JP2007500233A

JP2007500233A - β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストの結晶形態

Info

Publication number: JP2007500233A
Application number: JP2006533430A
Authority: JP
Inventors: イオンナスタージャデス，; エドワードヨースト，; クリスティンハバード，; ウェイジャンチャン，
Original assignee: セラヴァンスインコーポレーテッド
Priority date: 2003-05-27
Filing date: 2004-05-26
Publication date: 2007-01-11
Also published as: TW200510277A; NZ543355A; ZA200510104B; US20070155990A1; US20040248985A1; WO2004106279A2; BRPI0410705A; MXPA05012678A; CO5650226A2; WO2004106279A3; CA2525839A1; CN100528835C; AU2004243304A1; RU2005140652A; US20100125150A1; IS8111A; US7557247B2; AR045317A1; CN1795169A; NO20056132L

Abstract

本発明は、結晶性塩形態の新規β_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストを提供する。本発明はまた、結晶性塩形態の新規β_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストを含む薬学的組成物、この薬学的組成物を含む処方物、この結晶性塩を使用して、β_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早期分娩、神経学的障害、心臓疾患または炎症）を処置する方法、およびこのような結晶性化合物を調製するのに有用なプロセスを提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は、結晶塩形態のβ_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストに関する。本発明はまた、結晶性薬剤を含む薬学的組成物、この薬学的組成物を含む処方物、β_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患を処置するためのこの結晶性薬剤の使用方法、およびこのような結晶性化合物を調製するために有用なプロセスに関する。

（発明の背景）
β_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）のような肺疾患の処置に有効な薬物として考えられている。
β_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストはまた、早期分娩を処置するために有用であり、そして、神経学的障害および心臓障害を処置するのに有用である可能性がある。同一人に譲渡された米国特許第６，５７６，７９３Ｂ１号は、新規化合物であるＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン

を、強力なβ_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとして開示する。化合物１は、あるいは、化学名：Ｎ−［３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−［４−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル−６−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド、（α−Ｒ）−３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ−α−［［［ｐ−（Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−フェネチル））−アミノ−フェネチル］アミノ］メチルベンジルアルコール、およびＮ−［２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−［４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］−ホルムアミドによっても参照される。

肺疾患の処置に活性な薬剤は、吸入により有利に投与される。吸入による投与のための処方物の調製は、代表的に、適切な物理的特性および化学的特性を有する、その活性な薬剤の結晶形態の、またはその活性な薬剤の薬学的に受容可能な塩の結晶形態の存在に頼る。例えば、吸入により投与される処方物に使用される結晶塩は、代表的に、非吸湿性で、熱的に安定でなければならない。従って、高温および高相対湿度の条件下であっても保管の際に安定な、化合物１の結晶形態またはその塩の結晶形態を提供することが望ましい。

（発明の要旨）
本発明は、結晶性Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩を提供する。化合物１の結晶性一塩酸塩は、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、示差走査測熱量測定法（ＤＳＣ）、赤外分光法（ＩＲ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）および元素分析によって特徴付けられている。

化合物１の一塩酸塩は、高相対湿度の大気に長期間曝された場合でも、吸湿性でも潮解性でもないこと；そして高温においても熱的に安定であることが分かっている。

本発明はまた、化合物１の一塩酸塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物も提供する。その薬学的組成物は、吸入による投与のために特別に調製された処方物を含む。さらに、本発明は、化合物１の一塩酸塩および１つ以上の他の治療剤を含む組み合わせ、ならびにこのような組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。

別の局面において、本発明は、哺乳動物において、β_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早期分娩、神経学的障害、心臓障害または炎症）を処置する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の化合物１の一塩酸塩を投与する工程を包含する。本発明はまた、１種以上の他の治療剤と一緒になった、治療有効量の化合物１の一塩酸塩の組み合わせを投与する工程を包含する、処置方法を提供する。

本発明はさらに、医学療法における使用のための化合物１の一塩酸塩、ならびに哺乳動物においてβ_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患もしくは状態を処置するための医薬の製造における、化合物１の一塩酸塩の使用、または化合物１の一塩酸塩を含む薬学的組成物の使用を提供する。

さらに別の局面において、本発明は、化合物１の結晶性一塩酸塩を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを極性溶媒に溶解し、第１の溶液を形成する工程；および化合物１のモル当たり約０．９モルと約１モルとの間の塩化物イオンを含む塩酸水溶液を加え、第２の水溶液（これから結晶化により一塩酸塩が形成する）を形成する工程を含む。本発明の一塩酸塩を形成する代替法は、本発明のさらなる局面として提供される。

本発明は、添付の図面を参照して例示される。

（発明の詳細な説明）
本発明の化合物、組成物および方法を記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。

用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与される場合に、処置を達成するのに十分な量をいう。

用語「処置」は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物（特にヒト）のような患者における、疾患または病状の処置をいい、これらとしては、以下が挙げられる：
（ａ）疾患もしくは病状が起こるのを防ぐこと、すなわち、患者の予防処置；
（ｂ）疾患もしくは病状を寛解させること、すなわち、患者における疾患もしくは病状を排除すること、またはその退行を生じること;
（ｃ）疾患もしくは病状を抑制すること、すなわち、患者における疾患もしくは病状の発症を遅延または停止すること；あるいは
（ｄ）患者における疾患もしくは病状の症状を緩和すること。

句「β_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態」は、β_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連することが現在広く認められているか、または、将来的に見出される、あらゆる疾患状態および／または状態を含む。このような疾患状態としては、気管支収縮性疾患または肺疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む））ならびに神経性障害および心臓障害が挙げられるがこれらに限定されない。β_２アドレナリン作動性レセプター活性はまた、早期分娩（米国特許第５，８７２，１２６号を参照のこと）およびいくつかの型の炎症（ＷＯ９９／３０７０３および米国特許第５，２９０，８１５号を参照のこと）にも関連することが公知である。

本明細書および添付された特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｏｎｅ」および「ｔｈｅ」は、内容が明確に他に指示しない限り、複数の引用を含み得ることは、注意されなければならない。

本発明は、結晶性Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩を提供する。１つの実施形態において、本発明の結晶形態は、以下からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる：６．００±０．２、７．９９±０．２、９．９８±０．２、１５．９８±０．２、２４．０５±０．２、２４．５３±０．２、２５．３５±０．２、２６．０８±０．２、２６．７７±０．２、２８．１３±０．２、３４．３１±０．２および３８．４９±０．２。特に、この実施形態において、その結晶形態は、１５．９８±０．２、２４．０５±０．２、２６．０８±０．２および２８．１３±０．２からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

Ｘ線粉末回折の分野において周知であるように、ＸＲＰＤスペクトルの相対ピーク高さは、サンプルの調製および機器の幾何学に関係する多数の因子に依存するが、ピークの位置は、実験の細部に比較的非感応性である。従って、１つの実施形態において、化合物１の結晶性一塩酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられ、このパターンにおいて、ピークの位置は、図１に示されるものと実質的に一致する。

別の実施形態において、上記の活性な塩の結晶形態は、約６９９ｃｍ^−１、７８８ｃｍ^−１、８１０ｃｍ^−１、８２７ｃｍ^−１、８７５ｃｍ^−１、９７０ｃｍ^−１、１０２６ｃｍ^−１、１０５６ｃｍ^−１、１０８０ｃｍ^−１、１１０１ｃｍ^−１、１２１３ｃｍ^−１、１２９６ｃｍ^−１、１３７４ｃｍ^−１、１４４１ｃｍ^−１、１５４６ｃｍ^−１、１５９６ｃｍ^−１、１６６０ｃｍ^−１、３３７１ｃｍ^−１、および３５５３ｃｍ^−１において有意な吸収帯を示す、その赤外吸収スペクトルにより特徴付けられる。赤外吸収ピークの位置の変動性は、代表的には±２ｃｍ^−１の不確実性の範囲内であり、好ましくは±１ｃｍ^−１の不確実性の範囲内である。

