CN109651208A - N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一类由以下通式I表示的N‑芳基磺酰胺类化合物，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备用于治疗与Lp‑PLA2酶活性有关疾病的药物中的用途。

Description

N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一类结构新颖的N-芳基磺酰胺类化合物，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备用于治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的药物中的应用。
背景技术
磷脂酶A2超家族的G7家族(GVII)包含GVIIA和GVIIB两个亚家族。GVIIA亚家族，即脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)，由于它最早被发现能够水解血小板激活因子(PAF)及其类似物SN-2位的酯键，因此也被称为血小板激活因子乙酰水解酶(PAF-AH)。Lp-PLA2是一种外分泌酶，主要由炎症细胞分泌，如巨噬细胞、淋巴细胞和单核细胞等。该酶含有441个氨基酸，相对分子质量为45kD。VIIB亚家族又称血小板激活因子乙酰水解酶II(PAF-AH II)，是一种胞浆酶，相对分子质量为40kD，在N末端含有一个豆蔻酰化位点，与Lp-PLA2相比，具有41％的氨基酸同源性和高度相似的底物特异性(Chem.Rev 2011,111,6130–6185)。
人血浆中80％的Lp-PLA2与低密度脂蛋白(LDL)结合，20％的Lp-PLA2与高密度脂蛋白(HDL)结合。Lp-PLA2对于氧化受损的磷脂具有较强的亲和力，能够迅速地将它们水解，产生一些具有促炎作用的刺激物，如氧化的磷脂酰胆碱水解成为溶血磷脂胆碱(lyso-PC)以及氧化非酯化脂肪酸(ox-NEFA)，从而启动包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞、T细胞和嗜中性粒细胞在内的多种细胞的发炎/免疫反应(The Enzymes.Volume 38,ISSN:1874-6047)。
氧化的脂质在Lp-PLA2的参与下水解成为炎症特性物质这一过程，可能会引起多种疾病的发生。这其中包括动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、中风、心肌梗死、缺血再灌注损伤、糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、阿尔茨海默症、多发性硬化症、败血症。因此，Lp-PLA2抑制剂可能普遍适用于干扰这些疾病的发生或发展(CurrPharm Des 2014；20:6256–6269.)。
动脉粥样硬化的病理学机制主要包括血脂水平异常、氧化应激、血管内皮细胞炎症和功能紊乱等。从最初斑块的形成到不稳定，再到随后斑块的破裂，炎症和氧化应激在动脉粥样硬化的发生和发展过程中发挥了重要作用。因此，抑制动脉粥样硬化的炎症因子是治疗该疾病的新途径。有研究表明，在糖尿病高胆固醇猪模型上进行的实验证实Lp-PLA2抑制剂能够影响糖尿病/高胆固醇猪的动脉硬化斑块体积、组成和基因表达的情况，并且有效抑制动脉粥样硬化斑块的继续生长(Journal of American Heart Association 2015；4:e001477)。
一些流行病学研究也揭示了血浆中Lp-PLA2水平与心血管疾病风险之间的正相关关系。一项名为West of Scotland Coronary Prevention Study(WOSCOPS)巢式病例对照研究，招募了580名曾发生心肌梗塞、缺血性再灌注或者冠心病相关死亡的人群以及1168名对照者，第一次证明了Lp-PLA2水平与冠心病(CHD)事件的关系，指出Lp-PLA2是独立的冠心病预测风险因子，除与LDL表现正相关外，与血纤蛋白原的相关性很小，与C反应蛋白、白细胞数和其它风险因子几乎都没有相关性，其水平也不受吸烟的影响。Lp-PLA2水平每升高一个标准偏差，冠心病事件发生率将增加22％。与之类似的Monitoring of Trends andDeterminants in Cardiovascular Disease(MONICA)-Augsburg cohort研究和Rotterdams研究，都在不同程度上揭示了Lp-PLA2水平与心血管事件发生的强正相关性。此外，一些关于Lp-PLA2与缺血性脑卒中风险的研究表明，升高的Lp-PLA2水平可以引起多达两倍的患病风险(Current Opinion in Pharmacology 2006,6:154–161)。
Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰胆碱形成溶血磷脂胆碱(lyso-PC)等，这一过程激发了与lyso-PC这个前炎症因子有关的下游通路，诱导释放多种细胞毒性炎症细胞因子。当这些细胞毒性物质作用于脑部微血管内皮细胞时，会使得内皮细胞通透性增强，进而破坏血脑屏障(BBB)。而Lp-PLA2抑制剂能够通过抑制促炎物质的产生，减弱炎症反应，从而改善血脑屏障的通透性。因此，Lp-PLA2抑制剂或能用于治疗与血脑屏障通透性升高有关的疾病，例如但不仅限于多发性硬化症、阿尔兹海默症等。而当这些细胞毒性物质作用于神经元细胞时，可能会引起神经炎症。有研究表明一些神经退行性疾病，均表现出不同程度的神经炎症，抑制Lp-PLA2能够一定程度上缓解神经炎症，从而可能会改善包含但不仅限于帕金森和阿尔兹海默症在内的神经退行性疾病的状况(Annual Review of Biochemistry 2005,74:29-52)。葛兰素史克公司研发的Lp-PLA2抑制剂rilapladib针对阿尔茨海默症的二期临床实验结果表明(Alzheimer’s&Dementia:Translational Research&ClinicalInterventions 1 2015,131-140)，Lp-PLA2抑制剂口服后安全有效，能够显著改善阿尔兹海默症患者的执行功能/工作记忆(EF/WM)(效应量：0.45；P＝0.026)。
血液-视网膜屏障(BRB)由内屏障和外屏障组成。视网膜毛细血管内皮细胞之间的紧密连接形成血视网膜内屏障，色素上皮(RPE)细胞之间的紧密连接形成血视网膜外屏障。与血脑屏障类似，血液-视网膜屏障也能够有选择性地调控外来物质进入眼内组织，从而维持眼部的正常生理功能和能量代谢，是眼部关键的生物学屏障。糖尿病视网膜病(DR)病理基础是血视网膜内屏障的破坏。由于lyso-PC能够参与白细胞激活、诱导视网膜微血管的周细胞凋亡和内皮细胞功能失调，从而破坏BRB。临床调查指出，DR患者血清中lyso-PC含量较高(Atherosclerosis 2008,196:931)。因此Lp-PLA2抑制剂可能通过抑制lyso-PC的产生，从而用于治疗糖尿病视网膜病变，例如但不仅限于糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变等。葛兰素史克公司研发的Lp-PLA2抑制剂darapladib针对糖尿病黄斑水肿的IIa临床实验结果表明，Lp-PLA2抑制剂能够中等程度的提高糖尿病黄斑水肿患者的视力、降低视网膜黄斑中心厚度(Ophthalmology 2015，122:990-996.)。
研究显示视网膜神经退行性疾病例如但不仅限于青光眼以及年龄相关的黄斑变性(AMD)，均与视网膜的炎症反应有关，炎症因子TNF-α介导的信号通路可能在这两种疾病当中起着重要的作用。鉴于Lp-PLA2抑制剂可以阻断炎症细胞因子的释放，因此Lp-PLA2抑制剂或可以应用于青光眼以及AMD的治疗(European Journal of Pharmacology 2016,787:94-104)。
有研究指出，Lyso-PC能够激活血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)(Proceedingsof the National Academy of Sciences 2016,113,7213.)。VEGFR2的激活能够启动包括MAPK、AKT、PKC在内的多条信号通路，与内皮细胞的存活、增殖、迁移、血管通透性升高、血管生长、血管舒张等生物效应有关(Cardiovascular Research 2001,49:568–581)。这些生物效应的异常可导致多种疾病的形成，例如内皮细胞的增殖和迁移可促进动脉粥样硬化斑块的形成，导致冠心病、心肌梗死、中风、心绞痛等；血管通透性升高可导致糖尿病黄斑水肿、糖尿病肾病和以血脑屏障破坏为病理基础的中枢神经系统疾病；血管生长可导致肿瘤、AMD、增殖性糖尿病视网膜病变等。Lp-PLA2和Lyso-PC对于调控所述生物效应和疾病生成或起到了重要作用。有研究显示，Lp-PLA2在胃癌、胰腺癌、乳腺癌等癌症患者体内高表达(Nature Review Cancer 2012,12(11):782–792)。因此，Lp-PLA2抑制剂或能用于治疗与VEGFR2活化相关的疾病，例如但不仅限于肿瘤、动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变、AMD、糖尿病肾病、中枢神经系统疾病等。
高通量筛选(HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。在高通量筛选过程中，不仅应用了普通的药理学技术和理论，而且与药物化学、分子生物学、细胞生物学、数学、微生物学、计算机科学等多学科紧密结合。这种多学科的有机结合，在药物筛选领域产生大量新的课题和发展机会，促进了药物筛选理论和技术的发展。高通量筛选技术得到的先导化合物大多数是已经具有一定类药性质的分子，如重原子数目大于30或分子量大于300等，而近年来被广泛应用于工业界和学术界的基于片段的药物分子设计(FBDD)则不同。FBDD是一种以片段分子为起始(MW<300Da)，基于化合物-靶点蛋白结构信息，开展药物设计的药物发现新方法。片段分子具有化学结构覆盖率广、分子结合效率高等优点。FBDD更有利于新化学骨架或者传统筛选手段难以获得抑制剂的靶标蛋白的药物发现。其主要技术路线是通过高灵敏的物理或化学方法筛选低分子量和低亲和力的小片段，获取片段和靶标蛋白原子水平的结合信息。然后基于药靶结构信息将片段延伸或连接，最终得到与药靶亲和力高且类药性强的新分子实体。这种技术的出现，有助于得到理化性质更优、骨架新颖性更强或具有新结合位点的先导化合物。在近二十年的发展过程中，运用FBDD技术的上市药物不断涌现，如Plexxikon公司研发的用于治疗黑色素瘤的维罗非尼和艾伯维公司研发的治疗白血病的Venetoclax等，同时还有许多正在临床研究的药物也呈现出较好的疗效。综合高通量筛选和FBDD的优势，未来将这两种技术整合到一起，互相补充，对于药物先导化合物的发现会更加有意义(Nature Reviews DrugDiscovery 2016,15:605–619)。
目前公开的关于Lp-PLA2抑制剂大多数是由葛兰素史克公司开发的。在最先公开的专利中，葛兰素史克公司开发了一类Lp-PLA2的强效抑制剂(WO 99/24420，WO 01/60805，WO 02/30911，WO 03/016287，WO 03/042179，WO 03/042206，WO 08/048867等)，以结构中含有嘧啶酮或吡啶酮基团为特征，代表化合物darapladib以及rilapladib。葛兰素史克随后又公开了了一类Lp-PLA2抑制剂(US 2012/0142717，WO 2012/075917，WO 2012/037782，WO2013/013503，WO 2013/014185，WO 2014/114248，WO2014/114249，WO 2014/114694，WO2016/011931，WO2016/012916，WO2016/012917)，结构虽仍以嘧啶酮基团为特征，但与之前抑制剂的区别在于该类结构为线性结构，分子量也相对较小。近期，美国AbideTherapeutics公司公开了一类结构较为新颖的Lp-PLA2的抑制剂(WO2017/059135)，这类氨基甲酸酯的Lp-PLA2抑制剂可能是以共价的方式与Lp-PLA2结合，产生抑制效应。
发明内容
本发明揭示了一类可生物利用且对Lp-PLA2体内抑制活性较好的N-芳基磺酰胺类化合物。首先将化合物库中的小分子与Lp-PLA2进行体外活性筛选和晶体复合物解析，得到一个结构较为新颖的磺酰胺类Lp-PLA2小分子抑制剂。随后从该小分子片段出发，运用高通量筛选手段得到类药性较好的可进一步修饰的Lp-PLA2抑制剂。最后，基于一系列的抑制剂与Lp-PLA2晶体复合物结构，对高通量筛选得到的化合物进行了详细的构效关系考察和结构优化，获得了一类结构较为新颖的N-芳基磺酰胺类Lp-PLA2抑制剂，从而完成了本发明。
一方面，本发明提供一类由以下通式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐：
在以上通式I中，R1、R2、R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、-(CH2)m-(C6-C10芳基)、氰基、C1-C6烷氧基、或卤素，其中，m为0-5的整数，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、羧基、或羟基；
或者，R2和R1或R3连接与其相邻的环形成稠环芳基，所述稠环芳基任选地被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、或氰基取代；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、或卤素，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、甲氧基、羧基、或羟基；
R7为H或C1-C6烷基；
R8、R9、R10可各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，4-7元杂环基，卤素，硝基，未取代或被选自C1-C6烷基、4-7元杂环基中的1或2个取代基取代的氨基，-A-NR11-(C＝O)-R12或-B-(C＝O)-R13，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、4-7元杂环基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、4-7元杂环基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代基取代的氨基、C3-C6环烷基、羟基、羧基或氨基甲酰基；优选地，R9、R10选自亲水性基团；
A、B各自独立地不存在或选自C1-C6亚烷基和C1-C6烷氧基；
R11选自氢或C1-C6烷基；
R12选自C1-C6烷基、4-7元杂环基，所述C1-C6烷基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷氧基、或羟基；
R13选自C1-C6烷氧基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代基取代的氨基、4-7元杂环基、或羟基，所述C1-C6烷氧基、4-7元杂环基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、4-7元杂环基、C3-C6环烷基、或羟基；
或者，R9与R8或R10连接与其相邻的环形成稠环芳基，所述稠环芳基含有1-3个氮原子并任选地被氧代基团、卤素、或C1-C4烷基中的1-3个取代基取代；
Y、Z、U、V各自独立地选自N或CH，且Y和Z不同时为N以及U和V不同时为N；
X为-O-、-S-、或-NR14-，R14为氢或C1-C6烷基。
在具体实施方式中，R1、R2、R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-(CH2)m-(C6-C10芳基)、氰基、C1-C4烷氧基、或卤素，其中，m为0、1、2或3，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、甲氧基、羧基、或羟基；优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、未取代或被氨基取代的甲氧基、未取代或被氨基取代的乙氧基、未取代或被氨基取代的丙氧基、氰基、苯基或苄基。
在具体实施方式中，R2与R1或R3连接与其相邻的苯环形成萘基，所述萘基任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或氰基取代。
在具体实施方式中，R2与R1连接与其相邻的苯环形成β-萘基，所述β-萘基任选地被氟、氰基、甲氧基、或甲基取代。
在具体实施方式中，R4、R5、R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、或卤素，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、甲氧基、羧基、或羟基；优选地，R4、R5、R6各自独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、氟、氯、或三氟甲基。
在具体实施方式中，R7为氢、或甲基。
在具体实施方式中，R8、R9、R10各自独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，4-7元杂环基，卤素，硝基，未取代或被C1-C4烷基、4-7元杂环基中的1或2个取代基取代的氨基，-A-NR11-(C＝O)-R12以及-B-(C＝O)-R13，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、4-7元杂环基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、4-7元杂环基、氨基、N,N-二甲基胺基、C3-C6环烷基、羟基、羧基或氨基甲酰基；
A、B各自独立地不存在或选自C1-C4亚烷基和C1-C4烷氧基；
R11选自氢或C1-C4烷基；
R12选自C1-C4烷基、4-7元杂环基，所述C1-C4烷基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷氧基、或羟基；
R13选自C1-C4烷氧基、氨基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、4-7元杂环基、或羟基，所述C1-C4烷氧基、4-7元杂环基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、4-7元杂环基、C3-C6环烷基、或羟基。
在具体实施方式中，R8、R9、R10各自独立地选自氢、甲基、乙基、氟、硝基、氨基、氧杂环丁烷基胺基、羧基、吗啉基、N-环丙基哌嗪基、哌嗪基、N-甲基-(2-羟基乙基)胺基、2-吗啉乙胺基、乙酰胺基、N-甲基乙酰胺基、乙酰胺基亚甲基、2-乙酰胺基亚乙基、3-乙酰胺基亚丙基、吗啉-4-甲酰胺基、哌啶-1-甲酰胺基、甲氧基甲酰基、N,N–二甲胺基甲酰基、吗啉-4-甲酰基、吗啉-4-甲基、甲氧甲酰基甲基、羟甲酰基甲基、羟甲酰基甲氧基、N,N-二甲胺甲酰基甲基、N,N-二甲胺甲酰基甲氧基、吗啉-4-甲酰基甲基、吗啉-4-甲酰基甲氧基、或2-(N,N-二甲胺基)乙氧基；
在具体实施方式中，R9与R8或R10连接与其相邻的环形成
在具体实施方式中，Y和Z为CH，U或V为N。
在具体实施方式中，Y或Z为N，U和V为CH。
在具体实施方式中，Y、Z、U和V同时为CH。
在具体实施方式中，X为-O-。
具体地，通式I的化合物可具有以下通式Ia所示的结构：
在通式Ia中，R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、Y、Z、U和V的定义与上述定义相同。
具体地，通式I的化合物可具有以下通式II所示的结构：
在通式II中，R8、R9、R10、U和V的定义与上述定义相同。
在更具体的实施方式中，所述通式I的化合物选自以下结构式表示的任一种化合物。
在具体实施方式中，当R8、R9、R10含有碱性官能团时，例如但不仅限于哌嗪基、氨基时，所述药学上可以接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、精氨酸盐、马来酸盐；当R8、R9、R10含有酸性官能团时，例如但不仅限于羧基时，所述药学上可以接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、铵盐、甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等。
在具体实施方式中，当R8、R9、R10中包含手性中心、环状取代基团或不饱和取代基团时，所述立体异构体为对映异构体、非对映异构体、外消旋体、顺反异构体等。
另一方面，本发明提供上述通式I化合物的制备方法，上述通式I化合物可其通过以下反应式来合成：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Y、Z、U和V的定义与上述定义相同。
具体地，以二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、或吡啶等非质子性溶剂为反应溶剂，将Ia溶解，搅拌下先后加入有机或无机碱和Ib，在0℃到室温条件下反应4-24小时，得到通式I化合物。
上述步骤所得的目标产物可分别经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯，得到纯产物。
更具体地，根据本发明的通式I的化合物可通过以下反应式制备：
(i)式a化合物与式b化合物在有机极性溶剂中，在碱性条件和适宜温度下发生亲核取代反应，反应适当时间后，得到式c化合物；
(ⅱ)式c化合物在还原性条件和适宜温度下，反应适当时间后，将硝基还原成氨基，得到式d化合物；
(ⅲ)式d化合物在碱性条件和适宜温度下，与R7L发生亲核取代反应，反应适当时间后，得到式Ia化合物；
(ⅳ)式Ia化合物与式Ib化合物在有机极性溶剂中，在碱性条件和适宜温度下发生亲核取代反应，反应适当时间后，得到通式I的化合物。
其中，R7L中的L为F、Cl、Br、I、OTf、或OTs等易离去基团；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Y、Z、U和V的定义如前所述。
上述反应的步骤中，所述碱性条件包括有机碱和无机碱，所述有机碱包括但不限于吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基胺、四丁基溴化铵、正丁基锂、叔丁醇钾，优选为三乙胺、N,N-二异丙基胺和吡啶；所述无机碱包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾，优选为氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯；所述有机极性溶剂包括但不限于：水、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、石油醚；所述适宜温度为-30℃～300℃，优选地-10℃～150℃；所述适当时间为0.5～12小时。
再一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述通式I的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐；和药学上可接受的辅料。其中所述药学上可接受的辅料包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、蜂蜡、羊毛脂、聚乙二醇水、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、胶态氧化硅、盐(如硫酸鱼精蛋白、锌盐、羧甲基纤维素钠、或三硅酸镁)或电解质(如氯化钠)。
在具体实施方式中，所述药物组合物还包括降血脂药物、降低胆固醇的药物、抗动脉粥样硬化药、降糖药、胰岛素增敏剂、治疗糖尿病视网膜病变的药物、抗心绞痛药、抗炎药、降压药或降脂蛋白a的药物中的一种或多种。例如，所述药物组合物还包括血管内皮生长因子单抗，如兰尼单抗、贝伐西尼或它们两者。例如，所述药物组合物还包括他汀类药物，如阿托伐他汀、斯伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等。
在具体实施方式中，所述药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中；也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中；还可包含气味剂、香味剂等。
