CN100465158C - 氨基取代的乙氨基β2－肾上腺素能受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的β2肾上腺素能受体激动剂化合物。本发明还提供含有该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的疾病的方法以及适用于制备该化合物的方法和中间体。

Description

氨基取代的乙氨基β2-肾上腺素能受体激动剂
发明领域
本发明涉及新的β2肾上腺素能受体激动剂。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病的方法、以及适用于制备该化合物的方法和中间体。
发明背景
β2肾上腺素能受体激动剂被认为是用于治疗肺疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)的有效药物。β2肾上腺素能受体激动剂还适用于治疗早产，而且可能适用于治疗神经障碍和心脏障碍。尽管采用某些β2肾上腺素能受体激动剂已经取得了成功，但是目前的药剂具有较不理想的作用持续时间、效力、选择性和/或起效。因此，需要具有改进性质，例如改进的作用持续时间、效力、选择性和/或起效的新的β2肾上腺素能受体激动剂。
发明概述
本发明提供了新的具有β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物。除了其它的性质以外，已发现本发明的化合物是强效的和选择性的β2肾上腺素能受体激动剂。此外，还发现本发明的化合物具有令人吃惊和出乎意料的长的作用持续时间，其允许每日一次，或甚至更不频繁的，给药。
相应地，本发明提供了式(I)的化合物:
Figure C200480027409D00081
其中:
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、氨基、卤素、羟基、-CH2OH和-NHCHO，或R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-、-CH＝CHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)S-或-SC(＝O)NH-；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基、-C(＝O)Rd、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基各自任选被一个或多个独立选自芳基、杂芳基、杂环基、-ORa和-NRbRc的取代基取代，其中每个芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自-ORa和-NRbRc的取代基取代，
或R5和R6，和与之连接的氮原子一起形成有5-7个环原子且含有1或2个杂原子的杂环，该杂原子独立地选自O、N和S，其中S任选用一个或2个O取代；
R7和R8各自独立地是H或C1-6烷基；
R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基、芳基、卤素、-ORa、和-NRbRc；
Rd是H或C1-3烷基，任选地被一个或多个独立选自-ORa、-NRbRc、哌啶基和吡咯烷基的取代基取代；和
Ra、Rb和Rc各自独立地是H或C1-3烷基；
或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体。
本发明还提供包含本发明的化合物和制药学上可接受的载体的药物组合物。本发明进一步提供包含本发明的化合物与一种或多种其他治疗药的组合，以及含有该组合的药物组合物。
本发明还提供一种治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病况(例如，肺疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、早产、神经障碍、心脏障碍，或炎症)的方法，它包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明的化合物。本发明进一步提供一种治疗的方法，它包括给予治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种其他治疗药的组合。
本发明还提供一种治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病和病况的方法，它包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明的化合物还可以用作研究工具，即用于研究生物系统或样品，或用于发现新的β2肾上腺素能受体激动剂。相应地，在其方法方面之一，本发明涉及激动生物系统或样品中β2肾上腺素能受体的方法，该方法包括使含β2肾上腺素能受体的生物系统或样品与β2肾上腺素能受体激动量的式(I)化合物或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体接触。
在分开和不同的方面，本发明还提供在本文中描述的合成方法和中间体，它们适用于制备本发明的化合物。
本发明还提供在医学疗法中使用的如本文描述的本发明的化合物，以及本发明的化合物在制备治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病况例如肺疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、神经障碍、心脏障碍，或炎症的制剂或药剂中的用途。
附图简述
参考附图说明了本发明，附图显示了N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯基乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙胺盐酸盐的粉末x-射线衍射图。
发明详述
本发明提供新的式(I)的氨基取代的乙氨基β2肾上腺素能受体激动剂，或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体。下述的基团、取代基和范围的示范和优选的值，仅用于说明；它们不排除其它定义的值或基团和取代基定义范围内的其它值。
R1的特定值的实例是卤素、-CH2OH和-NHCHO，包括氯、-CH2OH和-NHCHO。
R1的另一个特定值是-CH2OH和-NHCHO。
R2的特定值是H。
R1和R2特定值是R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-。
R3特定值的实例是羟基和氨基。
R4的特定值的实例是H和卤素，包括H和氯。
式(I)的一组化合物是其中R1是-NHCHO，R3是羟基，R2和R4均为氢的化合物。
式(I)的另一组化合物是其中R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-，R3是羟基，R4是H的化合物。
R1、R2、R3和R4的另一组具体值为，R1是-CH2OH，R3是羟基，R2和R4均为H。
然而R1、R2、R3和R4的另一组具体值为，R1和R4是氯，R3是氨基，R2是H。
R5和R6的特定值的实例为，R5和R6均独立选自H、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立选自杂环基、-ORa和-NRbRc的取代基取代。R5和R6的其它实例为，R5和R6与和其连接的氮原子一起形成有5-7个环原子且含有1或2个杂原子的杂环，该杂原子独立地选自O、N和S。
在一个实施方式中，R5和R6均独立地是H或C1-3烷基，其中每个C1-3烷基任选被一个独立选自羟基、氨基、哌啶基和吡咯烷基的取代基取代。在另一个实施方式中，R5和R6与和其连接的氮原子一起形成吗啉基或哌啶基环。
然而在另一个实施方式中，R5和R6均独立地是H或C1-3烷基。
R7的特定值是H。
R8的特定值是H。
R9的特定值的实例是H、卤素和-ORa，其中Ra是H或C1-3烷基。
R9的特定值的另一个实例是羟基和甲氧基。
R9的另一个特定值是H。
R10的特定值的实例是H、卤素和-ORa，其中Ra是H或C1-3烷基。
R10的特定值的另一个实例是羟基和甲氧基。
R10的另一个特定值是H。
R11的特定值的实例是H、卤素和-ORa，其中Ra是H或C1-3烷基。
R11的特定值的另一个实例是羟基和甲氧基。
R11的另一个特定值是H。
在本发明的一个实施方式中，式(I)的化合物是式(II)的化合物:
Figure C200480027409D00111
其中:
R1是-CH2OH或-NHCHO，R2是H；或R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基各自任选被一个或多个独立选自芳基、杂芳基、杂环基、-ORa和-NRbRc的取代基取代，其中芳基、杂芳基和杂环基各自任选被一个或多个独立地选自-ORa和-NRbRc的取代基取代，
或R5和R6与和其连接的氮原子一起形成有5-7个环原子且含有1或2个杂原子的杂环，该杂原子独立地选自O、N和S，其中S任选用一个或2个O取代；和
Ra、Rb和Rc各自独立地是H或C1-3烷基；
或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体。
式(II)的一组化合物是那些化合物，其中R5和R6各自独立选自H、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立选自杂环基、-ORa和-NRbRc的取代基取代，或R5和R6与和其连接的氮原子一起形成杂环，该杂环有5-7个环原子且包含1个或2个杂原子，该杂原子独立地选自O、N和S。
在式(II)的另一组化合物中，R5和R6均独立地是H或C1-3烷基，其中每个C1-3烷基任选被一个或多个独立选自羟基、氨基、哌啶基和吡咯烷基的取代基取代；或R5和R6与和其连接的氮原子一起形成吗啉基或哌啶基环。然而，在式(II)的另一组化合物中，R5和R6各自是H或C1-3烷基。
特别值得一提的是以下化合物:
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮:
Figure C200480027409D00121
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺:
Figure C200480027409D00131
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-二甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-二甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-二甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；和
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-二甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；
其中，化学命名法符合自动命名程序AutoNom，其由MDL信息系统，GmbH(Frankfurt，德国)提供。
如以上说明的，本发明的化合物包含一个或多个手性中心。相应地，除非另外指出，本发明包括外消旋混合物、纯的立体异构体(即，单个的对映异构体或非对映异构体)，以及这类异构体的富含立体异构体的混合物。当显示一个特定的立体异构体时，本领域技术人员将要理解，除非另外指出，少量的其它立体异构体可以存在于本发明的组合物中，条件是这类其它异构体的存在不消除作为整体的组合物的实用性。
特别地，本发明的化合物在式(I)和(II)的亚烷基碳原子上含有一个手性中心，羟基连接在该碳原子上。当使用立体异构体的混合物时，带有羟基的手性中心为(R)取向的立体异构体的大于对应的(S)立体异构体的量是有利的。当比较相同化合物的立体异构体时，(R)立体异构体优于(S)立体异构体。
定义
在描述本发明的化合物、组合物和方法时，除非另外指出，以下术语具有下面的含义。
术语“烷基”意思是一价饱和的烃基团，其可以是直链或支链或其组合。作为实例，典型的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
当具体数目的碳原子计划用于在本文中使用的特定术语时，在术语前显示碳原子的数目。例如术语“C1-6烷基”意思是具有1-6个碳原子的烷基。
术语“链烯基”意思是一价不饱和的含有至少一个碳-碳双键的烃基团，通常为1或2个碳-碳双键，其可以是直链或支链或其组合。作为实例，典型的链烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁-2-烯基、正戊-2-烯基、正己-2-烯基、正庚-2-烯基、正辛-2-烯基、正壬-2-烯基、正癸-4-烯基、正癸-2，4-二烯基等等。
术语“炔基”意思是一价不饱和的含至少一个碳-碳三键的烃基团，通常为1个碳-碳三键，其可以是直链或支链或其组合。作为实例，典型的炔基包括乙炔基、炔丙基、丁-2-炔基等等。
术语“环烷基”意思是一价饱和的碳环基团，其可以是单环或多环的。作为实例，典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
术语“芳基”意思是一价芳香烃，具有单个的环(即，苯基)或稠合的环(即，萘)。除非另外指出，这样的芳基通常包含6至10个碳环原子。作为实例，典型的芳基包括苯基、萘-1-基、萘-2-基等等。
术语“杂芳基”意思是一价芳香烃，具有单个环或2个稠合环，在环上包含至少一个杂原子(通常为1至3个杂原子)，该杂原子选自N、O和S。除非另外指出，这样的杂芳基通常包含5至10个原子总环原子。作为实例，典型的的杂芳基包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基(或，相当地，吡啶基)、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等，其中连接点在任何适用的碳或氮环原子上。
术语“杂环基”或“杂环”意思是一价饱和的或部分不饱和环状的非芳香族基团，其可以是单环或多环(即，稠合或桥连的)，而且其包含至少一个选自N、O和S的杂原子(通常为1至3个杂原子)。除非另外定义，这样的杂环基团通常包含5-10个总环原子。作为实例，典型的杂环基团包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吗啉基、二氢吲哚-3-基、2-咪唑啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、奎宁环基等等。
