CN100528835C - 结晶形式的β2肾上腺素能受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种结晶盐形式的新的β2肾上腺素能受体激动剂。本发明还提供包含该结晶盐形式的新的β2肾上腺素能受体激动剂的药物组合物，包含该药物组合物的制剂，使用该结晶盐治疗与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病的方法，以及适用于制备这类结晶化合物的方法。

Description

结晶形式的β2肾上腺素能受体激动剂
发明领域
本发明涉及一种结晶盐形式的β2肾上腺素能受体激动剂。本发明还涉及包含该结晶物质的药物组合物、包含该药物组合物的制剂、使用该结晶物质治疗与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病的方法，以及适用于制备这种结晶化合物的方法。
发明背景
β2肾上腺素能受体激动剂被认为是治疗肺病如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)的有效药物。β2肾上腺素能受体激动剂还适用于治疗早产，并潜在地适用于治疗神经学障碍和心脏障碍。共同转让的美国专利No.6,576,793Bl公开了作为强效的β2肾上腺素能受体激动剂的新化合物N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺。
Figure C20048001443800041
可选择地用以下化学名称提及化合物1：N-[3-[(1R)-1-羟基-2-[[2-[4-[((2R)-2-羟基-2-苯乙基)氨基]苯基]乙基]氨基]乙基-6-羟苯基]-甲酰胺、(α-R)-3-甲酰氨基-4-羟基-α-[[[p-(N-((2R)-羟基-苯乙基))-氨基-苯乙基]氨基]甲基苄醇和N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-[4-[[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]-甲酰胺。
用于治疗肺病的活性剂有利地通过吸入给药。用于吸入给药制剂的制备典型地依赖于结晶形式活性剂的存在或结晶形式活性剂的药学上可接受盐的存在，它们具有适当的物理和化学性质。例如，在通过吸入给药的制剂中使用的结晶盐典型地必须是非吸湿的和热稳定的。因此理想的将是提供即使在升高的温度和相对湿度下储存时也稳定的结晶形式的化合物1或它的盐。
发明概要
本发明提供结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐。通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)、核磁共振光谱法(NMR)，以及通过元素分析已表征了化合物1的结晶单盐酸盐。
已发现化合物1的单盐酸盐即使当在高相对湿度下长时间被暴露在大气中既不吸湿，也不潮解；而且在高温下是热稳定的。
本发明还提供一种包含化合物1的单盐酸盐和药学上可接受载体的药物组合物。该药物组合物包括为吸入给药而特别制备的制剂。此外，本发明提供一种包含化合物1的单盐酸盐和一种或多种其它治疗剂的组合以及包含这样的组合的药物组合物。
另一方面，本发明提供一种治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况(例如，肺病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、神经学障碍、心脏障碍、或炎症)的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的化合物1的单盐酸盐。本发明还提供一种治疗方法，该方法包括给予治疗有效量的化合物1的单盐酸盐和一种或多种其它治疗剂的组合。
本发明进一步提供用于医学治疗的化合物1的单盐酸盐，以及化合物1的单盐酸盐或包含化合物1的单盐酸盐的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况的药物中的用途。
还另一方面，本发明提供一种制备化合物1的结晶单盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：将N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺溶解在极性溶剂中以形成第一溶液；以及添加约0.9至约1摩尔当量的盐酸以形成第二溶液，从中通过结晶形成单盐酸盐。
可替代地，提供一种制备化合物1的结晶单盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：将N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺溶解在极性溶剂中以形成第一溶液；以及添加pH约为5至约6的摩尔过量的无机氯化物水溶液以形成第二溶液，从中形成结晶单盐酸盐。
可替代地，提供一种制备化合物1的结晶单盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：形成N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺二盐酸盐的水浆；以及通过过滤从上述淤浆中分离出结晶单盐酸盐，并干燥。
可替代地，提供一种制备化合物1的结晶单盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：将N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺的盐酸盐溶解在极性溶剂中以形成第一溶液，其中每摩尔游离碱具有约1至约2当量HCl；以及添加极性溶剂以形成第二溶液，从中形成结晶单盐酸盐。
附图简要说明
现参照附图说明本发明。
图1显示N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐的X射线粉末衍射图。
图2显示差示扫描量热法迹线，其中正刻度表示N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐的放热热流动(底部曲线，左侧刻度)和热解重量曲线(顶部曲线，右侧刻度)。
发明的详细描述
当描述本发明的化合物、组合物和方法时，除非另外指出，下面的术语具有以下含义。
术语“治疗有效量”是指当向需要治疗的患者给药时足够实现治疗的量。
此处所用的术语“治疗”是指对患者，如哺乳动物(尤其是人)中的疾病或医学状况的治疗，其包括：
(a)防止疾病或医学状况发生，即，预防性治疗患者；
(b)改善疾病或医学状况，即，消除或引起患者中疾病或医学状况的衰退；
(c)抑制疾病或医学状况，即，减慢或阻止患者中疾病或医学状况的发展；或
(d)减轻患者中疾病或医学状况的症状。
短语“与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况”包括现在承认或将来被发现的所有与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病状态和/或状况。这样的疾病状态包括但也不限于，支气管收缩疾病或肺病如哮喘和慢性阻塞性肺病(包含慢性支气管炎和肺气肿)，以及神经学障碍和心脏障碍。还已知β2肾上腺素能受体活性与早产有关(见美国专利No.5,872,126)和一些类型的炎症有关(见WO 99/30703和美国专利No.5,290,815)。
必须要注意的是，如在说明书和所附的权利要求中使用的，单数形式“a”、“an”、“one”，以及“the”可以包含复数含义，除非该内容另有明确指示。
本发明提供结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐。在一个具体实施方式中，本发明晶形的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图在选自由6.00±0.2、7.99±0.2、9.98±0.2、15.98±0.2、24.05±0.2、24.53±0.2、25.35±0.2、26.08±0.2、26.77±0.2、28.13±0.2、34.31±0.2和38.49±0.2组成的组的2θ值处具有两个或更多个衍射峰。尤其是，在该具体实施方式中，该晶形的特征在于X射线粉末衍射图在选自由15.98±0.2、24.05±0.2、26.08±0.2、和28.13±0.2组成的组的2θ值处具有两个或更多个衍射峰。
如在X射线粉末衍射领域所熟知的，XRPD光谱的相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰的位置对试验细节相对不敏感。因此，在一个具体实施方式中，化合物1的结晶单盐酸盐的特征在于X射线粉末衍射图，该图中峰位置与图1所示的实质上一致。
在另一个具体实施方式中，活性盐的晶形的特征在于它的红外吸收光谱，该光谱在约699、788、810、827、875、970、1026、1056、1080、1101、1213、1296、1374、1441、1546、1596、1660、3371和3553cm-1显示了明显的吸收带。红外吸收峰位置的可变性典型地在±2cm-1的不确定性范围内，优选在±1cm-1的不确定性范围内。
