ES2326172T3 - Agonistas etilamino amino sustituidos del receptor adrenergico beta2. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula (I):** ver fórmula** donde: cada uno de R1, R2, R3, y R4 es independientemente seleccionado de entre hidrógeno, amino, halo, hidroxi, -CH2OH y -NHCHO, o R1 y R2 tomados juntos dan -NHC(=O)CH=CH-, -CH=CHC(=O)NH-, -NHC(=O)S-, o -SC(=O)NH-; cada uno de R5 y R6 es seleccionado de entre hidrógeno, C1-6 alquilo, -C(=O)Rd, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y C3-6 cicloalquilo, donde cada C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y C3-6 cicloalquilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre arilo, heteroarilo, heterociclilo, -ORa, y -NRbRc, donde cada arilo, heteroarilo, y heterociclilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre ORa y NRbRc, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están fijados forman un anillo heterocíclico teniendo de 5 a 7 átomos de anillo, donde el anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional independientemente seleccionado de entre oxígeno, nitrógeno, y azufre, donde el azufre es opcionalmente sustituido por uno o dos oxígenos; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o C1-6 alquilo; cada uno de R9, R10, y R11 es independientemente seleccionado de entre hidrógeno, C1-6 alquilo, arilo, halo, -ORa, y NRbRc; Rd es hidrógeno o C1-3 alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre ORa, -NRbRc, piperidinilo y pirrolidinilo; y cada Ra, Rb, y Rc es independientemente hidrógeno o C1-3 alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.
Description
Agonistas etilamino amino sustituidos del
receptor adrenérgico \beta_{2}.
La invención se refiere a nuevos agonistas del
receptor adrenérgico \beta_{2}. La invención también se dirige
a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y
encuentra utilidad en métodos de uso de tales compuestos para
tratar enfermedades asociadas a la actividad del receptor
adrenérgico \beta_{2}. Además proporciona procesos y productos
intermedios útiles para preparar compuestos de este tipo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agonistas del receptor adrenérgico
\beta_{2} son reconocidos como fármacos eficaces para el
tratamiento de enfermedades pulmonares tales como el asma y una
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluida la bronquitis
crónica y la efisema). Los agonistas del receptor adrenérgico
\beta_{2} también son útiles para tratar el parto prematuro, y
útiles de forma potencial para tratar trastornos neurológicos y
trastornos cardíacos. A pesar del éxito que se ha logrado con
determinados agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}, los
agentes actuales poseen menos duración de acción, potencia,
selectividad, y/o aparición de lo que se desea. De esta forma,
existe una necesidad de nuevos agonistas del receptor adrenérgico
\beta_{2} que tengan propiedades mejoradas, como por ejemplo
mejor duración de acción, potencia, selectividad, y/o
aparición.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona nuevos compuestos que
poseen actividad del agonista del receptor adrenérgico
\beta_{2}. Entre otras propiedades, los compuestos de la
invención han resultado ser potentes y selectivos agonistas del
receptor adrenérgico \beta_{2}. Además, los compuestos de la
invención han resultado poseer una sorprendente e imprevista
duración de acción, la cual permite una dosis diaria, o incluso
menos frecuente.
Por consiguiente, esta invención proporciona un
compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4}
es seleccionado independientemente de entre hidrógeno, amino, halo,
hidroxi, -CH_{2}OH y -NHCHO, o R^{1} y R^{2}
tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH-,
-CH=CHC(=O)NH-, -NHC(=O)S-, o
-SC(=O)NH-;
R^{5} y R^{6} es seleccionado cada uno
independientemente de entre hidrógeno, C_{1-6}
alquilo, -C(=O)R^{d}, C_{2-6} alquenilo,
C_{2-6} alquinilo, y C_{3-6}
cicloalquilo, donde cada C_{1-6} alquilo,
C_{2-6} alquenilo, C_{2-6}
alquinilo, y C_{3-6} cicloalquilo opcionalmente se
sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de entre arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-OR^{a}, y -NR^{b}R^{c} donde cada arilo,
heteroarilo, y heterociclilo opcionalmente se sustituye por uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de entre
-OR^{a} y NR^{b}R^{c},
o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al cual estos están fijados forman un anillo
heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos de anillo y contiene 1 o 2
heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno,
nitrógeno, y azufre, donde el azufre opcionalmente se sustituye por
uno o dos oxígenos;
R^{7} y R^{8} son cada uno
independientemente hidrógeno o C_{1-6}
alquilo;
R^{9}, R^{10} y R^{11} es selecciondon
cada uno independientemente de entre hidrógeno,
C_{1-6} alquilo, arilo, halo, -OR^{a}, y
-NR^{b}R^{c};
R^{d} es hidrógeno o C_{1-3}
alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de entre OR^{a},
-NR^{b}R^{c}, piperidinilo y pirrolidinilo; y
R^{a}, R^{b}, y R^{c} son cada uno
independientemente hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
o una sal o solvato o
estereoisómero de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un
portador farmacéuticamente aceptable. La invención además
proporciona combinaciones que comprenden un compuesto de la
invención y otro u otros agentes terapéuticos y composiciones
farmacéuticas que comprenden combinaciones de este tipo.
La invención encuentra utilidad en un método
para tratar una enfermedad o condición asociada a la actividad del
receptor adrenérgico \beta_{2} (p. ej. una enfermedad pulmonar,
tal como asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el
parto prematuro, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco, o
inflamación) en un mamífero, que comprende administrar al mamífero
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención. La invención también encuentra utilidad en un método de
tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de una combinación de un compuesto de la invención junto con
otro u otros agentes terapéuticos, y en un método para tratar una
enfermedad o condición asociada a la actividad del receptor
adrenérgico \beta_{2} en un mamífero, que comprende administrar
al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
farmacéutica de la invención.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar como herramientas de investigación, es decir, para estudiar
sistemas biológicos o muestras, o para descubrir nuevos agonistas
del receptor adrenérgico \beta_{2}. Por consiguiente, en uno de
sus aspectos del método, la invención se refiere a un método para
agonizar un receptor adrenérgico \beta_{2} en un sistema
biológico o muestra, el método comprendiendo poner en contacto un
sistema biológico o muestra in vitro que comprenda un
receptor adrenérgico \beta_{2} con una cantidad de receptor
adrenérgico \beta_{2} agonizante de un compuesto de la fórmula
(I), o una sal o solvato o estereoisómero del mismo
farmacéuticamente aceptable.
En aspectos separados y diferentes, la invención
también proporciona procesos sintéticos y productos intermedios
descritos aquí, los cuales son útiles para preparar compuestos de
la invención.
La invención también proporciona un compuesto de
la invención como se describe en este caso para su uso en la
terapia médica, al igual que el uso de un compuesto de la invención
en la producción de una formulación o medicamento para tratar una
enfermedad o condición asociada a la actividad del receptor
adrenérgico \beta_{2}, p. ej. una enfermedad pulmonar tal como
el asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el parto
prematuro, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco, o
inflamación, en un mamífero.
La invención se ilustra por referencia al dibujo
anexo, el cual muestra un modelo en polvo de difracción por rayos x
de hidrocloruro de
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]-formamida.
La invención proporciona nuevos agonistas del
receptor adrenérgico \beta_{2} sustituidos por amino etilamino
de la fórmula (I), o sales o solvatos o estereoisómeros de los
mismos farmacéuticamente aceptables. El siguiente ejemplar y los
valores preferidos para radicales, sustituyentes, y gamas, están
sólo para ilustrar; estos no excluyen otros valores definidos u
otros valores dentro de gamas definidas para los radicales y
sustituyentes.
Ejemplos de valores particulares de R^{1} son
halo, -CH_{2}OH, y -NHCHO, incluyendo cloro,
-CH_{2}OH, y -NHCHO.
Otro valor particular para R^{1} es
-CH_{2}OH o -NHCHO.
Un valor particular para R^{2} es
hidrógeno.
Un valor particular para R^{1} y R^{2} es
R^{1} y R^{2} tomados juntos son
-NHC(=O)CH=CH- o
-CH=CHC(=O)NH-.
Ejemplos de valores particulares para R^{3}
son hidroxi y amino.
Ejemplos de valores particulares para R^{4}
son hidrógeno y halo, incluyendo hidrógeno y cloro.
Un grupo de compuestos de la fórmula (I) son
compuestos en los cuales R^{1} es -NHCHO, R^{3} es
hidroxi, y R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno.
Otro grupo de compuestos de la fórmula (I) son
compuestos en los cuales R^{1} y R^{2} tomados juntos son
-NHC(=O)CH=CH- o
-CH=CHC(=O)NH-, R^{3} es hidroxi, y R^{4} es
hidrógeno.
Otro valor específico para R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} es R^{1} es -CH_{2}OH, R^{3} es
hidroxi, y R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno.
Otro valor específico más para R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} es R^{1} y R^{4} son cloro, R^{3} es
amino, y R^{2} es hidrógeno.
Ejemplos de valores particulares para R^{5} y
R^{6} son R^{5} y R^{6} seleccionados cada uno
independientemente de entre hidrógeno, C_{1-6}
alquilo, y C_{3-6} cicloalquilo, donde cada
C_{1-6} alquilo se sustituye opcionalmente por uno
o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre
heterociclilo, -OR^{8}, y NR^{b}R^{c}. Otros ejemplos de
R^{5} y R^{6} son R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al cual estos están fijados forman un anillo
heterociclico que tiene de 5 a 7 átomos de anillo y contiene 1 o 2
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno,
nitrógeno, y azufre.
En una forma de realización, R^{5} y R^{6}
son cada uno independientemente hidrógeno o
C_{1-3} alquilo, donde cada
C_{1-3} alquilo opcionalmente se sustituye por un
sustituyente independientemente seleccionado de entre hidróxilo,
amino, piperidinilo, y pirrolidinilo. En otra forma de realización,
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al cual estos
están fijados forman un anillo de morfinilo o piperidinilo.
En otra forma de realización más, R^{5} y
R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o
C_{1-3} alquilo.
Un valor particular para R^{7} es
hidrógeno.
Un valor particular para R^{8} es
hidrógeno.
Ejemplos de valores particulares para R^{9}
son hidrógeno, halo y -OR^{a} donde R^{a} es
hidrógeno o C_{1-3} alquilo.
Otro ejemplo de valores particulares para
R^{9} es hidroxi y metoxi.
Otro valor particular para R^{9} es
hidrógeno.
Ejemplos de valores particulares para R^{10}
son hidrógeno, halo y -OR^{a} donde R^{a} es
hidrógeno o C_{1-3} alquilo.
Otro ejemplo de valores particulares para
R^{10} es hidroxi y metoxi.
Otro valor particular para R^{10} es
hidrógeno.
Ejemplos de valores particulares para R^{11}
son hidrógeno, halo y -OR^{a} donde R^{a} es
hidrógeno o C_{1-3} alquilo.
Otro ejemplo de valores particulares para
R^{11} son hidroxi y metoxi.
Otro valor particular para R^{11} es
hidrógeno.
En una forma de realización de la invención, un
compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (II):
donde:
R^{1} es -CH_{2}OH o
-NHCHO, y R^{2} es hidrógeno; o R^{1} y R^{2}
tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH- o
CH=CHC(=O)NH-;
cada R^{5} y R^{6} se selecciona
independientemente de entre hidrógeno, C_{1-6}
alquilo, C_{2-6} alquenilo,
C_{2-6} alquinilo, y C_{3-6}
cicloalquilo, donde cada C_{1-6} alquilo,
C_{2-6} alquenilo, C_{2-6}
alquinilo, y C_{3-6} cicloalquilo opcionalmente se
sustituiye por uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados de entre arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-OR^{a}, y -NR^{b}R^{c}, donde cada arilo, heteroarilo, y heterociclilo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre -OR^{a} y -NR^{b}R^{c},
-OR^{a}, y -NR^{b}R^{c}, donde cada arilo, heteroarilo, y heterociclilo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre -OR^{a} y -NR^{b}R^{c},
o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al cual estos están fijados forman un anillo
heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos de anillo y que contiene 1 ó
2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de
oxígeno, nitrógeno, y azufre, donde el azufre opcionalmente se
sustituye por uno o dos oxígenos; y
cada R^{a}, R^{b}, y R^{c} son
independientemente hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
o una sal o solvato o
estereoisómero de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
Un grupo de compuestos de la fórmula (II) son
aquellos en los cuales cada R^{5} y R^{6} es seleccionado
independientemente de entre hidrógeno, C_{1-6}
alquilo, y C_{3-6} cicloalquilo, donde cada
C_{1-6} alquilo opcionalmente se sustituye por
uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de
heterociclilo, -OR^{a}, y NR^{b}R^{c}, o R^{5} y R^{6}
junto con el átomo de nitrógeno al que estos están fijados forman
un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos de anillo y que
contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de
entre oxígeno, nitrógeno, y azufre.
En otro grupo de compuestos de la fórmula (II),
cada R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o
C_{1-3} alquilo, donde cada
C_{1-3} alquilo opcionalmente se sustituye por un
sustituyente independientemente seleccionado de entre hidróxilo,
amino, piperidinilo, y pirrolidinilo; o R^{5} y R^{6} junto con
el átomo de nitrógeno al que estos están fijados forman un anillo de
morfinilo o piperidinilo. En otro grupo más de compuestos de la
fórmula (II), cada R^{5} y R^{6} es hidrógeno o
C_{1-3} alquilo.
Se puede hacer particular mención de los
siguientes compuestos:
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-metilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-dimetilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-metilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-dimetilamino-2-feniletilamino)fenil]-etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-metilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-dimetilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-metilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
y
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-dimetilamino-2-feniletilamino)fenil]-etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
donde la nomenclatura química
concuerda con las del programa identificatorio automático AutoNom,
como está proporcionado por MDL Information Systems, Gmbh
(Francfort,
Alemania).
\vskip1.000000\baselineskip
Según está ilustrado arriba, los compuestos de
la invención contienen uno o más centros quirales. Por
consiguiente, la invención incluye mezclas racémicas,
estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros o diastereómeros
individuales), y mezclas de isómeros de este tipo enriquecidas con
estereoisómeros, a menos que se indique lo contrario. Cuando se
muestra un estereoisómero particular, se entenderá por aquellos
expertos en la técnica, que a menos que se indique lo contrario
pueden estar presentes menores cantidades de otros estereoisómeros
en las composiciones de esta invención, a condición de que la
utilidad de la composición como conjunto no se elimine por la
presencia de este otro tipo de isómeros.
En particular, los compuestos de la invención
contienen un centro quiral en el carbono de alquileno en las
fórmulas (I) y (II) al cual el grupo hidroxi está unido. Cuando se
emplea una mezcla de estereoisómeros, es ventajoso para la cantidad
del estereoisómero con la orientación (R) en el centro quiral
que lleva el grupo hidroxi que sea mayor que la cantidad del
estereoisómero (S) correspondiente. Al comparar los
estereoisómeros del mismo compuesto, el estereoisómero (R)
se prefiere al estereoisómero (S).
\vskip1.000000\baselineskip
A la hora de describir los compuestos, las
composiciones y los métodos de la invención, los siguientes
términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique
lo contrario.
El término "alquilo" significa un grupo
monovalente de hidrocarburo saturado, el cual puede ser lineal o
ramificado, o combinaciones de los mismos. Grupos alquilo
representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo y
similares.
Cuando un número específico de átomos de carbono
está destinado para un término particular usado aquí, el número de
átomos de carbono se muestra precedente al término. Por ejemplo, el
término "C_{1-6} alquilo" se refiere a un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un
grupo monovalente de hidrocarburo insaturado que contiene al menos
un enlace doble carbono-carbono, normalmente 1 ó 2
enlaces dobles carbono-carbono, y que puede ser
lineal o ramificado o combinaciones de los mismos. Grupos
representativos de alquenilo incluyen, a modo de ejemplo, vinilo,
alilo, isopropenilo, but-2-enilo,
n-pent-2-enilo,
n-hex-2-enilo,
n-hept-2-enilo,
n-oct-2-enilo,
n-non-2-enilo,
n-dec-4-enilo,
n-dec-2,4-dienilo
y similares.