在具体实施方式中，基于所述药物组合物的总重量为100重量份，所述药物组合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份)的通式I的化合物或其药学上可以接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料。或者，基于所述药物组合物的总重量为100％，所述药物组合物含有占总重量0.1-99.9％，优选占总重量1-90％的通式I的化合物或其药学上可以接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料。
在具体实施方式中，所述通式I的化合物与药学上可接受的辅料的比例优选为，作为活性成分的通式I的化合物占总重量60％以上，其余部分占总重量0-40％，其余部分的量优选为1-20％，最优选为1-10％。
再一方面，本发明提供上述通式I的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或上述药物组合物在制备抑制Lp-PLA2活性的药物中的用途。
再一方面，本发明提供上述通式I的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或上述药物组合物在制备预防和/或治疗和/或改善动脉粥样硬化和/或糖尿病视网膜病变和/或阿尔兹海默症的药物中的用途。
在具体实施方式中，所述与Lp-PLA2酶活性有关的疾病选自动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病黄斑水肿、心绞痛、类风湿性关节炎、中风、心肌梗死、缺血和再灌注后、牛皮癣、脑部炎症疾病、阿尔茨海默症、缺血再灌注损伤、败血症、神经退行性疾病、青光眼黄斑变性、老年性黄斑变性、多发性硬化症以及阿尔茨海默症。特别地，所述与Lp-PLA2酶活性有关的疾病为动脉粥样硬化、糖尿病黄斑水肿、或阿尔茨海默症。
再一方面，本发明提供一种包含前述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或第三方面所述的药物组合物的使用方法，用于治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的方法，向所需要的对象施用安全有效剂量的通式I化合物；所述需要的对象包括体外培养的细胞、人或非人哺乳动物，较佳地，为人、犬。
本发明中，“安全有效剂量”指的是：与没有接受该剂量治疗的对象相比，接受该剂量治疗的对象的疾病、紊乱、副作用等得到治愈、改善、有效预防或者其发生率显著降低，而不至于产生严重的副作用。此外，还包括增强正常生理功能的有效剂量。
本发明通式I、Ia或II的化合物在治疗上述疾病时，还可以与以下药物联用：降血脂药物、抗动脉粥样硬化药、降糖药、抗心绞痛药、抗炎药、降压药或降脂蛋白a的药物。例如与抑制胆固醇合成的他汀类药物、抗氧化药普罗布考、胰岛素增敏剂、钙离子通道拮抗剂或非甾体抗炎药联用。
本发明通式I、Ia或II的化合物可与降低胆固醇的药物联用，比如他汀类药物。他汀类药物是HM-CoA还原酶抑制剂，具体地，例如阿托伐他汀、斯伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等。可以依照医生的建议同时或分开服用两种药物。多达30％的高胆固醇患者对他汀类药物治疗无效。本发明通式I、Ia或II的化合物可适用于该部分患者。
由于心血管事件是导致糖尿病患者死亡的主要原因，所以本发明通式I、Ia或II的化合物可与降糖药或胰岛素增敏剂联用以降低糖尿病患者的心血管事件发生率。
此外，本发明通式I、Ia或II的化合物可与治疗糖尿病视网膜病变的药物联用，增强患者的耐受性，提前预防糖尿病视网膜病变的发生。例如本发明通式I、Ia或II的化合物可与抗血管内皮生长因子(VEGF)药物，如兰尼单抗、贝伐西尼联用。
附图说明
图1显示本发明所保护的具体化合物59和70在SD大鼠体内抑制Lp-PLA2的活性数据。
具体实施方式
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
术语
在本发明中，如无特殊说明，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等；术语“C1-C4烷基”具有类似的含义。
在本发明中，如无特殊说明，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等；术语“C1-C4烷氧基”具有类似的含义。
本发明中，如无特殊说明，术语“C6-C10芳基”是指含有6-10个原子，且符合Hückel规则的芳香体系，非限制性地包括苯基或萘基等。术语“5-6元杂芳基”表示含有6-10个原子，符合Hückel规则的芳香体系，且包含1-4个选自N、O、S的杂原子的芳环基团，非限制性地包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、嘌呤基、咔唑基、吡唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基。术语“稠环芳基”含有2-4个环，且符合Hückel规则的芳香体系，非限制性地包括苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮吲哚啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、氮杂喹唑啉基酮基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、嘧啶酮基、哒嗪基、三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、二氮杂萘基等。
本发明中，如无特殊说明，术语“4-7元杂环基”表示总原子数目为4-7个，且包含1-4个选自N、O、S的杂原子的环烷基，非限制性地包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶环、哌嗪环、氮甲基哌嗪环、2-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂卓基、二氮杂卓、氧杂卓、噁唑烷基、噻唑烷基等。术语“5-6元杂环基”具有类似的含义。
本发明中，如无特殊说明，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选氟和氯；“氢”是指-H；“羟基”是指-OH；“氰基”是指-CN；“硝基”是指-NO2；“三氟甲基”是指-CF3；“甲氧基”是指OCH3；“羧基”指-COOH。
本发明中，如无特殊说明，术语“非质子性溶剂”表示包含非质子极性溶剂和非质子非极性溶剂的无质子溶剂，非限制性地包含二氯甲烷、二氯乙烷、苯、乙醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮等。术语“有机或无机碱”非限制性地包括吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基胺、四丁基溴化铵、正丁基锂、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾，优选为氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯；
本发明中，“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的情况。“独立”或“独立地”是指所描述对象之间是相互独立的，相互之间发生与否互不影响。
本发明中，所述”取代”是单取代或多取代。在具体实施方式中，所述取代是单取代、二取代、三取代或四取代。在具体实施方式中，所述多取代指包含多个相同或不同的基团，如两个、三个、四个。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述制备例中，化合物的结构通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定。NMR氢谱、碳谱是由BrukerAVANCE-400/500型核磁仪测定，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d6)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是10-6(ppm)作为单位给出。
质谱数据由安捷伦6120型质谱仪和安捷伦G6520Q-TOF测定。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.1mm-0.2mm。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自百灵威、书亚、阿拉丁、毕得、泰坦、阿法埃莎、国药等公司。
氢气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L溶剂的氢气或氮气球。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20～25℃；采用紫外灯显色；所述“浓缩”指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出。
实施例中的反应进程的检测采用薄层色谱法(TLC)所使用的展开体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C；丙酮和石油醚体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析得洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C；丙酮和石油醚体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可加入少量的三乙胺及酸性或碱性试剂进行调节。其中石油醚沸程为60～90℃。
中间体的制备
中间体1——5-氨基-2-(2-萘氧基)-苯甲腈
将β-萘酚(1.00g，6.94mmol)、2-氟-5-硝基苯甲腈(1.15g，6.94mmol)和碳酸钾(1.25g，9.02mmol)混溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，80℃条件下，搅拌2小时。反应加水淬灭，乙酸乙酯(EA)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤3遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出溶剂得到中间体1a。
将中间体1a溶于乙醇:水:醋酸＝10:10:1的混合溶剂中，室温搅拌下加入还原性铁粉(1.94g，34.7mmol)，加热至75℃反应2小时。加水淬灭，乙酸乙酯(EA)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤3遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出溶剂，层析柱分离得到中间体1(黄色固体，1.22克)，收率67％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85–7.77(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.42–7.37(m,1H),7.28–7.21(m,2H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),6.89–6.78(m,2H),3.76(br s,2H).MS(ESI,m/z):261[M+H]+。
中间体2——3-氟-4-(2-萘氧基)-苯胺
以β-萘酚(100mg，0.694mmol)和3,4-二氟硝基苯(110mg，0.694mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体2(黄色固体，132mg)，收率75％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝9.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.36–7.31(m,1H),7.26(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,1H),6.51(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H),6.45–6.39(m,1H),3.67(s,2H).MS(ESI,m/z):254[M+H]+。
中间体3——2-氨基-5-(2-萘氧基)-苯甲腈
以β-萘酚(100mg，0.694mmol)和5-氟-2-硝基苯腈(115mg，0.694mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体3(黄色固体，128mg)，收率71％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81(dd,J＝8.4,4.1Hz,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.48–7.43(m,1H),7.40(ddd,J＝8.1,6.9,1.3Hz,1H),7.21(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.18–7.11(m,3H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),4.33(s,2H).MS(ESI,m/z):261[M+H]+。
中间体4——4-(2-萘氧基)-3-三氟甲基-苯胺
以β-萘酚(100mg，0.694mmol)和2-氟-5-硝基三氟甲苯(145mg，0.694mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体4(黄色固体，170mg)，收率81％。MS(ESI,m/z):304[M+H]+。
中间体5——4-(2-萘氧基)-2-三氟甲基-苯胺
以β-萘酚(100mg，0.694mmol)和5-氟-2-硝基三氟甲苯(145mg，0.694mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体5(黄色固体，175mg)，收率83％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.77(m,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.27–7.13(m,3H),7.09(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.09(s,2H).MS(ESI,m/z):304[M+H]+。
中间体6——3-氯-4-(2-萘氧基)-苯胺
以β-萘酚(100mg，0.694mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(122mg，0.694mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体6(黄色固体，142mg)，收率76％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝8.5,4.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.38–7.33(m,1H),7.27–7.24(m,1H),7.03(s,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.65–6.58(m,1H),3.70(s,2H).MS(ESI,m/z):270[M+H]+。
中间体7——2-氯-4-(2-萘氧基)-苯胺
以β-萘酚(100mg，0.694mmol)和2-氯-4-氟硝基苯(122mg，0.694mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体7(黄色固体，149mg)，收率80％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.40–7.36(m,1H),7.23(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(d,J＝2.6Hz,1H),6.88(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),3.97(s,2H).MS(ESI,m/z):270[M+H]+。
中间体8——3-甲基-4-(2-萘氧基)-苯胺
以β-萘酚(100mg，0.694mmol)和2-氟-5-硝基甲苯(108mg，0.694mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体8(黄色固体，142mg)，收率82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.1,6.9,1.3Hz,1H),7.23(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.7Hz,1H),6.56(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),3.55(br s,2H),2.12(s,3H).MS(ESI,m/z):250[M+H]+。
中间体9——2-甲基-4-(2-萘氧基)-苯胺
以β-萘酚(100mg，0.694mmol)和5-氟-2-硝基甲苯(108mg，0.694mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体9(黄色固体，136mg)，收率79％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.44–7.38(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝2.6Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),3.55(s,2H),2.17(s,3H).MS(ESI,m/z):250[M+H]+。
中间体10——3-甲氧基-4-(2-萘氧基)-苯胺
以β-萘酚(100mg，0.694mmol)和1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(108mg，0.694mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体10(黄色固体，158mg)，收率86％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝8.9Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.36–7.30(m,1H),7.29–7.25(m,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(d,J＝2.5Hz,1H),6.29(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.66(br s,2H).MS(ESI,m/z):266[M+H]+。
中间体11——2-甲氧基-4-(2-萘氧基)-苯胺
以β-萘酚(100mg，0.694mmol)和5-氟-2-硝基苯甲醚(119mg，0.694mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体11(黄色固体，156mg)，收率85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.39–7.33(m,1H),7.27–7.24(m,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,1H),6.57(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.74(br s,2H).MS(ESI,m/z):266[M+H]+。
中间体12——5-氨基-2-苯氧基-苯甲腈
以苯酚(57mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体12(黄色固体，105mg)，收率83％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(td,J＝7.5,2.0Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.00–6.95(m,2H),6.91(t,J＝1.6Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,2H),3.75(s,2H).MS(ESI,m/z):211[M+H]+。
中间体13——5-氨基-2-(4-氟苯氧基)-苯甲腈
以4-氟苯酚(67mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体13(黄色固体，112mg)，收率81％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.05–6.98(m,2H),6.98–6.92(m,2H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),6.82(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),3.80(s,2H).MS(ESI,m/z):229[M+H]+。
中间体14——5-氨基-2-(4-氰基苯氧基)-苯甲腈
以4-羟基苯甲腈(72mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体14(黄色固体，113mg)，收率80％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.58(m,2H),7.02–6.97(m,2H),6.97–6.93(m,2H),6.92–6.87(m,1H),3.89(s,2H).MS(ESI,m/z):236[M+H]+。
中间体15——5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲腈
以4-氯苯酚(77mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体15(黄色固体，122mg)，收率83％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30–7.26(m,2H),6.93–6.89(m,3H),6.84–6.82(m,2H),3.77(s,2H).MS(ESI,m/z):245[M+H]+。
中间体16——5-氨基-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-苯甲腈
以4-氯-3-甲酚(86mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体16(黄色固体，120mg)，收率77％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.8Hz,1H),6.83–6.78(m,2H),6.73(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),3.83(s,2H),2.32(s,3H).MS(ESI,m/z):259[M+H]+。
中间体17——5-氨基-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-苯甲腈
以4-氯-2-甲基苯酚(86mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体17(黄色固体，126mg)，收率81％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.9Hz,1H),3.73(s,2H),2.25(s,3H).MS(ESI,m/z):259[M+H]+。
中间体18——5-氨基-2-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-苯甲腈
