bruto, que foi recristalizado a partir de isopropanol para dar o composto do titulo (2,1 g, rendimento: 32%). LC-MS (ESI) m/z: 323 (M+l)+.
Exemplo 138B 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4-(4- ((dietilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,55 mmol) e 4-clorobenzaldeído (218 mg, 1,55 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (107 mg, 4,66 mmol) em etanol (5 mL)). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia (silica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar o produto em bruto do composto do titulo (268 mg, rendimento 35%). LC-MS (ESI) m/z: 491 (M+l) + .
Exemplo 138C 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2fr-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (268 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (0,5 mL) e metanol (2 mL) a 23°C de um dia 279 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ para ο outro. Removeu-se ο metanol sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por prep-HPLC para dar o composto do titulo (93 mg, rendimento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+l)+. Η*®!-1!! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 0,93 (t, 6H) , 2,38 (q, 4H), 3,44 (s, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 7,13-7,19 (m, 5H) , 7, 22-7, 25 (m, 4H) , 7,38 (d, 2H) , 7,41 (s, 1H) , 7,56-7,59 (m, 1H).
Exemplo 139 5-fluoro-8-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (7Jí)-ona
Exemplo 139A (E) -6-f luoro-4- ((l-metil-l.ff-imidazol-2-il)metilenoamino)isobenzofuran-1(3H) -ona
Aqueceu-se uma solução de l-metil-lfí-imidazole-2-carbaldeído (659 mg, 6,0 mmol), 4-amino-6- fluoroisobenzofuran-1(3H) -ona (1,0 g, 6,0 mmol) e sulfato de magnésio anidro (7,2 g, 60,0 mmol) em acetonitrilo (100 mL) ao refluxo durante 2 dias. Filtrou-se a solução e removeu-se o solvente sob vácuo. Recristalizou-se o produto em bruto a partir de isopropanol para proporcionar o composto do titulo (1,068 g, rendimento 68%) LC-MS (ESI) m/z: 260 (M+l)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-de) (ppm): 4,04 (s, 3H) , 5,49 (s, 2H) , 7,24 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 2H) , 7, 73-7, 76 (m, 1H) , 8,70 (s, 1H) .
Exemplo 139B 7-fluoro-2- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -4-oxo-3-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de benzaldeido (212 mg, 2 mmol) e (E)-6-fluoro-4-((l-metil-lH-imidazol-2-il)metilenoamino)- isobenzofuran-1(3H)-ona (518 mg, 2 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (5 mL) ) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 h. Extinguiu-se a mistura com água (20 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu- 280 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ se ο resíduo em água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água e salmoura, e depois evaporaram-se até à secura; purificou-se o produto em bruto por cromatografia para obter um sólido amarelo. Secou-se o sólido sob vácuo a 50°C para dar o composto do titulo (250 mg, rendimento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+l) + .
Exemplo 139C 5-fluoro-8-(l-metil-l.ff-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se mistura de etilo 7-fluoro-2-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de (250 mg, 0,636 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (1 mL) e metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 4 h. Filtrou-se a mistura cerosa resultante e lavou-se com água (20 mL) e metanol (5 mL) para obter um sólido branco, que depois de seco sob vácuo a 50°C proporcionou o composto do título (34,6 mg, rendimento 15%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+l)+; ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-dg) (ppm) : 3,56 (s, 3H) , 4,48- 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01-5,03 (m, 1H), 6,70-6,71 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 2H), 7,14-7,26 (m, 5H), 7,66-7,67 (m, 1H), 12,33 (s, 1H).
Exemplo 140 5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8- (l-metil-lJí-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona
Exemplo 140A 7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(l-metil-l.ff-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de 4-fluorobenzaldeído (248 mg, 2 mmol) e (F)-6-f luoro-4-( (l-metil-lfí-imidazol-2- il)metilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (518 mg, 2 mmol) em propionato de etilo (10 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (5 mL) ) . Após a adição, agitou-se a 281 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ mistura à temperatura ambiente durante 0,5 h. Extinguiu-se a mistura com água (20 mL) e removeram-se os solventes sob vácuo. Dissolveu-se o residuo em água e extraiu-se com acetato de etilo três vezes. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e salmoura. Após a remoção do solvente, purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna flash para obter um sólido amarelo, que foi seco sob vácuo a 50°C para dar o composto do título (200 mg, rendimento: 24%). LC-MS (ESI) m/z: 412 (M+l)+.
Exemplo 140B 5-fluoro-9- (4-fluorofenil) -8- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,486 mmol) em hidrazina monoidrato a 85% (1 mL) e metanol (5 mL) à temperatura ambiente durante 4 h. Filtrou-se a mistura resultante e lavou-se com água (20 mL) e metanol (5 mL) para obter um sólido branco, que foi depois seco sob vácuo a 50°C para obter o composto do título (25,4 mg, rendimento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M+l)+; ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 3,56 (s, 3H) , 4, 52-4, 53 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,02-5,04 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 6,99-7,09 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,69 (s, 1H) , 12,34 (s, 1H) .
Exemplo 141 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona
Exemplo 141Ά 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (E)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) e 4-et ilbenzaldeído (268 mg, 2 mmol) em propionato de etilo (15 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a 282 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (138 mg, 6 mmol) em etanol (5 mL) ) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar o composto do título em bruto (290 mg, rendimento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 457 (M+l)+.
Exemplo 141B 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2 —(4 — ((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (290 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (1 mL) e metanol (10 mL) a 30°C de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar o composto do título (112 mg, rendimento 42%). LC-MS (ESI) m/z: 425 (M+l)+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) (ppm) : 1,12 (t, 3H) , 2,10 (s, 6H), 2,52 (q, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 4,31 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 4,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,04 (m, 4H) , 7,15-7,20 (m, 3H), 7, 25-7, 27 (m, 2H) , 7,38-7,41 (m, 3H) , 7,59-7,61 (m, 1H) .
Exemplo 142 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 142Ά 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-isopropilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo 283 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Arrefeceu-se uma mistura de (£7)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) e 4-isopropilbenzaldeído (296 mg, 2 mmol) em propionato de etilo (15 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (138 mg, 6 mmol) em etanol (5 mL)). Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi depois purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar o composto do título (210 mg, rendimento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 471 (M+l)+.
Exemplo 142B 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (1H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-isopropilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (210 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (1 mL) e metanol (10 mL) a 23°C de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia flash para dar o composto do título (72 mg, rendimento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+l) + . ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) (ppm) 1,18 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,79-2,83 (m, 1H), 3,51 (d, 2H), 4,27 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6, 98-7, 00 (m, 2H) , 7, 05-7, 07 (m, 2H) , 7,18-7,22 (m, 3 H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H).
Exemplo 143 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (7£Γ) -ona 284 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 143Ά 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (£)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (541 mg, 1,84 mmol) e 4-(trif luorometil) benzaldeido (320 mg, 1,84 mmol) em propionato de etilo (25 mL) seco a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota solução de etóxido de sódio em metanol (sódio (127 mg, 5,51 mmol) em etanol anidro (10 mL)) e agitou-se a mistura a 25°C durante 4 h. Extinguiu-se a mistura resultante com água (5 mL), e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo (100 mLx3) e secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano a diclorometano/metanol = 30:1) para dar o composto do título (150 mg, rendimento 16%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 497 (M+l) + .
Exemplo 143B 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,30 mmol) e hidrazina monoidrato (0,5 mL) em metanol (10 mL) a 30°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia flash para dar o composto do título (60 mg, rendimento 34,5%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+l)+. ϊΙΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-de) (ppm) : 2,64 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 4,19- 4,20 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,53-4,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4, 88-4, 90 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 7,20-7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7, 46 (m, 1H), 7,50 (s, 1H) , 7,56-7, 63 (m, 3H) , 9,69-9,71 (br s, 1 H), 12,20 (s, 1H) . 285 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 144 8- (4- ((dietilamino)metil) fenil) -9-p-tolil-8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7Jí) -ona
Exemplo 144A 2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma mistura de (£)-4-(4- ((dietilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (644 mg, 2 mmol) e 4-metilbenzaldeído (240 mg, 2 mmol) em propionato de etilo (15 mL) a 0°C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (138 mg, 6 mmol) em etanol (5 mL) ) . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar o composto do título (320 mg, rendimento 34%). LC-MS (ESI) m/z: 471 (M+l)+.
Exemplo 144B 8- (4- ((dietilamino)metil) fenil) -9-p-tolil-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona
Agitou-se uma mistura de 2—(4— ((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (320 mg) em hidrazina monoidrato (2 mL, 85%) e metanol (10 mL) a 30°C de um dia para o outro. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida.
Purificou-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar o composto do título (85 mg, rendimento 29%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+l)+. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 0,93 (t, 6H) , 2,20 (s, 3H), 2,39 (q, 4H) , 3,42 (d, 2H) , 4,27 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 4,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6, 98-7, 00 (m, 4H) , 7,15-7,17 (m, 286 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 3Η), 7,22-7,24 (m, 2Η), 7,35-7,38 (m, 2Η), 7,54-7,56 (m, 1Η), 12, 12 (s, 1Η) .
Exemplo 145 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(l-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 145A 2-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução de 2-pirrolidinona (10,82 g, 127 mmol) em acetonitrilo (400 mL) adicionou-se DMAP (1,53 g, 12,6 mmol), seguido de uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (33,6 g, 77,1 mmol) em acetonitrilo (20 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Concentrou-se a mistura resultante in vacuo e retomou-se o óleo resultante em dietiléter. Lavou-se a mistura consecutivamente com HC1 1 N e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, e concentrou-se in vacuo para proporcionar o composto do titulo como um óleo amarelo (15 g, 64%) que foi utilizado directamente no passo seguinte.
Exemplo 145B 4-(4-bromofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo
Um balão de fundo redondo de três tubuladuras muito bem seco foi equipado com condensador de refluxo, tubo de carga e entrada de árgon. Depois colocaram-se dentro desta montagem pó de magnésio (7,5 g, 311 mmol, activado por iodo) e THF seco (300 mL) . Adicionou-se lentamente uma solução de 1,4-dibromobenzeno (73,5 g, 311 mmol) em THF seco (200 mL) a uma velocidade tal que a mistura foi mantida ao refluxo. Quando a adição ficou completa levou-se a mistura ao refluxo durante mais 2 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se a solução a uma solução de 2-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (48 g, 260 mmol) em THF (320 mL) a - 78°C e agitouse a mistura a -78°C durante 2 h. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 10 h antes de se extinguir com água. Adicionou-se ácido 287 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ clorídrico (1 Ν, 100 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Concentrou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/DCM/hexano = 1:1:15) para dar o composto do título como um sólido branco (53 g, rendimento 60 %) . LC-MS (ESI) m/z: 342 (M+l)+.
Exemplo 145C 5- (4-bromofenil) -3, 4-di-hidro-2íí-pirrole
Agitou-se 4-(4-bromofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo (3,42 g, 10 mmol) em TFA (10 mL) durante 6 h. Depois adicionou-se à mistura solução de NaOH a 50% para tornar o pH = 13-14, filtrou-se o precipitado branco lavou-se com água e secou-se para dar o composto do título como um sólido branco (1,8 g, rendimento 80%). LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+l)+.