なお別の実施形態において、本発明の結晶性一塩酸塩は、図２に示されるような、約９５℃と１１５℃との間の小さな吸熱フィーチャーおよび約２００℃の有意な吸熱流の開始を示す、その示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。加温速度が、２℃／分と１０℃／分との間で変動したため、高温側のピークの位置は１５℃を越えて変動した一方で、低温側のフィーチャーの位置は、同じ範囲にわたる加温速度の変動に、比較的非感受性であることが分かった。サンプルを５℃／分の速度で約１５０℃まで加温し、５℃／分、３０℃／分もしくは４０〜４５℃／分の速度で室温まで冷却し、次いで再度５℃／分の速度で加温する条件下で、ＤＳＣトレースをまた、記録した。すべての冷却速度について、発熱ピークは、温度を低下させた場合に観察され、そして２回目の加熱の際の低温側のピークの位置は、１回目の加熱から変化しなかった。

いかなる作用理論にも束縛されることなく、ＤＳＣトレースの熱重量分析データとの比較と一緒に、加温速度に対するＤＳＣトレースの感受性は、温度が約２００℃以上の開始温度より高温で走査される時、本実施形態の結晶形態が、同時の融解および分解を示すという推論を支持する。実験的な観察は、低温側のフィーチャーが、図２に例示される実施形態に特徴的であるという結論を、さらに支持する。

本発明の結晶性一塩酸塩は、高温多湿への曝露に対して安定であることが実証されている。例えば、開放容器および密閉容器の両方の中で４０℃、湿度７５％で４週間保管後、ならびに密閉容器中５０℃で４週間保管後、ＤＳＣによる分析は、検出可能な相違を示さず、かつ高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析は、感知可能な化学分解を示さない。

活性薬剤である、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（化合物１）は、続くスキームにおいて示され、そして以下の実施例においてさらに記載されるように、容易に入手可能な出発物質から合成され得る。特定のプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されるが、他に示されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。

中間体２は、２−（４−アミノフェニル）エチルアミンおよび（Ｒ）−スチレンオキシドのカップリングにより調製され得る。このアミンは、必要に応じて塩として提供され、実質的に４−アミノ基を脱プロトン化するために、約１８よりも大きいｐＫ_ａ値を有する、約１と約１．２との間の当量の塩基と最初に反応させられる。（Ｒ）−スチレンオキシドが、このアミン反応の生成物に加えられる。有用な塩基性化合物としては、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（あるいは、ヘキサジメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）として公知）、リチウムジイソプロピルアミドおよびｎ‐ブチルリチウムが挙げられる。この反応は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒（例えば、１，３−ジメチル‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２（１Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ））を含有する溶媒系において実施される。さらなる非プロトン性極性溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチルエチレンジアミン、およびヘキサメチルホスホラミドが挙げられる。

本発明に従うプロセスにおいて、反応物に保護基は必要とされない。加えて、本条件下では、所望の位置異性体が、かなりの量で形成される。アニリンを脱プロトン化可能な強塩基が含有されない場合、この反応は、主要には、エポキシドのエンド開環より生じる所望されない位置異性体を与える。極性非プロトン性溶媒がその溶媒系に含まれることは、アニリンの脱プロトン化により形成された陰イオンを、溶液中に残留させる。

水性抽出後、カップリング反応の生成物は、塩酸水溶液の添加により、イソプロパノールのような溶媒から、一塩酸塩として結晶化される。この結晶化手順は、所望の生成物を、反応中に形成された副生成物から効率的に分離する。この塩酸塩は、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に再溶解され、２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミン（２）を提供する。

対応する（Ｓ）立体異性体である２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミンは、中間体２の合成のための上記手順において、（Ｒ）−スチレンオキシドを（Ｓ）−スチレンオキシドに置き換えることにより、調製され得る。

（Ｒ）−２−ブロモ−（１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（３）は、米国特許第６，２６８，５３３Ｂ１号およびＲ．Ｈｅｔｔら、ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９８，２，９６−９９に記載されるように、調製され得る。中間体３もまた、Ｈｏｎｇら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９４，３５，６６３１により記載される手順と類似の手順を、または米国特許第５，４９５，０５４号に記載された手順と類似の手順を使用して、調製され得る。中間体４である２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタンは、３のヒドロキシル位に保護基であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）（ＴＢＳ）を含有し、中間体３への、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解されたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＴＢＤＭＳＣｌ）およびイミダゾールの添加により形成され得る。

中間体２および中間体４は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を溶媒として使用して、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加え、約１４０℃に加熱することにより、カップリングされ、中間体５であるＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミンを形成する。上記のＴＢＳ保護基は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解され、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（ＴＲＥＡＴＨＦ）を加えられることにより、中間体５から取り除かれ、単離の際に中間体６であるＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミンを与える。そのベンジル保護基は、活性炭担持のパラジウムを使用して、触媒性水素化分解により中間体６から取り除かれ、活性化合物１を提供する。

本発明の結晶性一塩酸塩は、極性溶媒中に溶解されている活性化合物１に、約０．９モル当量と約１モル当量との間の塩酸水溶液を加えることにより、形成され得る。適切な極性溶媒としては、イソプロパノールおよび水が挙げられる。結晶化を誘導するために、好ましくは、一塩酸塩生成物が結晶化される溶媒は、イソパノールおよび水を、体積対体積でイソパノール対水が約４：１〜約１０：１である割合で、含有する。より好ましくは、体積対体積で、イソパノール対水の割合は、約４：１〜約７：１である。その水成分は、極性溶媒中に存在してもよいし、塩酸水溶液として導入されてもよい。好ましくは、遊離塩基物質に対する全溶媒の割合は、体積（ｍＬ）対重量（ｇ）で、約１５：１〜約５０：１である。必要に応じて、化合物１と極性溶媒の混合物は、遊離塩基を溶解するために加熱され得、生じる混合物は、塩酸の添加前に、元の室温まで冷却され得る。

例えば、結晶性一塩酸塩は、約４０℃と約６０℃との間の温度でイソプロパノール中に化合物１を溶解し、室温まで冷却し、塩酸水溶液を加え、そして結晶化の間攪拌することにより、形成され得る。結晶生成物は、濾過により単離され得、そして真空下で乾燥され得る。

あるいは、結晶性一塩酸塩は、極性の水溶性溶媒中に溶解されている活性化合物１に、約５と約６との間のｐＨで、モル過剰の無機塩化物の水溶液を加えることにより、遊離塩基から形成され得る。比較的高いｐＨでの塩化物イオンの適切な供給源は塩化アンモニウムであり、適切な極性溶媒はイソプロパノールである。例えば、結晶性一塩酸塩は、イソプロパノール中に化合物１を溶解し、塩化アンモニウム水溶液を加え、この溶液を室温で一晩静置することにより、形成され得る。その結晶生成物は、濾過により単離され、乾燥され得る。