El término "alquinilo" significa un grupo
monovalente de hidrocarburo insaturado que contiene al menos un
enlace triple carbono-carbono, normalmente 1 enlace
triple carbono-carbono, y que puede ser lineal o
ramificado o combinaciones de los mismos. Grupos representativos de
alquinilo incluyen, a modo de ejemplo, etinilo, propargilo,
but-2-inilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo monovalente carbocíclico saturado que puede ser monocíclico o
multicíclico. Grupos representativos de cicloalquilo incluyen, a
modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares.
El término "arilo" se refiere a un
hidrocarburo monovalente aromático que tiene un único anillo (es
decir, fenilo) o anillos fusionados (i.e.naftaleno). A menos que se
defina de otra forma, este tipo de grupos arilo contienen
normalmente de 6 a 10 átomos de carbono del anillo. Grupos
representativos de arilo incluyen, a modo de ejemplo, fenilo, y
naftaleno-1-ilo,
naftaleno-2-ilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo monovalente aromático que tiene un único anillo o dos anillos
fusionados y que contiene en el anillo al menos un heteroátomo
(normalmente de 1 a 3 heteroátomos) seleccionado de entre
nitrógeno, oxígeno, y azufre. A menos que se defina de otra forma,
este tipo de grupos heteroarilo contienen normalmente de 5 a 10
átomos del total de los átomos del anillo. Grupos representativos
de heteroarilo incluyen, a modo de ejemplo, pirrolo, isoxazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, piridilo (o, de forma equivalente,
piridinilo), oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo,
tienilo, pirimidilo, piridazinilo; pirazinilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
quinolilo, indolilo, isoquinolilo y similares, donde el punto de
fijación está en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del
anillo.
El término "heterociclilo" o "anillo
heterocíclico" se refiere a un grupo monovalente cíclico
no-aromatico saturado o parcialmente insaturado, que
puede ser monocíclico o multicíclico (es decir, fundido o ligado),
y que contiene al menos un heteroátomo (normalmente de 1 a 3
heteroátomos) seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y
azufre. A menos que se defina de otra forma, este tipo de grupos de
heterociclilo contienen normalmente de 5 a 10 átomos de anillo en
total. Grupos representativos de heterociclilo incluyen, a modo de
ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, imidazolidinilo,
morfinilo, indolin-3-ilo,
2-imidazolinilo,
1-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
quinuclidinilo, y similares.
El término "halo" se refiere a fluoro,
cloro, bromo o yodo.
El término "amino" se refiere a
-NH_{2}.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar un
tratamiento cuando se administra a un paciente en necesidad del
tratamiento.
El término "tratamiento" como se utiliza en
este caso se refiere al tratamiento de una enfermedad o condición
médica en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un
humano), el cual incluye:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) prevenir que ocurra la enfermedad o
condición médica, es decir, un tratamiento profiláctico de un
paciente;
(b) mejorar la enfermedad o condición médica, es
decir, eliminar o provocar una regresión de la enfermedad o
condición médica en un paciente;
(c) suprimir la enfermedad o condición médica,
es decir, ralentizar o frenar el desarrollo de la enfermedad o
condición médica en un paciente; o
(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o
condición médica en un paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
La frase "enfermedad o condición asociada a la
actividad del receptor adrenérgico \beta_{2}" incluye todos
los estados de enfermedad y/o condiciones que se reconocen ahora, o
que se descubran en el futuro, por estar relacionados con la
actividad del receptor adrenérgico \beta_{2}. Tales estados de
enfermedad incluyen, pero no se limitan a enfermedades pulmonares,
tales como el asma y una enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(incluyendo la bronquitis crónica y el efisema), así como
trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. La actividad del
receptor adrenérgico \beta_{2} se conoce también por estar
relacionada con el parto prematuro (véase la Patente Estadounidense
Número 5.872.126) y algunos tipos de inflamación (véase la
Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO
99/30703 y la Patente Estadounidense Número 5.290.815).
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una sal obtenida a partir de una base o
ácido que es aceptable para su administración a un paciente, tal
como un mamífero. Este tipo de sales pueden estar derivadas de
bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables y de
ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a acético,
bencenosulfónico, benzoico, camfosulfonico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico,
múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, p-toluenosulfónico, xinafónico (ácido de
1-hidroxi-2-naftoico)
y similares. Particularmente se prefieren las sales derivadas de
los ácidos fumárico, bromhídrico, clorhídrico, acético, sulfúrico,
metanosulfónico, xinafónico, y tartárico.
Las sales derivadas de bases inorgánicas
farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio,
cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso,
potasio, sodio, zinc y similares. Particularmente se prefieren las
sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sódio. Las sales
derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen
las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo
las aminas sustituidas, las aminas cíclicas, las aminas naturales y
similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilenodiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
El término "solvato" se refiere a un
complejo o formación agregada por una o más moléculas de un soluto,
es decir un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente
aceptable derivada del mismo, y una o más moléculas de un solvente.
Este tipo de solvatos son normalmente sólidos cristalinos que
tienen una proporción molar sustancialmente fija de soluto y
solvente. Solventes representativos incluyen a modo de ejemplo,
agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético, y similares.
Cuando el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
\newpage
Se apreciará que el término "o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptables de estereoisómeros de los
mismos" intenta incluir todas las permutaciones de sales,
solvatos y estereoisómeros, tales como un solvato de una sal
farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de
la fórmula (I).
El término "grupo saliente" se refiere a un
grupo funcional o átomo que puede ser desplazado por otro grupo
funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una
reacción de sustitución nucleofílica. A modo de ejemplo, grupos
salientes representativos incluyen grupos de cloro, bromo y yodo;
grupos de éster sulfónico, tal como mesilato, tosilato, brosilato,
nosilato y similares; y grupos aciloxi, tal como acetoxi,
trifluoroacetoxi y similares.
El término "grupo
amino-protector" se refiere a un grupo protector
adecuado para prevenir reacciones indeseadas en un amino nitrógeno.
Grupos representativos amino-protectores incluyen,
pero no se limitan a formilo; grupos acilo, por ejemplo grupos
alcanoilo, tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como
terc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo
grupos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos
arilmetilo, tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr), y
1,1-di-(4'-metoxifenilo)metilo;
grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y
terc-butildimetilsililo (TBS); y
similares.
El término "grupo
hidroxi-protector" se refiere a un grupo
protector adecuado para prevenir reacciones indeseadas en un grupo
hidroxi. Grupos representativos hidroxi-protectores
incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo, tales como metilo,
etilo, y terc-butilo; grupos acilo, por
ejemplo grupos alcanoilo, tales como acetilo; grupos arilmetilo,
tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB),
9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo
(benzhidrilo, DPM); grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS)
y terc-butildimetilsililo (TBS); y
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden obtener
a partir de materias primas fácilmente disponibles usando los
siguientes métodos y procedimientos generales. Aunque se ilustra un
aspecto particular de la presente invención en los esquemas de
abajo, los expertos en la técnica reconocerán que todos los
aspectos de la presente invención se pueden preparar usando los
métodos descritos aquí o usando otros métodos, reactivos y materias
primas conocidas por los expertos en la técnica. Se apreciará
también que donde se dan condiciones del proceso típicas o
preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, fracciones
molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), se pueden usar
también otras condiciones del proceso a menos que se establezca lo
contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar debido
a los reactivos o solventes usados en particular, pero tales
condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica
mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Adicionalmente, como resultará evidente para los
expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales
pueden ser necesarios para prevenir que determinados grupos
funcionales sufran reacciones indeseadas. La elección de un grupo
protector adecuado para un grupo funcional en particular, así como
las condiciones adecuadas para la protección y la desprotección, son
bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos
protectores, y su introducción y eliminación, están descritos en T.
W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,
Third Edition, Wiley, New York, 1999, y las referencias allí
citadas.
En un método de síntesis, los compuestos de las
fórmulas (I) y (II) son preparados según se ilustra en el Esquema
A. (Los sustituyentes y las variables mostrados en los siguientes
esquemas tienen las definiciones proporcionadas anteriormente a
menos que se indique lo contrario).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P^{1} representa un grupo
hidroxi-protector, P^{2} representa un grupo
hidroxi-protector, y L representa un grupo saliente,
tal como
bromo.
Como se muestra en el Esquema A, un compuesto de
la fórmula 1 es reaccionado antes con
(R)-N^{2}-[4-(2-aminoetil)fenil]-1-feniletano-1,2-diamina
(2) para proporcionar un producto intermedio de la fórmula 3.
Normalmente, esta reacción se conduce en un solvente polar aprótico
en presencia de una base con calentamiento. El grupo protector
P^{1} es normalmente un grupo protector de sililo, que
normalmente se elimina del producto intermedio de la fórmula 3
usando un reactivo de fluoruro o ácido, para proporcionar un
producto intermedio de la fórmula 4. El grupo protector P^{21} es
normalmente un grupo protector de bencilo, que normalmente se
elimina del producto intermedio de la fórmula 4 mediante
hidrogenación usando un paladio en un catalizador de carbono, para
proporcionar el producto.
Los compuestos de la fórmula 1 empleados en las
reacciones descritas en esta aplicación se preparan fácilmente
mediante procedimientos conocidos en la técnica, y descritos, por
ejemplo, en las patentes estadounidenses Nos. 6.653.323 B2 y
6.670.376 B1 y las referencias de éstas. El producto intermedio 2
se obtiene a partir de materias primas fácilmente disponibles, por
ejemplo, mediante los procedimientos ilustrados en el Esquema
B.
\newpage
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema B, P^{3} representa un grupo
amino-protector y P^{4} representa un grupo
amino-protector.
Como se ilustra en el Esquema B, un grupo
protector, P^{3}, se añade al amino nitrógeno de
2-(4-nitrofenil)etilamina, 5, para
proporcionar un producto intermedio de la fórmula 6. El grupo
protector P^{3} es normalmente un grupo de
terc-butoxicarbonilo (Boc), que normalmente
se añade mediante reacción de dicarbonato de
di-terc-butilo (Boc_{2}O)
bajo condiciones básicas. El producto intermedio 6 se reduce para
proporcionar un producto intermedio de la fórmula 7. La reducción
del producto intermedio 6 se efectúa normalmente mediante
hidrogenación usando un paladio en el catalizador de carbono. La
amina del producto intermedio 7 se acopla con la fenil glicina
protegida 8 para proporcionar un producto intermedio de la fórmula
9. El acoplamiento del producto intermedio 7 con 8 se puede efectuar
usando un agente de acoplamiento peptídico, por ejemplo,
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDC), y pueden emplear un catalizador, por ejemplo, hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hidrato de
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT). El producto intermedio 9 se desprotege, normalmente bajo
condiciones acídicas, para proporcionar un producto intermedio de la
fórmula 10, que se reduce, normalmente usando un reductor de
borano, para formar
(R)-N^{2}-[4-(2-aminoetil)fenil]-1-feniletano-1,2-diamina
(2).
La preparación del producto intermedio 2 se
describe posteriormente en el Ejemplo 1, en las partes de la a a la
e, más adelante.
De forma alternativa, los compuestos de la
invención se pueden preparar como se ilustra en el Esquema C.
\newpage
Esquema
C
\vskip1.000000\baselineskip
Según el Esquema C, el producto intermedio 1 se
acopla con el
(S)-2-[4-(2-aminoetil)-fenilamino]-1-feniletanol
(11) para proporcionar un producto intermedio de la fórmula 12.
Normalmente, esta reacción se conduce en un solvente polar aprótico
en presencia de una base con calentamiento. El producto intermedio
12 se reacciona con un reactivo tal como azida de difenilfosforilo,
que convierte el alcohol en un grupo saliente y proporciona un
anión de azida nucleofílico para proporcionar el producto intermedio
de la fórmula 13. De forma alternativa, los sistemas
bi-reactivos se pueden utilizar para convertir el
producto intermedio 12 en la azida 13. A continuación, el grupo
protector P^{1}, el cual normalmente es un grupo protector de
sililo, se quita, normalmente usando un fluoruro o ácido reactivo,
para proporcionar un producto intermedio de la fórmula 14. El
producto se puede proporcionar mediante la hidrogenación simultánea
de la azida y la desprotección del grupo protector P^{2} del
producto intermedio de la fórmula 14, siendo P^{2} un grupo, tal
como bencilo, que se elimina mediante hidrogenación. Si el grupo
protector P^{2} no es lábil para la hidrogenación, se requiere una
fase de desprotección adicional.
El producto intermedio 11 se prepara fácilmente
mediante la reacción de
2-(4-aminofenil)etilamina con óxido quiral de
estireno, como se describe en el Ejemplo 3, parte a, más
adelante.
Detalles adicionales concernientes a condiciones
de reacción específicas y a otros procedimientos para preparar
compuestos representativos de la invención o producto intermedios
de los mismos se describen en los Ejemplos más abajo.
Por consiguiente, en un aspecto del método, la
invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula (I), o una sal o estereoisómero o derivado protegido del
mismo, comprendiendo este proceso: reaccionar un compuesto de la
fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P^{1} es un grupo
hidroxi-protector, L es un grupo saliente, cada uno
de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a} se definen
independientemente como iguales que R^{1}, R^{2}, R^{3}, y
R^{4} en la fórmula (I), o -OP^{2}, donde P^{2} es
un grupo hidroxi-protector, con un compuesto de la
fórmula
(IV):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se definen como en la fórmula
(I), para proporcionar un compuesto de la fórmula
(V):
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\vskip1.000000\baselineskip
eliminar el grupo protector P^{1}
para proporcionar un compuesto de la fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y siendo -OP^{2}
cualquiera de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, o R^{4a}, eliminar el
grupo protector P^{2} para proporcionar un compuesto de la
fórmula (I), o una sal o estereoisómero del
mismo.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención. Por
consiguiente, el compuesto, preferiblemente en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, se puede formular para cualquier forma
de administración adecuada, tal como una administración oral o
parenteral, o una administración por inhalación.
A modo de ilustración, el compuesto se puede
mezclar con portadores farmacéuticos y excipientes convencionales y
usar en forma de polvos, comprimidos, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Composiciones
farmacéuticas de este tipo contendrán de aproximadamente un 0,05
hasta aproximadamente un 90% en peso del compuesto activo, y más
generalmente de aproximadamente un 0,1 hasta aproximadamente un 30%.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener portadores comunes
y excipientes, tales como almidón de maiz o gelatina, lactosa,
sulfato de magnesio, estearato de magnesio, sacarosa, celulosa
microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro
sódico, y ácido algínico. Los desintegradores comúnmente usados en
las formulaciones de esta invención incluyen croscarmelosa,
celulosa microcristalina, almidón de maiz, glicolato sódico de
almidón y ácido algínico.
Una composición líquida generalmente consistirá
en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable en un(os) portador(es) líquido(s)
adecuado(s), por ejemplo etanol, glicerina, sorbitol, un
solvente no acuoso tal como polietilenglicol, aceites o agua,
opcionalmente con un agente de suspensión, un agente de
solubilización (tal como una ciclodextrina), un conservante, un
tensioactivo, un agente humectante, un agente aromatizante o
colorante. De forma alternativa, una formulación líquida se puede
obtener a partir de un polvo reconstituible.
Por ejemplo un polvo que contiene un compuesto
activo, un agente de suspensión, sacarosa y un edulcorante se puede
reconstruir con agua para formar una suspensión; un jarabe se puede
obtener a partir de un polvo que contiene una sustancia activa,
sacarosa y un edulcorante.
Una composición en forma de una pastilla se
puede preparar usando cualquier portador(es)
farmacéutico(s) adecuado(s) usado(s)
rutinariamente para preparar composiciones sólidas. Ejemplos de
portadores de este tipo incluyen estearato de magnesio, almidón,
lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y aglutinantes, por
ejemplo polivinilpirrolidona. La pastilla también se puede proveer
de un recubrimiento pelicular con color, o incluir el color como
parte del portador(es). Además, el compuesto activo se puede
formular como una dosificación unitaria controlada de liberación en
forma de una pastilla que comprende una matriz hidrofílica o
hidrofóbica.
Una composición en forma de una cápsula se puede
preparar usando procedimientos de encapsulación rutinarios, por
ejemplo mediante la incorporación del compuesto activo y los
excipientes en una cápsula de gelatina dura. De forma alternativa,
se puede preparar una matriz semi-sólida de
compuesto activo y polietilenglicol de peso molecular alto y
rellenar una cápsula de gelatina dura con ésta; o se puede preparar
una solución de compuesto activo en polietilenglicol o una
suspensión en aceite comestible, por ejemplo parafina líquida o
aceite de coco fraccionado y rellenar una cápsula de gelatina
blanda con ésta.