术语“卤素”意思是氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”意思是-NH2。
术语“治疗有效量”意思是当对需要治疗的患者给药时，足够用于实现治疗目的量。
如此处使用的术语“治疗”意思治疗是患者，例如哺乳动物(特别是人)中的疾病和医学病况，其包括:
(a)预防疾病或医学病况的发生，即患者的预防性治疗；
(b)改善疾病或医学病况，即，消除患者的疾病或医学病况，或引起患者中疾病或医学病况的消退；
(c)抑制疾病或医学病况，即，减缓或阻止患者中疾病或医学病况的发展；或
(d)减轻患者中疾病或医学病况的症状。
短语“与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病况”包括现在承认的或将来发现的与β2肾上腺素能受体活性有关的所有的病状和/或病况。这样的病状包括，但不限于，肺疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)，以及神经障碍和心脏障碍。还已知β2肾上腺素能受体活性与早产(参见美国专利号5,872,126)和一些类型炎症(参见国际专利申请公开号WO 99/30703和美国专利申请号5,290,815)有关。
术语“制药学上可接受的盐”意思是由对于对患者如哺乳动物给药可接受的碱或酸制备的盐。这样的盐可以来源于制药学上可接受的无机碱或有机碱以及来源于制药学上可接受的无机酸或有机酸。
衍生自制药学上可接受的酸的盐包括，但不限于醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、半乳糖二酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、昔萘酸(1-羟基-2-萘酸)盐等等。特别优选的是衍生自富马酸、氢溴酸、盐酸、醋酸、硫酸、甲磺酸、昔萘酸和酒石酸的盐。
衍生自制药学上可接受的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐等等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自制药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺类包括取代的胺、环胺、天然存在的胺，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉，哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、缓血酸胺等等。
术语“溶剂合物”意思是由一个或多个溶质分子即本发明的化合物或其制药学上可接受的盐，以及一个或多个溶剂分子形成的络合物或聚集体。这样的溶剂合物通常是具有基本上固定的溶质和溶剂摩尔比的结晶固体。作为实例，典型的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等等。当溶剂是水时，形成的溶剂合物是水合物。
应当理解，术语“或其立体异构体的制药学上可接受的盐或溶剂合物”意思包括所有排列的盐、溶剂合物和立体异构体，如式(I)的化合物的立体异构体的制药学上可接受的盐的溶剂合物。
术语“离去基团”意思是在取代反应如亲核取代反应中可以被另外的官能团或原子代替的官能团或原子。作为实例，典型的离去基团包括Cl、Br和I；磺酸酯基团如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等等；和酰氧基如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“氨基保护基团”意思是适于防止在氨基N位的不希望的反应的保护基团。典型的氨基保护基团包括，但不限于甲酰基；酰基，例如烷酰基如乙酰基；烷氧羰基如叔丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧羰基如苄氧羰基(Cbz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；芳甲基如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、和1，1-二-(4′-甲氧苯基)甲基；甲硅烷基如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；等等。
术语“羟基保护基团”意思是适于防止在羟基位的不希望的反应的保护基团。典型的羟基保护基团包括，但不限于烷基如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如烷酰基如乙酰基；芳甲基如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基、DPM)；甲硅烷基如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；等等。
一般的合成步骤
本发明的化合物可以由容易得到的原料采用以下的一般方法和步骤制得。尽管在以下的方案说明了本发明的特定方面，本领域的技术人员将承认本发明的所有方面可以采用在本文中描述的方法或本领域技术人员已知的其它方法、试剂和原料来制得。还将要理解当给予其中典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外说明，其他工艺条件也可以使用。最适的反应条件可以随使用的特定反应物或溶剂而变化，但是本领域的技术人员通过常规优化的操作可以决定该反应条件。
此外，为防止某些官能团经受不希望的反应，需要常规保护基团，这对本领技术人员来讲是显而易见的。用于特定官能团的适合的保护基团的选择以及保护和脱保护的适宜的条件，在本领域中也是熟知的。例如，多数的保护基团以及其引入和除去，描述于T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，纽约1999，并且在本文中引入作为参考。
在一个合成的方法中，式(I)和(II)的化合物按照方案A的说明制备。(下述的方案所示的取代基和可变量，除非另外指出，具有如上的所给的定义)
方案A
Figure C200480027409D00191
其中，P1表示羟基保护基团，p2表示羟基保护基团，L表示离去基团如溴基。
如方案A所示，式1的化合物首先与(R)-N2-[4-(2-氨乙基)苯基]-1-苯乙烷-1，2-二胺(2)反应来得到式3的中间体。通常，这样的反应在存在碱的极性、质子惰性的溶剂中加热下进行。保护基团P1通常是甲硅烷基保护基团，通常用氟化物或酸试剂将其从式3的中间体上脱去得到式4的中间体。保护基团P2通常是苄基保护基团，通常用碳载钯催化剂通过氢化将其从式4的中间体上脱去得到产物。
在该申请描述的反应中使用的式1的化合物通过现有技术已知的步骤是很容易制备的，而且，例如其描述于美国专利号6,653,323B2和6,670,376B1中，它们及其中的参考文献作为参考在本文中引入。中间体2由容易得到的原料制得，例如，按照方案B说明的步骤。
方案B
Figure C200480027409D00201
在方案B中，P3表示氨基保护基团，P4表示氨基保护基团。
如方案B中说明的，保护基团P3加成到2-(4-硝基苯基)乙胺5的氨基的N上，得到6的中间体。保护基团P3通常是叔丁氧羰基(Boc)，通常在碱性条件下通过重碳酸二叔丁酯(Boc20)的反应加成上。还原中间体6得到式7的中间体。中间体6的还原通常采用碳载钯催化剂的氢化作用实现。中间体7的胺与保护的苯基甘氨酸8偶合得到式9的中间体。中间体7和8的偶合可以采用肽偶联剂例如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDC)实现，而且可以使用催化剂，例如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑水合物(HOAT)。中间体9通常在酸性条件下脱保护，得到式10的中间体，通常用硼烷还原剂将其还原，形成(R)-N2-[4-(2-氨乙基)苯基]-1-苯基-乙烷-1，2-二胺(2)。
在以下实施例1的a-e部分中进一步描述了中间体2的制备。
选择性地，本发明的化合物可以按照方案C的说明制备。
方案C
根据方案C，中间体1与(S)-2-[4-(2-氨乙基)-苯基氨基]-1-苯基乙醇(11)偶合得到式12的中间体。通常，该反应碱存在下在在极性、质子惰性的溶剂中加热下进行。中间体12与试剂如二苯基磷酰基叠氮化物反应，其将醇转化为离去基团，提供亲核的叠氮化物阴离子得到式13的中间体。选择性地，可以使用两种试剂系统来将中间体12转化为叠氮化物13。接着，保护基团P1，其通常是甲硅烷基保护基团，通常用氟化物或酸试剂脱去得到式14的中间体。该产物可以通过同时叠氮化物的氢化和式14中间体的保护基团P2的脱保护得到，当P2是如苄基的基团，通过氢化脱去。如果，保护基团P2对氢化作用是稳定的，那么需要额外的脱保护步骤。
中间体11通过2-(4-氨基苯基)乙胺和手性氧化苯乙烯的反应容易地制得，如下述的实施例3，a部分描述的。
关于制备本发明的典型化合物或合成它的中间体的具体反应条件和其它步骤的进一步详情，描述在以下的实施例中。
相应地，在方法方面，本发明提供了制备式(I)的化合物或其盐或立体异构体或保护的衍生物的方法，所述方法包括:
使式(III)的化合物:
Figure C200480027409D00231
其中，P1是羟基保护基团，L是离去基团，R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地被定义为与式(I)中的R1、R2、R3和R4相同，或-OP2，其中p2是羟基保护基团，与式(IV)的化合物反应:
Figure C200480027409D00232
其中R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是如式(I)中所定义，得到式(V)的化合物:
脱去保护基团P1得到式(VI)的化合物:
Figure C200480027409D00242
和
当，R1a、R2a、R3a或R4a的任一个是-OP2时，脱去保护基团P2得到式(I)的化合物，或其盐或立体异构体。
药物组合物
本发明还提供包含本发明的化合物的药物组合物。相应地，该化合物，优选以制药学上可接受的盐的形式，可以被配制成任何适合的给药形式，如口服或胃肠外给药，或吸入给药。
作为说明，化合物可以与常规药物载体和赋形剂掺和，以粉剂、片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂等形式使用。所述药物组合物将包含约0.05-约90％的重量的活性化合物，更通常的是约0.1-约30％。药物可以包含常规的载体和赋形剂，如玉米淀粉或明胶、乳糖、硫酸镁、硬脂酸镁、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。常用于本发明制剂中的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠和藻酸。
液体组合物一般由在适合液体载体中化合物或其制药学上可接受的盐的混悬剂或溶液组成，所述液体载体例如乙醇、甘油、山梨糖醇、非水溶剂如聚乙二醇、油类或水，任选含助悬剂、增溶剂(如环糊精)、防腐剂、表面活性剂、湿润剂、娇味剂或着色剂。选择性地，液体制剂可以由可重构的粉末制得。
例如，含活性化合物、助悬剂、蔗糖和增甜剂的粉末可以用水重构形成混悬液；糖浆剂可以由含活性成分、蔗糖和增甜剂的粉末制得。
片剂形式的组合物可以采用任何合适的常规用于制备固体组合物的药物载体制备。所述载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。片剂还可以提供有彩色薄膜包衣，或内含的颜色作为载体的一部分。此外，活性化合物可以被配制成受控释放的剂型如含亲水或疏水基质的片剂。
胶囊剂形式的组合物，可以采用常规的封装步骤制得，例如将活性化合物和赋形剂掺入硬明胶胶囊中。选择性地，可以制备活性化合物和高分子量的聚乙二醇的半固体基质并将其装填入硬明胶胶囊中；或可以制备活性化合物的聚乙二醇的溶液或可食用油，例如液体石蜡或分级椰子油的混悬液并将其装入软明胶胶囊中。
可以包括的片剂粘合剂是阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。可以使用的润滑剂包括硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐、硬脂酸、硅酮液、滑石粉、蜡、油和胶态二氧化硅。
娇味剂如薄荷、冬青油，樱桃调味剂等也可以使用。相应地，加入着色剂使剂型在外观上更吸引人或有助于识别产品可能是理想的。
当胃肠外给予时有效的本发明的化合物及其制药学上可接受的盐，可以配制成肌肉内、鞘内或静脉内给药。
用于肌内或鞘内给药的典型的组合物将由在油，例如花生油或芝麻油中的活性成分的混悬液或溶液组成。用于静脉内或鞘内给药的典型的组合物将由无菌等渗的水溶液组成，其含例如活性成分和葡萄糖或氯化钠，或葡萄糖和氯化钠的混合物。其它实例是乳酸盐林格注射液，加葡萄糖的乳酸盐林格注射液、Normosol-M和葡萄糖、Isolyte E、酰化格林注射液等等。任选地，共溶剂例如聚乙二醇；鳌合剂例如乙二胺四乙酸；增溶剂例如环糊精；和抗氧化剂例如偏亚硫酸氢钠，可以包括在制剂中。选择性地，溶液可以冷冻干燥，随后就在给药前用适合的溶剂重构。
局部给药有效的本发明的化合物及其制药学上可接受的盐可以配制为透皮组合物或透皮给药系统(“贴剂”)。这样的组合物包括，例如背衬、活性化合物储库、控释膜、衬垫和接触粘合剂。这样的透皮贴剂可用于提供受控的量连续或不连续的注入本发明的化合物。用于药物制剂递送的透皮贴剂的结构和用途是现有技术熟知的。例如，参见美国专利号5,023,252。这样的贴剂可以被构建用于连续的、脉冲式递送药物，或者需要时递送药物。
给药本发明的化合物的一个优选的方式是吸入。吸入是一个有效的递送药剂直接至呼吸道的方法。有三种一般类型的药物吸入装置:雾化器吸入器、干粉吸入器(DPI)和定量吸入器(MDI)。常规雾化器装置产生高速的气流，引起治疗药像雾一样喷雾，其被带进患者的呼吸道。治疗药配制呈液体形式如可呼吸大小的微粒化粒子的溶液或混悬液，其中微粒化通常定义为具有约90％或更多的直径小于约10μm的粒子。
常规雾化器装置中使用的典型的制剂是活性剂药用盐的等渗水溶液，活性剂的浓度介于约0.05μg/mL至1mg/mL之间。适合的雾化器装置能从商业上购得，例如，PARI GmbH(Starnberg，德国)。其它雾化器装置例如，已经公开于美国专利号6,123,068。