別の代替プロセスを使用して、結晶性一塩酸塩は、保護された中間体５から形成され得る。以下の実施例１３に記載されるように、この代替プロセスに従って、中間体５は最初に、例えば酢酸のような弱酸と接触されて選択的なプロトン化をし、次いで例えば塩化ナトリウムのような塩化物イオンの供給源と接触されて陰イオン交換をする。保護基は順次に取り除かれる。そのＴＢＳ保護基は、例えば有機溶媒中のフッ化セシウムを使用して取り除かれて、中間体６の一塩酸塩を提供し、次いでそのベンジル保護基が、例えばパラジウム触媒または白金触媒を使用した水素化により取り除かれる。化合物１の一塩酸塩は、水性有機溶液からの沈殿により、結晶形態で得られ得る。

さらに別の代替法において、本発明の結晶性一塩酸塩は、対応する二塩酸塩の水性スラリーから形成され得る。このスラリーを形成するために、化合物１の二塩酸塩のバイアルに水が加えられ、生じる生成物は４８時間より長時間攪拌される。必要に応じて、そのスラリーのｐＨは、攪拌前に、約５と約６との間に調整され得る。結晶性一塩酸塩は、濾過によりそのスラリーから単離され、乾燥され得る。

さらに、本発明の結晶性一塩酸塩は、１モルの化合物１当たり１当量と２当量との間の塩素を有する化合物１の塩酸塩の再結晶により得られ得ることが、発見されている。この一塩酸塩は、１モルの遊離塩基当たり１当量と２当量との間の塩素を有する化合物１の一塩酸塩を極性溶媒中に溶解して第１の溶液を形成し、極性溶媒を加えて塩が結晶を形成する第２の溶液を形成することにより、形成され得る。以下の実施例９および実施例１０に記載されるように、この一塩酸塩は、１モルの遊離塩基当たり１．５２当量のＨＣｌを有する塩酸塩をイソプロパノールおよび水中に高温で溶解し、イソプロパノールで希釈し、攪拌しながら室温まで冷却することにより生成された。

本活性薬剤の二塩酸塩の形成のための手順は、以下の通りである。少なくとも２当量の塩酸が、極性溶媒中に溶解されている化合物１に加えられる。結晶化を誘導するために、好ましくは、二塩酸生成物が結晶化される溶液は、イソパノールおよび水を、体積対体積でイソパノール対水が約４：１〜約１０：１である割合で、含有する。より好ましくは、体積対体積で、イソパノール対水の割合は、約４：１〜約７：１である。その水成分は、極性溶媒中に存在してもよいし、塩酸水溶液として導入されてもよい。好ましくは、遊離塩基物質に対する全溶媒の割合は、体積（ｍＬ）対重量（ｇ）で、約１５：１〜約５０：１である。必要に応じて、化合物１と極性溶媒の混合物は、遊離塩基を溶解するために加熱され得、生じる混合物は、塩酸の添加前に、元の室温まで冷却され得る。

例えば、結晶性二塩酸塩は、約４０℃と約６０℃との間の温度でイソプロパノール中に化合物１を溶解し、室温まで冷却し、塩酸水溶液を加え、そして結晶化の間攪拌することにより、形成され得る。結晶生成物は、濾過により単離され、そして真空下で乾燥され得る。

必要に応じて、結晶性二塩酸塩は、上で記載されたように極性溶媒中に結晶塩を再溶解することにより再結晶され得る。特に生成物をグラムスケールよりも多く調製する場合、再結晶化生成物が、１モルの遊離塩基当たり２当量のＨＣｌを有することを保証するため、塩酸がその極性溶媒に含有され得る。これらの調製において、１モルの遊離塩基当たり約０．５当量と約１．５当量との間（例えば、約１当量）のＨＣｌが、その極性溶媒中に有用に含有される。

以下の実施例６ｂに例示されるように、結晶性二塩酸塩は、高温でイソプロパノールおよび水の混合物中に溶解し、イソプロパノールで希釈し、そして攪拌しながら室温まで冷却することにより、再結晶され得る。この二塩酸生成物は、濾過により単離され、真空下で乾燥され得る。

（薬学的組成物）
本発明の一塩酸塩の結晶形態は、吸入による投与のために処方される薬学的組成物を調製するために、都合よく使用される。吸入は、薬剤を気道に直接送達するために有効な手段である。３つの薬学的吸入デバイスの一般的な型が存在する：噴霧吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）および定量吸入器（ＭＤＩ）。従来の噴霧器デバイスは、高速気流を生成し、これは、治療剤を霧として噴霧し、この霧は、患者の気道へと運ばれる。上記治療剤は、液体形態（例えば、溶液または呼吸に適した大きさの微粉粒子の懸濁液）で処方され、微小化は、代表的に、約９０％以上の粒子が約１０μｍ未満の直径を有するように規定される。適切な噴霧器デバイスは、例えば、ＰＡＲＩＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって市販されている。他の噴霧器デバイスは、例えば、米国特許６，１２３，０６８号に開示されている。この結晶性一塩酸塩は、約０．０５μｇ／ｍＬと約１０ｍｇ／ｍＬの間の濃度の遊離塩基活性剤である化合物１の水溶液として、従来の噴霧器デバイスにおける使用のために処方され得る。

ＤＰＩは、代表的に、吸気の間に、患者の気流中に分散され得る自由流動性粉末形態の治療剤を投与する。外部エネルギー源を使用する代替的なＤＰＩデバイスもまた、開発されている。自由流動性粉末を得るために、上記治療剤は、適切な賦形剤（例えば、ラクトース）とともに処方され得る。乾燥粉末処方物は、例えば、約１μｍと約１００μｍの間の粒子サイズを有する乾燥ラクトースと、化合物１の一塩酸塩の微粉粒子を組み合わせ、乾燥混合することにより作製され得る。あるいは、上記薬剤は、賦形剤なしで処方されてもよい。上記処方物は、乾燥粉末ディスペンサー中に充填されるか、乾燥粉末送達デバイスとの使用のために、吸入カートリッジまたはカプセル中に充填される。

市販されるＤＰＩ送達デバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅＰａｒｋ，ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照のこと）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照のこと）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照のこと）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照のこと）が挙げられる。適切なＤＰＩデバイスのさらなる例は、米国特許第５，４１５，１６２号、同第５，２３９，９９３号および同第５，７１５，８１０号およびその参考文献に記載されている。

ＭＤＩは、代表的に、圧縮プロペラントガスを用いて、測定量の治療剤を放出する。ＭＤＩ投与のための処方物としては、液状プロペラント中の活性成分の溶液または懸濁液が挙げられる。クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ_３Ｆ）は、従来、プロペラントとして使用されているが、このような物質のオゾン層に対する有害な作用に関する考慮に起因して、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７））を使用する処方物が、開発されている。ＭＤＩ投与のためのＨＦＡ処方物の添加成分としては、共溶媒（例えば、エタノール、ペンタンまたは少量の水）；および界面活性剤（例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ０７１７９８７Ａ２およびＷＯ９２／２２２８６を参照のこと）。

従って、ＭＤＩ投与のための適切な処方物は、約０．００１重量％〜約２重量％の本発明の結晶性形態、約０重量％〜約２０重量％のエタノール、および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を含有し得、残りは、ＨＦＡプロペラントである。１つのアプローチにおいて、処方物を調製するために、冷凍または加圧されたヒドロフルオロアルカンが、本発明の結晶性形態、エタノール（存在する場合）および上記界面活性剤（存在する場合）を含有するバイアルに添加される。懸濁液を調製するために、薬学的な塩が、微粉粒子として提供される。上記処方物は、ＭＤＩデバイスの一部分を形成するエアロゾルキャニスター中に充填される。ＨＦＡプロペラント使用のために特に開発されるＭＤＩデバイスの例は、米国特許第６，００６，７４５号および同第６，１４３，２２７号に提供される。