Aglutinantes de pastilla que se pueden incluir
son acacia, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sádica,
polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxipropil metilcelulosa,
sacarosa, almidón y etilcelulosa. Lubricantes que se pueden usar
incluyen estearato de magnesio u otros estearatos metálicos, ácido
esteárico, fluido de silicona, talco, ceras, aceites y sílice
coloidal.
También se pueden usar agentes aromatizantes
tales como menta, aceite de gaulteria, aromatizante de cereza o
similares. Adicionalmente, puede ser deseable añadir un agente
colorante para hacer la dosificación unitaria más atractiva en
apariencia o para ayudar a identificar el producto.
Los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se dan de forma
parenteral se pueden formular para su administración intramuscular,
intratecal, o intravenosa.
Una composición típica para la administración
intramuscular o intratecal consistirá en una suspensión o solución
de sustancia activa en un aceite, por ejemplo en aceite de
cacahuete o aceite de sésamo. Una composición típica para
administración intravenosa o intratecal consistirá en una solución
estéril isotónica acuosa que contiene, por ejemplo sustancia activa
y dextrosa o cloruro sódico, o una mezcla de dextrosa y cloruro
sódico. Otros ejemplos son la solución inyectabe de Ringer lactada,
la solución inyectable de Ringer lactada con dextrosa,
Normosol-M y dextrosa, Isolyte E, la solución
inyectable de Ringer acilada, y similares. Opcionalmente, se puede
incluir en la formulación un cosolvente, por ejemplo,
polietilenglicol; un agente quelante, por ejemplo, ácido
tetraacético etilendiamina; un agente de solubilización, por
ejemplo, una ciclodextrina; y un antioxidante, por ejemplo,
metabisulfito de sodio. De forma alternativa, la solución puede ser
liofilizada y luego reconstruida con un solvente adecuado justo
antes de la administración.
Los compuestos de esta invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activos en administración
tópica se pueden formular como composiciones transdérmicas o
dispositivos de entrega transdérmica ("parches"). Tales
composiciones incluyen, por ejemplo, un refuerzo, depósito de
compuesto activo, una membrana de control, forro y adhesivo de
contacto. Tales parches transdérmicos pueden ser usados para
proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de
la presente invención en cantidades controladas. La construcción y
uso de parches transdérmicos para la entrega de agentes
farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo,
patente estadounidense nº. 5,023,252. Tales parches pueden ser
construidos para la entrega, continua, pulsátil, o a petición de
agentes farmacéuticos.
Una manera preferida para administración de un
compuesto de la invención es la inhalación. La inhalación es un
medio eficaz de introducir un agente directamente en el tracto
respiratorio. Hay tres tipos generales de dispositivos
farmacéuticos de inhalación: inhaladores nebulizadores, inhaladores
de polvo seco (DPI), e inhaladores de dosis medidas (MDI). Los
dispositivos nebulizadores convencionales producen una corriente de
aire de alta velocidad que provoca que un agente terapéutico se
rocíe como una niebla que se introduce en el tracto respiratorio
del paciente. El agente terapéutico se formula en una forma líquida
tal como una solución o una suspensión de partículas micronizadas
de tamaño respirable, donde el micronizado es normalmente definido
por tener aproximadamente un 90% o más de las partículas con un
diámetro inferior a aproximadamente 10 \mum.
Una formulación típica para el uso en un
dispositivo nebulizador convencional es una solución isotónica
acuosa de una sal farmacéutica del agente activo en una
concentración del agente activo de entre aproximadamente 0,05
\mug/ml y aproximadamente 1 mg/ml. Se proporcionan dispositivos
nebulizadores adecuados a nivel comercial, por ejemplo, de PARI
Gmbh (Starnberg, Alemania). Se han descrito otros dispositivos
nebulizadoes, por ejemplo, en la patente estadounidense nº
6.123.068.
Los DPIs normalmente administran un agente
terapéutico en forma de polvo de flujo libre que se puede dispersar
en una corriente de aire del paciente durante la inspiración. Se
están desarrollando también dispositivos DPI alternativos que usan
una fuente de energía externa para dispersar el polvo. Para
conseguir un polvo de flujo libre, el agente terapéutico se puede
formular con un excipiente adecuado (p. ej., lactosa o almidón). Se
puede hacer una formulación de polvo seco, por ejemplo, combinando
partículas de lactosa seca con partículas micronizadas en una forma
adecuada, normalmente una sal farmacéuticamente aceptable, de un
compuesto de la invención (es decir, el agente activo) y una mezcla
seca. De forma alternativa, el agente se puede formular sin
excipientes. La formulación se carga en un dispensador de polvo
seco, o en cartuchos o cápsulas de inhalación para el uso con un
dispositivo de entrega de polvo seco.
Ejemplos de dispositivos de entrega por DPI
proporcionados a nivel comercial incluyen Diskhaler
(GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) (véase, p. ej., la
patente estadounidense nº. 5.035.237); Diskus (GlaxoSmithKline)
(véase, p. ej., la patente estadounidense nº. 6.378.519; Turbuhaler
(AstraZeneca, Wilmington, DE) (véase, p. ej., la patente
estadounidense nº. 4.524.769); y Rotahaler (GlaxoSmithKline) (véase,
p. ej., la patente estadounidense nº. 4.353.365). Otros ejemplos de
dispositivos DPI adecuados se describen en las patentes
estadounidenses Nos. 5.415.162, 5.239.993, y 5.715.810 y las
referencias de las mismas.
Los MDI's normalmente emiten una cantidad medida
de un agente terapéutico usando gas propulsor comprimido. Las
formulaciones para la administración por MDI incluyen una solución
o suspensión de sustancia activa en un propulsor licuado. Mientras
que los clorofluorocarbonos, tales como CCl_{3}F, han sido usados
como propulsores de forma convencional, debido a las preocupaciones
referentes a los efectos adversos de tales agentes en la capa de
ozono, se han desarrollado formulaciones que usan hidrofluoroalcanos
(HFA), tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA
134a) y
1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoro-N-propano,
(HFA 227). Componentes adicionales de formulaciones de HFA para la
administración por MDI incluyen cosolventes, tales como etanol o
pentano, y agentes tensioactivos, tales como trioleato de sorbitán,
ácido oleico, lecitina, y glicerina. (Véase, por ejemplo, la
patente estadounidense nº. 5.225.183, la EP 0717987 A2, y la WO
92/22286).
De este modo, una formulación adecuada para la
administración por MDI puede incluir de aproximadamente el 0,001%
hasta aproximadamente el 2% en peso de la forma cristalina presente,
de aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 20% en peso de
etanol, y de aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 5% en
peso de tensioactivo, siendo el resto el propulsor de HFA. En un
procedimiento, para preparar la formulación, se añade un
hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un frasco que contiene la
forma cristalina presente, etanol (en caso de estar presente) y el
tensioactivo (en caso de estar presente). Para preparar una
suspensión, la sal farmacéutica está provista en forma de
partículas micronizadas. La formulación es cargada en un bote de
aerosol, el cual forma una parte de un dispositivo MDI. Ejemplos de
dispositivos MDI desarrollados específicamente para el uso con
propulsores de HFA se proveen en las patentes estadounidenses nº.
6.006.745 y 6.143.227.
En una preparación alternativa, una formulación
de suspensión es preparada por secado por atomización de un
revestimiento de tensioactivo en partículas micronizadas de una sal
farmacéutica de compuesto activo. (Véase, por ejemplo, WO 99/53901
y WO 00/61108). Para ejemplos adicionales de procesos para preparar
partículas respirables, y formulaciones y dispositivos adecuados
para dosificación por inhalación véanse las patentes
estadounidenses nº. 6.268.533, 5.983.956, 5.874.063, y 6.221.398, y
las WO 99/55319 y WO 00/30614.
Se entenderá que cualquier forma de los
compuestos de la invención, (es decir, base libre, sal
farmacéutica, o solvato) que es adecuado para el modo particular de
administración, puede ser usada en las composiciones farmacéuticas
mencionadas anteriormente.
Los compuestos activos son útiles como agonistas
del receptor adrenérgico \beta_{2} y en consecuencia son útiles
para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por
receptores adrenérgicos \beta_{2} o asociadas con la actividad
del receptor adrenérgico \beta_{2} en un mamífero, es decir
condiciones médicas que mejoran mediante un tratamiento con un
agonista del receptor adrenérgico \beta_{2}. Este tipo de
condiciones médicas incluyen, pero no se limitan a una enfermedad
pulmonar, tal como el asma o una enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, el parto prematuro, un trastorno neurológico, un trastorno
cardíaco, o la inflamación.
Los compuestos activos son eficaces dentro de
una gama amplia de dosificación y generalmente se administran en
una cantidad terapéuticamente eficaz. Se entenderá, no obstante,
que la cantidad del compuesto administrada en realidad será
determinada por un médico, a la luz de las circunstancias
pertinentes, incluyendo la condición que deba ser tratada, la forma
de administración elegida, el compuesto real administrado y su
actividad relativa, la edad, el peso, y la respuesta del paciente
individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y
similares.
Dosis adecuadas de los agentes terapéuticos para
la administración por inhalación están en la gama general de entre
aproximadamente 0,05 \mug/día y aproximadamente 1000 \mug/día,
preferiblemente de aproximadamente 0,1 \mug/día a aproximadamente
500 \mug/día. Se entenderá que la fracción de agente activo
entregada al pulmón característico de dispositivos de entrega
particulares se tiene en cuenta a la hora de determinar dosis
adecuadas para la administración por inhalación.
Un compuesto puede ser administrado en una dosis
periódica: semanal, varias veces a la semana, diaria, o varias
dosis al día. El régimen del tratamiento puede requerir una
administración durante períodos extendidos de tiempo, por ejemplo,
durante varias semanas o meses, o el régimen del tratamiento puede
requerir una administración crónica. Las dosis adecuadas para la
administración oral están en el rango general de entre
aproximadamente 0,05 \mug/día y aproximadamente 100 mg/día,
preferiblemente de 0,5 a 1000 \mug/día.
Entre otras propiedades, se ha observado que los
compuestos de la invención son potentes y selectivos agonistas del
receptor adrenérgico \beta_{2}. En particular, los compuestos
de la invención demuestran una selectividad excelente para el
receptor adrenérgico \beta_{2} al compararlos con los receptores
adrenérgicos \beta_{1} y \beta_{3}. Además, se ha observado
que los compuestos de la invención poseen una sorprendente e
inesperada duración de acción. Como se describe en los ensayos
biológicos más abajo, los compuestos de la invención demostraron
una duración de acción mayor de 24 horas en un modelo animal de
broncoprotección.
La invención encuentra de esta manera utilidad
en un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero
asociada a la actividad del receptor adrenérgico \beta_{2} que
comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención o de una composición
farmacéutica que comprenda un compuesto de la invención.
Los agentes activos presentes también se pueden
coadministrar con otro u otros agentes terapéuticos. Por ejemplo,
los agentes presentes se pueden administrar en combinación con uno
o más agentes terapéuticos seleccionados de entre agentes
antiinflamatorios (p. ej. corticosteroides y agentes
antiinflamatorios no esteroideos (AINES), agentes anticolinérgicos
(antagonistas de receptor particularmente muscarínicos), otros
agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}, agentes
antiinfecciosos (p. ej. antibióticos o antivirales) o
antihistamínicos. La invención proporciona de esta manera, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la invención
junto con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente
antiinflamatorio, un agente anticolinérgico, otro agonista del
receptor adrenérgico \beta_{2}, un agente antiinfeccioso o un
antihistamínico.
Los otros agentes terapéuticos se pueden usar en
forma de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Según
proceda, los otros agentes terapéuticos se pueden usar como
estereoisómeros ópticamente puros.
Agentes antiinflamatorios adecuados incluyen
corticosteroides y AINES. Los corticosteroides adecuados que se
pueden usar en combinación con los compuestos de la invención son
aquellos corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que
tengan actividad antiinflamatoria. Ejemplos incluyen metil
prednisolona , prednisolona, dexametasona, propionato de
fluticasona, S-fluorometil éster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)
éster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
ésteres de beclometasona
(p. ej. el éster de 17-propionato o el éster de 17,21-dipropionato), budesónido, flunisólido, ésteres de mometasona (p. ej. el éster de furoato), triamcinolona acetónido, roflepónido, ciclesónido, propionato de butixocort, RPR-106541, y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, S-fluorometil éster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico y S-fluorometil éster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, más preferiblemente S-fluorometil éster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
(p. ej. el éster de 17-propionato o el éster de 17,21-dipropionato), budesónido, flunisólido, ésteres de mometasona (p. ej. el éster de furoato), triamcinolona acetónido, roflepónido, ciclesónido, propionato de butixocort, RPR-106541, y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, S-fluorometil éster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico y S-fluorometil éster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, más preferiblemente S-fluorometil éster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Los AINES adecuados incluyen cromoglicato de
sodio; nedocromilo de sodio; inhibidores de la fosfodiesterasa
(PDE) (p. ej. teofilina, los inhibidores PDE4 o los inhibidores
PDE3/PDE4 mezclados); antagonistas del leucotrieno (p. ej.
monteleukast); inhibidores de la síntesis del leucotrieno;
inhibidores de la iNOS; inhibidores de la proteasa, tales como la
triptasa e inhibidores de la elastasa; antagonistas de la integrina
beta-2 y agonistas del receptor de adenosina o
antagonistas (p. ej. agonistas de la adenosina 2a); antagonistas de
citoquina (p. ej. antagonistas de quimiocina tales como, un
anticuerpo de interleuquina (anticuerpo \alphaIL),
específicamente, una terapia de \alphaIL-4, una
terapia de \alphaIL-13, o una combinación de las
mismas); o inhibidores de la síntesis de la citoquina. Otros
agonistas del adrenoreceptor \beta_{2} adecuados incluyen
salmeterol (p. ej. como el xinafoato), salbutamol (p. ej. como el
sulfato o la base libre), formoterol (p. ej. como el fumarato),
fenoterol o terbutalina y sales derivadas.
También es de interés el uso del agente activo
presente en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4
(PDE4) o un inhibidor mezclado de PDE3/PDE4. Los inhibidores de la
fosfodiesterasa-4 (PDE4) representativos o los
inhibidores mezclados de PDE3/PDE4 incluyen, pero no se limitan a
ácido cis
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico
y similares, o sales derivadas farmacéuticamente aceptables. Otros
inhibidores de PDE4 o mezclados de PDE4/PDE3 representativos
incluyen AWD-12-281 (elbion);
NCS-613 (INSERM); D-441 S
(Chiroscience and Schering-Plough);
CI-1018 o PD-168787 (Pfizer);
compuestos de benzodioxol descritos en WO99/16766 (Kyowa Hakko);
K-34 (Kiowa Hakko); V-11294A (Napp);
roflumilast (Byk-Gulden); compuestos de ptalazinona
descritos en WO99/47505 (Byk-Gulden); Pumafentrina
(Byk-Gulden, ahora Altana); arofilina
(Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vernalis);
T-440 (Tanabe Seiyaku); y T2585 (Tanabe
Seiyaku).
Son agentes anticolinérgicos adecuados aquellos
compuestos que hacen de antagonistas en el receptor muscarínico, en
particular aquellos compuestos que son antagonistas de los
receptores M_{1}, M_{2}, o M_{3}, o de combinaciones de los
mismos. Los compuestos ejemplares incluyen los alcaloides de las
plantas de belladona como se ilustra con los similares de atropina,
escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos
normalmente se administran en forma de sal, siendo aminas
terciarias. Estos fármacos, particularmente los que están en forma
de sal, están fácilmente disponibles a través de varias fuentes
comerciales o se pueden hacer o preparar con ayuda de datos
bibliográficos, a saber:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Atropina - CAS-51-55-8 o CAS-51-48-1 (forma anhídrica), sulfato de atropina - CAS-5908-99-6; óxido de atropina - CAS-4438-22-6 o su sal de HCl - CAS-4574-60-1 y nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0.
- \quad
- Homatropina - CAS-87-00-3, sal de hidrobromuro - CAS-51-56-9, sal de metilbromuro - CAS-80-49-9.
