CN102076650A - 羧酸化合物 - Google Patents

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propionic acid
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户田成洋
吉田昌生
高野理惠子
井上雅大
本田雄
松本康嗣
中岛隆太郎
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种用于治疗和/或预防糖尿病等的高安全性药物，该药物具有极好的活性。准确地讲，本发明公开了一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。(式中，X代表＝C(R5)-或＝N-；Y代表-O-或-NH-；L代表单键或任选取代的C1-C3亚烷基；M代表任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的杂环基；R1代表C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6脂族酰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C6-C10芳基；且R2、R3、R4和R5可以相同或不同并且各自代表氢原子、卤原子、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或硝基。在这方面，R1和R2的烷基部分可以彼此结合形成含有一个氧原子的5元或6元杂环)。

Description

羧酸化合物
技术领域
本发明涉及一种具有降血糖等作用的新化合物及其药学上可接受的盐。
此外，本发明涉及一种用于糖尿病、餐后高血糖症、葡萄糖耐量减低、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、高脂血症、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨质减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良、记忆学习障碍、肥胖症、高血压、水肿、胰岛素抵抗、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素变态反应、胰岛瘤、脂肪毒性(lipotoxicity)、高胰岛素血症、癌症等的治疗药和/或预防药(优选一种用于糖尿病的治疗药和/或预防药)，所述治疗药和/或预防药含有上述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外，本发明涉及一种用于预防或治疗任一种上述疾病、含有上述化合物作为活性成分的组合物；上述化合物在制备用于预防或治疗任一种上述疾病的药物组合物中的用途；或一种用于预防或治疗任一种上述疾病的方法，包括将药理上有效量的上述化合物给予哺乳动物(优选人)。
背景技术
专利文件1-3公开了一种其亚结构与本发明化合物部分相同的化合物并且记载了该化合物可用作糖尿病的治疗药。
专利文件2中公开的化合物具有与本发明化合物部分相同的亚结构，然而，专利文件2中公开的化合物结构完全不同于本发明化合物的结构，区别在于环丙烷环必须在羧酸的α-位置上。
专利文件3中公开的化合物具有与本发明化合物部分相同的亚结构，然而，专利文件3中公开的化合物结构完全不同于本发明化合物的结构，区别在于专利文件3中公开的化合物在羧酸的β-位置上不具有烷氧基，而在羧酸的β-位置上具有烷氧基对本发明的化合物来说是必需的。
现有技术文件
专利文件
专利文件1：WO 2006/011615(对应于美国专利申请公布号US2008/319077)
专利文件2：WO 2005/051890
专利文件3：WO 2005/086661(对应于美国专利申请公布号US2007/142384)
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的发明人做了深入细致的研究，结果，他们发现由下述式(I)表示的化合物基于其特定的化学结构而预料不到地具有极好的降血糖等活性，并且作为药物制剂时还具有极好的物理性能(例如稳定性)，因此，可以是安全有用的药物，作为针对高血糖症、糖尿病和与这些疾病相关的病理病症或疾病的的预防药或治疗药，所以，基于这些发现完成了本发明。
也就是说，本发明具有降血糖作用、对胰岛素分泌的增强作用等，并且可用作针对诸如以下疾病的预防药或治疗药：糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病等)、餐后高血糖症、葡萄糖耐量减低、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、高脂血症(高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低-高密度脂蛋白血症(lipoproteinemia)、餐后高脂血症等)、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨质减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良、记忆学习障碍、肥胖症、高血压、水肿、胰岛素抵抗、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素变态反应、胰岛瘤、脂肪毒性、高胰岛素血症或癌症，特别是诸如II型糖尿病或餐后高血糖症等疾病。解决技术问题采用的技术手段
本发明涉及：
(1)一种由以下通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001281398600031
[其中X代表＝C(R5)-或＝N-；Y代表-O-或-NH-；L代表被卤原子、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷基任选取代的C1-C3亚烷基，或化学键；M代表C3-C10环烷基(所述环烷基与一个苯基或含有1-3个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元杂环任选稠合，并且被1-5个选自取代基组α的取代基进一步任选取代)、C6-C10芳基(所述芳基可以被1-5个选自取代基组α的基团取代)，或含有1-3个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元杂环基(所述杂环基被1-5个选自取代基组α的取代基任选取代)；R1代表C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6脂族酰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C6-C10芳基；R2、R3、R4和R5可以相同或不同并且各自代表氢原子、卤原子、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或硝基；R1和R2的烷基部分彼此任选结合形成含有一个氧原子的5-6元杂环；和
所述取代基组α包括卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基(所述羟基烷基被一个C1-C6烷基任选取代)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、C1-C6脂族酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、C1-C6脂族酰基氨基(所述C1-C6脂族酰基氨基被1-3个卤原子任选取代)、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6二烷基氨基磺酰基、C3-C10环烷基和C6-C10芳基(所述芳基被1-5个C1-C6卤代烷基任选取代)]；
(2)根据以上(1)所述的化合物，其中X为＝C(R5)-，和R5为氢原子；
(3)根据以上(1)或(2)所述的化合物，其中Y为-O-；
(4)根据以上(1)至(3)中任一项所述的化合物，其中L为化学键或C1-C3亚烷基；
(5)根据以上(1)至(4)中任一项所述的化合物，其中M为C3-C10环烷基(所述环烷基与一个苯基任选稠合，并且被1-5个选自取代基组α的取代基进一步任选取代)、C6-C10芳基(所述芳基可以被1-5个选自取代基组α的基团取代)；
(6)根据以上(1)至(5)中任一项所述的化合物，其中R2、R3和R4各自为氢原子；
(7)一种由以下通式(II)表示的化合物：
Figure BPA00001281398600041
[其中R1代表C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6脂族酰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C6-C10芳基；m代表0-3中任一个的整数；各R6可以相同或不同并且各自代表卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基(所述羟基烷基被一个C1-C6烷基任选取代)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、C1-C6脂族酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、C1-C6脂族酰基氨基(所述C1-C6脂族酰基氨基被1-3个卤原子任选取代)、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6二烷基氨基磺酰基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基(所述芳基被1-5个C1-C6卤代烷基任选取代)]；
(8)根据以上(7)所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基；
(9)根据以上(7)所述的化合物，其中R1为乙基；
(10)根据以上(7)至(9)中任一项所述的化合物，其中m为1或2；
(11)根据以上(7)至(10)中任一项所述的化合物，其中各R6可以相同或不同并且各自为卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
(12)根据以上(7)至(10)中任一项所述的化合物，其中各R6可以相同或不同并且各自为C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；
(13)一种由以下通式(III)表示的化合物：
[其中R1代表C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6脂族酰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C6-C10芳基；n代表0-3中任一个的整数；各R7可以相同或不同并且各自代表卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基(所述羟基烷基被一个C1-C6烷基任选取代)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、C1-C6脂族酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、C1-C6脂族酰基氨基(所述C1-C6脂族酰基氨基被1-3个卤原子任选取代)、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6二烷基氨基磺酰基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基(所述芳基被1-5个C1-C6卤代烷基任选取代)]；
(14)根据以上(13)所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基；
(15)根据以上(13)所述的化合物，其中R1为乙基；
(16)根据以上(13)至(15)中任一项所述的化合物，其中n为1或2；
(17)根据以上(13)至(16)中任一项所述的化合物，其中各R7可以相同或不同并且各自为卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C10环烷基；
(18)根据以上(13)至(16)中任一项所述的化合物，其中各R7可以相同或不同并且各自为氟原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
(19)3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸，
(3S)-3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸，
3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)丙酸，
(3S)-3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)丙酸，
3-乙氧基-3-{4-[(2-甲基苄基)氧基]苯基}丙酸，
3-{4-[(4-氰基-1-萘基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸，
3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸，
3-[4-(2，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸，
(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)丙酸，
(3S)-3-(4-{[(1R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸，
(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸，
(3S)-3-(4-{[(1S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸，或
(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸；
(20)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸；
(21)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸；
(22)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸；
(23)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-丙酸；
(24)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸；
(25)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸；
(26)(3S)-3-(4-{[(1R)-4-(二氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸；
(27)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸；
(28)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-丙酸；
(29)(3S)-3-(4-{[(1R)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸；
(30)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸；
(31)(3S)-3-(4-{[(1R)-4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸；
(32)根据以上(2)至(31)中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐；
(33)一种药物组合物，含有根据以上(1)至(31)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(34)一种降血糖药，含有根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(35)一种胰岛素分泌增强剂，含有根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(36)一种用于糖尿病的治疗药或预防药，含有根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(36-1)一种用于II型糖尿病的治疗药或预防药，含有根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(36-2)一种用于II型糖尿病的治疗药，含有根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(37)一种用于餐后高血糖症的治疗药或预防药，含有根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(38)一种用于葡萄糖耐量减低、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肥胖症、胰岛素抵抗、不稳定糖尿病、胰岛素变态反应、胰岛瘤或高胰岛素血症的治疗药或预防药，含有根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(39)一种用于酮病、酸中毒、高脂血症、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨质减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良、记忆学习障碍、高血压、水肿、脂肪萎缩、脂肪毒性或癌症的治疗药或预防药，含有根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(40)根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备胰岛素分泌增强剂或降血糖药中的用途；
(41)根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于选自糖尿病、餐后高血糖症、葡萄糖耐量减低、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肥胖症、胰岛素抵抗、不稳定糖尿病、胰岛素变态反应、胰岛瘤和高胰岛素血症的疾病的预防药或治疗药中的用途；
(41-1)根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于选自糖尿病和餐后高血糖症的疾病的预防药或治疗药中的用途；
(41-2)根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于II型糖尿病的预防药或治疗药中的用途；
(42)一种用于预防或治疗选自糖尿病、餐后高血糖症、葡萄糖耐量减低、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肥胖症、胰岛素抵抗、不稳定糖尿病、胰岛素变态反应、胰岛瘤和高胰岛素血症的疾病的方法，包括将药理上有效量的根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯给予哺乳动物；
(42-1)一种用于预防或治疗选自糖尿病和餐后高血糖症的疾病的方法，包括将药理上有效量的根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯给予哺乳动物；和
(42-2)一种用于预防或治疗II型糖尿病的方法，包括将药理上有效量的根据以上(1)至(32)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯给予哺乳动物。
在本发明中，“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，并且可以是，例如，甲基、乙基或正丙基。就R2、R3、R4、R5和由L表示的C1-C3亚烷基的取代基而论，所述C1-C3烷基优选为甲基。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且可以是，例如，上述作为“C1-C3烷基”的实例所提及的基团或正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基。就R1而论，所述C1-C6烷基优选为乙基。就取代基组α而论，所述C1-C6烷基优选为具有1-3个碳原子的烷基，最优选为甲基。就R6和R7而论，所述C1-C6烷基优选为具有1-3个碳原子的烷基，最优选为乙基或甲基。
在本发明中，“C3-C10环烷基”是指可与另一个环稠合的3-10元饱和环状烃基，并且可以是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基(annulenyl)。就M而论，所述C3-C10环烷基优选为3-7元饱和环状烃基或与苯基稠合的C3-C7环烷基，更优选为环己基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基。就R1、R6、R7和取代基组α而论，所述C3-C10环烷基优选为3-7元饱和环状烃基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明中，“C1-C3卤代烷基”是指上述“C1-C3烷基”被一个或多个卤原子取代的基团，并且可以是，例如，三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基或2，2-二溴乙基。就由L表示的C1-C3烷基的取代基而论，所述C1-C3卤代烷基优选为三氟甲基，就R2、R3、R4和R5而论，所述C1-C3卤代烷基优选为三氟甲基或二氟甲基。
在本发明中，“C1-C6卤代烷基”是指上述“C1-C6烷基”被一个或多个卤原子取代的基团，并且可以是，例如，上述作为“C1-C3烷基”的实例的基团或4-氟丁基、6-碘己基或2，2-二乙基。就R1而论，所述C1-C6卤代烷基优选为三氟甲基或二氟乙基，就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6卤代烷基优选为三氟甲基或二氟甲基。
在本发明中，“C1-C6氨基烷基”是指上述“C1-C6烷基”被氨基取代的基团，并且可以是，例如，氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基或氨基丁基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6氨基烷基优选为氨基甲基。
在本发明中，“C1-C6羟基烷基”是指上述“C1-C6烷基”被羟基取代的基团，并且可以是，例如，羟基甲基、羟基乙基、1-羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基或羟基己基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6羟基烷基优选为羟基甲基或1-羟基乙基。
在本发明中，“C1-C3烷氧基”是指上述“C1-C3烷基”与一个氧原子键合的基团，并且可以是，例如，具有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。就R2、R3、R4和R5而论，所述C1-C3烷氧基优选为甲氧基或乙氧基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基”是指上述“C1-C6烷基”与一个氧原子键合的基团，并且可以是，例如，上述作为“C1-C3烷氧基”的实例的基团或具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基例如正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6烷氧基优选为甲氧基或乙氧基。
在本发明中，“C1-C6卤代烷氧基”是指上述“C1-C6卤代烷基”与一个氧原子键合的基团，并且可以是，例如，三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、氟甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基或2，2-二溴乙氧基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6卤代烷氧基优选为三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基C1-C6烷基”是指上述“C1-C6烷基”与上述“C1-C6烷氧基”键合的基团，并且可以是，例如，具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、正丙氧基乙基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、正戊氧基甲基、异戊氧基甲基、2-甲基丁氧基甲基、新戊氧基甲基、正己氧基甲基、4-甲基戊氧基甲基、3-甲基戊氧基甲基、2-甲基戊氧基甲基、3，3-二甲基丁氧基甲基、2，2-二甲基丁氧基甲基或1，1-二甲基丁氧基甲基。就R1而论，所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基优选为甲氧基甲基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基优选为甲氧基甲基。
在本发明中，“C1-C6烷硫基”是指上述“C1-C6烷基”与一个硫原子键合的基团，并且可以是，例如，甲硫基、乙硫基或叔丁硫基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6烷硫基优选为甲硫基。
在本发明中，“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，并且可以是，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基。就R1而论，所述C2-C6烯基优选为具有3-5个碳原子的直链或支链烯基，更优选为乙烯基。
在本发明中，“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，并且可以是，例如，乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。就R1而论，所述C2-C6炔基优选为具有3-5个碳原子的直链或支链炔基。
在本发明中，“C1-C3亚烷基”是指具有1-3个碳原子的亚烷基，并且可以是，例如，亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、亚乙基或亚丙基。就L而论，所述C1-C3亚烷基优选为亚甲基或亚乙基，更优选为亚甲基。
在本发明中，“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳族烃基，并且可以是，例如，苯基、茚基或萘基。就M、R1、R6、R7和取代基组α而论，所述C6-C10芳基优选为苯基。
在本发明中，“C6-C10芳氧基”是指上述“C6-C10芳基”与一个氧原子键合的基团，并且可以是，例如，苯氧基、茚氧基或萘氧基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C6-C10芳氧基优选为苯氧基。
在本发明中，“含有1-3个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元杂环基”是指含有1-3个硫原子、氧原子或氮原子的4-10元杂环基，并且可以是，例如，芳族杂环基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂
Figure BPA00001281398600131
基(azepinyl)、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001281398600132
唑基、异
Figure BPA00001281398600133
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-
Figure BPA00001281398600134
二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；或对应于这些芳族杂环基中任一个的部分或全部还原的基团，例如吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基或四氢吡喃基。顺便提一句，上述“4-10元杂环基”可以与另一个环状基团稠合，并且可以是，例如，苯并呋喃基、色烯基、吲哚烷基(indolidinyl)、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉烷基(quinolidinyl)、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘烷基(naphthylidinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、异二氢吲哚基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、3，4-二氢-1H-异色烯基、1，2，3，4-四氢喹啉基或1，2，3，4-四氢异喹啉基。就M而论，所述4-10元杂环基优选为含有至少一个氮原子并且可以含有一个氧原子或一个硫原子的4-10元杂环基，并且可以是，例如，芳族杂环基例如吡咯基、氮杂
Figure BPA00001281398600135
基、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001281398600136
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；或对应于这些芳族杂环基中任一个的部分或全部还原的基团，例如吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基或四氢吡喃基，更优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基。
在本发明中，“含有一个氧原子的5-6元杂环”是指含有一个氧原子的5元或6元杂环，并且可以是，例如，2，5-二氢呋喃或3，6-二氢-2H-吡喃。在其中R1和R2的烷基部分彼此结合的情况下，所述含有一个氧原子的5-6元杂环优选为2，5-二氢呋喃。
在本发明中，“C1-C6烷氧基羰基”是指上述“C1-C6烷氧基”与一个羰基键合的基团，并且可以是，例如，具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基或2，3-二甲基丁氧基羰基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6烷氧基羰基优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
在本发明中，“C1-C6脂族酰基”是指具有1-6个碳原子的脂族烃基与一个羰基键合的基团，并且可以是，例如，烷基羰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)或异戊酰基；卤代烷基羰基例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基；低级烷氧基烷基羰基例如甲氧基乙酰基；不饱和烷基羰基例如(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；或诸如此类。就R1、R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6脂族酰基优选为甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。
在本发明中，“C1-C6烷基氨基”是指上述“C1-C6烷基”与一个氨基键合的基团，并且可以是，例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、2-甲基丁基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、正己基氨基、异己基氨基、4-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、1-甲基戊基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基或2-乙基丁基氨基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6烷基氨基优选为甲基氨基、乙基氨基或异丙基氨基。
在本发明中，“C3-C10环烷基氨基”是指上述“C3-C10环烷基”与一个氨基键合的基团，并且可以是，例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、降冰片基氨基或金刚烷基氨基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C3-C10环烷基氨基优选为3-7元饱和环状烃氨基。
在本发明中，“C1-C6二烷基氨基”是指一个氨基被两个可以相同或不同的上述“C1-C6烷基”取代的基团，并且可以是，例如，N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二异丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N，N-二-正戊基氨基、N，N-二异戊基氨基、N，N-二-2-甲基丁基氨基、N，N-二新戊基氨基、N，N-二-1-乙基丙基氨基、N，N-二-正己基氨基、N，N-二异己基氨基、N，N-二-4-甲基戊基氨基、N，N-二-3-甲基戊基氨基、N，N-二-2-甲基戊基氨基、N，N-二-1-甲基戊基氨基、N，N-乙基甲基氨基或N，N-异丙基甲基氨基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6二烷基氨基优选为二甲基氨基或二乙基氨基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基氨基”是指上述“C1-C6烷氧基”与一个氨基键合的基团，并且可以是，例如，具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基氨基例如甲氧基氨基、乙氧基氨基、正丙氧基氨基、异丙氧基氨基、正丁氧基氨基、异丁氧基氨基、仲丁氧基氨基、叔丁氧基氨基、正戊氧基氨基、异戊氧基氨基、2-甲基丁氧基氨基、新戊氧基氨基、正己氧基氨基、4-甲基戊氧基氨基、3-甲基戊氧基氨基、2-甲基戊氧基氨基、3，3-二甲基丁氧基氨基、2，2-二甲基丁氧基氨基、1，1-二甲基丁氧基氨基、1，2-二甲基丁氧基氨基、1，3-二甲基丁氧基氨基或2，3-二甲基丁氧基氨基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6烷氧基氨基优选为甲氧基氨基、乙氧基氨基或正丙氧基氨基。
在本发明中，“C1-C6脂族酰基氨基”是指具有1-6个碳原子或若干氢原子的脂族烃基与一个羰基氨基键合的基团，并且可以是，例如，烷基羰基氨基例如甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基(pentanoylamino)、新戊酰基氨基、戊酰基氨基(valerylamino)或异戊酰基氨基；卤代烷基羰基氨基例如氯乙酰基氨基、二氯乙酰基氨基、三氯乙酰基氨基或三氟乙酰基氨基；低级烷氧基烷基羰基氨基例如甲氧基乙酰基氨基；不饱和烷基羰基氨基例如(E)-2-甲基-2-丁烯酰基氨基；或诸如此类。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6脂族酰基氨基优选为乙酰基氨基。
在本发明中，“C1-C6烷基磺酰基”是指上述“C1-C6烷基”通过一个磺酰基键合的基团，并且可以是，例如，甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、正丙烷磺酰基、异丙烷磺酰基、正丁烷磺酰基、异丁烷磺酰基、仲丁烷磺酰基、叔丁烷磺酰基、正戊烷磺酰基、异戊烷磺酰基、2-甲基丁烷磺酰基、新戊烷磺酰基、正己烷磺酰基、4-甲基戊烷磺酰基、3-甲基戊烷磺酰基、2-甲基戊烷磺酰基、3，3-二甲基丁烷磺酰基、2，2-二甲基丁烷磺酰基、1，1-二甲基丁烷磺酰基、1，2-二甲基丁烷磺酰基、1，3-二甲基丁烷磺酰基或2，3-二甲基丁烷磺酰基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6烷基磺酰基优选为具有1-4个碳原子的直链或支链烷烃磺酰基，最优选为甲烷磺酰基。
在本发明中，“C1-C6二烷基氨基磺酰基”是指上述“C1-C6二烷基氨基”通过一个磺酰基键合的基团，并且可以是，例如，N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N，N-二-正丙基氨基磺酰基、N，N-二异丙基氨基磺酰基、N，N-二-正丁基氨基磺酰基、N，N-二异丁基氨基磺酰基、N，N-二-仲丁基氨基磺酰基、N，N-二-叔丁基氨基磺酰基、N，N-二-正戊基氨基磺酰基、N，N-二异戊基氨基磺酰基、N，N-二-2-甲基丁基氨基磺酰基、N，N-二新戊基氨基磺酰基、N，N-二-1-乙基丙基氨基磺酰基、N，N-二-正己基氨基磺酰基、N，N-二异己基氨基磺酰基、N，N-二-4-甲基戊基氨基磺酰基、N，N-二-3-甲基戊基氨基磺酰基、N，N-二-2-甲基戊基氨基磺酰基、N，N-二-1-甲基戊基氨基磺酰基、N，N-乙基甲基氨基磺酰基或N，N-异丙基甲基氨基磺酰基。就R6、R7和取代基组α而论，所述C1-C6二烷基氨基磺酰基优选为二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺酰基。
在本发明中，“卤原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。就L、R2、R3、R4、R5、R6、R7和取代基组α而论，所述卤原子优选为氯原子或氟原子。
在本发明中，“药学上可接受的盐”是指当本发明的化合物具有碱性基团(例如氨基)时与酸反应可形成的盐，或者当本发明的化合物具有酸性基团(例如羧基)时与碱反应可形成的盐。
由碱性基团衍生的盐可优选为无机酸盐例如氢卤酸盐(例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐)、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐；有机酸盐例如低级烷烃磺酸盐(例如甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐或乙烷磺酸盐)、芳基磺酸盐(例如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐；或氨基酸盐例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。所述盐优选为氢卤酸盐或无机酸盐。
另一方面，由酸性基团衍生的盐可优选为金属盐例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铝盐或铁盐；胺盐例如无机胺盐(例如铵盐)或有机胺盐(例如叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐或三(羟甲基)氨基甲烷盐)；或氨基酸盐例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。
顺便提一句，具有上述通式(I)的羧酸化合物可具有各种异构体。至于上述通式(I)，这些异构体及这些异构体的外消旋和非外消旋混合物全都由单一结构式表示。因此，本发明包括所有这些异构体及这些异构体按不同比例的混合物。此外，本发明还包括用任一不同的放射性同位素[氚(3H)、碘-125(125I)、碳-14(14C)等]或非放射性同位素[氘(2H)等]标记的化合物。
此外，在具有上述通式(I)的羧酸化合物及其盐形成溶剂化物(例如水合物)的情况下，本发明还包括所有这些溶剂化物。
此外，本发明还包括所有在身体内代谢成和可转化成具有上述通式(I)的羧酸化合物或其盐的化合物(例如上述通式(I)的羧酸部分被酯化的衍生物，等等)。
上述通式(I)优选为上述通式(II)、上述通式(III)或以下通式(Ia)。
Figure BPA00001281398600181
该式中，X、Y、L、M、R1、R2、R3、R4和R5具有与上述相同的定义。
上述通式(II)优选为以下通式(IIa)。
Figure BPA00001281398600191
该式中，R1具有与上述相同的定义；m代表0-3中任一个的整数；各R6可以相同或不同并且各自代表卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基(所述羟基烷基被一个C1-C6烷基任选取代)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、C1-C6脂族酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、C1-C6脂族酰基氨基(所述C1-C6脂族酰基氨基被1-3个卤原子任选取代)、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6二烷基氨基磺酰基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基(所述芳基被1-5个C1-C6卤代烷基任选取代)。上述通式(II)特别优选为以下通式(IIb)。
Figure BPA00001281398600192
该式中，R6和m具有与上述相同的定义。
上述通式(III)优选为以下通式(IIIa)。
Figure BPA00001281398600193
该式中，R1具有与上述相同的定义；n代表0-3中任一个的整数；各R7可以相同或不同并且各自代表卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基(所述羟基烷基被一个C1-C6烷基任选取代)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、C1-C6脂族酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、C1-C6脂族酰基氨基(所述C1-C6脂族酰基氨基被1-3个卤原子任选取代)、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6二烷基氨基磺酰基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基(所述芳基被1-5个C1-C6卤代烷基任选取代)。上述通式(III)特别优选为以下通式(IIIb)。
Figure BPA00001281398600201
该式中，R7和n具有与上述相同的定义。
X优选为＝C(R5)-，更优选为＝CH-。
Y优选为-O-。
L优选为化学键或C1-C3亚烷基，更优选为化学键。
M优选为C3-C10环烷基(所述环烷基与一个苯基或含有1-3个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元杂环基任选稠合，并且被1-5个选自取代基组α的取代基进一步任选取代)，或C6-C10芳基(所述芳基被1-5个选自取代基组α的取代基任选取代)，更优选C3-C10环烷基(所述环烷基与一个苯基任选稠合并且被1-5个选自取代基组α的取代基进一步任选取代)或苯基(所述苯基被1-5个选自取代基组α的取代基任选取代)，且特别优选2，3-二氢茚基(所述2，3-二氢茚基被1-5个选自取代基组α的取代基任选取代)或2，3-二氢苯并呋喃基(所述2，3-二氢苯并呋喃基被1-5个选自取代基组α的取代基任选取代)。
R1优选为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，更优选为C1-C6烷基，且特别优选为乙基。
R2优选为氢原子。
R3优选为氢原子。
R4优选为卤原子或氢原子，且更优选为氢原子。
R5优选为卤原子或氢原子，且更优选为氢原子。
R6优选为C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，且更优选为三氟甲基或三氟甲氧基。
R7优选为卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C10环烷基，更优选为氟原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
m优选为1或2。
n优选为1或2。
在由M表示的C3-C10环烷基被取代的情况下，取代基组α优选为卤原子。
在由M表示的与苯基稠合的C3-C10环烷基被取代情况下，取代基组α优选为卤原子、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在由M表示的与含有1-3个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元杂环基稠合的C3-C10环烷基被取代的情况下，取代基组α优选为卤原子、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在由M表示的C6-C10芳基被取代的情况下，取代基组α优选为卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和含有1-3个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元杂环基。
在由M表示的含有1-3个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元杂环基被取代的情况下，取代基组α优选为C1-C6烷基和C6-C10芳基。
本发明的具有上述通式(I)的羧酸化合物的具体实例包括下文举例说明的化合物。然而，本发明并不限于以下示例性化合物。
顺便提一句，在以下表1～表2中，“Me”代表甲基；“Et”代表乙基；“nPr”代表正丙基；“iPr”代表异丙基；“cPr”代表环丙基；“iBu”代表异丁基；“tBu”代表叔丁基；“cHex”代表环己基；“cPn”代表环戊基；“MeO”代表甲氧基；“EtO”代表乙氧基；“Ph”代表苯基；“Bn”代表苄基；“Naph”代表萘基；“Pyr”代表吡啶基；“piperidinyl”代表哌啶基；“pirazolyl”代表吡唑基；“Piperadinyl”代表哌啶基；“Pyrrolidinyl”代表吡咯烷基；“Pyrimidyl”代表嘧啶基；“thiazolyl”代表噻唑基；“Bzthiazolyl”代表苯并噻唑基；“1，2，3-triazolyl”代表1，2，3-三唑基；“quinolinyl”代表喹啉基；“furanyl”代表呋喃基；“Bzfuranyl”代表苯并呋喃基；“pyrrolyl”代表吡咯基；“thienyl”代表噻吩基；“cHexenyl”代表环己烯基；“CN”代表氰基；“NO2”代表硝基；“CF3”代表三氟甲基；“CF3O”代表三氟甲氧基；“3，4-二-Cl-Bn”代表3，4-二氯苄基；“tBuO-C(＝O)”代表叔丁氧基羰基；“Ind”代表茚基；“DHInd”代表2，3-二氢茚基；“DHBzf”代表2，3-二氢苯并呋喃基；“DHoxazolyl”代表4，5-二氢
Figure BPA00001281398600221
唑基；“THNaph”代表1，2，3，4-四氢萘基；“THannul”代表6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基；和“DHcPentaPyridyl”代表6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基。
Figure BPA00001281398600222
[表1]
  编号   Y   M-L-   R1   R2   R3   R4   R5
  1-1   O   Ph-   Et   H   H   H   H
  1-2   O   4-CF3-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-3   O   2-Cl-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-4   O   3-Cl-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-5   O   4-Ph-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-6   O   3-Ph-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-7   O   2-Ph-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-8   O   4-Bn-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-9   O   4-Bn-Ph-   Me   H   H   H   H
  1-10   O   2-Bn-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-11   O   3，5-二-Cl-Ph-   Me   H   H   H   H
  1-12   O   2，4-二-Cl-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-13   O   3，4-二-Cl-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-14   O   2，3-二-Cl-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-15   O   3，5-二-Cl-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-16   O   2，5-二-Cl-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-17   O   2，6-二-Cl-4-CF3-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-18   O   2-Br-4-Cl-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-19   O   3-Cl-6-Ph-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-20   O   3-F-6-Ph-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-21   O   2-Cl-4-CF3-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-22   O   2-Cl-5-CF3-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-23   O   2-Br-5-F-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-24   O   2-(4-Cl)PhO-4-CF3-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-25   O   2-(4-Cl)PhO-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-26   O   2-Cl-4-F-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-27   O   3-Cl-5-F-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-28   O   2-F-5-CF3-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-29   O   2，4-二-CF3-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-30   O   2-Br-4-CF3-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-31   O   2，4-二-Cl-3，5-二-Me-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-32   O   2，4，5-三-Cl-Ph-   Et   H   H   H   H
  1-33   O   2，4-二-Cl-3，5-二-Me-Ph-   nPr   H   H   H   H
  1-34   O   4-CF3-Ph-CF2-   Et   H   H   H   H
  1-35   O   3-Cl-Ph-C(Me)H-   Et   H   H   H   H
  1-36   O   4-CF3-Ph-C(Me)H-   Et   H   H   H   H
  1-37   O   4-Cl-Ph-(CH2)2-   Et   H   H   H   H
  1-38   O   2-Me-Ph-(CH2)2-   Et   H   H   H   H
  1-39   O   3，4-二-Cl-Ph-(CH2)2-   Et   H   H   H   H
  1-40   O   3，4-二-Cl-Ph-(CH2)3-   Et   H   H   H   H
  1-41   O   4-Cl-Ph-C(CF3)H-   Et   H   H   H   H