在另一个具体实施方式中，本发明的结晶单盐酸盐的特征在于它的差示扫描量热法迹线，该迹线显示了在约95℃和115℃之间的较小吸热特征以及在约200℃的明显吸热热流动的开始，如图2中所示。当加热速率在2℃/分钟和10℃/分钟之间变化时，更高温度峰的位置变化超过15℃，而发现更低温度特征的位置在相同的范围内对加热速率相对不敏感。在以5℃/分钟的速率加热样品到约150℃，以5℃/分钟、30℃/分钟或40-45℃/分钟的速率将其冷却至室温，然后再以5℃/分钟的速率将其加热的条件下记录DSC曲线。对于所有的冷却速率，在温度降低时观测到放热峰，而且第二次加热时更低温度峰的位置与第一次加热时的相同。
不束缚于任何作用理论，DSC曲线对加热速率的灵敏度连同DSC曲线与热解重量分析数据的比较支持了这样的推论：当温度在约200℃的开始温度以上被扫描时，本具体实施方式的晶形呈现同时熔化和分解。该试验观测进一步支持了这样的结论：更低的温度特征为图2所示具体实施方式的特征。
已证明本发明的结晶单盐酸盐在暴露于升高的温度和湿度时是稳定的。例如，在开放和封闭的容器中在40℃和75％湿度下以及在封闭的容器中在50℃下储存四周后，用DSC分析显示没有可检测出的差异，而且用高压液相色谱法(HPLC)分析显示没有可察觉的化学降解。
活性剂，N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺、化合物1能够由容易得到的原料合成，如在下面的流程图中所显示的并进一步在下述实施例中所描述的。当给出特殊的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外声明，也可以使用其它方法条件。
流程图
Figure C20048001443800101
可以通过将2-(4-氨苯基)乙胺和(R)-氧化苯乙烯偶合制备中间体2。作为盐任选提供的胺首先与约1到约1.2当量的pKa值大于约18的碱反应，其目的是为了使4-氨基实质地脱质子化。将(R)-氧化苯乙烯添加到胺反应的产物中。适用的碱性化合物包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠，也被称为六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)，二异丙基酰胺锂和正丁基锂。该反应优选在包含极性非质子溶剂的溶剂体系，如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮(DMPU)中进行。非质子极性溶剂的其它例子包括二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮(pyrollidinone)、N，N-二甲基乙酰胺、四甲基乙二胺和六甲基磷酰胺。
在本发明的方法中，反应物上不需要保护基。另外，在本条件下，大量形成了所需要的区域异构体。当不包含能够使苯胺脱质子化的强碱时，反应主要产生由环氧化物桥断开形成的不想要的区域异构体。溶剂体系中包含极性非质子溶剂允许由苯胺脱质子化形成的阴离子保留在溶液中。
水性萃取后，通过添加盐酸水溶液，偶合反应的产物作为盐酸盐从溶剂如异丙醇中结晶。结晶过程有效地从在反应过程中形成的副产物中分离出所需产物。用10N的氢氧化钠水溶液再溶解该盐酸盐以提供2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙胺(2)。
相应的(S)立体异构体，2-[4-((S)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙胺可以通过在合成中间体2的上述过程中用(S)-氧化苯乙烯取代(R)-氧化苯乙烯来制备。
(R)-2-溴-1-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙醇(3)可以用美国专利No.6,268,533Bl中和R.Hett等，Organic Process Research andDevelopment，1998，2，96-99中所述的内容制备。中间体3也可以用与Hong等，Tetrahedron Lett.，1994,35,6631中描述的那些类似的或与美国专利No.5,495,054中所述的那些类似的步骤来制备。中间体4，2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙烷，在3的羟基位置包含保护基叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)，可以通过将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCI)和咪唑添加到溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中的中间体3中来形成。
用二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，通过添加碳酸钾和碘化钠并加热到约140℃来偶合中间体2和4以形成中间体5，N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙胺。通过添加三乙胺三氟化氢(TREAT HF)从溶解在四氢呋喃(THF)中的5中去除TBS保护基，分离后，产生中间体6，N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙胺。用活性炭上的钯，通过催化氢解从中间体6去除苄基保护基，提供活性化合物1。
可以通过将约0.9至约1摩尔当量的盐酸水溶液添加到溶解在极性溶剂中的活性化合物1中来形成本发明的结晶单盐酸盐。适宜的极性溶剂包括异丙醇和水。为了引发结晶，优选单盐酸产物从中结晶的溶液包含异丙醇和水，异丙醇和水的体积比为约4∶1到约10∶1。更优选地是，异丙醇和水的体积比为约4∶1到约7∶1。水组分可以存在于极性溶剂中或可以以盐酸水溶液的形式被引入。优选整个溶剂和游离碱物质的体积(mL)对重量(g)比为约15∶1到约50∶1。任选地，可以加热化合物1和极性溶剂的混合物以溶解游离碱并在添加盐酸之前将得到的混合物冷却回至室温。
例如，通过在约40℃至约60℃的温度下将化合物1溶解在异丙醇中，冷却至室温，添加盐酸水溶液并在结晶过程中搅拌，可以形成结晶单盐酸盐。过滤分离该结晶产物并真空干燥。
可选择地是，可以通过将pH为约5至约6的摩尔过量的无机氯化物水溶液添加到溶解在极性、水溶性溶剂中的活性化合物1中来形成结晶单盐酸盐。相对高pH的适宜的氯离子源是氯化铵，适宜的极性溶剂是异丙醇。例如，可以通过将化合物1溶解在异丙醇中，添加水性氯化铵，在室温将该溶液放置过夜来形成该结晶单盐酸盐。通过过滤可以分离该结晶产物并干燥。
用另一种可选方法，由保护的中间体5形成结晶单盐酸盐。如下面的实施例13中所述，根据该可选方法，中间体5首先与弱酸如乙酸接触，以实现选择性的质子化作用，然后与氯离子源如氯化钠接触，以实现阴离子交换。继而去除保护基。例如用有机溶剂中的氟化铯去除TBS保护基，提供中间体6的单盐酸盐，然后，例如用钯或铂催化剂通过氢化作用去除苄基保护基。通过从含水有机溶液中沉淀可以结晶形式获得化合物1的单盐酸盐。
在还另一种可选方法中，可以由相应的二盐酸盐的水淤浆形成本发明的结晶单盐酸盐。为了形成淤浆，将水添加到一小瓶化合物1的二盐酸盐中并搅拌所得产物超过48小时。任选地，搅拌前可将淤浆的pH调节到约5至约6。可以通过过滤从淤浆中分离结晶单盐酸盐产物并干燥。
此外，已发现本发明的结晶单盐酸盐可以通过再结晶化合物1的盐酸盐来获得，该化合物1的盐酸盐每摩尔化合物1具有1至2当量的氯。通过将化合物1的盐酸盐溶解在极性溶剂中形成第一溶液而且添加极性溶剂形成从中结晶出盐形式的第二溶液可以形成单盐酸盐，所述化合物1的盐酸盐每摩尔游离碱具有1至2当量的氯。如下面的实施例9和10中所述，通过在升高的温度下将每摩尔游离碱具有1.52当量HCl的盐酸盐溶解在异丙醇和水中，用异丙醇稀释并搅拌冷却至室温，制备单盐酸盐。
用于形成本发明活性剂的二盐酸盐的过程如下。将至少两个当量的盐酸添加到溶解在极性溶剂中的化合物1中。为了引发结晶，优选从中结晶二盐酸产物的溶液包含异丙醇和水，异丙醇和水的体积比为约4∶1到约10∶1。更优选，异丙醇和水的体积比为约4∶1到约7∶1。该水组分可以存在于极性溶剂中或以盐酸水溶液的形式被引入。优选整个溶剂和游离碱物质的体积(mL)对重量(g)比为约15∶1到约50∶1。任选地，可以加热化合物1和极性溶剂的混合物以溶解游离碱并在添加盐酸之前将所得混合物冷却回至室温。
例如，通过在约40℃至约60℃的温度下将化合物1溶解在异丙醇中，冷却至室温，添加盐酸水溶液并在结晶过程中搅拌，可以形成结晶二盐酸盐。通过过滤可分离该结晶产物并真空干燥。
任选地，如上所述通过将结晶盐再溶解在极性溶剂中可以再结晶该结晶二盐酸盐。为了确保再结晶的产物每摩尔游离碱具有两个当量的HCl，特别是当以大于克的规模制备产物时，极性溶剂中可以包含盐酸。在这些制备中，极性溶剂中通常包含每摩尔游离碱约0.5至约1.5，如约1当量的HCl。