Exemplo 145D 2-(4-bromofenil)pirrolidina
Adicionou-se NaBH4 (1,52 g, 40 mmol) a uma solução de 5-(4-bromofenil)-3,4-di-hidro-2H-pirrole (4,48 g, 20 mmol) em H20/Me0H (30 mL, 1:4 v/v) a -41°C. Após agitação durante 4 h, deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente. Após se verificar por TLC que a reacção estava completa, extinguiu-se o NaBH4 não reagido pela adição de HC1 2 N. Diluiu-se depois a solução com água e éter, e separaram-se as duas fases. Lavou-se a fase aquosa com uma porção adicional de éter, basificou-se com NaOH 4 M (pH 12-13) e lavou-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura, e depois secou-se sobre Na2S04, A evaporação do solvente proporcionou o produto do título em bruto como um óleo amarelo (3,8 g, rendimento 84%), que foi utilizado directamente no passo seguinte. LC-MS (ESI) m/z: 226 (M+l) + . 288 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 145Ε 2—(4-bromofenil)-1-metilpirrolidina
Aqueceu-se uma mistura de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (0,5 g, 2,2 mmol), ácido fórmico (0,11 mL, 2,42 mmol) , formaldeido (0,2 mL, 2,42 mmol, 37% em água) e água (4 mL) num tubo vedado a 150°C por microondas durante 5 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente extraiu-se a mistura reaccional com EtOAc (3 χ 15 mL) , lavou-se a fase orgânica combinada consecutivamente com NaHCC>3 saturado (5 mL) e salmoura (5 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo para dar o produto em bruto (0,48 g, 91 %), que foi utilizado directamente no passo seguinte. LC-MS (ESI) m/z: 240 (M+l)+.
Exemplo 145F 4-(l-metilpirrolidin-2-il)benzaldeído A uma solução de 2-(4-bromofenil)-1-metilpirrolidina (0,45 g, 2 mmol) em THF seco (10 mL) adicionou-se gota a gota n-BuLi (0,88 mL, 2,2 mmol, 2,5 mol/L em hexano) a -78°C. Após a adição estar completa agitou-se a mistura durante 1 h, e depois adicionou-se DMF seco (0,18 mL, 2,4 mmol) ao sistema reaccional e continuou-se a agitação durante mais 1 h. Depois repartiu-se a mistura reaccional entre EtOAc e HC1 1 N, e extraiu-se a solução aquosa com EtOAc (3 x 15 mL). Lavou-se a fase orgânica combinada com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se in vacuo para dar um produto em bruto (0,28 g, rendimento 74%) como um óleo amarelo. Utilizou-se o produto directamente no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z: 189 (M+l)+.
Exemplo 1456 (E)-4-(4-(l-metilpirrolidin-2-il)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Levou-se ao refluxo uma mistura de 4-(1-metilpirrolidin-2-il)benzaldeído (1,89 g, 10 mmol), 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (1,49 g, 10 mmol) e MgS04 (12 g, 100 mmol) em CH3CN 289 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (60 mL) a 120°C durante 4 dias. Após uma filtração a quente, removeu-se parcialmente o CH3CN sob pressão reduzida e surgiu um precipitado branco; o composto do titulo foi obtido por filtração directa (1,3 g, rendimento 41%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+l)+.
Exemplo 145H 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(l-metilpirrolidin-2-il)fenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo
Dissolveu-se uma mistura de (E)-4-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (0,32 g, 1 mmol), 4-fluorobenzaldeido (0,248 g, 2 mmol) em propionato de etilo seco (5 mL) . A esta solução adicionou-se EtONa (0,136 g, 2 mmol) em EtOH (5 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até o material de partida ter desaparecido conforme monitorizado por TLC. Extinguiu-se a reacção com 0,5 mL de água, concentrou-se a mistura resultante in vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (MeOH/DCM = 1:20) para dar o composto do título (200 mg, rendimento 42%) como um sólido amarelo-claro. LC-MS (ESI) m/z: 472 (M+l)+.
Exemplo 1451 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(l-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A uma solução agitada de 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,42 mmol) em MeOH (20 ml) adicionou-se N2H4.H2O (2 mL), agitou-se a mistura durante 4 h, e depois concentrou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia (MeOH/DCM = 1:20) para dar o composto do título como um sólido branco (45 mg, rendimento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+l)+; RMN-1H (400 MHz, CDC13) (ppm) : 1,67-1,97 (m, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 2,25 (m, 1H), 2,17- 2,30 (m, 1H), 2,97-2,99 (m, 1H), 3,21-3,25 (m, 1H), 4,19-4,22 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4, 57-4, 59 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 4,90
(s, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,03-7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,12 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,20-7,22 (d, J 290 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ = 8 Hz, 2Η), 7,57-7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1Η) , 7, 74-7, 76 (d, J = 7,6 Hz, 1Η), 9,94 (s, 1Η).
Exemplo 146 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Exemplo 146A 2-(4-bromofenil)pirrolidina-l-carboxilato de benzilo A uma solução de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (2,26 g, 10 mmol) em dioxano (18 mL) e água (12 mL) adicionou-se carbonato de potássio (5,52 g, 40 mol) e cloroformato de benzilo (1,88 g, 11 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Depois repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e salmoura. Concentrou-se a fase orgânica in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/hexano = 1:10) para dar o composto do título (2,95 g, 82 %) como um óleo incolor. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+l) + .
Exemplo 146B 2-(4-formilfenil)pirrolidina-l-carboxilato de benzilo
Num balão de fundo redondo de 50 mL colocaram-se Pd(PPh3)2Ch (70 mg, 0,1 mmol) e formato de sódio (510 mg, 7,5 mmol) e purgou-se com monóxido de carbono. Adicionaram-se através de seringas DMF (7 mL) e 2-(4-bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de benzil (1,8 g, 5 mmol). Agitou-se vigorosamente a mistura a 100°C sob atmosfera de monóxido de carbono durante 8 h. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e repartiu-se entre éter (100 mL) e água (15 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (3 χ 15 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/hexano = 1:10) para dar o composto do título (0,31 g, rendimento 20%) como um óleo incolor. LC-MS (ESI) m/z: 309 (M+1)+; ΪΙΜΝ-1!! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 1, 73-1, 88 (m, 3H) , 2,31-2,41 (m, 1H) , 3,57-3,67 (m, 2H) , 4, 84-5, 06 (m, 3H) , 291 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 6,84-6,86 (m, 1Η), 7,12-7,34 (m, 4Η), 7,41-7,43 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,85-7,87 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 9,98-9,99 (d, J= 6,0 Hz, 1H) .
Exemplo 146C (E)-2-(4-((1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)fenil)pirrolidina-l-carboxilato de benzilo
Levou-se ao refluxo uma mistura de 2-(4-formilfenil)pirrolidina-l-carboxilato de benzilo (0,62 g, 2 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,298 g, 2 mmol), MgS04 (2,4 g, 20 mmol) em CH3CN (20 mL) a 120°C durante 4 dias. Após uma filtração a quente, concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se o residuo por cromatografia de coluna (EtOAc/DCM/hexano = 1:1:6) para dar o composto do titulo (0,35 g, rendimento 30%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+l) + .
Exemplo 146D 2-(4-(1-(benziloxicarbonil)pirrolidin-2-il)fenil)-3—(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de (E)-2-(4-((1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)fenil)pirrolidina-l-carboxilato de benzilo (0,5 g, 1,14 mmol) e 4- fluorobenzaldeido (0,284 g, 2,28 mmol) em propionato de etilo seco (5 mL) adicionou-se EtONa (0,155 g, 2,28 mmol) em EtOH (6 mL) , e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até o material de partida ter desaparecido conforme monitorizado por TLC. Depois extinguiu-se a mistura reaccional com 0,5 mL de água, concentrou-se a mistura resultante in vacuo, e purificou-se o residuo por cromatografia de coluna para dar o composto do titulo (130 mg, rendimento 20 %) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 592 (M+l)+. 292 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 146Ε 2-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-οχο-3,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirido[4,3, 2-de]ftalazin-8-il)fenil)pirrolidina-l-carboxilato de benzilo A uma solução agitada de 2-(4-(1- (benziloxicarbonil)pirrolidin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (130 mg, 0,22 mmol) em MeOH (20 mL) adicionou-se Ν2Η4.Η20 (2 mL), continuou-se a reacção durante 4 h, depois concentrou-se a mistura in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia (EtOAc/hexano = 1:2) para dar o composto do titulo (100 mg, rendimento 81%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 560 (M+l)+; ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) (ppm) : 1, 77-1, 90 (m, 3H) , 2,25 (m, 1H), 3,65-3,68 (m, 2H), 4,10-4,23 (m, 2H), 4,59-4,61 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 4,90-5,14 (m, 2H), 6,82-7,09 (m, 10H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 9,61 (s, 1H).
Exemplo 146F 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-di-hidro-2Jí-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Dissolveu-se 2-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9- tetra-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8- il)fenil)pirrolidina-l-carboxilato de benzilo (60 mg, 0,107 mmol) em metanol destilado (15 mL), e agitou-se a mistura reaccional agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono (11 mg, 0,01 mmol) durante 2 h. Após a reacção estar completa, removeu-se o catalisador por filtração através de um leito de Celite, e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por TLC preparativa (MeOH/DCM = 1:10) para dar o composto do título (5 mg, rendimento 11%) como uma espuma branca. LC-MS (ESI) m/z: 426(M+l)+; RMN-1H (400 MHz, CD3OD) (ppm): 1,78-1,88 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 4,34-4,36 (d, J= 8,0
Hz, 1H), 4, 75-4, 77 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,91-6,95 (m, 2H) , 293 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 7,09-7,15 (m, 2Η) , 7,17-7,25 (m, 1Η) , 7, 22-7, 25 (m, 1Η) , 7,29-7,34 (m, 4H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H).
Exemplo 147 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(l-metil-lH-imidazo(-2-il)-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 147A 2- (4-fluorofenil) -3-metil-3- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) — 4-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-3-(l-metil-lH- imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,38 mmol) e carbonato de césio (268 mg, 0,76 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se iodometano (0,2 mL, 2,28 mmol) a 0°C sob N2. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 4 h e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. À solução resultantes adicionaram-se 50 mL de água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx3). Concentraram-se os extractos para dar o produto em bruto como um sólido amarelo (145 mg, rendimento 90%), que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+l) + .
Exemplo 147B 8- (4-fluorofenil) -9-metil-9- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona
Adicionou-se 2-(4-fluorofenil)-3-meti1-3-(1-metil-lH- imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (70 mg, 0,18 mmol) a hidrazina monoidrato (5 mL) e agitou-se a mistura a 67°C durante 10 h. Concentrou-se a mistura resultante e purificou-se por prep-HPLC para obter o composto do titulo como um sólido branco (9 mg, rendimento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+l) + . RMN-1]! (400 MHz, DMSO-CÍ6) (ppm) : 1,79 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 4,50 (s, 1H), 6,68-6,69 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 6,78-6,82 (m, 2H), 6,84-6,85 (d, J= 0,9 Hz, 1H) , 7,05-7, 09 (m, 2H), 7,16-7,18 (dd, Jí = 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H) , 7, 43-7, 45 (dd, Ji 294 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ = 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1Η) , 7,57-7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1Η) , 12,30 (s, 1Η).
