CN110753684A - 尼拉帕利的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本文中公开了制备尼拉帕利及其药学上可接受的盐的方法和工艺，以及可用于尼拉帕利的合成的中间体和它们的盐。

Description

尼拉帕利的制造方法
交叉引用
本申请要求于2017年4月24日提交的美国临时申请No.62/489,387和于2017年4月24日提交的美国临时申请No.62/489,415的优先权，将其内容全部通过引用引入本文。
发明内容
尼拉帕利(niraparib)是口服活性且强力的聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP的抑制剂。尼拉帕利及其药学上可接受的盐公开于国际公布No.WO2007/113596和欧洲专利No.EP2007733B1；国际公布No.WO2008/084261和美国专利No.8,071,623；以及国际公布No.WO2009/087381和美国专利No.8,436,185中。尼拉帕利及其药学上可接受的盐的制造方法公开于国际公布No.WO2014/088983和WO2014/088984中。用尼拉帕利及其药学上可接受的盐治疗癌症的方法公开于美国临时专利申请No.62/356,461、62/402,427和62/470,141中。将前述参考文献中的每一个的内容全部通过引用引入本文。
PARP是牵涉细胞中的包括DNA修复、基因表达、细胞周期调控、胞内运输和能量代谢在内的很多功能的一类蛋白质。PARP蛋白质在通过碱基切除修复路径的单链断裂修复中扮演关键角色。PARP抑制剂作为对抗带有现有DNA修复缺陷例如BRCA1和BRCA2的肿瘤的单一疗法，和作为当与引起DNA损伤的抗癌药一起给药时的联合疗法已经展现活性。
尽管在卵巢癌治疗方面取得了一些进展，但是大多数患者最终复发，并且后续对附加治疗的响应通常持续时间有限。带有生殖系(胚系)BRCA1或BRCA2突变的妇女患上高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)的风险增加，并且她们的肿瘤似乎对于使用PARP抑制剂的治疗尤为敏感。另外，出版的科技文献表明，患有铂类敏感型HGSOC的不具有生殖系BRCA1或BRCA2突变的患者也可体验到来自使用PARP抑制剂的治疗的临床益处。
本文中公开了制备尼拉帕利及其药学上可接受的盐的方法和工艺、以及可用于尼拉帕利的合成的中间体及其盐。
在一个方面中，本文中公开了用于制备式(1)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000021
包括：使式(2)的化合物或其盐与式(3)的化合物或其盐接触，
Figure BDA0002321568150000022
其中：R1为H或胺保护基；R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。在一些实施方式中，所述接触导致水分子的形成。
在一些实施方式中，所述接触在酸的存在下进行。在一些实施方式中，所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述酸为TFA。
在一些实施方式中，R1为胺保护基。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
在一些实施方式中，R2为C1-10烷基。在一些实施方式中，R2为甲基。在一些实施方式中，各R3为H。
在一些实施方式中，式(1)的化合物或其盐具有式(4)的结构：
Figure BDA0002321568150000023
在一些实施方式中，所述式(1)的化合物具有式(4)的结构。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(5)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000031
包括：使式(1)的化合物或其盐与催化剂接触，
其中：R1为H或胺保护基；R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
在一些实施方式中，所述催化剂包括路易斯酸或其溶剂化物。在一些实施方式中，所述路易斯酸具有式MXn，其中M为Cu、Zn、B、Ti、Fe、Ni、Co、Al或Ag，其中X为卤根、三氟甲磺酸根、磷酸根、氟磷酸根或乙酸根，和其中n为1、2、3或4。在一些实施方式中，M为Cu。在一些实施方式中，所述路易斯酸为铜盐。在一些实施方式中，所述铜盐为三氟甲烷磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)。
在一些实施方式中，所述接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，溶剂包括THF。
在一些实施方式中，R1为胺保护基。在一些实施方式中，胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。在一些实施方式中，胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
在一些实施方式中，R2为C1-10烷基。在一些实施方式中，R2为甲基。在一些实施方式中，各R3为H。
在一些实施方式中，所述式(5)的化合物或其盐具有式(6)的结构：
Figure BDA0002321568150000041
在一些实施方式中，所述式(5)的化合物具有式(6)的结构。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(7)的盐的方法
Figure BDA0002321568150000042
包括：使式(5)的化合物或其盐与金属氢氧化物接触，
Figure BDA0002321568150000043
其中：R1为H或胺保护基；R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和A为阳离子。
在一些实施方式中，所述阳离子为无机或有机阳离子。在一些实施方式中，所述阳离子为金属阳离子。在一些实施方式中，所述金属阳离子为碱金属阳离子。在一些实施方式中，所述碱金属阳离子为锂阳离子、钠阳离子、钾阳离子、铷阳离子、铯阳离子或钫阳离子。在一些实施方式中，所述碱金属阳离子为锂阳离子。
在一些实施方式中，R1为胺保护基。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
在一些实施方式中，R2为C1-10烷基。在一些实施方式中，R2为甲基。在一些实施方式中，各R3为H。
在一些实施方式中，式(7)的盐具有式(8)的结构：
Figure BDA0002321568150000051
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(9)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000052
包括：使式(7)的化合物或其盐与偶联试剂和氢氧化铵接触，
Figure BDA0002321568150000053
其中：R1为H或胺保护基；R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和A为阳离子。
在一些实施方式中，所述阳离子为无机或有机阳离子。在一些实施方式中，所述阳离子为金属阳离子。在一些实施方式中，所述金属阳离子为碱金属阳离子。在一些实施方式中，所述碱金属阳离子为锂阳离子、钠阳离子、钾阳离子、铷阳离子、铯阳离子或钫阳离子。在一些实施方式中，所述碱金属阳离子为锂阳离子。
在一些实施方式中，所述偶联试剂为羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、羟基苯并三唑(HOBt)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)。在一些实施方式中，所述偶联试剂为CDI。
在一些实施方式中，所述接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括DMF。
在一些实施方式中，所述接触在酸的存在下进行。在一些实施方式中，所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述酸为三氟乙酸(TFA)。
在一些实施方式中，R1为胺保护基。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
在一些实施方式中，R2为C1-10烷基。在一些实施方式中，R2为甲基。在一些实施方式中，各R3为H。
在一些实施方式中，所述式(9)的化合物或其盐具有式(10)的结构：
Figure BDA0002321568150000061
在一些实施方式中，所述式(9)的化合物具有式(10)的结构。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(11)的盐的方法
Figure BDA0002321568150000062
包括：使式(9)的化合物或其盐与对甲苯磺酸一水合物(pTSA·H2O)接触，
Figure BDA0002321568150000063
其中：R1为H或胺保护基；R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
在一些实施方式中，所述接触在酸的存在下进行。在一些实施方式中，所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述酸为三氟乙酸(TFA)。
在一些实施方式中，所述接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括THF。
在一些实施方式中，R1为胺保护基。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
在一些实施方式中，R2为C1-10烷基。在一些实施方式中，R2为甲基。在一些实施方式中，各R3为H。
在一些实施方式中，式(11)的盐具有式(12)的结构：
Figure BDA0002321568150000071
在另一方面中，本文中公开一种用于制备对映体富集的式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的方法
Figure BDA0002321568150000072
包括：使包括(R)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物和(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的混合物与水和第一有机溶剂接触；通过过滤将(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物从所述混合物中分离以形成对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；和使所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与第二有机溶剂、水或它们的任意组合接触以形成结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括湿磨所述结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括使用一个或多个温度循环将对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物退火。
在一些实施方式中，所述第一有机溶剂包括乙腈。在一些实施方式中，在所述接触中使用约200:1-约1:200的水对第一有机溶剂的比率(v/v)。在一些实施方式中，所述水对第一有机溶剂的比率(v/v)为约200:1-约1:200，例如约200:1-约100:1、约200:1-约10:1、约200:1-约5:1、约200:1-约2:1、约200:1-约1:1、约200:1-约1:2、约200:1-约1:5、约200:1-约1:10、约200:1-约1:100、约100:1-约10:1、约100:1-约5:1、约100:1-约2:1、约100:1-约1:1、约100:1-约1:2、约100:1-约1:5、约100:1-约1:10、约100:1-约1:100、约100:1-约1:200、约10:1-约5:1、约10:1-约2:1、约10:1-约1:1、约10:1-约1:2、约10:1-约1:5、约10:1-约1:10、约10:1-约1:100、约10:1-约1:200、约5:1-约2:1、约5:1-约1:1、约5:1-约1:2、约5:1-约1:5、约5:1-约1:10、约5:1-约1:100、约5:1-约1:200、约2:1-约1:1、约2:1-约1:2、约2:1-约1:5、约2:1-约1:10、约2:1-约1:100、约2:1-约1:200、约1:1-约1:2、约1:1-约1:5、约1:1-约1:10、约1:1-约1:100、约1:1-约1:200、约1:2-约1:5、约1:2-约1:10、约1:2-约1:100、约1:2-约1:200、约1:5-约1:10、约1:5-约1:100、约1:5-约1:200、约1:10-约1:100、约1:10-约1:200或约1:100-约1:200。在一些实施方式中，所述水对第一有机溶剂的比率(v/v)为约5:1-约1:5。
在一些实施方式中，所述水对第一有机溶剂的比率(v/v)为约1:0.005、约1:0.01、约1:0.02、约1:0.03、约1:0.04、约1:0.05、约1:0.1、约1:0.2、约1:0.3、约1:0.4、约1:0.5、约1:0.6、约1:0.7、约1:0.8、约1:0.9、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:5.5、约1:6、约1:6.5、约1:7、约1:7.5、约1:8、约1:8.5、约1:9、约1:9.5、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:150或约1:200。
在一些实施方式中，在所述过滤之后，所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物在滤液部分(例如穿过过滤器的滤液部分)中。在一些实施方式中，在所述过滤之后，对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的至少约至少约1％在滤液部分中。例如，在所述过滤之后，对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％在滤液部分中。
在一些实施方式中，所述第二有机溶剂包括DMSO。在一些实施方式中，所述方法包括使对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与二甲亚砜(DMSO)和水接触。在一些实施方式中，在所述接触中使用约200:1-约1:200的水对第二有机溶剂的比率(v/v)。在一些实施方式中，所述水对第二有机溶剂的比率(v/v)为约200:1-约1:200，例如约200:1-约100:1、约200:1-约10:1、约200:1-约5:1、约200:1-约2:1、约200:1-约1:1、约200:1-约1:2、约200:1-约1:5、约200:1-约1:10、约200:1-约1:100、约100:1-约10:1、约100:1-约5:1、约100:1-约2:1、约100:1-约1:1、约100:1-约1:2、约100:1-约1:5、约100:1-约1:10、约100:1-约1:100、约100:1-约1:200、约10:1-约5:1、约10:1-约2:1、约10:1-约1:1、约10:1-约1:2、约10:1-约1:5、约10:1-约1:10、约10:1-约1:100、约10:1-约1:200、约5:1-约2:1、约5:1-约1:1、约5:1-约1:2、约5:1-约1:5、约5:1-约1:10、约5:1-约1:100、约5:1-约1:200、约2:1-约1:1、约2:1-约1:2、约2:1-约1:5、约2:1-约1:10、约2:1-约1:100、约2:1-约1:200、约1:1-约1:2、约1:1-约1:5、约1:1-约1:10、约1:1-约1:100、约1:1-约1:200、约1:2-约1:5、约1:2-约1:10、约1:2-约1:100、约1:2-约1:200、约1:5-约1:10、约1:5-约1:100、约1:5-约1:200、约1:10-约1:100、约1:10-约1:200或约1:100-约1:200。在一些实施方式中，所述水对第二有机溶剂的比率(v/v)为约5:1-约1:5。
在一些实施方式中，所述水对第二有机溶剂的比率(v/v)为约1:0.005、约1:0.01、约1:0.02、约1:0.03、约1:0.04、约1:0.05、约1:0.1、约1:0.2、约1:0.3、约1:0.4、约1:0.5、约1:0.6、约1:0.7、约1:0.8、约1:0.9、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:5.5、约1:6、约1:6.5、约1:7、约1:7.5、约1:8、约1:8.5、约1:9、约1:9.5、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:150或约1:200。
在一些实施方式中，所述(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物和(R)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物具有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％或至少99.9％的对映体过量值。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备对映体富集的式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的方法
Figure BDA0002321568150000101
包括：使式(13)：
Figure BDA0002321568150000102
的盐与氢氧化钠和甲苯接触，以形成式(14)：
Figure BDA0002321568150000103
的化合物；使式(15)：
Figure BDA0002321568150000104
的化合物与叠氮化钠、乙酸乙酯和DMSO接触，以形成式(16)：
Figure BDA0002321568150000105
的化合物；使所述式(14)的化合物与所述式(16)的化合物和TFA接触，以形成式(4)：的化合物；使所述式(4)的化合物与三氟甲烷磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)、THF和甲苯接触，以形成式(6)：的化合物；使所述式(6)的化合物与氢氧化锂和乙醇接触，以形成式(8)：的盐；使所述式(8)的盐与CDI、TFA、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和氢氧化铵接触，以形成式(10)：
Figure BDA0002321568150000112
的化合物；使所述式(10)的化合物与对甲苯磺酸一水合物(pTsOH·H2O)和THF接触，以形成式(12)：的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；使所述式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与乙腈和水接触，以形成混合物；通过过滤将(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物从所述混合物中分离，以形成对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；和，使所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与DMSO和水接触，以形成结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括湿磨所述结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括使用一个或多个温度循环将对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物退火。
在另一方面中，本文中公开一种式(7)的盐，
Figure BDA0002321568150000114