  1-42   O   3-iPrO-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-43   O   3-NO2-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-44   O   4-NO2-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-45   O   3-CF3O-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-46   O   4-CF3O-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-47   O   2-CF3-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-48   O   4-CF3-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-49   O   3-CN-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-50   O   3-Me-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-51   O   3-Cl-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-52   O   4-Me-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-53   O   2-Me-Bn-  iPr   H   H   H   H
  1-54   O   2-Me-Bn-  MeC(＝O)-   H   H   H   H
  1-55   O   4-Cl-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-56   O   2-Cl-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-57   O   2-F-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-58   O   3-F-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-59   O   4-F-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-60   O   3-PhO-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-61   O   2-N(Me2)-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-62   O   4-N(Me2)-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-63   O   2-PhO-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-64   O   3-N(Me2)-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-65   O   3-N(Me2)SO2-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-66   O   3-MeSO2-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-67   O   2-Me-Bn-  Et   H   H   H   H
  1-68   O   3，4-二-Cl-Bn-  CF3CH2-   H   H   H   H
  1-69   O   3，4-二-Cl-Bn-  cPr-   H   H   H   H
  1-70   O   3，4-二-Cl-Bn-  Ph-   H   H   H   H
  1-71   O   3，4-二-Cl-Bn-  Et   H   MeO   H   H
  1-72   O   3，4-二-Cl-Bn-  Et   H   H   H   Me
  1-73   O   3，4-二-Cl-Bn-  Et   H   H   H   NO2
  1-74   O   3，4-二-Cl-Bn-  Et   H   Cl   H   H
  1-75   O   3，4-二-Cl-Bn-  Et   H   H   H   F
  1-76   O   3，4-二-Cl-Bn-  Me   F   H   H   H
  1-77   O   3，4-二-Cl-Bn-   CHF2-CH2-   H   H   H   H
  1-78   O   3，5-二-Cl-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-79   O   2，3-二-Cl-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-80   O   3，4-二-Cl-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-81   O   3，4-二-Cl-Bn-   Et   F   H   H   H
  1-82   O   3，4-二-Cl-Bn-   Et   H   H   H   Br
  1-83   O   3，4-二-Cl-Bn-   Et   H   H   Br   Br
  1-84   NH   3，4-二-Cl-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-85   O   2-Cl-3-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-86   O   3-MeO-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-87   O   3-MeOCH2O-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-88   O   3，5-二-MeO-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-89   O   2-Br-5-MeO-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-90   O   3-MeO-2-Me-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-91   O   2-MeO-3-Me-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-92   O   3-Cl-6-MeO-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-93   O   4-Cl-6-MeO-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-94   O   3，5-二-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-95   O   4-F-6-Me-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-96   O   2-Cl-3-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-97   O   2，4-二-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-98   O   2-Cl-5-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-99   O   3-F-4-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-100   O   4-CF3-5-iPrO-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-101   O   4-Cl-5-CF3O-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-102   O   3-Cl-5-CF3O-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-103   O   4-Cl-5-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-104   O   4-CHF2-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-105   O   3-N(Me)2C(＝O)-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-106   O   4-F-6-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-107   O   4-CF3-6-Ph-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-108   O   2，3-二-F-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-109   O   3，4-二-F-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-110   O   4-N(Me)2C(＝O)-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-111   O   4-MeSO2-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-112   O   3-NH2-4-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-113   O   3-CF3(C＝O)NH-4-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-114   O   3-(1-吡咯基)-4-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-115   O   3-(1-吡咯基)-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-116   O   3-NH(Me)-4-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-117   O   4-F-5-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-118   O   3，4-二-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-119   O   3，5-二-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-120   O   3-Cl-4-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-121   O   2-F-3-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-122   O   3-Cl-4-F-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-123   O   4-Cl-5-F-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-124   O   3-F-2-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-125   O   2，4-二-Cl-5-F-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-126   O   2-Cl-3-F-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-127   O   2，4，5-三-F-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-128   O   3-Cl-4-CF3O-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-129   O   2，3-二-F-4-CF3-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-130   O   3-F-4-CF3O-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-131   O   4-F-5-CF3O-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-132   O   4-Cl-6-F-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-133   O   3-Cl-2-PhO-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-134   O   4-Cl-6-PhO-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-135   O   3-Cl-6-PhO-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-136   O   2-(3-Pyr-O)Bn-   Et   H   H   H   H
  1-137   O   2-(4-Pyr-O)Bn-   Et   H   H   H   H
  1-138   O   2-(5-Cl-2-Pyr-(O)-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-139   O   2-(4-Cl)PhO-4-Cl-Bn-   Et   H   H   H   H
  1-140   O   3-(2-Me)Pyr-CH2-   Et   H   H   H   H
  1-141   O   3-(6-CF3)Pyr-CH2-   Et   H   H   H   H
  1-142   O   2-(5-CF3)Pyr-CH2-   Et   H   H   H   H
  1-143   O   2-(6-Me)Pyr-CH2-   Et   H   H   H   H
Figure BPA00001281398600271
  1-166   O  4-[2-(4-Cl-Ph)噻唑基]-CH2-     Et   H   H   H   H
  1-167   O  2-(4-CF3)噻唑基-CH2-     Et   H   H   H   H
  1-168   O  2-(5-CF3)呋喃基-CH2-     Et   H   H   H   H
  1-169   O  3-DHBzf-     Et   H   H   H   H
  1-170   O  3-(7-CF3)DHBzf-     Et   H   H   H   H
  1-171   O  3-(7-CF3)Bzfuranyl-     Et   H   H   H   H
  1-172   O  cHex-CH2-     Et   H   H   H   H
  1-173   O   cHex-(CH2)2-   Et   H   H   H   H
  1-174   O   4-CF3-cHex-CH2-   Et   H   H   H   H
  1-175   O   4-环己烯基-CH2-   Et   H   H   H   H
  1-176   O   1-(4-CF3)Ind-   Et   H   H   H   H
  1-177   O   1-DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-178   O   2-DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-179   O   1-(5-F)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-180   O   1-(6-F)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-181   O   1-(4-F)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-182   O   1-(4，6-二-F)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-183   O   1-(4-Me)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-184   O   1-(6-Me)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-185   O   1-(5-Me)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-186   O   1-(3，3-二-Me)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-187   O   1-(4-Et)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-188   O   1-(4-nPr)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-189   O   1-(4-iPr)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-190   O   1-(4-cPr)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-191   O   1-(4-cHex)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-192   O   1-(5-MeO)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-193   O   1-(6-MeO)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-194   O   1-(4-MeO)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-195   O   1-(4-Cl-5-MeO)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-196   O   1-(4-Cl)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-197   O   1-(5-Cl)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-198   O   1-(6-Cl)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-199   O   1-(7-Cl)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-200   O   1-(4-Cl)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-201   O   1-(4，6-二-Cl)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-202   O   1-(4-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-203   O   1-(6-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-204   O   1-(4-CF3)DHInd-   Et   F   H   H   H
  1-205   O   5-(1-CF3)THannul-   Et   H   H   H   H
  1-206   O   5-(1-Cl)THannul-   Et   H   H   H   H
  1-207   O   7-(4-CF3)DHcPentaPyridyl-   Et   H   H   H   H
  1-208   O   3-(7-CF3O)DHBzf-   Et   H   H   H   H
  1-209   O   3-(7-Et)DHBzf-   Et   H   H   H   H
  1-210   O   1-(5-F-4-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-211   O   1-(4-CHF2)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-212   O   1-(6-F-4-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-213   O   1-(4，6-二-Me)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-214   O   1-(4-CF3O)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-215   O   1-(6-Me-4-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-216   O   1-(6-F-3-Me)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-217   O   1-(5-Me-4-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-218   O   1-(5-Cl-4-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-219   O   1-(4-CF3-6-OH)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-220   O   1-(2-F-4-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-221   O   1-(6-MeO-4-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-222   O   1-(5-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-223   O   1-(7-Me-4-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-224   O   1-(6-Cl-4-Me)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-225   O   1-(5-F-4-Me)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-226   O   1-(5-Cl-4-Me)DHInd-   Et   H   H   H   H
  1-227   NH   1-(4-CF3)DHInd-   Et   H   H   H   H
Figure BPA00001281398600291
[表2]
Figure BPA00001281398600292
Figure BPA00001281398600301
在以上各表中，优选的化合物是1-15、1-16、1-48、1-67、1-80、1-151、1-170、1-183、1-187、1-190、1-200、1-202、1-208、1-210、1-211、1-212、1-213、1-214或2-5，更优选的化合物是1-170、1-183、1-187、1-190、1-202、1-208、1-210、1-211、1-212、1-213或1-214，特别优选的化合物是1-170、1-183、1-202、1-208、1-212或1-214。
本发明的具有以下通式(I)的化合物可通过例如利用已知化合物作为起始原料按照下述方法来制备。
Figure BPA00001281398600302
在上述结构式及以下描述中，X、Y、L、M、R1、R2、R3、R4和R5都具有与上述相同的定义。
流程A
流程B
Figure BPA00001281398600321
在上述流程及以下描述中，P1代表卤原子、硝基或可被甲硅烷基保护的羟基；P2代表C1-C6烷基；P3代表卤原子。
在上述流程及以下描述中，对在P1的定义中用来保护羟基的“甲硅烷基”没有特别地限定，只要它是有机合成化学领域中使用的基团。然而，其实例包括各种适合于保护羟基的甲硅烷基并描述于例如由Greene和Wuts编著的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(第三版)”(Wiley Interscience，USA)。
用于制备本发明化合物(I)的流程可根据所需要的化合物而选自上述流程A和流程B。
在下文，将对各流程进行说明。
(流程A)
(流程A-1)
本流程是用于制备化合物(2)的流程，即通过与乙酸酯进行羟醛反应而在化合物(1)中引入相应的取代基。
对溶剂没有特别地限定，只要它不抑制反应并且可以把起始原料溶解到某种程度。然而，其实例包括醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001281398600322
烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚，优选的是乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃。
所述试剂的实例包括有机锂试剂例如烷基锂；格氏试剂(Grignard reagent)例如卤化烷基镁；有机锌试剂例如烷基锌；有机锡试剂例如烷基锡；和有机硅试剂例如烷基硅烷，优选的是有机锂试剂、格氏试剂或有机硅试剂，必要时，可以使路易斯酸(Lewis acid)、金属盐等与这样的试剂共存。
对乙酸酯没有特别地限定，只要它是乙酸的烷基酯，然而，优选的是乙酸乙酯。
反应温度为-100℃至100℃，优选为-78℃至0℃。
反应时间为0.5小时至12小时，优选为0.5小时至3小时。
(流程A-2)
本流程是用于制备化合物(3)的流程，即通过在化合物(2)的羧酸的β-位置将烷基引入到被保护的羟基上。
对溶剂没有特别地限定，只要它不抑制反应。然而，其实例包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；和芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯，优选的是芳烃。
对试剂没有特别地限定，只要它是用于羟基的烷基化的试剂。然而，优选的是金属氧化物例如氧化银(I)或烷基卤化物例如乙基碘。
反应温度为室温至150℃，优选为50℃至120℃。
反应时间为0.5小时至24小时，优选为0.5小时至12小时。
(流程A-3)
本流程是用于制备化合物(4)的流程，即在化合物(3)的P1是被保护的羟基的情况下，对该羟基进行脱保护，而在P1是硝基的情况下，使该硝基还原形成氨基。
羟基的脱保护可以按照有机合成化学领域众所周知的方法进行，例如在以下文献中描述的方法：由Greene和Wuts编著的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(第三版)”(Wiley Interscience，USA)。
硝基还原成氨基可以按照有机合成化学领域众所周知的还原方法进行。优选的还原方法是在催化剂和氢气存在下进行的氢化反应。
(流程A-4)
本流程是用于制备化合物(5)的流程，即在碱存在下，使化合物(4)的H-Y-(HO-或H2N-)与M-L基团(其中所需要的取代位置已被卤化)在惰性溶剂中反应，从而在H-Y-中引入M-L基团。
卤化的M-L基团可通过或根据已知方法制备。
对溶剂没有特别地限定，只要它不抑制反应并且可以把起始原料溶解到某种程度。然而，其实例包括醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001281398600341
烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；和酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮和环己酮，优选的是丙酮、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
对碱没有特别地限定，只要它不影响化合物(4)中除取代位置以外的部分，其实例包括碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；金属醇化物，例如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；有机胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)；有机金属碱，例如丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；和任何上述碱的组合。优选的是金属碳酸盐。
反应温度为室温至150℃，优选为室温至100℃。
反应时间为0.5小时至24小时，优选为1小时至12小时。
此外，流程A-4也可以通过使化合物(4)与醇(相当于M-L-OH)在通常的光延(Mitsunobu)反应条件下进行。
(流程A-5)
本流程是用于制备目标化合物(I)的流程，并且使化合物(5)的羧酸的酯水解来实施。
用于使酯水解的方法一般可通过有机合成化学领域中众所周知的方法来实施，例如在以下文献中描述的方法：由Greene和Wuts编著的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(第三版)”(Wiley Interscience，USA)。
顺便提一句，在P1代表卤原子或羟基的情况下，目标化合物(I)的合成也可以通过使化合物(1)在流程A-1之前经过流程A-4来进行。
(流程B)
(流程B-1)
本流程是用于制备化合物(7)的流程，即通过使化合物(6)(可根据已知方法制备)与卤代芳族环状基团在碱存在下进行反应。
所述卤代芳族环状基团可通过或根据已知方法制备。
对溶剂没有特别地限定，只要它不抑制反应并且可以溶解起始原料。然而，其优选的实例包括醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚，更优选的是乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃。
所使用的碱的实例包括有机金属碱，例如丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
反应温度为-100℃至100℃，优选为-78℃至0℃。
反应时间为0.5小时至12小时，优选为0.5小时至3小时。
(流程B-2)
本流程是用于制备化合物(8)的流程，即通过在化合物(7)的羟基中引入R1基团。
使用可通过或根据已知方法制备的卤化R1基团作为试剂。
对溶剂没有特别地限定，只要它不抑制反应并且可以把起始原料溶解到某种程度。然而，其实例包括醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001281398600361
烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；和酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺，优选的是二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
反应优选在碱存在下进行，并且对所使用的碱没有特别地限定，只要它是通常的烷基化反应中所使用的碱。然而，其实例包括碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；和碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，优选的是碱金属氢氧化物。
反应温度为0℃至100℃，优选为0℃至50℃。
反应时间为0.5小时至24小时，优选为1小时至12小时。
(流程B-3)
本流程是用于制备化合物(9)的流程，即通过在Y为-O-的情况下，使化合物(8)和醇(相当于M-L-OH)进行亲核取代反应，而在Y为-NH-的情况下，使化合物(8)和胺(相当于M-L-NH2)进行胺化反应。
(a)在Y为-O-的情况下
使用可通过或根据已知方法制备的醇作为试剂。
反应优选在碱存在下进行，并且对所使用的碱没有特别地限定，只要它是通常的烷基化反应中所使用的碱。然而，其实例包括碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；和碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，优选的是碱金属氢氧化物。
对溶剂没有特别地限定，只要它不抑制反应并且可以把起始原料溶解到某种程度。然而，其实例包括醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001281398600362
烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；和酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺，优选的是醚。
反应温度为0℃至150℃，优选为0℃至100℃。
反应时间为0.5小时至24小时，优选为1小时至12小时。
(b)在Y为-NH-的情况下
使用可通过或根据已知方法制备的胺作为试剂。
反应优选在催化剂存在下进行，并且对所使用的催化剂没有特别地限定，只要它是通常的烷基化反应中所使用的催化剂。然而，其实例包括过渡金属催化剂，例如PEPPSI二氯化[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)合钯(II)催化剂；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；金属醇化物，例如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；有机胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)；和有机金属碱，例如丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。优选的是过渡金属催化剂或金属醇化物。
对溶剂没有特别地限定，只要它不抑制反应并且可以把起始原料溶解到某种程度。然而，其实例包括醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；和酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺，优选的是二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
反应温度为室温至150℃，优选为50℃至120℃。
反应时间为0.5小时至24小时，优选为3小时至12小时。
(流程B-4)
本流程是用于制备目标化合物(I)的流程并且通过使化合物(9)的醛的保护基P1在惰性溶剂中、在酸存在下脱保护并将醛进一步氧化形成羧酸来实现。
所使用的溶剂和酸的种类随保护基的不同而变化，然而，本流程一般可通过有机合成化学领域众所周知的方法(例如，由Greene和Wuts编著的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(第三版)”(Wiley Interscience，USA)中介绍的方法)来实现。
对醛的氧化中所使用的溶剂没有特别地限定，只要它不抑制反应并且可以把起始原料溶解到某种程度。然而，其实例包括醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001281398600381
烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；醇，例如甲醇、乙醇、叔丁醇和异丙醇；水；和它们的混合溶剂，优选的是叔丁醇、四氢呋喃、水或它们的混合溶剂。
对氧化反应中所使用的试剂没有特别地限定，只要它是从醛到羧酸的氧化反应中通常使用的试剂，然而，其实例包括金属亚氯酸盐(例如亚氯酸钠)和氯清除剂(例如2-甲基-2-丁烯)。
反应温度为0℃至60℃，优选为0℃至室温。
反应时间为0.5小时至24小时，优选为0.5小时至6小时。
在上述各流程的反应完成之后，按照常规方法从反应混合物中回收目标化合物。例如，将反应混合物进行适当地中和，或者在其中含有不溶性物质的情况下，通过过滤将不溶性物质去除掉，然后，向滤液中加入水和与水不混溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯)，有机层用水等洗涤。然后，分离出含有目标化合物的有机层，经无水硫酸镁等干燥，然后，蒸馏出溶剂，由此可得到目标化合物。
必要时，可用重结晶或再次沉淀等常规方法，或者适当地结合使用惯用于分离纯化有机化合物的方法例如使用合成吸附剂例如吸附柱色谱法或分配柱色谱法、使用离子交换色谱法或使用硅胶或烷基化硅胶的正相和反相柱色谱法并用合适的洗脱剂进行洗脱的方法，对所获得的目标化合物进行分离纯化。
此外，必要时，也可采用手性柱对旋光化合物进行分离纯化。
本发明的具有上述通式(I)的羧酸化合物或其药学上可接受的盐可按不同的剂型给予。对给药途径没有特别地限定，可根据各种制剂的剂型、患者的年龄和性别、其它条件、疾病的严重程度等因素进行确定。举例来说，就片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或胶囊剂而论，所述化合物可口服用药。此外，就注射剂而论，所述化合物可单独地静脉内用药或者与普通的补液例如葡萄糖或氨基酸混匀后静脉内用药，还必要时，所述化合物可单独地肌内、皮内、皮下或腹腔内用药。就栓剂而论，所述化合物可直肠内用药。给药途径优选为口服给药。
可按照常规方法，使用已知的药物助剂(可常常用于已知的药物制剂领域)例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、矫正剂或包衣剂以及基质成分，来配制这些不同的制剂。
当将所述化合物制成片剂时，可以使用本领域通常称为载体的各种物质，其实例包括赋形剂，例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸；粘合剂，例如水、乙醇、丙醇、简单糖浆、葡萄糖糖浆、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂基单甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂酸精、可可脂和氢化油；吸收增强剂，例如季铵碱和十二烷基硫酸钠；润湿剂，例如甘油和淀粉；吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶态硅酸；和润滑剂，例如纯化滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。此外，必要时，片剂可用通常的包衣组合物制成包衣片剂，例如糖衣片剂、明胶衣片剂、肠溶衣片剂、薄膜衣片剂、双层片剂或多层片剂。
当将所述化合物制成丸剂时，可以使用本领域通常称为载体的各种物质，其实例包括赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石粉；粘合剂，例如阿拉伯胶粉、西黄蓍胶粉、明胶和乙醇；和崩解剂，例如昆布多糖和琼脂。
当将所述化合物制成栓剂时，可以使用本领域通常称为载体的各种物质，其实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶和半合成甘油酯。
当将所述化合物制成注射剂时，液体或悬浮液是无菌的，优选与血液等渗。当将所述化合物制成液体制剂、乳剂或混悬剂时，可以使用本领域通常用作稀释剂的任何物质，其实例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂基醇、聚烃氧基化(polyoxylated)异硬脂基醇和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。在此情况下，可以将氯化钠、葡萄糖或甘油按足以制成等渗溶液的量加入到药物制剂中。此外，也可以将常用的增溶剂、缓冲剂、缓和剂等加入到制剂中。
此外，必要时，可以将着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂等加入到制剂中，或者将其它药物产品加入到制剂中。
对上述药物制剂中所含活性成分化合物的量没有特别地限定，适当时可在大范围内作出选择，然而，优选的是将数量一般设定在占总组合物的1-70％(重量)、优选1-30％(重量)的范围内。
活性成分化合物的剂量根据症状、年龄、体重、给药方法、剂型等的不同而变化，然而，所述化合物可给予成人的日剂量一般下限为0.001mg/kg(优选0.01mg/kg，更优选0.1mg/kg)，而上限为200mg/kg(优选20mg/kg，更优选10mg/kg)，一天一次或一天数次。
可以将本发明的化合物与任何对上述疾病被本发明认为是有效的各种治疗药或预防药联合使用。在所述化合物与其它药物联用的情况下，这些药物可以同时或独立和连续或按所需时间间隔给予。所共同给予的制剂可以配制成联合制剂或独立制剂。
发明的显著进步
所述羧酸化合物及其药学上可接受的盐(其各自为本发明的化合物)具有极好的降血糖作用、对胰岛素分泌的增强作用等，因而可用作针对以下疾病的治疗药或预防药：糖尿病(特别是II型糖尿病)、餐后高血糖症、葡萄糖耐量减低、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、高脂血症、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨质减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良、记忆学习障碍、肥胖症、高血压、水肿、胰岛素抵抗、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素变态反应、胰岛瘤、脂肪毒性、高胰岛素血症、癌症等。
此外，本发明的化合物具有较低的血浆蛋白结合率，很可能在机体内很少被UDP-葡糖苷酸基转移酶(UGT)或细胞色素P450(CYP)等酶代谢，因此，认为所述化合物表现出极好的作用效果并且也具有该作用效果持久的特征。此外，所述化合物的毒性低，安全性极好，所以，将它作为药物极其有用。
实现发明的最佳方式
下面将参考具体实施例等对本发明进行更详细的说明，然而，本发明并不限于此。
实施例
<实施例1>3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-80)
Figure BPA00001281398600411
(1A)3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(15mL，0.15mol)溶于四氢呋喃(120mL)中，在-78℃向其中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(130mL，0.13mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。此后，在-78℃向其中加入溶于四氢呋喃(100mL)中的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛(18.2g，77.0mmol)，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。
向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(24.9g，定量的)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.18(6H，s)，0.98(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65-2.79(2H，m)，3.15(1H，d，J＝3.2Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，5.08(1H，dt，J＝3.2，9.1Hz)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)
(1B)3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(1A)中制得的3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-羟基丙酸乙酯(4.00g，12.3mmol)溶于甲苯(100mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(4.92mL，61.5mmol)和氧化银(I)(12.0g，61.5mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂。然后，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至30∶70(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(3.06g，收率：70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.54(1H，dd，J＝5.1，14.8Hz)，2.76(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，3.30-3.40(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.68(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，6.80(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)
(1C)3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯
将在(1B)中制得的3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸乙酯(3.06g，8.68mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中。使反应溶液冷却至0℃，向其中滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，13.0mL，13.0mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(2.11g，收率：98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.55(1H，dd，J＝5.0，14.8Hz)，2.80(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，3.29-3.41(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(1H，dd，J＝5.0，8.9Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)
(1D)3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(124mg，0.520mmol)溶于丙酮(5mL)中，在室温下向其中加入3，4-二氯苄基溴(87μL，0.62mmol)和碳酸钾(108mg.0.78mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于60℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。然后，该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(164mg，收率：79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.54(1H，dd，J＝5.5，15.3Hz)，2.80(1H，dd，J＝9.0，15.3Hz)，3.30-3.41(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.71(1H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，5.01(2H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25-7.29(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)
(1E)3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸
将在(1D)中制得的3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯(164mg，0.413mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入1当量(下文简写为1N)氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。
在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物用己烷/乙酸乙酯(5/1(v/v))洗涤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(121mg，收率：79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.83(1H，dd，J＝9.8，15.6Hz)，3.35-3.46(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.8Hz)，5.01(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.28(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)
MS(ESI)m/z：367(M-H)-
<实施例2>3-乙氧基-3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸(示例性化合物号：1-163)
Figure BPA00001281398600441
(2A)3-乙氧基-3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(108mg，0.453mmol)和{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲醇(124mg，0.453mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。
在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(120mg，收率：54％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，2.52(3H，s)，2.55(1H，dd，J＝4.9，15.1Hz)，2.80(1H，dd，J＝8.8，15.1Hz)，3.32-3.41(2H，m)，4.11-4.16(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.9，8.8Hz)，5.19(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.68(2H，d，J＝8.3Hz)，8.03(2H，d，J＝8.3Hz)
(2B)3-乙氧基-3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸
将在(2A)中制得的3-乙氧基-3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯(120mg，0.243mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。
在减压下从反应溶液中蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物用己烷/乙酸乙酯(5/1(v/v))洗涤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(50mg，收率：44％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.52(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.38-3.46(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.20(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，8.03(2H，d，J＝8.2Hz).