DPI通常以自由流动的粉的形式给予治疗药，在吸入的过程中其可以分散于患者的气流。使用外部的能源来分散粉的选择性DPI装置也已被开发。为了得到自由流动的粉，治疗药可以用适合的赋形剂(例如，乳糖或淀粉)来配制。干粉制剂例如，可以通过将干的乳糖颗粒与本发明的化合物(即，活性剂)适合的形式，通常是制药学上可接受的盐的微粒化的粒子混合，再干掺合来制得。选择性地，药剂可以不加入赋形剂进行配制。将制剂装入干粉配送器或与干粉递送装置一起使用的吸入药筒或胶囊。
商业上购得的DPI递送装置的实例包括Diskhaler(GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)(参见，例如美国专利号5,035,237)；Diskus(GlaxoSmithKline)(参见，例如美国专利号6,378,519)；Turbuhaler(AstraZeneca，Wilmington，DE)(参见，例如美国专利号4,524,769)；和Rotahaler(GlaxoSmithKline)(参见，例如美国专利号4,353,365)。适合的DPI装置的进一步实例描述于美国专利号5,415,162、5,239,993和5,715,810，以及其中的参考文献。
MDI通常用压缩的气体推进剂排放出测定量的治疗药。尽管用于MDI给药的制剂包括液化的推进剂中的活性成分的溶液或混悬液。含氯氟烃如CCl3F，常规用作推进剂，但由于对这类物质对臭氧层的不利影响的担心，开发使用了氢氟烷烃(HFA)如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3，-六氟-正丙烷(HFA227)的制剂。MDI给药的HFA制剂的另外的组分包括共溶剂如乙醇或戊烷，和表面活性剂如失水山梨醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油。(参见，例如美国专利号5,225,183、EP 0717987 A2和WO92/22286)
因此，MDI给药的适合的制剂可以包括约0.001％-约2％重量的本晶型，约0％-约20％重量的乙醇和约0％-约5％重量的表面活性剂，剩余物是HFA推进剂。在一个方法中，为了制备制剂，将冷冻或加压的氢氟烷烃加入含本晶型、乙醇(假如存在)和表面活性剂(假如存在)的瓶中。为了制备混悬液，以微粒化粒子形式提供药用盐。该制剂装载入气雾剂罐中，形成了MDI装置的一部分。美国专利号6,006,745和6,143,227提供了专门开发的与HFA推进剂使用的MDI装置的实例。
在选择性的制剂中，通过在活性化合物的药用盐的微粒化粒子上喷雾干燥表面活性剂的包衣，制得混悬剂制剂(参见，例如WO99/53901和WO 00/61108)。制备适合可吸入粒子的方法以及适于吸入给药给药的制剂和装置参见美国专利号6,268,533、5,983,956、5,874,063和6,221,398，WO 99/55319和WO 00/30614。
将要理解，适于特定给药方式的本发明化合物的任何形式(即，游离碱、药用盐或溶剂合物)，可被用于上述的药物组合物中。
活性化合物适用作β2肾上腺素能受体激动剂，因此适用于治疗哺乳动物中由β2肾上腺素能受体介导的或与β2肾上腺素能受体活性有关的医学上的疾病或病况，即，被通过用β2肾上腺素能受体激动剂治疗改善的医学病况。所述医学病况包括但不限于，肺疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、神经障碍、心脏障碍或炎症。
活性化合物在大的剂量范围内有效，并且一般以治疗有效量给药。然而，将要理解，实际给药的化合物量将由医生按照有关的情况包括将要治疗的病况、选择的给药途径、实际给药的化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等来决定的。
吸入给药的治疗药的合适剂量在约0.05μg/天至约1000μg/天的一般范围内，优选是约0.1μg/天至约500μg/天。将要理解的是，在确定吸入给药的适合剂量中，要考虑递送到特定递送装置的肺特征的活性剂部分。
化合物可以周期性的剂量给药:每周一次、每周多次、每日一次或每日多次剂量。治疗方案可能需要延长的时间段给药，例如持续几周或数月，或治疗方案可能需要长期给药。口服给药的合适剂量在约0.05μg/天至约100mg/天的一般范围内，优选是约0.5μg/天至约1000
μg/天。
在其它性质中，已发现本发明的化合物是强有力的和选择性的β2肾上腺素能受体激动剂。特别地，与β1和β3肾上腺素能受体比较，本发明的化合物证明对β2肾上腺素能受体有极好的选择性。此外，已发现本发明的化合物具有令人惊奇和出人意料的作用持续时间。如以下生物试验中描述的，本发明的化合物已证明在支气管保护的动物模型中的作用时间大于24小时。
本发明的因此提供了一种治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病况的方法，它包括向该哺乳动物给予治疗有效量的本发明的化合物或含本发明化合物的药物组合物。
本活性剂还可以和一种或多种其它的治疗药联合给药。例如，本活性剂可以与一种或多种治疗药联合给药，所述治疗药选自抗炎药(例如，皮质类固醇类和非甾体类抗炎药(NSAIDs)、抗胆碱能药(尤其是毒蕈碱性受体拮抗剂)、其它β2肾上腺素能受体激动剂、抗感染药(例如，抗生素或抗病毒药)或抗组胺剂。因此，在进一步方面，本发明提供包含本发明的化合物和一种或多种治疗药例如，抗炎药、抗胆碱能药、另外的β2肾上腺素能受体激动剂、抗感染药或抗组胺剂的组合。
其它的治疗药可以制药学上可接受的盐或溶剂合物的形式使用。合适时，其它治疗药可以光学纯的立体异构体形式使用。
适合的抗炎药包括皮质类固醇类和NSAIDs。可以与本发明的化合物联合使用的合适的皮质类固醇类为那些口服和吸入的皮质类固醇类及其具有抗炎活性的前药。实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(例如，17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如，糠酸酯)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德、布替可特丙酸酯、RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇类包括氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯，更优选为6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯。
合适的NSAIDs包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱、PDE4抑制剂或者混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂(例如，孟鲁司特)、白三烯合成抑制剂、iNOS抑制剂、蛋白酶抑制剂如类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如趋化因子拮抗剂，如白介素抗体(αIL抗体)、特别地αIL-4疗法、αIL-13疗法或其组合)；或者细胞因子合成抑制剂。合适的其它的β2-肾上腺素受体激动剂包括沙美特罗(例如昔萘酸盐)、沙丁胺醇(例如作为硫酸盐或者游离碱)、福美特罗(例如作为富马酸盐)、非诺特罗或者特布他林和它们的盐。
还感兴趣的是本活性剂与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂联合的用途。典型的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂包括，但是不限于，顺式4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-甲氧甲酰-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸等，或其药学上可接受的盐。其它典型的PDE4或混合的PDE3/PDE4抑制剂包括AWD-12-281(elbion)、NCS-613(INSERM)、D-4418(Chiroscience和Schering-Plough)、CI-1018或PD-168787(Pfizer)、WO 99/16766中公开的苯并间二氧杂环戊烯化合物(Kyoma Hakko)、K-34(Kyowa Hakko)、V-11294A(Napp)、罗氟司特(Byk-Gulden)、WO99/47505中公开的pthalazinone化合物(Byk-Gulden)、普马芬群(Byk-Gulden，目前为Altana)、阿罗茶碱(Almirall-Prodesfarma)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe Seiyaku)和T2585(Tanabe Seiyaku)。
合适的抗胆碱能药是充当毒蕈碱性受体拮抗剂的那些化合物，特别是M1、M2或M3受体及其组合的拮抗剂的那些化合物。示范性化合物包括颠茄植物的生物碱，例如阿托品、东莨菪碱、后马托品、莨菪碱；这些化合物通常是作为叔胺的盐而给药的。这些药物、特别是盐形式容易从大量商业来源获得或者可以利用文献资料制备，即:
阿托品-CAS-51-55-8或CAS-51-48-1(无水形式)，阿托品硫酸盐-CAS-5908-99-6；阿托品氧化物-CAS-4438-22-6或其HCl盐-CAS-4574-60-1和甲基阿托品硝酸盐-CAS-52-88-0。
后马托品-CAS-87-00-3，氢溴酸盐-CAS-51-56-9，甲基溴化物盐-CAS-80-49-9。
莨菪碱(d，l)-CAS-101-31-5，氢溴酸盐-CAS-306-03-6和硫酸盐-CAS-6835-16-1。
东莨菪碱-CAS-51-34-3，氢溴酸盐-CAS-6533-68-2，甲基溴化物盐-CAS-155-41-9。
优选抗胆碱能药包括以爱全乐(Atrovent)的名称销售的异丙托铵(例如溴化物形式)，氧托铵(例如溴化物形式)和噻托铵(例如溴化物形式)(CAS-139404-48-1)。还感兴趣的有:甲胺太林(CAS-53-46-3)、溴化丙胺太林(CAS-50-34-9)、甲溴辛托品或Valpin 50(CAS-80-50-2)、克利溴铵(Quarzan，CAS-3485-62-9)、copyrrolate(Robinul)、异丙碘铵(CAS-71-81-8)、溴美喷酯(美国专利2,918,408)、氯化三乙己苯铵(Pathilone，CAS-4310-35-4)和甲硫己环铵(Tral，CAS-115-63-9)。还参见盐酸环喷托酯(CAS-5870-29-1)、托吡卡胺(CAS-1508-75-4)、盐酸苯海索(CAS-144-11-6)、哌仑西平(CAS-29868-97-1)、替仑西平(CAS-80880-90-9)、AF-DX116或美索曲明和在WO01/04118中公开的化合物，其公开在本文中引入作为参考。
合适的抗组胺剂(也称作H1-受体拮抗剂)包括大量已知抑制H1-受体并且对于人类使用是安全的拮抗剂中的任何一种或者多种。全部为组胺与H1-受体相互作用的可逆的、竞争性抑制剂。这些抑制剂的大部分，大多数为第一代拮抗剂，基于其核心结构被表征为乙醇胺类、乙二胺类和烷基胺类。此外，其它的第一代抗组胺剂包括那些可以基于哌嗪和吩噻嗪来表征的药物。第二代拮抗剂，其为非-镇静的，具有类似的结构-活性关系，因为它们保留了核心亚乙基(烷基胺类)或者模拟具有哌嗪或者哌啶的叔胺基团。举例说明的拮抗剂如下:
乙醇胺类:马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、盐酸苯海拉明和茶苯海明。
乙二胺类:马来酸吡拉明、曲吡那敏HCl和枸橼酸曲吡那敏。
烷基胺类:氯苯那敏及其盐例如马来酸盐和阿伐斯汀。
哌嗪类:羟嗪HCl、双羟萘酸羟嗪、赛克力嗪HCl、乳酸赛克力嗪、美克洛嗪HCl和西替利嗪HCl。
哌啶类:阿斯咪唑、左卡巴斯汀HCl、氯雷他定或其脱乙氧甲酰(descarboethoxy)类似物，和特非那定和盐酸非索非那定或者另一种药学上可接受的盐。
盐酸氮卓斯汀也为另一种H1受体拮抗剂，其可以用于与本发明的化合物组合。
优选的抗组胺剂的实例包括美沙吡林和氯雷他定。
因此，本发明在进一步方面提供一种含式(I)的化合物或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体和皮质类固醇类的组合。特别地，本发明提供一种组合，其中皮质类固醇类是丙酸氟替卡松或其中皮质类固醇类是6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯或6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯。
因此，本发明在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体和PDE4抑制剂的组合。
因此，本发明在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体和抗胆碱能药的组合。
因此，本发明在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体和抗组胺剂的组合。
因此，本发明在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体连同PDE4抑制剂和皮质类固醇类的组合。
因此，本发明在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体连同抗胆碱能药和皮质类固醇类的组合。
如以上组合中所用的，术语“式(I)的化合物”包括式(II)的化合物及其优选的组，任何个别公开的化合物。
相应地，本发明的药物组合物可以任选包含式(I)的化合物或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体与一种或多种其它治疗药的组合，如以上所述的。
这样的组合的单一化合物可以以分开或者组合的药用制剂连续或者同时给药。已知治疗药的合适剂量对本领域技术人员来讲将是显而易见的。因此，本发明的治疗方法包括以分开或者组合的药物制剂连续或者同时给予该类组合的单一化合物。