其中：R1为H或胺保护基；各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和A为阳离子。在一些实施方式中，所述阳离子为无机或有机阳离子。在一些实施方式中，所述阳离子为金属阳离子。在一些实施方式中，所述金属阳离子为碱金属阳离子。在一些实施方式中，所述碱金属阳离子为锂阳离子。在一些实施方式中，R1为胺保护基。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。在一些实施方式中，各R3为H。在一些实施方式中，所述式(7)的盐具有式(8)：的结构。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(17)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000122
包括：使式(18)：
Figure BDA0002321568150000123
的化合物或其盐与正丁基锂和硼酸三异丙基酯(B(Oi-Pr)3)接触，其中R4为离去基团。在一些实施方式中，所述方法进一步包括水解反应。在一些实施方式中，所述方法包括使式(19)：
Figure BDA0002321568150000124
的化合物或其盐与苯甲酰氯和有机化合物接触以形成式(18)的化合物或其盐，其中R4为离去基团。在一些实施方式中，所述有机化合物为三甲基胺(TEA)或三甲基胺(trimethylamine,TMA)。在一些实施方式中，所述离去基团为例如双氮、二烷基醚、全氟烷基磺酸酯(根)(例如三氟甲磺酸酯(根))、甲苯磺酸酯(根)、甲磺酸酯(根)、碘、溴、水、醇、氯、硝酸根、磷酸根、酯、硫醚、胺、氨、氟、羧酸根、酚根(phenoxide)、氢氧根、醇根(alkoxide)或酰胺。在一些实施方式中，R4为Br。在一些实施方式中，所述接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括THF。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(20)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000125
包括：使式(17)的化合物或其盐与式(21)的盐在催化剂的存在下接触
Figure BDA0002321568150000131
Figure BDA0002321568150000132
在一些实施方式中，所述式(17)的化合物或其盐的接触进一步包括与式(22)：
Figure BDA0002321568150000133
的盐接触。本文中还公开一种用于制备式(26)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000134
包括：使式(17)的化合物或其盐与式(22)的盐在催化剂的存在下接触
Figure BDA0002321568150000135
Figure BDA0002321568150000136
在一些实施方式中，式(21)的盐和式(22)的盐具有如下比率(w/w)：约200:1-约1:200，例如约200:1-约100:1、约200:1-约10:1、约200:1-约5:1、约200:1-约2:1、约200:1-约1:1、约200:1-约1:2、约200:1-约1:5、约200:1-约1:10、约200:1-约1:100、约100:1-约10:1、约100:1-约5:1、约100:1-约2:1、约100:1-约1:1、约100:1-约1:2、约100:1-约1:5、约100:1-约1:10、约100:1-约1:100、约100:1-约1:200、约10:1-约5:1、约10:1-约2:1、约10:1-约1:1、约10:1-约1:2、约10:1-约1:5、约10:1-约1:10、约10:1-约1:100、约10:1-约1:200、约5:1-约2:1、约5:1-约1:1、约5:1-约1:2、约5:1-约1:5、约5:1-约1:10、约5:1-约1:100、约5:1-约1:200、约2:1-约1:1、约2:1-约1:2、约2:1-约1:5、约2:1-约1:10、约2:1-约1:100、约2:1-约1:200、约1:1-约1:2、约1:1-约1:5、约1:1-约1:10、约1:1-约1:100、约1:1-约1:200、约1:2-约1:5、约1:2-约1:10、约1:2-约1:100、约1:2-约1:200、约1:5-约1:10、约1:5-约1:100、约1:5-约1:200、约1:10-约1:100、约1:10-约1:200或约1:100-约1:200。在一些实施方式中，式(21)的盐和式(22)的盐具有约10:1-约1:1的比率(w/w)。
在一些实施方式中，式(21)的盐和式(22)的盐具有如下比率(w/w)：约1:0.005、约1:0.01、约1:0.02、约1:0.03、约1:0.04、约1:0.05、约1:0.1、约1:0.2、约1:0.3、约1:0.4、约1:0.5、约1:0.6、约1:0.7、约1:0.8、约1:0.9、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:5.5、约1:6、约1:6.5、约1:7、约1:7.5、约1:8、约1:8.5、约1:9、约1:9.5、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:150或约1:200。在一些实施方式中，式(21)的盐和式(22)的盐具有约7:1的比率(w/w)。在一些实施方式中，式(21)的盐和式(22)的盐具有约9:1的比率(w/w)。
在一些实施方式中，所述接触在配体的存在下进行。在一些实施方式中，所述配体包括膦配体。在一些实施方式中，所述膦配体包括DavePhos、XantPhos、JohnPhos、SPhos、XPhos、tBuXPhos、APhos、CyJohnPhos或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述膦配体包括XPhos。在一些实施方式中，可对所述膦配体进行光学富集。在一些实施方式中，在于本文中公开的方法和工艺中使用之前对所述膦配体进行光学富集。在一些实施方式中，所述膦配体(例如光学富集的膦配体)具有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％或至少99.9％的对映体过量值。
Figure BDA0002321568150000151
在一些实施方式中，所述催化剂包括金属催化剂。在一些实施方式中，所述金属催化剂包括过渡金属催化剂。在一些实施方式中，所述金属催化剂包括钪、钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铌、钼、锝、钌、铑、钯、银、镉、铪、钽、钨、铼、锇、铱、铂、金、汞、
Figure BDA0002321568150000152
Figure BDA0002321568150000153
或112号元素。在一些实施方式中，所述金属催化剂包括钯。在一些实施方式中，所述金属催化剂包括乙酸钯(II)。
在一些实施方式中，所述接触在碱的存在下进行。在一些实施方式中，所述碱包括碱金属盐。在一些实施方式中，所述碱金属盐包括Cs2CO3、CsHCO3K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、K2CO3、KHCO3、NaHCO3、Na2CO3或它们的任意组合。
在一些实施方式中，所述接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括THF。在一些实施方式中，所述方法进一步包括使式(20)的化合物或其盐与乙腈接触。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(23)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000161
包括：使式(17)的化合物或其盐与
Figure BDA0002321568150000162
接触，
Figure BDA0002321568150000163
其中各R5独立地为H或C1-3烷基。在一些实施方式中，各R5独立地为C1-3烷基。在一些实施方式中，各R5为甲基。在一些实施方式中，所述式(23)的化合物或其盐具有式(24)的结构：
Figure BDA0002321568150000164
在一些实施方式中，所述接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括THF。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(20)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000165
包括：使式(23)的化合物或其盐与式(21)的盐在催化剂的存在下接触，
Figure BDA0002321568150000166
Figure BDA0002321568150000167
本文中还公开一种用于制备式(26)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000171
包括：使式(23)的化合物或其盐与式(22)：
Figure BDA0002321568150000172
的盐接触，
Figure BDA0002321568150000173
在一些实施方式中，式(21)的盐和式(22)的盐具有如下比率(w/w)：约200:1-约1:200，例如约200:1-约100:1、约200:1-约10:1、约200:1-约5:1、约200:1-约2:1、约200:1-约1:1、约200:1-约1:2、约200:1-约1:5、约200:1-约1:10、约200:1-约1:100、约100:1-约10:1、约100:1-约5:1、约100:1-约2:1、约100:1-约1:1、约100:1-约1:2、约100:1-约1:5、约100:1-约1:10、约100:1-约1:100、约100:1-约1:200、约10:1-约5:1、约10:1-约2:1、约10:1-约1:1、约10:1-约1:2、约10:1-约1:5、约10:1-约1:10、约10:1-约1:100、约10:1-约1:200、约5:1-约2:1、约5:1-约1:1、约5:1-约1:2、约5:1-约1:5、约5:1-约1:10、约5:1-约1:100、约5:1-约1:200、约2:1-约1:1、约2:1-约1:2、约2:1-约1:5、约2:1-约1:10、约2:1-约1:100、约2:1-约1:200、约1:1-约1:2、约1:1-约1:5、约1:1-约1:10、约1:1-约1:100、约1:1-约1:200、约1:2-约1:5、约1:2-约1:10、约1:2-约1:100、约1:2-约1:200、约1:5-约1:10、约1:5-约1:100、约1:5-约1:200、约1:10-约1:100、约1:10-约1:200或约1:100-约1:200。在一些实施方式中，式(21)的盐和式(22)的盐具有约10:1-约1:1的比率(w/w)。
在一些实施方式中，式(21)的盐和式(22)的盐具有如下比率(w/w)：约1:0.005、约1:0.01、约1:0.02、约1:0.03、约1:0.04、约1:0.05、约1:0.1、约1:0.2、约1:0.3、约1:0.4、约1:0.5、约1:0.6、约1:0.7、约1:0.8、约1:0.9、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:5.5、约1:6、约1:6.5、约1:7、约1:7.5、约1:8、约1:8.5、约1:9、约1:9.5、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:150或约1:200。在一些实施方式中，式(21)的盐和式(22)的盐具有约7:1的比率(w/w)。在一些实施方式中，式(21)的盐和式(22)的盐具有约9:1的比率(w/w)。
在一些实施方式中，所述接触在配体的存在下进行。在一些实施方式中，所述配体包括膦配体。在一些实施方式中，所述膦配体包括DavePhos、XantPhos、JohnPhos、SPhos、XPhos、tBuXPhos、APhos、CyJohnPhos或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述膦配体包括XPhos。
在一些实施方式中，所述催化剂包括金属催化剂。在一些实施方式中，所述金属催化剂包括过渡金属催化剂。在一些实施方式中，所述金属催化剂包括钪、钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铌、钼、锝、钌、铑、钯、银、镉、铪、钽、钨、铼、锇、铱、铂、金、汞、
Figure BDA0002321568150000184
Figure BDA0002321568150000185
或112号元素。在一些实施方式中，所述金属催化剂包括钯。在一些实施方式中，所述金属催化剂包括乙酸钯(II)。
在一些实施方式中，所述接触在碱的存在下进行。在一些实施方式中，所述碱包括碱金属盐。在一些实施方式中，所述碱金属盐包括Cs2CO3、CsHCO3K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、K2CO3、KHCO3、NaHCO3、Na2CO3或它们的任意组合。
在一些实施方式中，所述接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括THF。在一些实施方式中，所述方法进一步包括使式(20)的化合物或其盐与乙腈接触。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(25)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000181
包括：使式(20)的化合物或其盐与配体接触
Figure BDA0002321568150000182
在一些实施方式中，所述方法进一步包括使式(26)的化合物或其盐与所述配体接触
Figure BDA0002321568150000183
在一些实施方式中，所述配体包括手性配体。在一些实施方式中，所述手性配体包括Josiphos配体。在一些实施方式中，所述Josiphos配体包括Josiphos SL-J505-2、Josiphos SL-J013、Josiphos SL-J212、Josiphos SL-J011、Josiphos SL-N012或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述接触在金属盐的存在下进行。在一些实施方式中，所述金属盐包含铑。在一些实施方式中，所述金属盐包含铑(I)。在一些实施方式中，所述金属盐包括双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(Rh(nbd)2BF4)。在一些实施方式中，可对所述配体进行光学富集。在一些实施方式中，在于本文中公开的方法和工艺中使用之前可对所述配体进行光学富集。在一些实施方式中，所述配体(例如光学富集的配体)具有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％或至少99.9％的对映体过量值。
Figure BDA0002321568150000191
在一些实施方式中，所述接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括DCM。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(14)的化合物或其盐的方法
包括：使式(25)的化合物或其盐与碱接触
在一些实施方式中，所述碱包括碱金属氢氧化物。在一些实施方式中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铷(RbOH)或氢氧化铯(CsOH)。在一些实施方式中，所述碱金属氢氧化物包括氢氧化钠。
在一些实施方式中，所述接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括乙醇。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(13)的盐的方法
Figure BDA0002321568150000202
包括：使式(14)：
Figure BDA0002321568150000203
的化合物或其盐与酸接触。在一些实施方式中，所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述酸为ESA。
在一些实施方式中，所述接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括乙腈、甲醇、DCM或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括乙腈和甲醇。
在一些实施方式中，所述溶剂具有约0.1％-99％的甲醇对乙腈的比率(v/v)。例如，所述甲醇对乙腈的比率(v/v)为约0.1％-1％、约0.1％-5％、约0.1-10％、约0.1％-20％、约0.5％-1％、约0.5％-5％、约0.5％-10％、约0.5％-20％、约1％-5％、约1％-10％、约1％-20％、约5％-10％、约5％-20％、约10％-20％、约10％-30％、约20％-30％、约20％-40％、约30％-40％、约30％-50％、约40％-50％、约40％-60％、约50％-60％、约50％-70％、约60％-70％、约60％-80％、约70％-80％、约70％-90％、约80％-90％、约80％-95％、约90％-95％、约90％-99％或约95％-99％。在一些实施方式中，所述甲醇对乙腈的比率(v/v)为约1％-50％。
在一些实施方式中，所述溶剂包括乙腈和DCM。例如，DCM对乙腈的比率(v/v)为约0.1％-1％、约0.1％-5％、约0.1-10％、约0.1％-20％、约0.5％-1％、约0.5％-5％、约0.5％-10％、约0.5％-20％、约1％-5％、约1％-10％、约1％-20％、约5％-10％、约5％-20％、约10％-20％、约10％-30％、约20％-30％、约20％-40％、约30％-40％、约30％-50％、约40％-50％、约40％-60％、约50％-60％、约50％-70％、约60％-70％、约60％-80％、约70％-80％、约70％-90％、约80％-90％、约80％-95％、约90％-95％、约90％-99％或约95％-99％。在一些实施方式中，DCM对乙腈的比率(v/v)为约1％-50％。
在一些实施方式中，式(14)：
Figure BDA0002321568150000211
的化合物或其盐和式(27)：
Figure BDA0002321568150000212
的化合物或其盐具有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％或至少99.9％的对映体过量值。
在另一方面中，本文中公开一种用于制备式(21)：
Figure BDA0002321568150000213
的化合物或其盐的方法，包括：将式(28)：
Figure BDA0002321568150000214
的化合物或其盐氧化，以形成式(29)：
Figure BDA0002321568150000215
的化合物或其盐；和，使式(29)的化合物或其盐与对甲苯磺酸酐接触。在一些实施方式中，所述氧化在氧化剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述氧化在2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)的存在下进行。
在一些实施方式中，所述氧化或接触在溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂包括DCM。
在一些实施方式中，式(28)：
Figure BDA0002321568150000221
的化合物或其盐的所述氧化在碳酸氢钠、溴化钾、亚硫酸钠或它们的任意组合的存在下进行。在一些实施方式中，式(29)的化合物或其盐的所述接触在三甲基胺(TEA)、水、异丙醇、叠氮化钠或它们的任意组合的存在下进行。
在一些实施方式中，式(29)的化合物或其盐的所述接触导致式(21)：
Figure BDA0002321568150000222
的化合物和式(22)：
Figure BDA0002321568150000223
的化合物的混合物的形成。
在另一方面中，本文中公开一种式(30)：
Figure BDA0002321568150000224
的合成物(composition)或其盐，其中：各R1独立地为H或胺保护基；和各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