MS(ESI)m/z：464(M-H)-
<实施例3>3-乙氧基-3-{4-[(3-异丙氧基苄基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-42)
Figure BPA00001281398600451
(3A)3-乙氧基-3-{4-[(3-异丙氧基苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.420mmol)和3-异丙氧基苄醇(118mg，0.710mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(165mg，0.629mmol)和偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，290μL，0.640mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌4小时。
在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(115mg，71％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.31(6H，d，J＝6.3Hz)，2.53(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz)，2.77(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，3.26-3.39(2H，m)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.54(1H，h，J＝6.3Hz)，4.67(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，5.00(2H，s)，6.82(1H，m)，6.90-6.97(4H，m)，7.21-7.28(3H，m)
(3B)3-乙氧基-3-{4-[(3-异丙氧基苄基)氧基]苯基}丙酸
将在(3A)中制得的3-乙氧基-3-{4-[(3-异丙氧基苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯(115mg，0.298mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。
向反应溶液中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(102mg，96％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.18-1.22(3H，m)，1.36(6H，d，J＝6.3Hz)，2.65(1H，dd，J＝4.4，15.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.8，15.6Hz)，3.35-3.48(2H，m)，4.59(1H，h，J＝6.3Hz)，4.71(1H，dd，J＝4.4，9.8Hz)，5.05(2H，s)，6.88(1H，m)，6.97-7.02(4H，m)，7.26-7.33(3H，m)
<实施例4>3-乙氧基-3-{4-[(3-硝基苄基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-43)
Figure BPA00001281398600471
(4A)3-乙氧基-3-{4-[(3-硝基苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(200mg，0.839mmol)和3-硝基苄醇(200mg，0.926mmol)溶于丙酮(4mL)中，在室温下向其中加入碳酸钾(136mg，0.984mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌12小时。
将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂。然后，向所得残余物中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为淡黄色油状物质(278mg，89％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.58(1H，dd，J＝5.4，15.1Hz)，2.82(1H，dd，J＝8.8，15.1Hz)，3.33-3.44(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.73(1H，dd，J＝5.4，8.8Hz)，5.18(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.8，8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，d，J＝8.3Hz)，8.35(1H，s)
(4B)3-乙氧基-3-{4-[(3-硝基苄基)氧基]苯基}丙酸
将在(4A)中制得的3-乙氧基-3-{4-[(3-硝基苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯(50mg，0.13mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。
向反应溶液中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为淡黄色固体(30mg，70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，2.59(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.80(1H，dd，J＝9.4，16.0Hz)，3.31-3.44(2H，m)，4.65(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.12(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.8，8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16(1H，d，J＝8.2Hz)，8.29(1H，s)
<实施例5>3-乙氧基-3-(4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-45)
Figure BPA00001281398600481
(5A)3-乙氧基-3-(4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.420mmol)和3-三氟甲氧基苄醇(123mg，0.640mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(165mg，0.629mmol)和偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，290μL，0.638mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(124mg，72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.54(1H，dd，J＝5.1，14.9Hz)，2.78(1H，dd，J＝9.0，14.9Hz)，3.27-3.40(2H，m)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.68(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，5.05(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，m)，7.24-7.31(3H，m)，7.34(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)
(5B)3-乙氧基-3-(4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)丙酸
将在(5A)中制得的-乙氧基-3-(4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯(75mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(60mg，86％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，2.61(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.82(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.31-3.44(2H，m)，4.67(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.06(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，m)，7.23-7.30(3H，m)，7.34(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)
<实施例6>3-乙氧基-3-(4-{[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-115)
Figure BPA00001281398600491
(6A)3-乙氧基-3-(4-{[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.420mmol)和3-(1H-吡咯-1-基)苯基甲醇(104mg，0.600mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(165mg，0.629mmol)和偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，290μL，0.638mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为淡黄色油状物质(107mg，收率：65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.53(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz)，2.77(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，3.27-3.40(2H，m)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.68(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，5.09(2H，s)，6.33-6.35(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08-7.09(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，m)，7.34(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝7.4，7.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.6，2.0Hz)
(6B)3-乙氧基-3-(4-{[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]氧基}苯基)丙酸
将在(6A)中制得的3-乙氧基-3-(4-{[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯(107mg，0.272mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(80mg，收率：80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，2.61(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.82(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.31-3.44(2H，m)，4.67(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.09(2H，s)，6.32-6.35(2H，m)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07-7.09(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，m)，7.34(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.6，2.0Hz)
<实施例7>3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-48)
Figure BPA00001281398600501
(7A)3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.420mmol)和[4-(三氟甲基)苯基]甲醇(111mg，0.630mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(125mg，收率：75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.56(1H，dd，J＝5.5，15.3Hz)，2.80(1H，dd，J＝9.0，15.3Hz)，3.31-3.39(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.69(1H，dd，J＝5.1，8.6Hz)，5.02(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(3H，t，J＝4.3Hz)，7.36(3H，s)
(7B)3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)丙酸
将在(7A)中制得的3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯(125mg，0.315mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下从反应溶液中蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(103mg，收率：78％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(1H，dd，J＝4.7，15.7Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.3，15.6Hz)，3.33-3.43(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.12(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝7.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.2Hz)
<实施例8>3-(4-{[3-(二甲基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-64)
Figure BPA00001281398600521
(8A)3-(4-{[3-(二甲基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.420mmol)和[3-(二甲基氨基)苯基]甲醇(95mg，0.630mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(119mg，收率：76％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.4Hz)，2.56(1H，dd，J＝5.1，14.9Hz)，2.80(1H，dd，J＝9.0，15.3Hz)，2.96(6H，s)，3.30-3.34(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(1H，dd，J＝5.1，9.4Hz)，5.01(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，6.78(2H，d，J＝7.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.26(3H，m)
(8B)3-(4-{[3-(二甲基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸
将在(8A)中制得的3-(4-{[3-(二甲基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸乙酯(119mg，0.320mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(58mg，收率：53％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，2.62(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，2.95(6H，s)，3.33-3.42(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.3，9.0Hz)，5.01(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.2Hz)，6.77(2H，d，J＝7.9Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.26(3H，m)
<实施例9>3-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-37)
Figure BPA00001281398600531
(9A)3-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.420mmol)和2-(4-氯苯基)乙醇(99mg，0.630mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(151mg，收率：95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.55(1H，dd，J＝5.0，15.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，3.06(2H，t，J＝7.0Hz)，3.30-3.38(2H，m)，4.14(4H，t，J＝7.3Hz)，4.68(1H，dd，J＝5.0，8.9Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)
(9B)3-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸
将在(9A)中制得的3-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯(151mg，0.400mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和乙醇(4mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(131mg，收率：94％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.83(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.06(2H，t，J＝6.6Hz)，3.35-3.44(2H，m)，4.15(2H，t，J＝6.7Hz)，4.67(1H，dd，J＝4.3，9.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)
<实施例10>3-{4-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-35)
Figure BPA00001281398600541
(10A)3-{4-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.420mmol)和(1S)-1-(3-氯苯基)乙醇(99mg，0.630mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(142mg，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21(3H，td，J＝4，6，7.3Hz)，1.61(3H，d，J＝6.3Hz)，2.52(1H，dd，J＝5.0，15.2Hz)，2.76(1H，dd，J＝8.9，14.4Hz)，3.27-3.37(2H，m)，4.11(2H，qd，J＝2.8，7.1Hz)，4.62-4.66(1H，m)，5.25(1H，q，J＝6.6Hz)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22-7.30(3H，m)，7.37(1H，s)
(10B)3-{4-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸
将在(10A)中制得的3-{4-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯(142mg，0.377mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和乙醇(4mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(130mg，收率：100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61(3H，d，J＝6.6Hz)，2.59(1H，dd，J＝4.3，16.1Hz)，2.79(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.32-3.41(2H，m)，4.61-4.65(1H，m)，5.25(1H，q，J＝6.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22-7.30(3H，m)，7.37(1H，s)
<实施例11>3-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-40)
Figure BPA00001281398600551
(11A)3-(3，4-二氯苯基)丙醇
将(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酸(800mg，3.69mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，使所得溶液冷却至0℃。然后，向其中加入氢化铝锂(280mg，7.38mmol)，使所得混合物的温度升高至室温，并将混合物搅拌8小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(229mg，收率：30％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.31(1H，brs)，1.83-1.90(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(2H，t，J＝6.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，7.30(1H，d，J＝2.3Hz)，7.32(1H，d，J＝8.2Hz)
(11B)3-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.420mmol)和在(11A)中合成的3-(3，4-二氯苯基)丙醇(129mg，0.630mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(130mg，收率：73％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.03-2.10(2H，m)，2.56(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz)，2.76-2.83(3H，m)，3.29-3.41(2H，m)，3.94(2H，t，J＝6.1Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.70(1H，dd，J＝4.1，9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，d，J＝1.9Hz)，7.34(1H，d，J＝8.2Hz)
(11C)3-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸
将在(11B)中制得的3-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯(130mg，0.306mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(70mg，收率：58％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.06-2.11(2H，m)，2.64(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.8，16Hz)，3.34-3.45(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，4.68(1H，dd，J＝3.9，9.3Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)
<实施例12>3-[4-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-65)
Figure BPA00001281398600571
(12A)N，N-3-三甲基苯磺酰胺
将3-甲基磺酰氯(600mg，3.15mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，使所得溶液冷却至0℃。然后，向其中加入2M二甲胺的四氢呋喃溶液(2.36mL，4.73mmol)和吡啶(3mL)，使所得混合物的温度升高至室温，并将混合物搅拌3小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(565mg，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.45(3H，s)，2.71(6H，s)，7.40-7.45(2H，m)，7.57-7.59(2H，m)
(12B)3-(溴甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺
将在(12A)中合成的N，N-3-三甲基苯磺酰胺(560mg，2.81mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(500mg，2.81mmol)和α，α’-偶氮二异丁腈(23mg，0.141mmol)溶于四氯化碳(50mL)中，并将所得溶液加热至回流达3小时。在反应溶液的温度升高至室温之后，向其中加入水，有机物用二氯甲烷萃取。有机层用10％盐酸水溶液、饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶0(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(270mg，收率：35％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.73(6H，s)，4.53(2H，s)，7.54(1H，t，J＝7.4Hz)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80(1H，s)
(12C)3-[4-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(130mg，0.546mmol)溶于丙酮(6mL)中，在室温下向其中加入在(12B)中制得的3-(溴甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(182mg，0.655mmol)和碳酸钾(113mg，0.819mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于60℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(154mg，收率：65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.56(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz)，2.70(6H，s)，2.80(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，3.31-3.39(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.70(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，5.14(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝9.4Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，s)
(12D)3-[4-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸
将在(12C)中制得的3-[4-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯(150mg，0.344mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(126mg，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.1Hz)，2.61(1H，dd，J＝4.7，15.6Hz)，2.67(6H，s)，2.83(1H，dd，J＝4.3，9.0Hz)，3.32-3.39(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.7，9.4Hz)，5.13(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(1H，s)
<实施例13>3-乙氧基-3-(4-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-66)
(13A)[3-(甲基磺酰基)苯基]甲醇
将3-(甲基磺酰基)苯甲酸(540mg，2.70mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，使所得溶液冷却至0℃。然后，向其中加入氢化铝锂(102mg，2.70mmol)，使所得混合物的温度升高至室温，并将混合物搅拌3小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(257mg，收率：51％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(1H，brs)，3.06(3H，s)，4.81(2H，d，J＝5.5Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67(1H，d，J＝7.5Hz)，7.86(1H，d，J＝7.5Hz)，7.96(1H，s)
(13B)3-乙氧基-3-(4-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.420mmol)和在(13A)中制得的[3-(甲基磺酰基)苯基]甲醇(117mg，0.630mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(199mg，收率：99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.4Hz)，2.57(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz)，2.81(1H，dd，J＝9.0，15.3Hz)，3.08(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，5.14(2H，s)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，t，J＝7.9Hz)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，d，J＝8.2Hz)，8.04(1H，s)
(13C)3-乙氧基-3-(4-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酸
将在(13B)中制得的3-乙氧基-3-(4-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯(190mg，0.436mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和乙醇(4mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(105mg，收率：64％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝4.7，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.7Hz)，3.08(3H，s)，3.33-3.44(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，5.14(2H，s)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，t，J＝7.9Hz)，7.74(1H，d，J＝7.9Hz)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，8.04(1H，s)
<实施例14>3-乙氧基-3-{4-[(3-苯氧基苄基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-60)
Figure BPA00001281398600611
(14A)3-乙氧基-3-{4-[(3-苯氧基苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯
将在实施例1(1C)中制得的3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.420mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL)中，在室温下向其中依次加入3-苯氧基苄基氯(116μL，0.63mmol)、碳酸钾(174mg，1.26mmol)和碘化钾(催化量，约5mg)，然后，将所得混合物在氮气氛下于40℃搅拌4小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物(165mg，收率：93％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.55(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz)，2.79(1H，dd，J＝9.0，15.3Hz)，3.29-3.42(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，5.03(2H，s)，6.91-6.98(3H，m)，7.00-7.05(2H，m)，7.09-7.19(3H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.32-7.38(3H，m)
(14B)3-乙氧基-3-{4-[(3-苯氧基苄基)氧基]苯基}丙酸
将在(14A)中制得的3-乙氧基-3-{4-[(3-苯氧基苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯(165mg，0.392mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)和乙醇(1.5mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.60mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌18小时。在向反应溶液中加入水之后，再向其中加入2N盐酸(0.60mL)，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(165mg，收率：93％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(1H，dd，J＝16.0Hz，3.8Hz)，2.84(1H，dd，J＝16.0Hz，9.6Hz)，3.35-3.48(2H，m)，4.68(1H，dd，J＝9.6Hz，3.8Hz)，5.04(2H，s)，6.93-6.99(3H，m)，7.00-7.05(2H，m)，7.08-7.19(3H，m)，7.23-7.30(2H，m)，7.32-7.39(3H，m)
MS(FAB)m/z：431(M+K)+
<实施例15>3-{4-[(3，4-二氯苄基)氨基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-84)
Figure BPA00001281398600621
(15A)3-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯
将乙酸乙酯(3.55g，40.3mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在-78℃向其中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的己烷溶液(40.0mL，40.0mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌20分钟。此后，在-78℃向其中加入4-硝基苯甲醛的四氢呋喃溶液(5.08g，33.6mmol)，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至20∶80(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(4.31g，收率：54％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.68-2.79(2H，m)，3.65(1H，d，J＝3.5Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，5.24(1H，dt，J＝3.5，8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，8.23(2H，d，J＝8.6Hz)
(15B)3-乙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯
将在(15A)中制得的3-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(4.31g，18.0mmol)溶于甲苯(150mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(4.32mL，54.1mmol)和氧化银(I)(12.5g，54.1mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至30∶70(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(2.20g，收率：46％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，2.57(1H，dd，J＝5.4，15.6Hz)，2.80(1H，dd，J＝8.8，15.6Hz)，3.36-3.45(2H，m)，4.12-4.17(2H，m)，4.85(1H，dd，J＝5.3，8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)
(15C)3-(4-氨基苯基)-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(15B)中制得的3-乙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(300mg，1.12mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，在室温下向其中加入10％披钯碳(100mg)，然后，将所得混合物在氢气氛、室温下搅拌2小时。然后，反应溶液通过Celite过滤器(Celite filter)进行过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物，为无色油状物质(310mg)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，2.54(1H，dd，J＝5.4，15.1Hz)，2.78(1H，dd，J＝8.8，15.1Hz)，3.28-3.40(2H，m)，3.66(2H，br s)，4.11-4.15(2H，m)，4.63(1H，dd，J＝5.4，8.8Hz)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)
(15D)3-{4-[(3，4-二氯苄基)氨基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(15C)中制得的3-(4-氨基苯基)-3-乙氧基丙酸乙酯(310mg，1.30mmol)溶于丙酮(10mL)中，在室温下向其中加入3，4-二氯苄基溴(313mg，1.30mmol)和碳酸钾(180mg，1.30mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(235mg，收率：45％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.53(1H，dd，J＝5.1，14.9Hz)，2.78(1H，dd，J＝9.0，14.9Hz)，3.27-3.41(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，4.31(2H，s)，4.62(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，6.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.41(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)
(15E)3-{4-[(3，4-二氯苄基)氨基]苯基}-3-乙氧基丙酸
将在(15D)中制得的3-{4-[(3，4-二氯苄基)氨基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯(235mg，0.593mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，然后，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色固体(43mg，收率：20％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.60(1H，dd，J＝4.0，15.6Hz)，2.82(1H，dd，J＝9.8，15.6Hz)，3.32-3.47(2H，m)，4.31(2H，s)，4.61(1H，dd，J＝4.0，9.8Hz)，6.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.41(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)
MS(ESI)m/z：366(M-H)-
<实施例16>(3S)-3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-80)
将在实施例1(1E)中制得的3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(150mg)溶于己烷(6mL)和异丙醇(3mL)中，并利用Chiralpak AS半制备型柱通过高效液相色谱对所得溶液进行光学拆分(2.0cm x25.0cm，由Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)(条件：流速：20mL/min，溶剂：己烷/异丙醇/三氟乙酸＝95/5/0.1(v/v)，检测波长：220nm)。
在减压下蒸馏出已进行光学拆分的溶液中的溶剂，得到保留时间为17分钟的化合物是(3R)-3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(白色固体，37mg，收率：25％)，得到保留时间为25分钟的化合物是(3S)-3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(白色固体，39mg，收率：26％)。
<实施例17>3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)丙酸(示例性化合物号：2-5)
(17A)1-(6-溴吡啶-3-基)-3，3-二乙氧基丙-1-醇
将2，5-二溴吡啶(15.7g，66.3mmol)溶于乙醚(500mL)中，在-78℃向其中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(42.0mL，67.2mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌45分钟。此后，在-78℃向其中加入3，3-二乙氧基丙醛(7.57g，51.8mmol)(按照Tetrahedron 1992，第48卷，第10期，第1895-1910页中记载的方法制得)的乙醚溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。向反应溶液中，在-78℃加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至30∶70(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(4.33g，收率：27％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.94-2.09(2H，m)，3.51-3.60(2H，m)，3.65-3.82(2H，m)，3.93(1H，d，J＝2.2Hz)，4.73(1H，dd，J＝4.3，5.9Hz)，4.98(1H，dt，J＝2.2，9.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，8.36(1H，d，J＝2.4Hz)
(17B)2-溴-5-(1，3，3-三乙氧基丙基)吡啶
将在(17A)中制得的1-(6-溴吡啶-3-基)-3，3-二乙氧基丙-1-醇(4.33g，14.2mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和二甲基甲酰胺(300mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(2.3mL，28.5mmol)。随后，在0℃向其中加入60％氢化钠(813mg，21.3mmol)，并将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(3.63g，收率：79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，1.81-1.88(1H，m)，2.05-2.13(1H，m)，3.30-3.36(2H，m)，3.44-3.56(2H，m)，3.59-3.72(2H，m)，4.40(1H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，4.61(1H，dd，J＝4.3，7.0Hz)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)
(17C)5-(1，3，3-三乙氧基丙基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶
将4-三氟甲基苄醇(318mg，1.81mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃向其中加入60％氢化钠(86mg，2.3mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌30分钟。随后，在0℃向其中加入在(17B)中制得的2-溴-5-(1，3，3-三乙氧基丙基)吡啶(500mg，1.50mmol)的二甲基甲酰胺溶液，并将所得混合物在氮气氛下于60℃搅拌1小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(325mg，收率：51％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝6.6Hz)，1.20(3H，t，J＝6.6Hz)，1.22(3H，t，J＝6.6Hz)，1.82-1.89(1H，m)，2.10-2.17(1H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.44-3.56(2H，m)，3.60-3.71(2H，m)，4.36(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.7，7.4Hz)，5.44(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝7.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)
(17D)3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)丙酸
将在(17C)中制得的5-(1，3，3-三乙氧基丙基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶(325mg，0.760mmol)溶于丙酮(10mL)和水(5mL)中，向其中加入催化量的对甲苯磺酸，然后，将所得混合物在60℃搅拌2小时。然后，在减压下蒸馏出溶剂，并向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物(260mg)。将该粗产物溶于四氢呋喃/水/叔丁醇/2-甲基-2-丁烯(3/1/3/0.5(v/v))的混合溶剂(15mL)中，向其中加入磷酸二氢钠二水合物(300mg)。然后，在0℃，向其中滴加通过将亚氯酸钠(300mg)溶于水(1mL)中而获得的水溶液，并将所得混合物在0℃搅拌30分钟。向反应溶液中，在0℃加入硫代硫酸钠水溶液，然后，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(205mg，收率：76％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.9，16.1Hz)，2.88(1H，dd，J＝8.8，16.1Hz)，3.41(2H，q，J＝6.8Hz)，4.71(1H，dd，J＝4.9，8.8Hz)，5.44(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62-7.64(3H，m)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)
MS(ESI)m/z：368(M-H)-
<实施例18>(3S)-3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)丙酸(示例性化合物号：2-5)
将在实施例17(17D)中制得的3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)丙酸(200mg)溶于己烷(6mL)和异丙醇(3mL)中，并利用Chiralpak AD半制备型柱通过高效液相色谱对所得溶液进行光学拆分(2.0cm x 25.0cm，由Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)(条件：流速：20mL/min，溶剂：己烷/异丙醇/三氟乙酸＝90/10/0.1(v/v)，检测波长：220nm)。在减压下蒸馏出已进行光学拆分的溶液中的溶剂，得到保留时间为7分钟的化合物是(3S)-3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)丙酸(白色固体，45mg，收率：23％)，保留时间为10分钟的化合物是(3R)-3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)丙酸(白色固体，47mg，收率：24％)。
<实施例19>3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-基)丙酸(示例性化合物号：2-21)
Figure BPA00001281398600682
(19A)5-(1，3，3-三乙氧基丙基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2-胺
将在实施例17(17B)中制得的2-溴-5-(1，3，3-三乙氧基丙基)吡啶(328mg，0.987mmol)和4-三氟甲基苄胺(346mg，1.98mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中，向其中加入叔丁醇钾(346mg，1.98mmol)和[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)合钯(II)(34mg，5mol％)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌3小时。在反应溶液冷却至室温之后，向其中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(25mg，收率：6％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝6.8Hz)，1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，1.21(3H，t，J＝6.8Hz)，1.82-1.87(1H，m)，2.10-2.16(1H，m)，3.24-3.37(2H，m)，3.44-3.55(2H，m)，3.61-3.68(2H，m)，4.26(1H，dd，J＝5.4，8.8Hz)，4.58-4.61(3H，m)，4.91(1H，br s)，6.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz)
(19B)3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-基)丙酸
将在(19A)中制得的5-(1，3，3-三乙氧基丙基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2-胺(25mg，0.059mmol)溶于丙酮(5mL)和水(2mL)中，向其中加入催化量的对甲苯磺酸，然后，将所得混合物在60℃搅拌3小时。然后，在减压下蒸馏出溶剂，并向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物(20mg)。将该粗产物溶于四氢呋喃/水/叔丁醇/2-甲基-2-丁烯(3/1/3/0.5(v/v))的混合溶剂(3mL)中，向其中加入磷酸二氢钠二水合物(20mg)。然后，在0℃，向其中滴加通过将亚氯酸钠(20mg)溶于水(1mL)中而获得的水溶液，并将所得混合物在0℃搅拌30分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0∶0至0∶100∶0至0∶90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(5.8mg，收率：27％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.50(1H，dd，J＝8.6，14.9Hz)，3.00(1H，dd，J＝6.3，14.9Hz)，3.35-3.42(2H，m)，4.43-4.54(2H，m)，4.68(1H，dd，J＝7.0，7.8Hz)，6.42(1H，d，J＝9.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，7.94(1H，s)
MS(ESI)m/z：367(M-H)-
<实施例20>3-乙氧基-3-{4-[(2-甲基苄基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-67)
(20A)4-[(2-甲基苄基)氧基]苯甲醛
将4-羟基苯甲醛(10.0g，81.9mmol)和2-甲基苄基溴(40.0g，98.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)中，向其中加入碳酸铯(18.2g，123mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(19.2g，收率：103％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.39(3H，s)，5.13(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21-7.31(3H，m)，7.39(1H，d，J＝7.4Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，9.90(1H，s)
(20B)3-羟基-3-{4-[(2-甲基苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯
将乙酸乙酯(9.00g，102mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，在-78℃向其中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的己烷溶液(102mL，102mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌20分钟。此后，在-78℃向其中加入在(20A)中制得的4-[(2-甲基苄基)氧基]苯甲醛(19.2g，84.9mmol)的四氢呋喃溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物用己烷/乙酸乙酯(34/1(v/v))洗涤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(22.4g，收率：84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.37(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝3.9，16.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝9.4，16.4Hz)，3.16(1H，d，J＝3.5Hz)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，5.03(2H，s)，5.10(1H，dt，J＝3.5，9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19-7.28(3H，m)，7.32(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(1H，d，J＝7.0Hz)
(20C)3-乙氧基-3-{4-[(2-甲基苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯
将在(20B)中制得的3-羟基-3-{4-[(2-甲基苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯(392mg，1.25mmol)溶于甲苯(10mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(140μL，1.75mmol)和氧化银(I)(347mg，1.50mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌10小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(120mg，收率：28％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.14(3H，t，J＝6.8Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，2.38(3H，s)，2.56(1H，dd，J＝4.9，15.1Hz)，2.80(1H，dd，J＝8.8，15.1Hz)，3.31-3.42(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(1H，dd，J＝4.9，8.8Hz)，5.03(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.29(5H，m)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)
(20D)3-乙氧基-3-{4-[(2-甲基苄基)氧基]苯基}丙酸
将在(20C)中制得的3-乙氧基-3-{4-[(2-甲基苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯(120mg，0.350mmol)溶于乙醇(5mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。
在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物用己烷/乙醚(3/1(v/v))洗涤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(71mg，收率：64％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.38(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.4，16.0Hz)，3.36-3.49(2H，m)，4.68(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.03(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.28(5H，m)，7.40(1H，d，J＝7.4Hz)
MS(ESI)m/z：313(M-H)-
<实施例21>3-{4-[1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-41)
Figure BPA00001281398600721
(21A)三氟甲烷磺酸1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基酯
将1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙醇(1.20g，5.70mmol)溶于乙醚(80mL)中，使所得溶液冷却至0℃。然后，向其中加入63％氢化钠(217mg，5.70mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。此后，向其中滴加三氟甲烷磺酰氯(0.910mL，8.55mmol)。然后，使反应溶液的温度升高至室温，并将反应溶液搅拌2小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至93∶7(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(495mg，收率：25％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.83(1H，q，J＝5.7Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(2H，d，J＝9.0Hz)
(21B)4-[1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯甲醛
将在(21A)中获得的三氟甲烷磺酸1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基酯(337mg，0.983mmol)、4-羟基苯甲醛(120mg，0.983mmol)和碳酸铯(320mg，0.983mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(101mg，收率：33％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.50(1H，q，J＝6.1Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.9Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz)，9.87(1H，s)
(21C)3-{4-[1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯基}-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.0378mL，0.381mmol)溶于四氢呋喃(1.50mL)中，在-78℃向其中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的己烷溶液(0.0378mL，0.381mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌20分钟。此后，在-78℃向其中加入在(21B)中制得的4-[1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯甲醛(100mg，0.318mmol)的四氢呋喃溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至20∶80(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(88mg，收率：69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65(1H，dd，J＝3.9，16.4Hz)，2.70(1H，dd，J＝9.0，16.4Hz)，3.23(1H，t，J＝2.7Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.05(1H，d，J＝8.6Hz)，5.37(1H，q，J＝6.3Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)
(21D)3-{4-[1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(21C)中制得的3-{4-[1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯基}-3-羟基丙酸乙酯(88mg，0.218mmol)溶于甲苯(5mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.870mL，1.09mmol)和氧化银(I)(253mg，1.09mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(77mg，收率：82％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21(3H，td，J＝3.9，7.0Hz)，2.50(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz)，2.74(1H，dd，J＝8.6，15.2Hz)，3.27-3.35(2H，m)，4.11(2H，qd，J＝2.4，7.1Hz)，4.63-4.67(1H，m)，5.36(1H，q，J＝6.3Hz)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)
(21E)3-{4-[1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸
将在(21D)中制得的3-{4-[1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯(77mg，0.179mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和乙醇(2mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(70mg，收率：97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，2.58(1H，dd，J＝3.9，16.0Hz)，2.78(1H，dd，J＝9.3，15.2Hz)，3.31-3.38(2H，m)，4.62-4.65(1H，m)，5.37(1H，q，J＝5.9Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)
<实施例22>3-乙氧基-3-(4{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-160)
Figure BPA00001281398600751
(22A)4-{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯甲醛
将4-氯-8-(三氟甲基)喹啉(500mg，2.16mmol)、4-羟基苯甲醛(264mg，2.16mmol)和碳酸铯(845mg，2.59mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，并将所得混合物在100℃搅拌5小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(680mg，收率：99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.82(1H，d，J＝5.1Hz)，7.34(2H，d，J＝11Hz)，7.66(1H，t，J＝7.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.6Hz)，8.17(1H，d，J＝7.5Hz)，8.53(1H，d，J＝7.4Hz)，8.53(1H，d，J＝5.1Hz)，10.05(1H，s)
(22B)3-羟基-3-(4{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯基)丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.255mL，2.57mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在-78℃向其中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的己烷溶液(2.57mL，2.57mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。此后，在-78℃向其中加入在(22A)中合成的4-{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯甲醛(680mg，2.14mmol)的四氢呋喃溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌2小时。向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至30∶70(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(730mg，收率：84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，2.77(1H，s)，2.79(1H，d，J＝2.7Hz)，3.49(1H，d，J＝3.5Hz)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，5.19-5.23(1H，m)，6.65(1H，d，J＝5.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，t，J＝8.2Hz)，8.14(1H，d，J＝7.0Hz)，8.61(1H，d，J＝8.6Hz)，8.84(1H，d，J＝5.1Hz)
(22C)3-乙氧基-3-(4{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯基)丙酸乙酯
将在(22B)中制得的3-羟基-3-(4{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯基)丙酸乙酯(730mg，1.80mmol)溶于甲苯(10mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.72mL，9.00mmol)和氧化银(I)(2.09g，9.00mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(384mg，收率：49％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz)，2.66(1H，dd，J＝8.9，15.2Hz)，3.40-3.48(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，6.65(1H，d，J＝5.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，t，J＝8.2Hz)，8.14(1H，d，J＝7.0Hz)，8.61(1H，d，J＝8.6Hz)，8.84(1H，d，J＝5.1Hz)
(22D)3-乙氧基-3-(4{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯基)丙酸
将在(22C)中制得的3-乙氧基-3-(4{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯基)丙酸乙酯(380mg，0.877mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和乙醇(4mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色无定形物质(340mg，收率：96％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.72(1H，dd，J＝4.3，15.7Hz)，2.91(1H，dd，J＝9.0，15.6Hz)，3.43-3.52(2H，m)，4.82(1H，dd，J＝4.7，9.4Hz)，6.68(1H，d，J＝5.1Hz)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，t，J＝7.9Hz)，8.14(1H，d，J＝7.5Hz)，8.60(1H，d，J＝8.6Hz)，8.87(1H，d，J＝5.1Hz)
<实施例23>3-{4-[(4-氰基-1-萘基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-151)
Figure BPA00001281398600771
(23A)4-(4-甲酰基苯氧基)-1-萘甲腈
将4-羟基苯甲醛(300mg，2.46mmol)溶于二甲基乙酰胺(8.0mL)中，在室温下向其中依次加入4-氟-萘-1-甲腈(463mg，0.420mmol)和碳酸铯(1.20g，3.69mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于120℃搅拌2小时。在反应溶液的温度回到室温之后，向其中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物(515mg，收率：77％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72-7.66(1H，m)，7.83-7.78(1H，m)，7.89(1H，d，J＝8.2Hz)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，8.31(2H，d，J＝9.4Hz)，10.0(1H，s)