- \quad
- Hiosciamina (d, l) - CAS-101-31-5, sal de hidrobromuro - CAS-306-03-6 y sal de sulfato - CAS-6835-16-1.
- \quad
- Escopolamina - CAS-51-34-3, sal de hidrobromuro - CAS-6533-68-2, sal de metilbromuro CAS-155-41-9.
\vskip1.000000\baselineskip
Los anticolinérgicos preferidos incluyen
ipratropio (p. ej. como el bromuro), vendido bajo el nombre
Atrovent, oxitropio (p. ej. como el bromuro) y totropio (p. ej.
como el bromuro)
(CAS-139404-48-1).
También son de interés: metantelina
(CAS-53-46-3),
bromuro de propantelina (CAS
50-34-9), metilbromuro de
anisotropina o Valpin 50 (CAS
80-50-2), bromuro de clidinio
(Quarzan,
CAS-3485-62-9),
copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida
(CAS-71-81-8),
bromuro de mepenzolato (patente estadounidense 2.918.408), cloruro
de tridihexetilo (Patilone,
CAS-4310-35-4), y
metilsulfato de hexociclio (Tral,
CAS-115-63-9). Véase
también hidrocloruro de ciclopentolato
(CAS-5870-29-1),
tropicamida
(CAS-1508-75-4),
hidrocloruro de trihexifenidilo
(CAS-144-11-6),
pirenzepina
(CAS-29868-97-1),
telenzepina
(CAS-80880-90-9),
AF-DX 116, o metoctramina, y los compuestos
descritos en WO01/04118.
Las antihistaminas adecuadas (también referidas
como antagonistas del receptor H_{1}) incluyen alguno o algunos
de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores
H_{1}, y son seguros para el uso humano. Todos son inhibidores
reversibles y competitivos de la interacción de la histamina con
los receptores H_{1}. La mayoría de estos inhibidores,
principalmente los antagonistas de primera generación, se
caracterizan, basándose en sus estructuras nucleares, como las
etanolaminas, las etilendiaminas, y las alquilaminas. Además, otras
antihistaminas de primera generación incluyen aquellas que pueden
ser caracterizadas como basadas en piperizina y fenotiazinas. Los
antagonistas de segunda generación, los cuales son no sedantes,
tienen una relación actividad-estructura similar en
la cual estos retienen el grupo nuclear de etileno (las
alquilaminas) o imitan un grupo terciario de aminas con piperizina
o piperidina. Son antagonistas ejemplares los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, hidrocloruro de difenilhidramina, y dimenhidrinato.
- \quad
- Etilendiaminas: maleato de pirilamina, tripelennamina HCl, y citrato de tripelenamina.
- \quad
- Alquilaminas: clorfeniramina y sus sales tales como la sal de maleato, y acrivastina.
- \quad
- Piperacinas: hidroxizina HCl, pamoato de hidroxizina, ciclizina HCl, actato de ciclizina, meclizina HCl, y cetirizina HCl.
- \quad
- Piperidinas: Astemizol, levocabastina HCl, loratadina o su análogo de descarboetoxi, y terfenadina e hidrocloruro de fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable.
- \quad
- El hidrocloruro de azelastina es también otro antagonista del receptor H_{1} que se puede usar en combinación con un compuesto de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de antihistaminas preferidas incluyen
metapirileno y loratadina.
La invención proporciona de este modo, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula
(I) o una sal o solvato o estereoisómero del mismo
farmacéuticamente aceptable y un corticoesteroide. En particular,
la invención proporciona una combinación donde el corticoesteroide
es propionato de fluticasona o donde el corticoesteroide es
S-fluorometil éster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
o
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)
éster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
La invención proporciona de este modo, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula
(I) o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente
aceptable y un inhibidor de PDE4.
La invención proporciona de este modo, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula
(I) o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente
aceptable y un agente anticolinérgico.
La invención proporciona de este modo, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula
(I) o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente
aceptable y una antihistamina.
La invención proporciona de este modo, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula
(I) o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente
aceptable junto con un inhibidor de PDE4 y un corticoesteroide.
La invención proporciona de este modo, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula
(I) o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente
aceptable junto con un agente anticolinérgico y un
corticoesteroide.
Como se ha usado en las combinaciones
anteriores, el término, "un compuesto de la fórmula (I)"
incluye un compuesto de la fórmula (II) y grupos preferidos de los
mismos, y cualquier compuesto o compuestos descritos
individualmente.
Por consiguiente, las composiciones
farmacéuticas de la invención pueden comprender opcionalmente
combinaciones de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato
o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable con otro u
otros agentes terapéuticos, como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos individuales de este tipo de
combinaciones se pueden administrar bien consecutivamente o
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas. Las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos
conocidos serán fácilmente apreciadas por los expertos en la
técnica. Los métodos de tratamiento de la invención, en
consecuencia, incluyen la administración de los compuestos
individuales de tales combinaciones bien consecutivamente o
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
De este modo, la invención encuentra utilidad en
un método para tratar una enfermedad o condición asociada a la
actividad del receptor adrenérgico \beta_{2} en un mamífero,
que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz de una combinación de un compuesto de la fórmula (I) o una
sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable
y otro u otros agentes terapéuticos.
Desde que los compuestos de la invención son
agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}, tales compuestos
también son útiles como herramientas de investigación para
investigar o estudiar sistemas biológicos o muestras que tengan
receptores adrenérgicos \beta_{2}, o para descubrir nuevos
agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}. Además, desde que
los compuestos de la invención presentan selectividad por los
receptores adrenérgicos \beta_{2} como se ha comparado con la
actividad de unión y funcional en los receptores de otros subtipos
adrenérgicos \beta, tales compuestos también son útiles para
estudiar los efectos del agonismo selectivo de los receptores
adrenérgicos \beta_{2} en una muestra o sistema biológico.
Cualquier muestra o sistema biológico adecuado que tenga receptores
adrenérgicos \beta_{2} se puede emplear en tales estudios, los
cuales se pueden realizar tanto in vitro como in
vivo.
Las muestras o sistemas biológicos
representativos adecuados para este tipo de estudios incluyen, pero
no se limitan a células, extractos celulares, membranas
plasmáticas, muestras de tejido, mamíferos (tales como ratones,
ratas, conejillos de Indias, conejos, perros, cerdos, etc.) y
similares. Los efectos de agonizar el receptor adrenérgico
\beta_{2} se determinan usando procedimientos y equipamiento
convencionales, tales como ensayos de enlace del radioligando y
ensayos funcionales, por ejemplo el ensayo para cambios mediados por
ligandos en monofosfato de adenosina cíclica (AMPc) intracelular
descrito abajo, o ensayos de una naturaleza similar. Una cantidad
agonizante del receptor \beta_{2} adrenérgico de un compuesto
de la invención normalmente variará entre aproximadamente 1
nanomolar y aproximadamente 1000 nanomolar. En el caso de que se
usen los compuestos de la invención como herramientas de
investigación para descubrir nuevos agonistas del receptor
adrenérgico \beta_{2}, la invención también incluye, como
formas de realización separadas, tanto la generación de datos de
comparación (usando los ensayos apropiados) como el análisis de los
datos de prueba para identificar compuestos de prueba de
interés.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
composiciones farmacéuticas representativas de la invención.
También se pueden encontrar portadores adicionales adecuados para
formulaciones de los compuestos activos de la presente invención en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2000.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
A
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa para la administración oral
de un compuesto de esta invención
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes de arriba se mezclan e
introducen en una cápsula de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
B
Este ejemplo ilustra la preparación de otra
composición farmacéutica representativa para la administración oral
de un compuesto de esta invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes de arriba se mezclan bien y se
prensan en pastillas individuales marcadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
C
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa para la administración oral
de un compuesto de esta invención.
Se prepara una suspensión oral que tenga la
siguiente composición.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
D
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de esta invención.
Se prepara una preparación inyectable tamponada
a un pH de 4 que tenga la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de formulación
E
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa para la inyección de un
compuesto de esta invención.
Se prepara una solución reconstruida añadiendo
20 ml de agua estéril a 1 mg del compuesto de esta invención. Antes
de su uso, la solución se diluye entonces con 200 mL de un fluido
intravenoso que sea compatible con el compuesto activo. Tales
fluidos se eligen a partir de una solución de dextrosa al 5%,
cloruro sódico al 0,9%, o una mezcla de dextrosa al 5% y cloruro
sódico al 0,9%. Otros ejemplos son solución inyectable lactada de
Ringer, solución inyectable de Ringer lactada con dextrosa al 5%,
Normosol-M y dextrosa al 5%, Isolyte E, y solución
inyectable de Ringer acilada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
F
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa para la aplicación tópica
de un compuesto de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes de arriba, excepto el
agua, se combinan y calientan a 60ºC con agitación. Entonces se
añade una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación vigorosa
para emulsionar los ingredientes, y entonces se añade una cantidad
suficiente de agua hasta 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
G
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de la invención.
Una formulación de aerosol acuoso para el uso en
un nebulizador es preparada disolviendo 0,1 mg de una sal
farmacéutica de compuesto activo en una solución al 0,9% de cloruro
sódico acidificada con ácido cítrico. La mezcla es agitada y
sonicada hasta que la sal activa esté disuelta. El pH de la solución
se ajusta a un valor en el rango de entre 3 y 8 mediante la adición
paulatina de NaOH.
\newpage
Ejemplo de formulación
H
Este ejemplo ilustra la preparación de una
formulación en polvo seco que contiene un compuesto de la invención
para su uso en cartuchos de inhalación.
Se llenan cartuchos de inhalación de gelatina
con una composición farmacéutica conteniendo los siguientes
ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sal farmacéutica de compuesto activo es
micronizada antes de mezclarse con lactosa. El contenido de los
cartuchos se administra usando un inhalador de polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
I
Este ejemplo ilustra la preparación de una
formulación de polvo seco que contiene un compuesto de la invención
para su uso en un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Se prepara una composición farmacéutica que
contenga una proporción de volumen de la formulación de sal
micronizada farmacéutica y lactosa de 1:200. La composición se
envasa en un dispositivo de inhalación de polvo seco capaz de
entregar entre aproximadamente 10 \mug y aproximadamente 100
\mug de ingrediente de fármaco activo por dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
J
Este ejemplo ilustra la preparación de una
formulación que contiene un compuesto de la invención para su uso
en un inhalador de dosis medida.
Se prepara una suspensión que contiene un 5% de
sal farmacéutica de compuesto activo, un 0.5% de lecitina, y un
0.5% de trehalosa dispersando 5 g de compuesto activo en forma de
partículas micronizadas con un tamaño medio menor que 10 \mum en
una solución coloidal formada a partir de 0,5 g de trehalosa y 0.5
g de lecitina disuelta en 100 ml de agua desmineralizada. La
suspensión se deseca por atomización y el material resultante se
microniza a partículas con un diámetro medio menor que 1,5 \mum.
Las partículas se cargan en cartuchos con
1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
K
Este ejemplo ilustra la preparación de una
formulación que contiene un compuesto de la invención para su uso
en un inhalador de dosis medida.
Se prepara una suspensión que contenga un 5% de
sal farmacéutica de compuesto activo y un 0.1% de lecitina
dispersando 10 g de compuesto activo en forma de partículas
micronizadas con un tamaño medio menor que 10 \mum en una
solución formada a partir de 0,2 g de lecitina disuelta en 200 ml de
agua desmineralizada. La suspensión se deseca por atomización y el
material resultante se microniza a partículas que tengan un
diámetro medio menor que 1,5 \mum. Las partículas se cargan en
cartuchos con
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
presurizados.
Los compuestos de esta invención, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, exhiben actividad biológica y son
útiles para el tratamiento médico. La capacidad de un compuesto
para enlazarse con el receptor adrenérgico \beta_{2}, al igual
que su selectividad, potencia del agonista, y actividad intrínseca
se pueden demostrar usando los ensayos A-B de
abajo, o se pueden demostrar usando otros ensayos conocidos en la
técnica.
- %Eff
- % de eficacia
- ATCC
- Colección Americana de Cultivos Tipo
- BSA
- albúmina de suero bovino
- AMPc
- adenosina monofosfato 3':5'-cíclico
- DMEM
- medio Eagle modificado con Dulbecco
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EDTA
- ácido etilenodiaminatetraacético
- Emax
- eficacia máxima
- FBS
- suero fetal bovino
- Gly
- glicina
- HEK-293
- riñón embrionario humano - 293
- PBS
- solución salina tamponada con fosfato
- r.p.m.
- rotaciones por minuto
- Tris
- tris(hidroximetil)aminometano
\vskip1.000000\baselineskip
Las líneas celulares derivadas de
HEK-293 de expresión estable receptores
adrenérgicos \beta_{1} o \beta_{2} humanos clonados,
respectivamente, fueron cultivadas hasta casi confluencia en DMEM
con 10% FBS dializado en presencia de 500 \mug/ml de Geneticina.
La monocapa celular fue elevada con Versene 1:5,000 (0,2 g/l EDTA
en PBS) usando un raspador de células. Las células fueron
granuladas por centrifugado a 1.000 r.p.m., y los granulados
celulares fueron bien almacenados congelados a -80ºC o
bien las membranas fueron preparadas inmediatamente. Para la
preparación, los granulados celulares fueron resuspendidos en
tampón de lisis (10 mM tris/HCl pH 7.4 @ 4ºC, una pastilla de
"Complete Protease Inhibitor Cocktail Tablets with 2 mM EDTA"
por 50 ml tampón (Roche cat.# 1697498, Roche Molecular
Biochemicals, Indianapolis, IN)) y homogenizados usando un
homogenizador de vidrio Dounce muy ajustado (20 pulsaciones) en
hielo. El homogeneizado fue centrifugado a 20.000 x g, el granulado
fue lavado una vez con tampón de lisis por resuspensión y
centrifugado como arriba. El granulado final fue resuspendido en
tampón de membrana (75 mM de Tris/HCl pH 7.4, 12.5 mM MgCl_{2}, 1
mM de EDTA @ 25ºC). La concentración de proteínas de la suspensión
de membrana fue determinada por el método de Bradford (Bradford MM.,
Analytical Biochemistry, 1976, 72, 248-54).
Membranas fueron almacenadas congeladas en partes alícuotas a
-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Prueba
A
Los ensayos de unión se realizaron en placas de
microtitulación de 96 pocillos en un volumen total de ensayo de 100
\mul con 5 \mug de proteína de membrana para membranas
conteniendo el receptor adrenérgico \beta_{2} humano, o 2,5
\mug de proteína de membrana para membranas conteniendo el
receptor humano adrenérgico \beta_{1} en tampón de ensayo (75
mM de Tris/HCl pH 7.4 @ 25ºC, 12. 5 mM MgCl_{2}, 1 mM de EDTA,
0,2% de BSA). Estudios de unión de saturación para determinar los
valores K_{d} del radioligando se hicieron usando
[^{3}H]dihidroalprenolol (NET-720, 100
Ci/mmol, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA) en 10
concentraciones diferentes variables entre 0,01
nM-200 nM. Los ensayos de desplazamiento para
determinar los valores pK_{i} de los compuestos se hicieron con
[^{3}H]dihidroalprenolol en 1 nM y 10 concentraciones
diferentes del compuesto que varían de 40 pM -10 \muM.
Los compuestos fueron disueltos a una concentración de 10 mM en
tampones de disolución (25 mM de Gly-HCl a pH 3.0
con un 50% de DMSO), luego se diluyeron a 1 mM en 50 mM de
Gly-HCl a pH 3.0, y a partir de aquí se diluyeron
progresivamente en un tampón de ensayo. La unión no específica se
determinó en presencia de 10 \muM de alprenolol no marcado. Los
ensayos se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente, las
reacciones de unión fueron terminadas mediante filtración rápida
sobre placas de filtro de fibra de vidrio GF/B (Packard BioScience
Co., Meriden, CT) premojadas en un 0.3% de polietilenoimina. Las
placas de filtro se lavaron tres veces con un tampón de filtración
(75 mM de Tris/HCl a pH 7.4 @ 4ºC, 12. 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de
EDTA) para eliminar la radioactividad no enlazada. Las placas
fueron secadas, 50 \mul de fluido de centelleo líquido
Microscint-20 (Packard BioScience Co., Meriden, CT)
y las placas fueron contadas en un contador de centelleo líquido
Packard Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT). Se
analizaron los datos de uniones mediante análisis de regresión
curvilínea con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad
Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo de
3-parámetros para la competición por un único sitio
de unión. La curva mínima se fijó como valor para la unión no
específica, como se determinó en presencia de 10 \muM de
alprenolol. Los valores K_{i} para los compuestos se calcularon a
partir de la observación de los valores IC_{50} y el valor
k_{d} del radioligando usando la ecuación de
Cheng-Prusoff (Cheng Y, y Prusoff WH., Biochemical
Pharmacology, 1973, 22, 23, 3099-108). La
selectividad del subtipo de receptor se calculó según la proporción
K_{i}(\beta_{1})K_{i}(\beta_{2}).