在一些实施方式中，各R1独立地为胺保护基。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)或苯甲酰基(Bz)。在一些实施方式中，各R3为H。
在另一方面中，本文中公开一种式(31)或(32)的合成物或其盐，
Figure BDA0002321568150000231
其中：各R1独立地为H或胺保护基；和各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
在一些实施方式中，各R1独立地为胺保护基。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。在一些实施方式中，所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)或苯甲酰基(Bz)。在一些实施方式中，各R3为H。
在一些实施方式中，所述化合物或其盐具有式(20)或式(26)的结构：
在一些实施方式中，所述化合物或其盐具有式(20)的结构。在一些实施方式中，所述化合物或其盐具有式(20)的结构。
引用并入
本说明书中提到的所有的公布文本、专利和专利申请以相同的程度通过引用并入本文中，就好像明确且单独地指明各单独的公布文本、专利或专利申请通过引用并入那样。
附图说明
本发明的新颖特征通过所附权利要求中的特殊性(particularity)而阐明。通过参照阐明其中利用本发明原理的说明性实施方式的以下详细描述和附图，将获得对本发明的特征和优势的更好理解，在附图中：
图1显示化合物3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(醛A)的合成。
图2显示化合物(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)苯铵乙烷磺酸盐(苯胺ESA盐)的合成。
图3显示化合物尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的合成。
具体实施方式
如本文中和所附权利要求中使用的，单数形式“一个(一种，a)”、“一个(一种，an)”和“所述(the)”包括复数的所指物，除非上下文另外清楚地释明。因此，例如，提及的“化合物”包括多种这样的试剂，并且对“盐”的提及包括对一种或多种盐(或若干种盐)及其本领域技术人员所知晓的等同物等的提及。当在本文中对于物理性质例如分子量或化学性质例如化学式使用范围时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的特定实施方式。术语“约”当指的是数字或数值范围时意指，所指的数字或数值范围为在实验差异内(或在统计实验误差内)的近似值，并因此该数字或数值范围可在所述数字或数值范围的1％-15％之间变化。术语“包括”(及相关术语例如“包括”或“含”或“具有”或“包含”)不希望将如下排除在外：在其它的某些实施方式中，例如，如本文中所述的物质的任意组成、组合物、方法或方法等的一种实施方式可由所述特征组成或基本上由其组成。
如在说明书和所附权利要求中使用的，除非另有规定，以下术语具有下面注明的含义。
本文中公开的化合物可包含一个或多个不对称中心并因此可产生对映体、非对映体和在绝对立体化学方面可定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。除非另有说明，希望本文中公开的化合物的所有立体异构形式被本公开内容所预期到。当本文中描述的化合物包含烯烃双键时，并且除非另有规定，希望本公开内容包括E和Z两种几何异构体(例如顺式或反式)。同样，还希望包括所有可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯的形式，和所有的互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位-、间位-和对位-异构体。
“对映体过量值(ee)”是指样品以大于其余对映体的量的程度包含一种对映体。例如，外消旋的混合物具有0％的ee，而单一的完全纯的对映体具有100％的ee。在另一实例中，具有70％的一种对映体和30％的其余对映体的样品具有40％(70％-30％)的ee。例如，如果存在两种对映体并且它们的摩尔或重量百分数为R和S，则ee可计算为：ee＝[(R-S)/(R+S)]*100％。例如，外消旋的混合物(R＝S＝50％)具有0％的ee，而单一的完全纯的对映体具有100％的ee。在另一实例中，具有70％的一种对映体和30％的其余对映体的样品具有40％(70％-30％)的ee。在一些实施方式中，本文中公开的对映体具有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％或至少99.9％的对映体过量值。
“氨基”是指–NH2自由基。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的不包含不饱和度的具有一到十五个碳原子的线型或支化的烃链自由基(例如C1-15烷基)。在某些实施方式中，烷基包括一到十三个碳原子(例如C1-13烷基)。在某些实施方式中，烷基包括一到十个碳原子(例如C1-10烷基)。在某些实施方式中，烷基包括一到八个碳原子(例如C1-8烷基)。在其它实施方式中，烷基包括一到五个碳原子(例如C1-5烷基)。在其它实施方式中，烷基包括一到四个碳原子(例如C1-4烷基)。在其它实施方式中，烷基包括一到三个碳原子(例如C1-3烷基)。在其它实施方式中，烷基包括一到两个碳原子(例如C1-2烷基)。在其它实施方式中，烷基包括一个碳原子(例如C1烷基)。在其它实施方式中，烷基包括五到十五个碳原子(例如C5-15烷基)。在其它实施方式中，烷基包括五到十个碳原子(例如C5-10烷基)。在其它实施方式中，烷基包括五到八个碳原子(例如C5-8烷基)。在其它实施方式中，烷基包括二到五个碳原子(例如C2-5烷基)。在其它实施方式中，烷基包括三到五个碳原子(例如C3-5烷基)。在其它实施方式中，所述烷基基团选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键连接到分子的剩余部分。除非在说明书中另有明确地说明，烷基基团任选地被以下取代基的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、氧基、硫基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、氟烷基、碳环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、碳环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)或杂芳基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)。
“芳基”是指由芳族的单环或多环的烃环体系通过从环碳原子除去氢原子而得到的自由基。所述芳族的单环或多环的烃环体系仅包含氢和五到十八个碳原子的碳，其中所述环体系中的环的至少一个是完全不饱和的，即它包含按照Hückel理论的环状的离域的(4n+2)π–电子体系。得到芳基的环体系包括但不限于基团例如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘。除非在说明书中另外明确地说明，术语“芳基”或前缀“芳”(例如在“芳烷基”中的)意图包括任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代的芳基自由基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、氟烷基、环烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、环烷基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)或杂芳基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)，各Rb独立地为直接的键或者线型或支化的亚烷基或亚烯基链，和Rc为线型或支化的亚烷基或亚烯基链，和其中以上取代基各自为未被取代的，除非另外说明。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、包含至少一个碳碳双键、且具有二到十二个碳原子的线型或支化的烃链自由基基团。在某些实施方式中，烯基包括二到八个碳原子。在其它实施方式中，烯基包括二到四个碳原子。烯基通过单键连接到分子的剩余部分，例如乙烯基(即乙烯基)、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有明确地说明，烯基基团任选地被以下取代基的一个或多个所取代的：卤素、氰基、硝基、氧基、硫基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、氟烷基、碳环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、碳环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)或杂芳基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、包含至少一个碳碳三键、具有二到十二个碳原子的线型或支化的烃链自由基基团。在某些实施方式中，炔基包括二到八个碳原子。在其它实施方式中，炔基具有二到四个碳原子。炔基通过单键连接到分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确地说明，炔基基团任选地被以下取代基的一个或多个所取代：卤素、氰基、硝基、氧基、硫基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、氟烷基、碳环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、碳环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)或杂芳基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的剩余部分连到自由基基团、仅由碳和氢组成、不包含不饱和度并具有一到十二个碳原子的线型或支化的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接到分子的剩余部分并通过单键连接到自由基基团。亚烷基链的连接到分子的剩余部分和自由基基团的点可通过亚烷基链中的一个碳或通过所述链内的任意两个碳。在某些实施方式中，亚烷基包括一到八个碳原子(例如C1-8亚烷基)。在其它实施方式中，亚烷基包括一到五个碳原子(例如C1-5亚烷基)。在其它实施方式中，亚烷基包括一到四个碳原子(例如C1-4亚烷基)。在其它实施方式中，亚烷基包括一到三个碳原子(例如C1-3亚烷基)。在其它实施方式中，亚烷基包括一到两个碳原子(例如C1-2亚烷基)。在其它实施方式中，亚烷基包括一个碳原子(例如C1亚烷基)。在其它实施方式中，亚烷基包括五到八个碳原子(例如C5-8亚烷基)。在其它实施方式中，亚烷基包括二到五个碳原子(例如C2-5亚烷基)。在其它实施方式中，亚烷基包括三到五个碳原子(例如C3-5亚烷基)。除非在说明书中另有明确地说明，亚烷基链任选地被以下取代基的一个或多个所取代的：卤素、氰基、硝基、氧基、硫基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、氟烷基、碳环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、碳环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)或杂芳基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的自由基，其中Rc为如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基自由基的亚烷基链部分任选地被取代，如上对于亚烷基链所述的。芳烷基自由基的芳基部分任选地被取代的，如上对于芳基基团所述的。
“芳烯基”是指式–Rd-芳基的自由基，其中Rd为如上定义的亚烯基链。芳烯基自由基的芳基部分任选地被取代，如上对于芳基基团所述的。芳烯基自由基的亚烯基链部分任选地被取代，如上对于亚烯基基团所定义的。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的自由基，其中Re为如上定义的亚炔基链。芳炔基自由基的芳基部分任选地被取代，如上对于芳基基团所述的。芳炔基自由基的亚炔基链部分任选地被取代，如上对于亚炔基链所定义的。
“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成、包括稠合或桥接的环体系、具有三到十五个碳原子的稳定的非芳族的单环或多环的烃自由基。在某些实施方式中，碳环基包括三到十个碳原子。在其它实施方式中，碳环基包括五到七个碳原子。碳环基通过单键连接到分子的剩余部分。碳环基可为饱和的(即只包含单一的C-C键)或不饱和的(即包含一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基自由基也称为“环烷基”。单环的环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环的碳环基自由基包括例如金刚烷基、降莰基(即双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、萘烷基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另外明确地说明，术语“碳环基”意图包括任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基所取代的碳环基自由基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧基、硫基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、氟烷基、环烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、环烷基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)或杂芳基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)，各Rb独立地为直接的键或者线型或支化的亚烷基或亚烯基链，和Rc为线型或支化的亚烷基或亚烯基链，和其中除非另外说明，以上取代基各自为未被取代的。
“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟自由基取代的如上定义的烷基自由基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基自由基的烷基部分可任选地被取代，如上对于烷基基团所定义的。
“卤素”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“杂环基”是指包括二到十二个碳原子和一到六个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3-到18-元的非芳族环自由基。除非在说明书中另外明确地说明，杂环基自由基为单环、双环、三环或四环的环体系，其可包括稠合或桥接的环体系。杂环基自由基中的杂原子可任选地被氧化。一个或多个氮原子如果存在的话，任选地被季铵化。杂环基自由基为部分地或完全地饱和的。杂环基可通过环中的任意原子连接到分子的剩余部分。这样的杂环基自由基的实例包括但不限于，二氧杂戊环基、噻吩基[1,3]二硫化环戊基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异
Figure BDA0002321568150000301
唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧杂哌嗪基、2-氧杂哌啶基、2-氧杂吡咯烷基、
Figure BDA0002321568150000302
唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧杂-硫代吗啉基和1,1-二氧杂-硫代吗啉基。除非在说明书中另外明确地说明，术语“杂环基”意图包括任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的如上定义的杂环基自由基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧基、硫基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、氟烷基、环烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、环烷基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)或杂芳基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)，各Rb独立地为直接的键或者线型或支化的亚烷基或亚烯基链，和Rc为线型或支化的亚烷基或亚烯基链，和其中除非另外说明，以上取代基各自为未被取代的。
“杂环基烷基”是指式–Rc-杂环基的自由基，其中Rc为如上定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接到烷基自由基。杂环基烷基自由基的亚烷基链任选地被取代，如上对于亚烷基链所定义的。杂环基烷基自由基的杂环基部分任选地被取代，如上对于杂环基基团所定义的。
“杂芳基”是指由包括二到十七个碳原子和一到六个选自氮、氧和硫的杂原子的3-到18-元的芳环自由基得到的自由基。如本文中使用的，杂芳基自由基可为单环、双环、三环或四环的环体系，其中所述环体系中的环的至少一个为完全不饱和的，即它包含按照Hückel理论的环状的离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥接的环体系。杂芳基自由基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子，如果存在的话，任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任意原子连接到分子的剩余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂卓基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并
Figure BDA0002321568150000321
唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂卓基、苯并[b][1,4]
Figure BDA0002321568150000322
嗪基、1,4-苯并二
Figure BDA0002321568150000323
烷基、苯并萘并呋喃基、苯并
Figure BDA0002321568150000324
唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二
Figure BDA0002321568150000325
英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫代苯基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异
Figure BDA0002321568150000326
唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、
Figure BDA0002321568150000327
二唑基、2-氧代氮杂卓基、
Figure BDA0002321568150000328
唑基、氧杂环丙基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA0002321568150000329
嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和硫代苯基(即噻吩基)。除非在说明书中另有明确地说明，术语“杂芳基”意图包括任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的如上定义的杂芳基自由基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧基、硫基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、氟烷基、环烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、环烷基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、芳烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂环基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)、杂芳基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)或杂芳基烷基(其任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基所取代)，各Rb独立地为直接的键或者线型或支化的亚烷基或亚烯基链，和Rc为线型或支化的亚烷基或亚烯基链，和其中除非另外说明，以上取代基各自为未被取代的。
“互变异构体”是指如下分子：其中质子从分子的一个原子转移至该分子的另一个原子是可能的。本文中给出的化合物在某些实施方式中可作为互变异构体存在。在其中互变异构化可能的场景下，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的准确比率取决于若干因素，其包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
“任选的”或“任选地”意指，其后描述的事件或场景可能发生或可能不发生并且该描述包括当所述事件或场景发生时的情形和其中所述事件或场景不发生的情形。例如，“任选地被取代的芳基”意指，芳基自由基可能被取代或可能不被取代并且该描述包括被取代的芳基自由基和不具有取代基的芳基自由基两者。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱的加成盐两者。本文中描述的被取代的杂环衍生物化合物的任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任意和全部的药学上适宜的盐形式。本文中描述的化合物的优选的药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指如下的那些盐：其保留生物有效性和游离碱的性质，并非在生物上或在其它方面上(另外地，otherwise)是不期望的，且通过无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、磷酸等形成。还包括通过如下有机酸形成的盐：例如脂族的单-和二羧酸、苯基-取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等，并包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐等。还联想到氨基酸的盐例如精氨酸盐，葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal of PharmaceuticalScience,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐可根据本领域技术人员熟悉的方法和技术通过使游离碱的形式与足量的期望酸接触以产生盐而制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指如下的那些盐：其保留生物有效性和游离酸的性质，并非在生物上或在其它方面上是不期望的。所述盐由将无机碱或有机碱加成到游离酸而制备。药学上可接受的碱加成盐可通过金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。得自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。得自有机碱的盐包括但不限于如下的盐：伯、仲、叔胺、包括天然出现的被取代的胺在内的被取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、氢化阿巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见上面的Berge等人。
除非另外说明，本文中所示的结构意图包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在下不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被13C-或14C-富集的碳替代之外的具备本发明结构的化合物落在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物任选地包含在构成该化合物的一个或多个原子处的非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可标记有同位素，例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I的同位素取代全部被联想到。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否为放射性的，均包含在本发明的范围内。
在某些实施方式中，本文中公开的化合物的1H原子的一些或全部被2H原子所替代。用于合成含氘的被取代的杂环衍生物化合物的方法在本领域中被知晓并仅通过非限制性实例的方式包括以下合成方法。
“离去基团”被定义为本领域普通技术人员会理解的术语；即，碳上的如下基团：在反应时会形成新键并且在该新键形成时所述碳失去所述基团。采用适宜的离去基团的典型实例为例如在sp3杂化的碳上的亲核取代反应(SN2或SN1)，例如其中所述离去基团为卤素例如溴，并且反应物可为苄基溴。这样的反应的另一个典型实例为亲核芳族取代反应(SNAr)。另一个实例为(例如通过过渡金属)在带有离去基团的芳族反应参与者(partner)之间插入键的反应，继之以还原偶联。“离去基团”不受限于这样的机理约束。适宜的离去基团的实例包括卤素(氟、氯、溴或碘)、任选地被取代的磺酸芳基酯或烷基酯、膦酸酯、叠氮基和-S(O)0-2R，其中R为例如任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。有机合成领域的技术人员会容易地确认对于在不同的反应条件下实施期望的反应适宜的离去基团。离去基团的非限制的特性和实例可见于例如Organic Chemistry，第二版，Francis Carey(1992)，第328-331页；Introduction to Organic Chemistry，第二版，Andrew Streitwieser和Clayton Heathcock(1981)，第169-171页；和Organic Chemistry，第5版，John McMurry，Brooks/Cole Publishing(2000)，第398和408页；其全部并入本文中作为参考。
“保护基”是指当连接到分子中的反应性官能团时屏蔽、减低或阻止该官能团的反应性的原子的基团。典型地，保护基在合成过程期间可按需被选择性地除去。保护基的实例可见于Wuts和Greene，“Greene's Protective Groups in Organic Sythesis”，第4版，Wiley Interscience(2006)；和Harrison等人，Compendium of Synthetic OrganicMethods，第1-8卷，1971-1996，John Wiley&Sons，NY。可具有保护基的官能团包括但不限于，羟基、氨基和羧基。代表性的胺保护基包括但不限于，甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、氨基甲酸酯、苄氧羰基(“CBZ”)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“SES”)、三苯甲基和被取代的三苯甲基基团、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)、对甲氧基苄基(PMB)、对甲苯磺酰基(Ts)等。
“溶剂化物”可包括但不限于如下的溶剂化物：其保留化合物的活性和/或性质的一种或多种，且并非是不期望的。溶剂化物的实例包括但不限于化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或它们的组合的组合。
“盐”可包括但不限于如下的盐：其保留游离的酸和碱的活性和性质的一种或多种，且并非是不期望的。盐的说明性实例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
“溶剂”可包括但不限于非极性溶剂、极性非质子溶剂和极性质子溶剂。非极性溶剂的说明性实例包括但不限于戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二
Figure BDA0002321568150000371
烷、氯仿、二乙醚和二氯甲烷(DCM)。极性非质子溶剂的说明性实例包括但不限于四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲亚砜(DMSO)、硝基甲烷和碳酸亚丙酯。极性质子溶剂的说明性实例包括但不限于甲酸、正丁醇、异丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸和水。
“过渡金属”可包括但不限于钪、钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铌、钼、锝、钌、铑、钯、银、镉、铪、钽、钨、铼、锇、铱、铂、金、汞、
Figure BDA0002321568150000372
和112号元素。
“酸”是指能够供给氢阳离子(质子或氢离子H+)或者能够与电子对形成共价键的分子或离子(例如路易斯酸)。酸可包括但不限于、矿物酸(无机酸)、磺酸、羧酸、卤化羧酸、插烯羧酸和核酸。矿物酸的说明性实例包括但不限于卤化氢及其溶液：氢氟酸(HF)、盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)；卤素含氧酸：次氯酸(HClO)、亚氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、高氯酸(HClO4)以及对于溴和碘的相应类似物，和次氟酸(HFO)；硫酸(H2SO4)；氟硫酸(HSO3F)；硝酸(HNO3)；磷酸(H3PO4)；氟锑酸(HSbF6)；氟硼酸(HBF4)；六氟磷酸(HPF6)；铬酸(H2CrO4)；和硼酸(H3BO3)。磺酸的说明性实例包括但不限于甲烷磺酸(或甲磺酸，CH3SO3H)、乙烷磺酸(或乙磺酸，CH3CH2SO3H)、苯磺酸(或苯磺酸，C6H5SO3H)、对甲苯磺酸(或对甲基苯磺酸，CH3C6H4SO3H)、三氟甲烷磺酸(或三氟甲磺酸，CF3SO3H)和聚苯乙烯磺酸(磺化的聚苯乙烯，[CH2CH(C6H4)SO3H]n)。羧酸的说明性实例包括但不限于乙酸(CH3COOH)、柠檬酸(C6H8O7)、甲酸(HCOOH)、葡糖酸(HOCH2-(CHOH)4-COOH)、乳酸(CH3-CHOH-COOH)、草酸(HOOC-COOH)和酒石酸(HOOC-CHOH-CHOH-COOH)。卤化羧酸的说明性实例包括但不限于氟乙酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸和三氯乙酸。插烯羧酸的说明性实例包括但不限于抗坏血酸。核酸的说明性实例包括但不限于脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。
“碱”是指能够接受来自质子供体的质子和/或产生氢氧根离子(OH-)的分子或离子。碱的说明性实例包括但不限于氢氧化铝(Al(OH)3)、氢氧化铵(NH4OH)、氢氧化砷(As(OH)3)、氢氧化钡(Ba(OH)2)、氢氧化铍(Be(OH)2)、氢氧化铋(III)(Bi(OH)3)、氢氧化硼(B(OH)3)、氢氧化镉(Cd(OH)2)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、氢氧化铈(III)(Ce(OH)3)、氢氧化铯(CsOH)、氢氧化铬(II)(Cr(OH)2)、氢氧化铬(III)(Cr(OH)3)、氢氧化铬(V)(Cr(OH)5)、氢氧化铬(VI)(Cr(OH)6)、氢氧化钴(II)(Co(OH)2)、氢氧化钴(III)(Co(OH)3)、氢氧化铜(I)(CuOH)、氢氧化铜(II)(Cu(OH)2)、氢氧化镓(II)(Ga(OH)2)、氢氧化镓(III)(Ga(OH)3)、氢氧化金(I)(AuOH)、氢氧化金(III)(Au(OH)3)、氢氧化铟(I)(InOH)、氢氧化铟(II)(In(OH)2)、氢氧化铟(III)(In(OH)3)、氢氧化铱(III)(Ir(OH)3),氢氧化铁(II)(Fe(OH)2)、氢氧化铁(III)(Fe(OH)3)、氢氧化镧(La(OH)、氢氧化铅(II)(Pb(OH)2)、氢氧化铅(IV)(Pb(OH)4)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化镁(Mg(OH)2)、氢氧化锰(II)(Mn(OH)2)、氢氧化锰(III)(Mn(OH)3)、氢氧化锰(IV)(Mn(OH)4)、氢氧化锰(VII)(Mn(OH)7)、氢氧化汞(I)(Hg2(OH)2)、氢氧化汞(II)(Hg(OH)2)、氢氧化钼(Mo(OH)3)、氢氧化钕(Nd(OH)3)、氢氧化氧镍(NiOOH)、氢氧化镍(II)(Ni(OH)2)、氢氧化镍(III)(Ni(OH)3)、氢氧化铌(Nb(OH)3)、氢氧化锇(IV)(Os(OH)4)、氢氧化钯(II)(Pd(OH)2)、氢氧化钯(IV)(Pd(OH)4)、氢氧化铂(II)(Pt(OH)2)、氢氧化铂(IV)(Pt(OH)4)、氢氧化钚(IV)(Pu(OH)4)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化镭(Ra(OH)2)、氢氧化铷(RbOH)、氢氧化钌(III)(Ru(OH)3)、氢氧化钪(Sc(OH)3)、氢氧化硅(Si(OH)4)、氢氧化银(AgOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锶(Sr(OH)2)、氢氧化钽(V)(Ta(OH)5)、氢氧化锝(II)(Tc(OH)2)、四甲基氢氧化铵(C4H12NOH)、氢氧化铊(I)(TlOH)、氢氧化铊(III)(Tl(OH)3)、氢氧化钍(Th(OH)4)、氢氧化锡(II)(Sn(OH)2)、氢氧化锡(IV)(Sn(OH)4)、氢氧化钛(II)(Ti(OH)2)、氢氧化钛(III)(Ti(OH)3)、氢氧化钛(IV)(Ti(OH)4)、氢氧化钨(II)(W(OH)2)、氢氧化铀酰((UO2)2(OH)4)、氢氧化钒(II)(V(OH)2)、氢氧化钒(III)(V(OH)3)、氢氧化钒(V)(V(OH)5)、氢氧化镱(Yb(OH)3)、氢氧化钇(Y(OH)3)、氢氧化锌(Zn(OH)2)和氢氧化锆(Zr(OH)4)。
在某些实施方式中，本文中公开的方法可同时(并发地)、按如本文中所述的顺序次序或按其任意可行的次序进行。
在方法的某些实施方式中，可选择所公开的反应的温度以使在较高温度下的反应速率最大化，同时保持用于高效合成的反应活性。在某些实施方式中，反应在如下温度下进行：约5-150℃，例如约5-150℃、约5-130℃、约5-110℃、约5-90℃、约5-70℃、约5-50℃、约5-30℃、约5-10℃、约10-150℃、约10-130℃、约10-110℃、约10-90℃、约10-70℃、约10-50℃、约10-30℃、约30-150℃、约30-130℃、约30-110℃、约30-90℃、约30-70℃、约30-50℃、约50-150℃、约50-130℃、约50-110℃、约50-90℃、约50-70℃、约70-150℃、约70-130℃、约70-110℃、约70-90℃、约90-150℃、约90-130℃、约90-110℃、约110-150℃、约110-130℃或约130-150℃。
制备式(1)和(4)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(1)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000391
包括：使式(2)的化合物或其盐与式(3)的化合物或其盐接触，
Figure BDA0002321568150000392
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
在一些实施方式中，式(1)的化合物或其盐具有式(4)的结构：
Figure BDA0002321568150000393
制备式(5)和(6)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(5)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000401
包括：使式(1)的化合物或其盐与催化剂接触，
Figure BDA0002321568150000402
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
在一些实施方式中，所述式(5)的化合物或其盐具有式(6)的结构：
Figure BDA0002321568150000403
制备式(7)和(8)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(7)的盐的方法
包括：使式(5)的化合物或其盐与金属氢氧化物接触，
Figure BDA0002321568150000405
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
A为阳离子。
在一些实施方式中，所述阳离子为无机阳离子或有机阳离子。在一些实施方式中，所述阳离子为金属阳离子。在一些实施方式中，所述金属阳离子为碱金属阳离子。在一些实施方式中，所述碱金属阳离子为锂阳离子。
在一些实施方式中，所述式(7)的盐具有式(8)的结构：
Figure BDA0002321568150000411
制备式(9)和(10)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(9)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000412
包括：使式(7)的化合物或其盐与偶联试剂和氢氧化铵接触，
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
A为阳离子。
在一些实施方式中，所述阳离子为金属阳离子。在一些实施方式中，所述金属阳离子为碱金属阳离子。在一些实施方式中，所述碱金属阳离子为锂阳离子。在一些实施方式中，所述偶联试剂为CDI。
在一些实施方式中，所述式(9)的化合物或其盐具有式(10)的结构：
Figure BDA0002321568150000414
制备式(11)和(12)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(11)的盐的方法
Figure BDA0002321568150000421
包括：使式(9)的化合物或其盐与对甲苯磺酸一水合物(pTSA·H2O)接触，
Figure BDA0002321568150000422
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
在一些实施方式中，式(11)的盐具有式(12)的结构：
Figure BDA0002321568150000423
制备对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的方法
本文中公开一种用于制备对映体富集的式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的方法
Figure BDA0002321568150000424
包括：
a)使包括(R)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物和(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的混合物与水和第一有机溶剂接触；
b)通过过滤将(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物从所述混合物中分离以形成对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；和