代替的な調製において、懸濁処方物は、本発明の結晶性材料の微粉粒子上の界面活性剤のコーティングを、噴霧乾燥することによって調製される（例えば、ＷＯ９９／５３９０１およびＷＯ００／６１１０８を参照のこと）。呼吸に適した粒子を調製するプロセスのさらなる例、ならびに吸入投与のために適切な処方物およびデバイスは、米国特許第６，２６８，５３３号、同第５，９８３，９５６号、同第５，８７４，０６３号および同第６，２２１，３９８号、ならびにＷＯ９９／５５３１９およびＷＯ００／３０６１４を参照のこと。

本発明の活性化合物（化合物１）は、β_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとして有用であり、そのため、哺乳動物において、β_２アドレナリン作動性レセプターにより媒介されるかまたはβ_２アドレナリン作動性レセプターと関連する、医学的な疾患または状態（すなわち、β_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストを用いる処置によって軽減される、医学的状態）を処置するために有用である。このような医学的状態としては、肺疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、早期分娩、神経学的障害、心臓障害または炎症が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の活性剤（化合物１）は、広い範囲にわたって有効であり、そして一般的に、治療有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、関連環境（処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、年齢、体重、ならびに個々の患者の応答、患者の症状の重篤度などを含む）に鑑みて、医師により決定されることが理解される。

吸入投与のための治療剤の適切な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１０００μｇ／日、好ましくは、約０．１μｇ／日〜約５００μｇ／日の一般的な範囲である。

化合物は、周期的用量で投与され得る：毎週、１週あたり複数回、毎日または１日あたり複数回。上記処置レジメンは、長時間（例えば、数週間または数ヶ月間）にわたる投与を必要とし得るか、あるいは上記処置レジメンは、慢性的な投与を必要とし得る。経口投与のための適切な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５μｇ／日〜約１０００μｇ／日の一般的な範囲である。

従って、本発明は、β_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態を有する哺乳動物の処置方法を提供し、この方法は、その哺乳動物に、結晶性溶媒和形態の化合物１の一塩酸塩、または化合物１の一塩酸塩を含有する薬学的組成物の、治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明の活性薬剤はまた、一種以上の他の治療剤とともに同時投与され得る。例えば、本発明の薬剤は、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ））、抗コリン作動性薬剤（特に、ムスカリンレセプターアンタゴニスト）、他のβ_２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス薬）または抗ヒスタミン薬から選択される一種以上の治療剤と組み合わせて投与され得る。従って、本発明は、さらなる局面において、一種以上の治療剤（例えば、抗炎症剤、抗コリン作動性薬剤、別のβ_２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、抗感染剤または抗ヒスタミン薬）と、化合物１の一塩酸塩を含む組み合わせを提供する。

他の治療剤は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用され得る。必要に応じて、他の治療剤が、光学的に純粋な立体異性体として使用され得る。

適切な抗炎症剤としては、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切なコルチコステロイドは、経口コルチコステロイドおよび吸入コルチコステロイドならびに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオネートエステルまたは１７，２１−ジプロピオネートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロエートエステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、シクレソニド、ブチクソコートプロピオネート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ＲＰＲ−１０６５４１およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられ、より好ましくは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。

適切なＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４インヒビターまたはＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合インヒビター）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）；ロイコトリエン合成のインヒビター；ｉＮＯＳインヒビター；プロテアーゼインヒビター（例えば、トリプターゼインヒビターおよびエラスターゼインヒビター）；β−２インテグリンアンタゴニストならびにアデノシンレセプターアゴニストまたはアデノシンレセプターアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、具体的には、αＩＬ−４治療、αＩＬ−１３治療もしくはこれらの組合せ））；またはサイトカイン合成のインヒビターが挙げられる。適切な他のβ_２−アドレナリンレセプターアゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キシナホエートとして）、サルブタモール（例えば、硫酸塩または遊離塩基として）、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびこれらの塩が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターまたは混合したＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターと組み合わせた本発明の活性薬剤の使用もまた重要である。本発明のこの局面において有用であるＰＤＥ４特異的インヒビターは、ＰＤＥ４酵素を阻害することが既知であるか、またはＰＤＥ４インヒビターとして作用することが発見されている任意の化合物、およびＰＤＥ４のみのインヒビターである任意の化合物である。好ましい化合物は、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。

目的の他の化合物は、以下を含む：
１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号に示された化合物；この特許およびその特許が開示する化合物は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。特定の目的の化合物は、米国特許第５，５５２，４３８号に開示されるｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロマラスト（ｃｉｌｏｍａｌａｓｔ）としても公知である）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態である；
ｅｌｂｉｏｎのＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら、第１５回ＥＦＭＣＩｎｔＳｙｍｐＭｅｄＣｈｅｍ（９月６〜１０日、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８、要旨Ｐ．９８；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）と名付けられた９−ベンジルアデニン誘導体；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として同定されたＰｆｉｚｅｒに帰するベンゾジアゼピンＰＤＥ４インヒビター；ＫｙｏｗａＨａｋｋｏによりＷＯ９９／１６７６６に開示されたベンゾジオキソール誘導体；ＫｙｏｗａＨａｋｋｏのＫ−３４；ＮａｐｐのＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら、ＥｕｒＲｅｓｐＪ［ＡｎｎｕＣｏｎｇＥｕｒＲｅｓｐＳｏｃ（９月１９〜２３日、Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］１９９８、１２（補遺２８）：要旨Ｐ．２３９３］；ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎのフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）（ＷＯ９９／４７５０５、その開示は、本明細書中に参考として援用される）；プマフェントリン、混合されたＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターである（−）−ｐ−［（４ａＲ^＊，１０ｂＳ^＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、これは、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在は、Ａｌｔａｎａ）により調製され、公開される；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発されたアロフィリン；ＶｅｒｎａｌｉｓのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（ＴａｎａｂｅＳｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ、１９９８、２８４（１）：１６２）およびＴ２５８５。

他の可能なＰＤＥ−４インヒビターおよび混合されたＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターとしては、ＷＯ０１／１３９５３に列挙されたものが挙げられ、その開示は、本明細書により参考として援用される。

適した抗コリン作用薬は、ムスカリン性レセプターでアンタゴニストとして作用する化合物、特にＭ_１、Ｍ_２またはＭ_３レセプターあるいはこれらの組合せのアンタゴニストである化合物である。例示的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどによって例示されるベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられ、これらの化合物は、通常第三級アミンである塩として投与される。これらの薬物、特にその塩形態は、多数の市販供給源から容易に利用可能であるか、または以下の文献データから製造または調製され得る、すなわち：
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水形態）、硫酸アトロピン−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；酸化アトロピン−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１および硝酸メチルアトロピン−ＣＡＳ−５２−８８−０；
ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、臭化メチル塩−ＣＡＳ−８０−４９−９；
ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１；
スコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、臭化メチル塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。

好ましい抗コリン作用薬としては、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売されているイプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。以下もまた目的のものである：メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化アニソトロピンメチル、すなわちＶａｌｐｉｎ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾレート（米国特許第２，９１８，４０８号）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびメチル硫酸ヘキソシクリウム（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）が挙げられる。また以下も参照のこと：塩酸シクロペントレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ１１６、すなわちメトクトラミン、およびＷＯ０１／０４１１８に開示される化合物（その開示は、本明細書により参考として援用される）。