因此，根据进一步方面，本发明提供治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病况的方法，包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物或其制药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体与一种或多种其它治疗药的组合。
由于本发明的化合物是β2肾上腺素能受体激动剂，这类化合物还可以用作调查或研究含有β2肾上腺素能受体的生物系统或样品的研究工具，或用来发现新的β2肾上腺素能受体激动剂。而且，因为与其它β肾上腺素能亚型受体的结合和功能活性的比较，本发明的化合物表现出对β2肾上腺素能受体的选择性，所以该类化合物还适用于研究生物系统或样品中的β2肾上腺素能受体的选择性激动的作用。任何含β2肾上腺素能受体的合适的生物系统或样品可用于这样的研究中，该研究可以在体外或体内进行。
适合于这样研究的典型生物系统或样品包括，但不限于细胞、细胞提取物、质膜、组织样品、哺乳动物(如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、猪等)等等。采用常规的操作和装置，如放射配体结合试验和功能试验，来确定激动β2肾上腺素能受体的效应，例如如下所述的配体-介导的细胞内环腺苷酸(cAMP)变化的测定或相似性质的测定。本发明化合物的β2肾上腺素能受体激动的量通常将在约1纳摩尔至约1000纳摩尔的范围内。当本发明的化合物用作发现新的β2肾上腺素能受体激动剂的研究工具时，本发明还包括，作为分开的实施方式，比较数据(使用合适的试验)的产生和试验数据的分析以鉴定目标试验化合物。
下面的非限制性实施例说明了本发明的典型的药物组合物。用于本发明活性化合物的制剂的另外的合适载体还可以在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第二十版，Lippincott Williams &Willdns，Philadelphia，PA，2000中找到。
制剂实施例A
这个实施例说明了用于本发明化合物口服给药的典型药物组合物的制备:
Figure C200480027409D00341
混合上述成分，填充入硬壳明胶胶囊内。
制剂实施例B
这个实施例说明了用于本发明化合物口服给药的另一个典型药物组合物的制备:
Figure C200480027409D00342
以上成分直接混合，加压成单刻痕片剂。
制剂实施例C
这个实施例说明了用于本发明化合物口服给药的典型药物组合物的制备。
制备具有以下组成的口服混悬剂。
Figure C200480027409D00351
制剂实施例D
这个实施例说明了含本发明化合物的典型药物组合物的制备。
制备具有以下组成的缓冲至pH4的可注射的制剂:
制剂实施例E
这个实施例说明了用于注射本发明化合物的典型药物组合物的制备。
通过向1mg的本发明的化合物中加入20mL的无菌水制备重构的溶液。使用前，该溶液用200mL的可与活性化合物配伍的静脉内液体稀释。这类液体选自5％葡萄糖溶液、0.9％氯化钠或5％的葡萄糖和0.9％的氯化钠的混合物。其它实例是乳酸盐格林注射液、含5％葡萄糖的乳酸盐格林注射液、Normosol-M和5％的葡萄糖、Isolyte E和酰化的格林注射液。
制剂实施例F
这个实施例说明了本发明化合物的局部施用的典型药物组合物的制备。
Figure C200480027409D00361
合并以上除了水的所有成分，搅拌下加热至60℃。在剧烈搅拌下加入足量的60℃水使成分乳化，再适量加入水至100g。
制剂实施例G
这个实施例说明了含本发明化合物的典型药物组合物的制备。
把0.1mg活性化合物的药用盐溶解于用柠檬酸酸化的0.9％的氯化钠溶液中，制得用于雾化器的含水气雾剂制剂。搅拌混合物并超声处理直到活性盐溶解。缓慢加入NaOH调节溶液的pH至3-8的范围内的值。
制剂实施例H
这个实施例说明了用于吸入药筒的含本发化合物的干粉制剂的制备。
用具有下面组成的药物组合物填充明胶吸入药筒:
Figure C200480027409D00371
活性化合物的药用盐在与乳糖掺合前，先微粒化。使用粉剂吸入器来给予药筒的内含物。
制剂实施例I
这个实施例说明了用于干粉吸入装置的含本发明化合物的干粉制剂的制备。
制备微粒化的药用盐和乳糖的体积制剂比为1:200的药物组合物。把组合物填充入干粉吸入装置，其能递送每剂量约10μg-约100μg的活性药物成分。
制剂实施例J
这个实施例说明了用于定量吸入器中的含本发明化合物的制剂的制备。
通过将5g平均尺寸小于10μm的微粒化粒子形式的活性化合物分散于胶体溶液中制成含5％的活性化合物的药用盐、0.5％卵磷脂和0.5％海藻糖的混悬液，所述胶体溶液由0.5g的海藻糖和0.5g的卵磷脂溶解于100mL的软化水中形成。将混悬液喷雾干燥，所得的物质微粒化得到平均直径小于1.5μm的粒子。该粒子装填入含加压的1，1，1，2-四氟乙烷的罐中。
制剂实施例K
这个实施例说明了用于定量吸入器中的含本发明化合物的制剂的制备。
通过将10g平均尺寸小于10μm的微粒化粒子形式的活性化合物分散于溶液中制成含5％的活性化合物的药用盐、0.1％卵磷脂的混悬液，所述溶液由0.2g的卵磷脂溶解于200mL的软化水中形成。将混悬液喷雾干燥，所得的物质微粒化得到平均直径小于1.5μm的粒子。该粒子装填入含加压的1，1，1，2，3，3，3-六氟-正丙烷的罐中。
生物学试验
本发明的化合物及其制药学上可接受的盐，表现出生物活性并适用于医学治疗。化合物结合β2肾上腺素能受体的能力，以及其选择性、激动剂效力和内在活性，可以用以下的试验A-B证明，或可以使用本领域已知的其它试验证明。
              缩写
％Eff                  ％功效
ATCC                   美国典型培养物保藏中心
BSA                    牛血清白蛋白
cAMP                   3，：5，-环磷酸腺苷
DMEM                   Dulbecco氏改进的Eagle培养基
DMSO                二甲亚砜
EDTA                乙二胺四乙酸
Emax                最大功效
FBS                 胎牛血清
Gly                 甘氨酸
HEK-293             人胚肾-293
PBS                 磷酸盐缓冲盐水
rpm                 每分钟转数
Tris                三(羟甲基)氨基甲烷
来自表达人β1或β2肾上腺素能受体的细胞的膜制剂
使分别稳定地表达克隆的人β2或β2肾上腺素能受体的HEK-293衍生的细胞系在存在500μg/mL遗传霉素下在含10％透析的FBS的DMEM中生长到接近汇合。使用细胞刮板用Versene 1:5,000(PBS中0.2g/L EDTA)提起细胞单层。通过在1,000rpm下离心沉淀细胞，细胞沉淀在-80℃下冷冻保存或立刻制备膜。就制备而言，将细胞沉淀再悬浮于溶胞缓冲液(10mM的Tris/HCL pH 7.4@4℃，每50mL的缓冲液(Roche cat.#1697498，Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)有一片“含2mM EDTA的完全性蛋白酶抑制剂混合物”)，并在冰上使用吻合紧密的Dounce玻璃匀浆器匀化(冲击20次)。在20,000xg下离心匀浆，通过如上的再悬浮和离心，该沉淀用溶胞缓冲液洗一次。将最后的沉淀再悬浮于膜缓冲液(75mM的Tris/HCl pH7.4，12.5mM的MgCl2，1mM的EDTA@25℃)。用Bradford的方法(Bradford MM.，Analytical Biochemistry，1976，72，248-54)测定膜悬浮液的蛋白质浓度。以等分部分在-80℃下冷冻保存膜。
试验A
对人β1和β2肾上腺素能受体的放射配体结合试验
在96-孔微量滴定板中进行结合试验，在测定缓冲液(75mM的Tris/HCl pH7.4@25℃，12.5mM的MgCl2，1mM的EDTA，0.2％的BSA)中，总测定体积为100μL，对于含有人β2肾上腺素能受体的膜来说含有5μg膜蛋白，或对于含有人β1肾上腺素能受体的膜来说含2.5μg膜蛋白。采用[3H]二氢阿普洛尔(NET-720，100Ci/mmol，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)在从0.01nM-200nM的10个不同的浓度范围下，进行用于测定放射性配体的Kd值的饱和结合研究。用1nM的[3H]二氢阿普洛尔在从40pM-10μM的10个不同的化合物浓度下，进行用于测定化合物pKi值的置换试验。在溶解缓冲液(25mM的Gly-HCl，pH3.0，含50％的DMSO)中将化合物溶解至浓度为10mM，然后在50mM的pH3.0的Gly-HCl中稀释至1mM，从这里连续稀释成测定缓冲液。在存在10μM的未标记的阿普洛尔的条件下，测定非特异结合。测定在室温下孵育90分钟，通过预先浸渍在0.3％的聚乙烯亚胺中的GF/B玻璃纤维滤板(PackardBioScience Co.，Meriden，CT)快速过滤使反应终止。滤板用过滤缓冲液(75mM的Tris/HCl，pH7.4@4℃，12.5mM的MgCl2，1mM的EDTA)冲洗三次除去未结合放射性。将板干燥，加入50μL的Microscint-20液体闪烁流体(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)，板在液体闪烁计数器(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)计数。采用使用一位点竞争的3参数模型的GraphPad Prism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)通过非线性回归分析分析结合数据。当存在10μM的阿普洛尔的条件下测定时，曲线最小值固定在非特异结合的值上。采用Cheng-Prusoff方程式，从观察到的IC50值和放射性配体的Kd值计算化合物的Ki值(Cheng Y.和Prusoff WH.，Biochemical Pharmacology，1973年，22期，23期，第3099-108页)。受体亚型选择性计算为Ki(β1)/Ki(β2)之比。本发明的化合物证明对β2肾上腺素能受体的结合大于对β1肾上腺素能受体的结合，即，Ki(β1)>Ki(β2)，选择性大于约100。
试验B
用分别异源地表达人β1肾上腺素受体、β2肾上腺素受体和β3肾上腺素受体的细胞系的全细胞cAMP快速板(Flashplate)试验
使稳定地表达克隆的人β1肾上腺素能受体(克隆H34.1)的HEK-293细胞系，在由用10％的FBS和500μg/mL的遗传霉素补充的DMEM组成的培养基中长到约70％-90％的汇合。使稳定地表达克隆的人β2-肾上腺素受体(克隆H24.14)的HEK-293细胞系在相同的培养基中长到全部汇合。使稳定地表达人β3-肾上腺素受体的CHO-K1的细胞系在用10％ FBS和每第五传代加入800μg/mL的遗传霉素补充的Ham’s F-12培养基中长到70％-90％的汇合。在测定前一天，培养物都转换到相同的不含抗生素的生长培养基中。
根据厂商的说明书，采用含125I-cAMP的快速板腺苷酸环化酶活化测定系统(NEN SMP004，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)的放射免疫测定格式进行cAMP的测定。
在测定的当天，细胞用PBS漂洗一次，用Versene 1:5,000(PBS中含0.2g/L的EDTA)提起并计数。在1,000rpm下离心沉淀细胞，并再悬浮在预加热至37℃的刺激缓冲液中。对于表达β1-肾上腺素受体的细胞来说，将10nM的ICI 118,551加入刺激缓冲液，细胞在37℃下孵育10分钟。对于表达β1-肾上腺素受体-、β2-肾上腺素受体-和β3-肾上腺素受体的细胞，分别以30,000、40,000和70,000个细胞/孔的最后浓度使用细胞。将化合物溶解于DMSO至10mM的浓度，然后用50mM的pH3.0的Gly-HCl稀释至1mM，从这里连续稀释成测定的缓冲液(75mM的Tris/HCl，pH7.4@25℃，12.5mM的MgCl2，1mM的EDTA，0.2％的BSA)。化合物在测定法中以10μM-9.5pM的11个不同的浓度进行试验。反应在37℃下孵育10分钟，通过加入100μL的冰冷的检测缓冲液停止反应。将板密封，在4℃下孵育过夜，在第二天早上在topcount闪烁计数器(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)中计数。基于观察到的样品和cAMP标准品的计数计算出反应每mL产生的cAMP的量，如厂商的用户说明书描述的。采用使用S形剂量响应(希尔斜率＝1)的3参数模型的GraphPad Prism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)通过非线性回归分析分析数据。激动剂的效力表达为pEC50值。
在本测定中本发明的化合物证明了对β2肾上腺素能受体的强活性，如由pEC50值大于约8.5所证明的。此外，与对β1受体和β3受体的功能活性相比，测试的化合物证明了对β2受体的功能活性有选择性。特别地，本发明的化合物证明了EC50(β1)/EC50(β2)之比大于约50，EC50(β3)/EC50(β2)之比大于约600。
试验C
用内源性地表达人β2肾上腺素能受体的肺上皮细胞系的全细胞cAMP快速板试验
为了在表达内源性水平的β2肾上腺素能受体的细胞系中测定激动剂效力和功效(内在活性)，使用人肺上皮细胞系(BEAS-2B)(ATCCCRL-9609，美国典型培养物保藏中心，Manassas，VA)(January B等人，British Journal of Pharmacology，1998年，123卷第4期，第701-711页)。使细胞在完全、无血清的培养基(含肾上腺素和维甲酸的LHC-9MEDIUM，cat # 181-500，Biosource International，Camarillo，CA)生长到75％-90％的汇合。在测定前一天，培养基转换为LHC-8(不含肾上腺素或维甲酸，cat # 141-500，Biosource International，Camarillo，CA)。
根据厂商的说明书，采用含125I-cAMP的快速板腺苷酸环化酶活化测定系统(NEN SMP004，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)的放射免疫测定格式进行cAMP的测定。