如下面实施例6b中所述，通过在升高的温度下溶解在异丙醇和水的混合物中，用异丙醇稀释并搅拌冷却至室温可以再结晶该结晶二盐酸盐。通过过滤可分离该二盐酸产物并真空干燥。
药物组合物
本发明的结晶形式单盐酸盐有利地被用于制备为吸入给药而配制的药物组合物。吸入是将药物直接传送到呼吸道的有效方式。有三种普通类型的药物吸入装置：雾化吸入器、干粉吸入器(DPI)和定量吸入器(MDI)。常规的雾化器装置产生一股高速空气流，该空气流将治疗剂以薄雾的形式喷射，该治疗剂被携带至患者的呼吸道中。该治疗剂以液体形式配制，如可吸入尺寸的微粉化颗粒的溶液或悬浮液，其中微粉化典型地被定义为具有约90％或更多的直径小于约10μm的颗粒。适宜的雾化器装置例如由PARI GmbH(Starnberg，Germany)商业提供。例如在美国专利6,123,068中，公开了其它的雾化器装置。为了用在常规的雾化器装置中，可以约0.05μg/mL到约10mg/mL的游离碱活性剂，化合物1的浓度将本发明的结晶单盐酸盐配制为水溶液。
DPI典型地以自由流动粉末的形式施用治疗剂，该自由流动的粉末能够在吸气过程中分散在患者的空气流中。使用外部能源的可选择的DPI装置也被开发。为了获得自由流动的粉末，可以用适当的赋形剂(如，乳糖)配置该治疗剂。例如，可以通过将具有约1μm至100μm颗粒尺寸的干燥乳糖和化合物1的单盐酸盐的微粉化颗粒组合并干燥混合，来制备干粉制剂。可选择地是，该药物可以在没有赋形剂的情况下配置。将该制剂载入干粉分配器，或载入与干粉传送装置一起使用的吸入药筒或胶囊中。
商业上提供的DPI传递装置的例子包括Diskhaler(GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)(如，见，美国专利No.5,035,237)；Diskus(GlaxoSmithKline)(如，见，美国专利No.6,378,519)；Turbuhaler(AstraZeneca，Wilmington，DE)(如，见，美国专利No.4,524,769)；和Rotahaler(GlaxoSmithKline)(如，见，美国专利No.4,353,365)。其它适宜的DPI装置的例子描述在美国专利No.5,415,162、5,239,993和5,715,810以及其中的参考文献中。
MDI典型地使用压缩的推进剂气体放出定量的治疗剂。用于MDI给药的制剂包括活性成分在液化推进剂中的溶液或悬浮液。虽然氯氟碳如CCl3F常规地被用作推进剂，但由于担心该类药物对臭氧层的不利影响，现已开发了使用氢氟烷烃(HFA)，如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA 227)的制剂。用于MDI给药的HFA制剂的附加成分包括助溶剂如乙醇、戊烷或少量的水；和表面活性剂如失水山梨醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油。(例如，见，美国专利No.5,225,183、EP 0717987 A2和WO 92/22286)。
因而，用于MDI给药的适宜制剂可以包含约0.001％至约2％重量的本发明晶形，约0％至约20％重量的乙醇和约0％至约5％重量的表面活性剂，其余是HFA推进剂。在一个方法中，为了制备该制剂，将冷却的或加压的氢氟烷烃添加到含有本发明晶形、乙醇(如果存在)和表面活性剂(如果存在)的小瓶中。为了制备悬浮液，以微粉化颗粒的形式提供药物盐。将制剂放入构成MDI装置一部分的气雾剂罐中。为与HFA推进剂一起使用而特别开发的MDI装置的例子提供在美国专利No.6,006,745和6,143,227中。
在可选择的制备中，通过喷雾干燥本发明结晶物质微粉化颗粒上的表面活性剂涂层来制备悬浮制剂。(例如，见，WO 99/53901和WO 00/61108)。制备可吸入颗粒的方法，以及适用于吸入给药的制剂和装置的其它例子见美国专利No.6,268,533、5,983,956、5,874,063、6,221,398，以及WO 99/55319和WO 00/30614。
本发明活性剂，化合物1适用作β2肾上腺素能受体激动剂并因此适用于治疗哺乳动物中由β2肾上腺素能受体介导的或与β2肾上腺素能受体活性有关的医学疾病或状况，即，通过用β2肾上腺素能受体激动剂治疗改善的医学状况。这类医学状况包括但不限于肺病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、神经学障碍、心脏障碍或炎症。
本发明活性剂，化合物1在宽剂量范围内是有效的并通常以治疗有效量给药。然而将要理解的是，实际给药的化合物量将由医师根据相关情况决定，包括治疗的状况，选择的给药途径，给药的实际化合物和它的相对活性、个体患者的年龄、重量和反应，患者症状的严重性等。
用于吸入给药的治疗剂的适宜剂量在约0.05μg/天至约1000μg/天的一般范围内，优选约0.1μg/天至约500μg/天。
化合物可以以周期剂量给药：每周一次、每周多次、每天一次或每天多个剂量。治疗方案可能要求在延长的时间周期内给药，例如，持续几周或几个月，或治疗方案可能要求长期给药。口服给药的适宜剂量在约0.05μg/天到约100mg/天的一般范围内，优选约0.5μg/天到约1000μg/天。
因而本发明提供一种治疗患有与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况的哺乳动物的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的化合物1的单盐酸盐或包含化合物1的单盐酸盐的药物组合物。
本发明活性剂还可以与一种或多种其它治疗剂一起给药。例如，本发明物质与一种或多种治疗剂联合给药，所述治疗剂选自抗炎药(例如，皮质类固醇和非甾类抗炎药(NSAIDs))、抗胆碱能药(尤其是毒蕈碱性受体拮抗剂)、其它的β2肾上腺素能受体激动剂、抗感染药(例如，抗生素或抗病毒药)或抗组胺剂。因而本发明在进一步方面提供一种包含化合物1的单盐酸盐和一种或多种治疗剂，例如，抗炎药、抗胆碱能药、另一种β2肾上腺素能受体激动剂、抗感染药或抗组胺剂的组合。
可以以药学上可接受盐或溶剂化物的形式使用其它的治疗剂。适当时，其它治疗剂可以以光学纯立体异构体的形式使用。
适宜的抗炎药包含皮质类固醇和NSAIDs。可以与本发明化合物联合使用的适宜的皮质类固醇是那些口服和吸入的皮质类固醇和具有抗炎活性的它们的前体药物。例子包括甲基泼泥松龙、泼泥松龙、地塞米松、氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，倍氯米松酯类(如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)，布地缩松，氟尼缩松，莫米松酯类(如糠酸酯)，曲安奈德，罗氟奈德，环素奈德，布替可特丙酸酯，RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇包括氟替卡松丙酸酯，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯，更优选6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯。
适宜的NSAIDs包括色甘酸钠；奈多罗米钠；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(如，茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)；白三烯拮抗剂(如蒙鲁司特)；白三烯合成的抑制剂；iNOS抑制剂；蛋白酶抑制剂，如类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂；β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(如腺苷2a激动剂)；细胞因子拮抗剂(如，趋化因子拮抗剂如白细胞介素抗体(αIL抗体)，特别是，αIL-4疗法，αIL-13疗法或它们的结合)；或者细胞因子合成的抑制剂。适宜的其它β2肾上腺素能受体激动剂包括沙美特罗(如以羟萘甲酸盐的形式)，舒喘灵(如以硫酸盐或游离碱的形式)，福莫特罗(如以延胡索酸盐的形式)，芬忒醇或间羟叔丁肾上腺素及其盐。
本发明的活性剂与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂的联合使用也是令人感兴趣的。适用在本发明这一方面中的PDE4特异抑制剂可以是已知抑制PDE4酶或被发现起PDE4抑制剂作用，并且仅仅是PDE4抑制剂的任何化合物。优选的化合物是顺式4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-l-羧酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-酮和顺-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-l-醇]。