Los compuestos de la invención demostraron mayor unión en el
receptor adrenérgico \beta_{2} que en el receptor adrenérgico
\beta_{1}, es decir
K_{i}(\beta_{1})K_{i}(\beta_{2})
con una selectividad mayor que aproximadamente 100.
\vskip1.000000\baselineskip
Prueba
B
Una línea celular HEK-293 que
expresa de forma estable el adrenérgico receptor \beta_{1}
humano clonado (clon H34.1) se cultivó hasta tener aproximadamente
un 70%-90% de confluencia en un medio consistente en DMEM
suplementado con un 10% de FBS y 500 \mug/ml de Geneticina. Una
línea celular HEK-293 expresa de forma estable el
adrenoceptor humano \beta_{2} clonado (clon H24.14) se cultivó
en el mismo medio hasta tener una confluencia completa. Una línea
celular CHO-K1 que expresa de forma estable un
adrenoceptor humano \beta_{3} clonado se cultivó hasta tener
aproximadamente un 70%-90% de confluencia en el medio de Ham
F-12 suplementado con un 10% de FBS y con 800
\mug/ml de Geneticina añadidos cado cinco pasages. La víspera del
ensayo, los cultivos se cambiaron a los mismos medios de
crecimiento sin antibióticos.
Los ensayos de AMPc se realizaron en un formato
de radioinmunoanálisis usando el sistema de ensayo Flashplate de
activación de adenilciclasa con ^{125}I-AMPc (NEN
SMP004, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), según las
instrucciones de los fabricantes.
En el día del ensayo, las células fueron
enjuagadas una vez con PBS, fueron elevadas con Versene 1:5,000
(0,2 g/l de EDTA en PBS) y contadas. Las células fueron granuladas
mediante centrifugado a 1.000 r.p.m. y resuspendidas en un tampón
de estimulación precalentado a 37ºC. A las células que expresan el
adrenoceptor \beta_{1}, se les añadieron 10 nM de ICI 118.551
al tampón de estimulación, y las células se incubaron durante 10 min
a 37ºC. Las células fueron usadas en concentraciones finales de
30.000, 40.000 y 70.000 células/pocillo para las células que
expresan los adrenoceptores \beta_{1}, \beta_{2} y
\beta_{3}, respectivamente. Los compuestos se disolvieron hasta
conseguir una concentración de 10 mM en DMSO, después se diluyeron
a 1 mM en 50 mM de Gly-HCl a pH 3.0, y a partir de
ahí se diluyeron progresivamente en un tampón de ensayo (75 mM de
Tris/HCl a pH 7.4 @ 25ºC, 12. 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA,
0.2% de BSA). Los compuestos se probaron en el ensayo en 11
concentraciones diferentes, variando entre 10 \muM y 9.5 pM. Las
reacciones se incubaron durante 10 min a 37ºC y se detuvieron
mediante la adición de 100 \mul de tampón con detección enfriado
en hielo. Las placas fueron selladas, incubadas durante la noche a
4ºC y contadas a la mañana siguiente en un contador de centelleo
Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT). La cantidad de AMPc
producida por mL de reacción se calculó en base a las cuentas
observadas para las muestras y los estándares de AMPc, como se
describe en el manual de usuario del fabricante. Los datos se
analizaron mediante análisis de regresión curvilíneo con el paquete
de software de GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego,
CA) usando el modelo de 3 parámetros para la
dosis-respuesta sigmoide (Pendiente de la curva =
1). Las potencias del agonista se expresaron en forma de valores
pEC_{50}.
Los compuestos de la invención demostraron una
fuerte actividad en el receptor adrenérgico \beta_{2} en este
ensayo, como se resaltó por los valores pEC_{50} mayores que
aproximadamente 8.5. Además, los compuestos evaluados demostraron
selectividad en la actividad funcional en el receptor \beta_{2}
en comparación con la actividad funcional en los receptores
\beta_{1} y \beta_{3}. En particular, los compuestos de la
invención demostraron proporciones EC_{50}
(\beta_{1})/EC_{50} (\beta_{2}) mayores que
aproximadamente 50 y proporciones EC_{50}
(\beta_{3})/EC_{50} (\beta_{2}) mayores que
aproximadamente 600.
\vskip1.000000\baselineskip
Prueba
C
Para la determinación de las potencias y las
eficacias del agonista (actividades intrínsecas) en una línea
celular que expresa niveles endógenos del receptor adrenérgico
\beta_{2}, se usó una línea celular epitelial de pulmón humano
(BEAS-2B) (ATCC CRL-9609, American
Type Culture Collection, Manassas, VA) (January B, et al.,
British Journal of Pharmacology, 1998, 123, 4,
701-11). Las células se cultivaron hasta tener una
confluencia del 75-90% en un medio completo sin
suero (medio LHC-9 que contiene epinefrina y ácido
retinoico, cat # 181-500, Biosource International,
Camarillo, CA). La víspera del ensayo, el medio se cambió por
LHC-8 (sin epinefrina ni ácido retinoico, cat #
141-500, Biosource International, Camarillo,
CA).
\newpage
Los ensayos de AMPc se realizaron en un formato
de radioinmunoanálisis usando el sistema Flashplate de ensayo de
activación de adenilciclasa Flashplate con
^{125}I-AMPc (NEN SMP004, PerkinElmer Life
Sciences Inc., Boston, MA), según las instrucciones de los
fabricantes.
En el día del ensayo, las células fueron
enjuagadas con PBS, elevadas mediante raspado con 5 mM de EDTA en
PBS, y contadas. Las células fueron granuladas mediante
centrifugado a 1.000 r.p.m. y resuspendidas en un tampón de
estimulación precalentado a 37ºC en una concentración final de
600.000 células/ml. Las células fueron usadas en una concentración
final de 30.000 células/pocillo en el ensayo. Los compuestos fueron
disueltos hasta conseguir una concentración de 10 mM en un tampón
de disolución (25 mM de Gly-HCl a pH 3.0 con un 50%
de DMSO), después se diluyeron a 1 mM en 50 mM de
Gly-HCl a pH 3.0, y a partir de ahí se diluyeron
progresivamente en tampón de ensayo (75 mM de Tris/HCl a pH 7.4 @
25ºC, 12. 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 0.2% de BSA).
Los compuestos fueron evaludados en el ensayo en
10 concentraciones diferentes, variando entre 10 \muM y 40 pM. La
respuesta máxima se determinó en presencia de 10 \muM de
Isoproterenol. Las reacciones fueron incubadas durante 10 min a
37ºC y detenidas mediante la adición de 100 \mul de tampón de
detección enfriado en hielo. Las placas fueron selladas, incubadas
durante la noche a 4ºC y contadas a la mañana siguiente en un
contador de centelleo Topcount (Packard BioScience Co., Meriden,
CT). La cantidad de AMPc producida por mL de reacción se calculó en
base a las cuentas observadas para las muestras y los estándares de
AMPc, como se describe en el manual de usuario del fabricante. Los
datos se analizaron mediante análisis de regresión curvilínea con
el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San
Diego, CA) usando el modelo de 4 parámetros para la
dosis-respuesta sigmoide con pendiente variable. Los
compuestos de la invención evaluados en este ensayo demostraron
valores pEC_{50} mayores que aproximadamente 8.
La eficacia del compuesto (%Eff) fue calculada a
partir de la proporción del Emax observado (parte superior de la
curva ajustada) y la respuesta máxima obtenida para 10 \muM de
isoproterenol y fue expresada en forma de %Eff en relación a
isoproterenol : los compuestos evaluados demostraron un %Eff mayor
que aproximadamente 50.
\vskip1.000000\baselineskip
Prueba
D
Grupos de 6 cobayas macho
(Duncan-Hartley (HsdPoc:DH) Harlan, Madison, WI)
con pesos de entre 250 y 350 g fueron identificados individualmente
por tarjetas de jaula. Durante el tiempo de estudio se les permitió
a los animales un acceso a la comida y al agua ad
libitum.
Los compuestos de prueba se administraron por
inhalación durante 10 minutos en una cámara dosificadora de
exposición de cuerpo entero (R&S Molds, San Carlos, CA). Las
cámaras de dosificación fueron dispuestas de modo que un aerosol
fue simultáneamente entregado en 6 cámaras individuales desde un
colector central. Tras un periodo de aclimatación de 60 minutos y
una exposición de 10 minutos a agua pulverizada para inyección
(WFI), las cobayas fueron expuestas a un aerosol de compuesto o
vehículo de prueba (WFI). Estos aerosoles se generaron a partir de
soluciones acuosas usando un conjunto nebulizador LC Star (Modelo
22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) accionado
con una mezcla de gases (CO_{2} = 5%, O_{2} = 21% y N_{2} =
74%) a una presión de 22 psi. El flujo de gas a través del
nebulizador a esta presión operativa fue de aproximadamente 3
L/minuto. Los aerosoles generados se introdujeron en las cámaras por
presión positiva. No se usó dilución de aire durante la entrega de
las soluciones en aerosol. Durante la nebulización de 10 minutos,
aproximadamente 1,8 ml de solución fue nebulizada. Esto fue medido
gravimétricamente comparando los pesos pre y post nebulización del
nebulizador llenado.
Los efectos broncoprotectores de los compuestos
administrados por inhalación se evaluaron usando una pletismografía
de cuerpo entero a las 1.5, 24, 48 y 72 horas
post-dosificacion. Cuarenta y cinco minutos antes
del inicio de la evaluación pulmonar, cada cobaya fue anestesiada
con una inyección intramuscular de quetamina (43.75 mg/kg),
xilazina (3.50 mg/kg) y acepromazina (1.05 mg/kg). Después de haber
rasurado y limpiado el área operatoria con un 70% de alcohol, se
hizo una incisión de 2-5 cm en la línea media del
aspecto ventral del cuello. Después, se aisló la vena yugular y se
canuló con un catéter de polietileno relleno de solución salina
(PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD) para permitir
infusiones intravenosas de una solución de acetilcolina (Ach) de
0,1 mg/ml, (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en
solución salina. La tráquea fue luego seccionada libre y
cateterizada con un Tubo de teflón 14G (#NE-014,
Small Parts, Miami Lakes, FL). En caso de ser necesario, la
anestesia se mantuvo por inyecciones adicionales intramusculares
del cóctel anestésico mencionado. La profundidad de la anestesia
fue vigilada y ajustada si el animal respondió a pellizcos de su
pata o si el nivel de respiración fue mayor que 100
respiraciones/minuto.
Una vez completadas las canulaciones, al animal
fue colocado en un pletismógrafo (#PLY3114, Buxco Electronics,
Inc., Sharon, CT) y se le insertó una cánula de presión esofágica
para medir la presión de la circulación pulmonar (presión). El tubo
traqueal de teflón fue fijado a la abertura del pletismógrafo para
permitir a la cobaya respirar aire del espacio del exterior de la
cámara. Después la cámara fue sellada. Se usó una lámpara
calefactora para mantener la temperatura corporal y los pulmones de
la cobaya fueron inflados 3 veces con 4 ml de aire usando una
jeringa de calibración de 10 ml (#5520 Series, Hans Rudolph, Kansas
City, MO) para asegurar que las vías respiratorias inferiores no se
colapsaran y que el animal no padeciera hiperventilación.
Una vez que se determinó que los valores de
referencia estaban dentro del rango 0,3-0,9 ml/cm
de H_{2}O para adaptabilidad y dentro del rango
0,1-0,199 cm de H_{2}O/ml por segundo para
resistencia, la evaluación pulmonar fue iniciada. Un programa
informático de medición pulmonar Buxco permitió la recogida y
derivación de los valores pulmonares. El inicio de este programa
inició el protocolo experimental y la recogida de datos. Los cambios
en volumen a lo largo del tiempo que ocurrieron dentro del
pletismógrafo con cada respiración fueron medidos por medio de un
transductor de presión Buxco. Integrando esta señal sobre el
tiempo, se calculó una medición de flujo para cada respiración.
Esta señal, junto con los cambios de presión de la circulaciónla
pulmonar, que fueron recogidos usando un transductor de presión
Sensym (#TRD4100), fue conectada mediante un preamplificador Buxco
(MAX 2270) a una interfaz de recogida de datos (#'s SFT3400 y
SFT3813). Todos los demás parámetros pulmonares fueron derivados de
estas dos entradas.
Los valores de referencia fueron recogidos
durante 5 minutos, después de lo cual las cobayas fueron desafiadas
con Ach. Ach fue infundida por vía intravenosa durante 1 minuto
desde una bomba de jeringa (sp210iw, World Precision Instruments,
Inc., Sarasota, FL) en las dosis y tiempos prescritos siguientes
desde el inicio del experimento: 1,9 \mug/minuto en 5 minutos, 3,8
\mug/minuto en 10 minutos, 7,5 \mug/minuto en 15 minutos, 15,0
\mug/minuto en 20 minutos, 30 \mug/minuto en 25 minutos y 60
\mug/minuto en 30 minutos. Si la resistencia o adaptabilidad no
volvió a los valores de base de referencia en 3 minutos después de
cada dosis de Ach, entonces los pulmones de las cobayas fueron
inflados 3 veces con 4 ml de aire de una jeringa de calibración de
10 ml. Los parámetros pulmonares registrados incluyeron frecuencia
de respiración (respiraciones/minuto), adaptabilidad (ml/cm
H_{2}O) y resistencia pulmonar (cm/ml H_{2}O por segundo) (Giles
et al., 1971). Una vez que las mediciones de función
pulmonar fueron completadas en el minuto 35 de este protocolo, la
cobaya fue retirada del pletismógrafo y eutanizada por asfixia con
CO_{2}.
La cantidad PD_{2}, que está definida como la
cantidad de Ach necesaria para causar una multiplicación de la
línea de base de la resistencia pulmonar, fue calculada usando los
valores de resistencia pulmonar derivados del flujo y la
presión sobre una gama de desafíos de Ach usando la ecuación
siguiente. Esto fue derivado de la ecuación usada para calcular los
valores PC_{20} en la clínica (Am. Thoracic Soc, 2000).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
C_{1} = penúltima concentración de Ach
(concentración precedente a C_{2})
C_{2} = concentración final de Ach
(concentración dando como resultado un aumento doble en resistencia
pulmonar (R_{L})
R_{0} = valor línea base R_{L}
R_{1} = valor R_{L} después de C_{1}
R^{2} = valor R_{L} después de C_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis estadístico de los datos fue
realizado usando un análisis unidireccional de varianza seguido de
análisis post-hoc usando una prueba
Bonferroni/Dunn. Un valor P <0.05 fue considerado
significante.
Las curvas dosis-respuesta se
ajustaron con una ecuación logística de cuatro parámetros usando
GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San
Diego, California)
Y = Min +
(Max-Min)/(1 + 10^((log
ED_{50}-X)*
Hillslope)),
donde X es el logaritmo de la
dosis, Y es la respuesta (PD_{2}), e Y comienza al Min y se
acerca asintóticamente al Max con una forma
sigmoide.
\vskip1.000000\baselineskip
Se descubrió que los compuestos representativos
de la invención tenían actividad significante broncoprotectora en
puntos de tiempo superiores a 24 horas
post-dosis.
Los ejemplos siguientes sintéticos son ofrecidos
para ilustrar la invención, y no deben ser interpretados de ninguna
manera como limitadores del ámbito de la invención.
