CN107573341B - 作为parp抑制剂的新型稠环化合物、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了作为PARP抑制剂的新型稠环化合物、其制备方法和应用。本发明的稠环化合物如式I所示。本发明的稠环化合物具有PARP抑制活性，为PARP抑制剂提供了一种新的商业选择，可用于治疗和/或预防肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一系列作为PARP抑制剂的新型稠环化合物，具体涉及作为PARP抑制剂的式I所示稠环化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
作为抗肿瘤药物的靶点，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂已被积极探索了多年。目前阿斯利康在全球上市的首个PARP抑制剂Olaparib，已被证明能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。这种作用模式，赋予olaparib治疗具有DNA修复缺陷的广泛肿瘤类型的潜力。Olaparib在临床上已经用于治疗BRCA突变的肿瘤,比如卵巢癌和卵巢癌。Clovis Oncology公司也宣布美国FDA加速批准了其新药Rubraca(rucaparib)片剂作为单一疗法用于治疗携带有害BRCA突变(生殖系和/或体细胞)的晚期卵巢癌，这些妇女患者已经接受过两种或更多种化疗治疗手段。另外一系列无论是作为单一给药治疗还是作为联合用药增效治疗的化合物正处于临床研究中，比如Abbvie公司的veliparib，Tesaro公司的niraparib，BioMarin公司的talazoparib(BMN-673)等。
因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型PARP抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。寻找具有PARP抑制活性的新型化合物，改善抗肿瘤药物的耐药性和成药性，提高其生物活性和生物利用度，对于临床相关疾病治疗具有重要意义。因此需要继续开发具有PARP抑制活性的新型化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种结构新颖的稠环化合物、其药物组合物、制备方法和应用。本发明的稠环化合物具有PARP抑制活性，为PARP抑制剂提供了一种新的商业选择，可用于治疗和/或预防肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病。
本发明提供了一种式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，
其中，所述A环选自C4-C8环烷基或5-10元杂环基；所述的5-10元杂环基包含1～4个独立地选自O、S和N的杂原子，且不含有两个相邻的O或S原子；当A环为5元杂环基时，所述5元杂环基所包含的杂原子小于4个；
所述R1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C8烯基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C2-C8炔基、羧基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和-NR8R9；
所述R3选自氢、Br、Cl、F、I、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、或取代或未取代的羟基(C1-C6)亚烷基；所述的“取代的C1-C6烷基”、“取代的C3-C8环烷基”、“取代的C1-C6烷氧基”、“取代的C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基”、“取代的羟基(C1-C6)亚烷基”上的取代基选自以下一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
所述R4为未取代或被R7取代的5-10元芳基，R7的个数为1至芳基上开放化合价总数；
所述R5为未取代或被R7取代的5-10元芳基、或未取代或被R7取代的5-10元杂芳基，R7的个数为1至芳基或杂芳基上开放化合价总数，其中，所述杂芳基中的杂原子为1～4个并且独立地选自O、S和N；
所述R6选自氢、Br、Cl、F、I、OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或取代或未取代的羟基C1-C6亚烷基；所述的“取代的C1-C6烷基”、“取代的C3-C8环烷基”、“取代的C1-C6烷氧基”、“取代的C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基”、“取代的羟基(C1-C6)亚烷基”上的取代基选自以下一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
所述R7选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基(C1-C6)烷基、C2-C6炔基、羰基、甲酰基、巯基、5-10元芳基、5-10元芳基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)亚烷基、＝O、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳硫基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基、6-10元杂环(C1-C6)烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、6-10元杂环氧基、6-10元杂环硫基、NR8R9、N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基和N(R8)(R9)磺酰基；
所述R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6烷基羰基；或R8和R9与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的3-10元杂环基，所述“3-10元杂环基”任选地具有1-3个选自以下的杂原子或杂官能团：-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-NCO(C1-C6烷基)-、-NCO(C3-C8环烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6烷基)-、-S-或-S(O)q-，其中q是1或2；