以2-氯-5-羟基三氟甲苯(118mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体18(黄色固体，154mg)，收率82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.96–6.92(m,1H),6.89–6.86(m,2H),3.86(s,2H).MS(ESI,m/z):313[M+H]+。
中间体19——5-氨基-2-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)-苯甲腈
以4-氯-2-(三氟甲基)苯酚(118mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体19(黄色固体，160mg)，收率85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.95–6.90(m,1H),6.89–6.82(m,2H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),3.84(s,2H).MS(ESI,m/z):313[M+H]+。
中间体20——5-氨基-2-(4-氯-3-氰基苯氧基)-苯甲腈
以2-氯-5-羟基苯甲腈(92mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体20(黄色固体，128mg)，收率79％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),6.96–6.87(m,3H),3.89(s,2H).MS(ESI,m/z):270[M+H]+。
中间体21——5-氨基-2-(4-氯-2-氰基苯氧基)-苯甲腈
以5-氯-2-羟基苯甲腈(92mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体21(黄色固体，134mg)，收率83％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.96–6.85(m,3H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.96(s,2H).MS(ESI,m/z):270[M+H]+。
中间体22——5-氨基-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-苯甲腈
以4-氯-3-氟苯酚(88mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体22(黄色固体，128mg)，收率81％。MS(ESI,m/z):263[M+H]+。
中间体23——5-氨基-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-苯甲腈
以4-氯-2-氟苯酚(88mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体23(黄色固体，118mg)，收率75％。MS(ESI,m/z):263[M+H]+。
中间体24——5-氨基-2-(3,4-二氯苯氧基)-苯甲腈
以3,4-二氯苯酚(98mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体24(黄色固体，134mg)，收率80％。MS(ESI,m/z):279[M+H]+。
中间体25——5-氨基-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯甲腈
以2,4-二氯苯酚(98mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体25(黄色固体，139mg)，收率83％。MS(ESI,m/z):279[M+H]+。
中间体26——5-氨基-2-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-苯甲腈
以4-氯-3-甲氧基苯酚(96mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体26(黄色固体，142mg)，收率86％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26(d,J＝8.7Hz,1H),6.91–6.89(m,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,2H),6.65(d,J＝2.6Hz,1H),6.42(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),3.85(s,5H).MS(ESI,m/z):275[M+H]+。
中间体27——5-氨基-2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-苯甲腈
以4-氯-2-甲氧基苯酚(96mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体27(黄色固体，135mg)，收率82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.91–6.84(m,3H),6.77(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.70(s,2H).MS(ESI,m/z):275[M+H]+。
中间体28——5-氨基-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-苯甲腈
以4-氟-3-三氟甲基苯酚(108mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体28(黄色固体，148mg)，收率83％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22–7.10(m,3H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,2H).MS(ESI,m/z):297[M+H]+。
中间体29——4-(4-氨基-2-氰基苯氧基)-2-三氟甲基苯甲腈
以4-羟基-2-(三氟甲基)苯腈(113mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体29(黄色固体，155mg)，收率85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.00–6.95(m,2H),6.93(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),4.01(s,2H).MS(ESI,m/z):304[M+H]+。
参照中间体1的合成方法制备以下中间体30-33。
中间体34——4-(N-甲基乙酰胺基)苯磺酰氯
搅拌下，将N-甲基乙酰苯胺(500mg,3.35mmol)置于冰浴中，降温后缓慢滴加2ml氯磺酸(用作溶剂)，滴加完毕后缓慢升至室温反应10分钟，置于50℃油浴中反应1.5小时，再升至75℃反应2小时。加入冰块淬灭反应后，乙酸乙酯萃取3次、合并有机相后用饱和食盐水洗涤3次、无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏，柱层析纯化得到中间体34(淡灰色固体539mg)，收率65％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12–8.07(m,2H),7.52–7.47(m,2H),3.37(s,3H),2.08(s,3H).MS(ESI,m/z):248[M+H]+。
中间体35——4-(2-乙酰胺基乙基)苯磺酰氯
以N-(2-苯乙基)乙酰胺(500mg，3.07mmol)为起始原料，参照中间体34的合成方法制备中间体35(白色固体，496mg)，收率62％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),3.23(q,J＝7.0Hz,2H),2.68(t,J＝7.3Hz,2H),1.77(s,3H).MS(ESI,m/z):262[M+H]+。
中间体36——4-(3-乙酰胺基丙基)苯磺酰氯
以N-(3-苯丙基)乙酰胺(500mg，2.82mmol)为起始原料，参照中间体34的合成方法制备中间体36(白色固体，490mg)，收率63％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),5.64(s,1H),3.32(q,J＝6.5Hz,2H),2.81–2.75(m,2H),1.99(s,3H),1.89(p,J＝7.3Hz,2H).MS(ESI,m/z):276[M+H]+。
中间体37——4-(吗啉基-4-甲酰胺基)苯磺酰氯
以N-苯基吗啉-4-甲酰胺(500mg，2.43mmol)为起始原料，参照中间体34的合成方法制备中间体37(黑色油状，531mg)，收率72％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),6.79(s,1H),3.80–3.71(m,4H),3.57–3.49(m,4H).MS(ESI,m/z):305[M+H]+。
中间体38——6-乙酰胺基-3-吡啶磺酰氯
将5-氟-2-硝基吡啶(100mg，0.704mmol)、苄硫醇(83μL，0.704mmol)、K2CO3(97mg，0.704mmol)混溶于DMF中，70℃条件下搅拌4小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩得到中间体38a。
将粗品38a直接用THF:H2O＝4:3的混合溶剂溶解，加入还原性铁粉(200mg，3.52mmol)和氯化铵固体(400mg，7.04mmol)，回流3小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体38b。MS(ESI,m/z):217[M+H]+。
38b(50mg，0.231mmol)溶解于超干THF中，加入氢化钠(10mg，0.231mmol)后，搅拌10分钟，再加入氯乙酰(17μL，0.231mmol)，密封反应过夜，氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体38c。MS(ESI,m/z):259[M+H]+。
38c(35mg，0.136mmol)溶于二氯甲烷后，置于冰浴中降温，依次加入冰醋酸(31μL，0.543mmol)，水(10μL，0.543mmol)和磺酰氯(45μL，0.543mmol)后，反应缓慢升至室温反应3小时，后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，调节水溶液pH至6，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体38(黄色固体，17mg)，收率53％。MS(ESI,m/z):235[M+H]+。
中间体39——5-乙酰胺基-2-吡啶磺酰氯
2-巯基-5-硝基吡啶(1g，6.40mmol)溶解于水中，冰浴下加入连二亚硫酸钠(3.9g，22.4mmol)，搅拌10分钟后，滴加乙酸酐(850μL，8.97mmol)，冰浴下反应2小时后，过滤，用冰水洗涤滤饼，50℃条件下干燥过夜，得到中间体39a(黄色固体，602mg)，收率56％。MS(ESI,m/z):167[M-H]-。
中间体39a(100mg，0.592mmol)加入少量浓硫酸中，冰浴降温后缓慢滴加次氯酸钠溶液(8.1ml，5％活性氯，5.92mmol，剧烈放热放气)。滴完后冰浴反应1小时，直接过滤烘干得到中间体39(白色固体，50mg)，收率36％。MS(ESI,m/z):235[M+H]+。
中间体40——6-乙酰胺基甲基-3-吡啶磺酰氯
5-氟吡啶-2-甲醛(100mg，0.799mmol)，苄硫醇(93μL，0.799mmol)，K2CO3(110mg，0.799mmol)混溶于DMF中，65℃条件下搅拌3小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩得到中间体40a。
粗品40a溶解于乙醇中，加入硼氢化钠(30mg，0.799mmol)，室温搅拌1.5小时后，直接加入硅胶拌样，柱层析分离得到中间体40b(无色油状，83mg)，收率45％。MS(ESI,m/z):232[M+H]+。
40b(50mg，0.216mmol)溶解于重蒸二氯甲烷中，冰浴下加入二氯亚砜(32μL，0.432mmol)，缓慢升至室温反应2小时，直接加入硅胶拌样，柱层析分离得到中间体40c(无色油状，46mg)，收率85％。MS(ESI,m/z):250[M+H]+。
乙酰胺(47mg，0.804mmol)溶于超干THF，加入氢化钠(34mg，0.844mmol)固体后，室温反应10分钟，再加入中间体40c(100mg，0.402mmol)和18-冠醚-6(21mg，0.0804mmol)，氮气保护后，70℃反应过夜。氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体40d(白色固体，56mg)，收率51％。MS(ESI,m/z):273[M+H]+。
以中间体40d(50mg，0.184mmol)为原料，参照中间体38c合成中间体38的方法，制备中间体40(黄色固体，22mg)，收率47％。MS(ESI,m/z):249[M+H]+。
中间体41——5-乙酰胺基甲基-2-吡啶磺酰氯
以2-氟吡啶-5-甲醛(100mg，0.799mmol)和苄硫醇为原料，参照中间体40d的合成方法合成41d(黄色固体，63mg)，总收率29％。MS(ESI,m/z):273[M+H]+。
将中间体41d(50mg，0.184mmol)溶解于冰醋酸:水＝3:1的混合溶剂中，冰浴下缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(74mg，0.552mmol)，缓慢升至室温，反应4小时，直接加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体41(黄色固体，20mg)，收率43％。MS(ESI,m/z):249[M+H]+。
中间体42、43——4-乙酰胺基甲基苯磺酰氯(中间体42)、2-乙酰胺基甲基苯磺酰氯(中间体43)
以N-苄基乙酰胺(500mg，2.82mmol)为起始原料，参照中间体34的合成方法制备中间体42和43(无色油状混合物，467mg)，总收率67％。MS(ESI,m/z):248[M+H]+。
中间体44——2-(3-(4-羟基-2-三氟甲基苯氧基)丙基)异吲哚-1,3-二酮
4-溴-2-三氟甲基苯酚(100mg，0.415mmol)、N-(3-羟丙基)酞亚胺(85mg，0.415mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(131μL，0.830mmol)和三苯基膦(218mg，0.830mmol)混溶于超干THF中，氮气保护下，60℃条件下反应3小时，直接加入硅胶蒸干拌样，柱层析分离纯化得到中间体44a(白色固体，73mg)，收率41％。MS(ESI,m/z):428[M+H]+。
联硼酸频那醇酯(72mg，0.283mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(42mg，0.0515mmol)、乙酸钾(51mg，0.515mmol)和中间体44a(110mg，0.258mmol)混合溶解于1,4-二氧六环中，氮气保护下，100℃反应7小时，氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，得到粗品中间体44b。
粗品中间体44b用THF溶解后，冰浴下加入双氧水(含量20％，1.5mL，2.83mmol)，室温搅拌过夜，用硫代硫酸钠水溶液淬灭后，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体44(白色固体，45mg)，收率48％。MS(ESI,m/z):366[M+H]+。
中间体45——2-(2-(4-羟基-2-三氟甲基苯氧基)乙基)异吲哚-1,3-二酮
以4-溴-2-三氟甲基苯酚(100mg，0.415mmol)、N-羟乙基酞亚胺(79mg，0.415mmol)为原料，参照中间体44的合成方法制备中间体45(白色固体，48mg)，收率33％。MS(ESI,m/z):352[M+H]+。
中间体46——3-苄基-4-氯苯酚
2-氯-5-甲氧基苯甲醛(500mg，2.93mmol)溶于超干THF中，氮气保护下降温至-78℃，缓慢加入1M的苯基锂乙醚溶液(5.9mL，5.86mmol)，滴完后缓慢升至室温并反应过夜，氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体46a(白色固体，342mg)，收率47％。
中间体46a(170mg，0.685mmol)溶于重蒸二氯甲烷，冰浴下加入三氟乙酸(102μL，1.37mmol)后，缓慢滴加三乙基硅烷(220μL，1.37mmol)，缓慢升至室温后，反应过夜，直接加入硅胶，蒸干拌样，柱层析得到中间体46b(无色油状，72mg)，收率49％。MS(ESI,m/z):215[M+H]+。
中间体46b(50mg，0.234mmol)溶于重蒸二氯甲烷中，-78℃条件下，滴加1M的三溴化硼二氯甲烷(234μL，0.234mmol)溶液，滴完后-78℃条件下反应30分钟，升至室温后2小时，反应倒入冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体46(无色油状，35mg)，收率69％。MS(ESI,m/z):217[M-H]-。
中间体47、48——1-甲基-2-氧代二氢吲哚-4-磺酰氯(中间体47)、3-氯-1-甲基-2-
氧代二氢吲哚-4-磺酰氯(中间体48)
4-溴吲哚满二酮(100mg，0.442mmol)溶于DMF后，冰浴下加入氢化钠(18mg，0.442mmol)，搅拌5分钟后，加入碘甲烷(24μL，0.442mmol)，冰浴下反应40分钟，倒入氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，得到中间体47a，无需纯化，直接下一步。
47a加入到水合肼溶液中，120℃条件下，反应1小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体47b(57mg，0.252mmol)，收率57％。MS(ESI,m/z):226[M+H]+。
中间体47b(440mg，1.96mmol)，苄硫醇(234μL，1.96mmol)，N,N-二异丙基乙胺(675μL，3.92mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(455mg，0.784mmol)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(367mg，0.392mmol)混合溶解于1,4二氧六环中，氮气保护下，110℃反应过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体47c(黄色固体，327mg)，收率62％。MS(ESI,m/z):270[M+H]+。
47c(100mg，0.372mmol)溶于二氯甲烷后，置于冰浴中降温，依次加入冰醋酸(21μL，0.372mmol)，水(7μL，0.372mmol)和磺酰氯(30μL，0.372mmol)后，反应缓慢升至室温反应3小时，后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，调节水溶液pH至中性，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析得到中间体47(黄色固体，37mg)，收率41％。MS(ESI,m/z):246[M+H]+。
以中间体47c(100mg，0.372mmol)为原料，参照中间体38c合成中间体38的方法，制备中间体48(黄色固体，45mg)，收率43％。MS(ESI,m/z):280[M+H]+。
中间体49——1-甲基-1H-苯并三氮唑-4-磺酰氯
以1-甲基苯并三唑(500mg，3.76mmol)为起始原料，参照中间体34的合成方法制备中间体49(无色油状混合物，364mg)，收率42％。MS(ESI,m/z):232[M+H]+。
中间体50——2-溴-N-(4-(2-萘氧基)-苯基)苯磺酰胺
将2-(4-氨基苯氧基)萘(100mg，0.425mmol)溶于吡啶中，搅拌下加入2-溴苯磺酰氯(120mg,0.468mmol)，室温搅拌过夜，减压蒸出大部分溶剂，2N盐酸调节溶液pH为中性，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，柱层析得到中间体50(白色固体，131mg)，收率68％。MS(ESI,m/z):452[M-H]-。
中间体51——2-氨基-N-(4-(2-萘氧基)-苯基)苯磺酰胺
以2-(4-氨基苯氧基)萘(100mg，0.425mmol)和邻硝基苯磺酰氯(104mg，0.468mmol)为原料，制备中间体51a。
粗品中间体51a溶于乙醇:水:醋酸＝10:10:1的混合溶剂中，室温搅拌下加入还原性铁粉(119mg，2.13mmol)，加热至75℃反应2小时。加水淬灭，乙酸乙酯(EA)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤3遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出溶剂，层析柱分离得到中间体51(黄色固体，81mg)，总收率49％。MS(ESI,m/z):390[M+H]+。
中间体52——5-氨基-2-(4-(3-(1,3-二氧代-2-异二氢吲哚基)丙基)-3-三氟甲基苯氧基)苯甲腈
以中间体44(57mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体52(黄色固体，105mg)，收率83％。MS(ESI,m/z):482[M+H]+。
中间体53——5-氨基-2-(4-(3-(1,3-二氧代-2-异二氢吲哚基)乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苯甲腈
以中间体45(57mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体53(黄色固体，105mg)，收率83％。MS(ESI,m/z):468[M+H]+。
中间体54——2-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-5-甲胺基苯甲腈
将中间体18(100mg，0.321mmol)溶于DMF中，搅拌下加入氢化钠(含量60％，分散于石蜡油中，14mg，0.353mmol)，室温反应20分钟后，加入碘甲烷(30μL，0.481mmol)室温密封搅拌过夜。反应用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸馏得粗品，柱层析得到中间体54(白色固体，48mg)，收率46％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.94–6.87(m,1H),6.83–6.75(m,2H),3.96(br s,1H),2.86(s,3H).MS(ESI,m/z):327[M+H]+。
中间体55——5-氨基-2-(甲基(2-萘基)胺基)苯甲腈
以N-甲基-2-萘胺(95mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体55(黄色固体，125mg)，收率76％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70–7.63(m,2H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),7.26–7.21(m,1H),7.03(d,J＝5.9Hz,1H),7.02(s,1H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),3.82(s,2H),3.37(s,3H).MS(ESI,m/z):274[M+H]+。
中间体56——5-氨基-2-(2-萘胺基)苯甲腈