Exemplo 148 9-(4-fluorofenil)-8-(lH-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH) -ona
Exemplo 148A l-benzil-l.ff-imidazole-2-carbaldeido A uma solução de lff-imidazole-2-carbaldeido (240 mg, 2,4 mmol) e carbonato de potássio (662 mg, 4,8 irtmol) em acetonitrilo (5 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota (bromometil)benzeno (493 mg, 2,88 mmol). Agitou-se a mistura a 40°C durante 4 h. Depois filtrou-se a mistura, evaporou-se para remover o acetonitrilo do filtrado, adicionou-se EtOAc para extrair os resíduos, e lavou-se o extracto com salmoura e água. Secou-se a fase orgânica com Na2S04 anidro, concentrou-se, e cromatografou-se numa coluna de sílica gel (EtOAc/hexano = 1:9) para obter o composto do título (430 mg, rendimento 95%). LC-MS (ESI) m/z: 187 (M+l)+.
Exemplo 148B (E) -4- ((l-benzil-lií-imidazol-2-il)metilenoamino)isobenzofuran-1(3H) -ona
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de l-benzil-líí-imidazole-2-carbaldeído (430 mg, 1,48 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (221 mg, 1,48 mmol) e sulfato de magnésio (4,3 g) em acetonitrilo durante 48 h. Depois filtrou-se a mistura e evaporou-se para remover o solvente. Recristalizou-se o produto em bruto a partir de isopropanol para obter o composto do título (470 mg, 65%) . LC-MS (ESI) m/z: 318 (M+l)+.
Exemplo 148C 2- (l-benzil-l.ff-imidazol-2-il) -3- (4-fluorofenil) -4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo 295 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ A uma solução de (Ε)-4-( (l-benzil-lfí-imidazol-2-il)metilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (470 mg, 1,48 mmol) em propionato de etilo (5 mL) adicionou-se EtONa/EtOH (136 mg de sódio em 5 mL de etanol) e agitou-se à temperatura ambiente sob N2 durante 30 min. Depois repartiu-se a mistura entre água e acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se com Na2S04 anidro, e cromatografou-se numa coluna de sílica gel (EtOAc/hexano = 1:9 a 1:1) para obter o composto do título (280 mg, rendimento 40 %) . LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+l)+.
Exemplo 148D 8-(l-benzil-lH-imidazol-2-il)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 2-(l-benzil-lH-imidazol-2-il)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (280 mg, 0,59 mmol) e hidrazina monoidrato (2 mL, 85%) em metanol (4 mL) a 40°C durante 2 h, e depois evaporou-se até metade do volume original. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com acetato de etilo para obter o composto do título (200 mg, rendimento 96%). LC-MS (ESI) m/z: 437 (M+l)+.
Exemplo 148E 9- (4-fluorofenil) -8- (lH-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2 -de] ftalazin-3 (7H) -ona
Purgou-se uma mistura de 8-(l-benzil-lH-imidazol-2-il)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2 -de] ftalazin-3(7i7)-ona (200 mg, 0,46 mmol) e hidróxido de paládio (200 mg) em metanol (4 mL) com hidrogénio e agitou-se a 60°C durante 18 h. Depois filtrou-se a mistura, evaporou-se para remover o solvente, e lavou-se o sólido com acetato de etilo para obter o composto do título (150 mg, rendimento 94%) . LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+l) + . RMN-1]! (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 4,93 (dj = 8,4 Hz, 1H), 5,21 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,10 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,21-7,30 (m, 3H) , 7,37 (s, 1H) , 7, 45-7, 49 (m, 3H) , 4,58 (d, J = 10 Hz,1H), 7,62-7,67 (m, 1 H), 7,87 (s, 1H). 296 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 149 5-fluoro-9-(1—metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9—di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Exemplo 149A 7-fluoro-3-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de (E)-4-(benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,25 g, 4,9 mmol), Na2S03 anidro (1,24 g, 9,82 mmol), Na2SC>4 anidro (2 g, 14,7 mmol) e l-metil-lH-l,2,4-triazole-5-carbaldeído (900 mg, 8,1 mmol) em propionato de etilo (50 mL) adicionou-se EtONa [sódio (316 mg, 13,8 mmol) em etanol (25 mL)] a 40°C, e depois agitou-se a mistura a 40°C durante 3 h. Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida, extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4) e concentrou-se até à secura. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 200:1 a 50:1) para obter o composto do título como um sólido verde (190 mg, rendimento 10%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+l)+.
Exemplo 149B 5-fluoro-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona A uma solução de 7-f luoro-3-(1-metil-lfí-1,2, 4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (186 mg, 0,47 mmol) em metanol (1 mL) adicionou-se hidrazina monoidrato (0,5 mL) , e agitou-se a mistura a 25°C durante 15 h. Depois filtrou-se a mistura para obter um sólido branco (40 mg, rendimento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+l)+. ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 3,63 (s, 3H) , 4,94- 5,03 (m, 2H) , 6,91-6,94 (dd, Ji = 11,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 7,05-7,08 (dd, Ji = 9,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 7, 29-7,35 (m, 3H), 7, 42-7, 48 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,79 (s, 1H) , 12,34 (s, 1H) . 297 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 150 9- (4-fluorofenil) -9-hidroxi-8- (l-metil-lií-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 150Ά 3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(l-metil-l.ff-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma mistura de (.E)-4-( (l-metil-lH-imidazol-2-il)metilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (590 mg, 2,4 mmol) e 4-fluorobenzaldeído (300 mg, 2,4 mmol) em propionato de etilo (20 mL) adicionou-se uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (220 mg, 9,6 mmol) em etanol (10 mL) ] . Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguiu-se a mistura com água (10 mL) e removeu-se o solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mLx4). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia flash para dar o composto do título (100 mg, rendimento 10%). LC-MS (ESI) m/z: 410 (M+l)+.
Exemplo 150B 9- (4-fluorofenil) -9-hidroxi-8- (l-metil-l.ff-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (60 mg) em hidrazina monoidrato a 85% (0,2 mL) e metanol (2 mL) à temperatura ambiente durante 1 h. Depois removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por prep-TLC (metanol/diclorometano = 1:20) para dar o composto do título (50 mg, rendimento 80%). LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+l)+; ΪΙΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-cfe) ; 3,44 (s, 3H) , 5,24 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6, 98-7, 06 (m, 4H) , 7,11-7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,56-7,60 (t, J= 8,0 Hz, 1H). 298 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 151 8- (4-fluorofenil) -8-metil-9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Exemplo 151A (E)-4-(1-(4-fluorofenil)etilidenoamino)isobenzofuran-1(3/0 - ona A uma solução de 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (1 g, 6,7 mmol) e 1-(4-fluorofenil)etanona (1,4 g, 10,1 mmol) em tolueno (35 mL) adicionou-se sulfato de magnésio anidro (8,8 g, 73,7 mmol) e ácido acético (0,2 mL) à temperatura ambiente sob N2. Agitou-se depois a mistura reaccional a 120°C durante 36 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 90°C e filtrou-se. Depois lavou-se o bolo de filtração com acetonitrilo, combinaram-se os filtrados e evaporou-se até à secura para obter um sólido amarelo, que foi lavado com éter de petróleo para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco (1,58 g, rendimento 88%). LC-MS (ESI) m/z: 270 (M+l)+; RMN-1!! (400 MHz, CDCI3) (ppm) : 2,30 (s, 3H) , 5,16 (s, 2H) , 7,00- 7,02 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H) , 7,51-7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66-7,69 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,99-8,03 (m, 2H) .
Exemplo 151B 2- (4-fluorofenil) -2-metil-3- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo A uma solução de l-metil-lfí-imidazole-2-carbaldeido (580 mg, 5,2 mmol) e (£)-4-(1-(4- fluorofenil)etilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 3,7 mmol) em propionato de etilo (20 ml) adicionou-se rapidamente EtONa [sódio (340 mg, 14,8 mmol) em etanol 8 mL] a 0°C, e depois agitou-se a mistura a 30°C durante 3 h. À mistura resultante adicionou-se acetato de etilo (150 mL) e lavou-se com água (25 mLx3), combinaram-se as fases orgânicas e evaporou-se até à secura para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 200:1 a 50:1) para proporcionar o 299 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ composto do título como um sólido vermelho (120 mg, rendimento 8%). LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+l)+.
Exemplo 151C 8- (4-fluorofenil) -8-metil-9- (l-metil-lír-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7/Γ) -ona A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-2-metil-3-(1-metil-l.ff-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (120 mg, 0,30 mmol) em metanol (4 mL) adicionou-se hidrazina monoidrato (0,7 mL) à temperatura ambiente, agitou-se a mistura a 30°C durante 10 h. Evaporou-se o solvente para obter um sólido em bruto, que foi lavado com 14 mL de mistura de acetato de etilo e metanol (13:1) para se obter o composto do título como um sólido verde (40 mg, rendimento 36%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+l) + . ΚΜΝ^Η (400 MHz, DMSO- -d6) (ppm): 1,39 (s, 3H) , 3, 71 (S, 3H), 4, 74 (s, 1H) , 6, 72 (s, 1H) , 7, 03 (s, 1H), 7, 06- 7,11 (m, 2H), 7 ,16- -7, 19 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 25- 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H) , 7,54 -7,58 (m, 3H) , 12,05 (s, 1H).
Exemplo 152
Racemato de (8R,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 {TH) -ona e (8S, 9S) -8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2.fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona; e racemato de (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2.ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8R, 9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2J?-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) - ona
Exemplo 152A 2- (4- ((dimetilamino)metil) fenil) -7-fluoro-3- (1-metil-lJí-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- carboxilato de etilo 300 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ A uma solução de (£)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-l(3fí)-ona (4,2 g, 13,5 mmol) e composto l-metil-lH-l,2,4-triazole-5-carbaldeído (3,0 g, 27 mmol) em propionato de etilo (150 mL) adicionou-se rapidamente NaOEt [sódio (870 mg, 37,8 mmol) em etanol 70 mL] a 40°C, e depois agitou-se a mistura a 48°C durante 3 h. Concentrou-se a mistura resultante sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo (250 mLx3). Evaporou-se o extracto para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 50:1 a 10:1) para obter o composto do título (560 mg, rendimento 9%) (uma mistura de isómeros cis e trans). LC-MS (ESI) m/z: 452(M+1)+.
Exemplo 152B
Racemato de (8R,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9- (1-met il-lií-1, 2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona e (8S, 9S) -8- (4-((dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-met il-l.ff-1, 2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; e racemato de (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-f luoro-9- (1-metil-lH-l, 2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H)-ona e (8R, 9S) -8- (4-((dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lJí-l, 2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TB) - ona A uma solução de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo (560 mg, 1,24 mmol, uma mistura de isómeros cis e trans) em metanol (2 mL) adicionou-se hidrazina monoidrato (0,5 mL) e agitou-se a mistura a 25°C durante 10 h. Concentrou-se a mistura sob vácuo e purificou-se o resíduo por prep-TLC e depois por prep-HPLC para obter os dois pares de diastereómeros como um sólido branco (racemato de (8£,9£)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2£-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(ΊΗ)-ona e (8S,9S)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-meti1-1£-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2£-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona: 20 mg, rendimento 4%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+l)+; RMN- 301 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ (400 ΜΗζ, DMSO-de) (ppm) : 2,16 (s, 6Η) , 2,88 (s, 3Η) , 3,34 (s, 2Η), 4, 73-4, 74 (d, J2 = 4,0 Hz, 1H) , 5, 02-5, 03 (d, J"2 = 4,0 Hz, 1H) , 6, 92-6,95 (dd, Ji = 10,8 Hz, J2= 2,4 Hz, 1H), 7, 07-7, 09 (dd, J2 = 10,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 7,04-7,06 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,23-7,25 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H), 12,45 (s, 1H) . Racemato de (8 S, 9R)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) - 8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona e (QR,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona: 140 mg, rendimento 27%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+l)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 2,10 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,91-4,99 (m, 2H), 6,91-6,95 (dd, Ji = 2,4, J2 = 11,2 Hz, 1H) , 7, 05-7, 08 (dd, Ji = 2,4, J2 = 9,2 Hz, 1H), 7,20-7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,35-7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,33 (s, 1H) .
