JP2013510883A5

JP2013510883A5 -

Info

Publication number: JP2013510883A5
Application number: JP2012539063A
Authority: JP
Filing date: 2010-11-15
Publication date: 2014-01-09
Anticipated expiration: 2030-11-15

Claims

式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物：

式中、
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＦ₃、Ｉ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ¹であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ_1-4アルキル、−ＳＯ₂−Ｒ¹、または−ＣＯ−Ｒ¹であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ₂−Ｒ³、１以上のＲ²により必要に応じて置換されたＣ_1-4アルキル、またはＲ⁴により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ₂、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＯＲ¹、−Ｎ（Ｒ¹Ｒ¹）、および−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁵Ｒ⁵）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ¹であり；
各Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ²は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ₂、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ¹、−Ｎ（Ｒ⁵Ｒ⁵）、−ＳＯ₂−Ｒ¹、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁵Ｒ⁵）、−Ｎ（Ｒ¹）−ＳＯ₂−Ｒ¹、−ＣＯＯＲ¹、−ＯＣＯ−Ｒ¹、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁵Ｒ⁵）、−Ｎ（Ｒ¹）−ＣＯＲ¹、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、およびＲ⁴により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ³は、独立して、Ｒ²、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または１以上のＲ²により必要に応じて置換されたＣ_1-4アルキルであり；
各Ｒ⁴は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＨＮＲ¹、−Ｎ（Ｒ¹Ｒ¹）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹、−ＮＨＣＯ−Ｒ¹であり；
各Ｒ⁵は、独立して、Ｃ_1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ⁵が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｒ¹Ｒ¹）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＯＲ¹により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
前記化合物が実質的に鏡像異性的に純粋であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
Ｘが−ＮＲ'Ｒ"であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
Ｒ"がＨ、−ＳＯ ₂ −Ｒ ³ 、または−（ＣＲ ^a Ｒ ^b ） _n −Ｒ ² であり、各Ｒ ^a および各Ｒ ^b が、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したＲ ^a およびＲ ^b が一緒になってオキソであり、ｎは０，１，２，または３であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
Ｒ²が、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ¹、−Ｎ（Ｒ⁵Ｒ⁵）、または−ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項５記載の化合物。
Ｒ³が、−Ｃ₂Ｈ₅−Ｎ（Ｒ⁵Ｒ⁵）、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁵Ｒ⁵）、または−Ｃ ₂ Ｈ ₅ −Ｏ−Ｒ ¹であることを特徴とする請求項５または６記載の化合物。
Ｒ’がＨである請求項５から７いずれか１項記載の化合物。
下記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
下記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項９記載の化合物。
請求項１から１０いずれか１項記載の化合物および適切な賦形剤を有してなる医薬組成物。
請求項１から１０いずれか１項記載の化合物および第２の薬品を有してなる組合せ医薬。
前記第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされるものであることを特徴とする請求項１２記載の組合せ医薬。
効果的な量の請求項１から１０いずれか１項記載の化合物、請求項１１記載の医薬組成物、または請求項１２記載の組合せ医薬を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化のための組成物。
前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項１４記載の組成物。
効果的な量の請求項１から１０いずれか１項記載の化合物を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療するための組成物。
前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項１６記載の組成物。
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含み、該不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法であって、
（ｉ）テトラヒドロナフタレン部分を含む化合物であって、不斉置換が望まれるテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の炭素が、その炭素においてオキソ置換されている化合物を提供する工程、および
（ｉｉ）前記化合物をキラル試薬と反応させて、前記オキソ基に結合していたテトラヒドロナフタレン部分の炭素で不斉中心を形成する工程、
を有してなる方法。
前記キラル試薬がＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］またはＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］であることを特徴とする請求項１８記載の方法。
工程（ｉ）において提供されるテトラヒドロナフタレン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓの化合物を形成することを特徴とする請求項１８または１９記載の方法：

式中、Ｚは−ＣＮ、−Ｃｌ、または−ＣＦ₃である。
前記式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓの化合物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理することによって、オキソ基に結合していたテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の不斉炭素のキラル配置を反転させて、式ＶＩＩ−ＳまたはＶＩＩ−Ｒのアジドテトラヒドロナフタレンを形成する工程をさらに含み、

テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環のアジド置換基がヒドロキシ置換基に置き換わり、アジド置換基に結合する不斉炭素が、ヒドロキシ置換基に結合していた不斉炭素の反転キラル配置を有することを特徴とする請求項２０記載の方法。
Ｚが−ＣＮであり、該方法が、
（ａ）式ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓを有する中間体を保護剤と反応させ、次いで、生じた保護形態のＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓの中間体をヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、Ｚが結合していたフェニル炭素でヒドロキシアミジンを形成して、式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓ：

を有する化合物を生じさせ；および
（ｂ）前記式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓを有する中間体を、置換安息香酸およびカップリング剤と接触させて、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓの化合物：

式中、Ｘが、ＯＨ、Ｎ₃、ＮＨ−ＰＧ、ＮＨ₂またはＮＲ'Ｒ"であり；
ＰＧは保護基であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ_1-4アルキル、−ＳＯ₂−Ｒ¹、または−ＣＯ−Ｒ¹であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ₂−Ｒ³、１以上のＲ²により必要に応じて置換されたＣ_1-4アルキル、またはＲ⁴により必要に応じて置換された環部分であって、該環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり；
Ｒ^aは低級アルキルであり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は請求項１に定義されたものである；
を形成することによって、前記テトラヒドロナフタレン部分に置換１，２，４−オキサジアゾールを形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２１記載の方法。
前記式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓが以下の構造を有することを特徴とする請求項２２記載の方法。
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む混合物であることを特徴とする請求項２２または２３記載の方法。
工程（ｉ）において提供される化合物が

であることを特徴とする請求項１８から２４いずれか１項記載の方法。
得られたテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物が、鏡像異性的に少なくとも９０％豊富であることを特徴とする請求項１８から２５いずれか１項記載の方法。
下記よりなる群から選択される化合物。
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含み、該不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法であって、請求項２７記載の化合物を提供する工程を有してなる方法。
前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物が、請求項１記載の化合物であることを特徴とする請求項１８または２８記載の方法。