適した抗ヒスタミン剤（またＨ_１レセプターアンタゴニストとも呼ばれる）としては、Ｈ_１レセプターを阻害し、ヒト使用に対して安全であるとして公知の多数のアンタゴニストの任意の一つ以上が挙げられる。全てヒスタミンとＨ_１レセプターとの相互作用の可逆性の競合的インヒビターである。これらのインヒビターの多数（多くは、第一生成アンタゴニストである）は、それらのコア構造（エタノールアミン、エチレンジアミンおよびアルキルアミン）に基づいて特徴づけられる。さらに、他の第一生成抗ヒスタミン剤は、ピペラジンおよびフェノチアジンに基づくと特徴付けられ得る。第二生成アンタゴニスト（これらは、鎮静剤ではない）は、それらが、コアエチレン基（アルキルアミン）を保持するか、または第三級アミン基を模倣するという点で、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）もしくはピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）と類似した構造−活性関係を有する。例示的なアンタゴニストは、以下のとおりである：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート；
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンＨＣｌ、およびクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン：クロルフェニラミンおよびその塩（例えば、マレイン酸塩）、およびアクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）；
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、ヒドロキシジンパモエート、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ；
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙａｎａｌｏｇｕｅ）、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは別の薬学的に受容可能な塩。

塩酸アゼラスチンは、本発明の結晶性溶媒和物と組み合わせて使用され得るなお別のＨ_１レセプターアンタゴニストである。

好ましい抗ヒスタミン薬の例としては、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。

従って、本発明は、さらなる局面において、化合物１の一塩酸塩およびコルチコステロイドを含む組合せを提供する。

特に、本発明は、化合物１の一塩酸塩およびプロピオン酸フルチカゾン；化合物１の一塩酸塩および６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；ならびに化合物１の一塩酸塩および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルを含む組合せを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面において、化合物１の一塩酸塩およびＰＤＥ４インヒビターを含む組合せを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面において、化合物１の一塩酸塩および抗コリン作用薬を含む組合せを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面において、化合物１の一塩酸塩および抗ヒスタミン薬を含む組合せを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面において、ＰＤＥ４インヒビターおよびコルチコステロイドと一緒に、化合物１の一塩酸塩を含む組合せを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面において、抗コリン作用薬およびコルチコステロイドと一緒に、化合物１の一塩酸塩を含む組合せを提供する。

従って、本発明の薬学的組成物は必要に応じて、化合物１の一塩酸塩と上記の一種以上の他の治療剤との組合せを含み得る。

このような組合せの個々の化合物は、別々の薬学的処方物または合わせた薬学的処方物中で、連続してか、または同時に、投与され得る。既知の治療剤の適切な用量は、当業者に容易に理解される。

さらなる局面に従って、本発明は、哺乳動物におけるβ_２アドレナリンレセプター活性と関係する疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療的に有効量の、本発明の化合物１の一塩酸塩と一種以上の他の治療剤との組合せを投与する工程を包含する。

さらに、本発明の結晶性塩は、潜在的に投与の他の形態（例えば、経口投与または非経口投与）で処方され得る。この塩は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤と混合され得、散剤、錠剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用される。このような薬学的組成物は、約０．０５〜約９０重量％、そしてより一般的には約０．１〜約３０重量％の活性化合物を含有する。本発明の結晶性塩の処方に適したさらなる薬学的キャリアは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、第２０版、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２０００に見出され得る。

以下の非限定的な実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示し、活性成分は、結晶性Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩と規定される。

（処方実施例Ａ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌ塩の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

上記成分を、混合し、硬質シェルゼラチンカプセルに導入する。

（処方実施例Ｂ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌ塩の経口投与のための別の代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

上記成分を、密に混合し、単一の分割錠に圧縮する。

（処方実施例Ｃ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌ塩の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

以下の組成を有する経口懸濁液を、調製する。

（処方実施例Ｄ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌ塩を含有する代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

以下の組成を有するｐＨ４に緩衝化した注入用調製物を調製する。

（処方実施例Ｅ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌ塩を使用する注入のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

再構成した溶液を、１ｍｇの本発明の化合物に２０ｍＬの滅菌水を添加することによって調製する。次いで、使用前に、この溶液を２００ｍＬの、活性化合物と適合性の静脈内輸液で希釈する。そのような液体を、５％デキストロース溶液、０．９％塩化ナトリウムまたは５％デキストロースと０．９％塩化ナトリウムとの混合物から選択する。他の例は、乳酸加リンガー溶液、５％デキストロースを添加した乳酸加リンガー溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍと５％デキストロース、ＩｓｏｌｙｔｅＥ、およびアシル化リンガー溶液である。

（処方実施例Ｆ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌの局所適用のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

水を除く全ての上記成分を合わせ、攪拌しながら６０℃まで加熱する。次いで、激しく攪拌しながら６０℃で十分な量の水を添加し、成分を乳化し、次いで、適量１００ｇの水を添加する。

（処方実施例Ｇ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

噴霧器中で使用するための水性エアロゾル処方物を、０．１ｍｇの本発明のモノＨＣｌ塩をクエン酸で酸性化した１ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液に溶解することにより調製する。この混合物を、活性塩が溶解するまで、攪拌し、超音波処理する。この溶液のｐＨを、ＮａＯＨをゆっくり添加することによって３〜８の範囲の値に調整する。

（処方実施例Ｈ）
本実施例は、吸入カートリッジに使用するための、本発明のモノＨＣｌ塩を含有する乾燥粉末処方物の調製を例示する。

吸入カートリッジに、以下の成分を有する薬学的組成物を充填する。

活性成分を、乳糖とブレンドする前に、微粉化する。粉末吸入器を使用してカートリッジの内容物を投与する。

（処方実施例Ｉ）
本実施例は、乾燥粉末吸入デバイスに使用するための本発明の結晶性モノＨＣｌ塩を含有する乾燥粉末処方物の調製を例示する。

乳糖に対して１：２００の比の微粉活性成分のバルク処方物を有する薬学的組成物を調製する。この組成物を、用量あたり１０μｇと１００μｇとの間で活性薬物成分を送達し得る乾燥粉末吸入デバイスに封入する。

（処方実施例Ｊ）
本実施例は、定量吸入器に使用するための本発明の結晶性モノＨＣｌ塩を含有する処方物の調製を例示する。

５％の活性成分、０．５％のレシチン、および０．５％のトレハロースを含有する懸濁液を、１００ｍＬの脱塩水に溶解した０．５ｇのトレハロースおよび０．５ｇのレシチンから形成したコロイド溶液中に、平均サイズ１０μｍ未満で微粉化した粒子として５ｇの活性化合物を分散することにより調製する。この懸濁液を、噴霧乾燥して、生じた物質を、１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子に微粉化する。この粒子を、圧縮した１，１，１，２−テトラフルオロエタンとともに缶に装填する。

（処方実施例Ｋ）
本実施例は、定量吸入器に使用するための本発明の結晶性モノＨＣｌ塩を含有する処方物の調製を例示する。

５％の活性成分および０．１％のレシチンを含有する懸濁液を、２００ｍＬの脱塩水に溶解した０．２ｇのレシチンから形成した溶液中に、平均サイズ１０μｍ未満で微粉化した粒子として１０ｇの活性化合物を分散することにより調製する。この懸濁液を、噴霧乾燥して、生じた物質を、１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子に微粉化する。この粒子を、圧縮した１，１，１，２，３，３，３−ヘプトフルオロ−ｎ−プロパンとともに缶に装填する。