其它令人感兴趣的化合物包括：
1996年9月3日发布的美国专利5,552,438中所述的化合物；在此引用该专利和它所披露的化合物作为参考。美国专利5,552,438中披露的特别令人感兴趣的化合物是顺-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]环己烷-1-羧酸(也称作西洛司特(cilomalast))以及它的盐、酯、前体药物或物理形式(physical forms)；
来自elbion的AWD-12-281(Hofgen，N.等15th EFMC Int SympMed Chem(sept 6-10，Edinburgh)1998，摘要P.98；CAS标引号247584020-9)；以NCS-613命名的9-苄基腺嘌呤衍生物(INSERM)；来自Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；称为CI-1018(PD-168787)并属于Pfizer的苯并二氮杂PDE4抑制剂。Kyowa Hakko在WO 99/16766中披露的苯并间二氧杂环戊烯衍生物；来自Kyowa Hakko的K-34；来自Napp的V-11294A(Landells，L.J.等Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(增刊28)：摘要P2393)；来自Byk-Gulden的罗氟司特(CAS标引号162401-32-3)和pthalazinone(WO99/47505，在此引用披露的内容作为参考)；普马芬群，(-)-对-[(4aR＊，10bS＊)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，其是由Byk-Gulden，现在的Altana制备并公布的混合的PDE3/PDE4抑制剂；由Almirall-Prodesfarma开发的阿罗茶碱；来自Vernalis的VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)和T2585。
其它可能的PDE-4和混合的PDE3/PDE4抑制剂包括在WO01/13953中所列的物质，在此引用其披露的内容作为参考。
适宜的抗胆碱能药是起毒蕈碱性受体拮抗剂作用的那些化合物，尤其是为M1、M2或M3受体或它们的组合的拮抗剂的那些化合物。典型的化合物包括颠茄植物的生物碱，如阿托品、东莨菪碱、后马托品、莨菪碱。这些化合物通常作为盐给药，该盐为叔胺。这些药品，特别是盐形式，可以从许多商业来源容易地获得或者根据文献资料生产或制备，即：
阿托品-CAS-51-55-8或CAS-51-48-1(无水形式)、硫酸阿托品-CAS-5908-99-6；氧阿托品-CAS-4438-22-6或它的盐酸盐-CAS-4574-60-1和甲基阿托品硝酸盐-CAS-52-88-0。
后马托品-CAS-87-00-3、氢溴酸盐-CAS-51-56-9、甲基溴化物盐-CAS-80-49-9。
莨菪碱(d，l)-CAS-101-31-5、氢溴酸盐-CAS-306-03-6和硫酸盐-CAS-6835-16-1。
东莨菪碱-CAS-51-34-3、氢溴酸盐-CAS-6533-68-2、甲基溴化物盐-CAS-155-41-9。
优选的抗胆碱能药包含以Atrovent名称售出的异丙托铵(如以溴化物的形式)、氧托溴铵(如以溴化物的形式)和塞托溴铵(如以溴化物的形式)(CAS-139404-48-1)。同样令人感兴趣的是：甲胺太林(CAS-53-46-3)、溴丙胺太林(CAS-50-34-9)、甲溴辛托品或Valpin50(CAS-80-50-2)、克利溴铵(Quarzan，CAS-3485-62-9)、copyrrolate(Robinul)、碘异丙米特(CAS-71-81-8)、溴化甲哌佐酯(美国专利2,918,408)、氯化环已基羟苯丙基三乙胺(Pathilone，CAS-4310-35-4)和环苯甲哌甲硫酸盐(Tral，CAS-115-63-9)。还可以见盐酸环戊通(CAS-5870-29-1)、托品酰胺(CAS-1508-75-4)、盐酸苯海索(CAS-144-11-6)、哌仑西平(CAS-29868-97-1)、替仑西平(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116或美索曲明，以及WO01/04118中披露的化合物，在此引入其披露的内容作为参考。
适宜的抗组胺剂(也称作H1-受体拮抗剂)包括已知的抑制H1-受体的众多拮抗剂的任何一种或多种，而且其对人用是安全的。全部都是组胺和H1-受体相互作用的可逆的、竞争性抑制剂。大部分为第一代拮抗剂的这些抑制剂的大多数基于它们的核心结构被表征为乙醇胺类、乙二胺类和烷基胺类。另外，其它第一代抗组胺剂包括可基于哌嗪(piperizine)和吩噻嗪类表征的那些。非镇静的第二代拮抗剂具有相似的结构活性关系，因为它们保留了核心乙撑基(烷基胺类)或模拟哌嗪或哌啶的叔胺基团。典型的拮抗剂如下：
乙醇胺类：马来酸氯苯吡醇胺、富马酸氯马斯丁、盐酸苯海拉明和茶苯海明。
乙二胺类：马来酸吡拉明、盐酸吡甲胺和柠檬酸吡甲胺。
烷基胺类：氯苯那敏及其盐如马来酸盐和阿伐斯汀。
哌嗪类：盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪、盐酸赛克力嗪、乳酸赛克力嗪、盐酸氯苯甲嗪和盐酸西替立嗪。
哌啶类：阿司咪唑、盐酸左卡巴斯汀、氯雷他定或其脱碳乙氧基(descarboethoxy)类似物，以及特非那定和非索非那定盐酸盐或另一种药学上可接受的盐。
氮
Figure C20048001443800201
斯汀盐酸盐也是另一种H1受体拮抗剂，其可以与本发明的活性剂联合使用。
优选的抗组胺剂的例子包括美沙吡林和氯雷他定。
因此，进一方面，本发明提供一种包含化合物1的单盐酸盐和皮质类固醇的组合。
特别是，本发明提供包含化合物1的单盐酸盐和氟替卡松丙酸酯；化合物1的单盐酸盐和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；以及化合物1的单盐酸盐和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯的组合。
因此，进一方面，本发明提供一种包含化合物1的单盐酸盐和PDE4抑制剂的组合。
因此，进一方面，本发明提供一种包含化合物1的单盐酸盐和抗胆碱能药的组合。
因此，进一方面，本发明提供一种包含化合物1的单盐酸盐和抗组胺剂的组合。
因此，进一方面，本发明提供一种包含化合物1的单盐酸盐和PDE4抑制剂以及皮质类固醇的组合。
因此，进一方面，本发明提供一种包含化合物1的单盐酸盐和抗胆碱能药以及皮质类固醇的组合。
因此，如上所述，本发明的药物组合物可以任选包含本发明化合物1的单盐酸盐与一种或多种其它治疗剂的组合。
这类组合中的单个化合物可以在分开的或组合的药物制剂中依次或同时给药。本领域技术人员可以轻易地理解已知治疗剂的适宜剂量。
根据进一方面，本发明提供一种治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况的方法，其包含给予哺乳动物治疗有效量的本发明化合物1的单盐酸盐与一种或多种其它治疗剂的组合。
此外，本发明的结晶盐，可以被潜在地配制用于其它形式的给药，例如口服或肠胃外给药。可以将所述盐与常规的药物载体和赋形剂混合并以粉末、片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。这类药物组合物将含有约0.05％至约90％重量的活性化合物，更通常约0.1至约30％。用于配制本发明结晶盐的其它适宜药物载体可以在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20thEdition，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA，2000中找到。
下述非限制性实施例说明了本发明有代表性的药物组合物，其中活性成分被定义为结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐。
制剂实施例A
该实施例阐述了用于口服给药的本发明结晶单盐酸盐有代表性的药物组合物的制备：
成分          每片的量，(mg)
------------------------------------------------
活性成分                  1
乳糖，喷雾干燥的          148
硬脂酸镁                  2
---------------------------------------------
将上述成分混合并装到硬皮明胶胶囊中。
制剂实施例B
该实施例阐述了用于口服给药的本发明结晶单盐酸盐另一种有代表性的药物组合物的制备：
成分                         每片的量，(mg)
------------------------------------------------
活性成分                     1
