JP2012522814A5

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Publication number: JP2012522814A5
Application number: JP2012503892A
Authority: JP
Filing date: 2010-03-30
Publication date: 2013-05-02
Anticipated expiration: 2030-03-30

Claims

式（Ｉ）：

［式中
Ｚは、式：

で示されるスルホンアミド基を表すか、または、式：

で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊は、フェニル環への結合位置を示し、
Ｒ^Z1は、水素を表すか、またはヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルアミノで置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルを表し、
Ｒ^Z2は、水素、(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、または
ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルアミノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルスルフィニル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルスルホニル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロアリール、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ^Z5Ｒ^Z6で示される基によって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルを表し、
ここで、その一部について記載されているアルコキシ置換基は、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基は、フッ素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルアミノからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているフェニル基および記載されているヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ^Z5およびＲ^Z6は、同一または異なっており、お互いに独立して、水素または(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルを表すか、
または
Ｒ^Z5およびＲ^Z6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルアミノによって置換されていてもよい、４〜６員アザヘテロサイクルを形成するか、
あるいは
Ｒ^Z1およびＲ^Z2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、フッ素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルアミノからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよい、４〜１０員アザヘテロサイクルを形成し、
Ｒ^Z3は、(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキルによって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルを表すか、またはフッ素、塩素、シアノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよいフェニルを表すか、(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキルを表し、
Ｒ^Z4は、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルまたは(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキルを表し、
Ｒ¹は、シアノまたはアセチルを表し、
Ｒ²は、水素を表すか、フッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルまたは(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルスルホニルを表すか、または式−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ⁴で示される基を表し、ここで、
Ｒ⁴は、水素を表すか、(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルを表すか、または(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキルを表し、
Ｒ³は、水素、フッ素または塩素を表す］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
Ｚが、式：

で示されるスルホンアミド基を表すか、または、式：

で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
Ｒ^Z1が、水素を表すか、または、ヒドロキシル、メトキシもしくはエトキシによって置換されていてもよい(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルを表し、
Ｒ^Z2が、水素、(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、または
ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルアミノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルスルフィニル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルスルホニル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロアリール、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ^Z5Ｒ^Z6で示される基によって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルを表し、ここで、
その一部について記載されているアルコキシ置換基が、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているフェニル基および記載されているヘテロアリール基が、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、トリフルオロメチルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ^Z5およびＲ^Z6が、同一または異なっていて、お互いに独立して、水素または(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルであるか、
または
Ｒ^Z5およびＲ^Z6 それらが結合している窒素原子と一緒になって、が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルまたは(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシによって置換されていてもよい、５または６員アザヘテロサイクルを形成するか、
または
Ｒ^Z1およびＲ^Z2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよい、５〜１０員アザヘテロサイクルを形成し、
Ｒ^Z3が、(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよいフェニルを表すか、または、(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキルを表し、
Ｒ^Z4が、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ¹が、シアノを表し、
Ｒ²が、水素を表すか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルまたは(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルスルホニルを表すか、または、式−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ⁴で示される基を表し、ここで、
Ｒ⁴は、水素、メチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ³が、水素またはフッ素を表す、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
Ｚが、式：

で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
Ｒ^Z1が、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルを表し、
Ｒ^Z2が、水素、シクロプロピル、５もしくは６員ヘテロシクリル、または５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、
または
ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、シクロプロピル、５もしくは６員ヘテロシクリル、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ^Z5Ｒ^Z6で示される基によって置換されていてもよい、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルを表し、ここで、
それらの一部について記載されているメトキシおよびエトキシ置換基が、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基が、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロアリール基が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ^Z5およびＲ^Z6が、お互いに独立して、水素もしくはメチルを表すか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成するか、
または
Ｒ^Z1およびＲ^Z2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し、
Ｒ¹が、シアノを表し、
Ｒ²が、水素、メチル、メチルスルホニル、または式−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ₂で示される基を表し、
Ｒ³が、水素を表す、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
Ｚが、式：

で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
Ｒ^Z3が、シクロプロピルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルを表すか、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ¹が、シアノを表し、
Ｒ²が、水素、メチル、メチルスルホニル、または式−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ₂で示される基を表し、
Ｒ³が、水素を表す、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
Ｚが、式：

で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
Ｒ^Z2が、水素、メチル、または式−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂で示される基を表し、
Ｒ¹が、シアノを表し、
Ｒ²が、水素、メチルまたはメチルスルホニルを表し、
Ｒ³が、水素を表す、
請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
Ｚが、式：

で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
Ｒ¹が、シアノを表し、
Ｒ²が、水素、メチルまたはメチルスルホニルを表し、
Ｒ³が、水素を表す、
請求項１、２および４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
Ｚが、式：

で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
Ｒ^Z1およびＲ^Z2が、請求項１、２、３および５いずれか１項に記載の意味を有する
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
まず、式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、請求項１、２、３および５いずれか１項に記載の意味を有する］
で示されるアニリン誘導体を、亜硝酸ナトリウムおよび塩酸により、対応するジアゾニウム塩に変換し、次いで、ワンポット反応において塩化銅(Ｉ)の存在下で二酸化硫黄と反応させて、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記の意味を有する］
で示されるスルホニルクロライドを得、次いで、これを式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^Z1およびＲ^Z2は、請求項１、２、３および５いずれか１項に記載の意味を有する］
で示されるアミンと、必要に応じて補助塩基の存在下で、反応させて、式（Ｉ−Ａ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^Z1およびＲ^Z2は、上記の意味を有する］
で示されるスルホンアミドを得、必要に応じて、この方法で得られた式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を、当業者にとって既知の方法でそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする製造方法。
Ｚが式：

で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊がフェニル環への結合位置を示し、
Ｒ^Z3が、請求項１、２、４および６いずれか１項に記載の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
まず、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^Z3は、請求項１、２、４および６いずれか１項記載の意味を有する］
で示されるフェニルチオエーテル誘導体を過酸化水素、過酸または過ヨウ素酸で酸化して、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^Z3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホキシドを得、次いで、触媒としての酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体および塩基としての酸化マグネシウムの存在下で２,２,２−トリフルオロアセトアミドおよび(ジアセトキシヨード)ベンゼンによって式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^Z3は、上記の意味を有する］
で示されるＮ−アシルスルホキシイミンに変換し、次いで、塩基性条件下にて、（ＶＩＩ）におけるトリフルオロアセチル基を除去して、式（Ｉ−Ｂ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^Z3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホキシイミンを得、必要に応じて、この方法で得られた式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を、当業者にとって既知の方法でそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする製造方法。
疾患の治療および／または予防のための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療および／または予防のための方法において用いるための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療および／または予防のための薬剤の製造のための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の使用。
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を、１つ以上の不活性で非毒性の医薬上許容される補助剤と合わせて含む、薬剤。
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を、キナーゼ阻害物質、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質および活性化物質、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害物質、βアドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用薬および糖質コルチコイドからなる群から選択される１つ以上のさらなる活性化合物と合わせて含む、薬剤。
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療および／または予防のための請求項１２または１３記載の薬剤。