\newpage
General: a menos que se observe de otra
manera, los reactivos, la materia prima y los solventes fueron
comprados a proveedores comerciales, por ejemplo
Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), J. T. Baker
(Phillipsburg, NJ), Honeywell Burdick and Jackson (Muskegon, MI), y
usados sin purificación adicional; las reacciones fueron realizadas
bajo atmósfera de nitrógeno; las mezclas de reacción fueron
vigiladas por cromatografía en capa fina (sílice TLC), cromatografía
en fase líquida de alto rendimiento analítico (anal. HPLC), o
espectrometría de masas; las mezclas de reacción fueron comúnmente
purificadas por cromatografía flash en columna en gel de sílice, o
por HPLC preparatoria usando el protocolo general descrito abajo;
las muestras de RMN fueron disueltas en solvente deuterizado
(CD_{3}OD, CDCl_{3}, o DMSO-d6), y los
espectros fueron adquiridos con un instrumento Varian Gemini 2000
(300 MHz) bajo parámetros estándar; y la identificación de masa
espectrométrica fue realizada por un método de ionización de
electrospray (ESMS) con un instrumento de Perkin Elmer (PE SCIEX
API 150 EX).
El dicarbonato de
di-terc-butilo (20 g, 92 mmol) se
suspendió en hidrogenocarbonato de sodio saturado (200 ml) y
enfriado a 0ºC. Se añadió dioxano (10 ml). Se preparó una solución
de hidrocloruro de 2-(4-nitrofenil)etilamina
(20 g, 99 mmol) en agua (150 ml) y se añadió gota a gota. Durante
la adición pareció tener lugar una cristalización. Después de
completar la adición se agitó la mezcla a 0ºC durante otros 15
minutos, y después a temperatura ambiente durante 16 horas. El
producto se recogió mediante filtración y se lavó con 500 mL de
agua, se secó al aire libre.
Al pastel parcialmente seco de la fase
precedente se le añadió paladio en carbono (2 g, 10% de Pd) seguido
de metanol (250 mL, bajo nitrógeno). La atmósfera se sustituyó con
hidrógeno y la mezcla se agitó a presión atmosférica durante 24
horas. El residuo de paladio se eliminó mediante filtración y el
solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto intermedio
del título se obtuvo como un sólido blanco mate (20 g, 85 mmol, 93%
sobre dos fases).
El terc-butil éster del
ácido [2-(4-aminofenil)etil]carbámico
(1 g, 4.2 mmol), el ácido
((R)-terc-butoxicarbonilamino)
fenilacético (920 mg, 3.7 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (600 mg, 4.4 mmol) se
disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 ml)
bajo nitrógeno y se enfriaron a 0ºC. Se añadió el hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(850 mg, 4.4 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos,
después a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla se
dividió entre el agua y el acetato de etilo, y los orgánicos se
lavaron con 0.5 M de ácido cítrico, hidrogenocarbonato de sodio
saturado y cloruro sódico saturado. Los productos orgánicos se
secaron después sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad.
El producto intermedio del título se usó sin purificación
adicional.
El producto bruto de la fase previa se disolvió
en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10
ml). La mezcla se agitó durante una hora, después se eliminaron los
volátiles bajo presión reducida. El aceite se absorbió en
diclorometano y se lavó con 1 N de hidróxido sódico. La fase de
diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a
sequedad, obteniendo el producto intermedio del título (690 mg, 2.6
mmol) que se usó sin purificación adicional.
El producto bruto de la fase previa (690 mg, 2.6
mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (7 ml) y se trató con
complejo de borano-dimetil sulfuro (1 ml). La
mezcla se hizo refluir durante 5 horas y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (30 ml) y la mezcla se evaporó a
sequedad. Metanol (30 ml) fue otra vez añadido, y la mezcla
evaporada a sequedad. El producto intermedio del título fue usado
sin purificación adicional.
Bajo nitrógeno se trataron el producto bruto de
la fase previa (330 mg, 1.3 mmol),
8-benciloxi-5-[(R)-2-bromo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-1H-quinolin-2-ona
(490 mg, 1.0 mmol), yoduro sódico (150 mg, 1.0 mmol) y
hidrogenocarbonato de sodio (250 mg, 3.0 mmol) con dimetilsulfóxido
(2.5 ml) y se calentaron a 140ºC durante 15 minutos. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de
etilo. Los productos orgánicos se lavaron con cloruro sódico
saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a
sequedad. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa y
se aisló mediante liofilización para dar el producto intermedio del
título como su sal de trifluoroacetato.
El producto de la fase precedente se disolvió en
tetrahidrofurano (1.5 ml) y se trató con trihidrofluoruro de
trietilamina (160 uL) durante 24 horas. La mezcla se dividió entre
1 N de hidróxido sódico y acetato de etilo. Los productos orgánicos
se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a
sequedad para obtener el producto intermedio del título (42 mg) que
se usó sin purificación adicional.
El producto bruto de la fase previa (42 mg) se
disolvió en diclorometano (1 ml) y se añadió tricloruro de boro
(1.0 M en diclorometano, 400 \muL). Después de 15 minutos, se
añadió agua (5 ml) y acetonitrilo (500 \mul) y el diclorometano
se eliminó bajo presión reducida. El compuesto del título se
purificó mediante HPLC de fase inversa y se aisló como su sal de
trifluoroacetato mediante liofilización. ^{1}H RMN (300MHz,
DMSO-d_{6}): 10.4 (br s, 2H), 9.2 (br s, 1H), 8.6
(br s, 3H), 8.1 (d, 1H, J=10.2Hz), 7.2-7.4 (m, 5H),
7.0 (d, 1H, 8.2Hz), 6.8-6.9 (m, 3H), 6.5 (d, 2H,
J=8.0Hz), 6.4 (s, 1H, J=10.2Hz), 5.3 (br d, 1H, J=7.7Hz), 4.3 (m,
1H), 3.4 (dd, 1H, J=7.1, 13.9Hz), 3.3 (dd, 1H, J=6.5, 13.9Hz),
2.8-3.0 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 2H).
m/z: [M+H^{+}] calculado para C_{27}H_{30}N_{4}O_{3}
459.2; encontrado 459.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo nitrógeno, se trataron
(R)-N_{2}-[4-(2-aminoetil)fenil]-1-feniletano-1,2-diamina
bruta (ejemplo 1, fase e) (320 mg, 1,3 mmol),
N-[2-benciloxi-5-((R)-2-bromo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil)fenil]formamida
(450 mg, 1,0 mmol), yoduro sódico (150 mg, 1,0 mmol) y carbonato
potásico (550 mg, 4,0 mmol) con dimetilsulfóxido (2,5 ml) y se
calentaron a 140ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo.
Los productos orgánicos se lavaron con cloruro sódico saturado, se
secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El
producto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se aisló
mediante liofilización para obtener el producto intermedio del
título como su sal de trifluoroacetato.
El producto de la fase previa se disolvió en
tetrahidrofurano (2.0 ml) y se trato con trihidrofluoruro de
trietilamina (200 \mul) durante 23 horas. La mezcla se dividió
entre 1 N de hidróxido sódico y acetato de etilo. Los orgánicos se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad
para obtener el producto intermedio del título (55 mg), el cual se
usó sin purificación adicional.
A una mezcla del producto de la fase previa (55
mg) y paladio en carbono (10% de Pd, 11 mg), se le añadió metanol
(2 ml) bajo nitrógeno. La suspensión se agitó enérgicamente bajo
hidrógeno (presión atmosférica) durante 23 horas. El catalizador se
eliminó mediante filtración y la solución se acidificó con ácido
acético y se diluyó con agua. El compuesto del título se purificó
mediante HPLC de fase inversa y se aisló como su sal de
trifluoroacetato mediante liofilización. ^{1}H RMN (300MHz,
DMSO-d_{6}): 10.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.5 (br
s, 2H), 8.3 (br s, 3H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H),
7.2-7.4 (m, 5H), 6.9 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.8 (dd,
1H), 6.7 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.5 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.0 (m, 1H), 5.6
(m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 2.8-3 (m, 4H),
2.6-2.7 (m, 2H). m/Z: [M+H^{+}] Calculado para
C_{25}H_{30}N_{4}O_{3}, 435.2; encontrado 435.3.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 3 bocas de 1000 ml se le
añadieron 20 g (147 mmol) de
2-(4-aminofenil)etilamina y 30 ml de
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona
(DMPU). El matraz de reacción se ajustó con un agitador superior y
un termómetro. El matraz de reacción se purgó con nitrógeno y se
colocó en un baño de agua fría. La mezcla reactiva fue de 165 ml
(165 mmol) de 1.0 M de bis(trimetilsilil)amida de
sodio en tetrahidrofurano (la temperatura se mantuvo por debajo de
30ºC). La solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio
se añadió en una parte con una agitación vigorosa. La mezcla
reactiva se enfrió a -10ºC y se añadió óxido de
(S)-estireno (17 ml, 150 mmol). El nivel de
adición se controló para mantener una temperatura inferior a
-10ºC. La reacción se dejó calentando a 20ºC durante los
15 minutos siguientes a la adición del óxido de
(S)-estireno, alcanzando 28ºC en 30 minutos.
La reacción se enfrió a 25ºC, y se refrigeró mediante la adición
gota a gota de 90 ml de agua. La mezcla reactiva se transfirió a un
embudo separatorio, se diluyó con 100 ml de acetato de isopropilo y
se lavó con 90 ml de cloruro sódico saturado acuoso. La capa
orgánica se lavó tres veces con una mezcla de 90 ml de agua y 90 ml
de cloruro sódico saturado acuoso y finalmente con 180 ml de cloruro
sódico saturado acuoso. La capa orgánica se concentró al vacío. El
residuo se reconcentró dos veces a partir de isopropanol (partes de
100 ml) y después se redisolvió en isopropanol (500 ml) y se
calentó a 70ºC mediante agitación. Se añadió ácido clorhídrico
concentrado (27 ml, 327 mmol) durante dos minutos. La mezcla se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. El
producto precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con
isopropanol y acetato de isopropilo. El producto se secó al vacío
sobre un baño maría a 50ºC durante 1 h y después se disolvió en 80
ml de agua y se transfirió a un embudo separatorio. Se añadieron
acetato de isopropilo (80 ml) y 10 N de hidróxido sódico acuoso (40
ml, 400 mmol). El embudo separatorio se agitó y las fases se
separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 40 ml de NaCl
saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. Los sólidos se
recogieron y el filtrado se concentró. El residuo se reconcentró
dos veces a partir de tolueno para proveer el producto intermedio
del título como un aceite (14.7 g, 59 mmol, 40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo nitrógeno, se trataron el
(S)-2-[4-(2-aminoetil)-fenilamino]-1-feniletanol
(1.7 g, 6.6 mmol) y la
8-benciloxi-5-[(R)-2-bromo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-1H-quinolin-2-ona
(1.5 g, 3.1 mmol) con dimetilsulfóxido (4.0 ml) y se calentaron a
120ºC durante 40 minutos. La mezcla se enfrió lentamente a
temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo
(después de eliminar algún residuo insoluble gomoso mediante
decantación). Los orgánicos se lavaron con 0.9 M de ácido
acético/acetato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio saturado y
cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó a sequedad. El producto intermedio del título se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo nitrógeno, el producto de la fase previa
(500 g, 0,75 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (9 ml) y se
trató con difenilfosforil azida (325 \mul, 1,5 mmol) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(226 \mul, 1,5 mmol). La mezcla se hizo refluir durante 3.5
horas, después se enfrió a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se añadieron difenilfosforil azida adicional (160 \mul, 0,75
mmol) y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(113 \mul, 0,75 mmol) y la mezcla se hizo refluir durante otras 3
horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se
dividió entre acetato de etilo y agua. Los productos orgánicos se
lavaron con 0.9 M de ácido acético/acetato de sodio,
hidrogenocarbonato de sodio saturado y cloruro sódico saturado, se
secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El producto se
purificó mediante HPLC de fase inversa y se aisló mediante
liofilización para obtener el producto intermedio del título como
su sal de trifluoroacetato (110 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la fase precedente (110 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (2.0 ml) y se trató con
trihidrofluoruro de trietilamina (200 \mul) durante 23 horas. La
mezcla se dividió entre 1 N de hidróxido sódico y acetato de etilo.
Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y
se evaporaron a sequedad para obtener el producto intermedio del
título (50 mg), que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del producto de la fase previa (50
mg) y paladio en carbono (10% Pd, 10 mg) se les añadió, bajo
nitrógeno, diclorometano (500 \mul) y etanol (500 \mul). La
suspensión se agitó enérgicamente bajo hidrógeno (presión
atmosférica) durante 23 horas. Se añadieron un catalizador adicional
(10 mg) y N,N-dimetilformamida (1 ml) y se
agitó la suspensión durante otras 24 horas. El catalizador se
eliminó mediante filtración y la mezcla se concentró bajo presión
reducida. El compuesto del título se purificó mediante HPLC de fase
inversa y se aisló a modo de su sal de trifluoroacetato mediante
liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo nitrógeno se trataron
(S)-2-[4-(2-aminoetil)fenilamino]-1-feniletanol
(ejemplo 3, parte a) (1.7 g, 6.6 mmol),
N-[2-benciloxi-5-((R)-2-bromo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil)fenil]formamida
(2.4 g, 5.2 mmol), carbonato potásico (2.8 g, 20 mmol) y yoduro
sódico (860 mg, 5.7 mmol) con dimetilsulfóxido (4.7 ml) y se
calentaron a 140ºC durante 12 minutos. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se dividió entre agua y un 50% de acetato de
etilo/acetato de isopropilo (después de eliminar algún residuo
insoluble gomoso mediante decantación). Los orgánicos se lavaron
con agua, 0.9 M de acetato de sodio/ácido acético,
hidrogenocarbonato de sodio saturado y cloruro sódico saturado, se
secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El
producto intermedio del título se usó sin purificación
adicional.
Bajo nitrógeno, el producto de la fase previa
(900 mg, 1,4 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (9 ml) y se
trató con difenilfosforil azida (610 \mul, 2,8 mmol) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(420 \mul, 2,8 mmol). La mezcla se hizo refluir durante 3.5
horas, después se enfrió a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se añadieron difenilfosforil azida adicional (305 \mul, 1,4 mmol)
y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(210 \mul, 1,4 mmol) y la mezcla se hizo refluir durante otras 3
horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se
dividió entre acetato de etilo y agua. Los productos orgánicos se
lavaron con 0.9 M de acetato de sodio/ácido acético,
hidrogenocarbonato de sodio saturado y cloruro sódico saturado, se
secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El
producto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se aisló
mediante liofilización para obtener el producto intermedio del
título a modo de su sal de trifluoroacetato (180 mg).
El producto de la fase previa (130 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (2.0 ml) y se trató con
trietilamina-trihidrofluoruro (200 \mul) durante
23 horas. La mezcla se dividió entre 1 N de hidróxido sódico y
acetato de etilo. Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad para obtener el
producto intermedio del título (90 mg), que se usó sin purificación
adicional.
A una mezcla del producto de la fase previa (90
mg) y paladio en carbono (10% Pd, 18 mg) se le añadieron, bajo
nitrógeno, diclorometano (1 ml) y etanol (1 ml). La suspensión se
agitó enérgicamente bajo hidrógeno (presión atmosférica) durante 23
horas. Se añadieron un catalizador adicional (18 mg) y
N,N-dimetilformamida (1 ml) y la suspensión
se agitó durante 24 horas adicionales. El catalizador se eliminó
mediante filtración y la mezcla se concentró bajo presión reducida.
El compuesto del título se purificó mediante HPLC de fase inversa y
se aisló a modo de su sal de trifluoroacetato mediante
liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
4-aminofenetilamina (65.1 g, 1.0 equiv) en
diclorometano (1.5 L) a 0ºC se le añadió gota a gota dicarbonato de
di-terc-butilo (99.2 g, 0.95
equiv) en diclorometano (300 ml). La solución se calentó lentamente
a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió agua
(200 ml), los solventes se evaporaron bajo presión reducida a un
volumen de aproximadamente 1 L, se separaron las capas acuosas y
orgánicas, y la capa orgánica se lavó con agua (200 ml) seguida de
cloruro sódico saturado acuoso (100 ml). La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro (40 g). Los sólidos se filtraron y
el filtrado se concentró para obtener el producto intermedio bruto
del título (100.7 g), el cual se suspendió en una mezcla de hexanos
(745 ml) y acetato de etilo (150 ml). La mezcla se calentó hasta que
se obtuvo una solución clara y después se enfrió la solución
lentamente a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con un 10% de solución de acetato de
etilo/solución de hexanos (100 ml) y se secaron al vacío para
proporcionar el producto intermedio del título (55,1 g, 48% de
rendimiento).