Exemplo 153
Racemato de (8S, 9S) -8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-líT-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona e (8R, 9R) -8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Adicionou-se um racemato de {QR,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-líí-imidazol-2-il) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(1H)-ona e (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lií-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(7í?)-ona (600 mg, 1,67 mmol) a NaOH a 30% (32 mL) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura a 85°C durante 3 h. Depois arrefeceu-se a solução a 5°C e filtrou-se para se obterem 555 mg de um sólido branco, que foi purificado por prep-HPLC para proporcionar o composto do título como um sólido branco (40 mg, rendimento 7%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+l)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dg) (ppm): 2,74 (s, 3H) , 4,47 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,07-7,17 (m, 6H) , 7, 40-7, 42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,55-7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 12,23 (s, 1H).
Exemplos de resolução quiral 302 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 154
Enantiómeros de (8Λ, 9S) -8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lJí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona e (8S, 9R) -8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lJí-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Dissolveu-se 8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-l.ff-imidazol-2-il)-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( ΊΗ) -ona em DMF e realizou-se a resolução quiral utilizando cromatografia de superfluido (SFC) com uma coluna quiral IA e metanol (30%) e CO2 (70%) como os eluentes.
Exemplo 155
Enantiómeros de (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH) -ona e (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-l.ff-l, 2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2.ff-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
Dissolveu-se 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-lH-1,2, 4-triazol-5-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(7ií)-ona em DMF e realizou-se a resolução quiral utilizando cromatografia de superfluido (SFC) com uma coluna quiral IA e metanol (20%) e CO2 (80%) como os eluentes.
Exemplo 156 (8R, 9S) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-líí-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8S, 9R) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lfí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Dissolveu-se 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona em DMF e realizou-se a resolução quiral utilizando cromatografia de superfluido (SFC) com uma coluna quiral IA e metanol (30%) e CO2 (70%) como os eluentes. 303 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Exemplo 157 (8R, 9S) -8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lJí-l, 2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7ií)-ona e (8S, 9R)~ 8-(4-fluorofenil)-9-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Dissolveu-se 8-(4-fluorofenil)-9-(1-meti1-1Η-1,2,4- triazol-5-il)-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona em DMF e realizou-se a resolução quiral utilizando cromatografia de superfluido (SFC) com uma coluna quiral IA e metanol (30%) e CO2 (70%) como os eluentes.
Exemplo 158 (8R, 9S)-8-(4-(azetidin-l-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8, 9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7J-0-ona e (8S, 9R)-8-(4-(azetidin-l-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona
Dissolveu-se 8-(4-(Azetidin-l-ilmetil)fenil)-9-(4- fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona em metanol e realizou-se a resolução quiral utilizando cromatografia de superfluido (SFC) com uma coluna quiral OJ-H e metanol (40%) e CO2 (60%) como os eluentes.
Exemplo 159 (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil- 1H-1,2, 4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona e (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lJí-l, 2,4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2Jí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) - ona
Dissolveu-se 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona em metanol e realizou-se a resolução quiral utilizando cromatografia de superfluido (SFC) com uma coluna quiral AS-H e metanol (20%) e C02 (80%) como os eluentes. 304 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Estudos biológicos
Os efeitos inibidores de compostos de teste contra enzima PARP-1 de humano foram avaliados utilizando o Kit de Ensaio Quimiluminescente Universal da Trevigen (Trevigen CAT#4676-096-K) seguindo o protocolo recomendado pelo fabricante.
Imediatamente antes da realização do ensaio, prepararam-se os reagentes seguintes: A) Tampão de Ensaio de PARP 20x foi diluído a lx com dH20; B) Cocktail PARP 10x, que contém uma mistura de NAD e NAD biotinilada, foi diluído pela adição de ADN Activado 10x e Tampão de Ensaio de PARP lx. Cocktail PARP e ADN Activado são ambos lx após a diluição; C) todos os compostos de teste foram inicialmente dissolvidos em DMSO, e subsequentemente diluídos em série com Tampão de Ensaio de PARPlx; D) enzima PARP 1 de humano recombinante foi diluída com Tampão de Ensaio de PARP lx para gerar 0,5 unidade/15 μΐ; E) Strep-Diluente 10x foi diluído a lx com PBS lx/0,1% de Triton X-100; F) Imediatamente antes da utilização, diluir Strep-HRP 500 vezes com Strep-Diluente lx.
Os ensaios quimiluminescentes para a actividade de PARP foram realizados em placas de 96 poços brancas que estão pré-revestidas com histonas. Resumidamente, tiras de poços foram removidas do embrulho, adicionaram-se 50 μΐ/poço de Tampão PARP lx para reidratar as histonas e permitiu-se a incubação durante 30 minutos à temperatura ambiente. A remoção do Tampão PARP lx dos poços foi efectuada batendo levemente as tiras de poços sobre papel absorvente. Adicionaram-se diluições em série dos compostos de teste a poços em duplicado num volume de 10 μΐ/poço. As concentrações de ensaio finais dos compostos de teste estavam tipicamente entre 1 e 0,0001 μΜ. Subsequentemente, adicionou-se enzima PARP 1 de humano recombinante com 0,5 unidade de enzima PARP 1/poço num volume de 15 μΐ/poço. O volume combinado de enzima e inibidor era 25 μΐ. Incubam-se as misturas de enzima/inibidor durante 10 minutos à temperatura ambiente, para iniciar a reacção, adicionaram-se a todos os poços 25 μΐ/poço do Cocktail PARP lx. Os controlos incluíram poços de fundo com Tampão de Ensaio lx sozinho (sem PARP) e poços sem qualquer inibidor para determinar o valor de actividade de 305 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ PARP máximo ou 100%. Em todos os casos o volume reaccional final era 50 μΐ.
Deixaram-se as reacções prosseguir durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois lavou-se a placa 4 vezes com 200 μΐ/poço de PBS lx/0,1% de Triton X-100, utilizando um ELx50 Automated Strip Washer (BIO-TEK). Após lavagem, incubaram-se todos os poços durante 60 minutos com 50 μΐ/poço de Strep-HRP, diluído 1:500 com Strep-Diluente lx. Lavou-se a placa 4 vezes com 200 μΐ/poço de PBS lx/0,1% de Triton X-100 utilizando um ELx50 Automated Strip Washer (BIO-TEK). Após lavagem, secaram-se os poços batendo levemente a placa sobre papel absorvente. Misturaram-se volumes iguais de PeroxiGlow™ A e B e adicionaram-se 100 μΐ por poço. A emissão de luz foi determinada imediatamente num leitor de placas (EnVision, da Perkin Elmer) regulado para medir a guimiluminescência. A inibição da actividade da enzima em % para cada composto é depois calculada utilizando a equação: % de Inibição
Ctrl d e Actividade — X Ctrl de Actividade — Ctrl Negativo x 10®%
Os valores de IC5o (a concentração para a qual é inibida 50% da actividade da enzima) de cada composto de teste foram calculados utilizando o software GraphPad Prism5. A totalidade dos compostos testados tinham ou era de esperar que tivessem actividade inibidora da enzima PARP. Dos compostos testados, mais de 100 compostos tinham uma actividade inibidora de PARP no ensaio enzimático inferior a 50 nM, com aproximadamente 60 destes compostos com uma actividade inibidora inferior a 5 nM. O ensaio de quimo-sensibilização determina a extensão na qual um inibidor de PARP intensifica o efeito de morte de células de tumor de fármacos citotóxicos expresso como PF50 (potenciação factor para GI50) ] · 8000 células L0V0 foram semeadas em cada poço de uma placa de microtitulação de 96 poços de fundo plano num volume de 50 μΐ e incubadas em F12K contendo 10% (v/v) de FBS (meio) de um dia para o outro a 37°C. Adicionaram-se células com 50 μΐ de meio sozinho, meio 306 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ contendo 2 μΜ de inibidor de PARP, meio contendo concentrações crescentes de Temozolomida (0-2000 μΜ), e meio contendo 2 μΜ de inibidor de PARP e concentrações crescentes de Temozolomida (0-2000 μΜ) . O intervalo de concentrações finais para Temozolomida era 0-1000 μΜ onde aplicável, a concentração final de inibidor de PARP era 1 μΜ onde aplicável. A concentração final de DMSO era 1% em cada poço. Deixaram-se as células desenvolver durante 5 dias antes de se determinar a sobrevivência celular por contrastação com CellTiter Glo (Promega, Madison, WI, USA) . O crescimento celular, determinado após subtracção dos valores do tempo 0, foi expresso como uma percentagem do poço de controlo que continha meio com 1% de DMSO. Os valores de GI5o (concentração de fármaco que inibia o crescimento em 50%) foram calculados a partir das curvas geradas em computador (GraphPad Software, Inc. San Diego CA). O factor de potenciação [PF50 (factor de potenciação para GI50) ] foi calculado como GI5o de Temozolomida sozinha/GIso de Temozolomida + inibidor de PARP. Reference: Thomas H.D. et al. (2007). Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinicai trial. Molecular Câncer Therapy 6, 945-956, A maioria dos compostos testados tinha um PF50 superior a 2x .
Estudos de xenoenxerto
Estudo da eficácia antitumor em animais In vivo
Foram utilizados ratinhos nu/nu atimicos fêmea (8-10 semanas de idade) para todos os estudos de xenoenxerto in vivo. O ratinhos estiveram em quarentena durante pelo menos 1 semana antes da manipulação experimental. Células em crescimento exponencial ou fragmentos de tumor que passaram in vivo foram implantados subcutaneamente no flanco direito de ratinhos nus. Os ratinhos portadores de tumor foram colocados aleatoriamente de acordo com o tamanho do tumor em com 6-8 ratinhos/grupo em cada estudo (tamanho médio do tumor -150 mm3) . Observaram-se os ratinhos diariamente no que se refere à sobrevivência e mediram-se os tumores duas vezes por semana com um paquímetro em duas dimensões e converteram-se 307 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ na massa de tumor utilizando a fórmula para um elipsoide prolato (V = 0,5 a x b2) , onde a e b são os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente, e assumindo uma densidade unitária (1 mm3 = 1 mg).
Actividade de um único agente: Avaliaram-se inibidores de PARP em xenoenxertos de Capan-1 e MX-1 quanto às actividades de um único agente. Os compostos foram doseados oralmente (p.o.), uma vez ao dia durante 28 dias em veiculo 10% de DMAc/6% de Solutal/84% de PBS, e o mesmo veiculo foi utilizado como controlo. Os ratinhos foram monitorizados continuamente durante mais 10 dias após o último dia de dosagem.