所述R8和R9中，所述“取代的3-10元杂环基”上的取代基优选下述一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基(C1-C6)烷基、C2-C6炔基、羰基、甲酰基、巯基、5-10元芳基、5-10元芳基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)亚烷基、＝O、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳硫基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基、6-10元杂环(C1-C6)烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、6-10元杂环氧基、6-10元杂环硫基、NR8R9、N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基和N(R8)(R9)磺酰基；
n为0至A环上开放化合价的总数。
本发明中，所述A中，所述的“C4-C8环烷基”优选“C5-C7环烷基”，更优选环己基。
本发明中，所述A中，所述的“杂环基”优选哌嗪基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、4,5-二氢-3-哒嗪酮基、吡嗪基或噻二唑基。
本发明中，当n不为0时，所述R1可以取代于A环上任意开放化合价的位置，只要形成的式I化合物可以稳定存在。
本发明中，当n不为0时，所述R1优选取代于A环稠合共用原子的邻位。其中，所述的稠合共用原子是指A环与母核中苯环共享的两个碳原子。
本发明中，所述R1独立地优选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或＝O。
本发明中，所述R4优选未取代或被R7取代的6-10元芳基，更优选未取代或被R7取代的苯基、或未取代或被R7取代的萘基。
本发明中，若R4上存在R7取代，则R7优选不取代于芳基的2位，即芳基与分子其余部分相连接原子的邻位不被R7取代。
本发明中，所述R5中，所述的杂芳基优选呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1,3,5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉或异喹啉。
本发明中，所述R5优选未取代或被R7取代的5-6元芳基、或未取代或被R7取代的含有2-4个碳的5-6元杂芳基。
本发明中，所述R5优选未取代或被R7取代的苯基、未取代或被R7取代的萘基、未取代或被R7取代的三唑基、未取代或被R7取代的四唑基、未取代或被R7取代的吡唑基、未取代或被R7取代的咪唑基、或未取代或被R7取代的吡咯基；更优选
本发明中，所述“杂芳基”在可以通过杂原子或碳原子与分子其余部分相连，优选通过碳原子与分子其余部分相连。
本发明中，R7中所述“C1-C6烷基”优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一个实施方案中，R4是被选自Br、Cl、F和I中的一个或多个所取代的苯基。在另一个实施方案中，R4是被单F取代的苯基。在一个实施方案中，R4是对氟代苯基。
在一个实施方案中，苯基被选自N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基和N(R8)(R9)磺酰基中的一个或多个所取代。
在一个实施方案中，R7是N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基，其中“C1-C6亚烷基”选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。
在另一个实施方案中，R8和R9各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基或乙基。在另一个实施方案中，C3-C8环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一个实施方案中，C3-C8环烷基是环丙基。在另一个实施方案中，R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环基，该6元杂环基具有选自以下的1个杂原子或杂官能团：-O-、-NH或-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，杂官能团是-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在另一个实施方案中，R6是羟基亚烷基。在一个实施方案中，羟基亚烷基选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3或CH2CH2CH2CH2OH。
在另一个实施方案中，R5为被C1-C6烷基取代的咪唑。在另一个实施方案中，R5为被甲基取代的咪唑。在另一个实施方案中，R5为被C1-C6烷基取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R5为被甲基取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R4是被选自Br、Cl、F和I中的一个或多个所取代的苯基。在另一个实施方案中，R4是被F所取代的苯基。在另一个实施方案中，R4是被Cl所取代的苯基。在一个实施方案中，R4是被N(R8)(R9)C1-C6亚烷基和N(R8)(R9)磺酰基中的一个或多个所取代的苯基。在另一个实施方案中，R4是被N(R8)(R9)C1-C6亚烷基所取代的苯基。在另一个实施方案中，NR8R9是吖丁啶。
在一个实施方案中，N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基中“C1-C6亚烷基”选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中，R8和R9各自独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一个实施方案中，R6是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。在一个实施方案中，R6选自被OH、NO2、CN、Br、Cl、F和I中的一个或多个所取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。在一个实施方案中，R6是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，R6上的取代基为OH、NO2和CN中的一个或多个。
在一个实施方案中，R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。在一个实施方案中，R3选自被OH、NO2、CN、Br、Cl、F和I中的一个或多个所取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。在另一个实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，R6上的取代基为OH、NO2和CN中的一个或多个。