玉米淀粉                     50
乳糖                         145
硬脂酸镁                     5
------------------------------------------------
紧密混合上述成分并且压制成单一划痕片剂。
制剂实施例C
该实施例阐述了用于口服给药的本发明结晶单盐酸盐有代表性的药物组合物的制备。
制备具有以下组成的口服悬浮液。
成分
------------------------------------------------
活性成分                          3mg
延胡索酸                          0.5g
氯化钠                            2.0g
对羟苯甲酸甲酯                    0.1g
砂糖                              25.5g
山梨糖醇(70％溶液)                12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)          1.0g
调味剂                            0.035mL
着色剂                            0.5mg
蒸馏水                            适量至100mL
------------------------------------------------
制剂实施例D
该实施例阐述了含有本发明结晶单盐酸盐的有代表性的药物组合物的制备。
制备具有下述组成被缓冲至pH为4的可注射制剂。
成分
-----------------------------------------------
活性成分                    0.1mg
醋酸钠缓冲液(0.4M)          2.0mL
HCl(1N)                     适量至pH4
水(蒸馏，无菌)              适量至20mL
------------------------------------------------
制剂实施例E
该实施例阐述了用于注射的使用本发明结晶单盐酸盐的有代表性的药物组合物的制备。
通过将20mL无菌水加到1mg本发明的化合物中来制备重构溶液。然后，在使用前，用与活性化合物相容的200mL静脉内流体稀释该溶液。这类流体选自5％葡萄糖溶液、0.9％氯化钠或5％葡萄糖和0.9％氯化钠的混合物。其它的例子是乳酸林格氏注射液、乳酸林格氏加5％葡萄糖注射液、Normosol-M和5％葡萄糖、Isolyte E以及酰化林格氏注射液。
制剂实施例F
该实施例阐述了用于局部应用的本发明结晶单盐酸盐的有代表性的药物组合物的制备。
成分                     克
--------------------------------------------------
活性成分                 0.2-10
司盘60                   2
土温60                   2
矿物油                   5
凡士林                   10
对羟基苯甲酸甲酯         0.15
对羟基苯甲酸丙酯         0.05
BHA(丁羟茴醚)            0.01
水                       适量至100
---------------------------------------------------
除了水之外，将上述全部成分混合并在搅拌下加热至60℃。然后，在剧烈搅拌下加入足量的60℃的水以乳化所述成分，然后加入适量的水至100g。
制剂实施例G
该实施例阐述了含有本发明化合物的有代表性的药物组合物的制备。
通过将0.1mg本发明的单盐酸盐溶解到1mL用柠檬酸酸化的0.9％的氯化钠溶液中，制备用于雾化器的含水气雾剂制剂。搅拌并超声处理该混合物直至该活性盐溶解。缓慢加入NaOH将溶液的pH调节到3到8范围内的值。
制剂实施例H
该实施例阐述了用于吸入药筒的含有本发明单盐酸盐的干粉制剂的制备。
用具有下述成分的药物组合物填充吸入药筒：
成分
-----------------------------------------------
                                           mg/药筒
活性成分                                   0.2
乳糖                                       25
-------------------------------------------------
在与乳糖混合前，将活性成分微粉化。用粉末吸入器施用药筒的内容物。
制剂实施例I
该实施例阐述了用于干粉吸入装置的含有本发明结晶单盐酸盐的干粉制剂的制备。
制备微粉化活性成分和乳糖的体积(bulk)配制比例为1∶200的药物组合物。将该组合物装入干粉吸入装置，该装置每剂量能够传送约10至约100μg的活性药物成分。
制剂实施例J
该实施例阐述了用于定量吸入器的含有本发明结晶单盐酸盐的制剂的制备。
通过将平均尺寸小于10μm的微粉化颗粒形式的5g活性化合物分散在由溶于100mL软化水中的0.5g海藻糖和0.5g卵磷脂形成的胶体溶液中，制备含有5％活性成分、0.5％卵磷脂和0.5％海藻糖的悬浮液。喷雾干燥该悬浮液并将所得到的物质微粉化成平均直径小于1.5μm的颗粒。将颗粒装到具有压缩的1，1，1，2-四氟乙烷的罐中。
制剂实施例K
该实施例阐述了用于定量吸入器的含有本发明结晶单盐酸盐的制剂的制备。
通过将平均尺寸小于10μm的微粉化颗粒形式的10g活性化合物分散在由溶于200mL软化水中的0.2g卵磷脂形成的溶液中，制备含有5％活性成分和0.1％卵磷脂的悬浮液。喷雾干燥该悬浮液并将所得到的物质微粉化成平均直径小于1.5μm的颗粒。将颗粒装到具有压缩的1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷的罐中。
以下举例说明N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺、化合物1的制备；化合物1的单盐酸盐的制备、特征和稳定性测试；以及化合物1的二盐酸盐的制备。
实施例1：合成2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙胺(2)
向1000mL的三颈烧瓶中加入10g(74mmol)的2-(4-氨苯基)乙胺和15mL 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮(DMPU)。反应烧瓶装有高架搅拌器、125mL加料漏斗和温度计。用氮气净化该反应烧瓶并将其置于冷水浴中。加料漏斗装有在四氢呋喃中的83mL(83mmol)1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠。在30分钟内伴随剧烈搅拌滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液。移去加料漏斗并用橡胶隔片代替。在10分钟内，用注射器滴加(R)-氧化苯乙烯(8.4mL，74mmol)。控制添加的速率以使温度保持在35℃以下。1小时后，通过滴加88mL水猝灭反应。将反应混合物转移到分液漏斗中，用56mL醋酸异丙酯稀释并用84mL饱和氯化钠水溶液洗涤。用84mL水和84mL饱和氯化钠水溶液的混合物再次洗涤有机层，最后用84mL饱和氯化钠水溶液洗涤。真空浓缩该有机层。从异丙醇(每次55mL)中两次再浓缩残余物，然后将其再溶解到异丙醇(235mL)中并随着搅拌加热至70℃。在两分钟内添加浓盐酸(13.2mL，160mmol)。将该混合物冷却至室温并搅拌14小时。过滤分离沉淀的产物并用异丙醇和醋酸异丙酯洗涤。真空干燥产物3小时，然后将其溶解在56mL水中并转移至分液漏斗。添加醋酸异丙酯(56mL)和10N氢氧化钠水溶液(19mL，190mmol)。摇动分液漏斗并分离相。在硫酸钠上干燥有机层，并将其浓缩得到作为橙棕色油的产物2(11g，44mmol，59％)。m/z：[M+H+]C16H20N2O计算值257.2；实测值257.2。
实施例2：合成2-溴-(R)-l-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-l-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙烷(4)