Estudo de combinação: Compostos inibidores de PARP aqui descritos em veiculo 10% de DMAc/6% de Solutal/84% de PBS, foram ou administrados oralmente, uma vez ao dia durante 5 dias com Temozolomida (17 mg/kg ou 34 mg/kg, p.o., qd*5, 30 min após cada dose de compostos) no modelo de xenoenxerto de SW620, ou doseados oralmente, uma vez ao dia durante 8 dias com 6 mg/kg de cisplatina (uma vez i.p. ao dia 3, 30 min após a primeira dose de inibidores de PARP) no modelo de xenoenxerto de MX-1. Observaram-se os ratinhos e mediram-se os tumores individuais durante mais 30 dias após a última dosagem de compostos inibidores de PARP.
Os estudos em animais in vivo com alguns compostos inibidores de PARP potentes descritos na secção Exemplos demonstraram actividades do agente individual na redução do crescimento de ambos os tumores MX-1 e Capan-1 por eles mesmos quando administrados oralmente durante 28 dias. Quando combinados com o agente de danificação de ADN Temozolomida, alguns compostos retardaram significativamente a progressão do tumor no modelo SW620. No modelo de xeno enxerto da mama de MX-1, estes compostos potenciaram o fármaco de platina cisplatina causando regressão de tumores estabelecidos, enquanto com doses comparáveis de cisplatina ou inibidor de PARP sozinho, apenas foi exibida uma inibição de tumor pequena a modesta. 308 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ Células Β2 + V-C8 complementadas com BRCA2 ou V-C8 deficientes em BRCA2 Células B2 + V-C8 complementadas com BRCA2 ou V-C8 deficientes em BRCA2 são implantadas intramuscularmente na coxa de 40 ratinhos nus CD-I. Os tratamentos são iniciados quando os tumores são de tamanho mensurável (diâmetro aproximado da perna de 11 mm) . Os animais recebem quer um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) (duas doses de 25 ou 50 mg/kg em solução salina) quer solução salina (10 mg/ml) administrados intraperitonealmente aos dias 1-5, e são monitorizados numa base diária durante o tratamento (são registadas as medições dos tumores, pesos corporais e evidência clinica); e conforme requerido após o último tratamento.
Tumores derivados de células ES
Tumores derivados de células ES (teratomas) são produzidos por injecção subcutânea de 2 χ 106 células ES em ratinhos BALB/c-nus (nu/nu) atimicos de 6-8 semanas. 40 ratinhos são injectados com células ES deficientes em BRCA2 ou com células isogénicas do tipo selvagem. Dois dias após injecção das células, é iniciado o tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II). Durante três dias consecutivos, são administradas duas doses intraperitoneais de um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) ou veiculo, com um intervalo de 6 h, cada uma numa dosagem de 15 mg/kg por animal. Este tratamento é interrompido durante 5 dias e depois reiniciado durante outros três dias consecutivos. O crescimento de tumores é monitorizado a partir de um volume mínimo de 0,2 cm3.
Os ensaios in vitro aqui revelados, em conjunto com outros ensaios in vitro conhecidos (Farmer et ai., Nature 2005; 434:913-7: ensaio de sobrevivência clonogénica constatando que uma linha de células V-C8 deficiente em BRCA2, em comparação com o controlo do tipo selvagem BRCA2, exibiu sensibilidade a AG14361, um inibidor de PARP-1, (Ki = 5 nM) e NU1025, um inibidor de PARP-1 moderadamente potente (Ki = 50 nM) ; & Mcabe et ai., Câncer Biology & Therapy 2005; 4:9, 934-36; ensaio de sobrevivência clonogénica utilizando 309 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ células CAPAN-1 mantidas em DMEM suplementado com FCS (20% v/v) , glutamina e antibióticos mostrando sensibilidade a inibição de PARP utilizando KU0058684) demonstram a actividade de inibidores de PARP numa situação de ensaio estática. Adicionalmente, modelo animal têm sido utilizados para analisar a relação entre ensaios in vitro e parâmetros de eficácia in vivo. Apenas a titulo de exemplo, Farmer et ai., mostraram a eficácia in vivo bloqueando o crescimento de tumores deficientes em BRCA2 utilizando KU0058684, um inibidor de PARP-1. Nature 2005; 434:913-7. Isto indica que a inibição de PARP-1 é um tratamento do cancro viável para portadores de mutação BRCA1/2. Adicionalmente, o KU0059436, um inibidor PARP-1, está actualmente em ensaios clínicos de fase I para pacientes com tumores sólidos avançados. Dada esta informação, compostos de Fórmula (I), (IA) ou (II) que mostraram acção inibidora in vitro mostrarão provavelmente eficácia análoga in vivo (ratinho e humano).
Ensaio clinico de fase II da segurança e eficácia de compostos de Fórmula (I), (IA) ou (II) 0 propósito deste ensaio de fase II é estudar os efeitos secundários e a melhor dose de um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) e determinar quão este funciona no tratamento de pacientes com cancro da mama localmente avançado ou metastático ou cancro do ovário avançado.
Objectivos:
Primário: A. Determinar a taxa de resposta a um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) pacientes com cancro da mama localmente avançado ou metastático ou cancro do ovário avançado mostraram expressas as mutações BRCA1 ou 2 B. Avaliar a toxicidade de um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) nestes pacientes 310 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Secundário: A. Avaliar o tempo para progressão e sobrevivência global em pacientes tratados com um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) B. Estudar a farmacocinética de um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) nestes pacientes C. Avaliar a actividade de poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) em linfócitos de sangue periférico a partir de pacientes heterozigóticos BRCA1 e 2
Terciário: A. Avaliar a expressão de PARP utilizando imunoensaios western blotting quantitativos
B. Investigar a farmacogenómica de proteínas de transporte de fármaco, incluindo CYP2D6 e CYP3A5, bem como polimorfismos nos genes codificando as próprias enzimas PARP
C. Analisar amostras de biopsia de tumor (quando possível) quanto ao estado da mutação BRCA, actividade de PARP e expressão de PARP D. Analisar secções de parafina a partir de biopsias de diagnóstico originais/procedimentos operatórios (quando disponíveis) quanto ao estado da enzima de reparação de ADN utilizando técnicas imuno-histoquímicas
E. Analisar células obtidas a partir de fluido ascítico ou pleural (onde disponíveis) para cultura de células primárias quanto à função do percurso de reparação de quebras de cadeia dupla de ADN
Pacientes: Os sujeitos elegíveis serão homens e mulheres com 18 anos ou mais
Critérios: • Caracteristicas da doença: o Cancro da mama localmente avançado ou metastático ou cancro do ovário avançado confirmados histologicamente o Têm de satisfazer 1 dos critérios seguintes: 311 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ portador comprovado de uma mutação conhecida BRCA1 ou BRCA2
Considerado um portador altamente provável de uma mutação BRCA1 2 (pontuação >20 pelos critérios de Manchester) o Não mais do que 3 regimes de quimioterapia prévios para pacientes com cancro da mama ou do ovário
Mais de 2 meses desde a quimioterapia anterior com carboplatina ou cisplatina para cancro do ovário
o Doença mensurável, como definida pelos critérios RECIST e medida por raios x, exame de TC ou IRM o Pacientes com doença óssea têm de ter outra doença mensurável para avaliação o Lesões irradiadas anteriormente não podem ser utilizadas para doença mensurável o Sem metástases no cérebro conhecidas o Estado do receptor de hormona não especificado • Características do paciente: o Estado de desempenho WHO 0-1 o Esperança de vida > 12 semanas o Estado menopáusico não especificado o Hemoglobina >9,0 g/dL o Neutrófilos absolutos > 1500/mm3 o Plaquetas > 100 000/mm3 o Bilirrubina no soro <1,5 vezes o limite superior normal (ULN) o ALT ou AST <2,5 vezes o ULN (< 5 vezes o ULN se devido ao tumor) o Taxa de filtração glomerular (GFR) > 50 mL/min o Não grávidas nem a amamentar o Teste de gravidez negativo o Pacientes férteis têm de usar duas formas altamente eficazes de contracepção (i.e., contracepção hormonal oral, injectada ou implantada, dispositivo intrauterino, método de barreira de preservativo mais espermicida, ou esterilização cirúrgica) 4 semanas antes (fêmeas) , durante e 6 meses após (machos e fêmeas) a conclusão da terapia do estudo o Capazes de cooperarem com o tratamento e seguimento 312 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ ο Ausência de doença sistémica não maligna, incluindo infecção activa não controlada o Nenhuma outra malignidade concorrente, excepto carcinoma de biópsia de cone tratado adequadamente in situ do colo uterino, carcinoma da pele de células basais ou células ou escamosas, ou carcinoma da mama e do ovário São elegíveis sobreviventes de cancro que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não têm qualquer evidência dessa desde há 5 anos e são considerados de baixo risco de recorrência o Sem qualquer doença cardíaca activa ou instável ou história de enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses
Pacientes com sinais ou sintomas cardiovasculares deverão fazer um exame MUGA ou ecocardiograma, e aqueles com uma fracção de ejecção ventricular esquerda (LVEF) abaixo do limite normal instituído deverão ser excluídos o Sem qualquer outra condição que, na opinião do investigador, não torne o paciente um bom candidato para este estudo
Terapia concorrente anterior: • Pelo menos 4 semanas desde as anteriores radioterapia (excepto por razões paliativas), terapia endócrina, imunoterapia ou quimioterapia (6 semanas para nitrosoureias e mitomicina C) • Pelo menos 4 semanas desde uma anterior cirurgia torácica e/ou abdominal maior e restabelecidos • Permitida radioterapia concorrente para o controlo de dor óssea ou lesões da pele, mas não a menos de 5 dias da última dose do fármaco de estudo • Permitidos bisfosfonatos concorrentes desde que a dose seja estável e o tratamento se iniciasse pelo menos 2 semanas 2 antes do recrutamento • Sem toxicidades não resolvidas (CTCAE > grau 1) de tratamentos anteriores (excepto alopecia) • Sem fármacos concorrente de terapia ou de investigação anticancro 313 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ • Sem terapia concorrente de antibiótico tetraciclina durante periodo prolongados (são permitidos períodos curtos [5-7 dias] para tratamento de infecções)
Desenho do estudo: Este é um ensaio de aumento progressivo da dose seguido por um estudo multicentro sem ocultação. Os pacientes serão estratificados de acordo com o tipo de tumor (mama vs. ovário) e estado da mutação (BRCA1 vs. BRCA2) . Os pacientes receberão um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) (para uma das várias dosagens possíveis) durante 30 minutos uma vez ao dia nos dias 1-5. 0 tratamento é repetido a cada 21 dias durante 12 rondas na ausência de progressão da doença ou de toxicidade inaceitável. Pacientes que conseguem uma estável ou responsiva podem receber rondas adicionais de tratamento à discrição do investigador chefe ou do Drug Development Office (DDO). Os pacientes serão submetidos periodicamente a colheita de amostras de sangue para estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. As amostras serão analisadas quanto a medições dos marcadores tumorais (CA 125 ou CA 15,3), níveis plasmáticos de um composto de Fórmula (I), (IA) ou (II) através de cromatograf ia líquida/espectrometria de massa/espectrometria de massa, actividade de PARP, e expressão da proteína PARP através de imunoensaios western blotting. Secções embebidas em parafina a partir biópsia de diagnóstico original são também recolhidas e analisadas quanto a expressão de proteína PARP através de técnica imuno-histoquímica. Fluido pleural e ascítico pode ser recolhido e analisado quando à proficiência na reparação de quebras de cadeia dupla de ADN através de técnica imuno-histoquímica. Alguns pacientes serão também submetidos a biópsia de tumores e as amostras serão analisadas quanto à mutação BRCA2 mutação bem como quanto à actividade de PARP através de um ensaio validado de immunoblotting de PARP. Após conclusão do tratamento do estudo, os pacientes serão seguidos durante 28 dias. 314 ΕΡ 2 326 650/ΡΤ