(23B)3-{4-[(4-氰基-1-萘基)氧基]苯基}-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.370mL，3.76mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在-78℃向其中加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(3.4mL，3.39mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。此后，在-78℃向其中加入通过将在(23A)中制得的4-(4-甲酰基苯氧基)-1-萘甲腈(515mg，1.88mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)中而获得的溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物(669mg，收率：98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.76-2.80(2H，m)，3.44(1H，d，J＝3.5Hz)，4.23(3H，q，J＝7.2Hz)，5.15-5.22(1H，m)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64-7.70(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74-7.81(1H，m)，8.25(1H，d，J＝8.2Hz)，8.45(1H，d，J＝8.2Hz)
(23C)3-{4-[(4-氰基-1-萘基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(23B)中制得的3-{4-[(4-氰基-1-萘基)氧基]苯基}-3-羟基丙酸乙酯(669mg，1.85mmol)溶于甲苯(8.0mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.745mL，9.26mmol)和氧化银(I)(2.15g，9.26mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色固体(560mg，收率：78％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.61(1H，dd，J＝15.1Hz，5.1Hz)，2.84(1H，dd，J＝15.1Hz，9.0Hz)，3.37-3.49(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80(1H，dd，J＝9.0Hz，5.1Hz)，6.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65-7.71(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，d，J＝8.6Hz)，8.45(1H，d，J＝9.0Hz)
(23D)3-{4-[(4-氰基-1-萘基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸
将在(23C)中制得的3-{4-[(4-氰基-1-萘基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯(250mg，0.642mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)和乙醇(1.5mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.355mL，0.706mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌18小时。在向反应溶液中加入水之后，再向其中加入2N盐酸(0.355mL，0.706mmol)，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至45∶55(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(188mg，收率：81％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70(1H，dd，J＝4.3，15.8Hz)，2.89(1H，dd，J＝9.2，15.8Hz)，3.42-3.54(2H，m)，4.79(1H，dd，J＝4.3，9.2Hz)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(2H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.74-7.82(2H，m)，8.25(1H，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，d，J＝8.3Hz)
MS(FAB)m/z：384(M+Na)+
<实施例24>3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-15)
Figure BPA00001281398600791
(24A)4-(3，5-二氯苯氧基)苯甲醛
将3，5-二氯苯酚(500mg，3.07mmol)溶于二甲基乙酰胺(8.0mL)中，在室温下向其中依次加入4-氟苯甲醛(0.390mL，0.368mmol)和碳酸铯(1.50g，3.69mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于150℃搅拌3小时。在反应溶液的温度回到室温之后，向其中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至85∶15(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(364mg，收率：44％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.98(2H，d，J＝1.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，t like，J＝1.9Hz)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，9.98(1H，s)
(24B)3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.270mL，2.72mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中，在-78℃向其中加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(2.5mL，2.45mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。此后，在-78℃向其中加入通过将在(24A)中制得的4-(3，5-二氯苯氧基)苯甲醛(364mg，1.36mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中而获得的溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(419mg，收率：87％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80-2.71(2H，m)，3.39(1H，d，J＝3.4Hz)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，5.18-5.13(1H，m)，6.85(2H，brs)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(1H，brs)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)
(24C)3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(24B)中制得的3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-3-羟基丙酸乙酯(210mg，0.591mmol)溶于甲苯(5.0mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.335mL，4.14mmol)和氧化银(I)(959mg，4.14mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌90分钟。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色固体(93mg，收率：41％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，2.59(1H，dd，J＝15.1Hz，5.0Hz)，2.82(1H，dd，J＝15.1Hz，8.8Hz)，3.35-3.47(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.76(1H，dd，J＝8.8Hz，5.0Hz)，6.88(2H，d，J＝1.9Hz)，7.02(2H，d，J＝8.2Hz)，7.09(1H，t like，J＝1.9Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)
(24D)3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸
将在(24C)中制得的3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯(93mg，0.243mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)和乙醇(1.5mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.185mL，0.364mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌18小时。在向反应溶液中加入水之后，再向其中加入2N盐酸(0.185mL，0.364mmol)，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(44mg，收率：51％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.67(1H，dd，J＝4.1，15.6Hz)，2.87(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.40-3.52(2H，m)，4.76(1H，dd，J＝4.1，9.4Hz)，6.90(2H，d，J＝1.7Hz)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，t like，J＝1.7Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)
MS(FAB)m/z：377(M+Na)+
<实施例25>3-[4-(2，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-16)
Figure BPA00001281398600811
(25A)4-(2，5-二氯苯氧基)苯甲醛
将2，5-二氯苯酚(500mg，3.07mmol)溶于二甲基乙酰胺(8.0mL)中，在室温下向其中依次加入4-氟苯甲醛(0.390mL，0.368mmol)和碳酸铯(1.50g，3.69mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于150℃搅拌3小时。
在反应溶液的温度回到室温之后，向其中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至85∶15(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(354mg，收率：43％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝2.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，9.96(1H，s)
(25B)3-[4-(2，5-二氯苯氧基)苯基]-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.260mL，2.66mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中，在-78℃向其中加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(2.4mL，2.39mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。此后，在-78℃向其中加入通过将在(25A)中制得的4-(2，5-二氯苯氧基)苯甲醛(354mg，1.33mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中而获得的溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。
向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物(343mg，收率：73％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.81-2.69(2H，m)，3.36(1H，d，J＝3.1Hz)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，5.18-5.12(1H，m)，6.92(1H，d，J＝2.3Hz)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.37-7.43(3H，m)
(25C)3-[4-(2，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(25B)中制得的3-[4-(2，5-二氯苯氧基)苯基]-3-羟基丙酸乙酯(183mg，0.515mmol)溶于甲苯(4.0mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.290mL，3.61mmol)和氧化银(I)(836mg，3.61mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色固体(128mg，收率：65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz)，2.81(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，3.46-3.33(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，6.94(1H，d，J＝2.4Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，d，J＝8.6Hz)
(25D)3-[4-(2，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸
将在(25C)中制得的3-[4-(2，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯(128mg，0.334mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)和乙醇(1.5mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.200mL，0.400mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌18小时。在向反应溶液中加入水之后，再向其中加入2N盐酸(0.200mL，0.400mmol)，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至55∶45(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(79mg，收率：67％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.66(1H，dd，J＝4.0，15.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.51-3.39(2H，m)，4.74(1H，dd，J＝4.0，9.4Hz)，7.02-6.96(3H，m)，7.09(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)
MS(FAB)m/z：393(M+K)+
<实施例26>6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-3-基-乙酸(示例性化合物号：2-14)
Figure BPA00001281398600841
(26A)5-溴-2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶
将(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲醇(46.8g，0.220mol)(按照欧洲专利公布号为1559422中记载的方法制得)溶于二甲基甲酰胺(500mL)中，在0℃向其中加入氢化钠(约63％，油性，12.6g，0.331mol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于0℃搅拌30分钟。此后，向反应溶液中加入2，5-二溴吡啶(52.1g，0.220mol)，并将所得混合物在氮气氛下于60℃搅拌3小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至25∶1(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(49.9g，收率：62％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.03(6H，s)，5.39(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09-7.14(3H，m)，7.18(1H，dd，J＝6.2，8.6Hz)，7.24(1H，brs)，7.39-7.47(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.9，9.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.3Hz)
(26B)5-溴-2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]异烟醛(isonicotinealdehyde)
将二异丙胺(1.00mL，7.08mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在氮气氛下，在0℃向其中加入正丁基锂的己烷溶液(1.61M，4.30mL，6.92mmol)，然后，将所得混合物在0℃搅拌20分钟。此后，在-78℃向其中加入(26A)中制得的5-溴-2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶(2.25g，6.11mmol)的四氢呋喃溶液，将所得混合物在-78℃搅拌2小时。此后，在-78℃向其中滴加二甲基甲酰胺(0.600mL，7.75mmol)，使所得混合物的温度升高至室温。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝99∶1(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(1.01mg，收率：25％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.00(6H，s)，5.40(2H，s)，7.07-7.11(3H，m)，7.15(1H，dd，J＝6.3，8.6Hz)，7.19-7.22(2H，m)，7.36-7.45(2H，m)，8.39(1H，s)，10.3(1H，s)
(26C)5-溴-2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-吡啶-4-基-甲醇
将在(26B)中制得的5-溴-2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]异烟醛(351mg，0.886mmol)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中，在0℃向其中加入硼氢化钠(42mg，1.11mmol)，然后，将所得混合物在0℃搅拌10分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(339mg，收率：98％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ2.01(1H，t，J＝6.3Hz)，2.05(6H，s)，4.72(2H，d，J＝6.3Hz)，5.43(2H，s)，7.05(1H，s)，7.11-7.15(3H，m)，7.19(1H，dd，J＝6.3，8.6Hz)，7.25-7.26(2H，m)，7.42-7.48(2H，m)，8.20(1H，s)
(26D)3-({5-溴-2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲氧基)丙烯酸乙酯
将在(26C)中制得的5-溴-2-[(2′6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-吡啶-4-基-甲醇(155mg，0.389mmol)和丙酸乙酯(71mg，0.72mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下向其中加入三丁基膦(15mg，0.074mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(192mg，收率：99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00(6H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.87(2H，s)，5.32(1H，d，J＝12.9Hz)，5.37(2H，s)，7.07-7.11(3H，m)，7.14(1H，dd，J＝6.3，8.6Hz)，7.20-7.22(2H，m)，7.36-7.44(2H，m)，7.64(1H，d，J＝12.9Hz)，8.20(1H，s)
(26E)6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-3-基-乙酸乙酯
将在(26D)中制得的3-({5-溴-2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲氧基)丙烯酸乙酯(188mg，0.379mmol)和α，α’-偶氮二异丁腈(10mg，0.061mmol)溶于甲苯(13mL)中，并将所得溶的温度升高至110℃。在1小时内向其中滴加氢化三丁基锡(143mg，0.491mmol)的甲苯溶液，同时加热至回流，然后，所得混合物加热至回流达5小时。在反应溶液冷却至室温之后，向其中加入水(0.05mL)和1，8-二氮杂双环[2.2.2]十一碳-7-烯(0.05mL)，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(50mg，收率：32％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01(6H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，4.95(1H，m)，5.04(1H，m)，5.41(2H，s)，5.61(1H，dd，J＝6.3，6.6Hz)，6.64(1H，s)，7.06-7.10(3H，m)，7.14(1H，dd，J＝6.3，8.6Hz)，7.21(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.99(1H，s)
(26F)6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-3-基-乙酸
将在(26E)中制得的6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-3-基-乙酸乙酯(40mg，0.096mmol)溶于乙醇(1.5mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(12mg，收率：31％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.01(6H，s)，4.98(1H，m)，5.06(1H，m)，5.41(2H，s)，5.61(1H，dd，J＝6.3，6.6Hz)，6.66(1H，s)，7.07-7.11(3H，m)，7.14(1H，dd，J＝6.3，8.6Hz)，7.22(1H，m)，7.38-7.45(2H，m)，8.05(1H，s)
<实施例27>3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(示例性化合物号：1-68)
Figure BPA00001281398600871
(27A)4-[(4-溴苯氧基)甲基]-1，2-二氯苯
将4-溴苯酚(1.07g，6.18mmol)、3，4-二氯苄醇(1.42g，8.02mmol)和三苯基膦(2.10g，8.01mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在室温下向其中慢慢地滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，3.65mL，8.03mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(2.25g，定量的)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.98(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，m)，7.39(2H，d，J＝9.0Hz)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)
(27B)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]丙-1-醇
将在(27A)中制得的4-[(4-溴苯氧基)甲基]-1，2-二氯苯(2.25g，6.18mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，在氮气氛下，在-78℃向其中加入正丁基锂的己烷溶液(1.61M，3.80mL，6.12mmol)，然后，将所得混合物在-78℃搅拌1小时。此后，在-78℃向其中加入3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙醛(1.20g，6.37mmol)，并将所得混合物在-78℃搅拌5分钟。然后，使反应溶液的温度升高至室温，再向其中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(1.22g，收率：45％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ0.09(6H，s)，0.93(9H，s)，1.88(1H，m)，1.95(1H，m)，3.77(1H，m)，3.81-3.89(2H，m)，4.91(1H，m)，5.01(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，m)
(27C)叔丁基{3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基}二甲基硅烷
将在(27B)中制得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]丙-1-醇(300mg，0.680mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(343mg，1.36mmol)和三丁基膦(0.34mL，1.36mmol)溶于甲苯(20mL)中，并将所得溶液在氮气氛、室温下搅拌10分钟。此后，向反应溶液中滴加2，2，2-三氟乙醇(0.10mL，1.37mmol)，并将所得混合物在室温下剧烈搅拌3小时。将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂。所得粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(245mg，收率：69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.03(3H，s)，0.05(3H，s)，0.90(9H，s)，1.79(1H，m)，2.06(1H，m)，3.52-3.70(3H，m)，3.76(1H，m)，4.55(1H，dd，J＝5.1，8.2Hz)，5.02(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)
(27D)3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙醛
将在(27C)中制得的叔丁基{3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基}二甲基硅烷(240mg，0.458mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。向反应溶液中，在室温下滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，0.60mL，0.60mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。
向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，并将所得粗产物溶于二氯甲烷(5mL)中。向反应溶液中，在室温下加入碳酸氢钠(228mg，2.71mmol)和戴斯—马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(255mg，0.601mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。
向反应溶液中，加入乙醚、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(95mg，收率：51％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.69(1H，ddd，J＝1.6，4.3，16.8Hz)，3.02(1H，ddd，J＝2.0，8.6，16.8Hz)，3.60-3.71(2H，m)，4.94(1H，dd，J＝4.3，8.6Hz)，5.02(2H，s)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.29(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，9.79(1H，dd，J＝1.6，2.0Hz)
(27E)3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸
将在(27D)中制得的3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙醛(95mg，0.233mmol)和磷酸二氢钠(250mg，1.60mmol)溶于四氢呋喃/叔丁醇/水/2-甲基-2-丁烯的混合溶剂(6/6/2/1，5mL)中，在室温下向其中加入亚氯酸钠(80％，68mg，0.602mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(89mg，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ2.68(1H，dd，J＝4.9，16.1Hz)，2.94(1H，dd，J＝8.8，16.1Hz)，3.63-3.70(2H，m)，4.86(1H，dd，J＝4.9，8.8Hz)，5.02(2H，s)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.30(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，m)
<实施例28>3-环丙氧基-3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]丙酸(示例性化合物号：1-69)
Figure BPA00001281398600901
(28A)叔丁基{3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-乙烯基氧基丙氧基}二甲基硅烷
将在实施例27(27B)中制得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]丙-1-醇(300mg，0.680mmol)、三氟乙酸钯(II)(12mg，0.036mmol)和4，7-二苯基-1，10-菲咯啉(12mg，0.036mmol)溶于丁基乙烯基醚(5mL)中，向其中加入三乙胺(20μL，0.14mmol)，并将所得混合物在氮气氛下于80℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至96∶4(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(275mg，收率：87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.04(3H，s)，0.05(3H，s)，0.91(9H，s)，1.85(1H，m)，2.07(1H，m)，3.41(1H，m)，3.57(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝1.6，6.6Hz)，4.23(1H，dd，J＝1.6，14.1Hz)，4.90(1H，dd，J＝5.1，8.2Hz)，5.00(2H，s)，6.29(1H，dd，J＝6.6，14.1Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)
(28B)叔丁基{3-环丙氧基-3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]丙氧基}二甲基硅烷
将在(28A)中制得的叔丁基{3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-乙烯基氧基丙氧基}二甲基硅烷(250mg，0.535mmol)和二碘甲烷(0.43mL，5.4mmol)溶于二氯甲烷(dichloromethan)(10mL)中。在氮气氛、室温下，向反应溶液中慢慢地滴加二乙基锌的己烷溶液(1.0M，2.6mL，2.6mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至96∶4(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(113mg，收率：44％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.02(3H，s)，0.04(3H，s)，0.29-0.63(4H，m)，0.90(9H，s)，1.74(1H，m)，1.95(1H，m)，3.11(1H，m)，3.51(1H，m)，3.64(1H，m)，4.50(1H，dd，J＝5.1，8.6Hz)，5.01(2H，s)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.30(3H，m)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)
(28C)3-环丙氧基-3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]丙醛
将在(28B)中制得的叔丁基{3-环丙氧基-3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]丙氧基}二甲基硅烷(110mg，0.228mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中。向反应溶液中，在室温下滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，0.30mL，0.30mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂。
将所得粗产物溶于二氯甲烷(3mL)中。向反应溶液中，在室温下加入碳酸氢钠(111mg，1.32mmol)和戴斯—马丁过碘烷(125mg，0.295mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中，加入乙醚、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(74mg，89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.34-0.47(2H，m)，0.53-0.64(2H，m)，2.60(1H，ddd，J＝1.6，4.3，16.4Hz)，2.91(1H，ddd，J＝2.3，9.0，16.4Hz)，3.14(1H，m)，4.87(1H，dd，J＝4.3，9.0Hz)，5.02(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，9.72(1H，dd，J＝1.6，2.3Hz)
(28D)3-环丙氧基-3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]丙酸
将在(28C)中制得的3-环丙氧基-3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]丙醛(74mg，0.20mmol)和磷酸二氢钠(240mg，1.54mmol)溶于四氢呋喃/叔丁醇/水/2-甲基-2-丁烯的混合溶剂(6/6/2/1，5mL)中，在室温下向其中加入亚氯酸钠(80％，65mg，0.57mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(62mg，80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.31-0.50(2H，m)，0.55-0.66(2H，m)，2.61(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.82(1H，ddd，J＝9.4，15.6Hz)，3.16(1H，m)，4.79(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.02(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)
<实施例29>3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-苯氧基丙酸(示例性化合物号：1-70)
Figure BPA00001281398600921
(29A)叔丁基{3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-苯氧基丙氧基}二甲基硅烷
将在实施例27(27B)中制得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]丙-1-醇(200mg，0.453mmol)和苯酚(56mg，0.60mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(120mg，0.458mmol)和偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，230μL，0.506mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌5小时。在减压下蒸馏出溶剂所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(68mg，收率：29％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ-0.01(3H，s)，0.02(3H，s)，0.88(9H，s)，1.95(1H，m)，2.19(1H，m)，3.65(1H，m)，3.82(1H，m)，4.97(2H，s)，5.31(1H，dd，J＝5.1，8.6Hz)，6.83-6.86(3H，m)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15-7.19(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)
(29B)3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-苯氧基丙醛(propion aldehyde)
将在(29A)中制得的叔丁基{3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-苯氧基丙氧基}二甲基硅烷(68mg，0.13mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中。向反应溶液中，在室温下滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，0.20mL，0.20mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂。将所得粗产物溶于二氯甲烷(3mL)中。向反应溶液中，在室温下加入碳酸氢钠(54mg，0.64mmol)和戴斯—马丁过碘烷(70mg，0.17mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。
向反应溶液中，加入乙醚、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(42mg，收率：80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.84(1H，ddd，J＝1.6，4.3，16.8Hz)，3.13(1H，ddd，J＝2.3，8.6，16.8Hz)，4.98(2H，s)，5.66(1H，dd，J＝4.3，8.6Hz)，6.82-6.93(5H，m)，7.17-7.22(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)，9.85(1H，dd，J＝1.6，2.3Hz)
(29C)3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-苯氧基丙酸
将在(29B)中制得的3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-苯氧基丙醛(42mg，0.11mmol)和磷酸二氢钠(123mg，0.788mmol)溶于四氢呋喃/叔丁醇/水/2-甲基-2-丁烯的混合溶剂(6/6/2/1，4mL)中，在室温下向其中加入亚氯酸钠(80％，33mg，0.29mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(39mg，收率：89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.80(1H，dd，J＝4.7，16.0Hz)，3.07(1H，dd，J＝8.6，16.0Hz)，4.97(2H，s)，5.58(1H，dd，J＝4.7，8.6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，6.88-6.93(3H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)
<实施例30>3-{4-[二氟(4-三氟甲基苯基)甲氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-34)
Figure BPA00001281398600941
(30A)1-溴-4-[二氟(4-三氟甲基苯基)甲氧基]苯
将4-溴苯酚(470mg，2.72mmol)和1-氯二氟甲基-4-三氟甲基苯(1.07g，4.64mmol)溶于二甲基甲酰胺(50mL)中，在0℃向其中加入氢化钠(63％，156mg，4.10mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于60℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(690mg，收率：69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)
(30B)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-{4-[二氟(4-三氟甲基苯基)甲氧基]苯基}丙-1-醇
将在(30A)中制得的1-溴-4-[二氟(4-三氟甲基苯基)甲氧基]苯(174mg，0.474mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在氮气氛下，在-78℃向其中加入正丁基锂的己烷溶液(1.61M，0.35mL，0.56mmol)，然后，将所得混合物在-78℃搅拌1小时。此后，在-78℃向其中加入3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙醛(130mg，0.690mmol)，并将所得混合物在-78℃搅拌5分钟。然后，使反应溶液的温度升高至室温，再向其中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(199mg，收率：88％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.10(3H，s)，0.11(3H，s)，0.93(9H，s)，1.88-2.01(2H，m)，3.88(2H，dd，J＝5.0，6.4Hz)，3.94(1H，d，J＝2.7Hz)，4.98(1H，m)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)
(30C)叔丁基[3-{4-[二氟(4-三氟甲基苯基)甲氧基]苯基}-3-乙氧基丙氧基]二甲基硅烷
将在(30B)中制得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-{4-[二氟(4-三氟甲基苯基)甲氧基]苯基}丙-1-醇(190mg，0.399mmol)和乙基碘(0.10mL，1.25mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温下向其中加入氢化钠(63％，23mg，0.60mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于60℃搅拌3小时。在反应溶液冷却至室温之后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(168mg，收率：83％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ0.05(3H，s)，0.06(3H，s)，0.92(9H，s)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.77(1H，ddd，J＝5.4，7.8，13.7Hz)，1.97(1H，ddd，J＝4.9，5.4，13.7Hz)，3.28-3.42(2H，m)，3.56(1H，ddd，J＝5.4，5.4，10.3Hz)，3.77(1H，ddd，J＝4.9，7.8，10.3Hz)，4.45(1H，dd，J＝5.5，8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)
(30D)3-{4-[二氟(4-三氟甲基苯基)甲氧基]苯基}-3-乙氧基丙醛
将在(30C)中制得的叔丁基[3-{4-[二氟(4-三氟甲基苯基)-甲氧基]苯基}-3-乙氧基丙氧基]二甲基硅烷(100mg，0.198mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中。向反应溶液中，在室温下滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，0.30mL，0.30mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂。
将所得粗产物溶于二氯甲烷(3mL)中。向反应溶液中，在室温下加入碳酸氢钠(83mg，0.99mmol)和戴斯—马丁过碘烷(131mg，0.309mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中，加入乙醚、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至96∶4(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(25mg，收率：33％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，2.62(1H，ddd，J＝1.6，4.3，16.6Hz)，2.90(1H，ddd，J＝2.3，9.0，16.6Hz)，3.31-3.44(2H，m)，4.81(1H，dd，J＝4.3，9.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，9.79(1H，dd，J＝1.6，2.3Hz)
(30E)3-{4-[二氟(4-三氟甲基苯基)甲氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸
将在(30D)中制得的3-{4-[二氟(4-三氟甲基苯基)甲氧基]-苯基}-3-乙氧基丙醛(25mg，0.065mmol)和磷酸二氢钠(84mg，0.54mmol)溶于四氢呋喃/叔丁醇/水/2-甲基-2-丁烯的混合溶剂(6/6/2/1，3mL)中，在室温下向其中加入亚氯酸钠(80％，22mg，0.19mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(10mg，收率：38％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.66(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.4，16.0Hz)，3.37-3.50(2H，m)，4.76(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)
<实施例31>3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸(示例性化合物号：2-8)
Figure BPA00001281398600971
(31A)6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]烟醛(nicotinaldehyde)
将在实施例26(26A)中制得的5-溴-2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-吡啶(49.9g，0.135mol)溶于乙醚(500mL)中，在-78℃向其中加入2.7M正丁基锂的己烷溶液(59mL，0.163mol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌50分钟。此后，在-78℃向其中加入二甲基甲酰胺(21mL，0.271mol)，并且在将所得混合物在氮气氛下搅拌的同时，使混合物的温度在1小时内升高至0℃。
向反应溶液中，在0℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至5∶1(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(38.3g，收率：89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.03(6H，s)，5.54(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.20(4H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.42-7.49(2H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，8.65(1H，d，J＝2.2Hz)，9.98(1H，s)
(31B)3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(23.5mL，0.242mol)溶于四氢呋喃(200mL)中，在-78℃向其中加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(205mL，0.205mol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌15分钟。此后，在-78℃向其中加入通过将在(31A)中制得的6-[(2′6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]烟醛(38.3g，0.121mol)溶于四氢呋喃(300mL)中而获得的溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌90分钟。
向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(48.4g，收率：99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.03(6H，s)，2.65-2.82(2H，m)，3.33(1H，d，J＝3.5Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，5.12(1H，dt，J＝3.5，9.4Hz)，5.42(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09-7.14(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝6.3，8.6Hz)，7.25(1H，brs)，7.41-7.45(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)
(31C)1-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇
将四氢呋喃(250mL)加入到氢化铝锂(9.2g，0.242mol)中，并将所得混合物在氮气氛下于0℃进行搅拌。然后，在0℃向其中滴加在(31B)中制得的3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-羟基丙酸乙酯(48.4g，0.119mol)的四氢呋喃(350mL)溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。
向反应溶液中，在0℃依次加入水(9.2mL)、15％氢氧化钠水溶液(9.2mL)和水(27.6mL)，并将所得混合物进行适当地搅拌。然后，混合物通过Celite过滤器过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物无需进行进一步纯化程序就可用于后续反应步骤。
将粗产物溶于二氯甲烷(450mL)中，向其中依次加入吡啶(29mL，0.348mol)和三苯基甲基氯(33.9g，0.122mol)，并将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入水，有机物用二氯甲烷萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(51.7g，收率：72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.85-1.97(1H，m)，2.03(6H，s)，2.04-2.14(1H，m)，3.23-3.31(2H，m)，3.36-3.42(1H，m)，4.90(1H，dt，J＝3.3，8.3Hz)，5.41(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.08-7.14(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝6.1，8.8Hz)，7.23-7.28(4H，m)，7.29-7.35(6H，m)，7.41-7.47(8H，m)，7.58(1H，dd，J＝.4，8.6Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)
(31D)2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-5-[1-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙基]吡啶
将在(31C)中制得的1-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇(350mg，0.578mmol)溶于二甲基甲酰胺(3.0mL)中，在0℃向其中加入氢化钠(约63％，油性，44mg，1.16mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于0℃搅拌30分钟。此后，在0℃向其中加入炔丙基溴(0.087mL，1.16mmol)，并将所得混合物在氮气氛下于40℃搅拌3小时。
向反应溶液中，在0℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物(312mg，收率：99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.82-1.91(1H，m)，2.03(6H，s)，2.13-2.23(1H，m)，2.36(1H，t，J＝2.4Hz)，2.94-3.01(1H，m)，3.23-3.31(1H，m)，3.84(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz)，4.04(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz)，4.79(1H，t，J＝6.8Hz)，5.41(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09-7.14(3H，m)，7.15-7.24(4H，m)，7.26-7.32(7H，m)，7.40-7.47(8H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)
(31E)3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙-1-醇
将80％乙酸(10mL)加入到在(31D)中制得的2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-5-[1-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙基]吡啶(312mg，0.485mmol)中，并将所得混合物在70℃搅拌4小时。在减压下蒸馏出反应溶液之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得残余物中，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物(138mg，收率：71％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.82-1.91(1H，m)，2.03(6H，s)，2.16-2.06(2H，m)，2.44(1H，t，J＝2.4Hz)，3.72-3.88(2H，m)，3.85(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz)，4.12(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz)，4.75(1H，dd，J＝4.5，9.2Hz)，5.43(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09-7.13(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝6.1，8.8Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.3Hz)
(31F) 3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸
将在(31E)中制得的3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙-1-醇(138mg，0.344mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)中，在0℃向其中加入戴斯—马丁过碘烷(219mg，0.516mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌3小时。
向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物无需进行进一步纯化程序就可用于后续反应步骤。
将粗产物溶于叔丁醇/四氢呋喃/水的混合溶剂(5/2/2，4.5mL)中，向其中依次加入2-甲基-2-丁烯(0.37mL，3.44mmol)、磷酸二氢钠二水合物(268mg，1.72mmol)和亚氯酸钠(80％，194mg，1.72mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌90分钟。
向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至55∶45(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(118mg，收率：83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.02(6H，s)，2.43(1H，t，J＝2.6Hz)，2.68(1H，dd，J＝5.3，15.8Hz)，2.96(1H，dd，J＝8.4，15.8Hz)，3.89(1H，dd，J＝2.3，15.6Hz)，4.12(1H，dd，J＝2.3，15.6Hz)，4.99(1H，dd，J＝5.3，8.4Hz)，5.43(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09-7.13(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝6.3，8.6Hz)，7.24(1H，brs)，7.41-7.47(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)
MS(FAB)m/z：416(M+H)+
<实施例32> 3-(烯丙氧基)-3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}丙酸(示例性化合物号：2-9)
Figure BPA00001281398601021
(32A) 5-[1-(烯丙氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙基]-2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶
将在实施例31(31C)中制得的1-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇(250mg，0.413mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)中，在0℃向其中加入氢化钠(约63％，油性，32mg，0.825mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于0℃搅拌50分钟。此后，在0℃向其中加入烯丙基溴(0.070mL，0.825mmol)，并将所得混合物在氮气氛下于45℃搅拌4小时。
向反应溶液中，在0℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物(263mg，收率：99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.81-1.91(1H，m)，2.03(6H，s)，2.06-2.22(1H，m)，2.96-3.04(1H，m)，3.23-3.30(1H，m)，3.70-3.78(1H，m)，3.81-3.87(1H，m)，4.59(1H，dd，J＝5.6，8.0Hz)，5.10-5.22(2H，m)，5.41(2H，s)，5.75-5.86(1H，m)，6.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.14(3H，m)，7.15-7.25(4H，m)，7.25-7.32(7H，m)，7.40-7.46(8H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)
(32B) 3-(烯丙氧基)-3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}丙-1-醇
将80％乙酸(10mL)加入到在(32A)中制得的5-[1-(烯丙氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙基]-2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶(263mg，0.407mmol)中，并将所得混合物在70℃搅拌90分钟。
在减压下蒸馏出反应溶液之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得残余物中，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至55∶45(v/v))，由此得到目标标题化合物(126mg，收率：77％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.80-1.89(1H，m)，2.03(6H，s)，2.05-2.14(1H，m)，2.41(1H，dd，J＝4.1，6.5Hz)，3.74-3.84(3H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.55(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.16-5.27(2H，m)，5.43(2H，s)，5.82-5.93(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.2Hz)，7.09-7.13(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝.3，8.6Hz)，7.24-7.27(1H，m)，7.41-7.47(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)
(32C) 3-(烯丙氧基)-3-{6-[(2′6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}丙酸
将在(32B)中制得的3-(烯丙氧基)-3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)-甲氧基]吡啶-3-基}丙-1-醇(126mg，0.312mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)中，在0℃向其中加入戴斯—马丁过碘烷(200mg，0.468mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌3小时。
向反应溶液中，加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物无需进行进一步纯化程序就可用于后续反应步骤。
将粗产物溶于叔丁醇/四氢呋喃/水的混合溶剂(5/2/2，4.5mL)中，向其中依次加入2-甲基-2-丁烯(0.27mL，2.50mmol)、磷酸二氢钠二水合物(243mg，1.56mmol)和亚氯酸钠(80％，176mg，1.56mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌90分钟。
向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至55∶45(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(106mg，收率：81％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ2.02(6H，s)，2.64(1H，dd，J＝4.9，15.6Hz)，2.91(1H，dd，J＝8.9，15.6Hz)，3.81(1H，dd，J＝6.4，12.7Hz)，3.89-3.99(1H，m)，4.78(1H，dd，J＝4.9，8.9Hz)，5.15-5.26(2H，m)，5.42(2H，s)，5.81-5.90(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07-7.13(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝6.4，8.3Hz)，7.23-7.28(2H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)
MS(FAB)m/z：418(M+H)+
<实施例33> 3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(甲氧基甲氧基)丙酸(示例性化合物号：2-10)
(33A) 2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-5-[1-(甲氧基甲氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙基]吡啶
将在实施例31(31C)中制得的1-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇(250mg，0.413mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)中，在0℃向其中加入氢化钠(约63％，油性，32mg，0.83mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于0℃搅拌50分钟。此后，在0℃向其中依次加入氯甲基甲基醚(0.063mL，0.825mmol)和四正丁基碘化铵(8.0mg，0.021mmol)，并将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌5小时。向反应溶液中，在0℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物(85mg，收率：32％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.86-1.97(1H，m)，2.03(6H，s)，2.11-2.23(1H，m)，3.06-3.14(1H，m)，3.18(3H，s)，3.15-3.25(1H，m)，4.44(2H，s)，4.78(1H，dd，J＝5.8，8.2Hz)，5.41(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.2Hz)，7.09-7.15(3H，m)，7.15-7.35(11H，m)，7.38-7.48(8H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)
(33B) 3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(甲氧基甲氧基)丙-1-醇
将80％乙酸(5.0mL)加入到在(33A)中制得的2-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-5-[1-(甲氧基甲氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙基]吡啶(85mg，0.131mmol)中，并将所得混合物在70℃搅拌90分钟。在减压下蒸馏出反应溶液之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得残余物中，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15至45∶55(v/v))，由此得到目标标题化合物(39mg，收率：73％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.86-1.95(1H，m)，2.02(6H，s)，2.05-2.15(1H，m)，2.17(1H，dd，J＝5.1，6.2Hz)，3.39(3H，s)，3.72-3.88(2H，m)，4.53(2H，s)，4.82(1H，dd，J＝4.5，9.2Hz)，5.43(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09-7.14(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝6.5，8.8Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)
(33C) 3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(甲氧基甲氧基)丙酸
将在(33B)中制得的3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(甲氧基甲氧基)丙-1-醇(39mg，0.096mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，在0℃向其中加入戴斯—马丁过碘烷(60mg，0.14mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌3小时。
向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物无需进行进一步纯化程序就可用于后续反应步骤。
将粗产物溶于叔丁醇/四氢呋喃/水的混合溶剂(5/2/2，1.8mL)中，向其中依次加入2-甲基-2-丁烯(0.10mL，0.96mmol)、磷酸二氢钠二水合物(75mg，0.48mmol)和亚氯酸钠(80％，54mg，0.48mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(35mg，收率：89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.02(6H，s)，2.68(1H，dd，J＝5.2，16.2Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.0，16.2Hz)，3.33(3H，s)，4.51(1H，d，J＝6.8Hz)，4.55(1H，d，J＝6.8Hz)，5.07(1H，dd，J＝5.2，9.0Hz)，5.42(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13-7.08(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝6.0，8.8Hz)，7.26-7.22(1H，m)，7.47-7.40(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.7，8.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.3Hz)
MS(FAB)m/z：422(M+H)+
<实施例34> 3-乙酰氧基-3-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}丙酸(示例性化合物号：2-11)
Figure BPA00001281398601061
(34A) 乙酸1-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(三苯甲基氧基)丙基酯