将(R)-2-溴-1-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙醇(中间体3)(9.9g，28mmol)溶解在36mL二甲基甲酰胺中。添加咪唑(2.3g，34mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.7g，31mmol)。在氮气气氛中搅拌该溶液72小时。加入另外的咪唑(0.39g，5.7mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.64g，4.3mmol)并搅拌反应额外的20小时。用醋酸异丙酯(53mL)和己烷(27mL)的混合物稀释反应并转移至分液漏斗。用水(27mL)和饱和氯化钠水溶液(27mL)的混合物两次洗涤有机层，最后用饱和氯化钠水溶液(27mL)洗涤。在硫酸钠上干燥有机层。加入硅胶(23.6g)和己烷(27mL)并搅拌该悬浮液10分钟。过滤除去固体并真空浓缩滤液。从己烷(45mL)结晶残余物以便得到8.85g(19mmol，68％)作为白色固体的中间体4。m/z：[M+H+]C22H30NO3SiBr的计算值464.1，466.1；实测值464.2，466.4。
实施例3：合成N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙胺(5)
将中间体4(5.0g，11mmol)、中间体2(3.5g，14mmol)和二甲亚砜(10mL)混合在100mL的圆底烧瓶中并搅拌形成均匀溶液。加入碳酸钾(6.0g，43mmol)和碘化钠(1.7g，11mmol)，然后将反应混合物加热到140℃。将反应混合物在140℃保持10分钟，然后冷却至室温并用水(24mL)和醋酸异丙酯(28mL)稀释。搅拌反应物直到所有的固体溶解然后将其转移到分液漏斗。依次用水(17mL)和醋酸盐缓冲液(在水中的5％v/v乙酸，12％w/v三水醋酸钠，18mL)、碳酸氢钠溶液(5％w/v在水中，17mL)、饱和氯化钠水溶液(17mL)洗涤有机层。在硫酸钠上干燥该有机层并浓缩以得到作为褐色凝胶状固体的中间体5(7.0g，11mmol，＞99％)。m/z：[M+H+]C38H49N3O4 Si的计算值640.4；实测值640.6。
实施例4：合成N-2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙胺(6)
将中间体5(5.2g，8.1mmol)溶解在四氢呋喃(26mL)中并加入三乙胺三氢氟化物(1.4mL，8.6mmol)。搅拌该溶液20小时。通过加入水(7.6mL)，接着加入10.0N氢氧化钠(3.8mL，38mmol)猝灭反应。3分钟后，用醋酸异丙酯(20mL)稀释反应并转移至分液漏斗。摇晃混合物，通过硅藻土过滤该双相混合物以去除不溶固体。将滤液送回到分液漏斗中并分离相。用9mL水和9mL饱和氯化钠水溶液的混合物洗涤该有机层，接着用15mL饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥该有机层并浓缩以得到作为褐色凝胶状固体的产物6(4.2g，8.0mmol，99％)。m/z：[M+H+]C32H35N3O4计算值526.3；实测值526.4。
实施例5：合成N-{2-[4-(R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺(1)
将中间体6(2.5g，4.8mmol)溶解在8.0mL的乙醇中并用活性碳，Darco G-60(1.25g)处理。在50℃下搅拌悬浮液20分钟，然后过滤去除Darco。向滤液中添加10％披钯碳(250mg)并将该悬浮液放置在Parr振荡器上。在30psi氢气下振荡反应10小时。通过硅藻土过滤反应物并真空浓缩以得到作为褐色凝胶状固体的化合物1(1.9g，4.3mmol，91％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.40-2.68(m，6H)，2.92-3.18(m，2H)，4.35-4.45(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，5.22-5.30(m，1H)，6.82(s，1H)，6.85(s，1H)，6.68-6.86(m，4H)，7.12-7.36(m，5H)，7.95(d，1H，J＝1.4Hz)，8.19(s，1H)，9.49(br s，1H)。m/z：[M+H+]C25H29N3O4计算值436.2；实测值436.4
实施例6a：结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺二盐酸盐
在50℃下浴中将化合物1(3.17g，7.3mmol)溶解在111mL异丙醇中并使其冷却。快速搅拌该溶液并添加1.0N HCl(24mL，24mmol)。在室温下搅拌混合物6小时。过滤分离无色结晶产物并真空干燥以得到化合物1的二盐酸盐(1.71g，3.4mmol，46％)。
实施例6b：再结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺二盐酸盐
在50℃将来自实施例6a的化合物1的结晶二盐酸盐(1.5g，3.0mmol)溶解在24mL 50％v/v含水异丙醇中。用48mL异丙醇稀释该温热溶液并搅拌2小时。过滤分离该再结晶产物并真空干燥以得到1.0g化合物1的二盐酸盐(2.0mmol，66％)。
实施例7：结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐
在500mL圆底烧瓶中，在40℃伴随着搅拌将化合物1(5.2g，11.9mmol)溶解在187.9mL的异丙醇中。10分钟内完全溶解。然后将含有1.0N HCl(11.3mL，11.3mmol，0.95当量)和H2O(29.6mL)的溶液装入该烧瓶。搅拌该溶液并在几小时内结晶该产物。6小时后，过滤分离该晶体并用15mL冰冷的15％的水在异丙醇溶液中洗涤，接着用15mL异丙醇洗涤。室内真空干燥该晶体12-16小时以得到作为白色结晶固体的化合物1的单盐酸盐(3.92g，8.3mmol，70％产率，98.89％纯度用HPLC)。水含量0.2％，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)10.13(s，1H)，9.62(m，1H)，8.93(br s，1H)，8.66(br s，1H)，8.27(d，1H，J＝1.92)，8.13(d，1H，J＝1.65)，7.21-7.40(m，5H)，6.86-6.94(m，4H)，6.57(d，2H，J＝8.52)，6.05(d，1H，J＝3.57)，5.45-5.55(m，2H)，4.80(m，1H)，4.70(m，1H)，，2.70-3.24(m，8H)。C25H29N3O4·HCl元素分析(wt％)计算值：C，63.62；H，6.41；N，8.90；Cl，7.51。实测值C，63.47；H，6.54；N，8.81；Cl，7.78。
实施例8：结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐
在200mL圆底烧瓶中，将化合物1(200mg，0.46mmol)溶解在40mL的异丙醇中。在室温下搅拌该溶液并形成涡流直至使其均匀。然后将7％(w/w)在水中的氯化铵溶液(20mL，26mmol)滴加到该搅拌溶液中。停止搅拌并在室温下放置该溶液20小时。形成白色晶体。在Buchner漏斗中收集该晶体，用1∶1的异丙醇∶水(3mL)洗涤并干燥30分钟。收集该晶体以获得化合物1的单盐酸盐(27mg，12％产率)。
实施例9：结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐
将每摩尔化合物1具有1.52当量氯的化合物1的盐酸盐(6.1g，12mmol)和1∶1的异丙醇∶水(98mL)装入250mL三颈烧瓶中。将该混合物加热至50-65℃以溶解固体并且在50-60℃搅拌该溶液。在50-60℃，在30分钟内缓慢添加异丙醇(98mL)并在3小时内将该溶液冷却至室温。在30分钟内缓慢添加异丙醇(98mL)并在室温下搅拌该溶液7小时。过滤分离该晶体，用异丙醇(30mL)洗涤并真空干燥16小时以获得化合物1的单盐酸盐(3.8g，8.0mmol，67％产率，99.7％纯度用HPLC)
如下获得了每摩尔化合物1具有1.52当量氯的化合物1的盐酸盐。按照实施例1到4的工艺制备的中间体6(3.1kg)按照实施例5的方法脱去苄基，然后按照实施例6a的方法结晶以获得2.2kg化合物1的盐酸盐。按照实施例6b的方法再结晶该结晶产物以获得1.2kg具有1.52当量氯的化合物1的盐酸盐。
实施例10：结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐
在250mL烧瓶中，将每摩尔化合物1具有1.52当量氯的化合物1的盐酸盐(5.0g，9.8mmol)悬浮在1∶1的异丙醇∶水(79mL)中。以5℃的增量将该淤浆从50℃逐步加热到70℃以溶解固体。冷却该溶液并添加一份异丙醇(80mL)。滴加另外的异丙醇(80mL)而且在滴加约75mL后观察到晶体形成。在室温下搅拌该淤浆16小时。过滤分离该晶体，用冷的85％异丙醇/水(10mL)洗涤，接着用异丙醇(10mL)洗涤并且真空干燥以获得化合物1的单盐酸盐。
实施例11：结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐
在闪烁管中，将水(10mL)添加到化合物1的二盐酸盐(380mg，0.75mmol)中以形成淤浆，其被搅拌48小时。测量该淤浆的pH为1.94。使用Buchner漏斗真空过滤该淤浆，除去滤纸并在空气中干燥3天以获得化合物1的单盐酸盐。
实施例12：结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐
在闪烁管中，将水(10mL)添加到化合物1的二盐酸盐(402mg，0.75mmol)中以形成淤浆。用1.0N的NaOH和1.0N的HCl将pH调节到5.09并搅拌该淤浆48小时。测量该淤浆的pH为5.57。使用Buchner漏斗真空过滤该淤浆，除去滤纸并在空气中干燥3天以获得化合物1的单盐酸盐。
实施例13：合成结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐
a.合成2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯 基)乙烷
在8分钟内将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(40.1g，0.26mol)在二氯甲烷(DCM)(37.5mL)中的溶液添加到咪唑(21.86g，0.32mol)和(R)-2-溴1-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙醇(74.54g，0.21mol)在DCM(260mL)中的淤浆中。搅拌该混合物22小时。用水(190mL)猝灭反应并用DCM(37.5mL)萃取含水层。在大气压下将结合的DCM层蒸馏到约110mL体积。冷却，产生自发的结晶作用。在20分钟内滴加异辛烷(750mL)。将该淤浆冷却到0℃并过滤收集固体，然后用9∶1v/v的异辛烷：DCM(3x75mL)洗涤并真空干燥以获得作为无色固体的标题化合物(89.65g，90％th)。与结构一致的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：-0.06(3H)s；0.11(3H)s；＊0.12(3H)s；＊0.89(9H)s；0.90(9H)s；＊3.38-3.49(2H)m；4.78-4.87(1H)m；＊5.09(2H)s；5.10(2H)s；6.96(1H)d，J＝8.6Hz；d，J＝8.3，2.0Hz的＊7.06(1H)d；d，J＝8.3Hz，2.0Hz的7.11(1H)d；7.25-7.27(1H)m；7.36-7.45(5H)m；＊7.70(1H)d，J＝11.0Hz；7.79(1H)s；8.38(1H)d，J＝2.0Hz；8.42(1H)d，J＝1.5Hz；＊8.76(1H)d，J＝11.8Hz。＊峰归因于约25M％的较少旋转异构体。
b.合成N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3- 甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙胺单盐酸盐
将2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙胺(19.8g，60mmol)溶解在水(80mL)中。随着搅拌加入醋酸异丙酯(100mL)。在8分钟内随着搅拌加入32％w/v氢氧化钠水溶液(17.2mL)。用水(100mL)洗涤有机层，然后在大气压下将其蒸馏至约70mL体积。
向该溶液中添加N，N二甲基乙酰胺(DMA)(50mL)，接着添加2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙烷(20g，43mmol)和碳酸钾(7.44g，54mmol)。在90℃(油浴温度)将该混合物加热17小时，然后冷却到50℃。添加水(150mL)并将该混合物进一步冷却到室温。添加2-丁酮(甲基乙基酮或MEK)(150mL)并分离层。用17∶40∶340v/w/v的乙酸∶乙酸钠∶水(100mL)洗涤该有机层，接着用29％w/v的氯化钠水溶液(100mL)洗涤该有机层。用MEK(50mL)稀释该有机层，然后在大气压下蒸馏到约150mL体积。再次添加MEK(50mL)，接着添加氟化铯(8.1g，51.6mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。在37℃加热该混合物7.5小时，然后冷却到30℃。用44％w/v的碳酸钾水溶液(100mL)猝灭反应并添加水(20mL)。用29％w/v的氯化钠水溶液(100mL)洗涤该有机层，然后用乙酸(3.7mL，64.6mmol)处理。用29％w/v的氯化钠水溶液(100mL)洗涤，接着用6％w/v的氯化钠水溶液(3x100mL)洗涤该混合物。
用MEK(100mL)稀释该溶液，然后蒸馏到约120mL体积。添加MEK(80mL)并使该混合物作为晶种。将该混合物再次稀释到140mL的体积。再次添加MEK(60mL)并将该混合物冷却到室温。过滤收集固体，用MEK(3x20mL)洗涤并真空干燥以获得作为无色固体的标题化合物(18.64g，77％th)。与结构一致的1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.70-2.89(2H)m；2.95(1H)m；3.01-3.14(4H)m；3.14-3.23(1H)m；4.71(1H)m；4.81(1H)m；＊5.17(1H)s；5.23(1H)s；5.46(1H)d，J＝4.4Hz；5.50(1H)m；6.10(1H)d，J＝3.2Hz；6.59(2H)d，J＝8.3Hz；6.94(2H)d，J＝8.3Hz；d，J＝8.6，2.0Hz的7.03(1H)d；7.12(1H)d，J＝8.6Hz；7.25(1H)m；7.30-7.36(3H)m；7.36-7.42(4H)m；7.50(2H)d，J＝7.3Hz；8.26(1H)d，J＝2.0Hz；8.35(1H)d，J＝1.7Hz；＊8.54(1H)d，J＝11.0Hz；8.63(2H)宽电阻(broad res)；＊9.64(1H)m；9.67(1H)s。＊峰值归因于约11.5M％的较少的旋转异构体。
如下获得晶种。伴随温热将N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙胺(96.1mg，0.18mmol)溶解在2-丙醇(2.2mL)中。添加在二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M，45μL，0.18mmol)。在添加的末期，大多数物质以胶质形式存在，其在室温被搅拌过夜。过滤收集固体，用2-丙醇(3x1mL)洗涤并在过滤器上通过吸抽干燥以获得作为无色固体的标题化合物(69.5mg，69％)。1H NMR与结构(400MHz，DMSO-d6)一致。
c.结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3- 甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐
在22±2℃在氢气下，搅拌在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(120mL)中的N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-苄氧苯基)乙胺单盐酸盐(40g)和5％Pd/C催化剂(Englehard167，50％用水润湿)(200mg)的混合物。当用HPLC(在220nm检测)分析反应混合物显示原料＜0.5％(面积)时，过滤(Whatman GF/F过滤器)该混合物。用NMP和异丙醇(IPA)(1∶1)(80mL)的混合物洗涤滤饼。
搅拌混合的滤液并加热到69±3℃。添加水(10mL)。以将温度保持在69±3℃的速率添加IPA(100mL)。添加晶种(0.8g)。在15分钟内添加IPA(50mL)。搅拌所得到的混合物约0.75小时。然后在约2.5小时内添加IPA(250mL)。将所得到的淤浆缓慢冷却到20±3℃并在该温度下搅拌约16小时。
将所得到的淤浆冷却到3±3℃并在该温度下搅拌4小时。过滤该淤浆并用IPA/水(10∶1)(80mL)和IPA(160mL)连续洗涤收集的固体。在约50℃真空干燥该固体以获得作为白色固体的标题化合物(29.7g)。产量：88％th，74％w/w NMR：δ(ppm)：2.73-2.89(2H)m；2.95(1H)m；3.01-3.14(4H)m；3.15-3.24(1H)m；4.72(1H)m；4.82(1H)m；5.46(1H)d，J＝4.7Hz；5.48(1H)m；6.03(1H)d，J＝3.4Hz；6.59(2H)d，J＝8.6Hz；6.89(1H)d，J＝8.1Hz；6.91-6.98(3H)m；＊7.01(1H)d，J＝8.6Hz；＊7.14(1H)s；7.25(1H)t，J＝7.3Hz；7.33(2H)t，J＝7.3，7.6Hz；7.39(2H)d，J＝7.6Hz；7.39(2H)d，J＝7.6Hz；8.13(1H)d，J＝1.5Hz；8.29(1H)d，J＝1.7Hz；＊8.53(1H)d，J＝11.0Hz；8.57-9.08(2H)宽电阻；＊9.36(1H)d，J＝11.0Hz；9.60(1H)s；＊9.92(1H)s；10.10(1H)s。＊峰归因于约11M％的较少的旋转异构体。