Medidas do resultado primário: • Avaliação da actividade antitumor de acordo com o RECIST utilizando o tamanho de tumor medido clinicamente ou radiologicamente com exame de TC, IRM, raios x simples ou outras técnicas de imagiologia • Perfil de segurança
Medidas do resultado secundário: • Tempo para progressão e sobrevivência global • Níveis no plasma por cromatografia liquida/espectrometria de massa/espectrometria de massa • Actividade de poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) medida ex vivo utilizando ensaios validados • Expressão de PARP utilizando imunoensaios western blotting quantitativos
• Farmacogenómica de proteínas de transporte de fármaco, incluindo CYP2D6 e CYP3A5, bem como polimorfismos nos genes codificando as próprias enzimas PARP • Estado da mutação BRCA, actividade de PARP e expressão de PARP em amostras de biopsia de tumor (quando possível) • Estado da enzima de reparação de ADN utilizando técnicas imuno-histoquímicas secções de parafina a partir de biopsias de diagnóstico originais/procedimentos operatórios (quando disponíveis) • Função do percurso de reparação de quebras de cadeia dupla de ADN em células obtidas a partir de fluido ascítico ou pleural (onde disponíveis) para cultura de células primárias
Lisboa, 2014-04-28

Claims (23)

  1. ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 1/27 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (I):
    onde: Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de: a) um grupo arilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; b) um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rô; e c) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, C2-Cio-alcenilo, Ci-Cio-alcoxi, Ci-Ci0-alcoxi-Ci-Cio-alquilo, Ci-Cio-alcoxicarbonil-Ci-Cio-alquilo, Ci-Cio-alquilo, C2-Ci0-alcinilo, aril-Ci-Ci0-alquilo, C3-Ci0- ciclo alquilo, C3-Cio-cicloalquil-Ci-Cio-alquilo, Ci- fb-haloalquilo, Ci-Cio-hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-Ci-Ci0- alquilo, Ci-Ci0-alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo Ci-Cio-alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB) -Ci-Cio-alquileno, (NRARB) carbonil-Ci-Cio-alquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulfonil-Ci-Cio-alquileno; Ri, R2 e R3 são cada um independentemente seleccionados entre o qrupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, C2- Çb-alcenilo, Ci-Cio-alcoxi, Ci-Cio-alcoxicarbonilo, Ci- ft-alquilo, C3-Cio-cicloalquilo, C2-Cio-alcinilo, ciano, Ci-Cio-haloalcoxi, Ci-Cio-haloakilo, hidroxilo, Ci- Ço-hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRaRb-Ci-Cio-alquileno e (NRARB) carbonilo; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 2/27 A e Β são cada um independentemente seleccionados entre hidrogénio, Br, Cl, F, I, OH, Ci-C6alquilo, C3- Ooicloalquilo, Ci-Cio-alcoxi e Ci-Cio-alcoxi-Ci-Cio-alquilo onde Cg-Cgalquilo, C3-C8cicloalquilo, C1-C10-alcoxi e Ci-Ci0-alcoxi-Ci-Ci0-alquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo e C3- gfcicloalquilo, onde B não é OH; cada Rg é seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-Cgalquilo, C3-C8CÍcloalquilo, C2-C8heterocicloalquilo, C2-C6alcenilo, Ci-Cio-alcoxi, Ci-Cio-alcoxi-Ci-Cio-alquilo, Ci-Cio-alcoxicarbonilo, Ci-Cio-alcoxicarbonil-Ci-Cio- alquilo, C2-C6alcinilo, arilo, aril-Ci-Ci0-alquilo, C3— gfcicloalquil-Ci-Cio-alquilo, Ci-Cio-haloalcoxi, C1-C10- haloalquilo, Ci-Cio-hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroaril-Ci-Cio-alcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaril-Ci-Cio-alquiltio, heterocicloalcoxi, C2- gheterociclo-Ci-Cio-alquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRaRb) Ci-Cgalquileno, (NRaRb) carbonilo, (NRARB) carbonil-Ci-Cio-alquileno, (NRaRb) sulfonilo e (NRARB) sulfonil-Ci-Cio-alquileno; Ra e Rb são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-Ci0-alquilo, C3-Ci0-cicloalquilo e Ci-Ci0-alquilcarbonilo; ou RA e RB considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 3-10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, - NH, -N (Ci-Cg-alquil) -, NCO(Ci-Cg- alquil)-, -N(aril)-, - N (ari±Ci-Cg-alquil-) -, -N(arilo substituído-Ci-Cg-alquil-) -, -N (heteroaril) -, - N(heteroari±Ci-Cg-alquil- )- , -N(heteroarilo substituído-Ci-Cg-alquil-)-, e -S- ou S(0)q, onde q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; e R4 e R5 são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-Cio-alquilo, C3-Cio-cicloalquilo, Ci-Cio-alcoxi-Ci-Cio-alqui lo, C1-C10-haloalquilo, Ci-Ci0-hidroxialquileno e (NRARB) -C1-C10-alquileno; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 3/27 onde os termos "alquilo" e "alcenilo" significam hidrocarbonetos de cadeia linear, ramificada ou cíclica; ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato.
  2. 2. Composto da reivindicação 1 de acordo com a Fórmula (II) :
    Fórmula (II) onde: Y é um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; Z é um grupo arilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; A e B são cada um independentemente seleccionados entre hidrogénio, Br, Cl, F, I, OH, Ci-Cgalquilo, C3— gfcicloalquilo, Ci-Ci0-alcoxi e Ci-Ci0-aLkoxi-Ci-Ci0-alquilo onde Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, Ci-Ci0-alcoxi e Ci-Cio-alcoxi-Ci-Cio-alquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo e C3— Ocicloalquilo, onde B não é OH; Rg é seleccionado entre OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, C2- gàlquilo, C3-CsCÍcloalquilo, C2-C8heterocicloalquilo, C2-C6alcenilo, C^Cio-alcoxi, Ci-Cio-alcoxi-Ci-Cio-alquilo, Ci-Cio-alcoxicarbonilo, Ci-Cio-alcoxicarbonil-Ci-Cio- alquilo, C2-C6alcinilo, arilo, aril-Ci-Cio-alquilo, C3— gbicloalquil-Ci-Cio-alquilo, Ci-Cio-haloalcoxi, Ci-Cio-haloakilo, Ci-Cio-hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroaril-Ci-Cio-alcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaril-Ci-Cio-alquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterociclo-Ci-Cio-alquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRaRb) Ci-Cgalquileno, ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 4/27 (NRaRb) carbonilo, (NRARB) carbonil-Ci-Ci0-alquileno, (NRaRb) sulfonilo e (NRARB) sulf onil—Ci—Cio—alquileno; R2 é seleccionado entre hidrogénio, Br, Cl, I e F; Ra e Rb são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3- gfcicloalquilo e Ci-Ci0-alquilcarbonilo; ou RA e Rb considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 3-10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, -NH-, -N (Ci-C6alquil)-, -NC0(Ci- C6alquil)-, -N(aril)-, -N(aril-Ci-C6alquil-)-, - N(arilo substituido-Ci-C6alquil-) -, -N (heteroaril) -, - N (heteroarilCi-Cgalquil-)-, -N (heteroarilo substituido-Ci-Cgalquil-)-, e -S- ou S(0)q-, onde q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; onde os termos "alquilo" e "alcenilo" significam hidrocarbonetos de cadeia linear, ramificada ou cíclica; ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato.
  3. 3. Composto da reivindicação 1 ou 2 onde Y é um grupo arilo que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Re; ou onde Y é um grupo fenilo; ou onde Y é um grupo fenilo substituído com 1, 2 ou 3 R6 seleccionados entre Br, Cl, Fel, ou substituído com 1, 2 ou 3 R6 que é F; ou onde Y é um grupo fenilo substituído com 1, 2 ou 3 R6 seleccionados entre (NRARB) Ci—C6alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonil-Ci-Cio-alquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulfonil-Ci-Cio-alquileno, ou substituído com 1, 2 ou 3 R6 que é (NRARB) Ci-Cgalquileno; ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato. ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 5/27
  4. 4. Composto da reivindicação 3 onde Ci-C6alquileno é seleccionado entre metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno e terc-butileno; ou onde Ci-C6alquileno é metileno; e/ou onde Ra e RB são cada um independentemente hidrogénio, Ci- Càlquilo ou C3-C8cicloalquilo, opcionalmente onde C3- Ccicloalquilo é ciclopropilo; ou onde RA e RB são cada um independentemente seleccionados entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo, opcionalmente onde Ci-C6alquilo é metilo, ou opcionalmente onde Ci-C6alquilo é etilo; ou onde (NRARB) é azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina; ou onde RA e RB considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 6 membros possuindo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -0-, -NH- e -N (Ci-C6alquil)-, ou onde a funcionalidade hetero é -N (Ci-C6alquil)-, onde Ci-C6alquilo é opcionalmente seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo, ou onde Ci- Càlquilo é opcionalmente metilo; ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato.
  5. 5. Composto da reivindicação 1 ou 2 onde R6 é C1-C10-hidroxialquileno, que é opcionalmente seleccionado entre CH20H, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(0H)CH3, CH (OH) ch2ch3, CH2CH(OH)CH3 e CH2CH2CH2CH2OH; ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato.
  6. 6. Composto da reivindicação 1 onde Y é um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rg; ou onde Y é um grupo heteroarilo seleccionado entre furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole, pirrole, tiofeno, oxazole, isoxazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-triazina, indole, benzotiofeno, benzimidazole, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 6/27 quinolina e isoquinolina; cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Re; ou onde Y é um grupo heteroarilo que é imidazole, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rg; ou onde Y é imidazole substituído com Ci-C6alquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo, ou substituído com Ci-Cgalquilo que é metilo; ou onde Y é um grupo heteroarilo que é furano; ou onde Y é um grupo heteroarilo que é tiazole; ou onde Y é um grupo heteroarilo que é 1,3,4-oxadiazole; ou onde Y é furano, tiazole ou 1,3,4-oxadiazole substituído com Ci-Cgalquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo, ou substituído com Ci-Cgalquilo que é metilo; ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato.
  7. 7. Composto de qualquer das reivindicações 1-6 onde Z é um grupo arilo que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rõ; ou onde Z é um grupo fenilo; ou onde Z é um grupo fenilo substituído com 1, 2 ou 3 R6 seleccionados entre Br, Cl, Fel, ou substituído com 1, 2 ou 3 Rg que são F, ou substituído com 1, 2 ou 3 R6 que são Cl; ou onde Z é um grupo fenilo substituído com 1, 2 ou 3 R6 seleccionados entre (NRARB) Ci-Cgalquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonil-Ci-Cio-alquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulfonil-Ci-Cio-alquileno, ou substituído com 1, 2 ou 3 R6 que é (NRARB) Ci-Cgalquileno; ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato.