以下に、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（化合物１）の調製；化合物１の一塩酸塩の調製、特徴付け、および安定性試験；ならびに化合物１の二塩酸塩の調製を例示する。

（実施例１２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミン（２）の合成）
１０００ｍＬの３つ口フラスコへ、１０ｇ（７４ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノフェニル）エチルアミンおよび１５ｍＬの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を加えた。この反応フラスコに、オーバーヘッドスターラー、１２５ｍＬの添加漏斗および温度計をはめた。この反応フラスコを、窒素でパージし、冷たいウォーターバス内に置いた。添加漏斗に、８３ｍＬ（８３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍナトリウムビス（トリメチル）アミドを充填した。このナトリウムビス（トリメチル）アミド溶液を、激しく攪拌しながら、３０分にわたって滴下して加えた。この添加漏斗を取り外し、ゴム栓に置き換えた。（Ｒ）−スチレンオキシド（８．４ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を、シリンジで１０分間にわたって、滴下して加えた。添加の速度は、温度が３５℃未満を維持するように調整した。１時間後、反応を、８８ｍＬの水を滴下して加えることにより、クエンチした。この反応混合物を分液漏斗へと移し、５６ｍＬの酢酸イソプロピルで希釈し、８４ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、８４ｍＬの水および８４ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物で、ならびに最後は８４ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で、２回洗浄した。この有機層を、真空下で濃縮した。その残留物を、イソプロパノール（５５ｍＬ部分）により２回再濃縮し、次いでイソプロパノール（２３５ｍＬ）に再溶解し、そして攪拌しながら７０℃まで加熱した。濃塩酸（１３．２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、２分間にわたって加えた。この混合物を室温まで冷却し、１４時間攪拌した。その沈殿生成物を濾過により単離し、そしてイソプロパノールおよび酢酸イソプロピルで洗浄した。この生成物を真空下で３時間乾燥し、次いで５６ｍＬの水に溶解し、分液漏斗に移した。酢酸イソプロピル（５６ｍＬ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。この分液漏斗を振盪し、そして相を分離させた。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、橙褐色の油状物として化合物２（１１ｇ、４４ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２Ｏに対する計算値２５７．２；実測値２５７．２。

（実施例２２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタン（４）の合成）
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（中間体３）（９．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、３６ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した。イミダゾール（２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下で７２時間攪拌した。さらなるイミダゾール（０．３９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、さらに２０時間攪拌した。その反応物を、酢酸イソプロピル（５３ｍＬ）およびヘキサン（２７ｍＬ）の混合物に溶解し、分液漏斗へ移した。有機層を、水（２７ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）の混合物で２回、そして引き続いて最後に飽和塩化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）で、洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル（２３．６ｇ）およびヘキサン（２７ｍＬ）を加え、その懸濁液を１０分間攪拌した。その固形物を濾過により除去し、その濾液を真空下で濃縮した。その残留物をヘキサン（４５ｍＬ）から結晶化し、白色の固形物として、８．８５ｇ（１９ｍｍｏｌ、６８％）の中間体４を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２２Ｈ_３０ＮＯ_３ＳｉＢｒに対する計算値４６４．１、４６６．１；実測値４６４．２、４６６．４。

（実施例３Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン（５）の合成）
中間体４（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、中間体２（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を、１００ｍＬ丸底フラスコ中で混合し、攪拌して均質な溶液を形成した。炭酸カリウム（６．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１４０℃まで加熱した。この反応混合物を１０分間１４０℃で維持し、次いで室温まで冷却し、水（２４ｍＬ）および酢酸イソプロピル（２８ｍＬ）で希釈した。その反応物を、すべての固形物が溶解するまで攪拌し、次いで分液漏斗へ移した。有機層を、水（１７ｍＬ）により、続いて酢酸緩衝液（５％ｖ／ｖ酢酸、１２％ｗ／ｖ水中の酢酸ナトリウム三水和物、１８ｍＬ）により、続いて重炭酸ナトリウム溶液（水中５％ｗ／ｖ、１７ｍＬ）により、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）により、洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、褐色のゼラチン状固形物として中間体５（７．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、＞９９％）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３８Ｈ_４９Ｎ_３Ｏ_４Ｓｉに対する計算値６４０．４；実測値６４０．６。

（実施例４Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン（６）の合成）
中間体５（５．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド（１．４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０時間攪拌した。その反応物を、水（７．６ｍＬ）、続いて１０．０Ｎ水酸化ナトリウム（３．８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の添加により、クエンチした。３分後、その反応物を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗へ移した。その混合物を振盪し、その二相性混合物をセライトを通して濾過し、溶解していない固形物を除去した。その濾液を分液漏斗へ戻し、その相を分離させた。その有機層を、９ｍＬの水および９ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液で、続いて１５ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、褐色のゼラチン状固形物として生成物６（４．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値５２６．３；実測値５２６．４。
（実施例５Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（１）の合成）
中間体６（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を８．０ｍＬのエタノールに溶解し、活性炭のＤａｒｃｏＧ−６０（１．２５ｇ）で処理した。この懸濁液を５０℃で２０分間攪拌し、次いで濾過し、Ｄａｒｃｏを除去した。濾液に活性炭上の１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を加え、その懸濁液をＰａｒｒ攪拌器上に置いた。その反応物を、３０ｐｓｉ水素気体下で１０時間振盪した。この反応物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、褐色のゼラチン状固形物として化合物１（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ、９１％）を得た。

（実施例６ａＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩の結晶化）
化合物１（３．１７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、５０℃のバス内で１１１ｍＬのイソプロパノールに溶解し、そして冷却した。その溶液を急速に攪拌し、１．０ＮのＨＣｌ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６時間室温で攪拌した。無色の結晶生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥して化合物１の二塩酸塩（１．７１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。

（実施例６ｂＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩の再結晶化）
実施例６ａによる化合物１の結晶化二塩酸塩（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬの５０％ｖ／ｖイソプロパノール水溶液に、５０℃で溶解した。その温かい溶液を４８ｍＬのイソプロパノールに溶解し、２時間攪拌した。再結晶化生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥して、化合物１の二塩酸塩（２．０ｍｍｏｌ、６６％）を得た。

（実施例７Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の結晶化）
５００ｍＬの丸底フラスコ内で、化合物１（５．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、４０℃で攪拌しながら１８７．９ｍＬのイソプロピルアルコール中に溶解した。１０分以内に完全な溶解を達成した。次いでそのフラスコに、１．０ＮのＨＣｌ（１１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、０．９５当量）およびＨ_２Ｏ（２９．６ｍＬ）を含む溶液を充填した。この溶液を攪拌し、生成物を数時間にわたって結晶化させた。６時間後、その結晶を濾過により単離し、１５ｍＬの氷冷された１５％イソプロピルアルコール水溶液で、続いて１５ｍＬのイソプロピルアルコールで、洗浄した。その結晶を、室内減圧下で１２時間〜１６時間乾燥し、化合物１の一塩酸塩（３．９２ｇ、８．３ｍｍｏｌ、収率７０％、ＨＰＬＣによると９８．８９％の純度）を得た。水含有量０．２％、

（実施例８Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の結晶化）
２００ｍＬの丸底フラスコ内で、化合物１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのイソプロピルアルコール中に溶解した。その溶液を、均質になるまで室温で攪拌およびボルテックスした。次いで、７％（ｗ／ｗ）塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、その攪拌溶液に滴下して加えた。その攪拌を止め、その溶液を室温で２０時間静置した。白色の結晶を形成した。その結晶をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上で収集し、１：１のイソプロパノール：水（３ｍＬ）で洗浄し、３０分間乾燥した。その結晶を収集し、化合物１の一塩酸塩（２７ｍｇ、収率１２％）を得た。

