JP2010516701A5

JP2010516701A5 -

Info

Publication number: JP2010516701A5
Application number: JP2009546562A
Authority: JP
Filing date: 2008-01-18
Publication date: 2012-03-01

Description

（発明の要旨）
本発明は、１，３−ジオキサン部分を有する化合物、該化合物を含む組成物、前記化合物の合成に有用な方法および中間体、ならびにトロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される疾病の治療および／または予防をはじめとする、前記化合物の使用方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：

（式中、Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３およびＲ _４は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはヘテロアリールであるように独立して選択され得る）。
（項目２）
式（ＩＩ）の化合物：

（式中、
Ｒ _１、Ｒ _２およびＲ _４は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはヘテロアリールであるように独立して選択され得；そして
Ａｒは、フェニル、フェノール、アニリン、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、またはｐ−メトキシフェニルである）。
（項目３）
Ａｒが、フェノールである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａｒが、ｏ−メトキシフェニルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａｒが、ｍ−メトキシフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
式（ＩＶ）の化合物：

（式中、
Ｒ _１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはアルキルであり；
Ｒ _２は、水素、任意に１つ以上の置換基で置換されているアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ _３〜３０環もしくはヘテロ環式環であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ _５は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロゲンであり；および
ｎは、０、１、２、３、４または５である）。
（項目７）
ｎが、１または２である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ _５が、ＯＨまたはＯＭｅである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ _１がＨである、項目６に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ _２が、置換または非置換Ｃ _３〜３０環もしくはヘテロ環式環である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ _２が、非置換、一置換または多置換アセナフテン、ベンゾチオフェン、クロマノン、インドール、ジュロリジン、ナフタレンまたはキノリンである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ _２が、置換基で置換されており、該置換基が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、アリール、アルコキシまたはアルキル基である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
ＸがＮで、Ｒ _１が水素である、項目６に記載の化合物。
（項目１４）
ＸがＣＨで、Ｒ _１が水素である、項目６に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘが、ＮＲ _８である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ _８が、Ｈ、メチル、またはフェニルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ _２が、クロマノン、または１つ以上の置換基で置換されているクロマノンである、項目６に記載の化合物。
（項目１８）
前記置換基が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、アリール、アルコキシまたはアルキル基である、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
トロンボキサンＡ２またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する方法であって、該受容体を式（ＩＶ）の化合物と接触させることを含む、方法：

（式中、
Ｒ _１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはアルキルであり；
Ｒ _２は、水素、任意に１つ以上の置換基で置換されているアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ _３〜３０環もしくはヘテロ環式環であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ _５は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロゲンであり；および
ｎは、０、１、２、３、４または５である）。
（項目２０）
トロンボキサンＡ２またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連した疾患を治療または予防するための方法であって、有効量の項目１の化合物またはその許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を対象に投与することを含む、方法。
（項目２１）
前記疾患が、癌である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記対象が、家畜である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記対象が、ヒトである、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
対象におけるＰＰＡＲ媒介性疾患または状態である臨床状態の治療または予防に有用な医薬組成物を調製するための、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目２５）
糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される臨床状態の治療または予防のための薬剤を調製するための、項目２３に記載の化合物の使用。
（項目２６）
ＰＰＡＲ媒介性疾患または状態である臨床状態の治療または予防を必要とする個体において該状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の項目１から１８のいずれかに記載の化合物を該個体に投与することを含む、方法。
（項目２７）
前記臨床状態が、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
トロンボキサンに関連した臨床状態を治療または予防する必要がある個体において該状態を治療または予防するための薬剤として使用するための、項目１から１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
前記臨床状態が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
前記臨床状態が、血栓症、肺高血圧症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、項目２７または２８に記載の化合物。
（項目３１）
前記臨床状態が、血栓症、肺高血圧症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、血栓形成および過形成から成る群より選択される、項目２７から２９のいずれかに記載の化合物。
（項目３２）
前記個体が、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病から選択される糖尿病に罹患している、項目２７から３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３３）
トロンボキサンに関連した臨床状態を治療または予防する必要がある個体において、該状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の項目１から１８のいずれかに記載の化合物を該個体に投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記臨床状態が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
項目１から１８のいずれかに記載の化合物を活性成分として含む、トロンボキサンに関連した臨床状態を治療または予防する必要がある個体において該状態を治療または予防するための医薬組成物。
（項目３６）
前記臨床状態が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、項目３４に記載の組成物。
（項目３７）
項目１から１８のいずれかに記載の化合物の遅延放出、調節放出、持続放出または制御放出のための医薬組成物。
（項目３８）
少なくとも１つの放出速度調節剤を含む、項目３６に記載の組成物。
（項目３９）
前記放出速度調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、クレモフォール、トウモロコシ油グリセリドおよびプロピレングリコール、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックス、パラフィンワックス、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、ならびにこれらの混合物から成る群より選択される、項目３７に記載の組成物。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはヘテロアリールであるように独立して選択され得る）。
式（ＩＩ）：

（式中、
Ａｒは、フェニル、フェノール、アニリン、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、またはｐ−メトキシフェニルである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
式（ＩＶ）：

（式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはアルキルであり；
Ｒ_２は、水素、任意に１つ以上の置換基で置換されているアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜３０環もしくはヘテロ環式環であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロゲンであり；および
ｎは、０、１、２、３、４または５である）
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
ｎが、１または２であり、そして／またはＲ _５が、ＯＨまたはＯＭｅであり、そして／またはＲ _１がＨである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ _１がＨであり、そしてＲ _２が、置換または非置換Ｃ _３〜３０環もしくはヘテロ環式環であり、好ましくはＲ_２が、非置換、一置換または多置換アセナフテン、ベンゾチオフェン、クロマノン、インドール、ジュロリジン、ナフタレンまたはキノリンであり、ここで置換基がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、アリール、アルコキシまたはアルキル基から好ましくは選択される、請求項３に記載の化合物。
ＸがＮで、Ｒ_１が水素であるか；またはＸがＣＨで、Ｒ _１が水素である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_２が、クロマノン、または１つ以上の置換基で置換されているクロマノンであり；好ましくは該置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、アリール、アルコキシまたはアルキル基である、請求項３に記載の化合物。
請求項３〜７のいずれかに記載の化合物を含む、薬剤としての使用のための組成物。
対象において、トロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）媒介性疾患もしくは状態である臨床状態を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物の使用。
対象において、トロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）媒介性疾患もしくは状態である臨床状態の治療または予防における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物を含む組成物。
前記使用が、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される臨床状態の治療または予防のためのものである、請求項８または１０に記載の組成物。
前記使用が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される臨床状態の治療のためのものである、請求項８または１０に記載の組成物。
前記臨床状態が、糖尿病性腎症である、請求項１２に記載の組成物。
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
請求項１から７のいずれかに記載の化合物の遅延放出、調節放出、持続放出または制御放出のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの放出速度調節剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、クレモフォール、トウモロコシ油グリセリドおよびプロピレングリコール、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックス、パラフィンワックス、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、ならびにこれらの混合物から成る群より選択される放出速度調節剤を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される臨床状態の治療または予防のためのものである、請求項９に記載の使用。
心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される臨床状態の治療のためのものである、請求項９に記載の使用。
前記臨床状態が、糖尿病性腎症である、請求項１８に記載の使用。