  8. 8. Composto da reivindicação 7 onde o Ci-C6alquileno do (NRaRb) Ci—C6alquileno, ou o -Ci-Ci0-alquileno do (NRaRb) carbonil-Ci-Cio-alquileno ou do (NRaRb) sulf onil-Ci-Ci0-alquileno é seleccionado entre metileno, etileno, n- ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 7/27 propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno e terc-butileno; ou onde o Ci-C6alquileno do (NRARB) Ci-C6alquileno, ou o -Ci-Cio-alquileno do (NRARB) carboni 1—Ci—Cio-alquileno ou do (NRARB) sulfonil-Ci-Cio-alquileno é metileno; e/ou onde Ra e RB são cada um independentemente hidrogénio, Ci- fàlquilo ou C3-C8cicloalquilo; ou onde RA e RB são cada um independentemente seleccionados entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo, opcionalmente onde Ci-C6alquilo é metilo; ou onde RA e RB considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 6 membros possuindo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -0-, -NH- ou -N(Ci-C6alquil)ou onde a funcionalidade hetero é -N (Ci-C6alquil) , onde Ci-C6alquilo é opcionalmente seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo, ou onde Ci- ghlquilo é opcionalmente metilo; ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato.
  9. 9. Composto de qualquer das reivindicações 1-8 onde R2 é hidrogénio; ou onde R2 é seleccionado entre F, Cl, Br e I; ou onde R2 é F; ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato.
  10. 10. Composto da reivindicação 1 onde Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de a) um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rê ; e b) um grupo imidazole opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6,* ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato.
  11. 11. Composto da reivindicação 1 onde Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 8/27 a) um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R-6; e b) um grupo triazole opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; ou um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato.
  12. 12. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-11 seleccionado entre: 8, 9-difenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin- 3(7H) -ona; 8, 9-bis (4 - (metilamino) metil) fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7fí) -ona; 8, 9-di (piridin-4-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8.9- di(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2— de]ftalazin-3(7H)-ona; 8, 9-di (piridin-2-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-isopropil-8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8.9- bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (4- (hidroximetil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8.9- bis(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9- (piperidin-3-il) - 8- (piridin-3-il) - 8, 9-di-hidro-2/í-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 9/27 8,9-bis (4-( (dimetilamino) metil) fenil) - 8,9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-1-carbonil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2H-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4, 3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil) fenil) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4, 3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(3-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7£í) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8- (4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8 - ( 4 - (hidroximet il) fenil) -9-f enil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9- (3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(4-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)- 8-(4-( (metilamino) metil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin 3(TH)-ona; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 10/27 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro 2 fí-pir ido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido(4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí) -ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro 2 fí-pir ido [ 4, 3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro 2 fí-pir ido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí) -ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro- 2fí-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-fenil-8 - (piridin-2-il) - 8, 9-di-hidro-2 fí-pir ido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-fenil-8 - (piridin-3-il) - 8, 9-di-hidro-2 fí-pir ido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-fenil-8 - (piridin-4-il) - 8, 9-di-hidro-2 fí-pir ido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 5-f luoro-9-fenil-8- (piridin-4-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 11/27 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 5-fluoro-8, 9-difenil-8, 9-di-hidro-27í-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3{TH)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 5-fluoro-9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-27í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8, 9-di-hidro-27í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 5-fluoro-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 7-metil-8,9-difenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4, 3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 7- etil-8, 9-difenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4, 3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 5-fluoro-9-( l-metil-lií-imidazol-2-il) -8-fenil-8,9-di-hidro-2ií-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 5-f luoro-8- ( 4-f luorofenil) - 9- (l-metil-lfí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8- (4-( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (1-metil-lií-imidazol 2-il) -8,9-di-hidro-27í-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9- (l-isopropil-lií-imidazol-5-il) - 8-fenil-8,9-di-hidro-27í-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(77í) -ona; 9- ( 4-metil-lií-imidazol-2-il) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- fenil-9- (tiazol-5-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (furan-3-il) -8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di hidro-27í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9- fenil-8-(4-(piperazin-l-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2/í-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 8- (1-metil-lií-imidazol-2-i 1) - 9-fenil-8,9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 12/27 9- (1-metil-lff-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8, 9-bis (1-metil-lfí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (líf-imidazol-2-il) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (1-etil-líf-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- fenil-9-( l-propil-lfí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (1-metil-lH-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4- ((dietilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2 de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(3-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H-ona; 8- (4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- fenil-8-(piridin-4-il) - 8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-fenil-8- (piperidin-4-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-fenil-8- (piridin-2-il) -8,9-di-hidro-2fi-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-((4-metilpiperazin-1-i1)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8, 9-bis ( 4-f luorof enil) - 8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de] ftalazin-3 (7íí) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8- ( 4-f luorof enil) - 9- (1-met il-lií-imidaz ol-2-il) - 8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8, 9-bis (3 - ( (dimetilamino) metil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7ií) -ona; 9- (3-((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7ií) -ona; 8- (3- (morfolinometil) fenil) -9-fenil-8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7ií) -ona; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 13/27 8- (4-(azetidin-l-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-1,2, 4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9- (1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-lH-1, 2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-lH 1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2— de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5 il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(l,4,5-trimetil-lfí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2 -de] ftalazin-3 (7ií)-ona; 8- (4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-4-il)-8,9 di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9- (4,5-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(4,5-dimetÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(4-fluorofenil) 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 8- (4-clorofenil)-9-( 1-met il-líf-imidazol-2-il) - 8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (1-metil-lfí-imidazol-2-il) - 8-(4- (trifluorometil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2— de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (1-etil-lfí-imidazol-2-il) - 8- (4-fluorofenil) - 8, 9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-((4-etil-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(TH)-ona; 9- (4-fluorofenil)-8-(4-((4-metilpiperazin-l-il) metil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 14/27 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(piperazin-l-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il) metil) fenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-8,9 di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9 di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9 - (1-metil-líJ-1,2, 4-triazol-5-il) - 8, 9 di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2 il) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 5-cloro-9-( 1-metil-líf-imidazol-2-il) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8-(4-((3,4-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil) - 8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- fenil-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2Tí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 9-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-8-(4-(pirrolidin-l-ilmetil ) fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin 3(TH)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8 - (1-metil-líf-imidazol-2-il) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-di-hidro 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 15/27 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí) -ona; 8-(4-( (dietilamino) metil) fenil)- 9-fenil-8,9-di-hidro-2fí-pirido(4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((dietilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí) -ona; 9- (4-clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2fí-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 5-f luoro-9- ( 4-f luorof enil) - 8- (l-metil-lfí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-di-hidro-2ií-pirido [ 4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (TH) -ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trif luorometil) fenil) -8,9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2 — de]ftalazin-3(TH)-ona; 8- (4-((dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9- (4-fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7fí)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-di-hidro-2/í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9-meti 1-9- (1-metil-lfí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9- (4-fluorofenil)-8-(lH-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 5-fluoro-9-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; 9-(4-fluorofenil)-9-hidroxi-8-(1-metil-lH-imidazol-2-il) - 8, 9-di-hidro-2íí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-ona; 8-(4-(azetidin-l-ilmetil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(TH)-ona; e 5-fluoro-8-( 1-metil-lil-imidazol-2-il) - 9-fenil-8, 9-di-hidro-2il-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( TH) -ona; um isómero, estereoisómero, enantiómero ou mistura de enantiómeros ou diastereómeros, opcionalmente como um seu sal ou solvato. ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 16/27
  13. 13. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-11 seleccionado entre: (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(77í)-ona; (8R, 9S) - 5-fluoro-9 - (1-metil-lfí-imidazol-2-il) - 8-fenil-8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7i7)-ona; (8S,9.R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-( 1-metil-lH-imidazol-2-il) - 8, 9-di-hidro-27í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(1H)-ona; {8R, 9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9JR)-8-(4-fluorofenil)-9-( 1-met il-lfí-imidazol-2-il) -8, 9-di-hidro-2Tí-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7i7)-ona; (8í?,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-( 1-met il-lfí-imidazo 1-2-il) -8, 9-di-hidro-27í-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7ií)-ona; (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-1,2, 4-triazol-5-il)-8-f enil-8, 9-di-hidro-2i7-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8Rr9S)-5-fluoro-9-(1-metil-lH-l, 2,4-triazol-5-il)-8-f enil-8, 9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S, 9iR) -5-f luoro-8- ( 4-f luorof enil) - 9- (1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il) -8,9-di-hidro-2ií-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il) -8,9-di-hidro-2lí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3(1H)-ona; (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-1,2, 4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-27í-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (ΊΗ) -ona; (QRr9S)— 8 —(4-fluorofenil)-9-(1-metil-lH-1,2, 4-triazol-5-il) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona; ( 8S, 9f?) - 8- (4 - ( (dimetilamino) metil) f enil) -5-f luoro-9- (1-metil-lH-l, 2,4-triazol-5-il) -8,9-di-hidro-2ií-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; e (877, 9S) - 8- (4 - ( (dimetilamino) metil) f enil) -5-f luoro-9 - (1-metil-lH-l, 2,4-triazol-5-il) -8,9-di-hidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S, 9f?) - 8- (4 - (azetidin-l-ilmetil) fenil)-9-(4-fluorofenil) -8,9-di-hidro-2ií-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona; e ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 17/27 (8R,9S)-8-(4-(azetidin-l-ilmetil)fenil)-9-(4- fluorofenil) -8, 9-di-hidro-2fí-pirido [4, 3,2-de] ftalazin- 3(ΊΗ)-ona; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer das reivindicações 1-13 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um transportador, excipiente, ligante ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composto de qualquer das reivindicações 1-13 ou a composição da reivindicação 14 para utilização no tratamento de uma doença melhorada pela inibição de PARP.
  16. 16. Composto de qualquer das reivindicações 1-13 ou a composição da reivindicação 14 para utilização num método de tratamento de uma doença de acordo com a reivindicação 15, onde a doença é seleccionada entre o grupo consistindo de: doença vascular; choque séptico; lesão isquémica; lesão de reperfusão; neurotoxicidade; choque hemorrágico; doenças inflamatórias; esclerose múltipla; efeitos secundários de diabetes; e tratamento agudo de citotoxicidade após cirurgia cardiovascular.