以2-萘胺(86mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体56(黄色固体，121mg)，收率77％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.1Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.88–6.81(m,2H),6.06(s,1H),3.64(br s,2H).MS(ESI,m/z):260[M+H]+。
中间体57——5-氨基-2-(2-萘硫基)苯甲腈
以2-萘硫醇(96mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体57(黄色固体，140mg)，收率84％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78–7.67(m,4H),7.47–7.40(m,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.01(s,2H).MS(ESI,m/z):277[M+H]+。
中间体58——5-氨基-2-(1-萘氧基)苯甲腈
以1-萘酚(87mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体58(黄色固体，124mg)，收率79％。MS(ESI,m/z):261[M+H]+。
中间体59——5-氨基-2-(3-苄基-4-氯-苯氧基)苯甲腈
以中间体46(131mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体59(黄色固体，139mg)，收率69％。MS(ESI,m/z):335[M+H]+。
中间体60——3-乙酰胺基苯磺酰氯
3-氨基苯磺酸(1g，5.77mmol)溶于吡啶中，加入乙酰氯(412μL，5.77mmol)，室温反应过夜，蒸除大部分溶剂，2M盐酸调节溶液至pH为3，四氢呋喃萃取3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干后得到粗品中间体60a，直接用于下一步。
粗品60a(500mg，2.33mmol)加入乙腈和三氯氧磷(1.2mL，12.8mmol)后，搅拌下滴一滴DMF，65℃条件下反应2小时，直接加入硅胶拌样，柱层析得到中间体60(无色油状，365mg)，收率67％。MS(ESI,m/z):234[M+H]+。
中间体61——3-(吗啉基-4-甲酰胺基)苯磺酰氯
以3-氨基苯磺酸(1g，5.77mmol)和4-吗啉碳酰氯(640μL，5.77mmol)为原料，参照中间体60合成方法制备中间体61(无色油状，563mg)，收率32％。MS(ESI,m/z):305[M+H]+。
中间体62——3-(哌啶基-4-甲酰胺基)苯磺酰氯
以3-氨基苯磺酸(1g，5.77mmol)和4-哌啶碳酰氯(852mg，5.77mmol)为原料，参照中间体60合成方法制备中间体62(无色油状，507mg)，收率29％。MS(ESI,m/z):303[M+H]+。
中间体63——2-氯-N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)乙磺酰胺
将中间体18(500mg，1.60mmol)溶于重蒸二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(222μL，2.40mmol)后，缓慢滴加2-氯乙烷磺酰氯(167μL，1.60mmol)，将冰浴移除，室温反应4小时后，直接加硅胶拌样，层析柱分离，得到中间体63(黄色油状，203mg)，收率29％。MS(ESI,m/z):401[M-HCl-H]-。
中间体64——5-氨基-2-((2-三氟甲基吡啶)-4-氧基)苯甲腈
以2-三氟甲基-4-羟基吡啶(98mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体64(黄色固体，128mg)，收率76％。MS(ESI,m/z):280[M+H]+。
中间体65——5-氨基-2-((2-甲基萘基)-1-氧基)苯甲腈
以2-甲基-1-萘酚(95mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体65(黄色固体，117mg)，收率71％。MS(ESI,m/z):275[M+H]+。
中间体66——5-氨基-2-((7-甲氧基萘基)-2-氧基)苯甲腈
以7-甲氧基-2-萘酚(105mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体66(黄色固体，127mg)，收率73％。MS(ESI,m/z):291[M+H]+。
中间体67——6-(4-氨基-2-氰基苯氧基)-2-萘甲腈
以6-氰基-2-萘酚(102mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体67(黄色固体，129mg)，收率75％。MS(ESI,m/z):286[M+H]+。
中间体68——5-氨基-2-((8-氟萘基)-2-氧基)苯甲腈
以6-氰基-2-萘酚(98mg，0.602mmol)和2-氟-5-硝基苯甲腈(100mg，0.602mmol)为起始原料，参照中间体1的合成方法制备中间体68(黄色固体，129mg)，收率77％。MS(ESI,m/z):279[M+H]+。
中间体69——4-(吗啉甲基)苯磺酰氯
将4-苄基吗啉(100mg，0.564mmol)溶解于二氯甲烷中，冰浴降温后，滴加氯磺酸2毫升。滴完后，40℃条件下40分钟，然后室温反应1小时。真空蒸除大部分溶剂后，用碳酸钠水溶液调节pH为6～7，且此过程温度不超过4℃。水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，柱层析得到中间体69(黄色油状，57mg)，收率37％。MS(ESI,m/z):276[M+H]+。
中间体70——2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙酸甲酯
将2-苯基乙酸甲酯(100mg，0.666mmol)置于冰浴中降温后，滴加氯磺酸2毫升。滴完后，40℃条件下反应2小时，冰水淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，柱层析得到中间体70(黄色油状，113mg)，收率68％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),3.78(s,2H),3.73(s,3H).MS(ESI,m/z):249[M+H]+。
中间体71——2-(4-(氯磺酰基)苯氧基)乙酸
将苯氧乙酸(1g，6.58mmol)溶解于20毫升三氯甲烷中，置于冰浴中降温后，滴加氯磺酸4毫升。滴完后，0℃条件下反应20分钟，室温30分钟，冰水淬灭反应。直接过滤烘干得到中间体71(白色固体状，1g)，收率61％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.36(br s,1H),7.98(dd,J＝9.0,1.8Hz,3H),7.10(dd,J＝9.0,1.8Hz,3H),4.73(s,2H).MS(ESI,m/z):249[M-H]-。
中间体72——4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯磺酰氯盐酸盐
将N,N-二甲基-2-苯基乙胺(200mg，1.21mmol)溶解于3毫升二氯甲烷中，置于冰浴中降温后，滴加氯磺酸1毫升。滴完后，室温3小时，冰水淬灭反应。直接过滤烘干得到中间体72(灰色固体状，172mg)，收率54％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(d,J＝9.0Hz,2H),7.22(d,J＝9.0Hz,2H),4.66–4.59(m,2H),3.70–3.62(m,2H),3.03(s,3H),3.01(s,3H).MS(ESI,m/z):264[M-Cl]+。
实施例1——N-(4-(N-(3-氰基-4-(2-萘氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物1)
将中间体1(101mg，0.389mmol)溶于吡啶中，搅拌下加入对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)，室温搅拌过夜，减压蒸出大部分溶剂，2N盐酸调节溶液pH为中性，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，柱层析得到标题化合物(淡黄色固体，147mg)，收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.36(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.80–7.70(m,4H),7.55–7.43(m,4H),7.38–7.28(m,2H),7.01(d,J＝9.1Hz,1H),2.08(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.11,154.90,153.17,143.45,133.89,133.78,132.43,130.52,130.35,128.07(2C),127.73,127.56,127.31,126.89,125.46,124.96,119.77,119.42,118.70(2C),115.39,114.58,103.75,24.16.HRMS(ESI):m/z[M--H]-C25H18N3O4S,计算456.1024；实测,456.1033。
实施例2——N-(4-(N-(3-氟-4-(2-萘氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物2)
以中间体2(98mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，139mg)，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.36(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.80–7.70(m,4H),7.55–7.43(m,4H),7.38–7.28(m,2H),7.01(d,J＝9.1Hz,1H),2.08(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.12,155.15,153.64(d,J＝247.1Hz),143.50,138.68(d,J＝11.7Hz),135.62(d,J＝9.2Hz),133.80,132.70,130.10,129.62,128.15(2C),127.61,127.00,126.73,124.71,123.28,118.75(2C),118.19,116.93,110.92,109.15(d,J＝21.8Hz),24.17.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C24H18FN2O4S,计算449.0977；实测,449.0979。
实施例3——N-(4-(N-(2-氰基-4-(2-萘氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物3)
以中间体3(101mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，127mg)，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),10.31(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.79–7.74(m,2H),7.67–7.62(m,2H),7.56(d,J＝2.9Hz,1H),7.55–7.45(m,3H),7.33-7.28(m,2H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),2.08(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.08,155.17,153.31,143.38,134.00,133.86,132.78,130.46,130.24,129.16,128.15(2C),127.70,127.29,126.79,125.31,124.01,123.09,119.70,118.50(2C),115.93,114.81,112.04,24.16.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H18N3O4S,计算456.1024；实测,456.1027。
实施例4——N-(4-(N-(4-(2-萘氧基)-3-三氟甲基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物4)
以中间体4(118mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，135mg)，收率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.35(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.79–7.67(m,4H),7.53–7.42(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.24(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.07,154.11,150.34,143.40,133.78,133.70,132.43,130.33,130.00,128.00(2C),127.65,127.17,126.80,126.22,125.16,121.58,121.41(q,J＝273.4Hz),120.53(q,J＝30.9Hz),119.15,118.74(q,J＝5.2Hz),118.62(2C),113.71,24.12.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H18F3N2O4S,计算499.0945；实测,499.0953。
实施例5——N-(4-(N-(4-(2-萘氧基)-2-三氟甲基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物5)
以中间体5(118mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，139mg)，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.84(s,1H),8.04–7.68(m,7H),7.55–7.40(m,3H),7.36–7.18(m,3H),7.11–7.00(m,1H),2.09(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.09,155.75,153.09,143.19,134.53,133.90,131.16,130.50,130.34,129.07,128.36(q,J＝29.8Hz),127.99(2C),127.73,127.31,126.82,125.39,122.69(q,J＝274.6Hz),122.25,119.90,118.61(2C),116.40(q,J＝5.0Hz),115.29,24.16.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H18F3N2O4S,计算499.0945；实测,499.0953。
实施例6——N-(4-(N-(3-氯-4-(2-萘氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物6)
以中间体6(105mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，132mg)，收率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),10.33(s,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.81–7.70(m,5H),7.49–7.37(m,2H),7.32–7.27(m,1H),7.23(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.15–7.06(m,3H),2.08(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.08,154.67,147.47,143.38,135.35,133.77,132.59,130.18,129.63,128.04(2C),127.61,127.00,126.74,125.28,124.77,122.58,122.03,120.66,118.65(2C),118.46,111.44,24.14.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C24H18ClN2O4S,计算465.0681；实测,465.0685。
实施例7——N-(4-(N-(2-氯-4-(2-萘氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物7)
以中间体7(105mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，146mg)，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.82(s,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.79–7.61(m,4H),7.54–7.41(m,3H),7.28(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.7Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),2.08(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.05,155.51,153.54,143.17,133.86,133.82,131.03,130.35,130.14,129.64,129.00,127.97(2C),127.70,127.24,126.77,125.22,119.77,119.49,118.44(2C),117.70,114.68,24.16.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C24H18ClN2O4S,计算465.0681；实测,465.0685。
实施例8——N-(4-(N-(3-甲基-4-(2-萘氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物8)
以中间体8(97mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，116mg)，收率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),10.10(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.78–7.67(m,5H),7.47–7.35(m,2H),7.20(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),2.07(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.02,155.44,150.06,143.11,134.17,133.88,133.00,130.27,130.04,129.29,127.99(2C),127.59,126.85,126.64,124.42,123.72,120.89,119.84,118.56,118.50(2C),110.70,24.13,15.94.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H21N2O4S,计算445.1228；实测,445.1236。
实施例9——N-(4-(N-(2-甲基-4-(2-萘氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物9)
以中间体9(97mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，120mg)，收率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.42(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.78–7.70(m,2H),7.65–7.54(m,2H),7.53–7.40(m,2H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),2.08(s,3H),1.97(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.50,155.19,154.87,143.47,137.44,134.47,134.36,130.91,130.57,130.26,129.21,128.30(2C),128.10,127.55,127.12,125.33,121.07,120.13,118.90(2C),117.07,114.18,24.61,18.17.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H21N2O4S,计算445.1228；实测,445.1230。
实施例10——N-(4-(N-(3-甲氧基-4-(2-萘氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物10)
以中间体10(103mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，130mg)，收率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),10.19(s,1H),7.90–7.82(m,2H),7.80–7.72(m,4H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.46–7.33(m,2H),7.17(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.95–6.89(m,2H),6.69(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),3.64(s,3H),2.08(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.04,155.95,151.54,143.22,139.67,135.59,133.82,132.83,129.70,129.13,128.13(2C),127.54,126.79,126.55,124.20,122.49,118.52(2C),118.09,112.76,109.66,106.06,55.61,24.14.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H21N2O5S,计算461.1177；实测,461.1180。
实施例11——N-(4-(N-(2-甲氧基-4-(2-萘氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物11)
以中间体11(103mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，111mg)，收率56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.31(s,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.74–7.68(m,2H),7.64–7.59(m,2H),7.52–7.41(m,2H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝2.6Hz,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),3.43(s,3H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.95,155.20,154.48,154.25,142.81,134.10,133.88,130.07,129.76,127.91(2C),127.63,127.28,127.09,126.67,124.84,121.07,119.50,118.13(2C),113.38,110.21,103.57,55.62,24.13.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H21N2O4S,计算461.1177；实测,445.1176。