c)使所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与第二有机溶剂、水或它们的任意组合接触以形成结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括湿磨所述结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括使用一个或多个温度循环将所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物退火。
本文中还公开一种用于制备对映体富集的式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的方法
Figure BDA0002321568150000431
包括：
a)使式(13)的盐与氢氧化钠和甲苯接触以形成式(14)的化合物，
Figure BDA0002321568150000432
Figure BDA0002321568150000433
b)使式(15)的化合物与叠氮化钠、乙酸乙酯和DMSO接触以形成式(16)的化合物，
Figure BDA0002321568150000434
Figure BDA0002321568150000435
c)使所述式(14)的化合物与所述式(16)的化合物和TFA接触以形成式(4)的化合物，
Figure BDA0002321568150000436
d)使所述式(4)的化合物与三氟甲烷磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)、THF和甲苯接触以形成式(6)的化合物，
Figure BDA0002321568150000441
e)使所述式(6)的化合物与氢氧化锂和乙醇接触以形成式(8)的盐，
Figure BDA0002321568150000442
f)使所述式(8)的盐与CDI、TFA、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和氢氧化铵接触以形成式(10)的化合物，
Figure BDA0002321568150000443
g)使所述式(10)的化合物与对甲苯磺酸一水合物(pTSA·H2O)和THF接触以形成式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物，
h)使所述式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与乙腈和水接触以形成混合物；
i)通过过滤将(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物从所述混合物中分离以形成对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；和
j)使所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与DMSO和水接触以形成结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括湿磨所述结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括使用一个或多个温度循环将所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物退火。
式(7)和(8)的盐
本文中公开一种式(7)的盐，
Figure BDA0002321568150000451
其中：
R1为H或胺保护基；
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
A为阳离子。
在一些实施方式中，所述阳离子为金属阳离子.在一些实施方式中，所述金属阳离子为碱金属阳离子。在一些实施方式中，所述碱金属阳离子为锂阳离子。
在一些实施方式中，所述式(7)的盐具有式(8)的结构：
Figure BDA0002321568150000452
制备式(17)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(17)的化合物或其盐的方法
包括：使式(18)的化合物或其盐与正丁基锂和硼酸三异丙基酯(B(Oi-Pr)3)接触，
其中R4为离去基团。在一些实施方式中，所述方法进一步包括水解反应。
在一些实施方式中，所述方法包括使式(19)的化合物或其盐与苯甲酰氯和有机化合物接触以形成所述式(18)的化合物或其盐，
Figure BDA0002321568150000455
其中R4为离去基团。
制备式(20)和(26)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(20)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000461
包括：使式(17)的化合物或其盐与式(21)的盐在催化剂的存在下接触，
Figure BDA0002321568150000462
Figure BDA0002321568150000463
在一些实施方式中，所述式(17)的化合物或其盐的接触进一步包括与式(22)的盐的接触，
Figure BDA0002321568150000464
本文中还公开一种用于制备式(26)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000465
包括：使式(17)的化合物或其盐与式(22)的盐在催化剂的存在下接触，
Figure BDA0002321568150000467
制备式(23)和(24)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(23)的化合物或其盐的方法
包括：使式(17)的化合物或其盐与
Figure BDA0002321568150000469
接触，
Figure BDA0002321568150000471
其中各R5独立地为H或C1-3烷基。
在一些实施方式中，所述式(23)的化合物或其盐具有式(24)的结构：
Figure BDA0002321568150000472
制备式(20)和(26)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(20)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000473
包括：使所述式(23)的化合物或其盐与式(21)的盐在催化剂的存在下接触，
Figure BDA0002321568150000474
在一些实施方式中，所述式(23)的化合物或其盐的接触进一步包括与式(22)的盐的接触：
本文中还公开一种用于制备式(26)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000477
包括：使式(23)的化合物或其盐与式(22)的盐在催化剂的存在下接触，
Figure BDA0002321568150000478
Figure BDA0002321568150000481
制备式(25)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(25)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000482
包括：使式(20)的化合物或其盐与配体接触，
Figure BDA0002321568150000483
在一些实施方式中，所述方法进一步包括使式(26)的化合物或其盐与配体接触
Figure BDA0002321568150000484
制备式(14)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(14)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000485
包括：使式(25)的化合物或其盐与碱接触
Figure BDA0002321568150000486
制备式(13)的盐的方法
本文中公开一种用于制备式(13)的盐的方法，其包括：
Figure BDA0002321568150000487
使式(14)的化合物或其盐与酸接触
Figure BDA0002321568150000491
制备式(21)和(22)的化合物的方法
本文中公开一种用于制备式(21)的化合物或其盐的方法
Figure BDA0002321568150000492
包括：用氧化剂将式(28)的化合物或其盐氧化，以形成式(29)的化合物或其盐
Figure BDA0002321568150000493
Figure BDA0002321568150000494
和
使式(29)的化合物或其盐与对甲苯磺酸酐接触。在一些实施方式中，所述氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)。
在一些实施方式中，所述式(29)的化合物或其盐的接触导致所述式(21)的化合物和式(22)的化合物的混合物的形成：
Figure BDA0002321568150000495
制备式(30)和(25)的化合物的方法
本文中公开一种式(30)的合成物或其盐，
Figure BDA0002321568150000496
其中：
各R1独立地为H或胺保护基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
在一些实施方式中，所述化合物或其盐具有式(25)的结构：
Figure BDA0002321568150000501
实施例
下面的实施例说明本发明的一些实施方式和方面。如下对于相关领域的技术人员会是显然的：可进行各种各样的改型、增添、取代等而不改变本发明的精神或范围，并且这样的改型和变体被如所附的权利要求中限定的发明所涵盖。本文中公开的发明进一步通过下面的实施例进行说明，所述实施例决不应解释为限制性的。
实施例1—3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(醛A)的合成
实施例1描述化合物3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(醛A)的合成(还参见图1)：
Figure BDA0002321568150000502
为合成化合物3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯，实施两步反应。
反应1.1：3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002321568150000503
向洁净反应器添加二甲基甲酰胺(DMF，530克)和3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(100.0g，1.0当量)。将混合物在氮气保护下搅动和加热到130℃。在将温度维持在130°的同时滴加N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA，130g，当量的)。将混合物在130℃搅拌16小时，并为反应完全而进行取样。当完全时，将混合物冷却至5℃并搅拌2小时。通过过滤将产物分离出并用水(5x 130mL)洗涤。将湿饼(83.3g，65％)直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.58(m，2H)、7.31(m，1H)、6.88(d，J＝13.4Hz，1H)、4.94(d，J＝13.4Hz，1H)3.891(s，3H)、2.875(s，6H)。
反应1.2：3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002321568150000511
向洁净干燥的反应器添加DMF(525g)和在前面步骤中获得的粗制的中间体(83.3g，330mmol，1.0当量)。将混合物在33℃搅拌直至固体全部已经溶解。将澄清溶液移出并装瓶。向反应器加入去离子水(640g)并将温度调至30℃。加入固体高碘酸钠(NaIO4，149.9g，2.1当量)并将温度调至45℃。将DMF中的烯胺中间体的溶液添加到架空滴液漏斗并缓慢地加入到搅拌的含水高碘酸钠(高碘酸钠水溶液)。一旦所述加入完成，就将反应混合物在45℃搅拌4小时。加入乙酸乙酯(933g)并将混合物在35℃搅拌1小时。过滤三相混合物。将滤液转移到洁净反应器。将过滤的固体用乙酸乙酯浆化、将混合物过滤并将乙酸乙酯滤液与初始的滤液组合。将所组合的滤液在35℃搅拌30分钟。停止搅动并使混合物沉降30分钟。将层分离并将水相与乙酸乙酯(225g)混合、冷却至5℃和搅拌30分钟。通过过滤移除所形成的固体。将层分离并重复所述方法。将所得的有机溶液用氯化钠水溶液(350kg 1.5％NaCl)洗涤两次。经测试，最终的有机溶液对于淀粉碘化物试纸是阴性的。将有机溶液与活性碳(20g)混合，并在75℃搅拌6小时。将混合物冷却至45℃并过滤通过硅藻土。将乙酸乙酯滤液在减压下(<40℃)浓缩至在125-167mL之间的最终体积。将混合物冷却至0℃并搅拌6小时。将产物通过过滤分离出并在真空下在25℃干燥，得到作为洁净的浅黄色固体的醛A(56.6g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.95(s，1H)、8.27(d，J＝8.0Hz，1H)、8.16(d，J＝8.0Hz，1H)、7.77(t，J＝8.0Hz，1H)、3.93(s，3H)。
实施例2–(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)苯铵乙烷磺酸盐(苯胺ESA盐)的合成
实施例2描述化合物(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)苯铵乙烷磺酸盐(苯胺ESA盐)的合成(还参见图2)：
Figure BDA0002321568150000521
为合成化合物(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)苯铵乙烷磺酸盐(苯胺ESA盐)，实施多步反应。
反应S-1：N-(4-溴苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002321568150000522
向洁净反应器加入4-溴苯胺(100g，581mmol，1.0当量)。加入四氢呋喃(THF，410mL)并将混合物搅拌直至形成澄清溶液。加入三乙胺(TEA，60g，593mmol，1.02当量)并将混合物冷却到约-5℃。在将温度维持在约0℃的同时滴加苯甲酰氯(80g，569mmol，0.98当量)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。在室温下缓慢地滴加水(1000g)。在室温下搅拌4小时之后，将粗制的固体产物通过过滤分离出，并将滤饼用水(2x 200mL)洗涤。将湿饼分离出并在真空下在NMT 50℃干燥40小时，以得到156g(97％)的N-(4-溴苯基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.383(s，1H)、7.97(d，J＝8.5，2H)、7.79(d，J＝8.5，2H)、7.61-7.52(m，5H))；13C NMR(DMSO-d6，100.61MHz)：166.136、139.063、135.191、132.173、131.896、128.884、128.155、122.687、115.797；HRMS m/z：[M+H]+，对于C13H11BrNO的计算值276.0019；实测值276.0025。
反应S-2：(4-苯甲酰氨基苯基)硼酸的合成
Figure BDA0002321568150000531
向反应器添加N-(4-溴苯基)苯甲酰胺(100g，362mmol，1.0当量)和THF(2090mL)。将混合物在约25℃搅拌直至固体被溶解，并然后冷却至约-85至-70℃。向单独的反应器添加己烷中的2.5正丁基锂(104g，375mmol，1.0当量)，其在将内部温度保持在-85℃和-70℃之间的同时被缓慢地加入到THF中的溴苯胺溶液。将所得混合物在-85℃和-70℃之间搅拌另外30分钟。在将内部温度维持在-85℃至-70℃之间的同时，添加第二部分的己烷中的2.5n正丁基锂(149g，538mmol，1.5当量)。在所述加入完成之后，将混合物在约-85℃至-70℃搅拌约30分钟并在将温度维持在-85℃至-70℃的同时缓慢地加入硼酸三异丙基酯(270g，1.4mol，4.0当量)。接着，将混合物在-85℃至-70℃搅拌直至所述反应达到完全。在将温度维持在-10℃和10℃之间的同时加入乙酸(200g，3.3摩尔，9.1当量)。将混合物在0℃搅拌4小时(pH大约5)，并在减压下(在约45℃)浓缩至(550mL，5.5V)。将混合物的温度调至20℃并加入水(1050mL)。将混合物在20℃搅拌4小时并将所得的固体粗制产物通过过滤分离出。将粗制产物(大约146g)与水(650g)和甲基叔丁基醚(MTBE，450g)一起添加到反应器。将该淤浆在20℃搅拌约4小时。将混合物过滤并将所得固体相继地用水和MTBE洗涤。将滤饼在真空下在约55℃干燥48h，以得到80g(92％)期望的硼酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.251(s 1H)、7.94(d，J＝7.2，4H)、7.74(d，J＝3.2，4H)、7.58-7.54(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100.61MHz)；166.085、141.309、135.461、135.184、132.042、128.855、128.141、119.508；HRMS m/z：[M+H]+，对于C13H13BNO3的计算值241.1019；实测值241.1015。
反应S-3(任选步骤)：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基(dioxaborolan-2-yl))苯基)苯甲酰胺的合成
向反应器添加THF(720g)，继之以所述硼酸中间体((4-苯甲酰氨基苯基)硼酸)(100g，1.0当量)和频哪醇(60g，1.2当量)。将混合物搅拌并加热到65℃持续4小时。将混合物加热到75℃并在大气压下浓缩到4.0体积(V)。将混合物冷却至50℃并在减压下在约50℃下浓缩到2.0V。在温度维持在50℃的情况下缓慢地加入正庚烷(1030mL)。将混合物在50℃搅拌3小时、经过2小时冷却至5℃、并在5℃搅拌6小时。将产物通过过滤分离出并用正庚烷洗涤。将湿饼在真空下在45℃干燥，得到作为灰白色固体的期望产物(139g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(d，J＝7Hz，3H)、7.85(d，J＝8Hz，2H)、7.70(d，J＝8Hz，2H)、7.57(d，J＝7Hz，2H)、7.28(dd，J＝7Hz，J＝8Hz，2H)、1.374(s，12H)；13C NMR(DMSO-d6，100.61MHz)：166.201、142.541、135.607、135.301、132.144、128.863、128.192、119.741、83.948、25.173；HRMS m/z：[M+H]+，对于C19H22BNO3的计算值323.1802；实测值323.1798。
反应S-9：5-(对甲苯磺酰基氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯和5-(对甲苯磺酰基氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯的合成
Figure BDA0002321568150000551
向洁净反应器加入DCM(800g)和1-Boc-3-羟基哌啶(100g，1.0当量)。将混合物搅拌并冷却至0℃。加入碳酸氢钠水溶液(500g)并将混合物在0℃搅拌。在将温度维持在约5℃的同时加入固体溴化钾(2g，0.03当量)。加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO，100mg，0.001当量)并使混合物在0℃静置30分钟。在0℃下经过5小时缓慢地加入次氯酸钠水溶液(10％，450g，1.2当量)。在所述加入完成之后，将混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃经过1小时加入亚硫酸钠水溶液(20％490g，1.6当量)，并将混合物在0℃搅拌40分钟并使其沉降，和将层分开。将水相用DCM(500g)在0℃萃取两次，并将合并的有机相用水(500g)在0℃洗涤。将层分离并将有机相在约25℃通过真空蒸馏浓缩到450mL，随后加入DCM(670mL)。将该溶液冷却并直接用于下一步骤。.