d.再结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基 -2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐
在100mL圆底烧瓶中将标题单盐酸盐(5g)悬浮在含水工业甲基化酒精(IMS)(96％乙醇，4％甲醇)(2∶1 IMS∶水，72.5mL)中。将混合物加热到78℃以提供清澈的溶液。将其过滤，用含水IMS(2∶1 IMS∶水，2.5mL)洗涤并将该液体再加热到78℃以再溶解过滤过程中沉淀的固体。将温度调节到65℃并用标题化合物(10mg)作为晶种。将该混合物保持在60-65℃2小时，然后冷却到20-25℃并在该温度搅拌14小时。将悬浮液冷冻至0-5℃并在该温度保持3小时。过滤收集产物，并用含水IMS(2∶1 IMS∶水，2x7.5mL)洗涤，然后用IMS(3x7.5mL)洗涤以获得作为白色固体的标题化合物，其在50℃被真空干燥过夜。用Pyris 1型的Perkin Elmer仪器得到该产物的DSC迹线。在铝盘上制备样品，在30℃平衡并以每分钟10℃的速度将其加热到300℃的温度。用铟、锡和铅标准校正该仪器。DSC迹线说明了在低于约125℃的温度下没有可辨别的吸热特征，其具有在约133℃、约151℃和约170℃开始以及在约229℃明显吸热热流动开始的较少的吸热现象。
实施例14：N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐的表征
图1和图2分别显示了以5℃/分钟的扫描速率确定的化合物1的单盐酸盐的X射线衍射图和差示扫描量热法和热解重量迹线，如实施例7所述该化合物1的单盐酸盐从游离碱中结晶。
特征IR峰位置由来自实施例9和10的单盐酸盐样品的共同峰的平均位置确定：699±1，788±1，810±1，827±1，875±1，970±1，1026±1，1056±1，1080±1，1101±1，1213±1，1296±1，1374±1，1441±1，1546±1，1596±1，1660±1，3371±1，和3553±1cm-1。
实施例15：N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐的固态稳定性测试
在40℃和75％相对湿度下，在开口容器和封闭容器中储存实施例9和10的单盐酸盐样品(每个250mg)。在50℃下，在封闭容器中储存另外的单盐酸盐样品(每个100mg)。对于所有的储存条件，四周后，所述物质的外观没有可观察到的变化，用DSC和TGA分析显示没有可检测到的差别，用HPLC分析显示没有可检测到的化学降解。储存两周和四周后，在40℃储存的样品的含水百分率小于0.25％。
分析方法
用Shimadzu 6000衍射仪，使用Cu Kα(40.0kV，35.0mA)辐射，得到X射线粉末衍射图。用测角计进行分析，其中测角计以0.02°的步长，2°/分钟的连续扫描的方式在4-45°的范围内运行。在玻璃试样支座上将样品制备成粉末物质的薄层。该仪器以硅金属标准来校准。
用型号DSC2010的TA仪器获得如附图2所示的实施例14的差示扫描量热法迹线。将样品放在密封的铝盘中进行分析，用一个空盘作为参考。在300℃下平衡样品并以每分钟5℃加热至300℃的温度。该仪器以铟标准来校准。
使用型号Q50的TA仪器进行热解重量分析。在铝盘中称量样品的重量，然后以10℃/分钟的速度从50℃加热到300℃。
使用装有Nicolet omnis样品衰减全反射(ATR)样品座的Avatar360FT-IR光谱仪，在4000-675cm-1的波数(υ)范围内，测定IR光谱。
在室温下，在300MHz Varian Gemini 2000光谱仪上获得1HNMR光谱。将样品溶解在DMSO-d6中，使用残余的DMSO质子(2.49ppm)作为参照，以TMS刻度报告化学位移。在JEOL Eclipse+400MHz光谱仪上获得13C NMR谱。
使用在30℃下平衡的MAC MOD Ace-5，C18，25cm×4.6mm，5μm柱进行HPLC分析。使用的流动相是：A：在98∶2的水∶乙腈中的0.1％TFA；和B：在10∶90的水∶乙腈中的0.1％TFA。通过在244nm处的UV吸收进行检测。初始条件为6％的相B。使用1.0mL/分钟的流速，以及在25分钟内6-30％B、10分钟内30％-60％B和2分钟内60％-100％的梯度。化合物l的单盐酸盐的保留时间为19.1分钟。
用Perkin Elmer仪器(PE SCIEX APl 150 EX)，通过电喷射离子化方法(ESMS)进行质谱鉴定。
用燃烧分析测定碳、氢和氮的元素百分比。用电位滴定测定氯百分比。
使用Brinkman Metrohm Karl Fischer Model 831库仑表，利用库仑Karl Fischer滴定测定水含量。
使用Beckman P/ACE MDQ毛细管电泳系统测定手性纯度。使用七-(2，3，-二乙酰基-6-硫酸根合)-β-环糊精(HDAS-β-CD)作为手性选择剂，并且使用50μm×31.2cm的熔融石英毛细管在pH2.5进行分析。通过在200nm处的UV吸收进行检测。四个立体异构体按以下顺序迁移：SS、RS、SR、RR，其中化合物1被指定为RR
虽然参照其具体的实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应该理解，在不偏离本发明真实的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和等同替代。此外，可以进行一些修改，使特定的情况、物质、物质的组合物、方法、方法步骤或步骤适应本发明的目的，精神和范围。所有这些修改都落入本发明所附的权利要求的范围内。此外，在上文中引用的所有出版物、专利和专利文献全文被引入本文作为参考，尽管它们是单个地被引入作为参考的。

Claims (14)

1.结晶N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺单盐酸盐，其特征在于峰位置与图1中所示图的峰位置一致的X射线粉末衍射图。
2.权利要求1的化合物，其具有在699、788、810、827、875、970、1026、1056、1080、1101、1213、1296、1374、1441、1546、1596、1660、3371和3553cm-1有明显吸收带的红外吸收光谱。
3.权利要求1的化合物，其特征在于在200℃显示出吸热热流动开始的差示扫描量热法迹线。
4.权利要求1的化合物，其特征在于在95℃至115℃显示出吸热特征并在200℃显示出吸热热流动开始的差示扫描量热法迹线。
5.权利要求1的化合物，其特征在于与图2中所示的一致的差示扫描量热法迹线。
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至5任一项的化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中该组合物被配制为用于吸入给药的剂型。
8.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺溶解在极性溶剂中以形成第一溶液；和
(b)添加0.9至1摩尔当量的盐酸以形成第二溶液，从中形成权利要求1的化合物。
9.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺溶解在极性溶剂中以形成第一溶液；和
(b)添加pH为5至6的摩尔过量的无机氯化物水溶液以形成第二溶液，从中形成权利要求1的化合物。
10.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)形成N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺二盐酸盐的水浆；和
(b)通过过滤从上述淤浆中分离权利要求1的化合物并干燥。
11.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)乙胺的盐酸盐溶解在极性溶剂中以形成第一溶液，其中每摩尔游离碱具有1至2当量HCl；和
(b)添加极性溶剂以形成第二溶液，从中形成权利要求1的化合物。
12.权利要求1至5中任一项所要求的化合物在制备用于治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况的药物中的用途。
13.权利要求12所述的用途，其中所述疾病或状况是肺病。
14.权利要求13所述的用途，其中所述肺病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
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