实施例12——1-甲基-N-(4-(2-萘氧基)苯基)-2-氧代二氢吲哚-4-磺酰胺(化合物12)
以中间体47(115mg，0.468mmol)和2-(4-氨基苯氧基)萘(100mg,0.425mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，113mg)，收率60％。MS(ESI,m/z):443[M-H]-。
实施例13——3-氯-1-甲基-N-(4-(2-萘氧基)苯基)-2-氧代二氢吲哚-4-磺酰胺(化合物13)
以中间体48(130mg，0.468mmol)和2-(4-氨基苯氧基)萘(100mg,0.425mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，131mg)，收率63％。MS(ESI,m/z):477[M-H]-。
实施例14——1-甲基-N-(4-(2-萘氧基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-4-磺酰胺(化合物14)
以中间体49(108mg，0.468mmol)和2-(4-氨基苯氧基)萘(100mg,0.425mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，119mg)，收率65％。MS(ESI,m/z):429[M-H]-。
实施例15——N-(4-(2-萘氧基)苯基)-2-(3-氧杂环丁胺)苯磺酰胺(化合物15)
将中间体50(100mg，0.220mmol)，L-脯氨酸(5mg，0.044mmol)，3-氧杂环丁胺(19mg，0.264mmol)，碘化亚铜(8mg，0.044mmol)和甲醇钠(24mg，0.440mmol)混合溶解于超干DMF中，氮气保护下，140℃搅拌过夜。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干后，柱层析分离得到标题化合物(黄色固体，44mg)，收率45％。MS(ESI,m/z):445[M-H]-。
实施例16——2-((1-甲基-6-吗啉基-2-氧代-1,2-二氢-4-嘧啶基)氨基)-N-(4-(2-萘氧基)苯基)苯磺酰胺(化合物16)
将中间体51(100mg，0.256mmol)搅拌下溶于异丙醇，加入浓盐酸(240μL，2.88mmol)和4-氯-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮(59mg，0.256mmol)，60℃条件下，反应3小时。饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干后，柱层析分离得到标题化合物(黄色固体，49mg)，收率33％。MS(ESI,m/z):584[M+H]+。
实施例17——N-(4-(N-(4-(3-苄基-4-氯苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物17)
以中间体59(130mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，166mg)，收率73％。MS(ESI,m/z):530[M-H]-。
实施例18——N-(4-(4-(3-氨基丙基)-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)甲磺酰胺(化合物18)
以中间体52(100mg，0.208mmol)和甲基磺酰氯(18μL,0.229mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物，无需纯化，直接用于下一步反应。
将化合物18a溶于乙醇中，加入水合肼溶液，室温搅拌2小时后，蒸除大部分溶剂，大量二氯甲烷洗涤残渣后，过滤蒸干，所得粗品用硅胶制备板分离纯化得到化合物18(白色固体，28mg)，收率31％。MS(ESI,m/z):430[M+H]+。
实施例19——N-(4-(N-(4-(4-(3-氨基丙基)-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物19)
以实施例18制备的化合物和对乙酰胺基苯磺酰氯(53mg,0.229mmol)为原料，参照实施例18合成方法制备标题化合物(白色固体，41mg)，收率36％。MS(ESI,m/z):549[M+H]+。
实施例20——N-(4-(N-(3-氰基-4-(1-萘氧基)苯基)-磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物20)
以中间体58(101mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，128mg)，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.35(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.78–7.69(m,4H),7.62–7.52(m,3H),7.51–7.44(m,1H),7.29(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝9.1Hz,1H),2.08(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.10,155.48,150.72,143.44,134.61,133.65,132.41,128.07,128.04(2C),127.67,127.03,126.81,126.07,125.56,125.12,124.87,120.90,118.89,118.68(2C),115.36,114.45,103.22,24.15.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H18N3O4S,计算456.1024；实测,456.1030。
实施例21——N-(4-(N-(4-(4-(3-氨基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物21)
以中间体53(100mg，0.214mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(55mg,0.236mmol)为原料，参照实施例18合成方法制备标题化合物(白色固体，32mg)，收率32％。MS(ESI,m/z):535[M+H]+。
实施例22——N-(4-(4-(3-氨基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)甲磺酰胺(化合物22)
以中间体53(100mg，0.214mmol)和甲基磺酰氯(18μL,0.236mmol)为原料，参照实施例18合成方法制备标题化合物(白色固体，36mg)，收率41％。MS(ESI,m/z):416[M+H]+。
实施例23——N-(4-(N-(3-氰基-4-(甲基(萘2-基)氨基)苯基)-磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物23)
以中间体55(106mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，119mg)，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),10.38(s,1H),7.78–7.73(m,5H),7.71(d,J＝3.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.44–7.37(m,3H),7.34–7.25(m,2H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.32(s,3H),2.09(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.10,147.16,146.12,143.48,135.12,134.15,132.50,128.71,128.15,128.07(2C),127.99,127.36,126.53,126.43,126.40,124.62,123.36,118.69,118.67(2C),116.70,110.52,110.19,40.50,24.15.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C26H21N4O3S,计算469.1340；实测,469.1350。
实施例24——N-(4-(N-(3-氰基-4-(萘2-基氨基)苯基)-磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物24)
以中间体56(101mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，126mg)，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),10.18(s,1H),8.59(s,1H),7.79(t,J＝8.7Hz,2H),7.76–7.67(m,5H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.36–7.22(m,6H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.08,143.29,143.20,140.30,134.00,132.62,131.23,128.98,128.94,128.01(2C),127.87,127.49,126.51,126.36,125.55,123.65,120.37,120.17,118.63(2C),117.16,112.16,102.39,24.14.MS(ESI,m/z):455[M-H]-。
实施例25——N-(4-(N-(3-氰基-4-(2-萘硫基)苯基)-磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物25)
以中间体57(107mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，125mg)，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.36(s,1H),7.93–7.88(m,2H),7.87–7.81(m,2H),7.76(s,4H),7.56–7.49(m,3H),7.38–7.34(m,2H),7.32(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),2.08(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.08,143.58,138.27,134.10,133.32,132.58,132.24,132.07,130.47,129.72,129.47,128.08(2C),127.85,127.68,127.46,127.00,126.83,124.57,123.75,118.71(2C),116.43,114.87,24.15.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H18N3O3S2,计算472.0795；实测,472.0806。
实施例26——N-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物26)
以中间体18(121mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，143mg)，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),10.33(s,1H),7.77–7.68(m,5H),7.60(d,J＝2.9Hz,1H),7.48(d,J＝2.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.33(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.04,154.29,153.67,143.42,134.50,133.60,132.32,128.24(d,J＝31.5Hz),127.99(2C),127.21,126.05,124.74,124.27,122.20(d,J＝273.9Hz),119.98,118.71(d,J＝5.5Hz),118.65(2C),115.02,104.04,24.10.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H14ClF3N3O4S,计算508.0351；实测,508.0354。
实施例27——N-(4-(N-(3-氰基-4-苯氧基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物27)
以中间体12(82mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色油状，109mg)，收率69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.34(s,1H),7.80–7.65(m,4H),7.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.45–7.39(m,2H),7.33(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.25–7.19(m,1H),7.10–7.03(m,2H),6.92(d,J＝9.1Hz,1H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.09,155.27,155.02,143.41,133.61,132.38,130.34(2C),128.02(2C),127.59,124.99,124.79,119.29,118.98(2C),118.66(2C),115.35,103.52,24.14.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H16N3O4S,计算406.0867；实测,406.0861。
实施例28——N-(4-(N-(4-(4-氯苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物28)
以中间体15(95mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，132mg)，收率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),10.34(s,1H),7.72(m,4H),7.50–7.41(m,3H),7.33(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.13–7.05(m,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.09,154.51,154.24,143.43,133.99,132.37,130.18(2C),128.67,128.02(2C),127.44,124.89,120.74(2C),119.60,118.68(2C),115.21,103.74,24.14.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H15ClN3O4S,计算440.0477；实测,440.0477。
实施例29——N-(4-(N-(4-(4-氟苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物29)
以中间体13(89mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，117mg)，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.34(s,1H),7.78–7.65(m,4H),7.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.31(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),7.15(ddd,J＝6.8,5.4,3.1Hz,2H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.09,158.97(d,J＝242.1Hz),155.44,151.12,143.40,133.46,132.40,128.01(2C),127.58,125.03,121.29(d,J＝8.6Hz,2C),118.67(2C),118.58,116.91(d,J＝23.6Hz,2C),115.33,103.08,24.13.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H15FN3O4S,计算424.0773；实测,424.0780。
实施例30——N-(4-(N-(3-氰基-4-(4-氰基苯氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物30)
以中间体14(91mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，114mg)，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),10.35(s,1H),7.94–7.84(m,2H),7.79–7.68(m,4H),7.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.39(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.24–7.15(m,3H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.09,159.58,152.41,143.46,135.23,134.87(2C),132.34,128.03(2C),127.08,124.58,121.68,118.69(2C),118.63(2C),118.41,114.88,106.63,105.05,24.13.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H15N4O4S,计算431.0819；实测,431.0826。
实施例31——N-(4-(N-(4-(6-氯吡啶-3-氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物31)
以中间体33(95mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，117mg)，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.33(s,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.76–7.64(m,5H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.32(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.07(d,J＝9.1Hz,1H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.05,154.04,151.53,145.40,143.41,141.27,134.31,132.32,130.51,127.98(2C),127.23,125.57,124.79,119.36,118.66(2C),115.03,103.66,24.11.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C20H14ClN4O4S,计算441.0430；实测,441.0421。
实施例32——N-(4-(N-(4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物32)
以中间体22(102mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，129mg)，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.34(s,1H),7.78–7.67(m,4H),7.61(t,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.6Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.08(d,J＝9.1Hz,1H),6.98–6.91(m,1H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.06,157.67(d,J＝248.3Hz),155.25(d,J＝9.9Hz),153.75,143.43,134.43,132.36,131.57,128.00(2C),127.24,124.72,120.06,118.67(2C),116.01(d,J＝3.2Hz),115.23(d,J＝17.7Hz),115.05,108.40(d,J＝24.3Hz),103.99,24.11.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H14ClFN3O4S,计算458.0383；实测,458.0381。
实施例33——N-(4-(N-(4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物33)
以中间体23(102mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，134mg)，收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.33(s,1H),7.79–7.62(m,5H),7.49–7.43(m,1H),7.35–7.26(m,3H),6.94(d,J＝9.1Hz,1H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.06,154.48,153.15(d,J＝251.3Hz),143.40,140.75(d,J＝11.5Hz),133.96,132.36,129.85(d,J＝9.1Hz),127.97(2C),127.44,125.82,124.96,123.46,118.65(2C),118.06(d,J＝21.4Hz),117.67,114.95,102.53(d,J＝2.1Hz),24.12.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H14ClFN3O4S,计算458.0383；实测,458.0371。
实施例34——N-(4-(N-(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物34)