在一个实施方案中，R6是氢，且R3选自Br、Cl、F、I、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基，其中取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基中至少一个取代基取代。
在一个实施方案中，R3是氢，R6选自Br、Cl、F、I、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基，其中取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基中至少一个取代基取代。
在另一个实施方案中，R3和R6均为氢。
在一个实施方案中，R3和R6均选自Br、Cl、F、I、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基，其中取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基中至少一个取代基取代。
在一个实施方案中，R3和R6独立地选自氢和C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R4是未取代的芳基，且R5选自：
a)任选被1、2或3个R7取代的苯基；
b)任选被1、2或3个R7取代的咪唑基；
c)任选被1、2或3个R7取代的三唑基；和
d)氢、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基、5-6元芳基C1-C6烷基、4-10元环烷基、4-10元环烷基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、5-6元芳基羰基、5-6元杂芳基羰基或N(R8)(R9)C1-C6亚烷基。
在一个实施方案中，R4是未取代的苯基，且R5选自：
e)任选被1、2或3个R7取代的苯基；
f)任选被1、2或3个R7取代的咪唑基；
g)任选被1、2或3个R7取代的三唑基；和
h)氢、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基、5-6元芳基烷基、4-10元环烷基、4-10元环烷基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、5-6元芳基羰基、5-6元杂芳基羰基或N(R8)(R9)C1-C6亚烷基。
在一个实施方案中，R4是被1、2或3个R7取代的苯基，且R5选自：
i)任选被1、2或3个R7取代的苯基；
j)任选被1、2或3个R7取代的咪唑基；
k)任选被1、2或3个R7取代的三唑基；和
l)氢、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基、5-6元芳基C1-C6烷基、4-10元环烷基、4-10元环烷基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、5-6元芳基羰基、5-6元杂芳基羰基或N(R8)(R9)C1-C6亚烷基。
本发明中，所述的溶剂化物是指化合物分子与溶剂分子结合而形成的可稳定存在的化合物，其中，化合物分子与溶剂分子的摩尔比可为溶剂化物常见比例，一般包括1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。本发明中，所述的溶剂化合物优选为水合物，例如一水合物、二水合物等。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1、R3、R4、R5、R6的基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其可药用盐、溶剂化物、代谢产物或前药。
本发明中，所述式I所示稠环化合物优选如下任一化合物：
本发明中，所述的立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。
本发明所述的式I所示稠环化合物的立体异构体优选如下任一结构：
其中，各取代基定义如上所述。
在如上所示的式I的化合物的立体异构体中，R1是氟。在一个实施方案中，R5是咪唑基。在另一个实施方案中，R5是被C1-C6烷基取代的咪唑基。在一个实施方案中，R5是被甲基取代的咪唑基。在一个实施方案中，R5是三唑基。在另一个实施方案中，R5是被C1-C6烷基取代的三唑基。在另一个实施方案中，R5是被甲基取代的三唑基。在一个实施方案，R5是被卤素取代的苯基。在一个实施方案中，R5是被F取代的苯基。在另一个实施方案中，R5是被Br、Cl和I中一个或多个取代的苯基。
在一个实施方案中，R4是被选自F、Br、Cl和I中的一个或多个所取代的苯基。在一个实施方案中，R4是被F取代的苯基。在一个实施方案中，R4是被N(R8)(R9)C1-C6亚烷基取代的苯基。在一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。在另一个实施方案中，NR8R9是吖丁啶。
本发明所述式I稠环化合物的立体异构体优选如下任一化合物：
本发明所述式I稠环化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。
若想要得到本发明所述式I稠环化合物的手性纯化合物，可采用本领域常用的方法，例如在合成过程中采用手性诱导，或者在制得目标化合物立体异构体混合物后采用本领域常规的手性拆分柱或化学拆分法进行拆分，从而得到手性纯的本发明的式I稠环化合物。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的所述式I稠环化合物和药学上可接受的辅料。
所述的药学上可接受的辅料可为赋形剂。
本发明还提供了所述式I稠环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，或所述药物组合物在制备PARP抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述式I稠环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，或所述药物组合物在制备治疗和/或预防PARP依赖或PARP介导的疾病或症状的药物中的应用。
所述的PARP抑制剂可用于生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PARP的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了所述式I稠环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，或所述药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病药物中的应用。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。当参考URL或其他标识或地址，应该理解这样的标识符可以改变，互联网上的特定信息可以发生变化，但通过搜索互联网可以找到同等的信息。所述参考证明了此类信息可获得并且公开传播。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