  17. 17. Composto de qualquer das reivindicações 1-13 ou a composição da reivindicação 14 para utilização num método de tratamento do cancro, opcionalmente onde o composto é para ser administrado simultaneamente ou sequencialmente com radiação ionizante, um ou mais agentes quimioterapêuticos, ou uma sua combinação; e opcionalmente onde o cancro é seleccionado entre cancro da mama, cancro do ovário, tumores do endométrio, carcinoma cervical, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro pancreático, cancros hematológicos, leucemias, cancro do cólon, tumores do intestino, glioblastomas, linfomas e melanomas; e opcionalmente onde um ou mais dos agentes quimioterapêuticos são seleccionados independentemente entre alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginase PEGilada, asparaginase não PEGilada, bevacizumab, cetuximab, cisplatina, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecano, ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 18/27 fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina, um análogo de hormona antiestrogénio, um análogo de hormona antiandrogénio, um análogo de hormona de libertação de gonadotropina, interferão alfa, bussulfano, melfalano, mecloretamina, tretinoína, irinotecano, topotecano, gefinitinib, imatinib, alopurinol, filgrastim, granissetrom/ondansetrom/ palonossetrom e dronabinol; ou opcionalmente onde um ou mais dos agentes quimioterapêuticos são independentemente um agente alquilante ou um inibidor de topoisomerase-1 opcionalmente onde o alquilante ou inibidor de topoisomerase-1 é metanossulfonato de metilo, temozolomida, dacarbazina (DTIC), Topotecano, Irinotecano, Rubitecano, Exatecano, Lurtotecano, Gimatecano, Diflomotecano (homocamptotecinas), não silatecanos 7-substituidos, 7-silil-camptotecinas, BNP 1350 ou XR 11576/MLN 576; ou opcionalmente onde um ou mais dos agentes quimioterapêuticos são independentemente irinotecano, cisplatina ou temozolomida.
  18. 18. Composto de qualquer das reivindicações 1-13 ou a composição da reivindicação 14 para utilização num método de tratamento cancro deficiente no percurso de reparação de quebra da cadeia dupla (DSB) de ADN dependente de Recombinação Homóloga (HR).
  19. 19. Composto de qualquer das reivindicações 1-13 ou a composição da reivindicação 14 para utilização num método de tratamento uma doença de acordo com a reivindicação 18, onde o cancro compreende uma ou mais células de cancro possuindo uma capacidade reduzida ou anulada para reparar DSB de ADN por HR em relação a células normais, onde as células cancerosas opcionalmente possuem um fenótipo deficiente em BRCA1 ou BRCA2, onde as células cancerosas são ainda opcionalmente deficientes em BRCA1 ou BRCA2; ou onde o cancro compreende uma ou mais células de cancro deficiente em proteínas envolvidas na reparação de DSB de ADN por HR, onde as células cancerosas opcionalmente são deficientes em ATM, Rad51, Rad52, Rad54, Rad50, MRE11, NBS1, XRCC2, XRCC3, cABL, RPA, CtlP e MBC; ou ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 19/27 onde ο sujeito a ser tratado é heterozigótico em relação a uma mutação num gene codificando um componente do percurso de reparação de DSB de ADN dependente de HR; ou onde o sujeito a ser tratado é heterozigótico em relação a uma mutação em BRCA1 e/ou BRCA2; ou onde o cancro é cancro da mama, do ovário, pancreático ou da próstata; ou onde o composto é para ser administrado em combinação com administração de radiação ionizante ou de um agente quimioterapêutico.
  20. 20. Composto de qualquer das reivindicações 1-13 ou a composição da reivindicação 14 para utilização num método de tratamento de um cancro deficiente no percurso de reparação de desemparelhamentos de ADN, opcionalmente onde as células cancerosas são deficientes em MutS, MutH e MutL; ou um cancro demonstrando instabilidade de microssatélite devida a percursos de reparação de ADN reduzidos ou dificultados; ou um cancro demonstrando instabilidade genómica devida a percursos de reparação de ADN reduzidos ou dificultados.
  21. 21. Método de preparação de um composto da reivindicação 1 compreendendo a) reacção de um intermediário de fórmula 3 R
    onde R é Ci-Ci0-alquilo, onde o termo "alquilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica, e Ri, R2, R3, R5, Y e Z são como definidos na reivindicação 1, com hidrazina; e b) opcionalmente resolução dos isómeros individuais. ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 20/27
  22. 22. Composto de fórmula 3
    onde R é Ci-Cio-alquilo; Y e Z são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de: a) um grupo arilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; b) um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6,' e c) um substituinte seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de Ci-Cio-alcoxicarbonilo, C1-C10-alcoxicarbonil-Ci-Cio-alquilo, Ci-Cio-alquilo, C2-C10-alcinilo, aril-Ci-Ci0-alquilo, C3-Ci0-cicloalquilo, C3-C10-cicloalquil-Ci-Cio-alquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-Ci-Cio-alquilo, Ci-Ci0-alquilcarbonilo, Ci-Cio-alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRaRb) -Ci-Ci0-alquileno, (NRaRb) carbonilo, (NRARB) carbonil-Ci-Ci0-alquileno, (NRARB) sulfonilo e (NRARB) sulf onil-Ci-Ci0-alquileno; Ri, R2 e R3 são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, C2-Cio-alcenilo, Ci-Cio-alcoxi, Ci-Cio-alcoxicarbonilo, Ci-Ci0-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C2-Ci0-alcinilo, ciano, Ci-Cio-haloalcoxi, C1-C10-haloalquilo, hidroxilo, Ci-Cio-hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARB-Ci-Cio-alquileno e (NRARB) carbonilo; A e B são cada um independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de hidrogénio, Br, Cl, F, I, OH, Ci- gàlquilo, C3-C8cicloalquilo, Ci-Ci0-alcoxi e Ci-Ci0-alcoxi-Ci-Cio-alquilo, onde Ci-Cgalquilo, C3-C8Cicloalquilo, C1-C10-alcoxi e Ci-Cio-alcoxi-Ci-Cio-alquilo estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, C3-Cgalquilo e C3-C8CÍcloalquilo, onde B não é OH; Ra e Rb são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-Cio-alquilo, C3-Cio-cicloalquilo e Ci-Cio-alquilcarbonilo; ou RA e RB considerados em conjunto ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 21/27 com ο átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de 3-10 membros opcionalmente possuindo um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero seleccionados entre o grupo consistindo de -O-, -NH-, -N(Ci-C6-alquil)-NCO(Ci-Cg-alquil)-, -N(aril)-, -N(aril-Ci-C6-alquil-)-N(arilo substituído-Ci-C6-alquil-)-N(heteroaril)-N(heteroaril-Ci-C6-alquil-)-, -N(heteroarilo substituído-Ci-C6-alquil-)- e -S- ou S(0)q-, onde q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3-10 membros está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; R5 é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-Cio-alquilo, C3-Cio-cicloalquilo, Ci-Cio-alcoxi-Ci-Ci0- alquilo, Ci-Ci0-haloalquilo, Ci-Cio-hidroxialquileno e (NRARB)-Ci-Cio-alquileno; e cada R6 é seleccionado entre o grupo consistindo de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, Ci-C6alquilo, C3-C8CÍcloalquilo, C2-Csheterocicloalquilo, C2-C6alcenilo, Ci-Cio-alcoxi, C1-C10-alcoxi-Ci-Cio-alquilo, Ci-Cio-alcoxicarbonilo, C1-C10- alcoxicarbonil-Ci-Cio-alquilo, C2-C6alcinilo, arilo, aril-Ci-Cio-alquilo, C3-C8cicloalquil-Ci-Cio-alquilo, Ci-Ci0-haloalcoxi, Ci-Cio-haloalquilo, Ci-Ci0-hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroaril-Ci-Cio-alcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaril-Ci-Cio-alquiltio, heterocicloalcoxi, C2-C8heterociclo-Ci-Cio-alquiltio, heterociclo-oxi, heterociclo-tio, NRARB, (NRaRb) Ci-C6alquileno, (NRaRb) carbonilo, (NRaRb) carbonil-Ci-Cio-alquileno, (NRaRb) sulfonilo e (NRaRb) sulfonil-Ci-Cio-alquileno; onde os termos "alquilo" e "alcenilo" significam hidrocarbonetos de cadeia linear, ramificada ou cíclica; ou um seu sal.
  23. 23. Composto da reivindicação 22 seleccionado entre o grupo consistindo de: 4-oxo-2,3-difenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 4-oxo-2,3-difenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2.3- bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2.3- bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 22/27 4- οχο-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5- carboxilato de metilo; 4- oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5- carboxilato de etilo; 4- oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5- carboxilato de metilo; 4- oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5- carboxilato de etilo; 4- oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5- carboxilato de metilo; 4- oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5- carboxilato de etilo; 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 3-(4-(((benziloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenil)-4-οχο-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2- (4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2.3- bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2.3- bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3-(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil) -4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2.3- bis(3-(4-isobutirilpiperazina-l-carbonil)fenil)-4- oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2.3- bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2.3- bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 23/27 2- (4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirilpiperazina- 1- carbonil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 3- (4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2- (3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 3- (3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1- carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 3- (3-(4-isobutiril piperazina-l-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 7-fluoro-3-( 1-met il-lfí-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 7-f luoro-2- ( 4-f luorofenil) -3- (1-met il-lfí-imidazol-2-il) - 4- oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2 - (4 - (dietoximetil) fenil) -3- (l-metil-lfí-imidazol-2-il) - 4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (l-isopropil-lfí-imidazol-5-il) -4-oxo-2-f enil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (l-benzil-4-metil-lfí-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 4- oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (1-metil-lfí-imidazol-2-il) -4-oxo-3-fenil-1,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2- (1-metil-lfí-imidazol-2-il) - 4-oxo-3-fenil-l,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 24/27 3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-l,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2.3- bis (1-metil-lfí-imidazol-2-il) - 4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (l-benzil-lfí-imidazol-2-il) - 4-oxo-2-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 3- (1-etil-lfí-imidazol-2-il) - 4-oxo-2-fenil-l, 2,3,4-tetra hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 4- oxo-2-fenil-3-( l-propil-lfí-imidazol-2-il) -1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (1-metil-lH-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 4- oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 4- oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2.3- bis-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2 -(4-fluorofenil)-3 - (1-metil-lfí-imidazol-2-il) -4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2.3- bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metilo; 2.3- bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-lH-1,2,4-triazol- 5- il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-l,2,3, 4 tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 25/27 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-lH- 1.2.4- triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(1,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- ( 4-f luorofenil) -3- (1-metil-lfí-1,2,3-triazol-4-il) -4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (4- (dimetilcarbamoil) fenil) -3- (l-metil-líí-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3 - ( 4, 5-dimetil-4ií-l, 2, 4-triazol-3-il) -4-oxo-2-fenil- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (4, 5-dimetil-4fí-l, 2, 4-triazol-3-il) -2- (4-f luorofenil) - 4- oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(3-(dimetilcarbamoil)-4-fluorofenil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (4-clorofenil)-3-( l-metil-lfí-imidazol-2-il) -4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (l-metil-lfí-imidazol-2-il) -4-oxo-2- (4- (trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (1-etil-lH-imidazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)- 4- oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (4-(dimetilcarbamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 4- hidroxi-2-oxo-3-fenil-l,2-di-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metÍ1-4H-1,2, 4-triazol-3-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 26/27 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 7-cloro-3-( 1-metil-lfí-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-3-fenil- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (4-fluorofenil)-2-(1-meti1-lH-imidazol-2-i1)-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil) -4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 7-fluoro-2-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)- 4- oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)-4-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-isopropilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)4-oxo-3-(4- (trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2- (4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (4-fluorofenil)-2-(4-(l-metilpirrolidin-2-il)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(1-(benziloxicarbonil)pirrolidin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; ΕΡ 2 326 650/ΡΤ 27/27 2- (l-benzil-lfí-imidazol-2-il) -3-(4-fluorofenil) - 4-οχο- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 7-fluoro-3-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; 3- (4-fluorofenil)-3-hidroxi-2-( 1-met il-lfí-imidazol-2-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo; e 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-lH- 1.2.4- triazol-5-il)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de etilo. 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