将在实施例31(31C)中制得的1-{6-[(2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇(250mg，0.413mmol)溶于吡啶(3.0mL)中，在0℃向其中加入乙酸酐(0.116mL，1.24mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于65℃搅拌4小时。向反应溶液中，加入饱和碳酸氢钠chloride溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物(212mg，收率：79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.95(3H，s)，2.03(6H，s)，1.97-2.06(1H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，5.40(2H，s)，5.97(1H，dd，J＝6.2，8.2Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.13(3H，m)，7.15-7.32(11H，m)，7.38-7.47(8H，m)，7.51(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝2.3Hz)
(34B) 乙酸1-{6-[(2，6-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-羟基丙基酯
将80％乙酸(10mL)加入到在(34A)中制得的乙酸1-{6-[(2′6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(三苯甲基氧基)-丙基酯(209mg，0.323mmol)中，并将所得混合物在70℃搅拌90分钟。
在减压下蒸馏出反应溶液之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得残余物中，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15至45∶55(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(77mg，收率：59％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.89(1H，t，J＝5.7Hz)，2.03(6H，s)，1.96-2.05(1H，m)，2.09(3H，s)，2.10-2.19(1H，m)，3.63-3.70(2H，m)，5.42(2H，s)，5.96(1H，dd，J＝4.9，9.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09-7.13(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝6.3，8.6Hz)，7.24(1H，brs)，7.40-7.47(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.3Hz)
(34C) 3-乙酰氧基-3-{6-[(2′6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}丙酸
将在(34B)中制得的乙酸1-{6-[(2′6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-羟基丙基酯(75mg，0.185mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，在0℃向其中加入戴斯—马丁过碘烷(118mg，0.277mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌1小时。
向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物无需进行进一步纯化程序就可用于后续反应步骤。
将粗产物溶于叔丁醇/四氢呋喃/水的混合溶剂(5/2/2，2.7mL)中，向其中依次加入2-甲基-2-丁烯(0.195mL，1.85mmol)、磷酸二氢钠二水合物(144mg，0.925mmol)和亚氯酸钠(80％，105mg，0.925mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。
向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至45∶55(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(56mg，收率：72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.02(6H，s)，2.05(3H，s)，2.80(1H，dd，J＝5.7，16.2Hz)，3.06(1H，dd，J＝8.4，16.2Hz)，5.41(2H，s)，6.14(1H，dd，J＝5.7，8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.08-7.13(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝6.2，8.6Hz)，7.23(1H，brs)，7.39-7.47(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)
MS(FAB)m/z：420(M+H)+
<实施例35> 3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-81)
Figure BPA00001281398601091
(35A) 4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯甲腈
将2-氟-4-羟基苯甲腈(350mg，2.55mmol)和3，4-二氯苄醇(542mg，3.06mmol)溶于四氢呋喃(7.0mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(803mg，3.06mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(1.40mL，3.06mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌5小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至65∶35(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(676mg，收率：89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.06(2H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.48-7.59(3H，m)
(35B) 4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯甲醛
将在(35A)中制得的4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯甲腈(676mg，2.28mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，在氮气氛下，在-78℃向其中加入0.99M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(4.6mL，4.57mmol)，然后，将所得混合物搅拌12小时，同时使混合物的温度逐渐升高到室温。
向反应溶液中，在0℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色固体(411mg，收率：60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.08(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝2.3，12.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86(1H，t like，J＝8.4Hz)，10.2(1H，s)
(35C) 3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.270mL，2.75mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中，在-78℃向其中加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(2.5mL，2.47mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。此后，在-78℃向其中加入通过将在(35B)中制得的4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯甲醛(411mg，1.37mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中而获得的溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。
向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物(491mg，收率：92％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.69-2.80(2H，m)，3.43(1H，d，J＝3.9Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(2H，s)，5.32-5.38(1H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.4，12.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.23-7.29(1H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.53(1H，d，J＝1.1Hz)
(35D) 3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯
在(35C)中制得的将3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}-3-羟基丙酸乙酯(245mg，0.633mmol)溶于甲苯(5.0mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.355mL，4.43mmol)和氧化银(I)(1.02g，4.43mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌2小时。
在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(223mg，收率：85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.7，15.3Hz)，2.77(1H，dd，J＝9.1，15.3Hz)，3.41(2H，q，J＝7.0Hz)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(2H，s)，5.03(1H，dd，J＝4.7，9.1Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.7，11.7Hz)，6.76(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.35(1H，t like，J＝8.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)
(35E) 3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}-3-乙氧基丙酸
将在(35D)中制得的3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}-3-乙氧基丙酸乙酯(223mg，0.537mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)和乙醇(2.0mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.405mL，0.805mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。
在向反应溶液中加入水之后，再向其中加入2N盐酸(0.405mL，0.805mmol)，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(150mg，收率：72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70(1H，dd，J＝4.0，15.9Hz)，2.83(1H，dd，J＝9.4，15.9Hz)，3.42-3.50(2H，m)，5.00(2H，s)，5.03(1H，dd，J＝4.0，9.4Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.2，11.8Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.24-7.29(1H，m)，7.33(1H，t like，J＝8.6Hz)，7.48(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(FAB)m/z：409(M+Na)+
<实施例36> 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-71)
Figure BPA00001281398601111
(36A) 4-(3，4-二氯苄氧基)-2-甲氧基苯甲醛
将4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(408mg，2.68mmol)、3，4-二氯苄醇(665mg，3.76mmol)和三苯基膦(980mg，3.74mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，在室温下向其中慢慢地滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，1.71mL，3.76mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(801mg，收率：96％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.91(3H，s)，5.08(2H，s)，6.53(1H，m)，6.58(1H，m)，7.42(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.55(1H，m)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，10.3(1H，s)
(36B) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.50mL，5.1mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在-78℃向其中加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.01M，5.0mL，5.1mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。此后，在-78℃向其中加入在(36A)中制得的4-(3，4-二氯苄氧基)-2-甲氧基苯甲醛(801mg，2.57mmol)的四氢呋喃溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。
向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(1.01g，收率：98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.67(1H，dd，J＝9.1，16.0Hz)，2.76(1H，dd，J＝3.9，16.0Hz)，3.40(1H，br)，3.79(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.97(2H，s)，5.26(1H，m)，6.46-6.50(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)
(36C) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(36B)中制得的3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-3-羟基丙酸乙酯(400mg，1.00mmol)溶于甲苯(8mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.32mL，4.00mmol)和氧化银(I)(703mg，3.03mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于110℃搅拌2小时。
在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(324mg，收率：77％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.56(1H，dd，J＝9.4，15.2Hz)，2.63(1H，dd，J＝3.9，15.2Hz)，3.32-3.46(2H，m)，3.78(3H，s)，4.11-4.18(2H，m)，4.98(2H，s)，5.05(1H，dd，J＝3.9，9.4Hz)，6.48-6.52(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)
(36D) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-3-乙氧基丙酸
将在(36C)中制得的3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯(320mg，0.313mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌6小时。
将2N盐酸加入到反应溶液中，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(279mg，收率：84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.70(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.38-3.54(2H，m)，3.79(3H，s)，4.99(2H，s)，5.07(1H，dd，J＝3.9，9.4Hz)，6.49-6.54(2H，m)，7.24(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)
<实施例37> 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-甲基苯基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-72)
Figure BPA00001281398601131
(37A) 4-(3，4-二氯苄氧基)-3-甲基苯甲醛
将4-羟基-3-甲基苯甲醛(365mg，2.68mmol)、3，4-二氯苄醇(665mg，3.76mmol)和三苯基膦(980mg，3.74mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，在室温下向其中慢慢地滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，1.71mL，3.76mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(542mg，收率：69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.31(3H，s)，5.10(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)，7.26(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，m)，7.68(1H，m)，7.71(1H，s)，9.85(1H，s)
(37B) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-甲基苯基]-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.36mL，3.7mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在-78℃向其中加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.01M，3.7mL，3.7mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。此后，在-78℃向其中加入在(37A)中制得的4-(3，4-二氯苄氧基)-3-甲基苯甲醛(542mg，1.84mmol)的四氢呋喃溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。
向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(610mg，收率：83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.28(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝3.5，16.4Hz)，2.75(1H，dd，J＝9.4，16.4Hz)，3.17(1H，d，J＝3.5Hz)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，5.02(2H，s)，5.06(1H，ddd，J＝3.5，3.5，9.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，m)，7.20(1H，m)，7.27(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)
(37C) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-甲基苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(37B)中制得的3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-甲基苯基]-3-羟基丙酸乙酯(610mg，1.59mmol)溶于甲苯(8mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.50mL，6.3mmol)和氧化银(I)(1.11g，4.79mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于110℃搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(533mg，收率：82％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.28(3H，s)，2.54(1H，dd，J＝5.1，14.9Hz)，2.78(1H，dd，J＝9.0，14.9Hz)，3.29-3.42(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.66(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，5.02(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，7.11(1H，m)，7.15(1H，m)，7.27(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)
(37D) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-甲基苯基]-3-乙氧基丙酸
将在(37C)中制得的3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-甲基苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯(530mg，1.44mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和乙醇(6mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌6小时。
将2N盐酸加入到反应溶液中，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(431mg，收率：78％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，2.27(3H，s)，2.60(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.81(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.30-3.45(2H，m)，4.63(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.00(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，7.09(1H，m)，7.12(1H，m)，7.25(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)
<实施例38> 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-硝基苯基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-73)
(38A) 4-(3，4-二氯苄氧基)-3-硝基苯甲醛
将4-羟基-3-硝基苯甲醛(448mg，2.68mmol)、3，4-二氯苄醇(665mg，3.76mmol)和三苯基膦(980mg，3.74mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，在室温下向其中慢慢地滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，1.71mL，3.76mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物用己烷/二氯甲烷(6/1(v/v))洗涤，由此得到目标标题化合物，为黄色固体(351mg，收率：40％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.26(2H，s)，7.22(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.48(1H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，8.38(1H，d，J＝2.0Hz)，9.93(1H，s)
(38B) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-硝基苯基]-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.21mL，2.1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在-78℃向其中加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.01M，2.1mL，2.1mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。此后，在-78℃向其中加入在(38A)中制得的4-(3，4-二氯苄氧基)-3-硝基苯甲醛(351mg，1.08mmol)的四氢呋喃溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。
向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为淡黄色固体(390mg，收率：87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.70-2.74(2H，m)，3.55(1H，d，J＝3.5Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，5.13(1H，m)，5.17(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.58(2H，m)，7.92(1H，d，J＝2.0Hz)
(38C) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-硝基苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(38B)中制得的3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-硝基苯基]-3-羟基丙酸乙酯(390mg，0.941mmol)溶于甲苯(8mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.30mL，3.8mmol)和氧化银(I)(662mg，2.86mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于110℃搅拌2小时。
在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(232mg，收率：56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.54(1H，dd，J＝5.5，15.6Hz)，2.78(1H，dd，J＝8.6，15.6Hz)，3.36(2H，q，J＝7.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.72(1H，dd，J＝5.5，8.6Hz)，5.15(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)
(38D) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-硝基苯基]-3-乙氧基丙酸
将在(38C)中制得的3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-硝基苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯(70mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和乙醇(2mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌6小时。
将2N盐酸加入到反应溶液中，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝60∶40至30∶70(v/v))，由此得到目标标题化合物，为淡黄色固体(51mg，收率：70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝5.1，16.0Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.0，16.0Hz)，3.41(2H，q，J＝7.0Hz)，4.74(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，5.18(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88(1H，d，J＝2.0Hz)
<实施例39> 3-[2-氯-4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-74)
Figure BPA00001281398601181
(39A) 2-氯-4-(3，4-二氯苄氧基)苯甲醛
将2-氯-4-羟基苯甲醛(324mg，2.07mmol)、3，4-二氯苄醇(513mg，2.90mmol)和三苯基膦(760mg，2.90mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，在室温下向其中慢慢地滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，1.32mL，2.90mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂，所得残余物用己烷/二氯甲烷(6/1(v/v))洗涤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(244mg，收率：37％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.06(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝2.3Hz)，7.24(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.52(1H，d，J＝2.3Hz)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，10.3(1H，s)
(39B) 3-[2-氯-4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.15mL，1.5mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在-78℃向其中加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.01M，1.5mL，1.5mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。此后，在-78℃向其中加入在(39A)中制得的2-氯-4-(3，4-二氯苄氧基)苯甲醛(244mg，0.773mmol)的四氢呋喃溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。
向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(280mg，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.56(1H，dd，J＝9.8，16.8Hz)，2.79(1H，dd，J＝2.7，16.8Hz)，3.50(1H，d，J＝3.5Hz)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，4.97(2H，s)，5.41(1H，ddd，J＝2.7，3.5，9.8Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝2.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)
(39C) 3-[2-氯-4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(39B)中制得的3-[2-氯-4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-羟基丙酸乙酯(280mg，0.694mmol)溶于甲苯(8mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.23mL，2.9mmol)和氧化银(I)(488mg，2.11mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于110℃搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(248mg，收率：83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.57(1H，dd，J＝9.4，15.2Hz)，2.63(1H，dd，J＝3.9，15.2Hz)，3.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.97(2H，s)，5.12(1H，dd，J＝3.9，9.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝2.3Hz)，7.23(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，d，J＝2.3Hz)
(39D) 3-[2-氯-4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸
将在(39C)中制得的3-[2-氯-4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯(240mg，0.619mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌6小时。
将2N盐酸加入到反应溶液中，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(203mg，收率：81％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝9.8，16.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝3.5，16.0Hz)，3.44(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(2H，s)，5.15(1H，dd，J＝3.5，9.8Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.25(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，d，J＝2.3Hz)
<实施例40> 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-氟苯基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-75)
Figure BPA00001281398601201
(40A) 4-(3，4-二氯苄氧基)-3-氟苯甲醛
将3-氟-4-羟基苯甲醛(400mg，2.85mmol)、3，4-二氯苄醇(665mg，3.76mmol)和三苯基膦(980mg，3.74mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，在室温下向其中慢慢地滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，1.71mL，3.76mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(680mg，收率：80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.16(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，m)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，9.85(1H，s)
(40B) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-氟苯基]-3-羟基丙酸乙酯
将乙酸乙酯(0.15mL，1.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在-78℃向其中加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.01M，1.5mL，1.5mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。此后，在-78℃向其中加入在(40A)中制得的4-(3，4-二氯苄氧基)-3-氟苯甲醛(208mg，0.740mmol)的四氢呋喃溶液，并将所得混合物在氮气氛下于-78℃搅拌30分钟。
向反应溶液中，在-78℃加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(251mg，收率：84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.63-2.73(2H，m)，3.38(1H，d，J＝3.1Hz)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，5.05(1H，m)，5.07(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.04(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.0，12.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)
(40C) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-氟苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯
将在(40B)中制得的3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-氟苯基]-3-羟基丙酸乙酯(251mg，0.622mmol)溶于甲苯(8mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(0.50mL，6.3mmol)和氧化银(I)(1.11g，4.79mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于110℃搅拌2小时。
在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂。将所得残余物再次溶于甲苯(8mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(4.92mL，61.5mmol)和氧化银(I)(12.0g，61.5mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于110℃搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(125mg，收率：48％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.53(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz)，2.76(1H，dd，J＝8.6，15.2Hz)，3.30-3.42(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.67(1H，dd，J＝5.1，8.6Hz)，5.07(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.01(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝2.0，11.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)
(40D) 3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-氟苯基]-3-乙氧基丙酸
将在(40C)中制得的3-[4-(3，4-二氯苄氧基)-3-氟苯基]-3-乙氧基丙酸乙酯(125mg，0.301mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌6小时。将2N盐酸加入到反应溶液中，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(93mg，收率：80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.61(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.80(1H，dd，J＝9.0，15.6Hz)，3.33-3.45(2H，m)，4.66(1H，dd，J＝4.3，9.0Hz)，5.08(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.01(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝2.0，11.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)
<实施例41> (3S)-3-[4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-178)
Figure BPA00001281398601221
(41A) (3S)-3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-3-羟基丙酸甲酯
使三乙胺(21.6g，213mmol)冷却至0℃，向其中慢慢地滴加甲酸(11.5g，250mmol)。在室温下向其中加入3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-3-氧代丙酸甲酯(22.0g，71.3mmol)(按照WO 2003020690(A1)记载的方法制得)和氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](对异丙基甲苯)合钌(II)(0.90g，1.61mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于35℃搅拌8小时。在减压下蒸馏出反应溶液，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为淡黄色油状物质(12.8g，收率：58％)。
顺便提一句，绝对构型按照Journal of the American Chemical Society，1991，第113(11)卷，第4092-4096页中记载的方法来确认。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，2.68(1H，dd，J＝3.5，16.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝9.4，16.4Hz)，3.08(1H，d，J＝3.1Hz)，3.72(3H，s)，5.08(1H，ddd，J＝3.1，3.5，9.4Hz)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)
(41B) (3S)-3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸甲酯
将在(41A)中制得的(3S)-3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-3-羟基丙酸甲酯(12.7g，40.9mmol)溶于甲苯(150mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(11.5mL，144mmol)和氧化银(I)(28.5g，123mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于110℃搅拌1.5小时。
在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂。将所得残余物再次溶于甲苯(150mL)中，在室温下向其中加入乙基碘(11.5mL，144mmol)和氧化银(I)(28.5g，123mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于110℃搅拌1.5小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(10.2g，收率：74％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.20(6H，s)，0.98(9H，s)，1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，2.56(1H，dd，J＝4.7，15.2Hz)，2.80(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，3.28-3.41(2H，m)，3.67(3H，s)，4.68(1H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，6.80(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz)
(41C) (3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯
将在(41B)中制得的(3S)-3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸甲酯(10.2g，30.1mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中。使反应溶液冷却至0℃，向其中滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，36.0mL，36.0mmol)，然后，将所得混合物在0℃搅拌1.5小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(6.7g，收率：100％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，2.59(1H，dd，J＝4.9，15.1Hz)，2.84(1H，dd，J＝8.8，15.1Hz)，3.32-3.44(2H，m)，3.70(3H，s)，4.71(1H，dd，J＝4.9，8.8Hz)，5.01(1H，br)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)
(41D) (3S)-3-[4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸甲酯
将在(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(100mg，0.446mmol)和茚满-2-醇(90mg，0.669mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(103mg，收率：68％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，2.58(1H，dd，J＝4.7，15.3Hz)，2.82(1H，dd，J＝8.9，15.2Hz)，3.20(2H，dd，J＝2.7，16.4Hz)，3.31-3.41(4H，m)，3.68(3H，s)，4.70(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，5.14-5.19(1H，m)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝5.9Hz)，7.20(1H，t，J＝5.5Hz)，7.24-7.26(4H，m)
(41E) (3S)-3-[4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸
将在(41D)中制得的(3S)-3-[4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸甲酯(103mg，0.303mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(88mg，收率：92％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.21(2H，dd，J＝2.7，16.8Hz)，3.33-3.44(4H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.14-5.19(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18-7.26(6H，m)
<实施例42> (3S)-3-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-丙酸(示例性化合物号：1-194)
Figure BPA00001281398601251
(42A) (3S)-3-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-丙酸甲酯
将在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(100mg，0.446mmol)和4-甲氧基-1-茚满醇(110mg，0.669mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(87mg，收率：53％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，2.21(1H，ddd，J＝4.6，8.9，18.3Hz)，2.53-2.61(2H，m)，2.82(1H，dd，J＝9.4，15.2Hz)，2.84-2.91(1H，m)，3.08(1H，ddd，J＝5.1，8.6，16.4Hz)，3.31-3.44(2H，m)，3.69(3H，s)，3.86(3H，s)，4.72(1H，dd，J＝5.1，9.4Hz)，5.76(1H，dd，J＝4.3，6.3Hz)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.05(1H，d，J＝7.4Hz)，7.23-7.29(3H，m)
(42B) (3S)-3-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-丙酸
将在(42A)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-丙酸甲酯(87mg，0.235mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(67mg，收率：79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(1H，ddd，J＝4.6，8.9，17.9Hz)，2.53-2.60(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.3，15.7Hz)，2.83-2.91(2H，m)，3.09(1H，ddd，J＝5.5，9.0，16.5Hz)，3.35-3.48(2H，m)，3.86(3H，s)，4.71(1H，dd，J＝4.0，9.4Hz)，5.76(1H，t，J＝4.6Hz)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23-7.29(3H，m)
<实施例43> (3S)-3-{4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸甲酯(示例性化合物号：1-186)
(43A) (3S)-3-{4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸甲酯
将在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(100mg，0.446mmol)和3，3-二甲基茚满-1-醇(110mg，0.669mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(101mg，收率：62％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(3H，s)，1.39(3H，s)，2.12(1H，dd，J＝4.7，13.7Hz)，2.45(1H，dd，J＝7.0，13.7Hz)，2.61(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.0，15.3Hz)，3.31-3.43(2H，m)，3.69(3H，s)，4.72(1H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，5.74(1H，t，J＝5.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.30(4H，m)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.41(1H，d，J＝7.1Hz)
(43B) (3S)-3-{4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸甲酯
将在(43A)中制得的(3S)-3-{4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸甲酯(101mg，0.274mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(44mg，收率：44％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(3H，s)，1.40(3H，s)，2.12(1H，dd，J＝4.7，13.7Hz)，2.46(1H，dd，J＝6.7，13.3Hz)，2.67(1H，dd，J＝4.3，15.7Hz)，2.87(1H，dd，J＝9.8，16.0Hz)，3.37-3.49(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.7Hz)，5.75(1H，t，J＝5.4Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.30(4H，m)，7.37(1H，t，J＝7.4Hz)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)
<实施例44> (3S)-3-乙氧基-3-{4-[(4-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-丙酸(示例性化合物号：1-187)
Figure BPA00001281398601281
(44A) 4-乙基茚满-1-酮
将4-溴茚满-1-酮(600mg，2.84mmol)溶于甲苯(10mL)中，向其中加入硼酸乙酯(105mg，8.52mmol)、氧化银(I)(274mg，7.10mmol)、碳酸钾(196mg，8.52mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷络合物(46mg，0.0568mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(421mg，收率：92％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，2.70-2.75(4H，m)，3.08(2H，t，J＝5.9Hz)，7.34(1H，t，J＝7.4Hz)，7.44(1H，d，J＝7.0Hz)，7.62(1H，d，J＝7.4Hz)
(44B) 4-乙基茚满-1-醇
将在(44A)中合成的4-乙基茚满-1-酮(160mg，0.998mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，使所得溶液冷却至0℃。此后，向其中加入硼氢化钠(57mg，1.50mmol)，向其中滴加甲醇(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌8小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(162mg，收率：100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，1.69(1H，d，J＝6.6Hz)，1.92-2.00(1H，m)，2.46-2.54(1H，m)，2.63(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77(1H，ddd，J＝6.3，8.6，14.9Hz)，3.04(1H，ddd，J＝5.1，8.6，16.0Hz)，5.26(1H，dd，J＝6.2，11.6Hz)，7.12(1H，d，J＝7.4Hz)，7.22(1H，t，J＝7.5Hz)，7.27(1H，d，J＝8.6Hz)
(44C) (3S)-3-乙氧基-3-{4-[(4-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-丙酸甲酯
将在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(100mg，0.446mmol)和在(44B)中合成的4-乙基茚满-1-醇(109mg，0.669mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(178mg，0.680mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(309μL，0.680mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。
在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(93mg，收率：56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.8Hz)，2.23(1H，ddd，J＝4.3，9.0，18.3Hz)，2.52-2.61(2H，m)，2.66(2H，q，J＝7.4Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，2.85(1H，m)，3.10(1H，ddd，J＝5.5，8.6，16.0Hz)，3.31-3.41(2H，m)，3.69(3H，s)，4.72(1H，dd，J＝5.1，9.4Hz)，5.76(1H，dd，J＝4.3，6.7Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.4Hz)，7.23(1H，t，J＝7.4Hz)，7.26-7.32(5H，m)
(44D) (3S)-3-乙氧基-3-{4-[(4-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-丙酸
将在(44C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-{4-[(4-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-丙酸甲酯(92mg，0.250mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(80mg，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.23(1H，ddd，J＝5.5，9.0，18.0Hz)，2.53-2.60(2H，m)，2.66(2H，q，J＝7.9Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，2.86-2.92(1H，m)，3.11(1H，ddd，J＝5.5，8.6，16.1Hz)，3.35-3.47(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.8Hz)，5.76(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(1H，d，J＝7.4Hz)，7.23(1H，t，J＝7.4Hz)，7.25-7.29(5H，m)
<实施例45> (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-174)
Figure BPA00001281398601301
(45A) [反式-4-(三氟甲基)环己基]甲醇
将反式-4-(三氟甲基)环己烷羧酸(1.5g，7.65mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。使反应溶液冷却至0℃，向其中加入氢化铝锂(435mg，11.5mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。使反应溶液冷却至0℃，向其中加入和水(0.4mL)、5N氢氧化钠水溶液(0.4mL)和水(1.2mL)，然后进行过滤。向滤液中加入乙酸乙酯，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物，为无色油状物质(1.18g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.00(2H，dq，J＝3.1，12.5Hz)，1.28-1.38(2H，m)，1.44-1.55(1H，m)，1.90-2.02(5H，m)，3.48(2H，d，J＝6.3Hz)
(45B) (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯
将在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(150mg，0.669mmol)和在(45A)中制得的[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲醇(183mg，1.00mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(350mg，1.34mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(600μL，1.34mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌3小时。
在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(103mg，收率：40％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.07-1.17(2H，m)，1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-1.43(2H，m)，1.74-1.86(1H，m)，1.95-2.05(5H，m)，2.56(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz)，2.81(1H，dd，J＝9.0，15.3Hz)，3.30-3.39(2H，m)，3.67(3H，s)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，4.68(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)
(45C) (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}苯基)丙酸
将在(45B)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(100mg，0.257mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过制备型薄层色谱法纯化(乙酸乙酯)，由此得到目标标题化合物，为白色固体(40mg，收率：41％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.07-1.18(2H，m)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.31-1.43(2H，m)，1.74-1.86(1H，m)，1.91-2.03(5H，m)，2.62(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.83(1H，dd，J＝9.8，16.0Hz)，3.33-3.46(2H，m)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，4.68(1H，dd，J＝4.3，9.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)
<实施例46> (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-174)
Figure BPA00001281398601321
(46A) [顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲醇
将顺式-4-(三氟甲基)环己烷羧酸(1.5g，7.65mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。使反应溶液冷却至0℃，向其中加入氢化铝锂(435mg，11.5mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。使反应溶液冷却至0℃，向其中加入水(0.4mL)、5N氢氧化钠水溶液(0.4mL)和水(1.2mL)，然后进行过滤。向滤液中加入乙酸乙酯，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物，为无色油状物质(1.26g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.51-1.62(4H，m)，1.65-1.73(4H，m)，1.76-1.86(1H，m)，2.07-2.15(1H，m)，3.62(2H，d，J＝7.4Hz)
(46B) (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯
将在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(150mg，0.669mmol)和在(46A)中制得的[顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲醇(183mg，1.00mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(350mg，1.34mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(600μL，1.34mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌3小时。
在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(73mg，收率：28％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.58-1.84(8H，m)，2.09-2.18(2H，m)，2.56(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz)，2.81(1H，dd，J＝9.0，15.3Hz)，3.31-3.39(2H，m)，3.67(3H，s)，3.90(2H，d，J＝7.4Hz)，4.70(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)
(46C) (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}苯基)丙酸
将在(46B)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(73mg，0.188mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。
向反应溶液中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过制备型薄层色谱法纯化(乙酸乙酯)，由此得到目标标题化合物，为白色固体(24mg，收率：34％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.58-1.83(8H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.62(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.8，15.6Hz)，3.34-3.47(2H，m)，3.91(2H，d，J＝7.0Hz)，4.67(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)
<实施例47> (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-170)
Figure BPA00001281398601331
(47A) 2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸(9.64g，46.8mmol)(按照European Journal of Organic Chemistry，2001，第2001卷，第2911-2915页中记载的方法制得)溶于甲醇(100mL)中，向其中加入浓硫酸(8mL)，然后，将所得混合物在氮气氛下于80℃加热至回流达15小时。
在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，将水加入到所得残余物中。然后，有机物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(5.80g，收率：56％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ3.99(3H，s)，6.96(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，11.54(1H，s)
(47B) 2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将在(47A)中制得的2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.80g，26.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)中，在室温下向其中加入溴乙酸乙酯(5.28g，31.6mmol)和碳酸钾(7.28g，52.6mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌1小时。
向反应溶液中加入水，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(7.83g，收率：97％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，3.91(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)
(47C) 2-(羧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
将在(47B)中制得的2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.83g，15.8mmol)溶于甲醇(100mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，然后，将所得混合物在70℃搅拌4小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，并将沉淀的固体过滤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(2.96g，收率：71％)。
1H NMR(D2O，400MHz)：δ4.42(2H，s)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝7.8Hz)
(47D) 7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基-乙酸
向在(47C)中制得的2-(羧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.96g，11.2mmol)中，加入乙酸钠(1.38g，16.8mmol)、乙酸酐(12mL)和乙酸(1.8mL)，然后，将所得混合物在氮气氛下于130℃搅拌2小时。在反应溶液冷却至室温之后，向其中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(470mg，收率：17％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.40(3H，s)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，s)
(47E) 7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-酮