术语定义和说明
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
在一些实施方案中，本发明所描述的化合物作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。立体异构体根据手性碳原子周围的取代基构型被命名为
或(S)。本文使用的术语
和(S)是IUPAC 1974 Recommendations for Section E，FundamentalStereochemistry，Pure Appl.Chem,(1976),45:13-30中定义的构型，通过参考将其内容并入本文。本文描述的实施方案特别包括各种立体异构体和其混合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些实施方案中，化合物的各立体异构体从含有不对称或手性中心的商业原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后拆分而制备。拆分方法例如：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂结合，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体混合物，从助剂中释放光学纯的产品；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
本文中使用的术语“烯基”是指含有2-8个碳原子并含有通过除去两个氢形成的至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状(在这种情况下，也称作“环烯基”)烃。在一些实施方案中，根据结构，烯基可以是亚基(即，亚烯基)。“烯基”的例子包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基和3-癸烯基。
术语“烷氧基”是指通过氧原子与分子其余部分连接的如本文定义的烷基。“烷氧基”的例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。“烷基”的例子包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。本文中，“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。
术语“环烷基”是指仅含有碳和氢的单环基团，包括饱和的、部分不饱和或完全不饱和的情况。“C4-C8环烷基”是指包括具有4-8个碳环原子的基团。在一些实施方案中，根据结构，环烷基可以是亚基(例如，环亚烷基)。
术语“环烷基烷基”是指通过烷基与分子其余部分连接的环烷基。本文中，“C3-C8环烷基(C1-C6)烷基”是指含有3-8个碳原子的环烷基通过含有1-6个碳原子的烷基与分子其余部分相连。“环烷基烷基”的例子包括但不限于，环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基和环己基甲基。
术语“烷氧基烷基”是指通过烷基与分子其余部分连接的烷氧基，其中烷氧基的数量可以超过一个，但是满足烷基化合价所能带有的最大个数的烷氧基。本发明中，“C1-C6烷氧基C1-C6烷基”是指通过含有1-6个碳原子的烷基与分子其余部分相连的含有1-6个碳的烷氧基。应理解，当烷氧基数目超过一个时，所述的碳数指的是所有烷氧基所含碳数之和。“烷氧基烷基”的例子包括但不限于，2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、叔丁氧基乙基和甲氧基甲基。
术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与分子其余部分连接的烷氧基。本文中，“C1-C6烷氧基羰基”是指通过羰基与分子其余部分连接的含有1-6个碳的烷氧基。“烷氧基羰基”的例子包括但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
术语“烷氧基羰基烷基”是指通过烷基与分子其余部分连接的烷氧基羰基。
术语“烷基羰基”是指通过羰基与分子其余部分连接的烷基。本文中，“C1-C6烷基羰基”是指通过羰基与分子其余部分连接的含有1-6个碳的烷基。烷基羰基的例子包括但不限于，乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
术语“烷硫基”是指通过硫原子与分子其余部分连接的烷基。烷硫基的例子包括但不限于，甲硫基、乙硫基、丁硫基、叔丁硫基和己硫基。
术语“炔基”是指含有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链、支链烃基。本文中，“C2-C6炔基”是指含有2-6个碳的炔基基团。炔基的例子包括但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
术语“芳基”是指形成环的每个原子均是碳原子的芳香烃环。在一些实施方案中，芳基环由5、6、7、8、9或多于9个碳原子形成。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
术语“芳基烷基”是指通过烷基与分子其余部分连接的芳基。本文中，5-10元芳基(C1-C6)烷基是指，通过含1-6个碳原子的烷基与分子其余部分相连的具有5-10个环原子的芳基基团。芳基烷基的例子包括但不限于，苄基、2-苯基乙基、-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间或两个部分之间的化学键。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括其中至少一个氢被卤素原子取代的烷基和烷氧基结构。在两个或更多个氢原子被卤素原子取代的一些实施方案中，卤素原子彼此相同。在两个或更多个氢原子被卤素原子取代的另一些实施方案中，卤素原子彼此不相同。术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤素是氟。
术语“杂原子”指碳或氢之外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫和氮，但不限于这些原子。在存在两个或更多个杂原子的实施方案中，两个或更多个杂原子彼此相同，或两个或更多个杂原子中的一些或全部彼此不相同。
术语“环”是指任何共价闭合的结构。环包括例如碳环(例如，芳基和环烷基)、杂环(例如，杂芳基和杂环烷基)、芳香基(例如，芳基和杂芳基)和非芳香基(例如，环烷基和杂环烷基)。
术语“环系”是指两个或更多个的环，其中两个或更多个环稠合。术语“稠合”是指其中两个或更多个环共用一个或多个键的结构。