在测定的当天，细胞用PBS漂洗，通过用5mMEDTA的PBS刮而提起，并计数。通过在1,000rpm下离心沉淀细胞，再以600,000细胞/mL的最后浓度再悬浮于预加热至37℃的刺激缓冲液中。在测定中，细胞使用30,000细胞/孔的最终浓度。将化合物溶解于溶解缓冲液(25mM的pH3.0的Gly-HCl，含50％的DMSO)中至10mM的浓度，然后用50mM的pH3.0的Gly-HCl稀释至1mM，从这里连续稀释成测定的缓冲液(75mM的Tris/HCl，pH7.4@25℃，12.5mM的MgCl2，1mM的EDTA，0.2％的BSA)。
化合物在测定中在10μM-40pM的10个不同浓度下进行试验。最大响应在存在10μM的异丙肾上腺素的条件下确定。反应在37℃下孵育10分钟，通过加入100μL的冰冷的检测缓冲液停止反应。把板密封，在4℃下孵育过夜，在第二天早上在topcount闪烁计数器(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)中计数。基于观察到的样品和cAMP标准品计数计算出反应每mL产生的cAMP的量，如厂商的用户手册中描述的。采用具有可变斜率的S形剂量响应的4参数模型的GraphPad Prism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)通过非线性回归分析进行数据分析。在这个测定中，试验的本发明的化合物证明pEC50值大于约8。
化合物的功效(％Eff)由观察到的Emax(拟合曲线的顶点)和从10μM的异丙肾上腺素获得的最大响应之比计算出，表达为相对于异丙肾上腺素的％Eff。试验的化合物证明％Eff大于约50。
试验D
在豚鼠模型中测定抗乙酰胆碱诱导的支气管痉挛的支气管保护作用
几组体重介于250和350g之间的6只雄性豚鼠(Duncan-Hartley(HsdPoc:DH)Harlan，Madison，WI)，用笼子卡片单独辨别。整个研究过程，允许研究的动物随意地接触食物和水。
在全身暴露给药室(R & S Molds，San Carlos，CA)中，在10分钟内通过吸入给予试验化合物。安排给药室，使气雾剂从中央总管同时递送到6个个体隔室。60分钟适应期并暴露于雾化的注射用水(WFI)10分钟后，将豚鼠暴露于试验化合物或载体(WFI)的气雾剂。这些气雾剂由使用22psi压力的气体混合物(CO2＝5％、O2＝21％和N2＝74％)推动的LC Star雾化装置(型号22F51，PARI Equipment，Inc.Midlothian，VA)的水溶液产生。在该操作压力下通过雾化器的气流量大约是3L/分钟。产生的气雾剂通过正压推进腔内。未稀释的空气在递送气雾化溶液的过程中使用。在10分钟的雾化过程中，大约雾化了1.8mL的溶液。通过比较雾化前和雾化后填充的雾化器的重量，用重量分析法测量出雾化的溶液的量。
服药后1.5、24、48和72小时，采用全身体积描记法评价吸入法给药的化合物的支气管保护的效果。肺评估开始前45分钟，每只豚鼠肌内注射氯胺酮(43.75mg/kg)、赛拉嗪(3.50mg/kg)、乙酰丙嗪(1.05mg/kg)来麻醉。将外科手术位点剃毛和用70％的酒精清洁过后，做一个2-5cm的颈腹侧面的中线切口。然后，分离颈静脉，用充满盐水的聚乙烯导管(PE-50，Becton Dickinson，Sparks，MD)插管，允许静脉内输注0.1mg/mL的乙酰胆碱(Ach)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的盐水溶液。然后，解剖游离气管，用14G聚四氟乙烯管(# NE-014，SmallParts，Miami Lakes，FL)插管。如果需要，通过另外肌肉内注射前面提及的麻醉剂混合物来保持麻醉。如果动物对捏拧其爪有反应或其呼吸率大于100次/分钟，监视并调节麻醉的深度。
一旦完成插管，将动物置于在体积描记器(# PLY3114，BuxcoElectronics，Inc.，Sharon，CT)上，插入食管压力插管来测量肺驱动压(压力)。将聚四氟乙烯气管的导管连在体积描记器的开口上，允许豚鼠呼吸来自给室外面的室内空气。然后密封室。加热灯用于维持体温，用4mL的空气使豚鼠的肺膨胀3次，采用10mL的标定注射器(#5520系列，Hans Rudolph，Kansas City，MO)，来确保下气道不会萎陷和动物不会遭受通气过度。
一旦确定顺应性的基线值在0.3-0.9mL/cm H2O的范围内，阻力在每秒0.1-0.199cm H2O/mL的范围内，就开始肺的评估。Buxco肺测量计算机程序能够采集并导出肺的值。开始该程序起动了实验方案和数据采集。通过Buxco压力传感器测量每次呼吸在体积描记器内出现的随时间的体积变化。通过整合随时间出现的信号，计算出每次呼吸的流量的量度。该信号与肺的驱动压变化，使用Sensym压力传感器(# TRD4100)采集，通过Buxco(MAX2270)前置放大器连接至数据采集界面(#′s SFT3400和SFT3813)。所有其它与肺的参数从这两个输入值导出。
基线值采集5分钟，5分钟后用Ach攻击豚鼠。Ach从实验开始按照下述的剂量和规定的时间从注射器泵(sp210iw，World PrecisionInstruments，Inc.，Sarasota，FL)中由静脉内输入1分钟:在5分钟时1.9μg/分，在10分钟时3.8μg/分，在15分钟时7.5μg/分，在20分钟时15.0μg/分，在25分钟时30μg/分，在30分钟时60μg/分。如果在每次Ach剂量后3分钟阻力或顺应性没有回到基线值，豚鼠的肺用来自10mL的标定注射器的4mL的空气膨胀3次。记录的肺参数包括呼吸(呼吸/分钟)、顺应性(mL/cm H2O)和肺阻力(每秒cmH2O/mL)(Giles等，1971)。一旦在这个程序的35分钟完成肺功能测量，将豚鼠从体积描记器上移开，通过CO2窒息安乐死。
量PD2，其定义为使基线肺阻力加倍的所需Ach的量，其采用肺阻力值计算出，所述肺阻力值使用下列方程式由一系列Ach攻击过程中的流量和压力导出。从诊所中用于计算PC2值的方程式得到该量(Am.Thoracic Soc，2000)。
PD 2 = anti log [ log C 1 + ( log C 2 -log C 1 ) ( 2 R 0 - R 1 ) R 2 - R 1 ]
其中:
C1＝倒数第二个Ach浓度(C2前面的浓度)
C2＝最后的Ach浓度(浓度导致肺阻力(RL)增加两倍的浓度)
R0＝基线RL值
R1＝C1后的RL值
R2＝C2后的RL值
使用单因素方差分析进行数据的统计分析，接着使用Bonferroni/Dunn检验的post-hoc分析。P-值<0.05认为是显著的。
剂量-响应曲线用四参数对数方程拟合，采用GraphPad Prism，Windows 3.00版本(GraphPad Software，San Diego，California)。
Y＝Min+(Max-Min)/(1+10＾((logED50-X)＊希尔斜率))，
其中X是剂量的对数，Y是响应值(PD2)，Y在最小值开始，渐近接近到最大值，具有S形。
发现本发明典型的化合物在服药后超过24小时的时间点上具有显著的支气管保护活性。
提供以下的合成实施例用于说明本发明，无论如何并不理解为限制本发明的范围。
实施例
一般原则:除非另外指出，试剂、原料和溶剂是从商业供应商处购得，例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)、J.T.Baker(Phillipsburg，NJ)和Honeywell Burdick和Jackson(Muskegon，MI)，并且无需进一步纯化而使用；反应在氮保护气氛下进行；用薄层色谱法(二氧化硅TLC)、分析性高效液相色谱法(分析性HPLC)或质谱测定法监测反应混合物；反应混合物通常用硅胶急骤柱色谱法或用制备性HPLC，采用以下所述的一般方案提纯；NMR试样溶解于氘代溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，并用Varian Gemini 2000仪器(300MHz)在标准参数下获得光谱；以及采用Perkin Elmer仪器(PE SCIEX API 150EX)的电喷雾离子化方法(ESMS)进行质谱测定法鉴别。
实施例1:5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)-苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
a.[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的制备
重碳酸二叔丁基酯(20g，92mmol)悬浮在饱和的碳酸氢钠(200mL)中，冷却至0℃。加入二噁烷(10mL)。在水(150mL)中制备2-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐(20g，99mmol)的溶液，并滴加。加成的过程中，出现结晶。添加完成后，混合物在0℃下再搅拌15分钟，再在室温下搅拌16小时。过滤收集产物，用500mL的水洗，风干。
b.[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的制备
向上步的部分干燥的饼中加入碳载钯(2g，10％Pd)，紧接着加入甲醇(250mL，在氮气下)。气体用氢气代替，混合物在大气压下搅拌24小时。钯残渣通过过滤除去，溶剂通过减压除去。获得标题中间产物，为米色固体(20g，85mmol，二步的产率为93％)。
c.(R)-{[4-(2-叔-丁氧基羰基氨乙基)苯氨基甲酰基]苯基-甲基氨基甲酸叔丁基酯的制备
在氮气下，将[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基甲叔丁基酯(1g，4.2mmol)、((R)-叔-丁氧基羰基氨基)苯乙酸(920mg，3.7mmol)和1-羟基苯并三唑(600mg，4.4mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃。加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(850mg，4.4mmol)，混合物在0℃下搅拌10分钟，再在室温下搅拌21小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机物用0.5M的柠檬酸、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤。有机物通过硫酸钠干燥，再蒸干。标题中间产物无需进一步纯化即可使用。
d.(R)-2-氨基-N-[4-(2-氨乙基)苯基]-2-苯乙酰胺的制备
将上步的粗制产物溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL)。混合物搅拌1小时，再减压除去挥发物。该油状物用二氯甲烷吸收，用1N的氢氧化钠洗涤。二氯甲烷相通过硫酸钠干燥，再蒸干，得到标题中间产物(690mg，2.6mmol)，其无需进一步纯化即可使用。
e.(R)-N2-[4-(2-氨乙基)苯基]-1-苯乙烷-1，2-二胺的制备
将上步的粗制产物(690mg，2.6mmol)溶解于四氢呋喃(7mL)中，用硼烷-二甲基硫化物络合物(1mL)处理。混合物回流5小时，并冷却至室温。加入甲醇(30mL)，蒸干混合物。又加入甲醇(30mL)，再蒸干混合物。标题中间产物无需进一步纯化即可使用。
f. 5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
在氮气下，上步的粗制产物(330mg，1.3mmol)、8-苄氧基-5-[(R)-2-溴代-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-1H-喹啉-2-酮(490mg，1.0mmol)、碘化钠(150mg，1.0mmol)和碳酸氢钠(250mg，3.0mmol)用二甲亚砜(2.5mL)处理，加热至140℃，持续15分钟。混合物冷却到室温，在水和乙酸乙酯中分配。有机物用饱和的氯化钠洗涤，通过硫酸钠干燥，再蒸干。产物用反相HPLC纯化，再冻干分离得到标题中间产物，为其三氟乙酸盐。
g.5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
将上步的产物溶解于四氢呋喃(1.5mL)中，用三乙胺-三氟化氢(160μL)处理24小时。混合物分配于1N的氢氧化钠和乙酸乙酯之间。有机物通过无水硫酸钠干燥，蒸干得到标题中间产物(42mg)，其无需进一步纯化即可使用。
h.5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
上步的粗制产物(42mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并加入三氯化硼(二氯甲烷中1.0M，400μL)。15分钟后，加入水(5mL)和乙腈(500μL)，减压除去二氯甲烷。标题化合物通过反相HPLC纯化，冻干分离其三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):10.4(br s，2H)，9.2(br s，1H)，8.6(br s，3H)，8.1(d，1H，J＝10.2Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.0(d，1H，8.2Hz)，6.8-6.9(m，3H)，6.5(d，2H，J＝8.0Hz)，6.4(s，1H，J＝10.2Hz)，5.3(br d，1H，J＝7.7Hz)，4.3(m，1H)，3.4(dd，1H，J＝7.1，13.9Hz)，3.3(dd，1H，J＝6.5，13.9Hz)，2.8-3.0(m，4H)，2.6-2.8(m，2H)。C27H30N4O3的m/z:IM+H+]计算值:459.2；实测值:459.4。
实施例2:N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基-乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]-甲酰胺的合成
a.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-苄氧基苯基]甲酰胺的制备