将以上制备的混合物冷却并加入DCM(670g)。将对甲苯磺酸酐(180g，1.1当量)在0℃缓慢地加入，继之以三甲基胺(TEA 95g，1.9当量)，其也在0℃进行。将混合物在0℃搅拌1小时。在温热到25℃之后，将混合物搅拌14小时。然后将混合物冷却至5℃并在5℃下经过1小时加入水(530g)，并将混合物在5℃搅拌1小时。将层分离并用水(300g)将有机相洗涤两次。将有机相在DCM(40g)中用活性炭(10g)处理。在于室温下搅拌4小时之后，将混合物过滤通过二氧化硅凝胶层(5g)。将滤液用水(310g)洗涤两次并通过真空蒸馏在约50℃下浓缩到250mL。加入异丙醇(430g)并将混合物在真空下在约50℃下浓缩到250mL。将温度调至50℃并搅拌混合物直至澄清溶液已经形成。经过3小时在50℃下缓慢地加入水(290g)，将混合物在50℃下搅拌90分钟，和然后经过6小时冷却至15℃并在其下保持另外6小时。将粗制产物通过过滤分离出并将滤饼用IPA/水(1:2w/w，10g)洗涤。将湿饼返回到反应器并用220mLIPA/水(1:2w/w)的混合物在15℃下浆化30分钟。将产物通过真空蒸馏分离出，用IPA/水(1:2w/w，10g)洗涤，和在真空下在45℃下干燥，以提供期望产物(134.8g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.82(d，2H)、7.35(d，2H)、6.75(s，0.3H)6.48(s，0.7H)、3.42(t，J＝5.6，2H)、2.46(s，3H)、2.30(m，2H)、1.81(t，J＝5.6，2H)、1.40(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100.61MHz)：151.560、145.086、133.004、132.362、129.847、129.723、128.534、128.359、121.199、120.654、81.243、41.761、40.580、28.352、28.134、25.290、21.710、21.134、20.828；HRMS m/z：[M+NH4]+，对于C17H27N2O5S的计算值371.1635；实测值371.1632。
反应S-4：5-(4-苯甲酰氨基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯和5-(4-苯甲酰氨基苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯的合成
Figure BDA0002321568150000561
向反应器加入甲苯磺酸盐中间体(5-(对甲苯磺酰基氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯和5-(对甲苯磺酰基氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯，112g，317mmol，1.00当量)和THF(884mL)。将混合物的温度调至20℃并加入硼酸衍生物(80.0g，332mmol，1.05当量)，继之以磷酸钾水溶液(30％，571g)。加入XPhos(680mg，0.005当量)并通过五个真空/氮气吹扫循环使反应混合物脱氧。加入乙酸钯(224mg，0.004当量)，随后进行进一步的真空/氮气吹扫循环。将混合物在65℃搅拌和保持10小时。在将温度调至25℃之后，进行相分离，并将有机相在真空下浓缩至约250mL，随后加入DCM(1050mL)。将所得混合物在室温搅拌约2小时并然后过滤通过助滤剂硅藻土。将滤液用水洗涤两次。将有机相用活性炭(18g)处理。将混合物在25℃搅拌2小时并过滤通过硅藻土以提供澄清溶液。将溶液在减压下(内部温度<50℃)浓缩到约300mL。加入2-Me THF(440mL)并将混合物在减压下((内部温度<50℃)浓缩。加入正庚烷(1450mL)并将混合物在45℃和然后在约15℃搅拌约2小时。将产物通过过滤分离出并将滤饼用2-MeTHF/正庚烷(1:3v/v)的混合物、继之以正庚烷洗涤。将湿产物在真空下在40-60℃下干燥以得到92g(86.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.20(br s，1H)、7.87(d，2H)、7.64-7.33(mm，8H)、6.19(br s，0.13H)、4.23(br s，0.27H)、3.58(m，2H)、2.44(br s，2H)、1.97(br s，2H)、1.55(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100.61MHz)：165.822、165.742、155.024、152.960、152.443、136.081、135.0.46、131.735、128.717、127.076、125.560、124.867、124.0634、122.847、122.505、120.383、120.281、115.818、81.054,80.893、42.293、41.265、28.527、28.367、24.174、23.788、21.710；HRMS m/z：[M+H]+，对于C23H27N2O3的计算值379.2016；实测值379.2016。
另外，测试了几种不同的碱，溶剂和配体(例如膦配体)并将结果显示于下：
Figure BDA0002321568150000571
反应S-4a：5-(4-苯甲酰氨基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯和5-(4-苯甲酰氨基苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯的合成
Figure BDA0002321568150000581
向反应器加入THF(639mL)和对甲苯磺酸酯中间体(5-(对甲苯磺酰基氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯和5-(对甲苯磺酰基氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯)(100g，284mmol，1.00当量)和频哪醇硼烷中间体(96g，297mmol，1.05当量)。搅拌混合物并将温度调至20℃。新制备磷酸钾(192g)在水(360mL)中的溶液并滴加。加入XPhos(640mg，0.005当量)并通过真空/氮气吹扫循环使反应混合物脱氧。加入乙酸钯(250mg，0.004当量)，随后实施进一步的真空/氮气吹扫循环。将混合物加热到65℃并在该温度下下保持10小时。将温度调至25℃并进行相分离。将有机相在真空下浓缩至约300mL，随后加入DCM(1011mL)。将所得混合物在室温搅拌约2小时并然后过滤通过助滤剂(硅藻土)。将滤液用水洗涤两次。将有机相在25℃下用活性炭(15g)处理2小时并加入助滤剂硅藻土。过滤混合物并将滤饼用DCM洗涤。将溶液在减压下在约50℃下浓缩。加入2-Me-THF(550mL)并将混合物在减压下在约50℃下浓缩至350mL。将正庚烷(850mL)在45℃下加入。将混合物在45℃搅拌2小时并经过4-6小时冷却至15℃。将产物通过过滤分离出并将滤饼用2-MeTHF/正庚烷的混合物(1:3v/v，200g)、继之以正庚烷(300g)洗涤。将湿产物在真空下在40-60℃下干燥以得到98.8g(91％)的产物。参见上面的表征数据。
反应S-5(任选的)：5-(4-苯甲酰氨基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯和5-(4-苯甲酰氨基苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯的纯化
将粗制的不饱和的苯胺衍生物(叔丁基5-(4-苯甲酰氨基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯和5-(4-苯甲酰氨基苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯，100g)加入到反应器，继之以乙腈(CAN，316g)。将混合物在75℃下搅拌一小时，随后加入乙腈(143mL)。在75℃下缓慢地加入水(291g)。将混合物在75℃搅拌2小时并然后经过6小时缓慢地冷却至4℃，并在4℃保持另外5小时。将产物通过过滤分离出并将滤饼用乙腈：水(2:1，75g)、继之以水(100g)洗涤。将湿饼在真空下在45℃下干燥48小时以得到纯化的产物(96.0g，96％)。
反应S-6和S-7：(S)-3-(4-苯甲酰氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的合成
Figure BDA0002321568150000591
向氢化反应器加入所述不饱和的苯胺(5-(4-苯甲酰氨基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯和5-(4-苯甲酰氨基苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯，100g)、Josiphos-SL-J505-2(770mg)、Rh(nbd)2BF4催化剂(500mg)和DCM(320g)。将混合物通过相继的真空/氮气回填循环进行脱气。通过相继的真空/氢气加压到1.55MPa(224psi)的循环使混合物被氢气所饱和。将混合物的温度加热到40℃并将混合物在1.55MPa(224psi)的氢压下搅拌19小时。将混合物冷却至20℃，通过五个相继的真空/氮气回填的循环脱气。如果所述反应是不完全的，则实施另外的氢化循环。在所述反应完全之后，加入DCM(231g)并过滤混合物以除去催化剂。将滤饼用DCM(58g)冲洗并将滤液在真空下在约55℃下浓缩到210mL。加入乙醇(350mL)并将混合物在真空下在约55℃下浓缩至420mL，并重复另外两次。将乙醇(115mL)与氢氧化钠水溶液(30％，347g)一起加入。将混合物在80℃下加热直至所述反应完全。将混合物冷却到15℃并加入水(996g)。将混合物在15℃下搅拌1.5小时并将产物通过过滤分离出。将滤饼用水洗涤并将湿饼在真空下在50℃下干燥，以得到产物(71g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.02(d，J＝8Hz，2H)、6.62(d，J＝8Hz，2H)、4.135(br s，2H)、3.601(s，2H)、2.69-2.557(m，3H)、1.74、(m，1H)、1.611(m，1H)、1.57(m，2H)、1.529(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100.61MHz)：154.892、144.947、133.667、127.893、115.206、51.017、44.243、43.861、41.703、31.947、28.710、28.520、25.611；HRMS m/z：[M+H]+，对于C12H17N2O2的计算值221.1285；实测值221.1282。
另外，测试了更多种手性配体和溶剂并将结果显示于下：
项 配体 溶剂 转化率(％) EE(％)
1 Josiphos-SL-J505-2 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> >99 79
2 Josiphos-SL-J013 Me-THF 12 73
3 Josiphos-SL-J212 Me-THF 36 82
4 Josiphos-SL-J011 Me-THF <5 未检测到
5 Josiphos-SL-N012 MeOH 90 60
Figure BDA0002321568150000601
反应S-8：(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)苯铵乙烷磺酸盐的合成
Figure BDA0002321568150000602
向反应器加入(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(100g，362mmol，1.0当量)和乙腈(959g)。将温度调至25℃并加入微晶纤维素(10g)。将混合物搅拌1.5小时并过滤。将滤饼用乙腈(489g)冲洗。将滤液冷却至0℃并加入甲醇(126g)。制备乙烷磺酸(42.6g，1.07当量)在乙腈(87g)中的溶液。将该溶液的一部分(20％)在0℃加入到所述反应混合物。加入苯胺乙烷磺酸盐(260mg)的籽晶(Seed)。将所得混合物在约20℃下搅拌2小时，随后将乙烷磺酸盐溶液的剩余部分(106.08g)经过13小时在0℃下缓慢地加入。将混合物在0℃下搅拌8小时并将晶体产物通过过滤分离出。将滤饼用甲醇和乙腈(4％)的混合物和然后用乙腈洗涤。将湿饼在真空下在20℃下干燥20小时以提供作为灰白色固体的产物(108.5g，77.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.90(br s，3H)、7.49(d，J＝8Hz，2H)、7.25(d，J＝8Hz，2H)、4.12(br s，2H),1.98(m，1H)、1.74(m，1H)、1.61-1.56(m，2H)、1.45(s，9H)、1.106(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6、100.61MHz)：154.324、143.759、131.021、128.826、123.452、79.172、45.654、41.936、31.670、28.556、25.450、25.363、10.299；HRMS m/z：[M+H]+对于C12H17N2O2的计算值221.1285；实测值221.1282。
另外，由4种不同的溶剂体系制备ESA盐能够将ee提升至范围为85-98％的ee。结果显示于下：
表1在室温下在ee提升的情况下ESA盐的形成
Figure BDA0002321568150000612
Figure BDA0002321568150000621
a相对于盐的体积(20体积，相对于游离碱而言)
b指示在盐形成完全之后的淤浆时间
实施例3–尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的合成
实施例3描述化合物尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的合成(还参见图3)：
Figure BDA0002321568150000631
(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(苯胺游离碱)的合成
将氢氧化钠水溶液(1N，649mL，675g，1.2当量，3.13X)缓慢地加入苯胺ESA盐(210g，541mmol)在甲苯(2730g)中的冷冻的(15℃)悬浮液。将混合物搅拌1小时并使层沉降。进行相分离并将有机相温热到23℃且用水(730mL，通常3次)洗涤直至水相的pH在7和8之间。获得了浅黄色溶液(大约2830g)，提供苯胺游离碱的近似定量的产率。
2-叠氮基-3-甲酰基苯甲酸甲酯(芳族叠氮化物)的合成
Figure BDA0002321568150000642
将DMSO(440g)中叠氮化钠(32.6g，1.05当量)的混合物在约25℃下搅拌20分钟，随后加入乙酸乙酯(450g)和3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(醛A，100g，1.0当量)。将混合物加热到40℃并在氮气吹扫下搅拌约3小时。然后将乙酸乙酯(450g)和水(500g)加入到在35℃下搅拌的混合物中。进行相分离并将下部的相(水相)用乙酸乙酯(450g)在35℃下萃取。将合并的有机相用水在20℃洗涤以得到作为乙酸乙酯中的溶液的产物。
(S,E)-3-(4-((2-叠氮基-3-(甲氧基羰基)亚苄基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(亚胺)的合成
Figure BDA0002321568150000651
向以上制备的乙酸乙酯中的芳族叠氮化物溶液加入在前面的步骤中制备的98％的苯胺游离碱的甲苯溶液(97重量％的所述溶液)。将混合物在真空下在45℃下浓缩至约2L。将混合物冷却至室温，并加入三氟乙酸(55mg，0.001当量)。在真空下在约50℃下浓缩至约1L之前，将混合物在室温搅拌约一小时。在冷却到室温之后，将所述溶液直接在下一步骤中使用。
(S)-2-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧酸甲酯(杂环酯)的合成
向在60℃下搅拌的三氟甲磺酸铜(II)(900mg，0.005当量)在THF(1.78L)中的悬浮液中经过4小时滴加以上制备的亚胺溶液。在所述加入完成之后，将混合物在60℃搅拌约3小时并然后冷却至室温。通过加入乙醇(1L)并在真空下在50℃下浓缩至约0.8L，将所述溶剂交换为乙醇。这重复三次以提供杂环酯溶液的乙醇溶液。将该溶液直接用于下一步骤。
(S)-2-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧酸锂(锂盐)的合成
Figure BDA0002321568150000661