以中间体24(108mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，150mg)，收率81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),10.33(s,1H),7.77–7.68(m,4H),7.65(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.48–7.43(m,2H),7.33(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.11–7.03(m,2H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.06,154.80,153.73,143.38,134.56,132.44,132.30,131.80,127.99(2C),127.28,126.89,124.72,121.06,120.03,119.23,118.66(2C),115.08,103.97,24.12.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H14Cl2N3O4S,计算474.0088；实测,474.0085。
实施例35——N-(4-(N-(4-(2,4-二氯苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物35)
以中间体25(108mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，146mg)，收率79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.33(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.77–7.64(m,4H),7.52–7.42(m,2H),7.32–7.21(m,2H),6.85(d,J＝9.1Hz,1H),2.06(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.06,154.15,149.27,143.36,134.06,132.43,130.43,130.04,129.14,127.96(2C),127.47,125.93,125.05,123.02,118.62(2C),118.00,114.96,102.73,24.12.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H14Cl2N3O4S,计算474.0088；实测,474.0097。
实施例36——N-(4-(N-(4-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物36)
以中间体19(121mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，149mg)，收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),10.34(s,1H),7.89(s,1H),7.80–7.66(m,5H),7.54–7.46(m,1H),7.40–7.30(m,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),2.07(s,3H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.08,153.25,151.81,143.48,134.82,134.61,132.35,128.81,128.00(2C),127.35(q,J＝4.9Hz),127.17,124.77,122.25(q,J＝273.7Hz),121.68,121.47(q,J＝32.1Hz),120.01,118.99,118.68(2C),114.65,104.11,24.12.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H14ClF3N3O4S,计算508.0351；实测,508.0349。
实施例37——N-(4-(N-(4-(4-氯-3-氰基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物37)
以中间体20(105mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，138mg)，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.33(s,1H),7.85(d,J＝2.9Hz,1H),7.78–7.67(m,5H),7.50–7.44(m,2H),7.33(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),2.07(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.09,154.35,153.54,143.44,134.59,132.38,131.93,131.02,128.01(2C),127.10,125.67,124.75,124.64,120.06,118.71(2C),115.22,115.04,113.45,104.07,24.13.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H14ClN4O4S,计算465.0430；实测,465.0432。
实施例38——N-(4-(N-(4-(4-氯-2-氰基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物38)
以中间体21(105mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，141mg)，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),10.34(s,1H),8.15(d,J＝2.6Hz,1H),7.77–7.69(m,5H),7.52(d,J＝2.7Hz,1H),7.38(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.22(d,J＝9.1Hz,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.08,156.17,152.44,143.49,135.49,135.40,133.66,132.29,128.72,128.01(2C),127.04,124.70,120.90,119.99,118.69(2C),114.61,114.05,104.92,104.61,24.13.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H14ClN4O4S,计算465.0430；实测,465.0430。
实施例39——N-(4-(N-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物39)
以中间体26(107mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，156mg)，收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),10.33(s,1H),7.76–7.67(m,4H),7.48–7.39(m,2H),7.31(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.01–6.91(m,2H),6.60(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.07,155.76,154.96,154.74,143.39,133.74,132.36,130.64,128.00(2C),127.48,124.87,119.17,118.64(2C),117.00,115.26,111.42,104.92,103.35,56.40,24.11.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H17ClN3O5S,计算470.0583；实测,470.0579。
实施例40——N-(4-(N-(4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物40)
以中间体27(107mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，119mg)，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,2H),7.80–7.62(m,4H),7.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.66(d,J＝9.1Hz,1H),3.72(s,3H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.12,156.12,151.77,143.43,141.17,132.73,132.38,130.69,128.05(2C),127.83,125.25,123.22,120.96,118.67(2C),116.32,115.46,114.10,101.49,56.27,24.15.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H17ClN3O5S,计算470.0583；实测,470.0586。
实施例41——N-(4-(N-(4-(4-氯-3-甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物41)
以中间体16(100mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，136mg)，收率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.33(s,1H),7.76–7.64(m,4H),7.47–7.41(m,2H),7.31(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.11(d,J＝2.7Hz,1H),6.96(d,J＝9.1Hz,1H),6.92(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),2.30(s,3H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.07,155.02,151.75,143.39,133.35,132.35,131.56,131.29,129.02,128.00(2C),127.71,127.49,125.19,121.19,118.63(2C),117.96,115.19,102.64,24.13,15.38.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H17ClN3O4S,计算454.0634；实测,454.0627。
实施例42——N-(4-(N-(4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物42)
以中间体17(100mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，147mg)，收率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),10.33(s,1H),7.77–7.64(m,4H),7.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝9.1Hz,1H),2.12(s,3H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.07,155.02,151.75,143.39,133.35,132.35,131.56,131.29,129.02,128.00(2C),127.71,127.49,125.19,121.19,118.63(2C),117.96,115.19,102.64,24.13,15.38.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H17ClN3O4S,计算454.0634；实测,454.0637。
实施例43——N-(4-(N-(3-氰基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-氧基)-苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物43)
以中间体32(109mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，94mg)，收率51％。MS(ESI,m/z):475[M-H]-。
实施例44——N-(4-(N-(3-氰基-4-(5-三氟甲基吡啶-3-氧基)-苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物44)
以中间体31(109mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，91mg)，收率49％。MS(ESI,m/z):475[M-H]-。
实施例45——N-(4-(N-(3-氰基-4-(6-三氟甲基吡啶-2-氧基)-苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物45)
以中间体30(109mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，96mg)，收率52％。MS(ESI,m/z):475[M-H]-。
实施例46——N-(4-(N-(3-氰基-4-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物46)
以中间体28(115mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，146mg)，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),10.33(s,1H),7.78–7.67(m,4H),7.60–7.53(m,2H),7.52–7.45(m,2H),7.32(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.99(d,J＝9.1Hz,1H),2.07(s,3H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.07,155.57(d,J＝251.8Hz),154.61,151.11(d,J＝2.3Hz),143.44,134.06,132.40,128.01(2C),127.35,125.94(d,J＝8.8Hz),124.89,122.00(q,J＝273.4Hz),119.23(d,J＝22.6Hz),119.05,118.69(2C),118.42(d,J＝3.9Hz),118.02(qd,J＝33.2Hz,J＝14.2Hz),115.17,103.51,24.10.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H14F4N3O4S,计算492.0647；实测,492.0636。
实施例47——N-(6-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)乙酰胺(化合物47)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体39(83mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，108mg)，收率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),10.57(s,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.9Hz,1H),7.56(d,J＝2.7Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),2.10(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.50,154.31,153.52,149.37,140.30,138.90,134.50,133.59,128.24(q,J＝31.5Hz),127.15,126.40,126.05,124.58,124.27,123.40,122.20(q,J＝274.1Hz),119.86,118.71(q,J＝5.3Hz),115.07,103.90,23.95.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H13ClF3N4O4S,计算509.0304；实测,509.0304。
实施例48——N-(4-(N-(3-氰基-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)-苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物48)
以中间体29(118mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，146mg)，收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),10.34(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.79–7.65(m,5H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.07,159.59,151.68,143.49,138.04,135.80,133.34(q,J＝32.5Hz),132.38,128.02(2C),126.89,124.49,121.97(q,J＝274.7Hz),121.75,121.62,118.69(2C),117.09(q,J＝4.5Hz),115.21,114.75,105.23,103.54,24.11.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C23H14F3N4O4S,计算499.0693；实测,499.0702。
实施例49——N-(5-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物49)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体38(83mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，96mg)，收率59％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.66(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.9Hz,1H),7.54(d,J＝2.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.36(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),2.12(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.02,155.10,154.26,154.16,146.78,137.26,133.82,133.64,129.68,128.29(q,J＝31.7Hz),127.83,126.23,125.52,124.51,122.22(d,J＝273.2Hz),119.85,118.95(d,J＝5.2Hz),115.00,112.87,104.12,24.03.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H13ClF3N4O4S,计算509.0304；实测,509.0311。
实施例50——N-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)-N-甲基乙酰胺(化合物50)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体34(87mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，127mg)，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.44–7.34(m,2H),7.10(d,J＝9.1Hz,1H),3.20(s,3H),1.89(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.22,154.25,153.99,148.16,136.61,134.19,133.65,128.28(q,J＝31.4Hz),127.85(2C),127.57,127.24,126.18,125.12,124.36,122.22(q,J＝273.7Hz),120.00(2C),118.76(q,J＝5.0Hz),114.98,104.15,36.80,22.48.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C23H16ClF3N3O4S,计算522.0508；实测,522.0514。
实施例51——N-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)-N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物51)
以中间体54(127mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，106mg)，收率52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H),7.72(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.49–7.43(m,3H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),3.10(s,3H),2.09(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.15,156.31,153.80,143.83,137.26,133.74,133.59,131.36,128.90(2C),128.52,128.39(q,J＝31.8Hz),126.62,125.00,122.24(q,J＝4.8Hz),119.43(q,J＝273.9Hz),118.50,118.48(2C),114.96,103.42,37.45,24.17.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+C23H17ClF3N3NaO4S,计算546.0473；实测,546.0474。
实施例52——N-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苄基)乙酰胺(化合物52)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体42(87mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，123mg)，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.44(t,J＝5.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.68–7.61(m,3H),7.56–7.47(m,3H),7.42(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),7.08(d,J＝9.1Hz,1H),4.28(d,J＝6.0Hz,2H),1.87(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.29,154.21,153.86,141.44,139.13,134.27,133.62,132.02,129.38,128.26(q,J＝31.4Hz),127.36,126.13,125.00,124.98,124.90,124.39,122.21(q,J＝273.5Hz),119.86,118.87(q,J＝5.1Hz),115.02,104.03,41.56,22.46.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C23H16ClF3N3O4S,计算522.0508；实测,522.0515。