在氮气下，粗制的(R)-N2-[4-(2-氨乙基)苯基]-1-苯乙烷-1，2-二胺(实施例1，步骤e)(320mg，1.3mmol)、N-[2-苄氧基-5-((R)-2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]甲酰胺(450mg，1.0mmol)、碘化钠(150mg，1.0mmol)和碳酸钾(550mg，4.0mmol)用二甲亚砜(2.5mL)处理，加热到140℃，持续15分钟。混合物冷却到室温，分配于水和乙酸乙酯之间。有机物用饱和的氯化钠洗涤，通过硫酸钠干燥，再蒸干。产物用反相HPLC纯化，再冻干分离得到标题中间产物，为其三氟乙酸盐。
b.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]甲酰胺的制备
将上步的产物溶解于四氢呋喃(2.0mL)中，用三乙胺-三氟化氢(200μL)处理23小时。混合物分配于1N的氢氧化钠和乙酸乙酯之间。有机物通过无水硫酸钠干燥，蒸干得到标题中间产物(55mg)，其无需进一步纯化即可使用。
c.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]甲酰胺的合成
在氮气下，向上步的产物(55mg)和碳载钯(11％Pd，11g)的混合物中加入甲醇(2mL)。在氢气(大气压力)下剧烈搅拌混合物23小时。过滤除去催化剂，用柠檬酸酸化溶液，加水稀释。标题化合物通过反相HPLC纯化，冻干分离其三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.0(s，1H)，9.5(s，1H)，8.5(br s，2H)，8.3(br s，3H)，8.2(s，1H)，8.0(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，6.9(d，2H，J＝8.0Hz)，6.8(dd，1H)，6.7(d，1H，J＝8.2Hz)，6.5(d，2H，J＝8.2Hz)，6.0(m，1H)，5.6(m，1H)，4.6(m，1H)，4.2(m，1H)，2.8-3(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)。C25H30N4O3的m/z：IM+H+]计算值:435.2；实测值:435.3。
实施例3:5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基-乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的可替代合成
a.(S)-2-[4-(2-氨乙基)苯基氨基]-1-苯基乙醇的制备
向1000mL的3-颈烧瓶中加入20g的(147mmol)的2-(4-氨基苯基)乙胺和30mL的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮(DMPU)。反应烧瓶装配有上置的搅拌器和温度计。反应烧瓶用氮气清洁，置于冷水浴中。反应混合物装入165mL(165mmol)的含1.0M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的四氢呋喃(温度保持在30℃以下)。强烈搅拌下，一份份地加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液。反应混合物冷却至-10℃，并加入(S)-氧化苯乙烯(17mL，150mmol)。控制添加的速率，保持温度在-10℃以下。加入(S)-氧化苯乙烯后，使反应在15分钟内加温至20℃，在30分钟内达到28℃。反应冷却至25℃，通过滴加90mL的水来猝灭。反应混合物转移到分液漏斗中，用100mL的乙酸异丙酯稀释，并用90mL的饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用90mL的水和90mL的饱和氯化钠水溶液的混合物洗三次，最后用180mL的饱和氯化钠水溶液洗。有机层在真空中浓缩。残留物从异丙醇(100mL部分)中再浓缩两次，再溶于异丙醇(500mL)，在搅拌下加热至70℃。2分钟内加入浓盐酸(27mL，327mmol)。允许混合物冷却到室温，并搅拌14小时。沉淀产物过滤分离，用异丙醇和乙酸异丙酯洗涤。产物在50℃的水浴中真空干燥1小时，再溶于80mL的水中，转移到分液漏斗中。加入乙酸异丙酯(80mL)和10N的氢氧化钠水溶液(40mL，400mmol)。摇晃分液漏斗，分离相。有机层用40mL饱和的NaCl洗一次，并通过硫酸镁干燥。收集固体，浓缩滤液。从甲苯中再浓缩残留物两次得到标题中间产物，为油状物(14.7g，59mmol，40％)。
b.5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-羟基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
在氮气下，(S)-2-[4-(2-氨基乙基)-苯基氨基]-1-苯基乙醇(1.7g，6.6mmol)和8-苄氧基-5-[(R)-2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-1H-喹啉-2-酮(1.5g，3.1mmol)用二甲亚砜(4.0mL)处理，加热到120℃，维持40分钟。混合物缓慢冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯之间(倾析除去一些不溶的胶质残余后)。有机物用0.9M的乙酸钠/乙酸、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤，通过硫酸钠干燥，再蒸干。标题中间产物无需进一步纯化即可使用。
c.5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-叠氮基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
在氮气下，将上步的产物(500g，0.75mmol)溶解于四氢呋喃(9mL)，并用二苯基磷酰基叠氮化物(325μL，1.5mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(226μL，1.5mmol)处理。混合物回流3.5小时，再冷却到室温16小时。加入另外的二苯基磷酰基叠氮化物(160μL，0.75mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(113μL，0.75mmol)，混合物进一步回流3小时，再冷却至室温。混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机物用0.9M的乙酸钠/乙酸、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤，通过硫酸钠干燥，再蒸干。产物通过反相HPLC纯化，并冻干分离得到标题中间产物，为其三氟乙酸盐(110mg)。
d.5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-叠氮基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
将上步的产物(110mg)溶解于四氢呋喃(2.0mL)，并用三乙胺-三氟化氢(200μL)处理23小时。混合物分配于1N的氢氧化钠和乙酸乙酯之间。有机物通过无水硫酸钠干燥，蒸干得到标题中间产物(50mg)，其无需进一步纯化即可使用。
e.5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
在氮气下，向上步的产物(50mg)和碳载钯(10％Pd，10mg)的混合物中加入二氯甲烷(500μL)和乙醇(500μL)。在氢气下(大气压力)强烈搅拌混悬液23小时。加入另外的催化剂(10mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，进一步搅拌混悬液24小时。过滤除去催化剂，减压浓缩混合物。标题化合物通过反相HPLC纯化并冻干分离，为其三氟乙酸盐。
实施例4:N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基-乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]-甲酰胺的可替代合成
a.N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-羟基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-苄氧基苯基]甲酰胺的制备
在氮气下，(S)-2-[4-(2-氨乙基)苯基氨基]-1-苯基乙醇(实施例3，a部分)(1.7g，6.6mmol)、N-[2-苄氧基-5-((R)-2-溴代-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]甲酰胺(2.4g，5.2mmol)、碳酸钾(2.8g，20mmol)和碘化钠(860mg，5.7mmol)用二甲亚砜(4.7mL)处理，并加热到140℃，维持12分钟。混合物冷却至室温，并分配于水和50％的乙酸乙酯/乙酸异丙酯之间(倾析除去一些不溶的胶质残余后)。有机物用水、0.9M的乙酸钠/乙酸、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤，通过硫酸钠干燥，并蒸干。标题中间产物无需进一步纯化即可使用。
b.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-叠氮基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2苄氧基苯基]甲酰胺的制备
在氮气下，将上步的产物(900mg，1.4mmol)溶解于四氢呋喃(9mL)，并用二苯基磷酰基叠氮化物(610μL，2.8mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(420μL，2.8mmol)处理。混合物回流3.5个小时，再冷却到室温16个小时。加入另外的二苯基磷酰叠氮化物(305μL，1.4mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(210μL，1.4mmol)，混合物进一步回流3小时，再冷却至室温。混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机物用0.9M的乙酸钠/乙酸、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤，通过硫酸钠干燥，再蒸干。产物通过反相HPLC纯化，并冻干分离得到标题中间产物，为其三氟乙酸盐(180mg)。
c.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-叠氮基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]甲酰胺的制备
上步的产物(130mg)溶解于四氢呋喃(2.0mL)，并用三乙胺-三氟化氢(200μL)处理23小时。混合物分配于1N的氢氧化钠和乙酸乙酯之间。有机物通过无水硫酸钠干燥，蒸干得到标题中间产物(90mg)，其无需进一步纯化即可使用。
d.N-5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]甲酰胺的合成
在氮气下，向上步所得的产物(90mg)和碳载钯(10％Pd，18mg)的混合物中加入二氯甲烷(1mL)和乙醇(1mL)。在氢气下(大气压力)强烈搅拌混悬液23小时。加入另外的催化剂(18mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，进一步搅拌混悬液24小时。过滤除去催化剂，减压浓缩混合物。标题化合物通过反相HPLC纯化，并冻干分离，为其三氟乙酸盐。
实施例5:(R)-N2-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1-苯乙烷-1，2-二胺的可替代制备
a.[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的制备
向0℃下4-氨基苯乙胺(65.1g，1.0当量)的二氯甲烷(1.5L)混悬液中逐滴加入含重碳酸二叔丁基酯(99.2g，0.95当量)的二氯甲烷(300mL)。溶液缓慢加热至室温，搅拌18个小时。加入水(200mL)，在减压蒸发去溶剂到约1L的体积，分离水层和有机层。有机层用水(200mL)洗，紧接着用饱和的氯化钠水溶液(100mL)洗。有机层通过无水硫酸钠(40g)干燥。过滤固体，浓缩滤液得到粗制的标题中间产物(100.7g)，其混悬于己烷(745mL)和乙酸乙酯(150mL)的混合物。加热浆液直至获得澄清的溶液，溶液再缓慢冷却到室温。过滤所得的结晶，用10％的乙酸乙酯/己烷溶液(100mL)冲洗，真空干燥得标题中间产物(55.1g，产率48％)。
b.(R)-{[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基氨基甲酰基]苯基-甲基氨基甲酸叔丁基酯的制备
用上步的产物(30.0g，1.07当量)、((R)-叔丁氧基羰基氨基)苯乙酸(30.0g，1.0当量)以及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(16.3g，1.01当量)的N，N-二甲基甲酰胺(240mL)溶液装入1升的烧瓶中。搅拌溶液，直到全部固体溶解。溶液在冰浴中冷却15分钟，加入1-[3-二甲氨丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26.9g，1.18当量)。反应在0℃下搅拌80分钟。混合物分配于水和乙酸乙酯之间，有机相用水、1N的盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液按顺序洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥。过滤固体，浓缩滤液得到标题中间产物，为固体(57g，定量产率)，其无需进一步纯化即可使用。
c.(R)-2-氨基-N-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-苯乙酰胺的制备
将上步的粗制产物(57g)与二甲亚砜(100mL)合并。混合物冷却至0℃，15分钟内加入三氟乙酸(150mL)。混合物在室温下搅拌1.5小时，然后减压除去挥发物。所得的油状物用二氯甲烷(300mL)吸收，加入1N的氢氧化钠(200mL)，紧接着加入10N的氢氧化钠(50mL)。分离层，碱性水层用二氯甲烷(3 x 200mL)萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠(20g)干燥。过滤除去固体，浓缩滤液得到标题中间产物(33.3g，定量产率)，其无需进一步纯化即可使用。