（実施例９Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の結晶化）
２５０ｍＬの三つ口フラスコを、化合物１のモル当たり１．５２当量の塩素を有する化合物１の塩酸塩（６．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、および１：１のイソプロパノール：水（９８ｍＬ）で充填した。その混合物を５０℃〜６５℃まで加熱して固形物を溶解し、その溶液を５０℃〜６０℃で攪拌した。イソプロパノール（９８ｍＬ）を、５０℃〜６０℃で３０分にわたって緩やかに加え、その溶液を３時間にわたって室温まで冷却した。イソプロパノール（９８ｍＬ）を３０分にわたって緩やかに加え、その溶液を室温で７時間攪拌した。結晶を濾過により単離し、イソプロパノール（３０ｍＬ）で洗浄し、そして１６時間真空下で乾燥して、化合物１の一塩酸塩（３．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、収率６７％、ＨＰＬＣによると９９．７％の純度）を得た。

化合物１のモル当たり１．５２当量の塩素を有する化合物１の塩酸塩を、以下のように得た。実施例１〜実施例４の手順に従って調製される中間体６（３．１ｋｇ）を、実施例５のプロセスに従って脱ベンジル化し、次いで実施例６ａのプロセスに従って結晶化して、２．２ｋｇの化合物１の塩酸塩を得た。この結晶生成物を、実施例６ｂのプロセスに従って再結晶化し、１．５２当量の塩素を有する、１．２ｋｇの化合物１の塩酸塩を得た。

（実施例１０Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の結晶化）
２５０ｍＬのフラスコにおいて、化合物１のモル当たり１．５２当量の塩素を有する化合物１の塩酸塩（５．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、１：１のイソプロパノール：水（７９ｍＬ）中に懸濁した。そのスラリーを、段階的な様式で、５０℃から７０℃まで５℃ずつ増やして加熱し、固形物を溶解した。その溶液を冷却し、イソプロパノール（８０ｍＬ）を一部分に加えた。さらなるイソプロパノール（８０ｍＬ）を滴下して加え、約７５ｍＬを加えた後、結晶形態が観察された。そのスラリーを室温で１６時間攪拌した。結晶を濾過により単離し、冷えた８５％のイソプロパノール／水（１０ｍＬ）で、続いてイソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、化合物１の一塩酸塩を得た。

（実施例１１Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の結晶化）
シンチレーションバイアル内で、化合物１の二塩酸塩（３８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）を加えてスラリーを形成し、これを４８時間攪拌した。そのスラリーのｐＨを計測したところ、１．９４であった。そのスラリーを、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を使用して吸引濾過し、濾紙を取り外して、３日間空気乾燥し、化合物１の一塩酸塩を得た。

（実施例１２Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の結晶化）
シンチレーションバイアル内で、化合物１の二塩酸塩（４０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）を加えてスラリーを形成した。そのｐＨを、１．０ＮのＮａＯＨおよび１．０ＮのＨＣｌを使用して５．０９に調整し、そのスラリーを４８時間攪拌した。スラリーのｐＨを、５．５７と測定した。そのスラリーを、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を使用して吸引濾過し、濾紙を取り外して、３日間空気乾燥し、化合物１の一塩酸塩を得た。

（実施例１３Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の合成）
（ａ．２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタンの合成）
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４０．１ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液を、８分かけてＤＣＭ（２６０ｍＬ）中のイミダゾール（２１．８６ｇ、０．３２ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（７４．５４ｇ、０．２１ｍｏｌ）のスラリーに加えた。その混合物を２２時間攪拌した。その反応物を水（１９０ｍＬ）でクエンチし、そしてその水層をＤＣＭ（３７．５ｍＬ）で抽出した。その組み合わされたＤＣＭ層を、大気圧で約１１０ｍＬの体積まで蒸留した。冷却の際に、自発的な結晶化が起こった。イソオクタン（７５０ｍＬ）を２０分間にわたって滴下して加えた。そのスラリーを０℃まで冷却し、その固形物を濾過により収集し、次いで９：１（ｖ／ｖ）のイソオクタン：ＤＣＭ（７５ｍＬで３回）で洗浄し、真空中で乾燥して、無色の固形物として表題化合物を得た（８９．６５ｇ、９０％）。構造と一致する^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：

＊ピークは、約２５Ｍ％の少ない回転異性体に起因する。

（ｂ．Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の合成）
２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミン（１９．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、水（８０ｍＬ）中に溶解した。酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を攪拌しながら加えた。３２％ｗ／ｖの水酸化ナトリウム水溶液（１７．２ｍＬ）を、８分間にわたって攪拌しながら加えた。その有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで大気圧において約７０ｍＬの体積まで蒸留した。

この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５０ｍＬ）を、続いて２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタン（２０ｇ、４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．４４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９０℃（油浴温度）で１７時間加熱し、
次いで５０℃に冷却した。水（１５０ｍＬ）を加え、その混合物をさらに室温まで冷却した。２−ブタノン（メチルエチルケトンまたはＭＥＫ）（１５０ｍＬ）を加え、その層を分離させた。その有機相を１７：４０：３４０（ｖ／ｗ／ｖ）の酢酸：酢酸ナトリウム：水（１００ｍＬ）で、続いて２９％ｗ／ｖの塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭＥＫ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで大気圧で約１５０ｍＬの体積まで蒸留した。さらにＭＥＫ（５０ｍＬ）を加え、続いてメタノール（１００ｍＬ）中のセシウムフルオライド（８．１ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３７℃で７．５時間加熱し、次いで３０℃に冷却した。その反応物を、４４％ｗ／ｖの炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、そして水（２０ｍＬ）を加えた。その有機相を２９ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで酢酸（３．７ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、２９％ｗ／ｖの塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで６％ｗ／ｖの塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬで３回）で洗浄した。

その溶液をＭＥＫ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで約１２０ｍＬの体積まで蒸留した。ＭＥＫ（８０ｍＬ）を加え、その混合物を種とした。その混合物を再度、約１４０ｍＬの体積まで蒸留した。さらなるＭＥＫ（６０ｍＬ）を加え、その混合物を室温まで冷却した。その固形物を濾過により収集し、ＭＥＫ（２０ｍＬで３回）で洗浄し、そして無色の固形物として表題化合物（１８．６４ｇ、７７％）を得た。構造と一致する^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：

＊ピークは少ない回転異性体の約１１．５Ｍ％による。

結晶種を以下の通りに得た。Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン（９６．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（２．２ｍＬ）中に暖めながら溶解した。ジオキサン（４Ｍ、４５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中の塩酸溶液を加えた。その添加の最後には、物質の大部分はゴムとして存在し、これを室温で一晩中攪拌した。その固形物を濾過により収集し、２−プロパノール（１ｍＬで３回）で洗浄し、フィルター上で吸引することにより乾燥させて、無色の固形物として表題化合物（６９．５ｍｇ、６９％）を得た。構造と一致する^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）。

（ｃ．Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の結晶化）
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１２０ｍＬ）中のＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩（４０ｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ触媒（Ｅｎｇｌｅｈａｒｄ１６７、水で５０％の湿気）（２００ｍｇ）の混合物を、２２±２℃、水素下で攪拌した。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍでの検出）によるその反応混合物の分析が、その開始物質の＜０．５％（面積で）を示したときに、その混合物を濾過（ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｆフィルター）した。そのフィルターの固まりを、ＮＭＰおよびイソプロパノール（ＩＰＡ）（１：１）の混合物（８０ｍＬ）で洗浄した。