实施例53——N-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯乙基)乙酰胺(化合物53)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体35(92mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，109mg)，收率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(t,J＝5.5Hz,1H),7.76–7.67(m,3H),7.57(d,J＝2.9Hz,1H),7.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.42–7.33(m,4H),7.08(d,J＝9.1Hz,1H),3.27(q,J＝6.8Hz,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),1.75(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.22,154.35,153.65,145.46,136.93,134.67,133.62,129.64(2C),128.34(q,J＝31.4Hz),127.21,126.78(2C),126.13,124.75,124.22,122.24(q,J＝273.89Hz),120.05,118.64(q,J＝5.2Hz),115.05,104.20,34.94,22.54,22.52.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C24H18ClF3N3O4S,计算536.0664；实测,536.0666。
实施例54——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)苯磺酰胺(化合物54)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和苯磺酰氯(62mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色油状，125mg)，收率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.82–7.76(m,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.67–7.61(m,1H),7.60–7.54(m,3H),7.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.38(td,J＝9.3,2.8Hz,2H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ154.26,153.83,138.94,134.33,133.59,133.24,129.41(2C),128.28(q,J＝31.5Hz),127.34,126.67(2C),126.13,124.91,124.27,122.19(q,J＝273.4Hz),119.98,118.66(q,J＝5.6Hz),114.96,104.13.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C20H11ClF3N2O3S,计算451.0136；实测,451.0140。
实施例55——N-((5-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)乙酰胺(化合物55)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体40(88mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，116mg)，收率69％。HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H15ClF3N4O4S,计算523.0460；实测,523.0466。
实施例56——N-((6-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺(化合物56)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体41(88mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，123mg)，收率73％。HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H15ClF3N4O4S,计算523.0460；实测,523.0463。
实施例57——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物57)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和对甲基苯磺酰氯(67mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，129mg)，收率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝2.9Hz,1H),7.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.44–7.30(m,4H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),2.33(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ154.30,153.67,143.67,136.12,134.51,133.59,129.83(2C),128.27(q,J＝31.4Hz),127.12,126.72(2C),126.09,124.66,124.24,122.19(q,J＝273.4Hz),120.02,118.60(q,J＝5.2Hz),114.99,104.14,20.93.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H13ClF3N2O3S,计算465.0293；实测,465.0294。
实施例58——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)-4-硝基苯磺酰胺(化合物58)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和对硝基苯磺酰氯(78mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，134mg)，收率84％。MS(ESI,m/z):496[M-H]-。
实施例59——4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯甲酸(化合物59)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和4-(氯磺酰)苯甲酸(78mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，121mg)，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.82(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝2.9Hz,1H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.34(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ166.02,154.19,154.17,142.47,134.89,133.85,133.62,130.28(2C),128.28(q,J＝31.7Hz),127.76,127.02(2C),126.19,125.43,124.42,122.20(d,J＝273.5Hz),119.93,118.80(d,J＝5.4Hz),114.96,104.17.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C21H11ClF3N2O5S,计算495.0035；实测,495.0044。
实施例60——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)-4-氟苯磺酰胺(化合物60)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和对氟苯磺酰氯(69mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，127mg)，收率84％。MS(ESI,m/z):469[M-H]-。
实施例61——N-(3-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物61)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体60(82mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色油状，124mg)，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),10.26(s,1H),8.19–8.15(m,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.70–7.66(m,1H),7.61(d,J＝2.7Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.37–7.30(m,1H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),2.05(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.81,154.36,153.67,139.97,139.55,134.61,133.59,129.81,128.24(q,J＝31.8Hz),127.48,126.02,124.98,124.20,122.93,122.03(q,J＝226.6Hz),120.86,120.09,118.65(q,J＝5.2Hz),116.56,115.04,104.11,23.99.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C22H14ClF3N3O4S,计算508.0351；实测,508.0355。
实施例62——N-(3-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物62)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体61(107mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，142mg)，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.88(s,1H),8.08–8.01(m,1H),7.77–7.72(m,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.52–7.47(m,1H),7.46–7.30(m,4H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),3.64–3.56(m,4H),3.45–3.40(m,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ154.66,154.33,153.72,141.37,139.12,134.43,133.58,129.41,128.24(q,J＝29.5Hz),127.39,126.03,124.90,124.18,123.35,122.21(q,J＝274.0Hz),120.04,119.49,118.69,117.06,115.02,104.13,65.91(2C),44.09(2C).HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H19ClF3N4O5S,计算579.0722；实测,579.0736。
实施例63——N-(2-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苄基)乙酰胺(化合物63)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体43(87mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，106mg)，收率63％。HRMS(ESI):m/z[M-H]-C23H16ClF3N3O4S,计算522.0508；实测,522.0506。
实施例64——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯磺酰胺(化合物64)
将化合物60(100mg，0.213mmol)溶解于DMSO中，加入N-环丙基哌嗪(134mg，1.06mmol)后，120℃条件下反应10小时。加入少量水淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，柱层析得到标题化合物(黄色固体，48mg)，收率39％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.53(m,3H),7.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),6.96(d,J＝9.1Hz,2H),3.28–3.20(m,4H),2.64–2.56(m,4H),1.60(tt,J＝6.6,3.6Hz,1H),0.44–0.37(m,2H),0.35–0.28(m,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ154.43,153.37,153.16,135.15,133.56,128.40(2C),128.26(q,J＝31.6Hz),126.57,126.14,125.98,124.03,123.98,122.19(q,J＝273.7Hz),120.12,118.43(q,J＝5.2Hz),115.05,113.36(2C),104.13,52.33(2C),46.42(2C),37.92,5.56(2C).HRMS(ESI):m/z[M+H]+C27H25ClF3N4O3S,计算577.1283；实测,577.1287。
实施例65——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)-4-吗啉基苯磺酰胺(化合物65)
以中间体60(100mg，0.213mmol)和吗啉(92mg,1.06mmol)为原料，参照实施例64的合成方法制备标题化合物(白色固体，51mg)，收率45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,2H),7.57(d,J＝2.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.41–7.33(m,2H),7.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),3.75–3.64(m,4H),3.23(s,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ154.39,153.57,153.27,135.02,133.57,128.36(2C),128.26(q,J＝31.6Hz),126.73,126.65,126.00,124.11,124.06,122.19(q,J＝273.9Hz),120.10,118.51(q,J＝5.2Hz),115.07,113.29(2C),104.09,65.75(2C),46.58(2C).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+C24H19ClF3N3NaO4S,计算560.0629；实测,560.0631。
实施例66——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)-4-(1-哌嗪基)苯磺酰胺(化合物66)
以中间体60(100mg，0.213mmol)和哌嗪(91mg,1.06mmol)为原料，参照实施例64的合成方法制备标题化合物(黄色固体，59mg)，收率52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.57(d,J＝2.9Hz,1H),7.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.41–7.35(m,2H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),3.52–3.40(m,4H),3.14–3.00(m,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ154.46,153.09,152.79,135.41,133.63,128.42(2C),128.24(q,J＝31.6Hz),127.55,126.83,125.96,124.18,124.10,122.23(q,J＝273.8Hz),120.14,118.51(q,J＝5.1Hz),115.15,113.98(2C),104.04,44.52(2C),42.86(2C).HRMS(ESI):m/z[M+H]+C24H21ClF3N4O3S,计算537.0970；实测,537.0970。
实施例67——N-(3-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)丙基)乙酰胺(化合物67)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体36(97mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，126mg)，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.84(t,J＝5.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝2.9Hz,1H),7.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.43–7.37(m,3H),7.35(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),3.01(q,J＝6.7Hz,2H),2.63(t,J＝7.6Hz,2H),1.77(s,3H),1.67(p,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.02,154.29,153.73,147.75,136.47,134.46,133.60,129.24(2C),128.28(q,J＝31.5Hz),127.20,126.79(2C),126.10,124.77,124.26,122.20(q,J＝273.4Hz),119.99,118.68(q,J＝5.2Hz),115.00,104.12,37.98,32.29,30.32,22.56.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C25H20ClF3N3O4S,计算550.0821；实测,550.0829。
实施例68——N-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物68)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体37(107mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，136mg)，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.97(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,4H),7.61(d,J＝2.9Hz,1H),7.48(d,J＝2.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.35(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),3.63–3.57(m,4H),3.47–3.39(m,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ154.45,154.33,153.59,145.08,134.68,133.62,130.80,128.26(q,J＝31.6Hz),127.71(2C),127.08,126.06,124.55,124.25,122.22(q,J＝273.3Hz),120.00,118.74(q,J＝5.4Hz),118.67(2C),115.07,104.04,65.94(2C),44.20(2C).HRMS(ESI):m/z[M--H]-C25H19ClF3N4O5S,计算579.0722；实测,579.0734。
实施例69——N-(3-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)哌啶-1-甲酰胺(化合物69)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体62(107mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，141mg)，收率76％。MS(ESI,m/z):576[M-H]-。
实施例70——4-氨基-N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)苯磺酰胺(化合物70)
将化合物58(100mg，0.201mmol)溶于乙醇:水:醋酸＝10:10:1的混合溶剂中，室温搅拌下加入还原性铁粉(56mg，1.01mmol)，加热至75℃反应2小时。加水淬灭，乙酸乙酯(EA)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤3遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出溶剂，层析柱分离得到标题化合物(黄色固体，78mg)，收率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.9Hz,1H),7.43(d,J＝2.7Hz,1H),7.42–7.38(m,2H),7.38–7.32(m,2H),7.10(d,J＝9.1Hz,1H),6.59–6.53(m,2H),6.07(s,2H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ154.48,153.21,153.08,135.33,133.61,128.81(2C),128.24(q,J＝31.5Hz),126.59,125.94,124.08,123.94,123.47,122.23(q,J＝273.3Hz),120.11,118.57(q,J＝5.3Hz),115.15,112.67(2C),103.99.HRMS(ESI):m/z[M-H]-C20H12ClF3N3O3S,计算466.0245；实测,466.0247。
实施例71——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)-2-(4-环丙基-1-哌嗪基)乙基-1-磺酰胺(化合物71)
将化合物63(100mg，0.228mmol)溶解于超干THF中，加入N-环丙基哌嗪(144mg，1.14mmol)后，室温条件下搅拌过夜。加入少量水淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，柱层析得到标题化合物(黄色固体，37mg)，收率31％。MS(ESI,m/z):527[M-H]-。