d.(R)-N2-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1-苯乙烷-1，2-二胺的制备
将上步的粗制产物(33.3g，1.0当量)溶于四氢呋喃(250mL)中，在冰浴中冷却。加入硼烷-二甲基硫化物络合物(45.5mL，4.0当量)。溶液加热至65℃，搅拌2小时，然后冷却至0℃。加入甲醇(650mL)，接着加入三氟乙酸(5mL)，蒸干混合物。残留物溶解于甲醇(200mL)中，接着加入三氟乙酸(5mL)，再蒸干。残留物溶解于甲醇(150mL)中，加入1N的氢氧化钠(150mL)，接着加入10N的氢氧化钠(40mL)。浓缩溶液，除去有机溶剂，残留的水层用二氯甲烷(400mL，接着3 x 100mL)萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥。过滤除去固体，浓缩滤液得到粗制的标题产物(29.8g)。
将粗制的产物溶于乙醇(600mL)中，在80℃下搅拌30分钟。加入L-苹果酸(16.6g，1.06当量)的水(90mL)溶液，接着逐滴加入乙醇(350mL)。混合物在80℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌12小时。通过真空抽滤收集固体，用10％水/乙醇(130mL)漂洗，再用乙醇(130mL)漂洗。结晶在真空下干燥得到标题中间产物的L-苹果酸盐(38.6g)。将该L-苹果酸盐溶解于水(150mL)中，加入二氯甲烷(175mL)。搅拌混合物，冷却至0℃，加入10.0N的氢氧化钠(50mL)。分离层，水层用二氯甲烷萃取(2 x 175mL)。合并有机层并用无水硫酸钠(20g)干燥。过滤除去固体，浓缩滤液得到标题产物(24.9g，对映体过量(e.e.)>99％)，为无色油。
实施例6:N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]-甲酰胺的可替代合成
a.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-苄氧基苯基]甲酰胺的制备
在氮气下，将(R)-N2-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1-苯乙烷-1，2-二胺(实施例5)(22.4g，1.4当量)、N-[2-苄氧基-5-((R)-2-溴代-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]甲酰胺(29.2g，1.0当量)、碳酸钾(34.7g，4.0当量)与二甲亚砜(35mL)合并。所得的浆液在100℃下搅拌85分钟。混合物冷却至室温，加入水(200mL)和乙酸异丙酯(200mL)。分离层，有机层用水(200mL)洗，接着用饱和氯化钠水溶液(150mL)洗，通过无水硫酸镁(20g)干燥。过滤除去固体，浓缩滤液得到粗制的标题中间产物，为琥珀色油。
b.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]甲酰胺的制备
将上步的产物(50.5g，1.0当量)溶于四氢呋喃(300mL)，并在室温下用三乙胺-三氟化氢(19.1g，1.5当量)处理12小时。滗去有机物上层清夜并丢弃，向剩下的含产物的胶质固体中加入乙酸异丙酯(200mL)，接着加入1.0N的氢氧化钠水溶液(200mL)。搅拌混合物直到大多数固体溶解。滗出二相混合物的上层，并保存。把乙酸异丙酯(150mL)加入水层，搅拌直到所有的固体都溶解，然后将二相混合物与保留的有机层合并。分离层，碱性水层再用乙酸异丙酯(150mL)萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥。过滤除去固体，蒸发掉溶剂得到粗制的标题中间产物(38.3g)，为琥珀色残留物。
粗制产物分成三批。在一典型批次中，将粗制产物(18.1g)溶于乙腈(125mL)中，蒸干溶液。残留物用水(40mL)、乙腈(20mL)和乙酸(4mL)稀释。过滤溶液，用制备性HPLC纯化，合并干净的部分，冻干浓缩得到标题中间产物的三氟乙酸盐，为无定形固体。三个批次的总产量:20g，产率34％。
c.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺的合成
将上步的产物(16.0g，1.0当量)溶解于四氢呋喃(640mL)，在氮气流下加入碳载氢氧化钯(3.2g，0.2当量)。在氢气下搅拌溶液3-5小时。反应烧瓶用氮气清洁，反应混合物通过硅藻土(celite)(30.0g)过滤，用四氢呋喃(100mL)洗。在真空下除去溶剂得到粗制的标题中间产物(16.0g)，为油状物。
粗制产为分成三批。在一典型批中，将粗制产物(4.0g)溶于水(10mL)中，搅拌10分钟溶解。过滤溶液，用制备性HLPC纯化，合并干净的部分，冻干浓缩得到标题中间产物的三氟乙酸盐，为无定形固体。三个批次的总产量:8.4g，产率60％。
实施例7:结晶N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]甲酰胺盐酸盐的合成
a.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]甲酰胺游离碱的制备
将N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]甲酰胺的三氟乙酸盐(实施例6，b部分)分配于二氯甲烷(100mL)和1.0N的氢氧化钠水溶液(100mL)之间。有机层用另外的1.0N的氢氧化钠水溶液(100mL)洗，接着用水(100mL)洗。有机层通过无水硫酸钠干燥15分钟。通过真空抽滤收集固体，蒸发掉溶剂得到标题中间产物，为油状物。
b.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]甲酰胺游离碱的制备
向上步所得的产物(1.5g)中加入碳(300mg)载氢氧化钯20％w/w，接着加入1:1的四氢呋喃:乙醇混合物(60mL)。在氢气下，所得的浆液强烈搅拌过夜。过滤除去催化剂，在真空下浓缩滤液得到粗制的标题产物(1.2g)。
c.N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]甲酰胺盐酸盐的晶种的制备
在一圆底烧瓶中，将上步的游离碱产物(120mg)和异丙醇(3.6mL)在50℃下搅拌直到溶液变成单相的，接着加入0.5N的HCl(0.58mL)，溶液在50℃下再搅拌5分钟。溶液在1.5小内逐渐冷却至室温，然后搅拌过夜。过滤所得的结晶并真空干燥得到标题的结晶产物(78.0mg)。
d.结晶N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]甲酰胺盐酸盐的合成
在一圆底烧瓶中，将步骤b的游离碱产物(1.0g)在45℃下溶解于异丙醇(30mL)中，直到溶液变成单相，接着加入0.5N的HCl(4.8mL)。溶液加热几分钟，加入在上步中产生的晶种(约5mg)。溶液冷却至35℃并搅拌2小时。溶液在2小时内缓慢冷却至室温。分离所得的结晶，空气过滤干燥得到标题盐酸盐(690mg)。加入异丙醇(7mL)和水(3.36mL)，结晶再在40℃加热。加入异丙醇(14mL)，浆液搅拌1小时。溶液缓慢冷却至室温，然后再在40℃加热5小时。溶液缓慢冷却至室温，搅拌过夜。过滤分离结晶，风干得到标题结晶盐酸盐(550mg)。
实施例8:结晶N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]甲酰胺盐酸盐的表征
如实施例7、d部分制备的标题的结晶盐酸盐的样品被表征如下:1H NMR(300MHz):9.5(s，1H)，8.2(s，1H)，8.0(br s，1H)，7.1-7.4(m，6H)，6.7-6.9(m，5H)，6.4(d，2H)，5.5(br s，2H)，4.5(d，1H)，4.0(t，1H)，3.1(br s，2H)，2.6-2.8(m，4H)，2.3(m，5H)；C25H30N4O3的m/z:[M+H+]的计算值:435.4，实测值:435.5；C25H30N4O3·HCl的元素分析(wt％)计算值:C，63.8，H，6.6，N，11.9，O 10.2，Cl 7.5；实测值:C，63.7，H，6.8，N，11.8，O，9.7，Cl 8.1；Karl Fisher分析法测的水含量为0.9％。
差示扫描量热法轨迹(TA仪器型号DSC2010，在30℃下平衡，每分钟5℃加热直到300℃)在约185℃至约200℃之间的吸热热流中表现出一个尖峰。
在图中显示了使用采用Cu K α发射(30kV，15mA)的Rigaku X-射线Miniflex衍射仪获得粉末x-射线衍射图，该衍射仪具有每分钟3°的扫描速率并且每点0.030的步长。
实施例9:N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]甲酰胺的合成
a.(S)-{[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基氨基甲酰基]苯基-甲基氨基甲酸叔丁基酯的制备
在氮气下，将[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(3.95g，16.7mmol)、((S)-叔丁氧基羰基氨基)苯乙酸(3.97，15.7mmol)溶解于0.5M的1-羟基-7-氮杂苯并三唑的N，N-二甲基甲酰胺(31.76mL)溶液，并冷却至0℃。加入1-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.57g，18.6mmol)，混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。混合物分配于水和乙酸乙酯之间，有机物用1.0N的HCl、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤。有机物通过硫酸钠干燥并蒸干。标题中间产物无需进一步纯化即可使用。
b.(S)-2-氨基-N-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-苯乙酰胺的制备
将上步的粗制产物溶于二氯甲烷(15mL)，冷却至0℃。加入三氟乙酸(15mL)，混合物在0℃下搅拌30分钟。溶液加温到室温，搅拌1小时，然后减压除去挥发物。用二氯甲烷吸收油状物，用1N的氢氧化钠洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，并蒸干，得到标题中间产物(4.3g，16.2mmol)，其无需进一步纯化即可使用。
c.(S)-N2-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1-苯乙烷-1，2-二胺的制备
上步的粗制产物(4.3g，16.2mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，用硼烷-二甲基硫化物络合物(5.7mL)处理。混合物在65℃下回流2小时，冷却至室温。30分钟内加入甲醇(50mL)，接着加入三氟乙酸(3mL)，蒸干混合物。用甲醇(50mL)和三氟乙酸(1mL)吸收残留物，再蒸干。所得到的油状物用甲醇(30mL)溶解，再用1.0N的氢氧化钠(30mL)溶解，接着添加10.0N的氢氧化钠(5mL)。搅拌溶液10分钟，用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层通过硫酸钠干燥，并蒸干。粗制的标题产物(3.7g，14.4mmol)再溶于乙醇(105mL)，加热至80℃。向已加热的溶液中加入D-苹果酸(2.16g，16.1mmol)的水(5.3mL)溶液，接着加入乙醇(45mL)，以及用1.0N NaOH和饱和的氯化钠洗涤有机物。溶液冷却至室温，搅拌15小时。过滤沉淀，分配于水和二氯甲烷之间，以及用1.0N NaOH和饱和的氯化钠洗涤有机物。有机物通过硫酸钠干燥，蒸干得到标题中间产物(2.0g，7.8mmol)。
d.N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2苄氧基苯基]甲酰胺的制备
在氮气下，上步的粗制产物(431mg，1.7mmol)、N-[2-苄氧基-5-((R)-2-溴代-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]甲酰胺(471mg，1.0mmol)、碳酸氢钠(300mg，3.5mmol)用二甲亚砜(1.2mL)处理，在100℃加热1小时。混合物冷却至室温，分配于加入水和乙酸乙酯之间。有机物用饱和氯化钠洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸干。标题中间产物无需进一步纯化即可使用。
e.N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]甲酰胺的制备
将上步的产物溶于四氢呋喃(5mL)，并用三乙胺-三氟化氢(823μL)处理8小时。混合物分配于1N的氢氧化钠和二氯甲烷之间。有机物通过无水硫酸钠干燥并蒸干。产物用反相HLPC提纯，冻干分离得到标题，为其三氟乙酸盐(150mg，0.2mmol)。
f.N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺的合成
将上步的产物(150mg，0.2mmol)溶解于乙醇(5mL)和乙酸(5mL)，在氮气流下加入20％Pd(OH)2(2.4mg)。大气压下用氢气清洁反应瓶，在氢气下搅拌20小时。滤除催化剂，蒸发掉挥发物。标题化合物用反相HPLC提纯并冻干分离，为其三氟乙酸盐(79.0mg，0.12mmol)。C25H30N4O3的m/z:[M+H+]计算值:435.2；实测值:435.8。
实施例10:5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
采用与实施例9的步骤d、e和f相似的操作，在步骤d中用8-苄氧基-5-[(R)-2-溴代-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-1H-喹啉-2-酮代替N-[2-苄氧基-5-((R)-2-溴代-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]甲酰胺，得到标题化合物的三氟乙酸盐。C27H30N4O3的m/z:[M+H+]计算值:459.2；实测值:459.4。