术语“杂芳基”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含N的“杂芳基”部分是指其中环的至少一个骨架原子是氮原子的芳香基团。
术语“杂芳基烷基”是指通过烷基与分子其余部分连接的杂芳基。杂芳基烷基的例子包括但不限于，吡啶基甲基。
术语“杂环烷基”是指其中形成环的一个或多个原子是杂原子的非芳香环基。“杂环烷基”含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，“杂环烷基”环由3、4、5、6、7、8、9或多于9个原子形成。在一些实施方案中，杂环烷基含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如，含有氧或硫的基团。“杂环烷基”的例子包括但不限于，内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢硫代吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二恶英、1,3-二噁烷、1,4-二恶英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、丁二酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯啉酮、吡唑啉、咪唑啉、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫戊烷、异噁唑啉、噁唑啉、噁唑啉酮、噻唑啉和1,3-氧硫杂环戊烷。
术语“杂环基”包括单环杂芳基和单环杂环烷基，指含有1-4个各自选自O、S和N的杂原子的基团，其中每个杂环基团在其环系中具有4-10个原子，条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。这里，在指明杂环中存在的碳原子数量时(例如，C1-C6杂环)，至少一个其他原子(杂原子)必定存在于环中。本发明中“杂环基”上环原子数采用“元”来描述，例如“4-10元杂环基”是指由4至10个(包括：4、5、6、7、8、9、10)原子构成杂环基团的，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，其余2-4个原子是碳原子或杂原子，只要形成的结构式化学上可稳定存在的即可。在一些实施方案中，在具有两个或更多个杂原子的杂环基中，两个或更多个的杂原子彼此相同或不同。在一些实施方案中，所述“杂环基”通过杂原子或碳原子与分子其余部分相连。杂环烷基包括在环系中仅具有4个原子的基团，但杂芳基在环系中必须具有至少5个原子。4元杂环基的例子包括：氮杂环丁基(衍生自吖丁啶)。5元杂环基的例子包括：噻唑基。6元杂环基的例子包括：吡啶基，10元杂环基的例子包括：喹啉基。杂环烷基的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁唑基，哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。“杂芳基”的例子包括：吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲唑基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋喃吡啶基。在一些实施方案中，“杂环基”是衍生自咪唑的基团是咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。“杂环基”包括被一个或两个氧代(＝O)部分取代的环系，如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，根据结构，杂环基团可以是亚基(即，亚杂环基)。
术语“杂环烷氧基”是指通过烷氧基与分子其余部分连接的如本文定义的杂环烷基。
术语“杂环烷硫基”是指通过烷硫基与分子其余部分连接的如本文定义的杂环烷基。
术语“杂环氧基”是指通过氧原子与分子其余部分连接的如本文定义的杂环烷基。
术语“杂环硫基”是指通过硫原子与分子其余部分连接的如本文定义的杂环烷基。
术语“杂芳基烷氧基”是指通过烷氧基与分子其余部分连接的如本文定义的杂芳基。
术语“杂芳基烷硫基”是指通过烷硫基与分子其余部分连接的如本文定义的杂芳基。
术语“杂芳氧基”是指通过氧原子与分子其余部分连接的如本文定义的杂芳基。
术语“杂芳硫基”是指通过硫原子与分子其余部分连接的如本文定义的杂芳基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在一些实施方案中，术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”是指构成环的骨架原子数量。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃和硫代吡喃是6-元环，环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5-元环。
术语“羟基亚烷基”是指通过亚烷基与分子其余部分连接的至少一个羟基。“羟基亚烷基”的例子包括但不限于，羟基亚甲基、2-羟基-亚乙基、3-羟基亚丙基和4-羟基亚庚基。
术语“NR8R9”是指通过氮原子与分子其余部分连接的两个基团R8和R9。R8和R9各自独立地是氢、烷基和烷基羰基。NR8R9的示例性例子包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。
术语“(NR8R9)羰基”是指通过羰基与分子其余部分连接的R8R9基团。(NR8R9)羰基的例子包括但不限于，氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
术语“任选”、“任选地”是指可选地。例如：“任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基中至少一个取代基取代”是指可以被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基中至少一个取代基所取代。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“开放化合价的总数”是指环上带有的可被其他取代基替换的氢的总数，即环上可带有的最多取代基个数。例如：苯环的开放化合价的总数为6。
本发明中，若取代基包含多个基团，那么最后描述的取代基中包含有与分子其余部分相连的原子，例如“烷氧基烷基”中，由烷基与分子其余部分相连。
本发明中，除非另有指明，未指明取代情况的基团均指未取代，例如“C1-C6烷氧基”是指未取代的C1-C6烷氧基。
本发明中，式I结构中未标明取代位置的A环取代基R1，则表示A环上任意开放化合价位置均能够被R1取代。例如，A环为环己基，则
当n为1时，包括下述取代情况：
亦即，可以在环己基的2,3,4或5位取代；又如，A为环戊基，则
当n为1时，包括下述取代情况：
当A为环庚基，则
当n为1时，包括下述取代情况：
类似地，当A为3-哒嗪酮时，则