将搅拌下的氢氧化锂一水合物(22.4g，1.2当量)在乙醇(560mL)中的悬浮液加热到60℃。在将温度维持在60℃的同时经过4小时滴加所述杂环酯在乙醇中的溶液(大约0.8L，以上制备的)。将混合物在60℃下搅拌约2小时直至反应完全。将混合物冷却到约10℃并通过真空蒸馏在约50℃下浓缩至1.2L。将温度调至65℃并将正庚烷(820mL)经过8小时在65℃下缓慢地加入搅拌下的混合物。将混合物冷却至23℃并然后在室温搅拌约8小时。将所得固体通过过滤分离出并用乙醇/正庚烷(1:1V：V)的混合物、继之以正庚烷洗涤。将湿产物在真空下在约50℃下干燥以得到176g锂盐(86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.01(s，1H)、7.96(d，J＝7.2Hz，3H)、7.79(d，J＝8.0、1H)、7.34(d，J＝7.6Hz，2H)、7.15(dd，J＝8.0、7.2Hz，1H)、3.97(br d，J＝12、1H)、2.78(br s，2H)、2.64(m，1H)、1.85(m，1H)、1.68-1.61(m，2H)、1.42(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6，100.61MHz)：167.85、154.35、148.51、144.13、138.48、130.43、128.45、124.05、122.77、122.51、122.32、79.19、41.98、31.68、28.59、25.49；HRMS m/z：[M+H]+，对于C24H28N3O4的计算值422.2074；实测值422.2068。
(S)-3-(4-(7-氨基甲酰基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌啶-1-鎓4-甲基苯磺酸盐一水合物(尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物)的合成
Figure BDA0002321568150000671
将三氟乙酸(28.4g，1.06当量)在0-10℃下缓慢地加入到锂盐(100g，1.0当量)在干燥的(无水)DMF(420mL)中的悬浮液中。将混合物搅动30分钟并将羰基二咪唑(CDI，52.8g，1.39当量)在0-10℃下逐份添加。将混合物温热到约17-27℃并使其搅拌约3-4小时。在反应完全之后，将该批次(batch)冷却至5-10℃并在将内部温度维持在5-20℃之间的同时缓慢地加入氢氧化铵水溶液(27.2g，大约29重量％，和2.0当量)。将混合物温热到15-23℃并搅动约30分钟。加入水(995g)，随后加入乙酸乙酯(1332g)。将混合物在15-25℃下搅动至少30分钟，并使其沉降。将层分离并将有机相按需用氢氧化铵水溶液(140mL，～6％)洗涤以从乙酸乙酯溶液中除去任何残余的Boc杂环酸。将有机层用5％盐水(3x 340mL)洗涤。通过真空蒸馏将有机相浓缩至约640mL。加入THF(845g)并重复进行真空蒸馏至640mL。将溶液的温度冷却到15-25℃，并加入对甲苯磺酸一水合物(pTsOH.H2O)(99.5g，2.23当量)。将混合物在室温下搅拌约30分钟并使其回流约14小时。在完成脱Boc反应时，将混合物冷却到17-27℃并加入水(89g)，将混合物在约17-27℃下搅拌3-4小时并将粗制产物通过过滤分离出。将滤饼用THF洗涤并在真空下在≤35℃下干燥以提供粗制的尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物(108g，91％)。
光学富集
Figure BDA0002321568150000681
向乙腈(1580g)和水(2000g)的混合物加入粗制的尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物(100g活性对映体)。将混合物在18-26℃下搅动约3小时。将所述混合物过滤通过包含活性碳的滤筒。通过真空蒸馏将滤液在约45℃下浓缩至1.340mL。将混合物冷却至15-25℃并保持1小时。通过过滤将产物分离并将滤饼用水洗涤。将产物在真空下在约45℃下干燥数小时以得到90g(87％)的光学富集的尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
物理形态/粒度的调整
Figure BDA0002321568150000682
将水(8.0L)添加到反应器并将温度调至20-30℃。将光学富集的尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物(1.00kg)添加到第二反应器，随后添加DMSO(4.39kg)。将混合物搅拌和加热到28-38℃并且搅动直至固体全部已经溶解。然后，在将结晶反应器的温度维持在20-30℃的同时，将该溶液过滤到第一反应器中的水中。将混合物搅拌1-2小时。任选地，可将所得混合物转移到另一个反应器中按需通过湿磨机以减小粒径。将混合物搅动和加热，然后缓慢地冷却。如果需要，可重复该温度循环(退火)。最终产物通过过滤分离出并将滤饼用水洗涤。将湿饼在真空下在约45℃下干燥以提供0.9kg(90％)的尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.97(s，1H)、8.15(dd，J＝0.9,7.1，2H)、8.04(d，J＝8.6，2H)、8.01(dd，J＝0.9、8.4，2H)、7.72(d，J＝8.1，2H)、7.51(d，J＝7.9，2H)、7.27(dd，J＝7.1、8.4，2H)、7.22(d，J＝7.7，4H)、3.49-3.44(om，2H)、3.19-3.06(om，2H)、3.11(om，2H)、2.34(s，3H)、2.10-2.09(om，2H)、1.94-1.87(om，2H)；13C NMR(100.6MHz,CD3OD)：169.6、148.0、143.6、143.0、141.8、140.4、131.7、129.9、129.7、127.2、127.0、125.3、124.1、123.1、122.3、121.9、50.1、45.1、41.0、30.8、23.9、21.3；HRMS观察的m/z＝321.1717(计算的m/z321.1710)。
尽管已经在本文中显示并描述了本发明的优选实施方式，如下对于本领域技术人员将是显而易见的：这样的实施方式仅通过实施例的方式提供。现在，本领域技术人员会想到很多变体、改变和取代而不偏离本发明。应理解，可使用本文中描述的本发明实施方式的多个替代方案实践本发明。希望，所附的权利要求限定本发明的范围并且在这些权利要求的范围内的方法和结构及它们等同物被其涵盖在内。

Claims (194)

1.用于制备式(1)的化合物或其盐的方法
Figure FDA0002321568140000011
包括：使式(2)的化合物或其盐与式(3)的化合物或其盐接触，
Figure FDA0002321568140000012
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述接触导致水分子的形成。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述接触在酸的存在下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述酸为TFA。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中R1为胺保护基。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中R2为C1-10烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其中R2为甲基。
11.如权利要求1-10任一项所述的方法，其中各R3为H。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述式(1)的化合物或其盐具有式(4)的结构：
13.如权利要求1所述的方法，其中所述式(1)的化合物具有式(4)的结构：
14.用于制备式(5)的化合物或其盐的方法
Figure FDA0002321568140000023
包括：使式(1)的化合物或其盐与催化剂接触，
Figure FDA0002321568140000024
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述催化剂包括路易斯酸或其溶剂化物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述路易斯酸具有式MXn，其中M为Cu、Zn、B、Ti、Fe、Ni、Co、Al或Ag，其中X为卤根、三氟甲磺酸根、磷酸根、氟磷酸根或乙酸根，和其中n为1、2、3或4。
17.如权利要求16所述的方法，其中M为Cu。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述路易斯酸为铜盐。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述铜盐为三氟甲烷磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)。
20.如权利要求14-19任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述溶剂包括THF。
23.如权利要求14-22任一项所述的方法，其中R1为胺保护基。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
26.如权利要求14-25任一项所述的方法，其中R2为C1-10烷基。
27.如权利要求26所述的方法，其中R2为甲基。
28.如权利要求14-27任一项所述的方法，其中各R3为H。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述式(5)的化合物或其盐具有式(6)的结构：
Figure FDA0002321568140000031
30.如权利要求14所述的方法，其中所述式(5)的化合物具有式(6)的结构：
Figure FDA0002321568140000032
31.用于制备式(7)的盐的方法
Figure FDA0002321568140000041
包括：使式(5)的化合物或其盐与金属氢氧化物接触，
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
A为阳离子。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述阳离子为碱金属阳离子。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述碱金属阳离子为锂阳离子。
34.如权利要求31-33任一项所述的方法，其中R1为胺保护基。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
37.如权利要求31-36任一项所述的方法，其中R2为C1-10烷基。
38.如权利要求37所述的方法，其中R2为甲基。
39.如权利要求31-38任一项所述的方法，其中各R3为H。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述式(7)的盐具有式(8)的结构：
Figure FDA0002321568140000043
41.用于制备式(9)的化合物或其盐的方法
Figure FDA0002321568140000051
包括：使式(7)的化合物或其盐与偶联试剂和氢氧化铵接触，
Figure FDA0002321568140000052
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
A为阳离子。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述阳离子为碱金属阳离子。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述碱金属阳离子为锂阳离子。
44.如权利要求41-43任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述溶剂包括DMF。
47.如权利要求41-46所述的方法，其中所述接触在酸的存在下进行。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。
50.如权利要求41-49任一项所述的方法，其中所述偶联试剂为羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、羟基苯并三唑(HOBt)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述偶联试剂为CDI。
52.如权利要求41-51任一项所述的方法，其中R1为胺保护基。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
55.如权利要求41-54任一项所述的方法，其中R2为C1-10烷基。
56.如权利要求55所述的方法，其中R2为甲基。
57.如权利要求41-56任一项所述的方法，其中各R3为H。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述式(9)的化合物或其盐具有式(10)的结构：
59.如权利要求41所述的方法，其中所述式(9)的化合物具有式(10)的结构：
Figure FDA0002321568140000062
60.用于制备式(11)的盐的方法
Figure FDA0002321568140000071
包括：使式(9)的化合物或其盐与对甲苯磺酸一水合物(pTSA·H2O)接触，
Figure FDA0002321568140000072
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述接触在酸的存在下进行。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。
64.如权利要求60-63任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述溶剂包括THF。
67.如权利要求60-66任一项所述的方法，其中R1为胺保护基。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
70.如权利要求60-69任一项所述的方法，其中R2为C1-10烷基。
71.如权利要求70所述的方法，其中R2为甲基。
72.如权利要求60-71任一项所述的方法，其中各R3为H。
73.如权利要求72所述的方法，其中式(11)的盐具有式(12)的结构：
74.用于制备对映体富集的式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的方法，
Figure FDA0002321568140000082
包括：
a)使包括(R)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物和(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的混合物与水和第一有机溶剂接触；
b)通过过滤将(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物从混合物中分离以形成对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；和
c)将所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与第二有机溶剂、水或它们的任意组合接触以形成结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
75.如权利要求74所述的方法，其进一步包括湿磨所述结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
76.如权利要求74或75所述的方法，其进一步包括使用一个或多个温度循环将所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物退火。
77.如权利要求74-76任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂包括乙腈。
78.如权利要求74-77任一项所述的方法，其中在所述接触中使用约200:1-约1:200的水对第一有机溶剂的比率(v/v)。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述水对第一有机溶剂的比率(v/v)为约5:1-约1:5。
80.如权利要求74-79任一项所述的方法，其中在所述过滤之后，所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物在滤液部分中。
81.如权利要求74-80任一项所述的方法，其中所述第二有机溶剂包括DMSO。
82.如权利要求81所述的方法，其包括使所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与二甲亚砜(DMSO)和水接触。
83.如权利要求81或82所述的方法，其中在所述接触中使用约200:1-约1:200的水对DMSO的比率(v/v)。
84.如权利要求83所述的方法，其中所述水对DMSO的比率(v/v)为约5:1-约1:5。
85.用于制备对映体富集的式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的方法，
包括：
a)使式(13)的盐与氢氧化钠和甲苯接触以形成式(14)的化合物；
Figure FDA0002321568140000092
b)使式(15)的化合物与叠氮化钠、乙酸乙酯和DMSO接触以形成式(16)的化合物；
c)使式(14)的化合物与式(16)的化合物和TFA接触以形成式(4)的化合物；