实施例11:5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
a.(R)-(苄氧基羰基甲氨基)苯乙酸的制备
在氮气下，将(R)-(苄氧基羰基氨基)苯乙酸(2.0g，7.0mmol)用四氢呋喃溶解，加入氢化钠(在矿物油中60％的分散体，840mg，21mmol).向溶液中加入碘代甲烷(737mg，，50mmol)，反应搅拌30分钟。向反应中加入水(1mL)，蒸发掉挥发物。用反相HLPC提纯该产物，冻干分离得到标题中间产物(1.66g，5.5mmol)。
b.(R)-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基氨基甲酰基]-苯基甲基}甲基氨基甲酸苄基酯的制备
在氮气下，将[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.31g，5.6mmol)、上步的产物(1.66g，5.6mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.46g，10.5mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶解，冷却至0℃。加入1-(3-二甲基氨丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐(2.02g，10.5mmol)，混合物在0℃下搅拌10分钟，再在室温下搅拌1.5小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机物用1.0N的HCl、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠冲洗。有机物通过硫酸钠干燥，并蒸干。标题中间产物无需进一步纯化即可使用。
c.{(R)-[4-(2-氨基乙基)苯基氨基甲酰基]苯基甲基}甲基氨基甲酸苄基酯的制备
将上步的粗制产物溶解于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(5mL)。混合物搅拌30分钟，再减压除去挥发物。用二氯甲烷吸收油状物，用IN的氢氧化钠洗涤。二氯甲烷相通过硫酸钠干燥并蒸干，得到标题中间产物，其无需进一步纯化即可使用。
d.(R)-N-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-甲氨基-2-苯乙酰胺的制备
将上步的粗制产物(800mg，1.9mmol)用甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)溶解，在氮气下加入碳(200mg)载10％钯。在大气压下，反应烧瓶用氢气清洁，反应在氢气下搅拌2小时。过滤除去钯催化剂，蒸发掉挥发物，得到标题中间产物。
e.(R)-N2-[4-(2-氨乙基)苯基]-N1-甲基-1-苯乙烷-1，2-二胺的制备
将上步的粗制产物(523mg，1.84mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，用硼烷-二甲基硫化物络合物(0.7mL)处理。混合物在65℃下回流2小时，冷却至室温。加入甲醇(10mL)，接着加入含4.0N的二噁烷(1.4mL)，混合物搅拌10分钟，然后蒸干。又用甲醇(50mL)和三氟乙酸(1mL)吸收该油，蒸干。所得的油然后用甲醇(10mL)和KOH(10mL的20％的水溶液)溶解，并搅拌10分钟。溶液用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层通过硫酸钠干燥，蒸干。标题中间产物，为油，其无需进一步纯化即可使用。
f.5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
在氮气下，上步的粗制产物(250mg，0.93mmol)、8-苄氧基-5-[(R)-2-溴代-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-1H-喹啉-2-酮(454mg，0.93mmol)和碳酸氢钠(234mg，2.8mmol)用二甲亚砜(10mL)处理，加热至100℃，持续3小时。混合物冷却到室温，在水和乙酸乙酯中分配。有机物用饱和的氯化钠洗涤，通过硫酸钠干燥，蒸发。标题中间产物无需进一步纯化即可使用。
g.5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
上步的产物(80mg，0.12mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，用三乙胺-三氟化氢(21μL)处理5小时。溶液蒸干，产物用反相HPLC纯化，冻干分离得到标题中间产物，为其三氟乙酸盐。
h.5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成。
将上步的产物(70mg)溶解于乙醇(2mL)，在氮气下加入加入碳(14mg)载10％钯。在大气压下，反应烧瓶用氢气在大气压下清洁，反应在氢气下搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发掉挥发物，标题化合物通过反相HPLC纯化，冻干分离其三氟醋酸盐(40mg，0.057mmol)。1H NMR(300MHz)：10.6(br s，2H)，9.2(br d，2H)，8.8(br d，2H)，8.2(d，1H，J＝10.2Hz)，7.4-7.6(m，5H)，7.2(d，1H，8.2Hz)，6.9-7.0(m，3H)，6.5-6.6(m，3H)，6.2(br s，1H，)，5.3(br d，1H，J＝7.1Hz)，4.3(m，1H)，3.6(dd，1H，J＝7.0，14.0Hz)，3.3(dd，1H，J＝6.3，14.0Hz)，2.8-3.0(m，4H)，2.6-2.8(m，2H)，2.4(s，3H)。C28H32N4O3的m/z：[M+H+]计算值:473.3；实测值:473.3。
实施例12:N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]-甲酰胺的合成
采用和实施例11步骤f、g和h相似的操作，在步骤f中用N-[2-苄氧基-5-((R)-2-溴代-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]甲酰胺代替8-苄氧基-5-[(R)-2-溴代-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz)：10.0(s，1H)，9.5(s，1H)，8.5(br s，2H)，8.5(br s，2H)，8.2(s，1H)，8.0(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，6.7-6.9(m，4H)，6.4(d，2H)，6.0(m，1H)，5.6(m，1H)，4.6(m，1H)，4.2(m，1H)，3.6(dd，1H，J＝7.1，14.0Hz)，3.3(dd，1H，J＝6.0，14.0Hz)，2.8-3(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.3(s，3H)。C26H32N4O3的m/z：[M+H+]计算值:449.3；实测值:449.5。
根据其具体的实施方式描述了本发明，本领域技术人员应当理解，在不背离本发明真实的精神和范围下，可以产生多种变化并且可以取代同等物质。此外，可以进行很多修饰以适应特定的情形、原料、物质的组合物、方法、步骤，适应本发明的目的、精神和保护范围。所有这些修饰认为是在本文中附加的权利要求的范围之内的。另外地，在上文中引用的所有的出版物、专利、专利文献在本文中以全文引入作为参考，好像个别地引入作为参考。

Claims (21)

1、式(I)的化合物或其制药学上可接受的盐：
Figure C200480027409C00021
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、氨基、卤素、羟基、-CH2OH和-NHCHO，或R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-、-CH＝CHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)S-或-SC(＝O)NH-；
R5和R6各自独立地是氢或C1-3烷基，其中每个C1-3烷基任选被一个独立选自羟基、氨基、哌啶基和吡咯烷基的取代基取代；或R5和R6与和它们连接的氮原子一起形成吗啉基或哌啶基环；
R7和R8各自独立地是H或C1-6烷基；
R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、卤素、-ORa、和-NRbRc；并且
Ra、Rb和Rc各自独立地是氢或C1-3烷基。
2、权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、氨基、卤素、羟基、-CH2OH和-NHCHO，或R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-。
3、权利要求1或2的化合物，其中R9、R10和R11各自是氢。
4、权利要求1至3任何一项所述的化合物，其中R7和R8各自是氢。
5、权利要求1的化合物，其是式(II)的化合物或其制药学上可接受的盐：
其中：
R1是-CH2OH或-NHCHO，R2是氢；或R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-；并且
R5和R6各自独立地是氢或C1-3烷基，其中每个C1-3烷基任选被一个独立选自羟基、氨基、哌啶基和吡咯烷基的取代基取代；或R5和R6与和它们连接的氮原子一起形成吗啉基或哌啶基环。
6、权利要求1至5任何一项所述的化合物，其中R5和R6各自独立地是氢或C1-3烷基。
7、权利要求1至6任何一项所述的化合物，其中带有羟基的亚烷基碳的立体化学是(R)。
8、权利要求1的化合物，其选自：
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-二甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-二甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]-乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-二甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；和
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-二甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；
它们的制药学上可接受的盐。
9、权利要求8的化合物，其选自：
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟苯基]甲酰胺；
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；和
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-甲氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；以及
它们的制药学上可接受的盐。
10、结晶N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-氨基-2-苯基乙氨基)苯基]乙氨基}-1-羟乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺盐酸盐，其具有X-射线粉末衍射图，其中峰位置与附图中所示的峰位置实质上一致。
11、一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至10任何一项所述的化合物和制药学上可接受的载体。
12、权利要求11的药物组合物，其中所述组合物进一步包含治疗有效量的一种或多种其它的治疗药。
13、权利要求12的药物组合物，其中所述其它的治疗药是皮质类固醇类、抗胆碱能药或PDE4抑制剂。
14、权利要求11至13任何一项所述的药物组合物，其中该组合物被配制供吸入给药。
15、一种制备式(I)的化合物的方法，其包括：
使式(III)的化合物：
Figure C200480027409C00051
其中，P1是羟基保护基团，L是离去基团，R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地被定义为与权利要求1中的R1、R2、R3和R4相同，或-OP2，其中P2是羟基保护基团，与式(IV)的化合物反应：
Figure C200480027409C00052
其中R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11为权利要求1中所定义，得到式(V)的化合物：
脱去保护基团P1得到式(VI)的化合物：
Figure C200480027409C00062
并且
当R1a、R2a、R3a或R4a的任何一个是-OP2时，脱去保护基团P2得到式(I)的化合物，或其盐。
16、权利要求1至10任何一项所述的化合物在制备药物中的用途，其中该药物用于治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病况。
17、权利要求16的用途，其中所述疾病或病况是肺的疾病或病况。
18、权利要求17的用途，其中所述肺的疾病或病况是哮喘或慢性阻塞性肺病。
19、权利要求16至18任何一项的用途，其中所述药物适合于通过吸入给药。
20.权利要求16至18任何一项的用途，其中所述药物适合于与一种或多种其它的治疗药一起给药，其中该其它的治疗药是皮质类固醇类或抗胆碱能药。
21、一种激动生物系统或样品中β2肾上腺素能受体的方法，该方法包括使含β2肾上腺素能受体的生物系统或样品与β2肾上腺素能受体激动量的权利要求1至10任何一项所述的化合物接触。
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