当n为1时，包括下述取代情况：
则
当n为1时，包括下述取代情况：
当n大于1时，多个R1可以相同也可以不同，它们具有各自独立地定义。
本文提供了一种治疗药物，其包括包装材料、在所述包装材料内的本文提供的化合物和标签，其中所述化合物有效地用于调节PARP的活性，或用于治疗、预防或改善PARP依赖性或PARP介导的疾病或病症的一种或多种症状，且其中所述标签表明所述化合物或组合物，或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的前药或药学可接受的溶剂化物用于治疗、预防或改善PARP依赖性或PARP介导的疾病或病症的一种或多种症状。上述内容的各种变量的任意组合也在本文描述范围内。
在一个实施方案中，本文公开了药物组合物，其含有式I的化合物或立体异构体，或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的前药。在一些实施方案中，所述药物组合物还含有药学可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物还含有第二种药物活性成分。
本发明所述式I所示化合物具有良好的PARP抑制活性，本发明所述化合物能够有效用作PARP抑制剂，用于治疗一种或一种以上与PARP活性有关的疾病，用于制备成具有PARP抑制活性的药物，具有良好的临床应用和医药用途。
本发明所述式I所示化合物的动力学溶解度的测试实验显示，本发明所述化合物具有良好的水溶性质，优于现有PARP抑制剂BMN-673。
本发明所述式I所示化合物的体外代谢稳定性的测试实验显示，本发明所述化合物显示出了良好的代谢稳定性，为进一步的临床前研究提供了重要依据。
本发明所提供的PARP抑制剂可以用于治疗广泛的疾病，包括肿瘤、中风、心肌缺血、炎症和糖尿病。PARP抑制剂可以治疗的肿瘤包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、克隆癌以及白血病等。
一些实施方案提供了式I的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中具有PARP抑制活性的药物的用途。
一些实施方案提供了式I的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中抑制肿瘤生长的药物的用途。
一些实施方案提供了式I的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗癌症的药物的用途。
一些实施方案提供了式I的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤的药物的用途。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的稠环化合物具有PARP抑制活性，且水溶性好、稳定性佳，为PARP抑制剂提供了一种新的商业选择，可用于治疗和/或预防肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢物、立体异构体或前药，制备式Ι所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或前药的方法和中间体、药物组合物、以及本发明的化合物和药物组合物在制备药物中的用途。
实施例1 式I-1所示化合物的制备
在干燥的反应锅内，加入式I-1c所示化合物(250毫克，1.0毫摩尔)、乙醛(66毫克，1.5毫摩尔)，保持温度10℃，搅拌，分批加入无水三氯化铝(400毫克，3.0毫摩尔)，加毕，升温加热至回流状态，并保持回流3h，冷却后倒入盐酸和碎冰的混合液中，析出固体，抽滤，用水洗涤滤饼3次，得式I-1d所示化合物的粗品，粗品用无水乙醇冷却重结晶，过滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得式I-1d所示化合物(156毫克，0.68毫摩尔，收率68％)。ESI-MS(m/z)：230(M+1)+。
将式I-1d所示化合物(230毫克，1.0毫摩尔)与水合肼(1.5mL)和甲醇(5mL)的混合物，加热升温至回流4小时。然后混合物降至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得式I-1e所示化合物(162毫克，0.72毫摩尔，收率72％)。ESI-MS(m/z)：226(M+1)+。
将式I-1e所示化合物(270毫克，1.2毫摩尔)溶在10毫升甲醇中，加入10％钯碳(40毫克)。氢气置换，保持在3.5～4.5个大气压下，在氢气氛围室温搅拌过夜。TLC监测反应完成后，过滤除去碳钯，母液减压浓缩得到式I-1所示化合物的粗品，粗品经甲醇/丙酮(V:V＝3：1)的混合溶剂，冷却重结晶，过滤，用少许丙酮洗涤，干燥，即得式I-1所示化合物(163毫克，0.72毫摩尔，收率60％)。ESI-MS(m/z)：228(M+1)+。
实施例2 式I-2所示化合物的制备
实施例2如实施例1中描述的方法制备得到式I-2所示化合物。ESI-MS(m/z)：242(M+1)+。
实施例3 式I-3所示化合物的制备
实施例3如实施例1中描述的方法制备得到式I-3所示化合物。ESI-MS(m/z)：256(M+1)+。
实施例4 式I-4所示化合物的制备
实施例4如实施例1中描述的方法制备得到式I-4所示化合物。ESI-MS(m/z)：246(M+1)+。
实施例5 式I-5所示化合物的制备
实施例5如实施例1中描述的方法制备得到式I-5所示化合物。ESI-MS(m/z)：260(M+1)+。
实施例6 式I-6所示化合物的制备
实施例6如实施例1中描述的方法制备得到式I-6所示化合物。ESI-MS(m/z)：274(M+1)+。
实施例7 式I-7所示化合物的制备
在干燥的反应锅内，加入式I-7c所示化合物(277毫克，1.0毫摩尔)、乙醛(66毫克，1.5毫摩尔)，保持温度10℃，搅拌，分批加入无水三氯化铝(400毫克，3.0毫摩尔)，加毕，升温加热至回流状态，并保持回流2小时，冷却后倒入盐酸和碎冰的混合液中，析出固体，抽滤，用水洗涤滤饼3次，得式I-7d所示化合物的粗品，粗品用无水乙醇冷却重结晶，过滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得式I-7d所示化合物(141毫克，0.55毫摩尔，收率55％)。ESI-MS(m/z)：258(M+1)+。
将式I-7d所示化合物(308毫克，1.2毫摩尔)与水合肼(2mL)和甲醇(5mL)的混合物，加热升温至回流2.5小时。然后混合物降至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得式I-7e所示化合物(210毫克，0.83毫摩尔，收率69％)。ESI-MS(m/z)：254(M+1)+。
将式I-7e所示化合物(304毫克，1.2毫摩尔)溶在10毫升甲醇中，加入10％钯碳(50毫克)。氢气置换，保持在3～4个大气压下，在氢气氛围室温搅拌过夜。TLC监测反应完成后，过滤除去碳钯，母液减压浓缩得到式I-7所示化合物的粗品，粗品经甲醇/丙酮(V:V＝3：1)的混合溶剂，冷却重结晶，过滤，用少许丙酮洗涤，干燥，即得式I-7所示化合物(186毫克，0.73毫摩尔，收率61％)。ESI-MS(m/z)：256(M+1)+。