Se cargó un matraz de 1 L con el producto de la
fase previa (30.0 g, 1.07 equiv), ácido
((R)-terc-butoxicarbonilamino)fenilacético
(30.0 y, equiv a 1.0) y una solución de
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(16.3 g, equiv a 1.01) en
N,N-dimetilformamida (240 ml). La solución se
agitó hasta que todos los sólidos se habían disuelto. La solución
se enfrió sobre un baño de hielo durante 15 minutos y se añadió
hidrocloruro de
1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida
(26.9 g, 1.18 equiv). La reacción se agitó a 0ºC durante 80
minutos. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, y la
fase orgánica se lavó consecutivamente con agua, 1 N de ácido
clorhídrico, bicarbonato sódico saturado acuoso, y cloruro sódico
saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró para
obtener el producto intermedio del título a modo de un sólido (57 g,
rendimiento cuantitativo), el cual se usó sin purificación
adicional.
El producto bruto de la fase previa (57 g) se
combinó con diclorometano (100 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se
añadió ácido trifluoroacético (150 ml) durante 15 min. La mezcla se
agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente, después se
eliminaron los volátiles bajo presión reducida. El aceite resultante
se absorbió en diclorometano (300 ml) y se añadió 1 N de hidróxido
sódico (200 ml), seguido de 10 N de hidróxido sódico (50 ml). Las
capas se separaron y la capa básica acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro (20 g). Los sólidos se
eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró para
proveer el producto intermedio del título (33,3 g, rendimiento
cuantitativo), el cual se usó sin purificación adicional.
El producto bruto de la fase previa (33.3 g,
equiv a 1.0) se disolvió en tetrahidrofurano (250 ml) y se enfrió
sobre un baño de hielo. Se añadió un complejo de
borano-dimetil sulfuro (45.5 ml, equiv a 4.0). La
solución se calentó a 65ºC, se agitó durante 2 horas, y después se
enfrió a 0ºC. Se añadió metanol (650 ml), seguido de ácido
trifluoroacético (5 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. El
residuo se disolvió en metanol (200 ml), seguido de ácido
trifluoroacético (5 ml) y se evaporó nuevamente a sequedad. El
residuo se disolvió en metanol (150 ml) y se añadió 1 N de
hidróxido sódico (150 ml), seguido de 10 N de hidróxido sódico (40
ml). La solución se concentró para eliminar el solvente orgánico y
la capa residual acuosa se extrajo con diclorometano (400 ml,
seguido de 3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y secaron
sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se eliminaron mediante
filtración y el filtrado se concentró para proveer producto
intermedio bruto del título (29.8 g).
El producto bruto se disolvió en etanol (600 ml)
y se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de
ácido L-málico (16.6 g, equiv a 1.06) en agua (90
ml), seguido de etanol (350 ml) añadido gota a gota. La mezcla se
agitó a 80ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente
durante 12 horas. Los sólidos se recogieron mediante filtración al
vacío, se enjuagó con un 10% de agua/etanol (130 ml) y después con
etanol (130 ml). Los cristales se secaron al vacío para proveer la
sal de L-malato del producto intermedio del título
(38.6 g). La sal de L-malato se disolvió en agua
(150 ml) y se añadió diclorometano (175 ml). La mezcla se agitó y
se enfrió a 0ºC y se añadieron 10.0 N de hidróxido sódico (50 ml).
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 175 ml). Las capas orgánicas se combinaron y
secaron sobre sulfato de sodio anhidro (20 g). Los sólidos se
eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró para
producir el producto intermedio del título (24.9 g, e.e. >99%) a
modo de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo nitrógeno, se combinaron
(R)-N^{2}-[4-(2-aminoetil)fenil]-1-feniletano-1,2-diamina
(ejemplo 5) (22,4 g, equiv a 1,4),
N-[2-benziloxi-5-((R)-2-bromo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil)fenil]formamida
(29,2 g, equiv a 1,0), carbonato potásico (34,7 g, equiv a 4,0) con
dimetilsulfóxido (35 ml). La mezcla resultante se agitó a 100ºC
durante 85 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
añadieron agua (200 ml) y acetato de isopropilo (200 ml). Las
capasa se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (200 ml)
seguida de cloruro sódico acuoso saturado (150 ml) y secada sobre
sulfato de magnesio anhidro (20 g). Los sólidos se eliminaron
mediante filtración y el filtrado se concentró para producir el
producto intermedio bruto del título a modo de un aceite de color
ámbar.
El producto de la fase previa (50.5 g, 1.0
equiv) se disolvió en tetrahidrofurano (300 ml) y se trató con
trihidrofluoruro de trietilamina (19.1 g, equiv a 1.5) durante 12
horas a temperatura ambiente. El sobrenadante orgánico se decantó y
se descartó dejando un sólido con producto gomoso al cual se le
añadió acetato de isopropilo (200 ml) seguido de 1.0 N de hidróxido
sódico acuoso (200 ml). La mezcla se agitó hasta que la mayor parte
del sólido se hubo disuelto. La capa superior de la mezcla bifásica
se decantó y se guardó. Se añadió acetato de isopropilo (150 ml) a
la capa acuosa y se agitó hasta que todos los sólidos se
disolvieron y después se combinó la mezcla bifásica con la capa
orgánica reservada. Las capas se separaron y la capa básica acuosa
se extrajo de nuevo con acetato de isopropilo (150 ml). Las capas
orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro.
Los sólidos se eliminaron mediante filtración y el solvente se
evaporó para obtener el producto intermedio bruto del título (38.3
g), a modo de un residuo de color ámbar.
El producto bruto se dividió en tres lotes. En
un lote representativo, el producto bruto (18.1 g) se solubilizó en
acetonitrilo (125 ml) y la solución se evaporó a sequedad. El
residuo se diluyó con agua (40 ml), acetonitrilo (20 ml), y ácido
acético (4 ml). La solución se filtró, se purificó mediante HPLC
preparatoria y las fracciones limpias se combinaron y se
concentraron mediante liofilización para proporcionar la sal de
trifluoroacetato del producto intermedio del título a modo de un
sólido amorfo. Rendimiento total para los tres lotes: 20 g, 34% de
rendimiento.
El producto de la fase previa (16,0 g, equiv a
1.0) se disolvió en tetrahidrofurano (640 ml) y se añadió hidróxido
de paladio en carbono (3,2 g, 0.2 equiv) bajo una corriente de
nitrógeno. La solución se agitó bajo hidrógeno durante 3/5 horas.
El matraz de reacción se purgó con nitrógeno y la mezcla reactiva
se filtró a través de celita (30.0 g) y se lavó con tetrahidrofurano
(100 ml). El solvente se eliminó al vacío para producir el producto
intermedio bruto del título (16.0 g) a modo de un aceite.
El producto bruto se dividió en tres lotes. En
un lote representativo, el producto bruto (4.0 g) se solubilizó en
agua (10 ml) y se agitó durante 10 minutos hasta su disolución. La
solución se filtró, se purificó mediante HPLC preparatoria y las
fracciones limpias se combinaron y concentraron mediante
liofilización para proporcionar la sal de trifluoroacetato producto
intermedio del título a modo de un sólido amorfo. Rendimiento total
para tres lotes: 8.4 g, 60 de rendimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de trifluoroacetato de
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]-etilamino}-1-hidroxietil)-2-benciloxifenil]formamida
(ejemplo 6, parte b) se dividió entre diclorometano (100 ml) y 1.0
N de hidróxido sódico acuoso (100 ml). La capa orgánica se lavó con
hidróxido sódico acuoso adicional de 1.0 N (100 ml), seguido por
agua (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro durante 15 minutos. Los sólidos se recogieron por
filtración al vacío y los solventes se evaporaron para proveer el
producto intermedio del título a modo de un aceite.
Al producto de la fase previa (1,5 g) se le
añadió hidróxido de paladio al 20% p/p en carbono (300 mg), seguido
de una mezcla de tetrahidrofuran:etanol 1:1 (60 ml). La mezcla
resultante se agitó enérgicamente bajo hidrógeno durante toda la
noche. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado
se concentró al vacío para proveer producto bruto del título (1,2
g).
En un matraz de fondo redondo, el producto de
base libre de la fase previa (120 mg) se agitó con alcohol
isopropílico (3,6 ml) a 50ºC hasta que la solución se volvió
homogénea, seguida de la adición de 0.5 N de HCl (0,58 ml) y la
solución se agitó durante 5 minutos adicionales a 50ºC. La solución
se enfrió gradualmente hasta estar a temperatura ambiente durante
un periodo de 1.5 horas y después, se agitó durante toda la noche.
Los cristales resultantes se filtraron y secaron al vacío para
producir el producto del título cristalino (78.0 mg).
En un matraz de fondo redondo, el producto de
base libre de la fase b. (1,0 g) se disolvió en alcohol
isopropílico (30 ml) a 45ºC hasta que la solución se volvió
homogénea, seguida de la adición de 0,5 N de HCl (4.8 ml). La
solución se calentó durante unos minutos y se añadieron los
cristales simientes producidos en la fase previa (aproximadamente 5
mg). La solución se enfrió hasta los 35ºC y se agitó durante 2
horas. La solución se enfrió lentamente hasta llegar a la
temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. Los cristales
resultantes se aislaron y secaron mediante filtración de aire para
obtener la sal de hidrocloruro del título (690 mg). Se añadieron
alcohol isopropílico (7 ml) y agua (3.36 ml) y los cristales se
recalentaron hasta los 45ºC. Se añadió alcohol isopropílico (14 ml)
y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución se fue enfriando
lentamente hasta llegar a la temperatura ambiente y después se
recalentó a 40ºC durante 5 horas. La solución se fue enfriando
lentamente hasta llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante
toda la noche. Los cristales se aislaron mediante filtración y se
secaron al aire libre para obtener la sal cristalina de
hidrocloruro del título (550 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de la sal cristalina de hidrocloruro
del título preparada como se muestra en el ejemplo 7, parte d se
caracterizó como sigue: ^{1}H RMN (300MHz): 9.5 (s, 1H), 8.2 (s,
1H), 8.0 (br s, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H),
6.7-6.9 (m, 5H), 6.4 (d, 2H), 5.5 (br s, 2H), 4.5
(d, 1H), 4.0 (t, 1H), 3.1 (br s, 2H), 2.6-2.8 (m,
4H), 2.3 (m, 5H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para
C_{25}H_{30}N_{4}O_{3}, 435.4; encontrado 435.5; Análisis
elemental (% en peso) Calculado para C_{25}H_{30}N_{4}O_{3}
HCl: C, 63.8, H, 6.6, N, 11.9, O 10.2, Cl 7.5; encontrado: C, 63.7,
H, 6.8, N, 11.8, O, 9.7, Cl 8.1; contenido de agua según los
análisis de Karl Fisher del 0,9%.
El metal traza de calorimetría de barrido
diferencial (TA instruments modelo DSC2010, equilibrado a 30ºC y
calentado a 5ºC por minuto hasta los 300ºC) mostró un pico en el
flujo de calor endotérmico entre aproximadamente 185ºC y
aproximadamente 200ºC.
La muestra en polvo de difracción por rayos X se
obtuvo con un difractómetro Rigaku X-Ray Miniflex
usando una emisión de Cu K\alpha (30 kV, 15 mA) con una tasa de
barrido de 3º por minuto y un tamaño de fase de 0.03º por punto se
muestra en la figura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron terc-butil
éster del ácido
[2-(4-aminofenil)etil]carbámico (3,95
g, 16. 7 mmol) y ácido
((S)-terc-butoxicarbonilamino)fenilacético
(3.97 g, 15. 7 mmol) con una solución de 0.5 M de
1-hidroxi-7-azabenotriazol
en N,N-dimetilformamida (31.76 ml) bajo
nitrógeno y se enfriaron hasta llegar a los 0ºC. Se añadió
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(3.57 g, 18. 6 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos,
después a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se
dividió entre agua y acetato de etilo, y los productos orgánicos se
lavaron con 1.0 N de HCl, hidrogenocarbonato de sodio saturado, y
cloruro sódico saturado. Los productos orgánicos se secaron después
sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El producto
intermedio del título se usó sin purificación adicional.
El producto bruto de la fase previa se disolvió
en diclorometano (15 ml) y se enfrió hasta los 0ºC. Se añadió ácido
trifluoroacético (15 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0ºC.
La solución se calentó hasta llegar a la temperatura ambiente y se
agitó durante 1 hora, después se eliminaron los volátiles bajo
presión reducida. El aceite se absorbió en diclorometano y se lavó
con 1 N de hidróxido sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de sodio y se evaporó a sequedad, obteniendo el producto intermedio
del título (4.3 g, 16. 2 mmol), el cual se usó sin purificación
adicional.
El producto bruto de la fase previa (4.3 g, 16.
2 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y se trató con un
complejo de borano-dimetil sulfuro (5.7 ml). La
mezcla se hizo refluir a 65ºC durante 2 horas y se enfrió hasta
llegar a la temperatura ambiente. Se añadió metanol (50 ml) durante
un período de 30 min seguido de la adición de ácido
trifluoroacético (3 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. Se
absorbió en metanol (50 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) y se
evaporó nuevamente a sequedad. El aceite resultante se disolvió
después con metanol (30 ml), 1.0 N de hidróxido sódico (30 ml)
seguido de la adición de 10.0 N de hidróxido sódico (5 ml). La
solución se agitó durante 10 min y después se diluyó con agua y se
extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó bajo sulfato de
sodio y se evaporó a sequedad. El producto intermedio bruto del
título (3.7 g, 14. 4 mmol) se disolvió después en alcohol etílico
(105 ml) y se calentó hasta los 80ºC. Se añadió una solución de
ácido D-málico (2.16 g, 16. 1 mmol) en H_{2}O (5.3
ml) a la solución calentada seguido de la adición de alcohol
etílico (45 ml). La solución se enfrió hasta llegar a la
temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. El precipitado se
filtró y se dividió entre agua y diclorometano, y los productos
orgánicos se lavaron con 1.0 N de NaOH y cloruro sódico saturado.
Los productos orgánicos se secaron después sobre sulfato de sodio y
se evaporaron a sequedad para obtener el producto intermedio del
título (2.0 g, 7.8 mmol).
Bajo nitrógeno se trataron el producto bruto de
la fase previa (431 mg, 1.7 mmol),
N-[2-benciloxi-5-((R)-2-bromo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil)fenil]formamida
(471 mg, 1.0 mmol), e hidrogenocarbonato de sodio (300 mg, 3.5
mmol) con dimetilsulfóxido (1.2 ml) y se calentaron a 100ºC durante
1 hora. La mezcla se enfrió hasta llegar a la temperatura ambiente
y se dividió entre agua y acetato de etilo. Los productos orgánicos
se lavaron con cloruro sódico saturado, se secaron sobre sulfato de
sodio y se evaporaron a sequedad. El producto intermedio del título
se usó sin purificación adicional.
El producto de la fase previa se disolvió en
tetrahidrofurano (5 ml) y se trató con trihidrofluoruro de
trietilamina (823 \mul) durante 8 horas. La mezcla se dividió
entre 1 N de hidróxido sódico y diclorometano. Los productos
orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron
a sequedad. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa y
se aisló mediante liofilización para obtener el producto intermedio
del título a modo de su sal de trifluoroacetato (150 mg, 0.2
mmol).
El producto de la fase previa (150 mg, 0.2 mmol)
se disolvió en alcohol etílico (5 ml) y ácido acético (5 ml) y se
añadió un 20% de Pd(OH)_{2} (24 mg) bajo nitrógeno.