Figure FDA0002321568140000101
d)使式(4)的化合物与三氟甲烷磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)、THF和甲苯接触以形成式(6)的化合物；
Figure FDA0002321568140000102
e)使式(6)的化合物与氢氧化锂和乙醇接触以形成式(8)的盐；
Figure FDA0002321568140000103
f)使式(8)的盐与CDI、TFA、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和氢氧化铵接触以形成式(10)的化合物；
Figure FDA0002321568140000104
g)使式(10)的化合物与对甲苯磺酸一水合物(pTsOH·H2O)和THF接触以形成式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；
h)使式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与乙腈和水接触以形成混合物；
i)通过过滤将(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物从所述混合物中分离以形成对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；和
j)将所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与DMSO和水接触以形成结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
86.如权利要求85所述的方法，其进一步包括湿磨所述结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
87.如权利要求85所述的方法，其进一步包括使用一个或多个温度循环将所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物退火。
88.式(7)的盐，
Figure FDA0002321568140000111
其中：
R1为H或胺保护基；
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
A为阳离子。
89.如权利要求88所述的盐，其中所述阳离子为碱金属阳离子。
90.如权利要求89所述的盐，其中所述碱金属阳离子为锂阳离子。
91.如权利要求88-90任一项所述的盐，其中R1为胺保护基。
92.如权利要求91所述的盐，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
93.如权利要求92所述的盐，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
94.如权利要求88-93任一项所述的盐，其中各R3为H。
95.如权利要求94所述的盐，其中所述式(7)的盐具有式(8)的结构：
Figure FDA0002321568140000112
96.用于制备式(17)的化合物或其盐的方法
Figure FDA0002321568140000113
包括：使式(18)的化合物或其盐与正丁基锂和硼酸三异丙基酯(B(Oi-Pr)3)接触，
Figure FDA0002321568140000121
其中R4为离去基团。
97.如权利要求96所述的方法，其包括使式(19)的化合物或其盐与苯甲酰氯和有机化合物接触以形成式(18)的化合物或其盐，
Figure FDA0002321568140000122
其中R4为离去基团。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述有机化合物为三甲基胺(TEA)或三甲基胺(TMA)。
99.如权利要求96-98任一项所述的方法，其中R4为Br。
100.如权利要求96-99任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
101.如权利要求100所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述溶剂包括THF。
103.用于制备式(20)的化合物或其盐的方法
包括：使式(17)的化合物或其盐与式(21)的盐在催化剂的存在下接触，
Figure FDA0002321568140000124
104.如权利要求103所述的方法，其中式(17)的化合物或其盐的所述接触进一步包括与式(22)的盐的接触，
Figure FDA0002321568140000125
105.如权利要求104所述的方法，其中式(21)的盐和式(22)的盐具有约50:1-约1:50的比率(w/w)。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述比率(w/w)为约7:1。
107.如权利要求103-106任一项所述的方法，其中所述接触在配体的存在下进行。
108.如权利要求107所述的方法，其中所述配体包括膦配体。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述膦配体包括DavePhos、XantPhos、JohnPhos、SPhos、XPhos、tBuXPhos、APhos、CyJohnPhos或它们的任意组合。
110.如权利要求109所述的方法，其中所述膦配体包括XPhos。
111.如权利要求103-110任一项所述的方法，其中所述催化剂包括金属催化剂。
112.如权利要求111所述的方法，其中所述金属催化剂包含钯。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述金属催化剂包括乙酸钯(II)。
114.如权利要求103-113任一项所述的方法，其中所述接触在碱的存在下进行。
115.如权利要求114所述的方法，其中所述碱包括碱金属盐。
116.如权利要求115所述的方法，其中所述碱金属盐包括Cs2CO3、CsHCO3K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、K2CO3、KHCO3、NaHCO3、Na2CO3或它们的任意组合。
117.如权利要求103-116任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
118.如权利要求117所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
119.如权利要求118所述的方法，其中所述溶剂包括THF。
120.如权利要求103-119任一项所述的方法，其进一步包括使式(20)的化合物或其盐与乙腈接触。
121.用于制备式(23)的化合物或其盐的方法
Figure FDA0002321568140000141
包括：使式(17)的化合物或其盐与
Figure FDA0002321568140000142
接触，
Figure FDA0002321568140000143
其中各R5独立地为H或C1-3烷基。
122.如权利要求121所述的方法，其中各R5独立地为C1-3烷基。
123.如权利要求122所述的方法，其中各R5为甲基。
124.如权利要求123所述的方法，其中所述式(23)的化合物或其盐具有式(24)的结构，
125.如权利要求121-124任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
126.如权利要求125所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
127.如权利要求126所述的方法，其中所述溶剂包括THF。
128.用于制备式(20)的化合物或其盐的方法
Figure FDA0002321568140000145
包括：使式(23)的化合物或其盐与式(21)的盐在催化剂的存在下接触，
Figure FDA0002321568140000146
Figure FDA0002321568140000151
129.如权利要求128所述的方法，其中式(23)的化合物或其盐的所述接触进一步包括与式(22)的盐的接触，
Figure FDA0002321568140000152
130.如权利要求129所述的方法，其中式(21)的盐和式(22)的盐具有约50:1-约1:50的比率(w/w)。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述比率(w/w)为约7:1。
132.如权利要求128-131任一项所述的方法，其中所述接触在配体的存在下进行。
133.如权利要求132所述的方法，其中所述配体包括膦配体。
134.如权利要求133所述的方法，其中所述膦配体包括DavePhos、XantPhos、JohnPhos、SPhos、XPhos、tBuXPhos、APhos、CyJohnPhos或它们的任意组合。
135.如权利要求134所述的方法，其中所述膦配体包括XPhos。
136.如权利要求128-135任一项所述的方法，其中所述催化剂包括金属催化剂。
137.如权利要求136所述的方法，其中所述金属催化剂包含钯。
138.如权利要求137所述的方法，其中所述金属催化剂包括乙酸钯(II)。
139.如权利要求128-138任一项所述的方法，其中所述接触在碱的存在下进行。
140.如权利要求139所述的方法，其中所述碱包括碱金属盐。
141.如权利要求140所述的方法，其中所述碱金属盐包括Cs2CO3、CsHCO3K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、K2CO3、KHCO3、NaHCO3、Na2CO3或它们的任意组合。
142.如权利要求128-141任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
143.如权利要求142所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
144.如权利要求143所述的方法，其中所述溶剂包括THF。
145.如权利要求128-144任一项所述的方法，其进一步包括使所述式(20)的化合物或其盐与乙腈接触。
146.用于制备式(25)的化合物或其盐的方法
包括：使式(20)的化合物或其盐与配体接触，
Figure FDA0002321568140000162
147.如权利要求146所述的方法，其进一步包括使式(26)的化合物或其盐与所述配体接触，
Figure FDA0002321568140000163
148.如权利要求147所述的方法，其中所述配体包括手性配体。
149.如权利要求148所述的方法，其中所述手性配体包括Josiphos配体。
150.如权利要求149所述的方法，其中所述Josiphos配体包括Josiphos SL-J505-2、Josiphos SL-J013、Josiphos SL-J212、Josiphos SL-J011、Josiphos SL-N012或它们的任意组合。
151.如权利要求146-150任一项所述的方法，其中所述接触在金属盐的存在下进行。
152.如权利要求151所述的方法，其中所述金属盐包括双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(Rh(nbd)2BF4)。
153.如权利要求146-152任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
154.如权利要求153所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
155.如权利要求154所述的方法，其中所述溶剂包括DCM。
156.用于制备式(14)的化合物或其盐的方法
包括：使式(25)的化合物或其盐与碱接触，
Figure FDA0002321568140000172
157.如权利要求156所述的方法，其中所述碱包括碱金属氢氧化物。
158.如权利要求157所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物包括氢氧化钠。
159.如权利要求156-158任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
160.如权利要求159所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
161.如权利要求160所述的方法，其中所述溶剂包括乙醇。
162.用于制备式(13)的盐的方法
Figure FDA0002321568140000173
包括：使式(14)的化合物或其盐与酸接触，
Figure FDA0002321568140000174
163.如权利要求162所述的方法，其中所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。
164.如权利要求163所述的方法，其中所述酸为ESA。
165.如权利要求162-164任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
166.如权利要求165所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
167.如权利要求166所述的方法，其中所述溶剂包括乙腈、甲醇、DCM或它们的任意组合。
168.如权利要求167所述的方法，其中所述溶剂包括乙腈和甲醇。
169.如权利要求168所述的方法，其中所述溶剂具有1％-50％(v/v)的甲醇对乙腈的比率。
170.如权利要求167所述的方法，其中所述溶剂包括乙腈和DCM。
171.如权利要求170所述的方法，其中所述溶剂具有1％-50％(v/v)的DCM对乙腈的比率。
172.用于制备式(21)
Figure FDA0002321568140000181
的化合物或其盐的方法，包括：
a)用氧化剂将式(28)的化合物或其盐氧化以形成式(29)的化合物或其盐；和
b)使式(29)的化合物或其盐与对甲苯磺酸酐接触。
173.如权利要求172所述的方法，其中所述氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)。
174.如权利要求173所述的方法，其中所述氧化或接触在溶剂的存在下进行。
175.如权利要求174所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
176.如权利要求175所述的方法，其中所述溶剂包括DCM。
177.如权利要求172-176任一项所述的方法，其中将式(28)
Figure FDA0002321568140000191
的化合物或其盐氧化在碳酸氢钠、溴化钾、亚硫酸钠或它们的任意组合的存在下进行。
178.如权利要求172-177任一项所述的方法，其中式(29)的化合物或其盐的所述接触在三甲基胺(TEA)、水、异丙醇、叠氮化钠或它们的任意组合的存在下进行。
179.如权利要求172-178任一项所述的方法，其中式(29)的化合物或其盐的所述接触导致式(21)的化合物和式(22)
Figure FDA0002321568140000193
的化合物的混合物的形成。
180.式(30)的合成物或其盐，
其中：
各R1独立地为H或胺保护基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
181.如权利要求180所述的合成物或其盐，其中各R1独立地为胺保护基。
182.如权利要求181所述的合成物或其盐，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
183.如权利要求182所述的合成物或其盐，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)或苯甲酰基(Bz)。
184.如权利要求180-183任一项所述的合成物，其中各R3为H。
185.如权利要求184所述的合成物，其中所述合成物或其盐具有式(25)的结构：
Figure FDA0002321568140000201
186.如权利要求180所述的合成物，其中所述合成物具有式(25)的结构：
Figure FDA0002321568140000202
187.式(31)或(32)的合成物或其盐，
Figure FDA0002321568140000203
其中：
各R1独立地为H或胺保护基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
188.如权利要求187所述的合成物或其盐，其中各R1独立地为胺保护基。
189.如权利要求188所述的合成物或其盐，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
190.如权利要求189所述的合成物或其盐，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)或苯甲酰基(Bz)。
191.如权利要求187-190任一项所述的合成物，其中各R3为H。
192.如权利要求191所述的合成物，其中所述化合物或其盐具有式(20)或(26)的结构：
193.如权利要求187所述的合成物，其中所述化合物具有式(20)的结构：
Figure FDA0002321568140000211
194.如权利要求187所述的合成物，其中所述化合物具有式(26)的结构：
Figure FDA0002321568140000212
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