实施例8 式I-8所示化合物的制备
实施例8如实施例7中描述的方法制备得到式I-8所示化合物。ESI-MS(m/z)：256(M+1)+。
实施例9 式I-9所示化合物的制备
在丙酸乙酯(100毫升)中，加入式I-9n所示化合物(2.95克，10毫摩尔)、无水亚硫酸钠(2.52克，20毫摩尔)、无水硫酸钠(4.26克，30毫摩尔)，搅拌，保持温度在10℃以下，缓慢滴加EtONa溶液[将0.7克钠(30毫摩尔)溶解于50毫升乙醇中得到]，滴毕，升温至40℃，并保温搅拌4小时。然后混合物降至室温，过滤除去固体，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，经经柱层析纯化得到式I-9m所示化合物(955毫克，2.2毫摩尔，收率22％)。
将式I-9m所示化合物(434毫克，1毫摩尔)与水合肼(1.5mL)和甲醇(5mL)的混合物，在25℃下搅拌15小时。然后混合物降至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得式I-9所示化合物(193毫克，0.48毫摩尔，收率48％)。ESI-MS(m/z)：403(M+1)+。
ESI-MS(m/z)：403(M+1)+。
实施例10 式I-10所示化合物
ESI-MS(m/z)：417(M+1)+。
实施例11 式I-11所示化合物
ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。
实施例12 式I-12所示化合物
ESI-MS(m/z)：421(M+1)+。
实施例13 式I-13所示化合物
ESI-MS(m/z)：435(M+1)+。
实施例14 式I-14所示化合物
ESI-MS(m/z)：449(M+1)+。
实施例15 式I-15所示化合物
ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。
实施例16 式I-16所示化合物
ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。
实施例17 式I-17所示化合物
ESI-MS(m/z)：403(M+1)+。ee％：97％。
实施例18 式I-18所示化合物
ESI-MS(m/z)：417(M+1)+。ee％：97％。
实施例19 式I-19所示化合物
ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。ee％：97％。
实施例20 式I-20所示化合物
ESI-MS(m/z)：421(M+1)+。ee％：97％。
实施例21 式I-21所示化合物
ESI-MS(m/z)：435(M+1)+。ee％：97％。
实施例22 式I-22所示化合物
ESI-MS(m/z)：449(M+1)+。ee％：97％。
实施例23 式I-23所示化合物
ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。ee％：97％。
实施例24 式I-24所示化合物
ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。ee％：97％。
实施例25 式I-25所示化合物
ESI-MS(m/z)：403(M+1)+。ee％：97％。
实施例26 式I-26所示化合物
ESI-MS(m/z)：417(M+1)+。ee％：97％。
实施例27 式I-27所示化合物
ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。ee％：97％。
实施例28 式I-28所示化合物
ESI-MS(m/z)：421(M+1)+。ee％：97％。
实施例29 式I-29所示化合物
ESI-MS(m/z)：435(M+1)+。ee％：97％。
实施例30 式I-30所示化合物
ESI-MS(m/z)：449(M+1)+。ee％：97％。
实施例31 式I-31所示化合物
ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。ee％：97％。
实施例32 式I-32所示化合物
ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。ee％：97％。
实施例33 体外研究
细胞PARylation分析
HCC1937细胞接种到96孔板，4×104个细胞/孔，37℃培养箱中培养过夜。细胞用被测试化合物处理30分钟后，用1mM过氧化氢处理10分钟。细胞用200UL预冷的PBS洗两次，并用100ul预先冷却的甲醇/丙酮(7:3)在冰浴下固定30分钟。风干后，用溶有5％脱脂奶粉的PBS-Tween-20封闭液(0.05％)在室温下封闭30分钟。细胞和anti-PAR 10H抗体按1：100比例在封闭液中室温下温育1小时，然后用PBS-Tween-20冲洗三次，然后加入含有羊抗小鼠的荧光素-5(6)-异硫氰酸酯(FITC)-联用的二抗和1μg/mL DAPI的封闭液中室温下避光温育1小时。PBS-Tween-20冲洗三次后，用荧光微型版计数器(Flexstation III，MolecularDevice)分析数据。
PARP酶试验(依照HT通用PARP1比色法分析试剂盒说明书)。
组蛋白被包在96孔板中并4℃孵育过夜。用200UL PBST溶液洗涤该板3次后，将其用封闭液封闭，室温孵育30分钟后，用PBST溶液洗涤3次。将被测试化合物处理加入孔板中，之后将20μl稀释的PARP1(1nM)或20μl PARP2(3nM)溶液中加入到反应体系中孵育1或2小时。50μl链霉亲和素-HRP(1:50)的混合液加入到孔板中并室温孵育30分钟后，PBST缓冲液洗涤三次。100μl(HRP)(化学发光底物A和底物B(1:1))加入孔板。立即到酶标仪(Envision，PerkinElmer)上读数。
抗增殖试验
MDA-MB-436和MDA-MB-231细胞分别以每孔500和2000细胞的密度接种于96孔板中，过夜培养。培养基为RPMI 1640，内含有10％(V/V)FBS和1％(V/V)青霉素-链霉素。加入待测化合物后，处理8天。细胞生存力通过CCK8试剂盒测量。具体方法为10UL CCK8试剂加入到每个孔中，37℃在5％CO2培养箱并孵育3小时。振摇10分钟后，用Flexstation III(Molecular Device)450nm测定光吸收值(OD值)。
本发明的化合物的PARP-1抑制酶的IC50和细胞PARylation IC50数据在下面表1中提供。化合物的IC50在1至100nM之间被标示为+++；化合物的IC50在101到1000nm之间被标示为++，化合物的IC50大于1000nm被标示为+。
表1
试验结果表明，本发明所述式I所示化合物均具有良好的PARP激酶抑制活性，本发明所述化合物可用作PARP抑制剂，用于治疗一种或一种以上与PARP活性有关的肿瘤疾病，用于制备成肿瘤药物。