实施例72——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙-1-磺酰胺(化合物72)
将化合物63(100mg，0.228mmol)溶解于超干THF中，加入1,1-二氧化硫代吗啉(154mg，1.14mmol)后，室温条件下搅拌过夜。加入少量水淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，柱层析得到标题化合物(黄色固体，43mg)，收率35％。MS(ESI,m/z):536[M-H]-。
实施例73——N-(4-(N-(3-氰基-4-((2-三氟甲基吡啶基)-4-氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物73)
以中间体64(109mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，135mg)，收率73％。MS(ESI,m/z):475[M-H]-。
实施例74——N-(4-(N-(3-氰基-4-((6-氰基萘基)-2-氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物74)
以中间体67(111mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，129mg)，收率69％。MS(ESI,m/z):481[M-H]-。
实施例75——N-(4-(N-(3-氰基-4-((2-甲基萘基)-1-氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物75)
以中间体65(107mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，136mg)，收率74％。MS(ESI,m/z):470[M-H]-。
实施例76——N-(4-(N-(3-氰基-4-((7-甲氧基萘基)-2-氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物76)
以中间体66(113mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，106mg)，收率56％。MS(ESI,m/z):486[M-H]-。
实施例77——N-(4-(N-(3-氰基-4-((8-氟萘基)-2-氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)乙酰胺(化合物77)
以中间体68(108mg，0.389mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(100mg,0.428mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(黄色固体，116mg)，收率63％。MS(ESI,m/z):474[M-H]-。
实施例78——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)-4-((2-吗啉乙基)胺基)苯磺酰胺(化合物78)
以化合物60(100mg，0.213mmol)和N-(2-氨基乙基)吗啉(138mg,1.06mmol)为原料，参照实施例64的合成方法制备标题化合物(黄色固体，56mg)，收率45％。MS(ESI,m/z):579[M-H]-。
实施例79——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)-4-((2-羟乙基)甲基胺基)苯磺酰胺(化合物79)
以化合物60(100mg，0.213mmol)和2-甲氨基乙醇(80mg，1.06mmol)为原料，参照实施例64的合成方法制备标题化合物(黄色固体，44mg)，收率39％。MS(ESI,m/z):524[M-H]-。
实施例80——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)-4-(吗啉甲基)苯磺酰胺(化合物80)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体69(97mg，0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(淡黄色固体，110mg)，收率62％。MS(ESI,m/z):550[M-H]-。
实施例81——2-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酸甲酯(化合物81)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体70(88mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，123mg)，收率73％。MS(ESI,m/z):523[M-H]-。
实施例82——2-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基苯基)磺酰胺基)苯基)乙酸(化合物82)
将化合物81(100mg，0.191mmol)溶于四氢呋喃:甲醇:水＝3:3:1的混合溶剂中，室温搅拌下加入一水合氢氧化锂(18mg，0.420mmol)，室温反应2小时。2M盐酸调节溶液至pH为1，直接过滤烘干得到标题化合物(白色固体，93mg)，收率95％。MS(ESI,m/z):509[M-H]-。
实施例83——2-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)磺酰胺基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物83)
将化合物82(100mg，0.196mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌下加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，97mg，0.255mmol)，二甲胺盐酸盐(16mg，0.196mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(56mg，0.431mmol)，室温反应6小时。2M盐酸调节溶液至pH为7，乙酸乙酯(EA)萃取水相三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤3遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出溶剂，层析柱分离得到标题化合物(黄色固体，80mg)，收率76％。MS(ESI,m/z):536[M-H]-。
实施例84——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)-4-(2-吗啉-2-氧代乙基)苯磺酰胺(化合物84)
以化合物82(100mg，0.196mmol)和吗啉(17mg,0.196mmol)为原料，参照实施例83的合成方法制备标题化合物(黄色固体，66mg)，收率58％。MS(ESI,m/z):578[M-H]-。
实施例85——4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)磺酰胺基)苯甲酸甲酯(化合物85)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(83mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，126mg)，收率77％。MS(ESI,m/z):509[M-H]-。
实施例86——4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)磺酰胺基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物86)
以化合物59(100mg，0.202mmol)和二甲胺盐酸盐(17mg,0.202mmol)为原料，参照施例83的合成方法制备标题化合物(黄色固体，67mg)，收率63％。MS(ESI,m/z):522[M-H]-。
实施例87——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)-4-(吗啉-4-甲酰基)苯磺酰胺(化合物87)
以化合物59(100mg，0.202mmol)和吗啉(18mg,0.202mmol)为原料，参照实施例83的合成方法制备标题化合物(黄色固体，67mg)，收率59％。MS(ESI,m/z):564[M-H]-。
实施例88——2-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)磺酰胺基)苯氧基)乙酸(化合物88)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体71(88mg，0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，120mg)，收率71％。MS(ESI,m/z):525[M-H]-。
实施例89——2-(4-(N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)磺酰胺基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物89)
以化合物88(100mg，0.190mmol)和二甲胺盐酸盐(16mg,0.190mmol)为原料，参照实施例83的合成方法制备标题化合物(黄色固体，64mg)，收率61％。MS(ESI,m/z):552[M-H]-。
实施例90——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)-4-(2-吗啉-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺(化合物90)
以化合物88(100mg，0.190mmol)和吗啉(17mg,0.190mmol)为原料，参照实施例83的合成方法制备标题化合物(黄色固体，69mg)，收率61％。MS(ESI,m/z):594[M-H]-。
实施例91——N-(4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-氰基-苯基)-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯磺酰胺(化合物91)
以中间体18(100mg，0.321mmol)和中间体72(93mg,0.353mmol)为原料，参照实施例1的合成方法制备标题化合物(白色固体，131mg)，收率76％。MS(ESI,m/z):538[M-H]-。
药理实施例
实验实施例1：体外抑制活性实验
试剂的配制
1)反应缓冲液
50mM Tris-HCl，1mM EGTA，pH 7.2
2)磷脂酰胆碱的硫酯类似物(2-thio-PAF,Cayman,Lot 60945)
用无水乙醇溶解，配制25mg/ml母液，并分装，保存于-80℃。稀释900倍后使用(浓度约为50μM)
3)DTNB(5,5’-dithio-bis-(2-nitrobenzoic acid),Sigma,Lot D8130)
使用时配制。用三蒸水配制成浓度为1.1mg/ml，加入适量0.1M NaOH至DTNB刚好溶解。
4)化合物用DMSO溶解至适宜浓度。
实验原理
以2-thio-PAF为底物测定Lp-PLA2活性。2-thio-PAF水解后产生的巯基可与DTNB反应，生成黄色物质，在412nm检测光密度值，从而反映Lp-PLA2活性。
1.1化合物对人源重组酶为酶源的Lp-PLA2抑制活性的测定(体外)
1.1.1实验方法
1)按以下表1的反应体系加入相应试剂，并振荡混合均匀。
表1：反应体系
空白孔 样品孔 对照孔
反应缓冲液 10μL
人源重组酶(酶源) 10μL 10μL
DMSO 5μL 5μL
样品(DMSO溶解) 5μL
2)每孔加入10μL DTNB。
3)每孔加入175μL 2-thio-PAF，在酶标仪上振荡15s，使孔内液体混匀。412nM检测10分钟，每分钟检测一次，测定斜率。按下列公式计算抑制率：
抑制率＝1-(斜率样品孔－斜率空白孔)/(斜率对照孔－斜率空白孔)×100％。
1.1.2实验结果如下表2。
表2：部分化合物对人源重组酶为酶源的Lp-PLA2的抑制活性
1.2化合物对大鼠血浆和人血浆为酶源的Lp-PLA2抑制活性的测定(体外)
1.2.1实验方法
1)按以下表3的反应体系加入相应试剂，并振荡混合均匀。
表3：反应体系
空白孔 样品孔 对照孔
反应缓冲液 10μL
大鼠血浆或人血浆(酶源) 10μL 10μL
DMSO 5μL 5μL
样品(DMSO溶解) 5μL
2)每孔加入10μL DTNB。每孔加入175μL 2-thio-PAF，在酶标仪上振荡15s，使孔内液体混匀。412nM检测10分钟，每分钟检测一次，测定斜率。按下列公式计算抑制率：
抑制率＝1-(斜率样品孔－斜率空白孔)/(斜率对照孔－斜率空白孔)×100％。
1.2.2实验结果如下表4。
表4：部分化合物对大鼠血浆和人血浆为酶源的Lp-PLA2的抑制活性
实验实施例2：SD大鼠体内抑制Lp-PLA2活性实验
2.1实验方法
每组5只SD大鼠，口服给药25mg/kg，化合物溶解于羧甲基纤维素钠(CMC钠)和DMSO(比例为20:1)混合溶液。于给药前0h、给药后0.5h、1h、2h、4h、8h、24h眼眶采血，EDTA后离心，取血清，测定血清中Lp-PLA2活性。
2.2实验结果
根据体外活性的测试结果，选取了部分化合物进行了SD大鼠体内的Lp-PLA2抑制活性测试，实验结果如图1所示。
结果表明，单次给药后，化合物59和化合物70能够显著抑制SD大鼠血浆中Lp-PLA2的活性，其中化合物70在SD大鼠体内表现出优于darapladib的抑制能力。
实验实施例3：大鼠体外肝细胞稳定性
试剂
1)William’E培养基
1％谷氨酰胺，1％牛胰岛素,1％青霉素-链霉素。
2)自制的雄性wistar大鼠原代肝细胞用William’E培养基稀释至适宜浓度的储备液。
3)待测化合物用DMSO溶解，并用William’E培养基稀释至适宜浓度的储备液。
3.1实验方法
1)总体积为200μL的孵育体系，包含1μM的待测化合物和浓度为1*106/mL的肝细胞(DMSO的含量为0.1％，v/v％)，37℃孵育，分别在0,0.25,0.5,1,1.5,2小时以等体积的冰冷乙腈终止反应。所有反应平行双样本。反应终止后，以LC-MS/MS法测量待测物浓度变化，以底物的消耗来计算体外代谢半衰期和固有清除率。
2)半衰期的计算T1/2：T1/2＝0.693/ke。
ke是半对数作图时线性回归线的斜率(绝对值)。以底物的剩余百分数取半对数，对反应时间作半对数图。
3)固有清除率CLint的计算：CLint＝ke SF或者CLint＝0.693/T1/2SF
SF为换算因子，在肝细胞悬液中测定代谢稳定性时，SF＝(G细胞/W肝)*(W肝/W机体)/C细胞。其中G细胞代表肝细胞平均数，C细胞代表反应体系中的肝细胞密度或浓度(即106/mL)。大鼠G细胞/W肝大约为117*106细胞/g，而大鼠的W肝/W机体约为40g/kg。
3.2实验结果如下表5。
表5：部分化合物对大鼠肝细胞的稳定性
化合物编号 T<sub>1/2</sub>(min) Cl<sub>int</sub>(mL/min/kg)
26 693 4.7
34 2310 1.4
46 630 5.2
47 1733 1.9
48 3465 0.9
49 990 3.28
50 41 157
52 35 186
55 28 230
56 41 160
59 634 5.1
62 50 129
70 217 15

Claims (10)

1.一种由以下通式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐：
在以上通式I中，R1、R2、R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、-(CH2)m-(C6-C10芳基)、氰基、C1-C6烷氧基、或卤素，其中，m为0-5的整数，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、羧基、或羟基；
或者，R2与R1或R3连接与其相邻的环形成稠环芳基，所述稠环芳基任选地被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、或氰基取代；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、或卤素，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、甲氧基、羧基、或羟基；
R7为H或C1-C6烷基；
R8、R9、R10各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，4-7元杂环基，卤素，硝基，未取代或被选自C1-C6烷基、4-7元杂环基中的1或2个取代基取代的氨基，-A-NR11-(C＝O)-R12或-B-(C＝O)-R13，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、4-7元杂环基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、4-7元杂环基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代基取代的氨基、C3-C6环烷基、羟基、羧基或氨基甲酰基；并且优选地，R9、R10选自亲水性基团；
A、B各自独立地不存在或选自C1-C6亚烷基和C1-C6烷氧基；
R11选自氢或C1-C6烷基；
R12选自C1-C6烷基、4-7元杂环基，所述C1-C6烷基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷氧基、或羟基；
R13选自C1-C6烷氧基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代基取代氨基、4-7元杂环基、或羟基，所述C1-C6烷氧基、4-7元杂环基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、4-7元杂环基、C3-C6环烷基、或羟基；
或者，R9与R8或R10连接与其相邻的环形成稠环芳基，所述稠环芳基含有1-3个氮原子并任选地被氧代基团、卤素、或C1-C4烷基中的1-3个取代基取代；
Y、Z、U、V各自独立地选自N或CH，且Y和Z不同时为N并且U和V不同时为N；
X为-O-、-S-、或-NR14-，R14为氢或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，其中，
R1、R2、R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-(CH2)m-(C6-C10芳基)、氰基、C1-C4烷氧基、或卤素，其中，m为0、1、2或3，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、甲氧基、羧基、或羟基；优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、未取代或被氨基取代的甲氧基、未取代或被氨基取代的乙氧基、未取代或被氨基取代的丙氧基、氰基、苯基或苄基；
或者，R2与R1或R3连接与其相邻的苯环形成萘基，所述萘基任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或氰基取代；优选地，R2与R1连接与其相邻的苯环形成β-萘基，所述β-萘基任选地被氟、氰基、甲氧基、或甲基取代；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、或卤素，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、甲氧基、羧基、或羟基；优选地，R4、R5、R6各自独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、氟、氯、或三氟甲基；
R7为氢或甲基；
R8、R9、R10各自独立地选自选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，4-7元杂环基，卤素，硝基，未取代或被C1-C4烷基、4-7元杂环基中的1或2个取代基取代的氨基，-A-NR11-(C＝O)-R12以及-B-(C＝O)-R13，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、4-7元杂环基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、4-7元杂环基、氨基、N,N-二甲基胺基、C3-C6环烷基、羟基、羧基或氨基甲酰基；
A、B各自独立地不存在或选自C1-C4亚烷基和C1-C4烷氧基；
R11选自氢或C1-C4烷基；
R12选自C1-C4烷基、4-7元杂环基，所述C1-C4烷基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷氧基、或羟基；
R13选自C1-C4烷氧基、氨基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、4-7元杂环基、或羟基，所述C1-C4烷氧基、4-7元杂环基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、4-7元杂环基、C3-C6环烷基、或羟基；
优选地，R8、R9、R10各自独立地选自氢、甲基、乙基、氟、硝基、氨基、氧杂环丁烷基胺基、羧基、吗啉基、N-环丙基哌嗪基、哌嗪基、N-甲基-(2-羟基乙基)胺基、2-吗啉乙胺基、乙酰胺基、N-甲基乙酰胺基、乙酰胺基亚甲基、2-乙酰胺基亚乙基、3-乙酰胺基亚丙基、吗啉-4-甲酰胺基、哌啶-1-甲酰胺基、甲氧基甲酰基、N,N–二甲胺基甲酰基、吗啉-4-甲酰基、吗啉-4-甲基、甲氧甲酰基甲基、羟甲酰基甲基、羟甲酰基甲氧基、N,N-二甲胺甲酰基甲基、N,N-二甲胺甲酰基甲氧基、吗啉-4-甲酰基甲基、吗啉-4-甲酰基甲氧基、或2-(N,N-二甲胺基)乙氧基；
或者，R9与R8或R10连接与其相邻的环形成
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，其中，通式I的化合物具有以下通式Ia所示的结构：
在通式Ia中，R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、Y、Z、U和V的定义与权利要求1中的定义相同。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，其中，通式I的化合物具有以下通式II所示的结构：
在通式II中，R8、R9、R10、U和V的定义与与权利要求1中的定义相同。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，其中，通式I的化合物选自以下结构式表示的任一种化合物：
6.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐；和药学上可接受的辅料。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其还包括降血脂药物、降低胆固醇的药物、抗动脉粥样硬化药、降糖药、胰岛素增敏剂、治疗糖尿病视网膜病变的药物、抗心绞痛药、抗炎药、降压药或降脂蛋白a的药物中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其还包括血管内皮生长因子单抗，如兰尼单抗、贝伐西尼或它们两者。
9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或如权利要求6-8中任一项所述的药物组合物在制备抑制脂蛋白相关的磷脂酶A2活性的药物中的用途。
10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或如权利要求6-8中任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗和/或改善动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变和阿尔兹海默症的药物中的用途。
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