将在(47D)中制得的7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基-乙酸(470mg，1.92mmol)溶于甲醇(20mL)中，在室温下向其中加入1N盐酸(5mL)，然后，将所得混合物在70℃搅拌6小时。在减压下蒸馏出溶剂，并向所得残余物中加入乙酸乙酯，所得混合物经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(197mg，收率：51％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：4.77(2H，s)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)
(47F) 7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇
将在(47E)中制得的7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-酮(197mg，0.975mmol)溶于甲醇(10mL)中，在室温下向其中加入硼氢化钠(100mg，2.64mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入2N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(151mg，收率：76％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.59(1H，dd，J＝2.7，11.0Hz)，4.69(1H，dd，J＝6.7，11.0Hz)，5.42(1H，dd，J＝2.7，6.7Hz)，7.03(1H，t，J＝7.4Hz)，7.51(1H，d，J＝7.4Hz)，7.60(1H，d，J＝7.4Hz)
(47G) (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸甲酯
将在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(166mg，0.740mmol)和在(47F)中制得的7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇(151mg，0.740mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(291mg，1.11mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(500μL，1.11mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌3小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(115mg，收率：38％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，2.58(1H，dd，J＝5.4，15.6Hz)，2.82(1H，dd，J＝8.8，15.6Hz)，3.32-3.42(2H，m)，3.68(3H，s)，4.71(1H，dd，J＝5.4，8.8Hz)，4.76(1H，dd，J＝2.4，10.7Hz)，4.83(1H，dd，J＝6.6，10.7Hz)，5.91-5.93(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)
(47H) (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸
将在(47G)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基)苯基)丙酸甲酯(115mg，0.280mmol)溶于甲醇(5mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。
在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(97mg，收率：87％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.4，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.3，15.6Hz)，3.37-3.47(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.4，9.3Hz)，4.75(1H，dd，J＝2.9，10.7Hz)，4.83(1H，dd，J＝6.4，10.7Hz)，5.92-5.94(1H，m)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，t，J＝7.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，t，J＝7.3Hz)，7.57(1H，t，J＝7.3Hz)
MS(ESI)m/z：395(M-H)-
<实施例48> (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氧基)苯基)丙酸(示例性化合物号：1-159)
Figure BPA00001281398601371
(48A) 4-[2-(三氟甲基)苯基]丁醛
将4-[2-(三氟甲基)苯基]丁腈(5.76g，27.0mmol)(按照Journal ofPhotochemistry and Photobiology，A：Chemistry (1997)，102(2-3)，179-188中记载的方法制得)溶于二氯甲烷(100mL)中，在-78℃向其中加入二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液(1M，31.8mL，31.8mmol)，然后，使所得混合物的温度升高到室温并将该混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸，有机物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(5.08g，收率：87％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.94-2.00(2H，m)，2.53(2H，dt，J＝1.5，7.3Hz)，2.82(2H，t，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，9.80(1H，t，J＝1.5Hz)
(48B) 4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸
将在(48A)中制得的4-[2-(三氟甲基)苯基]丁醛(5.08g，23.5mmol)溶于四氢呋喃/水/叔丁醇/2-甲基-2-丁烯(3/1/3/0.5(v/v))的混合溶剂(80mL)中，向其中加入磷酸二氢钠二水合物(5.0g)。然后，在0℃向其中滴加通过将亚氯酸钠(4.0g)溶于水(10mL)中而获得的水溶液，并将所得混合物在0℃搅拌1小时。
向反应溶液中，在0℃加入亚硫酸钠水溶液，向其中加入2N盐酸，然后，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v))，所得固体用己烷洗涤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(4.14g，收率：76％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.95-2.01(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.3Hz)，2.85(2H，t，J＝7.8Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)
(48C) 5-(三氟甲基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
向在(48B)中制得的4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸(246mg，1.06mmol)中，在0℃加入氯磺酸(2mL)，并将所得混合物在0℃搅拌1小时。
将反应溶液加入到冰水中以终止反应。有机物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(160mg，收率：70％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ2.16-2.21(2H，m)，2.70(2H，dd，J＝6.4，6.8Hz)，3.14(2H，t，J＝6.4Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(1H，d，J＝7.8Hz)
(48D) 5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酚
将在(48C)中制得的5-(三氟甲基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(160mg，0.747mmol)溶于甲醇(5mL)中，在0℃向其中加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)，然后，将所得混合物在0℃搅拌30分钟。向反应溶液中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(149mg，收率：93％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.78-1.93(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.82-2.88(1H，m)，3.00-3.05(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝4.9，5.4Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)
(48E) (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氧基}苯基)丙酸甲酯
将在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(154mg，0.689mmol)和在(48D)中制得的5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酚(149mg，0.689mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(271mg，1.03mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(470μL，1.03mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于60℃搅拌2小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(30mg，收率：10％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.16(3H，t，J＝6.8Hz)，1.79-1.88(1H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.12-2.19(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝4.9，15.6Hz)，2.82(1H，dd，J＝9.3，15.6Hz)，3.08-3.14(1H，m)，3.33-3.44(2H，m)，3.69(3H，s)，4.71(1H，dd，J＝4.9，9.3Hz)，5.38(1H，t，J＝4.4Hz)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.31(3H，m)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)
(48F) (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氧基}苯基)丙酸
将在(48E)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氧基}苯基)丙酸甲酯(30mg，0.071mmol)溶于甲醇(5mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物，为固体。该粗产物用己烷洗涤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(17mg，收率：59％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.22(3H，t，J＝6.8Hz)，1.81-1.87(1H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.12-2.19(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝3.9，15.7Hz)，2.83-2.91(2H，m)，3.09-3.14(1H，m)，3.39-3.51(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，5.39(1H，t，J＝4.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.32(3H，m)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)
MS(ESI)m/z：407(M-H)-
<实施例49> (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-48)
Figure BPA00001281398601401
将在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(1.50g，6.69mmol)、4-三氟甲基苄醇(1.65g，9.37mmol)和三苯基膦(2.46g，9.38mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在室温下向其中慢慢地滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.2M，4.26mL，9.37mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。
在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂之后，使所得残余物通过硅胶垫(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20(v/v))，然后，在减压下蒸馏出溶剂。将所得粗产物溶于四氢呋喃(25mL)和乙醇(25mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(12mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌5小时。
将2N盐酸加入到反应溶液中，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(2.17g，收率：88％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.4，16.1Hz)，2.83(1H，dd，J＝9.8，16.1Hz)，3.36-3.47(2H，m)，4.68(1H，dd，J＝4.4，9.8Hz)，5.13(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz)
MS(ESI)m/z：367(M-H)-
<实施例50> (3S)-3-(4-{[(1R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-200)
Figure BPA00001281398601411
(50A) (3S)-3-(4-苄氧基苯基)-3-羟基丙酸甲酯
使三乙胺(21.2g，210mmol)冷却至0℃，向其中慢慢地滴加甲酸(11.3g，245mmol)。在室温下向其中加入3-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代丙酸甲酯(18.3g，64.4mmol)(按照WO 2004050632(A1)中记载的方法制得)，并将所得混合物在氮气氛下于35℃搅拌15分钟以形成均匀溶液。然后，向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(1.00g，1.61mmol)，并将所得混合物在氮气氛下于35℃搅拌2小时。
在减压下蒸馏出反应溶液，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色固体(16.2g，收率：90％)。
顺便提一句，绝对构型按照Journal of the American Chemical Society，1991，第113(11)卷，第4092-4096页中记载的方法来决定。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.51(1H，dd，J＝3.9，16.4Hz)，2.58(1H，dd，J＝9.4，16.4Hz)，2.90(1H，d，J＝3.1Hz)，3.54(3H，s)，4.88(2H，s)，4.91(1H，ddd，J＝3.1，3.9，9.4Hz)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14-7.26(5H，m)
(50B) (1S)-1-(4-苄氧基苯基)丙-1，3-二醇
将氢化铝锂(3.67g，96.7mmol)悬浮于四氢呋喃(200mL)中，在0℃向其中慢慢地滴加在(50A)中制得的(3S)-3-(4-苄氧基苯基)-3-羟基丙酸甲酯(16.2g，56.6mmol)的四氢呋喃溶液，然后，将所得混合物在氮气氛下于0℃搅拌1小时。
向反应溶液中，在0℃慢慢地加入水和5N氢氧化钠水溶液。将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物用己烷/乙醚/乙酸乙酯(10/2/1(v/v/v))洗涤，然后用己烷/乙酸乙酯(1/1(v/v))重结晶，由此得到目标标题化合物，为白色固体(10.2g，收率：70％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.92(1H，m)，2.04(1H，m)，2.54(1H，m)，2.86(1H，m)，3.83-3.90(2H，m)，4.93(1H，m)，5.09(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.47(7H，m)
(50C) (1S)-1-(4-苄氧基苯基)-3-(三异丙基甲硅烷氧基)丙-1-醇
将在(50B)中制得的(1S)-1-(4-苄氧基苯基)丙-1，3-二醇(10.0g，38.7mmol)溶于二甲基甲酰胺(90mL)中，向其中加入咪唑(3.20g，47.0mmol)。使反应溶液冷却至0℃，向其中加入三异丙基甲硅烷基氯(8.70mL，40.7mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。
向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(15.5g，收率：97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.02-1.16(21H，m)，1.87(1H，m)，1.96(1H，m)，3.87-3.98(3H，m)，4.93(1H，ddd，J＝2.5，2.9，8.6Hz)，5.05(2H，s)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.29(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.44(5H，m)
(50D) (3S)-3-(4-苄氧基苯基)-3-乙氧基丙氧基三异丙基硅烷
将在(50C)中制得的(1S)-1-(4-苄氧基苯基)-3-(三异丙基甲硅烷氧基)丙-1-醇(15.2g，36.7mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)中，向其中加入乙基碘(5.80mL，72.5mmol)。使反应溶液冷却至0℃，向其中加入氢化钠(63％，2.2g，57.8mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。
向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(14.3g，收率：88％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.01-1.09(21H，m)，1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，1.76(1H，m)，1.99(1H，m)，3.24-3.40(2H，m)，3.61(1H，ddd，J＝5.5，5.9，10.2Hz)，3.82(1H，ddd，J＝5.1，7.8，10.2Hz)，4.43(1H，dd，J＝5.1，8.2Hz)，5.05(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29-7.46(5H，m)
(50E) 4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚
将在(50D)中制得的(3S)-3-(4-苄氧基苯基)-3-乙氧基丙氧基三异丙基硅烷(14.1g，31.9mmol)溶于四氢呋喃(120mL)中，在室温下向其中加入阮内镍(Raney nickel)(2800，由W.R.Grace制造)的悬浮液(24mL)，然后，将所得混合物在氢气氛、室温下搅拌14小时。将反应溶液过滤，并在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(11.2g，收率：100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.01-1.07(21H，m)，1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.76(1H，m)，1.99(1H，m)，3.25-3.42(2H，m)，3.60(1H，ddd，J＝5.5，5.9，9.8Hz)，3.81(1H，ddd，J＝5.1，7.8，9.8Hz)，4.42(1H，dd，J＝5.1，8.2Hz)，4.99(1H，m)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)
(50F) (1S)-4-氯茚满-1-醇
向甲酸(1.35mL，35.3mmol)和三乙胺(4.2mL，30.3mmol)的混合物中，加入4-氯茚满-1-酮(1.68g，10.1mmol)(按照Journal of Medicinal Chemistry，2003，第46(3)卷，第399-408页中记载的方法制得)的二氯甲烷(6.0mL)溶液，在室温下再向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(314mg，0.504mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至65∶35(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(1.63g，收率：96％)。
目标标题化合物的绝对构型(S)通过将化合物转化成α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯并按照Journal of the American Chemical Society，1991，第113(11)卷，第4092-4096页中记载的方法来确认。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.76(1H，d，J＝7.0Hz)，1.93-2.02(1H，m)，2.49-2.57(1H，m)，2.81-2.89(1H，m)，3.07-3.15(1H，m)，5.29(1H，dt，J＝6.3，6.5Hz)，7.20(1H，t like，J＝7.3Hz)，7.26(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(1H，d，J＝7.3Hz)
(50G) (3S)-3-(4-{[(1R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙-1-醇
将在(50F)中制得的(1S)-4-氯茚满-1-醇(1.63g，9.67mmol)和在(50E)中制得的4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚(2.84g，8.05mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(2.54g，9.67mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(4.4mL，9.67mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌8小时。
在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法进行初步纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至65∶35(v/v))，由此得到一种粗产物。将该粗产物溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃向其中加入1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(12.5mL，12.5mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于40℃搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色固体(1.81g，收率：65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80-1.89(1H，m)，2.00-2.11(1H，m)，2.19-2.29(1H，m)，2.56-2.66(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，2.93-3.02(1H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.30-3.47(2H，m)，3.75-3.86(2H，m)，4.49(1H，dd，J＝3.9，9.4Hz)，5.79(1H，dd，J＝4.5，6.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(1H，t like，J＝8.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31-7.35(2H，m)
(50H) (3S)-3-(4-{[(1R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸
将在(50G)中制得的(3S)-3-(4-{[(1R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙-1-醇(1.50g，4.32mmol)溶于乙腈(50mL)中，在0℃向其中依次加入磷酸盐缓冲液(pH 6.8，50mL)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(N-oxyl)(135mg，0.865mmol)、亚氯酸钠(80％，2.44g，21.6mmol)和次氯酸钠水溶液(有效氯浓度：5％)(1.70mL，0.865mmol)，然后，将所得混合物在0℃搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至55∶45(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(1.32g，收率：85％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19-2.27(1H，m)，2.56-2.65(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.5，15.6Hz)，2.94-3.01(1H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.37-3.50(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝3.9，9.5Hz)，5.78(1H，dd，J＝4.1，6.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，t like，J＝7.6Hz)，7.25-7.34(4H，m)。
MS(FAB)m/z：399(M+K)+
<实施例51> (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-202)
Figure BPA00001281398601461
(51A) (1S)-4-(三氟甲基)茚满-1-醇
向甲酸(0.995mL，26.2mmol)和三乙胺(3.10mL，22.5mmol)的混合物中，加入4-(三氟甲基)茚满-1-酮(1.50g，7.49mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，在室温下再向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(233mg，0.375mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌4小时。
向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至65∶35(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(1.49g，收率：98％)。
目标标题化合物的绝对构型(S)通过将化合物转化成α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯并按照Journal of the American Chemical Society，1991，第113(11)卷，第4092-4096页中记载的方法来确认。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.78-1.79(1H，d，J＝6.7Hz)，1.95-2.05(1H，m)，2.51-2.62(1H，m)，2.93-3.05(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，5.29(1H，dt，J＝6.7，6.7Hz)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)
(51B) (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇
将在(51A)中制得的(1S)-4-(三氟甲基)茚满-1-醇(1.48g，7.33mmol)和在实施例50(50E)中制得的4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚(2.34g，6.65mmol)溶于四氢呋喃(35mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(1.93g，7.33mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(3.35mL，7.33mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌10小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法进行初步纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到一种粗产物。该粗产物无需进行进一步纯化程序就可用于后续反应步骤。
将粗产物溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃向其中加入1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(10.0mL，10.0mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌4小时。
向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物(1.59g，收率：63％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.81-1.90(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.59-2.69(1H，m)，2.88(1H，dd，J＝4.3，6.7Hz)，3.06-3.16(1H，m)，3.27-3.47(3H，m)，3.75-3.86(2H，m)，4.49(1H，dd，J＝3.9，9.0Hz)，5.77(1H，dd，J＝4.7，6.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，t，J＝7.0Hz)，7.60(1H，d，J＝7.0Hz)，7.62(1H，d，J＝7.0Hz)
(51C) (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸
将在(51B)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇(1.59g，4.18mmol)溶于乙腈(50mL)中，在0℃向其中依次加入磷酸盐缓冲液(pH 6.8，50mL)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(131mg，0.836mmol)、亚氯酸钠(80％，2.36g，20.9mmol)和次氯酸钠水溶液(有效氯浓度：5％)(1.65mL，0.836mmol)，然后，将所得混合物在0℃搅拌2.5小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液、1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(1.30g，收率：79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22-2.31(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.1，15.8Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.7，15.8Hz)，3.07-3.17(1H，m)，3.27-3.37(1H，m)，3.38-3.53(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.1，9.7Hz)，5.77(1H，dd，J＝4.5，6.9Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)
MS(FAB)m/z：433(M+K)+
<实施例52> (3S)-3-(4-{[(1S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-200)
Figure BPA00001281398601491
(52A) (1R)-4-氯茚满-1-醇
向甲酸(0.240mL，6.30mmol)和三乙胺(0.750mL，5.40mmol)的混合物中，加入4-氯茚满-1-酮(300mg，1.80mmol)(按照Joumal of Medicinal Chemistry，2003，第46(3)卷，第399-408页中记载的方法制得)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，在室温下再向其中加入氯[(1R，2R)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(55mg，0.090mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至65∶35(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(270mg，收率：89％)。
目标标题化合物的绝对构型(R)通过将化合物转化成α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯并按照Journal of the American Chemical Society，1991，第113(11)卷，第4092-4096页中记载的方法来确认。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.76(1H，d，J＝7.0Hz)，1.93-2.02(1H，m)，2.48-2.59(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.07-3.16(1H，m)，5.30(1H，dt，J＝6.2，6.4Hz)，7.21(1H，t like，J＝7.3Hz)，7.27(1H，d，J＝7.3Hz)，7.32(1H，d，J＝7.3Hz)
(52B) (3S)-3-(4-{[(1S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸甲酯
将在(52A)中制得的(1R)-4-氯茚满-1-醇(169mg，1.00mmol)和在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(150mg，0.669mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(260mg，1.00mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.450mL，1.00mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌3小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物(176mg，收率：70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18-2.28(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝5.0，15.2Hz)，2.55-2.66(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz，)，2.92-3.02(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.31-3.45(2H，m)，3.69(3H，s)，4.72(1H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，5.78(1H，dd，J＝4.3，7.1Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(1H，t like，J＝7.8Hz)，7.25-7.35(4H，m)
(52C) (3S)-3-(4-{[(1S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸
将在(52B)中制得的(3S)-3-(4-{[(1S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸甲酯(174mg，0.464mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(2.0mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.700mL，1.39mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。
向反应溶液中加入水，再向其中加入2N盐酸(0.700mL，1.39mmol)，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至55∶45(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(150mg，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.18-2.28(1H，m)，2.56-2.66(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝3.9，16.1Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.6，15.8Hz)，2.93-3.02(1H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.37-3.53(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.1，9.6Hz)，5.79(1H，dd，J＝4.3，6.7Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz)，7.26-7.35(4H，m)
MS(FAB)m/z：399(M+K)+
<实施例53> (3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-202)
Figure BPA00001281398601511
(53A) 4-(三氟甲基)茚满-1-醇
将4-(三氟甲基)茚满-1-酮(300mg，1.50mmol)溶于甲醇(2.5mL)和四氢呋喃(2.5mL)中，在0℃向其中加入硼氢化钠(85mg，2.25mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至67∶33(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(291mg，收率：96％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.78-1.79(1H，d，J＝6.7Hz)，1.95-2.05(1H，m)，2.62-2.51(1H，m)，3.05-2.93(1H，m)，3.30-3.20(1H，m)，5.29(1H，dt，J＝6.7，6.7Hz)，7.37(1H，t like，J＝7.6Hz)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)
(53B)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸甲酯
将在(53A)中制得的4-(三氟甲基)茚满-1-醇(200mg，0.986mmol)和在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(150mg，0.657mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(260mg，0.986mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.450mL，0.986mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌5小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物(181mg，收率：66％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，2.22-2.32(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝4.7，15.3Hz)，2.56-2.69(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝9.0，15.3Hz)，3.06-3.17(1H，m)，3.27-3.46(3H，m)，3.70(3H，s)，4.73(1H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，5.77(1H，brt，J＝5.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，t like，J＝7.5Hz)，7.58-7.64(2H，m)(53C)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸
将在(53B)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸甲酯(181mg，0.443mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(2.0mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.665mL，1.33mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。
向反应溶液中加入水，再向其中加入2N盐酸(0.665mL，1.33mmol)，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至55∶45(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(135mg，收率：77％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.22-2.31(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.0，15.7Hz)，2.70-2.58(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝9.6，15.7Hz)，3.07-3.17(1H，m)，3.27-3.37(1H，m)，3.37-3.52(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.77(1H，dd，J＝4.9，6.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，t like，J＝7.6Hz)，7.63-7.58(2H，m)
MS(FAB)m/z：433(M+K)+
按照上述实施例1-53中的方法，制备了以下所示的实施例化合物。
<实施例54-1>3-异丙氧基-3-{4-[(2-甲基苄基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-53)
MS(ESI)m/z：327(M-H)-
<实施例54-2>(3S)-3-(4-{[2-氯-3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-85)
MS(ESI)m/z：401(M-H)-
<实施例54-3>3-(4-{[4-(二氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-104)
MS(ESI)m/z：349(M-H)-
<实施例54-4>(3S)-3-{4-[(2，3-二氟苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-108)
MS(ESI)m/z：335(M-H)-
<实施例54-5>3-乙氧基-3-(4-{[(3R)-1-苯基哌啶-3-基]甲氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-146)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.36(1H，m)，1.71-1.92(3H，m)，2.21-2.29(1H，m)，2.63(1H，dd，J＝4.7，15.6Hz)，2.68(1H，dd，J＝9.8，11.1Hz)，2.76-2.87(2H，m)，3.32-3.44(2H，m)，3.57(1H，d，J＝11.7Hz)，3.76(1H，dd，J＝3.1，12.1Hz)，3.85-3.96(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，6.84(1H，t，J＝7.4Hz)，6.90(2H，d，J＝9.8Hz)，6.97(2H，d，J＝7.8Hz)，7.23-7.27(4H，m)
<实施例54-6>3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]甲氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-146)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.37(1H，m)，1.71-1.92(3H，m)，2.21-2.27(1H，m)，2.64(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.69(1H，dd，J＝9.8，11.8Hz)，2.77-2.87(2H，m)，3.34-3.46(2H，m)，3.57(1H，d，J＝12.1Hz)，3.76(1H，dd，J＝3.1，12.1Hz)，3.86-3.95(2H，m)，4.68(1H，dd，J＝3.9，9.4Hz)，6.84(1H，t，J＝7.4Hz)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24-7.28(4H，m)
<实施例54-7>3-乙氧基-3-{4-[(1-苯基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-147)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52(1H，dd，J＝4.3，13.0Hz)，1.58(1H，dd，J＝3.1，12.7Hz)，1.95-1.98(3H，m)，2.64(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.76(2H，td，J＝2.3，12.5Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.7Hz)，3.36-3.36(2H，m)，3.74(2H，d，J＝12.1Hz)，3.87(2H，d，J＝5.8Hz)，4.68(1H，dd，J＝4.3，9.8Hz)，6.85(1H，t，J＝7.0Hz)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.29(4H，m)
<实施例54-8>3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-46)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.65(1H，dd，J＝3.9，15.7Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.8，16.0Hz)，3.35-3.49(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.3，9.8Hz)，5.06(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.28(4H，m)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)
<实施例54-9>3-(4-{[2-氯-3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-96)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.45(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.3，15.6Hz)，3.37-3.46(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.22(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，t，J＝7.4Hz)，7.69(1H，d，J＝7.0Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)
<实施例54-10>3-(4-{[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-101)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝4.3，15.7Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.33-3.42(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.7，9.4Hz)，5.04(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.33(3H，m)，7.40(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)
<实施例54-11>3-(4-{[3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-102)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.36-3.44(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝3.9，9.3Hz)，5.05(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(2H，s)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，s)
<实施例54-12>3-乙氧基-3-{4-[(4-氟-1-萘基)甲氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-152)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.66(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.87(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.35-3.46(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.43(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.8，10.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，7.60(2H，t，J＝4.5Hz)，8.04-8.06(1H，m)，8.17(1H，t，J＝4.7Hz)
<实施例54-13>3-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-103)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.34-3.44(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.07(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53-7.55(2H，m)，7.76(1H，s)
<实施例54-14>3-{4-[(7-氯喹啉-4-基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-161)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.73(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz)，2.95(1H，dd，J＝8.6，15.2Hz)，3.45-3.52(2H，m)，4.83(1H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，6.56(1H，d，J＝5.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(2H，J＝8.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.3Hz)，8.31(1H，d，J＝9.0Hz)，8.67(1H，d，J＝5.1Hz)
<实施例54-15>(3S)-3-(4-{[3，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-118)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.65(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.7Hz)，3.37-3.46(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.17(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，s)
<实施例54-16>(3S)-3-(4-{[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-120)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.0，15.6Hz)，3.35-3.43(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.7，9.4Hz)，5.09(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)
<实施例54-17>(3S)-3-{4-[(3-氯-4-氟苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-122)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.3，15.3Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.34-3.42(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.7，9.4Hz)，4.99(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，t，J＝8.6Hz)，7.27-7.31(3H，m)，7.49(1H，d，J＝7.0Hz)
<实施例54-18>(3S)-3-{4-[(4-氯-3-氟苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-123)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.3，15.6Hz)，3.34-3.44(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.3，9.8Hz)，5.03(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，t，J＝8.2Hz)，7.23-7.28(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)
<实施例54-19>(3S)-3-乙氧基-3-{4-[2，3，5-三氟苄基]氧基}苯基}丙酸(示例性化合物号：1-127)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.34-3.46(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.7，9.8Hz)，5.06(2H，s)，6.95-7.00(3H，m)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.39(1H，m)
<实施例54-20>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-130)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.37-3.45(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.3，9.8Hz)，5.05(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.35(4H，m)
<实施例54-21>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-131)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.38-3.43(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.3Hz)，5.03(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.6，10.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33-7.37(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.1Hz)
<实施例54-22>(3S)-3-乙氧基-3-{4-[(4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-183)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18-2.26(1H，m)，2.30(3H，s)，2.52-2.61(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.87(2H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.02-3.10(1H，m)，3.35-3.46(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.8Hz)，5.77(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，7.19(1H，d，J＝7.0Hz)，7.26-7.29(3H，m)
<实施例54-23>(3S)-3-乙氧基-3-{4-[(6-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-184)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.16-2.24(1H，m)，2.36(3H，s)，2.52-2.61(1H，m)，2.67(1H，dd，J＝3.9，16.1Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.8，16.0Hz)，2.86-2.92(1H，m)，3.06-3.14(1H，m)，3.39-3.47(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，5.72(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24-7.29(3H，m)
<实施例54-24>(3S)-3-乙氧基-3-{4-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-192)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-2.28(1H，m)，2.51-2.58(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.3，15.1Hz)，2.85-2.94(2H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.34-3.48(2H，m)，3.82(3H，s)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.71(1H，dd，J＝3.6，6.7Hz)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.28(2H，m)，7.33(1H，d，J＝8.2Hz)
<实施例54-25>(3S)-3-乙氧基-3-{4-[(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-193)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.17-2.25(1H，m)，2.56-2.62(1H，m)，2.67(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.84-2.90(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.03-3.11(1H，m)，3.37-3.49(2H，m)，3.80(3H，s)，4.70(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，5.72(1H，dd，J＝4.7，6.7Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.8，8.2Hz)，6.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，m)
<实施例54-26>(3S)-3-{4-[(4-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-195)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.23-2.30(1H，m)，2.53-2.64(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.7，15.7Hz)，2.87(1H，dd，J＝9.0，15.6Hz)，2.93-3.01(1H，m)，3.13-3.21(1H，m)，3.34-3.45(2H，m)，3.91(3H，s)，4.72(1H，dd，J＝4.6，9.3Hz)，5.74(1H，dd，J＝3.9，6.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.29(3H，m)
<实施例54-27>(3S)-3-乙氧基-3-{4-[(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-185)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.17-2.25(1H，m)，2.36(3H，s)，2.50-2.58(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.3，15.7Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.7Hz)，2.86-2.92(1H，m)，3.07-3.15(1H，m)，3.35-3.46(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.7Hz)，5.72(1H，dd，J＝3.9，6.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)
<实施例54-28>3-[4-(2，4-二氯-3，5-二甲基苯氧基)苯基]-3-丙氧基丙酸(示例性化合物号：1-33)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.54-1.65(2H，m)，2.33(3H，s)，2.54(3H，s)，2.65(1H，dd，J＝3.9，15.7Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.8，15.7Hz)，3.26-3.40(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，6.82(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)
MS(FAB)m/z：419(M+Na)+
<实施例54-29>(3S)-3-{4-[(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-197)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.18-2.28(1H，m)，2.54-2.65(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.0，15.7Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.5，15.7Hz)，2.87-2.97(1H，m)，3.09-3.19(1H，m)，3.37-3.52(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.0，9.5Hz)，5.71(1H，dd，J＝3.9，6.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，7.25-7.32(3H，m)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)
MS(FAB)m/z：399(M+K)+
<实施例54-30>(3S)-3-{4-[(6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-198)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18-2.27(1H，m)，2.55-2.66(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.8，15.6Hz)，2.85-2.95(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.37-3.53(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝3.9，9.8Hzz)，5.72(1H，dd，J＝4.7，6.7Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.31(1H，m)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)
MS(FAB)m/z：399(M+K)+
<实施例54-31>(3S)-3-{4-[(4，6-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-201)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19-2.29(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.0，15.8Hz)，2.58-2.69(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝9.4，15.8Hz)，2.88-2.97(1H，m)，3.08-3.17(1H，m)，3.37-3.52(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.0，9.4Hz)，5.74(1H，dd，J＝4.9，6.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28-7.32(3H，m)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)
MS(FAB)m/z：417(M+Na)+
<实施例54-32>3-乙氧基-3-{4-[(4-氟联苯-2-基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-20)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.62(1H，dd，J＝4.0，15.8Hz)，2.82(1H，dd，J＝9.4，15.8Hz)，3.34-3.47(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.0，9.4Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.5，10.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25-7.33(3H，m)，7.34-7.44(3H，m)，7.48-7.53(2H，m)
MS(FAB)m/z：403(M+Na)+
<实施例54-33>3-乙氧基-3-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-141)
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.2，15.7Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.3，15.7Hz)，3.47-3.35(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.2，9.3Hz)，5.17(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.80(1H，s)
MS(FAB)m/z：370(M+H)+
<实施例54-34>3-乙氧基-3-(4-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-168)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.0，15.7Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.6，15.7Hz)，3.35-3.49(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.04(2H，s)，6.51(1H，d，J＝3.5Hz)，6.78-6.81(1H，m)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)
MS(FAB)m/z：397(M+K)+
<实施例54-35>(3S)-3-乙氧基-3-{4-[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-158)
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75-1.84(1H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.12-2.21(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.73-2.82(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝9.8，15.6Hz)，2.87-2.95(1H，m)，3.38-3.52(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，5.38(1H，dd，J＝4.1，4.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝1.5，7.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.0，7.3Hz)
MS(FAB)m/z：379(M+K)+
<实施例54-36>3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]甲氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-167)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.1，15.9Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.5，15.9Hz)，3.35-3.48(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.1，9.5Hz)，5.39(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H，d，J＝0.8Hz).
