JP2007505931A5

JP2007505931A5 -

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Publication number: JP2007505931A5
Application number: JP2006527127A
Authority: JP
Filing date: 2004-09-21
Publication date: 2007-10-25

Claims

式（Ｉ）の化合物：

あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は、独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＨ_２ＯＨおよび−ＮＨＣＨＯから選択されるか、または一緒にして考えられるＲ^１およびＲ^２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ^５およびＲ^６の各々は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルおよびＣ_３〜６シクロアルキルであり、各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルおよびＣ_３〜６シクロアルキルは、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ^ａおよび−ＮＲ^ｂＲ^ｃから独立して選択される１以上の置換基で置換され、各アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、必要に応じて、−ＯＲ^ａおよび−ＮＲ^ｂＲ^ｃから独立して選択される１以上の置換基で置換されるか、あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５〜７個の環原子を有する複素環を形成し、該環は、必要に応じて、酸素、窒素および硫黄から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を含み、硫黄は、必要に応じて、１または２個の酸素で置換され；
Ｒ^７およびＲ^８の各々は、独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ハロ、−ＯＲ^ａおよび−ＮＲ^ｂＲ^ｃから選択され；
Ｒ^ｄは、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、必要に応じて、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される1以上の置換基で置換され；
そして
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、独立して、水素またはＣ_１〜３アルキルである
化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々が、独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＨ_２ＯＨおよび−ＮＨＣＨＯから選択されるか、または一緒にして考えられるＲ^１およびＲ^２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１が、各々水素である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^７およびＲ^８が、各々水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
式（ＩＩ）の化合物：

である請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで、
Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ^２は水素であるか、または一緒にして考えられるＲ^１およびＲ^２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ^５およびＲ^６の各々は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルおよびＣ_３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルおよびＣ_３〜６シクロアルキルは、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ^ａおよび−ＮＲ^ｂＲ^ｃから独立して選択される１以上の置換基で置換され、各アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、必要に応じて、−ＯＲ^ａおよび−ＮＲ^ｂＲ^ｃから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５〜７個の環原子を有し、かつ酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、硫黄は、必要に応じて１または２個の酸素で置換され；そして
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、独立して、水素またはＣ_１〜３アルキルである
化合物。
Ｒ^５およびＲ^６の各々が、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｃ_１〜６アルキルは、必要に応じて、ヘテロシクリル、−ＯＲ^ａおよび−ＮＲ^ｂＲ^ｃから選択される１以上の置換基で置換されるか、またはＲ^５およびＲ^６が、それらが結合する窒素原子と一緒に、５〜７個の環原子を有し、かつ酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む複素環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６の各々が、独立して、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、各Ｃ_１〜３アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される１つの置換基で置換されるか、またはＲ^５およびＲ^６が、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルホリニル環もしくはピペリジニル環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６の各々が、独立して、水素またはＣ_１〜３アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
ヒドロキシル基を有するアルキレン炭素における立体化学が（Ｒ）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
以下：
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２オン；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−ホルムアミド；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８-ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；および
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−ホルムアミド；
これらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体
から選択される、請求項１に記載の化合物。
以下：
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；および
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；ならびに
これらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
結晶性のＮ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミドヒドロクロリド。
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
前記組成物が、治療有効量の１以上の他の治療剤をさらに含み、該他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用薬またはＰＤＥ４インヒビターである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
前記組成物が、吸入による投与のために処方される、請求項１３または１４に記載の薬学的組成物。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物であって、該組成物は、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルと組み合わせて投与されることが意図される、組成物。
喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
式（ＩＩＩ）の化合物：

と式（ＩＶ）の化合物：

とを反応させて、式（Ｖ）の化合物：

を提供する工程であって、
ここで、Ｐ^１は、ヒドロキシ保護基であり、Ｌは脱離基であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａの各々は、独立して、請求項１におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４と同一であるように規定されるかまたは−ＯＰ^２であり、Ｐ^２は、ヒドロキシ保護基であり、
ここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、請求項１のように規定される、工程；
保護基Ｐ^１を除去して、式（ＶＩ）の化合物：

を提供する工程；ならびに
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａまたはＲ^４ａのうちのいずれかが−ＯＰ^２である場合、保護基Ｐ^２を除去して、式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩または立体異性体を提供する工程
を包含する、プロセス。
請求項１８に記載のプロセスによって調製される、生成物。