El matraz de reacción se purgó con gas hidrógeno bajo presión
atmosférica y se agitó bajo hidrógeno durante 20 horas. El
catalizador se filtró y los volátiles se evaporaron. El compuesto
del título se purificó mediante HPLC de fase inversa y se aisló a
modo de su sal de trifluoroacetato mediante liofilización (79.0 mg,
0.12 mmol). m/z: [M+H^{+}] Calculado para
C_{25}H_{30}N_{4}O_{3}, 435.2; encontrado 435.8.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos similares a los de las
fases d, e, y f del Ejemplo 9, sustituyendo
8-benciloxi-5-[(R)-2-bromo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-1H-quinolin-2-ona
por
N-[2-benciloxi-5-((R)-2
bromo
1-(terc-bulildimetilsilaniloxi)etil)fenil]-formamida
en la fase d, se obtuvo la sal de trifluoroacetato del compuesto
del título. m/z: [M+H^{+}] Calculado para
C_{27}H_{30}N_{4}O_{3}, 459.2; encontrado 459.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
(R)-(benciloxicarbonilamino)fenil acético (2.0 g, 7.0
mmol) con tetrahidrofurano bajo nitrógeno y se añadió hidruro sódico
(60% de dispersión en aceite mineral, 840 mg, 21 mmol). Se le
añadió yoduro de metilo a la solución (737 mg, 50 mmol) y la
reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua (1 ml) a la
reacción y los volátiles se evaporaron. El producto se purificó
mediante HPLC de fase inversa y se aisló mediante liofilización para
obtener el producto intermedio del título (1,66 g, 5,5 mmol).
Se disolvieron terc-butil
éster del ácido
[2-(4-aminofenil)etil]carbámico (1.31
g, 5.6 mmol), el producto de la fase previa (1.66 g, 5.6 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(1.46 g, 10. 5 mmol) con N,N-dimetilformamida
(10 ml) bajo nitrógeno y se enfriaron hasta los 0ºC. Se añadió
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2.02 g, 10. 5 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos,
después a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se
dividió entre agua y acetato de etilo, y los productos orgánicos se
lavaron con 1.0 N de HCl, hidrogenocarbonato de sodio saturado, y
cloruro sódico saturado. Los productos orgánicos se secaron después
sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El producto
intermedio del título se usó sin purificación adicional.
El producto bruto de la fase previa se disolvió
en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml).
La mezcla se agitó durante 30 minutos, después se eliminaron los
volátiles bajo presión reducida. El aceite se absorbió en
diclorometano y se lavó con 1 N de hidróxido sódico. La fase de
diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a
sequedad, obteniendo el producto intermedio del título, el cual se
usó sin purificación adicional.
El producto bruto de la fase previa (800 mg, 1.9
mmol) se disolvió con metanol (5 ml) y diclorometano (5 ml) y se
añadió un 10% de paladio en carbono (200 mg) bajo nitrógeno. El
matraz se purgó con gas hidrógeno bajo presión atmosférica, y la
reacción se agitó bajo gas hidrógeno durante 2 horas. El
catalizador de paladio se eliminó mediante filtración y los
volátiles se evaporaron obteniendo el producto intermedio del
título.
El producto bruto de la fase previa (523 mg,
1.84 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y se trató con
un complejo de borano-dimetil sulfuro (0,7 ml). La
mezcla se hizo refluir a 65ºC durante 2 horas y se enfrió hasta
llegar a la temperatura ambiente. Se añadió metanol (10 ml) seguido
de la adición de 4.0 N de HCl en dioxano (1,4 ml) y la mezcla se
agitó durante 10 minutos y después se evaporó a sequedad. El aceite
se absorbió de nuevo en metanol (50 ml) y ácido trifluoroacético (1
ml), y se evaporó a sequedad. El aceite resultante se disolvió
después con metanol (10 ml) e hidróxido de potasio (10 ml de 20%
solución en H_{2}O) y se agitó durante 10 minutos. La solución se
diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se
secó bajo sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El producto
intermedio del título se obtuvo a modo de un aceite, el cual se usó
sin purificación adicional.
Bajo nitrógeno se trataron el producto de la
fase precedente (250 mg, 0.93 mmol),
8-benciloxi-5-[(R)-2-bromo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-1H-quinolin-2-ona
(454 mg, 0.93 mmol), e hidrogenocarbonato de sodio (234 mg, 2.8
mmol) con dimetilsulfóxido (10 ml) y se calentaron hasta los 100ºC
durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta llegar a la temperatura
ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo. Los productos
orgánicos se lavaron con cloruro sódico saturado, se secaron sobre
sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El producto intermedio
del título se usó sin purificación adicional.
El producto de la fase previa (80 mg, 0.12 mmol)
se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se trató con
trihidrofluoruro de trietilamina (21 \mul) durante 5 horas. La
solución se evaporó a sequedad y el producto se purificó mediante
hPLC de fase inversa y se aisló mediante liofilización para obtener
el producto intermedio del título a modo de su sal de
trifluoroacetato.
El producto de la fase previa (70 mg) se
disolvió en alcohol etílico (2 ml) y se añadió un 10% de paladio en
carbono (14 mg) bajo nitrógeno. El matraz de reacción se purgó con
gas hidrógeno bajo presión atmosférica y se agitó bajo hidrógeno
durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y
los volátiles se evaporaron. El compuesto del título se purificó
mediante HPLC de fase inversa y se aisló a modo de su sal de
trifluoroacetato mediante liofilización (40 mg, 0.057 mmol).
^{1}H RMN (300MHz): 10.6 (br s, 2H), 9.2 (br d, 2H), 8.8 (br d,
2H), 8.2 (d, 1H, J=10.2Hz), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.2 (d,
1H, 8.2Hz), 6.9-7.0 (m, 3H),
6.5-6.6 (m; 3H), 6.2 (br S, 1H,), 5.3 (br d, 1H,
J=7.1 Hz), 4.3 (m, 1H), 3.6 (dd, 1H, J=7.0, 14.0Hz), 3.3 (dd, 1H,
J=6.3, 14.0Hz), 2.8-3.0 (m, 4H),
2.6-2.8 (m, 2H), 2.4 (s, 3H). m/z: [M+H^{+}]
Calculado para C_{28}H_{32}N_{4}O_{3}, 473.3; encontrado
473.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos similares a los de las
fases f, g, y h del Ejemplo 11, sustituyendo
N-[2-benciloxi-5-((R)-2-bromo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil)fenil]formamida
por
8-benciloxi-5-[(R)-2-bromo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etilj-1H-quinolin-2-ona
en la fase f, se obtuvo la sal de trifluoroacetato del compuesto
del título. ^{1}H RMN (300MHz): 10.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.5
(br s, 2H), 8.5 (br s, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H),
7.2-7.4 (m, 5H), 6.7-6.9 (m, 4H),
6.4 (d, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.2 (m, 1H),
3.6 (dd, 1H, J=7.1, 14.0Hz), 3.3 (dd, 1H, J=6.0, 14.0Hz),
2.8-3 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.3
(S, 3H). m/z: [M+H^{+}] Calculado para
C_{26}H_{32}N_{4}O_{3}, 449.3; encontrado 449.5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 5872126 A [0056]
\bullet WO 9930703 A [0056]
\bullet US 5290815 A [0056]
\bullet US 6653323 B2 [0069]
\bullet US 6670376 B1 [0069]
\bullet US 5023252 A [0087]
\bullet US 6123068 A [0089]
\bullet US 5035237 A [0091]
\bullet US 6378519 B [0091]
\bullet US 4524769 A [0091]
\bullet US 4353365 A [0091]
\bullet US 5415162 A [0091]
\bullet US 5239993 A [0091]
\bullet US 5715810 A [0091]
\bullet US 5225183 A [0092]
\bullet EP 0717987 A2 [0092]
\bullet WO 9222286 A [0092]
\bullet US 6006745 A [0093]
\bullet US 6143227 A [0093]
\bullet WO 9953901 A [0094]
\bullet WO 0061108 A [0094]
\bullet US 6268533 B [0094]
\bullet US 5983956 A [0094]
\bullet US 5874063 A [0094]
\bullet US 6221398 B [0094]
\bullet WO 9955319 A [0094]
\bullet WO 0030614 A [0094]
\bullet WO 9916766 A [0106]
\bullet WO 9947505 A [0106]
\newpage
\bullet US 2918408 A [0108]
\bullet WO 0104118 A [0108]
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet T. W. GREENE G. M. WUTS
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\bulletREMINGTON The Science and
Practice of Pharmacy Lippincott Williams & Wilkins 2000.
[0123]
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Biochemistry, 1976, vol. 72, 248-54
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\bulletCHENG Y PRUSOFF WH.
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3099-108 [0149]
\bulletJANUARY B et al.
British Journal of Pharmacology, 1998, vol. 123, no.
4. 701-11 [0154]
Claims (25)
1. Compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4}
es independientemente seleccionado de entre hidrógeno, amino, halo,
hidroxi, -CH_{2}OH y -NHCHO, o R^{1} y R^{2}
tomados juntos dan -NHC(=O)CH=CH-,
-CH=CHC(=O)NH-, -NHC(=O)S-, o
-SC(=O)NH-;
cada uno de R^{5} y R^{6} es seleccionado de
entre hidrógeno, C_{1-6} alquilo,
-C(=O)R^{d}, C_{2-6} alquenilo,
C_{2-6} alquinilo, y C_{3-6}
cicloalquilo, donde cada C_{1-6} alquilo,
C_{2-6} alquenilo, C_{2-6}
alquinilo, y C_{3-6} cicloalquilo se sustituye
opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de entre arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-OR^{a}, y -NR^{b}R^{c}, donde cada arilo,
heteroarilo, y heterociclilo es opcionalmente sustituido por uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados de entre
OR^{a} y NR^{b}R^{c},
o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al cual estos están fijados forman un anillo
heterocíclico teniendo de 5 a 7 átomos de anillo, donde el anillo
opcionalmente contiene un heteroátomo adicional independientemente
seleccionado de entre oxígeno, nitrógeno, y azufre, donde el azufre
es opcionalmente sustituido por uno o dos oxígenos;
cada uno de R^{7} y R^{8} es
independientemente hidrógeno o C_{1-6}
alquilo;
cada uno de R^{9}, R^{10}, y R^{11} es
independientemente seleccionado de entre hidrógeno,
C_{1-6} alquilo, arilo, halo, -OR^{a}, y
NR^{b}R^{c};
R^{d} es hidrógeno o C_{1-3}
alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de entre OR^{a},
-NR^{b}R^{c}, piperidinilo y pirrolidinilo; y
cada R^{a}, R^{b}, y R^{c} es
independientemente hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la Reivindicación 1 donde
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} es
independientemente seleccionado de entre hidrógeno, amino, halo,
hidroxi, -CH_{2}OH y NHCHO, o R^{1} y R^{2} tomados juntos dan
-NHC(=O)CH=CH- o
-CH=CHC(=O)NH-.
3. Compuesto según la Reivindicación 1 o 2
donde R^{9}, R^{10}, y R^{11} son cada uno hidrógeno.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 donde R^{7} y R^{8} son cada uno
hidrógeno.
5. Compuesto según la Reivindicación 1, el cual
es un compuesto de la fórmula (II):
donde:
R^{1} es -CH_{2}OH o
-NHCHO, y R^{2} es hidrógeno; o R^{1} y R^{2}
tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH- o
-CH=CHC(=O)NH-;
cada uno de R^{5} y R^{6} es
independientemente seleccionado de entre hidrógeno,
C_{1-6} alquilo, C_{2-6}
alquenilo, C_{2-6} alquinilo, y
C_{3-6} cicloalquilo, donde cada
C_{1-6} alquilo, C_{2-6}
alquenilo, C_{2-6} alquinilo, y
C_{3-6} cicloalquilo se sustituye opcionalmente
por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-OR^{a}, y NR^{b}R^{c}, donde cada arilo, heteroarilo, y heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre OR^{a} y NR^{b}R^{c},
-OR^{a}, y NR^{b}R^{c}, donde cada arilo, heteroarilo, y heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre OR^{a} y NR^{b}R^{c},
o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al cual estos están fijados forman un anillo
heterocíclico teniendo de 5 a 7 átomos de anillo y contiene 1 o 2
heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno,
nitrógeno, y azufre, donde el azufre es opcionalmente sustituido
por uno o dos oxígenos; y
R^{a}, R^{b}, y R^{c} es cada uno
independientemente hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 donde cada uno de R^{5} y R^{6} son
independientemente seleccionados de entre hidrógeno,
C_{1-6} alquilo, y C_{3-6}
cicloalquilo, donde cada C_{1-6} alquilo se
sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de heterociclilo, -OR^{a}, y
-NR^{b}R^{c}, o R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de nitrógeno al cual estos están fijados forman un anillo
heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos de anillo y contiene 1 o 2
heteroátomos independientemente seleccionados de entre oxígeno,
nitrógeno, y azufre.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 donde R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente hidrógeno o C_{1-3} alquilo,
donde cada C_{1-3} alquilo se sustituye
opcionalmente por un sustituyente independientemente seleccionado
de entre hidróxilo, amino, piperidinilo, y pirrolidinilo; o R^{5}
y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están
fijados forman un anillo de morfinilo o de piperidinilo.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 donde R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente hidrógeno o C_{1-3}
alquilo.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 donde la estereoquímica en el carbono de
alquileno que soporta el grupo hidróxilo es (R).
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la Reivindicación 1
seleccionado de entre:
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino)-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-((R)-2-{2-[4-(S)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-metilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-dimetilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-((R)-2-(2-[4-((R)-2-metilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino)-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-dimetilamino-2-feniletilamino)fenil]-etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]-formamida;
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-metilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-dimetilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-metilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
y
N-[5((R)-2-{2-[4-((S)-2-dimetilamino-2-feniletilamino)fenil]-etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]-formamida;
y
sales farmacéuticamente aceptables
y solvatos y estereoisómeros de los
mismos.
11. Compuesto según la Reivindicación 10
seleccionado de entre:
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-metilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
y
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-metilamino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
y
sales farmacéuticamente aceptables
y solvatos y estereoisómeros de los
mismos.
12. Hidrocloruro cristalino de
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-feniletilamino)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida.
13. Combinación que comprende el compuesto según
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12 y otro u otros agentes
terapéuticos.
14. Combinación según la Reivindicación 13 donde
el otro agente terapéutico es un corticoesteroide, un agente
anticolinérgico, o un inhibidor de PDE4.
15. Combinación según la Reivindicación 13 donde
el otro agente terapéutico se selecciona de entre propionato de
fluticasona, S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
y S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
16. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 12 o la combinación de cualquiera de las
Reivindicaciones 13 a 15 y un portador farmacéuticamente
aceptable.
17. Composición farmacéutica según la
Reivindicación 16, donde la composición se formula para la
administración por inhalación.
18. Proceso para preparar un compuesto según se
reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12,
comprendiendo el proceso:
reaccionar un compuesto de la fórmula (III):
donde P^{1} es un grupo
hidroxi-protector, L es un grupo saliente, R^{1a},
R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a} se definen cada uno
independientemente como iguales a R^{1}, R^{2}, R^{3}, y
R^{4} en la Reivindicación 1, o -OP^{2}, donde
P^{2} es un grupo hidroxi-protector, con un
compuesto de la fórmula
(IV):
donde R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la
Reivindicación 1, con el fin de proporcionar un compuesto de la
fórmula
(V):
eliminar el grupo protector P^{1}
con el fin de proporcionar un compuesto de la fórmula
(VI):
y si alguno de R^{1a}, R^{2a},
R^{3a}, o R^{4a} es -OP^{2}, eliminar el grupo
protector P^{2} con el fin de proporcionar un compuesto de la
fórmula (I), o una sal o solvato o estereoisómero del
mismo.
19. Compuesto según se reivindica en cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 12 o una combinación según se
reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 13 a 15 o una
composición según se reivindica tanto en la Reivindicación 16 como
en la Reivindicación 17, para su uso en la terapia.
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 12 o una combinación según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en la producción de un
medicamento para tratar una enfermedad o condición en un mamífero
asociada a la actividad de receptor adrenérgico \beta_{2}.
21. Uso según la Reivindicación 20 donde la
enfermedad o condición es una enfermedad o condición pulmonar.
22. Uso según la Reivindicación 21 donde la
enfermedad o condición pulmonar es asma o una enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
23. Uso según la Reivindicación 20 donde la
enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en
parto prematuro, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos, e
inflamación.
24. Uso según cualquiera de las
Reivindicaciones 20 a 23, donde el medicamento es conveniente para
su administración por inhalación.
25. Método de agonización de un receptor
adrenérgico \beta_{2} en un sistema o muestra biológica in
vitro, comprendiendo el método contactar dicho sistema o
muestra biológica comprendiendo un receptor adrenérgico
\beta_{2} con una cantidad agonizante de receptor adrenérgico
\beta_{2} de un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 12.
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2008
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