MS(FAB)m/z：414(M+K)+
<实施例54-37>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-202)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21-2.31(1H，m)，2.59-2.70(2H，m)，2.87(1H，dd，J＝9.8，15.7Hz)，2.94-3.04(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.37-3.53(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，5.78(1H，dd，J＝4.7，6.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，s)
MS(FAB)m/z：417(M+Na)+
<实施例54-38>(3S)-3-乙氧基-3-{4-[(4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-181)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21-2.31(1H，m)，2.56-2.66(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.0，15.9Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.7，15.9Hz)，2.91-3.02(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.38-3.53(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.0，9.7Hz)，5.77(1H，dd，J＝4.7，6.3Hz)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，6.97-7.05(1H，m)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.33(2H，m)
MS(FAB)m/z：367(M+Na)+
<实施例54-39>(3S)-3-(4-{[(2S)-4，6-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-201)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19-2.29(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.0，15.8Hz)，2.58-2.69(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝9.4，15.8Hz)，2.88-2.97(1H，m)，3.08-3.17(1H，m)，3.37-3.52(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.0，9.4Hz)，5.74(1H，dd，J＝4.9，6.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28-7.32(3H，m)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)
MS(FAB)m/z：433(M+K)+
<实施例54-40>(3S)-3-{4-[(4，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-182)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-2.31(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.1，15.9Hz)，2.60-2.70(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝9.5，15.9Hz)，2.86-2.96(1H，m)，3.07-3.17(1H，m)，3.37-3.51(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.1，9.5Hz)，5.73(1H，dd，J＝5.0，6.2Hz)，6.78(1H，dt，J＝2.0，9.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)
MS(FAB)m/z：401(M+K)+
<实施例54-41>3-乙氧基-3-{4-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-145)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.83(1H，dd，J＝9.4，16.0Hz)，3.33-3.47(2H，m)，3.94(3H，s)，4.68(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.09(2H，s)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，d，J＝7.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.4，8.2Hz)
<实施例54-42>3-{4-[(3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-148)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.57-1.88(4H，m)，2.65(1H，dd，J＝5.5，15.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝8.6，15.6Hz)，3.26-3.42(4H，m)，3.53-3.67(2H，m)，4.45(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝5.5，8.6Hz)，5.07(2H，s)，6.84-6.99(5H，m)，7.23-7.31(3H，m)
<实施例54-43>3-[6-(3，4-二氯苄氧基)吡啶-3-基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：2-15)
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝5.4，15.6Hz)，2.88(1H，dd，J＝9.3，15.6Hz)，3.40(2H，q，J＝7.0Hz)，4.71(1H，dd，J＝5.4，9.3Hz)，5.33(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，m)，7.62(1H，m)，8.10(1H，s)
<实施例54-44>3-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-164)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.62(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.82(1H，dd，J＝9.4，16.0Hz)，3.33-3.46(2H，m)，5.49(2H，s)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，7.41(1H，m)，7.51(1H，m)，7.90(1H，m)，8.04(1H，m)
<实施例54-45>3-乙氧基-3-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸(示例性化合物号：1-165)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.44(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.84(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.33-3.46(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.20(2H，s)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.46(2H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，8.01(2H，d，J＝7.8Hz)
<实施例54-46>3-[4-(3，4-二氯苄氧基)苯基]-3-(2，2-二氟乙氧基)丙酸(示例性化合物号：1-77)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.66(1H，dd，J＝4.7，16.0Hz)，2.90(1H，dd，J＝9.0，16.0Hz)，3.52(2H，dt，J＝4.3，14.1Hz)，4.79(1H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，5.02(2H，s)，5.82(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)
<实施例54-47>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-227)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.95(1H，m)，2.63(1H，dd，J＝3.9，16.0Hz)，2.63(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝9.8，16.0Hz)，3.03(1H，m)，3.21(1H，m)，3.38(1H，m)，3.46(1H，m)，4.62(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，5.01(1H，dd，J＝6.9，7.1Hz)，6.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)
<实施例54-48>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-215)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.24(1H，m)，2..1(3H，s)，2.61(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.05(1H，m)，3.25(1H，m)，3.37-3.51(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.72(1H，dd，J＝4.7，6.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(2H，m)
<实施例54-49>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R，3R)-3-甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-216)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，2.33(1H，ddd，J＝7.4，8.2，12.9Hz)，2.48(1H，ddd，J＝1.6，7.0，12.9Hz)，2.66(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，3.36-3.49(2H，m)，3.73(1H，m)，4.72(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.92(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)
<实施例54-50>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R，3S)-3-甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-216)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.41(3H，d，J＝7.0Hz)，2.07(1H，ddd，J＝1.2，1.8，14.1Hz)，2.61(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.36-3.51(2H，m)，3.63(1H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.61(1H，dd，J＝1.2，6.3Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)
<实施例54-51>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-217)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.22(1H，m)，2.51(3H，s)，2.55(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.13(1H，m)，3.33(1H，m)，3.33-3.51(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.69(1H，dd，J＝3.9，6.3Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)
<实施例54-52>(3S)-3-(4-{[(1R)-5-氯-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-218)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.25(1H，m)，2.60(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.17(1H，m)，3.30-3.48(3H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.68(1H，dd，J＝4.3，6.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，d，J＝8.2Hz)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)
<实施例54-53>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-222)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.25(1H，m)，2.63(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，2.98(1H，m)，3.19(1H，m)，3.37-3.51(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.77(1H，dd，J＝4.7，6.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50-7.52(2H，m)，7.56(1H，m)
<实施例54-54>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-207)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.36(1H，m)，2.53(1H，m)，2.65(1H，m)，2.81(1H，m)，3.13(1H，m)，3.33(1H，m)，3.35-3.49(2H，m)，4.68(1H，m)，5.75(1H，m)，7.09(2H，m)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，d，J＝5.5Hz)8.71(1H，d，J＝5.5Hz)
<实施例54-55>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-7-甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-223)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，2.33(1H，m)，2.39(3H，s)，2.50(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝4.7，15.2Hz)，2.82(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，3.13(1H，m)，3.29(1H，m)，3.31-3.45(2H，m)，4.72(1H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，5.76(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)
<实施例54-56>(3S)-3-(4-{[(1R)-6-氯-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-224)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.22(1H，m)，2.27(3H，s)，2.59(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.80(1H，ddd，J＝5.5，8.6，16.0Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.8，15.6Hz)，3.00(1H，ddd，J＝5.5，9.0，16.0Hz)，3.36-3.50(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.8Hz)，5.70(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝1.6Hz)，7.23(1H，d，J＝1.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)
<实施例54-57>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-氟-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-225)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.21(3H，d，J＝1.6Hz)，2.26(1H，m)，2.58(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，2.85(1H，m)，3.06(1H，m)，3.37-3.51(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝3.9，9.4Hz)，5.71(1H，dd，J＝3.5，7.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.2，10.2Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝5.1，8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)
<实施例54-58>(3S)-3-(4-{[(1R)-5-氯-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-226)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.25(1H，m)，2.33(3H，s)，2.58(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，2.89(1H，m)，3.09(1H，m)，3.36-3.51(2H，m)，4.69(1H，dd，J＝3.9，9.4Hz)，5.72(1H，dd，J＝3.9，6.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.29(3H，m)
<实施例54-59>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-乙基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-209)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.24(3H，t，J＝7.8Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62-2.69(3H，m)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.48-3.36(2H，m)，4.62(1H，dd，J＝2.8，11.0Hz)，4.72-4.67(2H，m)，5.90(1H，dd，J＝2.4，6.3Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.5Hz)，7.25(1H，d，J＝7.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)
<实施例54-60>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-羟基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-219)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64(1H，brs)，2.21-2.29(1H，m)，2.58-2.69(2H，m)，2.87(1H，dd，J＝9.0，15.7Hz)，2.97-3.04(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.40-3.49(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.0Hz)，5.69(1H，dd，J＝4.7，6.7Hz)，6.96(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝2.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)
<实施例54-61>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1S，2S)-2-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-220)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.66(1H，dd，J＝4.7，15.7Hz)，2.87(1H，dd，J＝9.0，15.6Hz)，3.37-3.47(3H，m)，3.70(1H，ddd，JH，F＝19.6Hz，J＝6.7，19.6Hz)，4.73(1H，dd，J＝4.3，9.0Hz)，2.85(1H，dtd，JH，F＝51.2Hz，J＝3.1，5.9Hz)，5.80(1H，dd，JH，F＝16.4Hz，J＝2.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.6，7.7Hz)，7.62(1H，d，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)
<实施例54-62>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-甲氧基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-221)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.19-2.28(1H，m)，2.59-2.66(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，2.97-3.07(1H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.38-3.51(2H，m)，3.83(3H，s)，4.70(1H，dd，J＝3.9，9.4Hz)，5.71(1H，dd，J＝5.0，7.0Hz)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)
MS(ESI)m/z：423(M-H)-
<实施例54-63>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1S)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-202)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.22-2.30(1H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝4.3，16.0Hz)，2.86(1H，dd，J＝9.4，16.0Hz)，3.07-3.15(1H，m)，3.28-3.37(1H，m)，3.38-3.52(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝3.9，9.4Hz)，5.77(1H，dd，J＝4.3，7.0Hz)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)
<实施例55>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-208)
Figure BPA00001281398601691
(55A)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酸
将2-(三氟甲氧基)苯酚(1.00g，5.61mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，在0℃向其中加入氢化钠(63％，320mg，8.40mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下搅拌10分钟。在室温下向其中加入溴乙酸(0.95g，6.84mmol)和氢化钠(63％，425mg，11.2mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)悬浮液，并将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌6小时。
向反应溶液中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5至84∶16(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(1.16g，收率：88％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ4.73(2H，s)，6.96(1H，dd，J＝1.2，8.2Hz)，7.05(1H，m)，7.24-7.31(2H，m)
(55B)7-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-3(2H)-酮
将在(55A)中制得的[2-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酸(200mg，0.847mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在室温下向其中加入乙二酰氯(0.11mL，1.26mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)，然后，将所得混合物在氮气氛下搅拌2小时。
在减压下蒸馏出溶剂，将所得残余物溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃向其中加入氯化铝(340mg，2.55mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。
将反应溶液加入到冰水中以终止反应。有机物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(7mg，收率：4％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.77(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.56(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)
(55C)(3R)-7-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇
向甲酸(0.20mL，5.3mmol)和三乙胺(450mg，4.45mmol)的混合物中，加入在(55B)中制得的7-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(160mg，0.734mmol)，在室温下再向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(22.0mg，0.0350mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌40分钟。
反应溶液直接通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(160mg，收率：99％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ2.11(1H，br)，4.55(1H，dd，J＝2.9，10.7Hz)，4.65(1H，dd，J＝6.8，10.7Hz)，5.43(1H，dd，J＝2.9，6.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.3，8.3Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝7.3Hz)
(55D){[(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙基]氧基}(三异丙基)硅烷
将在(55C)中制得的(3R)-7-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇(155mg，0.704mmol)和在实施例50(50E)中制得的4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚(207mg，0.587mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(185mg，0.705mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.32mL，0.704mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌3小时。
在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(110mg，收率：34％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.05-1.09(21H，m)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.78(1H，m)，2.00(1H，m)，3.27-3.43(2H，m)，3.64(1H，m)，3.85(1H，m)，4.47(1H，dd，J＝5.1，8.2Hz)，4.73(1H，dd，J＝3.1，10.9Hz)，4.79(1H，dd，J＝6.6，10.9Hz)，5.94(1H，dd，J＝3.1，6.6Hz)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.4，8.2Hz)，7.23(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.4Hz)
(55E)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇
将在(55D)中制得的{[(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙基]氧基}-(三异丙基)硅烷(110mg，0.198mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃向其中加入1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.40mL，0.40mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌6小时。
向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(60.0mg，收率：76％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，1.84(1H，m)，2.04(1H，m)，2.80(1H，br)，3.31-3.44(2H，m)，3.76-3.81(2H，m)，4.48(1H，dd，J＝3.9，9.3Hz)，4.72(1H，dd，J＝2.9，10.7Hz)，4.81(1H，dd，J＝6.3，10.7Hz)，5.95(1H，dd，J＝2.9，6.3Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，7.24(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.3Hz)
(55F)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸
将在(55E)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇(60.0mg，0.151mmol)溶于乙腈(2mL)中，在0℃向其中依次加入磷酸盐缓冲液(pH 6.9，2mL)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(8.0mg，0.51mmol)、亚氯酸钠(80％，80mg，0.71mmol)和次氯酸钠水溶液(有效氯浓度：5％)(0.06mL)，然后，将所得混合物在10℃搅拌3小时。
向反应溶液中，在0℃加入1N氢氧化钠水溶液以把溶液的pH调节到8～9，再向其中加入亚硫酸钠水溶液。然后，用1N盐酸把溶液的pH调节到3～4，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(46mg，收率：74％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.0，15.6Hz)，3.35-3.48(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.0Hz)，4.72(1H，dd，J＝3.1，10.9Hz)，4.80(1H，dd，J＝6.3，10.9Hz)，5.95(1H，dd，J＝3.1，6.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.4，8.2Hz)，7.24(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.4Hz)
<实施例56>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-210)
Figure BPA00001281398601721
(56A)3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸
将二乙基膦酰乙酸乙酯(4.71g，21.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃向其中加入氢化钠(63％，0.75g，19.7mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下搅拌30分钟。在0℃向其中加入3-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(2.88g，15.0mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，将所得混合物在氮气氛下搅拌30分钟。
向其中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂。
将所得淡黄色油状物质溶于乙醇(20mL)中，在室温下向其中加入25％氢氧化钯/碳(2g)，然后，将所得混合物在氢气氛、室温下搅拌2小时。反应溶液通过Celite过滤器过滤，并在减压下蒸馏出溶剂。
将所得淡黄色油状物质溶于甲醇(15mL)和四氢呋喃(5mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(15mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌10小时。
向其中加入2N盐酸，并在减压下蒸馏出溶剂，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物用己烷/乙酸乙酯(95/5(v/v))洗涤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(2.21g，收率：62％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.65-2.77(2H，m)，3.13-3.26(2H，m)，7.04-7.23(2H，m)，7.47(1H，m)
(56B)5-氟-4-(三氟甲基)茚满-1-酮
向在(56A)中制得的3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(1.00g，4.23mmol)中，在0℃滴加氯磺酸(5mL)，并将所得混合物在45℃搅拌6小时。
将反应溶液加入到冰水中以终止反应，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(740mg，收率：80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.74-2.78(2H，m)，3.32-3.37(2H，m)，7.24(1H，m)，7.95(1H，m)
(56C)(1S)-5-氟-4-(三氟甲基)茚满-1-醇
向甲酸(1.00mL，26.5mmol)和三乙胺(2.35g，23.2mmol)的混合物中，加入在(56B)中制得的5-氟-4-(三氟甲基)茚满-1-酮(740mg，3.39mmol)，在室温下向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(70.0mg，0.133mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌4小时。
反应溶液直接通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(710mg，收率：95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.83(1H，br)，1.99(1H，m)，2.53(1H，m)，3.05(1H，m)，3.31(1H，m)，5.22(1H，m)，7.07(1H，m)，7.53(1H，m)(56D){[(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙基]氧基}-(三异丙基)硅烷
将在(56C)中制得的(1S)-5-氟-4-(三氟甲基)茚满-1-醇(519mg，2.36mmol)和在实施例50(50E)中制得的4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚(650mg，1.84mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(655mg，2.50mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(1.13mL，2.49mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌1.5小时。
在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(850mg，收率：83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.05-1.09(21H，m)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.78(1H，m)，2.00(1H，m)，2.27(1H，m)，2.60(1H，m)，3.13(1H，m)，3.24-3.44(2H，m)，3.31(1H，m)，3.64(1H，m)，3.85(1H，m)，4.48(1H，dd，J＝4.6，8.6Hz)，5.68(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，m)
(56E)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇
将在(56D)中制得的{[(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙基]氧基}(三异丙基)硅烷(850mg，1.53mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，在0℃向其中加入1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.00mL，2.00mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌3小时。
向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(570mg，收率：94％)。
1H NMR(CDCl3，40MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.84(1H，m)，2.04(1H，m)，2.28(1H，m)，2.60(1H，m)，3.13(1H，m)，3.32(1H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.76-3.81(2H，m)，4.47(1H，dd，J＝3.9，9.3Hz)，5.69(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，m)
(56F)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸
将在(56E)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇(570mg，1.43mmol)溶于乙腈(6mL)中，在0℃向其中依次加入磷酸盐缓冲液(pH 6.9，6mL)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(23mg，0.15mmol)、亚氯酸钠(80％，390mg，3.45mmol)和次氯酸钠水溶液(有效氯浓度：5％)(0.55mL)，然后，将所得混合物在10℃搅拌1.5小时。
向反应溶液中，在0℃加入1N氢氧化钠水溶液以把溶液的pH调节到8～9，向其中加入亚硫酸钠水溶液。然后，用1N盐酸把溶液的pH调节到3～4，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(410mg，收率：70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.28(1H，m)，2.61(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.4，15.6Hz)，3.14(1H，m)，3.32(1H，m)，3.36-3.50(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.69(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.6，10.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，dd，J＝4.3，8.6Hz)
<实施例57>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-187)
(57A)4-乙基茚满酮
将4-溴-1-茚满酮(600mg，2.84mmol)溶于甲苯(10mL)中，向其中加入硼酸乙酯(105mg，8.52mmol)、氧化银(I)(274mg，7.10mmol)、碳酸钾(196mg，8.52mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷络合物(46mg，0.0568mmol)，然后，在氮气氛下，将所得混合物在100℃加热至回流达4小时。在冷却至室温之后，将反应溶液过滤，将溶剂蒸馏出来，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20(v/v))，由此得到标题化合物，为无色油状物质(421mg，收率：92％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，2.70-2.75(4H，m)，3.08(2H，t，J＝5.9Hz)，7.34(1H，t，J＝7.4Hz)，7.44(1H，d，J＝7.0Hz)，7.62(1H，d，J＝7.4Hz)
(57B)(1S)-4-乙基茚满-1-醇
向甲酸(0.20mL，5.11mmol)和三乙胺(0.61mL，4.38mmol)的混合物中，加入在(57A)中制得的4-乙基茚满-1-酮(234mg，1.46mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液，在室温下向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(45mg，0.073mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(232mg，收率：98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，1.71(1H，brs)，1.92-2.00(1H，m)，2.45-2.54(1H，m)，2.62(2H，q，J＝7.8Hz)，2.78(1H，ddd，J＝6.6，8.2，15.2Hz)，3.03(1H，ddd，J＝4.7，8.6，16.0Hz)，5.25(1H，dd，J＝6.2，11.7Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.27(1H，d，J＝8.2Hz)
(57C)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇
将在(57B)中制得的(1S)-4-乙基茚满-1-醇(193mg，1.19mmol)和在实施例50(50E)中制得的4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚(350mg，0.99mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(337mg，1.29mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.59mL，1.29mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌8小时。
在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法进行初步纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到一种粗产物。将该粗产物溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃向其中加入1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.98mL，0.98mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(220mg，收率：65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.8Hz)，1.81-1.88(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.53-2.60(1H，m)，2.65(2H，q，J＝7.4Hz)，2.85(1H，m)，3.10(1H，ddd，J＝5.4，8.6，14.0Hz)，3.30-3.46(2H，m)，3.80(2H，dd，J＝3.5，7.8Hz)，4.48(1H，dd，J＝3.9，9.0Hz)，5.76(1H，dd，J＝4.3，7.0Hz)，6.69(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，d，J＝6.6Hz)，7.21-7.30(4H，m)
(57D)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸
将在(57C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇(220mg，0.65mmol)溶于乙腈(25mL)中，在0℃向其中依次加入磷酸盐缓冲液(pH 6.8，25mL)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(10mg，0.065mmol)、亚氯酸钠(80％，118mg，1.30mmol)和次氯酸钠水溶液(有效氯浓度：5％)(0.13mL，0.065mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(218mg，收率：95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.18-2.26(1H，m)，2.53-2.60(1H，m)，2.62-2.67(3H，m)，2.86(1H，dd，J＝9.4，15.7Hz)，2.87-2.92(1H，m)，3.10(1H，ddd，J＝5.5，8.6，14.4Hz)，3.35-3.49(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.76(1H，dd，J＝3.9，6.6Hz)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.26-7.29(3H，m)
<实施例58>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-183)
(58A)(1S)-4-甲基茚满-1-醇
向甲酸(0.91mL，23.9mmol)和三乙胺(0.29mL，21.0mmol)的混合物中，加入4-甲基茚满-1-酮(1.00g，6.84mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液，在室温下再向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(128mg，0.210mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(0.94g，收率：93％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.68(1H，d，J＝7.1Hz)，1.92-2.00(1H，m)，2.26(3H，s)，2.45-2.54(1H，m)，2.74(1H，ddd，J＝6.2，8.2，14.8Hz)，2.99(1H，ddd，J＝5.1，8.6，13.7Hz)，5.26(1H，dd，J＝7.0，12.1Hz)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.26(1H，d，J＝7.4Hz)
(58B)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇
将在(58A)中制得的(1S)-4-甲基茚满-1-醇(252mg，1.70mmol)和在实施例50(50E)中制得的4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚(500mg，1.42mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(484mg，1.85mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.84mL，1.85mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌8小时。
在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法进行初步纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到一种粗产物。将该粗产物溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃向其中加入1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.3mL，1.30mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(228mg，收率：49％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81-1.88(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.34(3H，s)，2.53-2.61(1H，m)，2.81-2.89(2H，m)，3.06(1H，ddd，J＝5.4，8.6，14.5Hz)，3.30-3.46(2H，m)，3.79-3.81(2H，m)，4.48(1H，dd，J＝3.9，9.0Hz)，5.76(1H，dd，J＝3.9，6.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝7.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.24-7.28(3H，m)
(58C)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸
将在(58B)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇(228mg，0.70mmol)溶于乙腈(25mL)中，在0℃向其中依次加入磷酸盐缓冲液(pH 6.8，25mL)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(11mg，0.070mmol)、亚氯酸钠(80％，127mg，1.40mmol)和次氯酸钠水溶液(有效氯浓度：5％)(0.14mL，0.07mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至65∶35(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(155mg，收率：65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，2.17-2.26(1H，m)，2.30(3H，s)，2.52-2.61(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝4.3，15.6Hz)，2.81-2.89(2H，m)，3.06(1H，ddd，J＝5.5，8.6，14.5Hz)，3.36-3.49(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.77(1H，dd，J＝3.9，6.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝7.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.26-7.28(3H，m)
<实施例59>(3S)-3-(4-{[(1R)-4-(二氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-211)
Figure BPA00001281398601811
(59A)(1S)-4-溴茚满-1-醇
向甲酸(1.20mL，31.5mmol)和三乙胺(3.76mL，27.0mmol)的混合物中，加入4-溴茚满-1-酮(1.90g，9.00mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液，在室温下再向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(168mg，0.270mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至65∶35(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(1.90g，收率：99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.77(1H，d，J＝7.4Hz)，1.93-2.01(1H，m)，2.49-2.57(1H，m)，2.83(1H，dt，J＝8.2，16.4Hz)，3.08(1H，ddd，J＝4.3，8.6，16.5Hz)，5.32(1H，dd，J＝7.0，12.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.4Hz)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)
(59B)(1S)-1-(烯丙氧基)-4-溴茚满
将在(59A)中制得的(1S)-4-溴茚满-1-醇(1.82g，8.54mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，使所得溶液冷却至0℃。然后，向其中加入氢化钠(358mg，9.40mmol)，将所得混合物搅拌1小时。此后，向其中滴加烯丙基溴(0.82mL，9.40mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5小时。
向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(2.16g，收率：100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.05-2.14(1H，m)，2.33-2.41(1H，m)，2.83(1H，ddd，J＝5.5，8.6，16.4Hz)，3.09(1H，ddd，J＝5.9，8.6，16.8Hz)，4.04-4.13(2H，m)，5.04(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，5.20(1H，dd，J＝1.6，10.2Hz)，5.33(1H，dd，J＝1.6，17.2Hz)，5.91-6.01(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.7，7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.4Hz)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)
(59C)(1S)-1-(烯丙氧基)茚满-4-甲醛
将在(59B)中制得的(1S)-1-(烯丙氧基)-4-溴茚满(2.16g，8.53mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，使所得溶液冷却至-78℃。然后，向其中滴加正丁基锂(1.55M，10.2mmol，7.13mL)，然后，将所得混合物在氮气流下搅拌1小时。然后，向其中滴加N，N-二甲基甲酰胺(1.07mL，12.8mmol)，并将所得混合物搅拌2小时。
在反应溶液的温度升高至室温之后，向其中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(0.89g，收率：52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.12-2.20(1H，m)，2.39-2.47(1H，m)，3.20(1H，ddd，J＝5.5，8.6，14.1Hz)，3.46(1H，ddd，J＝5.5，8.6，14.1Hz)，4.07-4.17(2H，m)，5.01(1H，dd，J＝4.7，7.1Hz)，5.22(1H，dd，J＝1.9，10.5Hz)，5.34(1H，dd，J＝1.5，17.2Hz)，5.93-6.03(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝7.4Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，10.2(1H，s)
(59D)(1S)-1-(烯丙氧基)-4-(二氟甲基)茚满
将在(59C)中制得的(1S)-1-(烯丙氧基)茚满-4-甲醛(0.89g，4.40mmol)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.38mL，7.48mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向其中滴加乙醇(0.88mmol，0.051ml)，然后，将所得混合物在室温下搅拌5小时。
向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(0.66g，收率：67％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.12-2.18(1H，m)，2.36-2.44(1H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，4.06-4.16(2H，m)，4.99(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，5.21(1H，dd，J＝1.6，10.6Hz)，5.34(1H，dd，J＝1.6，17.2Hz)，5.93-6.02(1H，m)，6.68(1H，t，JH-F＝55.5Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.4Hz)
(59E)(1S)-4-(二氟甲基)茚满-1-醇
将在(59D)中制得的(1S)-1-(烯丙氧基)-4-(二氟甲基)茚满(0.60g，2.68mmol)和二氢化四(三苯基膦)合钌(154mg，0.13mmol)溶于乙醇(10mL)中，并将所得混合物加热至回流达2小时。
在减压下蒸馏出溶剂，将所得残余物溶于甲醇(5.0mL)中，向其中加入对甲苯磺酸(46mg，0.26mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。
向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为黄色油状物质(0.39g，收率：79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.86(1H，brs)，1.96-2.03(1H，m)，2.50-2.59(1H，m)，2.94(1H，td，J＝8.6，7.4Hz)，3.16-3.24(1H，m)，5.26(1H，dd，J＝5.9，6.2Hz)，6.68(1H，t，JH-F＝55.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.42(1H，d，J＝7.1Hz)，7.53(1H，d，J＝7.5Hz)
(59F)(3S)-3-(4-{[(1R)-4-(二氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙-1-醇
将在(59E)中制得的(1S)-4-(二氟甲基)茚满-1-醇(313mg，1.70mmol)和在实施例50(50E)中制得的4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚(499mg，1.42mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(558mg，2.13mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.97mL，2.13mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌8小时。
在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法进行初步纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5(v/v))，由此得到一种粗产物。将该粗产物溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃向其中加入1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.0mL，2.02mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(447mg，收率：87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82-1.89(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.23-2.31(1H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.85(1H，t，J＝4.7Hz)，3.07(1H，dt，J＝7.8，7.0Hz)，3.24-3.46(3H，m)，3.78-3.82(2H，m)，4.49(1H，dd，J＝3.9，9.0Hz)，5.76(1H，dd，J＝4.7，7.0Hz)，6.71(1H，t，JH-F＝56.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.47(1H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)