实施例34 动力学溶解度测试：
动力学溶解度的测试在药物发现阶段通常用于药物的高通量筛选。在动力学分析中，一个良好的溶解度应该有助于产生可靠的在体外和体内的数据。由于动力学溶解度是pH依赖性，水相的pH值总是指定的，通常是测量在pH值为7.4(体液的生理pH值)。
测试方法：称量定量化合物样品溶解在纯DMSO中，终浓度为10mM，将受试化合物与对照化合物(10mM DMSO母液，每孔10μL)加入含有每孔490μL缓冲液的96孔板中。涡旋2分钟后，样品板在振荡器上室温下(22±2℃)孵育24小时。然后转移200μL样品到MultiScreen过滤板(聚碳酸酯膜)，以微孔真空歧管(millipore vacuum manifold)过滤并收集滤液。以HPLC-UV测定滤液中化合物的浓度。3个不同浓度的UV标准品溶液与溶解度测试样品先后进样。每个样品进针2次，带入标准曲线计算浓度，求平均值。
实验结果显示，本发明所述化合物具有良好的水溶性质，且优于对照样BMN-673。
实施例35 体外代谢稳定性测试：
体外代谢稳定性实验评定化合物在一相代谢中的清除率，并能预测其在肝细胞和体内的固有清除率。我们通过体外代谢稳定实验评价了本发明所述部分化合物在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性。其中对照样为BMN-673。
此实验方法的具体操作步骤参考文献(汤明海，王海蓉，王春艳，叶昊宇.抗肿瘤化合物E7在不同种属肝微粒体酶中的体外代谢研究[J].中国中药杂志,2016第9期,1739-1743页)中所述的测定方法。
实验结果显示，本发明所述化合物显示出了良好的代谢稳定性，为进一步的临床前研究提供了重要依据。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (20)
1.一种式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中，所述A环选自C5-C7环烷基或4,5-二氢-3-哒嗪酮基；
所述R1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和＝O；
所述R3选自氢；
所述R4为未取代或被R7取代的苯基，R7的个数为1至苯基上开放化合价总数；
所述R5为未取代或被R7取代的三唑基，R7的个数为1至三唑基上开放化合价总数；
所述R6选自氢；
所述R7选自Br、Cl、F、I或C1-C6烷基；
n为0至A环上开放化合价的总数。
2.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：
所述A环中，所述的“C5-C7环烷基”为环己基；
和/或，R5中，所述“三唑基”通过杂原子或碳原子与分子其余部分相连；
和/或，R7中所述“C1-C6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
3.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：R5中，所述“三唑基”通过碳原子与分子其余部分相连。
4.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：
R4是被选自Br、Cl、F和I中的一个或多个所取代的苯基。
5.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：
R4是被F所取代的苯基或被Cl所取代的苯基。
6.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：
当n不为0时，所述R1取代于A环上任意开放化合价的位置；
和/或，若R4上存在R7取代，则R7不取代于苯基的2位；
和/或，R5为被C1-C6烷基取代的三唑基。
7.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：R5为被甲基取代的三唑基。
8.如权利要求6或7所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：当n不为0时，所述R1取代于A环稠合共用原子的邻位。
9.如权利要求2所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：所述R5为
10.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：R4是被单F取代的苯基。
11.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：R4是对氟代苯基。
12.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：
R3和R6均为氢；
或者，R4是未取代的苯基，且R5选自：
g)任选被1、2或3个R7取代的三唑基；
或者，R4是被1、2或3个R7取代的苯基，且R5选自：
k)任选被1、2或3个R7取代的三唑基。
13.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：
所述的式I所示稠环化合物的立体异构体为如下任一结构：
其中，各取代基的定义如权利要求1～11任一项所述。
14.一种式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：
所述式I所示稠环化合物为如下任一化合物：
15.如权利要求14所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：
所述式I所示稠环化合物的立体异构体为如下任一化合物：
16.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1～15任一项所述的式I所示稠环化合物和药学上可接受的辅料。
17.如权利要求1～15任一项所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或如权利要求16所述药物组合物在制备PARP抑制剂中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于：
所述的PARP抑制剂用于生物体内；或者用于生物体外，作为实验用途。
19.如权利要求1～15任一项所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或如权利要求16所述药物组合物在制备治疗和/或预防PARP依赖或PARP介导的疾病或症状的药物中的应用。
20.如权利要求1～15任一项所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或如权利要求16所述药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病药物中的应用。
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