(59G)(3S)-3-(4-{[(1R)-4-(二氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸
将在(59F)中制得的(3S)-3-(4-{[(1R)-4-(二氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙-1-醇(447mg，1.23mmol)溶于乙腈(25mL)中，在0℃向其中依次加入磷酸盐缓冲液(pH 6.8，25mL)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(19mg，0.123mmol)、亚氯酸钠(80％，223mg，2.46mmol)和次氯酸钠水溶液(有效氯浓度：5％)(0.24mL，0.123mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至65∶35(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(404mg，收率：87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.31-2.24(1H，m)，2.58-2.65(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.3，16Hz)，2.86(1H，dd，J＝4.3，16Hz)，3.03-3.11(1H，m)，3.24-3.31(1H，m)，3.39-3.49(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝4.3，9.4Hz)，5.77(1H，dd，J＝4.3，6.6Hz)，6.71(1H，t，JH-F＝54.6Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝7.4Hz)
<实施例60>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-170)
Figure BPA00001281398601851
(60A)(3R)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇
向甲酸(60μL，1.56mmol)和三乙胺(186μL，1.33mmol)的混合物中，加入在实施例47(47E)中制得的7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-酮(90mg，0.445mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在室温下再向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(8.4mg，0.013mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌过夜。
将反应溶液直接通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至30∶70(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(86mg，收率：95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.95(1H，d，J＝7.43Hz)，4.60(1H，dd，J＝2.7，11.0Hz)，4.69(1H，dd，J＝6.7，11.0Hz)，5.43(1H，dt，J＝2.7，7.0Hz)，7.03(1H，t，J＝7.4Hz)，7.51(1H，d，J＝7.4Hz)，7.60(1H，d，J＝7.4Hz)
(60B)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸甲酯
将在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(80mg，0.357mmol)和在(60A)中制得的(3R)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇(77mg，0.357mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(140mg，0.535mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(250μL，0.535mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于60℃搅拌3小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(50mg，收率：34％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，2.58(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz)，2.82(1H，dd，J＝9.0，15.3Hz)，3.33-3.42(2H，m)，3.69(3H，s)，4.71(1H，dd，J＝5.1，9.0Hz)，4.76(1H，dd，J＝2.7，11.0Hz)，4.83(1H，dd，J＝6.7，11.0Hz)，5.92(1H，dd，J＝2.7，6.7Hz)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(1H，t，J＝7.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，t，J＝7.4Hz)，7.56(1H，t，J＝7.4Hz)
(60C)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸
将在(60B)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸甲酯(50mg，0.12mmol)溶于甲醇(5mL)中，在室温下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌1小时。
在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v)，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(32mg，收率：66％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，2.63(1H，dd，J＝4.4，15.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝9.3，15.6Hz)，3.37-3.47(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝4.4，9.3Hz)，4.75(1H，dd，J＝2.9，10.7Hz)，4.83(1H，dd，J＝6.4，10.7Hz)，5.92-5.94(1H，m)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，t，J＝7.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，t，J＝7.3Hz)，7.57(1H，t，J＝7.3Hz)
MS(ESI)m/z：395(M-H)-
<实施例61>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-212)
(61A)(2E)-3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙烯酸乙酯
将二乙基膦酰乙酸乙酯(8.75g，39.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在0℃向其中加入氢化钠(60％，1.98g，52.0mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下搅拌30分钟。在0℃向其中加入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(5.00g，26.0mmol)，将所得混合物在氮气氛下搅拌1小时。
向其中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(3.72g，收率：54％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.35(3H，d，J＝7.0Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝15.6Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，7.98(1H，dd，J＝2.0，15.6Hz)(61B)3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸
将在(61A)中制得的(2E)-3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙烯酸乙酯(3.72g，14.2mmol)溶于乙醇(50mL)中，在室温下向其中加入10％氢氧化钯/碳(500mg)，然后，将所得混合物在氢气氛、室温下搅拌2小时。反应溶液通过Celite过滤器过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到无色油状物质(3.88g)。
将所获得的无色油状物质溶于乙醇(100mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(30mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌1小时。
在减压下蒸馏出溶剂，并向所得残余物中加入2N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(3.56g，收率：100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.67(2H，t，J＝7.4Hz)，3.12(2H，t，J＝7.4Hz)，7.19(1H，dt，J＝2.7，8.2Hz)，7.34-7.38(2H，m)
(61C)6-氟-4-(三氟甲基)茚满-1-酮
向在(61B)中制得的3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(3.40g，14.4mmol)中，在0℃滴加氯磺酸(30mL)，并将所得混合物在60℃搅拌20分钟。
将反应溶液加入到冰水中以终止反应，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(2.58g，收率：82％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.79-2.82(2H，m)，3.29-3.31(2H，m)，7.58(1H，s)，7.60(1H，s)
(61D)(1S)-6-氟-4-(三氟甲基)茚满-1-醇
向甲酸(391μL，10.2mmol)和三乙胺(1.21mL，8.71mmol)的混合物中，加入在(61C)中制得的6-氟-4-(三氟甲基)茚满-1-酮(633mg，2.90mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，在室温下再向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(54.8mg，0.087mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌1小时。
向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(573mg，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：1.86(1H，d，J＝6.8Hz)，1.99-2.06(1H，m)，2.57-2.63(1H，m)，2.90-2.96(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，5.23(1H，dt，J＝6.4，6.8Hz)，7.24-7.30(2H，m)
(61E){[(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙基]氧基}(三异丙基)硅烷
将在(61D)中制得的(1S)-6-氟-4-(三氟甲基)茚满-1-醇(573mg，2.60mmol)和在实施例50(50E)中制得的4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚(918mg，2.60mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(1.37g，5.20mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(2.00mL，4.32mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌1小时。
在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法进行初步纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(1.27mg，收率：88％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.07-1.09(21H，m)，1.17(3H，t，J＝6.8Hz)，1.76-1.82(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.25-2.32(1H，m)，2.63-2.70(1H，m)，3.00-3.08(1H，m)，3.23-3.30(1H，m)，3.29-3.35(1H，m)，3.37-3.43(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.83-3.88(1H，m)，4.47(1H，dd，J＝5.4，8.3Hz)，5.72(1H，t，J＝6.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.33(4H，m)
(61F)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇
将在(61E)中制得的{[(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙基]氧基}(三异丙基)硅烷(1.20g，2.16mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，向其中加入1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(4.5mL，4.50mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。
向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(0.647g，收率：75％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，1.82-1.88(1H，m)，2.01-2.09(1H，m)，2.25-2.31(1H，m)，2.64-2.71(1H，m)，2.79(1H，t，J＝5.4Hz)，3.02-3.08(1H，m)，3.23-3.29(1H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.78-3.81(2H，m)，4.48(1H，dd，J＝3.9，9.3Hz)，5.72(1H，t，J＝5.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.31(4H，m)
(61G)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸
将在(61F)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙-1-醇(587mg，1.47mmol)溶于乙腈(14mL)中，在0℃向其中依次加入磷酸盐缓冲液(pH 6.8，14mL)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(23mg，0.147mmol)、亚氯酸钠(80％，328mg，2.94mmol)和次氯酸钠水溶液(有效氯浓度：5％)(0.280mL，0.147mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌5小时。
向反应溶液中，在0℃加入1N氢氧化钠水溶液以把溶液的pH调节到8～9，再向其中加入亚硫酸钠水溶液。然后，用1N盐酸把溶液的pH调节到3～4，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v))，由此得到一种粗产物，为固体。该固体用己烷/乙酸乙酯洗涤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(370mg，收率：61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.23-2.32(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.64-2.72(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝9.8，15.6Hz)，3.01-3.10(1H，m)，3.22-3.31(1H，m)，3.37-3.52(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，5.73(1H，dd，J＝5.5，6.7Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.32(4H，m)
MS(ESI)m/z：411(M-H)-
<实施例62>(3S)-3-(4-{[(1R)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-213)
Figure BPA00001281398601911
(62A)(2E)-3-(2，4-二甲基苯基)丙烯酸乙酯
将二乙基膦酰乙酸乙酯(10.0g，44.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在0℃向其中加入氢化钠(60％，2.10g，55.9mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下搅拌30分钟。在0℃向其中加入2，4-二甲基苯甲醛(5.00g，37.3mmol)，将所得混合物在氮气氛下搅拌1小时。
向其中加入1N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(6.87g，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，2.33(3H，s)，2.41(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，6.33(1H，d，J＝16.0Hz)，7.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.03(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.94(1H，d，J＝16.0Hz)
(62B)3-(2，4-二甲基苯基)丙酸
将在(62A)中制得的(2E)-3-(2，4-二甲基苯基)丙烯酸乙酯(6.87g，33.6mmol)溶于乙醇(100mL)中，在室温下向其中加入5％披钯碳(1.20g)，然后，将所得混合物在氢气氛、室温下搅拌3小时。反应溶液通过Celite过滤器过滤，并在减压下蒸馏出溶剂，由此得到无色油状物质。
将所获得的无色油状物质溶于四氢呋喃(50mL)和甲醇(50mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(30mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌1小时。
在减压下蒸馏出溶剂，再向所得残余物中加入2N盐酸，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到目标标题化合物，为白色固体(5.63g，收率：94％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.29(6H，s)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，2.92(2H，t，J＝7.4Hz)，6.96(1H，d，J＝7.8Hz)，6.98(1H，s)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)
(62C)4，6-二甲基茚满-1-酮
向在(62B)中制得的3-(2，4-二甲基苯基)丙酸(5.63g，14.4mmol)中，加入多磷酸(138g)，并将所得混合物在90℃搅拌1小时。
将反应溶液加入到冰水中以终止反应，有机物用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(4.62g，收率：91％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.32(3H，s)，2.37(3H，s)，2.68-2.71(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，7.24(1H，s)，7.40(1H，s)
(62D)(1S)-4，6-二甲基茚满-1-醇
向甲酸(395μL，10.5mmol)和三乙胺(1.25mL，9.00mmol)的混合物中，加入在(62C)中制得的4，6-二甲基茚满-1-酮(480mg，3.00mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，在室温下再向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(37mg，0.060mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于40℃搅拌3小时。
反应溶液通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(423mg，收率：87％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：1.63(1H，d，J＝6.8Hz)，1.92-1.98(1H，m)，2.24(3H，s)，2.33(3H，s)，2.45-2.52(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，5.22(1H，dt，J＝4.9，6.8Hz)，6.92(1H，s)，7.07(1H，s)
(62E){[(3S)-3-(4-{[(1R)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙基]氧基}(三异丙基)硅烷
将在(62D)中制得的(1S)-4，6-二甲基茚满-1-醇(423mg，2.60mmol)和在实施例50(50E)中制得的4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚(835mg，2.37mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(932mg，3.55mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(1.60mL，3.55mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌30分钟。
在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(669mg，收率：57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.06-1.07(21H，m)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.76-1.84(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，2.17-2.25(1H，m)，2.26(3H，s)，2.32(3H，s)，2.51-2.59(1H，m)，2.75-2.83(1H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.36-3.43(1H，m)，3.62-3.67(1H，m)，3.82-3.88(1H，m)，4.45(1H，dd，J＝5.1，8.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝4.3，7.0Hz)，6.96(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)
(62F)(3S)-3-(4-{[(1R)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙-1-醇
将在(62E)中制得的{[(3S)-3-(4-{[(1R)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙基]氧基}(三异丙基)硅烷(669mg，1.35mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，向其中加入1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3.0mL，3.00mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。
向反应溶液中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至30∶70(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(316mg，收率：69％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，1.82-1.88(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.19-2.24(1H，m)，2.26(3H，s)，2.32(3H，s)，2.52-2.59(1H，m)，2.77-2.83(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝3.9，6.4Hz)，2.97-3.03(1H，m)，3.31-3.37(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.78-3.81(2H，m)，4.48(1H，dd，J＝3.9，8.8Hz)，5.72(1H，dd，J＝3.9，6.8Hz)，6.97(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)
(62G)(3S)-3-(4-{[(1R)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸
将在(62F)中制得的(3S)-3-(4-{[(1R)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙-1-醇(316mg，0.928mmol)溶于乙腈(8mL)中，在0℃向其中依次加入磷酸盐缓冲液(pH 6.8，8mL)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(15mg，0.093mmol)、亚氯酸钠(80％，226mg，1.86mmol)和次氯酸钠水溶液(有效氯浓度：5％)(0.19mL，0.093mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌5小时。
向反应溶液中，在0℃加入1N氢氧化钠水溶液以把溶液的pH调节到8～9，向其中加入亚硫酸钠水溶液。然后，用1N盐酸把溶液的pH调节到3～4，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(v/v))，由此得到一种粗产物，为固体。该固体用己烷洗涤，由此得到目标标题化合物，为白色固体(212mg，收率：64％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.18-2.23(1H，m)，2.26(3H，s)，2.32(3H，s)，2.52-2.59(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.77-2.82(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝9.8，15.6Hz)，2.97-3.04(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，4.68(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，5.71(1H，dd，J＝3.9，6.4Hz)，6.97(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)
MS(ESI)m/z：353(M-H)-
<实施例63>(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸(示例性化合物号：1-214)
Figure BPA00001281398601951
(63A)(2E)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙烯酸甲酯
在0℃，将二甲基膦酰乙酸甲酯(7.3mL，50.6mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液慢慢地加入到氢化钠(约63％，油性，1.93g，50.6mmol)和四氢呋喃(80mL)的悬浮液中，将所得混合物在氮气氛下搅拌30分钟。向其中慢慢地加入2-(三氟甲氧基)苯甲醛(8.01g，42.1mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，并将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至85∶15(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(12.2g，定量的)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ3.83(3H，s)，6.49(1H，d，J＝16.1Hz)，7.35-7.28(2H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.92(1H，d，J＝16.1Hz)
(63B)3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸
向在(63A)中制得的(2E)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙烯酸甲酯(12.2g，49.6mmol)的甲醇溶液中，在氮气氛下加入10％披钯碳(1.10g)，并将所得混合物在氢气氛、室温下搅拌1.5小时。在反应系统用氮气置换后，向其中加入二氯甲烷(90mL)，所得混合物通过Celite过滤器过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物无需进行进一步纯化程序就可用于后续反应步骤。
将所获得的粗产物溶于甲醇(80mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(42mL，84mmol)，然后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在向反应溶液中加入水之后，再向其中加入2N盐酸(42mL，84mmol)，有机物用二氯甲烷萃取。有机层依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到目标标题化合物，为白色固体(8.86g，收率：76％)。
H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.69(2H，t，J＝7.7Hz)，3.03(2H，t，J＝7.7Hz)，7.20-7.33(4H，m)
(63C)4-(三氟甲氧基)茚满-1-酮
向在(63B)中制得的3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(1.06g，4.53mmol)中，加入多磷酸(20g)，将所得混合物在70℃～80℃加热搅拌2小时。在向反应溶液中加入冰水之后，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为浅橙色油状物质(336mg，收率：34％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.75(2H，t，J＝5.9Hz)，3.19(2H，t，J＝5.9Hz)，7.51-7.42(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝7.1，1.6Hz)
(63D)(1S)-4-(三氟甲氧基)茚满-1-醇
向甲酸(0.225mL，5.85mmol)和三乙胺(0.70mL，5.02mmol)的混合物中，加入在(63C)中制得的4-(三氟甲氧基)茚满-1-酮(362mg，1.67mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液，在室温下再向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(50mg，0.084mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏出反应溶液，所得粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(361mg，收率：99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.79(1H，brs)，1.94-2.03(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.81-2.90(1H，m)，3.08-3.17(1H，m)，5.30(1H，t，J＝6.0Hz)，7.15(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.30(1H，t like，J＝7.6Hz)，7.37(1H，d，J＝7.4Hz)
(63E)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸甲酯
将在(63D)中制得的(1S)-4-(三氟甲氧基)茚满-1-醇(143mg，0.655mmol)和在实施例41(41C)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(110mg，0.504mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(175mg，0.655mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.300mL，0.655mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于60℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物，为无色油状物质(141mg，收率：66％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19-2.29(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝15.1，4.9Hz)，2.54-2.67(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝15.1，8.9Hz)，2.93-3.04(1H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.31-3.45(2H，m)，3.69(3H，s)，4.72(1H，dd，J＝8.9，4.9Hz)，5.78(1H，dd，J＝7.0，4.7Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.33(1H，m)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz)
(63F)(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸
将在(63E)中制得的(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸甲酯(141mg，0.332mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.500mL，1.00mmol)和水(0.500mL)，然后，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在向反应溶液中加入水之后，再向其中加入2N盐酸(0.500mL，1.00mmol)，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(135mg，收率：99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-2.29(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝15.8，4.0Hz)，2.58-2.69(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝15.8，9.6Hz)，2.94-3.04(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.38-3.52(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝9.6，4.0Hz)，5.79(1H，dd，J＝6.9，4.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.34(1H，m)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz)
MS(FAB)m/z：449(M+K)+
<实施例64>(3S)-3-(4-{[(1R)-4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸(示例性化合物号：1-190)
Figure BPA00001281398601981
(64A)4-环丙基茚满-1-酮
向4-溴茚满-1-酮(300mg，1.42mmol)的甲苯(6.0mL)溶液中，依次加入水(0.30mL)、硼酸环丙酯(158mg，1.85mmol)、磷酸钾(1.05g，4.97mmol)、三环己基膦(0.48M甲苯溶液，0.295mL，0.142mmol)和乙酸钯(16mg，0.071mmol)，并将所得混合物在氮气氛下于100℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，向其中加入水，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20(v/v))，由此得到目标标题化合物，为淡黄色固体(211mg，收率：86％)。
1H NMR(CDCl3，400M Hz)：δ0.71-0.77(2H，m)，1.01-1.07(2H，m)，1.92-2.01(1H，m)，2.73(2H，t，J＝5.7Hz)，3.20(2H，t，J＝5.7Hz)，7.14(1H，d，J＝7.4Hz)，7.31(1H，t，J＝7.4Hz)，7.59(1H，d，J＝7.4Hz)(64B)(1S)-4-环丙基茚满-1-醇
向甲酸(0.164mL，4.31mmol)和三乙胺(0.510mL，3.68mmol)的混合物中，加入在(64A)中制得的4-环丙基茚满-1-酮(211mg，1.23mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，在室温下再向其中加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(23mg，0.037mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌1小时。向反应溶液中，在室温下再次加入氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](均三甲苯)合钌(II)(15mg，0.025mmol)，并将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌3.5小时。在减压下蒸馏出反应溶液，所得粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至75∶25(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(207mg，收率：97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.66-0.71(2H，m)，0.91-0.98(2H，m)，1.66(1H，brs)，1.84-1.92(1H，m)，1.94-2.03(1H，m)，2.48-2.57(1H，m)，2.84-2.93(1H，m)，3.12-3.21(1H，m)，5.26(1H，brs)，6.82(1H，d，J＝7.4Hz)，7.19(1H，t，J＝7.4Hz)，7.24(1H，d，J＝7.4Hz)
(64C)(3S)-3-(4-{[(1R)-4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙-1-醇
将在(64B)中制得的(1S)-4-环丙基茚满-1-醇(207mg，1.19mmol)和在实施例50(50E)中制得的4-{(1S)-1-乙氧基-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}苯酚(504mg，1.43mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)中，在室温下向其中加入三苯基膦(375mg，1.43mmol)和40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.650mL，1.43mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌4小时。在反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法进行初步纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至91∶9(v/v))，由此得到一种粗产物。该粗产物无需进行进一步纯化程序就可用于后续反应步骤。
将粗产物溶于四氢呋喃(5.0mL)中，在0℃向其中加入1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.40mL，1.40mmol)，然后，将所得混合物在氮气氛下于40℃搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至40∶60(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(198mg，收率：47％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.67-0.72(2H，m)，0.93-0.98(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81-1.94(2H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.54-2.65(1H，m)，2.88(1H，brs)，2.97-3.06(1H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.30-3.47(2H，m)，3.77-3.84(2H，m)，4.48(1H，dd，J＝9.2，4.1Hz)，5.77(1H，dd，J＝6.8，4.1Hz)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，t，J＝7.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.28(1H，m)
(64D)(3S)-3-(4-{[(1R)-4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸
将在(64C)中制得的(3S)-3-(4-{[(1R)-4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙-1-醇(198mg，0.562mmol)溶于乙腈(6.0mL)中，在0℃向其中依次加入磷酸盐缓冲液(pH 6.8，6.0mL)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(17.5mg，0.112mmol)、亚氯酸钠(80％，318mg，2.81mmol)和次氯酸钠水溶液(有效氯浓度：5％)(0.215mL，0.112mmol)，然后，将所得混合物在0℃搅拌1小时。向反应溶液中加入水(6mL)和2N NaOH水溶液(1mL)，将所得混合物倒入饱和亚硫酸钠水溶液(0℃)中，向其中加入2N盐酸以把溶液的pH调节到3～4，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。然后，在减压下蒸馏出溶剂，由此得到一种粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50(v/v))，由此得到目标标题化合物，为白色固体(186mg，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.67-0.73(2H，m)，0.92-0.99(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.86-1.94(1H，m)，2.20-2.29(1H，m)，2.54-2.65(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝16.0，3.8Hz)，2.86(1H，dd，J＝16.0，9.6Hz)，2.97-3.06(1H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.36-3.53(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝9.6，3.8Hz)，5.77(1H，dd，J＝6.9，4.1Hz)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，t，J＝7.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.31(1H，m)
MS(FAB)m/z：405(M+K)+
<试验实施例1>
口服葡萄糖耐量试验
(1)使用的动物
市售的遗传性肥胖葡萄糖耐量减低大鼠(Crlj：ZUC-Leprfa/Leprfa大鼠，雄性，使用时为11周龄，购自Charles River Laboratories Japan，Inc.)。
(2)实验方法与结果
大鼠通过喂给它们实验室饲料(laboratory chow)(FR-2，Funabashi Farm Co.，Ltd.)让其自由摄取2周进行预备饲养。然后，大鼠禁食15-18小时后用作试验动物。使用0.5％甲基纤维素溶液(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)制备试验化合物悬浮液，使得试验化合物的浓度落入0.075-0.25mg/mL的范围内。将试验化合物通过管饲法经口给予大鼠(每组6只大鼠)，剂量为0.3-1mg/kg。经口给予对照组大鼠0.5％甲基纤维素溶液，剂量为4mL/kg。进行口服葡萄糖负荷测试，使得在距给予试验化合物30分钟之后，经口给予葡萄糖溶液(Otsuka葡萄糖注射液50％，Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.)，剂量为2g/kg。
采集每只大鼠的尾静脉血，利用全自动血糖计(Glucoroder GXT，A & T Corporation)测定距口服葡萄糖负荷30分钟之后的血糖水平，根据下列公式计算出血糖降低指数(％)。血糖降低指数见表3。
血糖降低指数(％)＝[1-(试验化合物给药组中的血糖水平)/(对照组中的血糖水平)]x100。
[表3]
此外，将所采集的血液离心，分离出血浆。对血浆进行去蛋白质化，然后，进行液相层析，并用质谱仪系统计算出化合物的浓度。根据所获取的化合物浓度，使用WinNonlin(Pharsight，Inc.)等分析软件可以计算出化合物的最大血中浓度、AUC、半寿期等。
<试验实施例2>
对胰岛素分泌的增强作用的评价试验
测定口服葡萄糖耐量试验时所收集到的各血样的血浆胰岛素水平。利用大鼠胰岛素RIA试剂盒(Millipore Corporation)，通过放射免疫测定法测定胰岛素水平。
根据上述试验，发现本发明的化合物具有对胰岛素分泌的增强作用。
根据上述试验，发现本发明的化合物具有极好的降血糖作用、对胰岛素分泌的增强作用、对餐后血糖的抑制作用、对葡萄糖耐量减低的改善作用，等等。此外，还可以通过常规方法证实本发明的化合物具有极好的体内动力学，几乎不可能生成反应性代谢物，血浆蛋白结合率低，水溶性高，几乎不可能被UDP-葡糖苷酸基转移酶(UGT)或细胞色素P450(CYP)等酶代谢，可以把细胞色素P450(CYP)抑制作用、CYP诱导作用或毒性(例如细胞毒性或呼吸链抑制作用)充分地分离开，等等。因此，本发明的化合物被认为是可用作针对高血糖症、糖尿病和与这些疾病相关的病理病症或疾病的预防药或治疗药。
<制剂实施例>
    (1)胶囊剂
    实施例化合物1            10mg
    乳糖                     110mg
    玉米淀粉                 57mg
    硬脂酸镁                 3mg
                                        
    合计                     180mg
将以上所示各成分的粉末充分混匀后充填到胶囊中，由此可制造胶囊剂。
(2)片剂
    实施例化合物20           10mg
    乳糖                     86mg
    玉米淀粉                 42mg
    微晶纤维素               6mg
    羟丙基纤维素             5mg
    硬脂酸镁                 1mg
                                          
    合计                     150mg
将以上所示各成分的粉末充分混匀后压缩成型制成片剂，每片的重量为150mg。必要时，可将这些片剂包糖衣或包薄膜衣。
(3)颗粒剂
    实施例化合物52           10mg
    乳糖                     710mg
    玉米淀粉                 210mg
    微晶纤维素               40mg
    羟丙基纤维素             30mg
                                          
    合计                     1000mg
将以上所示各成分的粉末充分混匀后，向其中加入粘合剂水溶液，并将所得混合物进行揉捏。然后，将经过揉捏的物料制成颗粒并干燥。利用破碎、造粒和整粒机使经过干燥的颗粒物强制过筛，由此可制造颗粒剂。

Claims (42)

1.一种由以下通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001281398500011
[其中X代表＝C(R5)-或＝N-；Y代表-O-或-NH-；L代表被卤原子、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷基任选取代的C1-C3亚烷基，或化学键；M代表C3-C10环烷基(所述环烷基与一个苯基或含有1-3个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元杂环任选稠合，并且被1-5个选自取代基组α的取代基进一步任选取代)、C6-C10芳基(所述芳基被1-5个选自取代基组α的取代基任选取代)，或含有1-3个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元杂环基(所述杂环基被1-5个选自取代基组α的取代基任选取代)；R1代表C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6脂族酰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C6-C10芳基；R2、R3、R4和R5可以相同或不同并且各自代表氢原子、卤原子、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或硝基；R1和R2的烷基部分彼此任选结合形成含有一个氧原子的5-6元杂环；并且所述取代基组α包括卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基(所述羟基烷基被一个C1-C6烷基任选取代)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、C1-C6脂族酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、C1-C6脂族酰基氨基(所述C1-C6脂族酰基氨基被1-3个卤原子任选取代)、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6二烷基氨基磺酰基、C3-C10环烷基和C6-C10芳基(所述芳基被1-5个C1-C6卤代烷基任选取代)]。
2.权利要求1的化合物，其中X为＝C(R5)-，R5为氢原子。
3.权利要求1或2的化合物，其中Y为-O-。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中L为化学键或C1-C3亚烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中M为C3-C10环烷基(所述环烷基与一个苯基任选稠合，并且被1-5个选自取代基组α的取代基进一步任选取代)、C6-C10芳基(所述芳基可以被1-5个选自取代基组α的基团取代)。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2、R3和R4各自为氢原子。
7.一种由以下通式(II)表示的化合物：
Figure FPA00001281398500021
[其中R1代表C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6脂族酰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C6-C10芳基；m代表0-3中任一个的整数；R6可以相同或不同并且各自代表卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基(所述羟基烷基被一个C1-C6烷基任选取代)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、C1-C6脂族酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、C1-C6脂族酰基氨基(所述C1-C6脂族酰基氨基被1-3个卤原子任选取代)、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6二烷基氨基磺酰基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基(所述芳基被1-5个C1-C6卤代烷基任选取代)]。
8.权利要求7的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
9.权利要求7的化合物，其中R1为乙基。
10.权利要求7-9中任一项的化合物，其中m为1或2。
11.权利要求7-10中任一项的化合物，其中R6可以相同或不同并且各自为卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
12.权利要求7-10中任一项的化合物，其中R6可以相同或不同并且各自为C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
13.一种由以下通式(III)表示的化合物：
Figure FPA00001281398500031
[其中R1代表C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6脂族酰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C6-C 10芳基；n代表0-3中任一个的整数；R7可以相同或不同并且各自代表卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基(所述羟基烷基被一个C1-C6烷基任选取代)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、C1-C6脂族酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、C1-C6脂族酰基氨基(所述C1-C6脂族酰基氨基被1-3个卤原子任选取代)、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6二烷基氨基磺酰基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基(所述芳基被1-5个C1-C6卤代烷基任选取代)]。
14.权利要求13的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
15.权利要求13的化合物，其中R1为乙基。
16.权利要求13-15中任一项的化合物，其中n为1或2。
17.权利要求13-16中任一项的化合物，其中R7可以相同或不同并且各自为卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C10环烷基。
18.权利要求13-16中任一项的化合物，其中R7可以相同或不同并且各自为氟原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
19.3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸，(3S)-3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}-3-乙氧基-丙酸，3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)丙酸，(3S)-3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)丙酸，3-乙氧基-3-{4-[(2-甲基苄基)氧基]苯基}丙酸，3-{4-[(4-氰基-1-萘基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸，3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸，3-[4-(2，5-二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸，(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)丙酸，(3S)-3-(4-{[(1R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}-苯基)-3-乙氧基丙酸，(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸，(3S)-3-(4-{[(1S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}-苯基)-3-乙氧基丙酸，或(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸。
20.(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸。
21.(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸。
22.(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸。
23.(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-5-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-丙酸。
24.(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸。
25.(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸。
26.(3S)-3-(4-{[(1R)-4-(二氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸。
27.(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(3S)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]氧基}苯基)丙酸。
28.(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-6-氟-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-丙酸。
29.(3S)-3-(4-{[(1R)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸。
30.(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[(1R)-4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸。
31.(3S)-3-(4-{[(1R)-4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸。
32.权利要求2-31中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
33.一种药物组合物，包含权利要求1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
34.一种降血糖药，包含权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
35.一种胰岛素分泌增强剂，包含权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
36.一种用于糖尿病的治疗药或预防药，包含权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
37.一种用于餐后高血糖症的治疗药或预防药，包含权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
38.一种用于葡萄糖耐量减低、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肥胖症、胰岛素抵抗、不稳定糖尿病、胰岛素变态反应、胰岛瘤或高胰岛素血症的治疗药或预防药，包含权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
39.一种用于酮病、酸中毒、高脂血症、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨质减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良、记忆学习障碍、高血压、水肿、脂肪萎缩、脂肪毒性或癌症的治疗药或预防药，包含权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
40.权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备胰岛素分泌增强剂或降血糖药中的用途。
41.权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于选自糖尿病、餐后高血糖症、葡萄糖耐量减低、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肥胖症、胰岛素抵抗、不稳定糖尿病、胰岛素变态反应、胰岛瘤和高胰岛素血症的疾病的预防药或治疗药中的用途。
42.一种用于预防或治疗选自糖尿病、餐后高血糖症、葡萄糖耐量减低、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肥胖症、胰岛素抵抗、不稳定糖尿病、胰岛素变态反应、胰岛瘤和高胰岛素血症的疾病的方法，包括将药理上有效量的权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯给予哺乳动物。
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