その組み合わされた濾液を攪拌し、６９±３℃に加熱した。水（１０ｍＬ）を加えた。ＩＰＡ（１００ｍＬ）を、６９．３±３℃の温度を維持する速度で加えた。結晶種（０．８ｇ）を加えた。ＩＰＡ（５０ｍＬ）を１５分にわたって加えた。生じた混合物を、約０．７５時間攪拌した。次いでＩＰＡ（２５０ｍＬ）を、約２．５時間にわたって加えた。生じたスラリーを緩やかに２０±３℃に冷却させ、この温度で約１６時間攪拌した。

生じたスラリーを３±３℃に冷却し、この温度で４時間攪拌した。そのスラリーを濾過し、その収集した固形物を連続してＩＰＡ／水（１０：１）（８０ｍＬ）およびＩＰＡ（１６０ｍＬ）で洗浄した。その固形物を、約５０℃、真空下で乾燥し、白色の固形物として表題化合物（２９．７ｇ）を得た。収率８８％、７４ｗ／ｗ％

＊ピークは少ない回転異性体の約１１Ｍ％による。

（ｄ．Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の再結晶化）
表題の一塩酸塩（５ｇ）を、１００ｍＬの丸底フラスコ内において、水性の工業用メタノール変性アルコール（ＩＭＳ）（９６％エタノール、４％メタノール）（２：１ＩＭＳ：水、７２．５ｍＬ）中に懸濁した。その混合物を７８℃に暖め、透明な溶液を得た。これを濾過し、水性ＩＭＳ（２：１ＩＭＳ：水、２．５ｍＬ）を通して洗浄し、そしてその液体を７８℃に再加温して濾過の間に沈殿した固形物を再溶解した。その温度を６５℃に調整し、表題化合物（１０ｍｇ）を種とした。その混合物を６０℃〜６５℃で２時間維持し、次いで２０℃〜２５℃に冷却し、その温度で１４時間攪拌した。その懸濁液を０℃〜５℃に冷やし、その温度で３時間維持した。その生成物を濾過を介して収集し、水性ＩＭＳ（２：１ＩＭＳ：水、７．５ｍＬで２回）で洗浄し、次いでＩＭＳ（７．５ｍＬで３回）で洗浄し、白色の固形物として表題化合物を与え、これを真空下で一晩、５０℃で乾燥した。この生成物に対するＤＳＣトレースを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ機器モデルＰｙｒｉｓ１により得た。サンプルをアルミニウム皿上で調製し、３０℃で平衡化し、そして１分間に１０℃ずつ３００℃の温度まで加熱した。その機器を、インジウム、スズ、鉛の標準物質を使用して較正した。そのＤＳＣトレースは、約１２５℃未満には識別可能な吸熱フィーチャーがないこと、約１３３℃、約１５１℃、そして約１７０℃で開始する小さな吸熱イベント、ならびに約２２９℃での有意な吸熱の熱流の開始を示す。

（実施例１４Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の特徴づけ）
実施例７の遊離塩基から結晶化された、化合物１の一塩酸塩の、Ｘ線粉末回折パターンならびに、示差走査熱量測定および熱重量トレース（どちらも５℃／分の走査速度で決定された）を、それぞれ図１および図２に示す。

その特徴的なＩＲピーク位置を、実施例９および実施例１０からの一塩酸塩のサンプルの一般的なピークの平均位置として決定した：６９９±１ｃｍ^−１、７８８±１ｃｍ^−１、８１０±１ｃｍ^−１、８２７±１ｃｍ^−１、８７５±１ｃｍ^−１、９７０±１ｃｍ^−１、１０２６±１ｃｍ^−１、１０５６±１ｃｍ^−１、１０８０±１ｃｍ^−１、１１０１±１ｃｍ^−１、１２１３±１ｃｍ^−１、１２９６±１ｃｍ^−１、１３７４±１ｃｍ^−１、１４４１±１ｃｍ^−１、１５４６±１ｃｍ^−１、１５９６±１ｃｍ^−１、１６６０±１ｃｍ^−１、３３７１±１ｃｍ^−１、および３５５３±１ｃｍ^−１。

（実施例１５Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の固体状態の安定性試験）
実施例９および実施例１０の一塩酸塩のサンプル（それぞれ２５０ｍｇ）を、開放容器内および密閉容器内において、４０℃および７５％相対湿度で保存した。一塩酸塩のさらなるサンプル（それぞれ１００ｍｇ）を、密閉容器内で５０℃で保存した。すべての保存状態に関して、４週間後、その物質の外見に観察可能な変化はなく、ＤＳＣおよびＴＧＡによる分析は検出可能な違いを示さず、そしてＨＰＬＣによる分析は検出可能な化学分解を示さなかった。４０℃で保存されたサンプルの水の割合は、２週間および４週間の保存後、０．２５％未満であった。
（分析方法）
Ｘ線粉末回折パターンを、ＣｕＫα（４０．０ｋＶ、３５．０ｍＡ）放射線を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ６０００回折計測器により得た。その分析を、４℃〜４５°の範囲にわたって、０．０２°のステップサイズで２°／分の継続的なスキャンモードで測角器を作動することで実行した。サンプルを、ガラスの試料保持器上で薄層の粉末化された物質として調製した。この機器を、ケイ素金属標準で較正した。

実施例１４の示差走査熱量測定トレース（図２に示される）を、ＴＡ機器のＤＳＣ２０１０型より得た。サンプルを、分析のために密閉したアルミニウム皿上に、基準として使用する空の皿とともに置いた。サンプルを、３０℃で平衡化し、１分毎に５℃の速度で３００℃まで加熱した。この機器を、インジウム標準で較正した。

熱重量分析を、ＴＡ機器のＱ５０型を使用して行った。サンプルを、アルミニウム皿中で秤量し、５０℃より１分毎に１０℃の速度で、３００℃まで加熱した。

ＩＲスペクトルを、４０００〜６７５ｃｍ^−１の範囲の波数（υ）で、Ｎｉｃｏｌｅｔｏｍｎｉｓサンプルの減衰全反射（ＡＴＲ）サンプル保持器を備えたＡｖａｔａｒ３６０ＦＴ−ＩＲ分光器を使用して行った。

実施例５および実施例７の^１ＨＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ２０００分光計を周囲温度で使用して、得た。サンプルをＤＭＳＯ−ｄ６に溶解し、化学シフトを、残ったＤＭＳＯプロトン（２．４９ｐｐｍ）を基準として使用して、ＴＭＳスケールで記録した。^１３ＣＮＭＲスペクトルを、ＪＥＯＬＥｃｌｉｐｓｅ^＋４００ＭＨｚ分光計より得た。

ＨＰＬＣ分析を、３０℃で平衡化されたＭＡＣＭＯＤＡｃｅ−５、Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラムを使用して、実行した。使用された移動相は：Ａ：９８：２の水：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ；およびＢ：１０：９０の水：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡであった。２４４ｎｍでのＵＶ吸収により検出した。その初期条件は、６％の相Ｂであった。１．０ｍＬ／分の流速ならびに、２５分間にわたって６％から３０％のＢの勾配、１０分間３０％から６０％のＢの勾配および２分間６０％から１００％のＢの勾配を使用した。その化合物１の一塩酸塩は、１９．１分の保持時間を与えた。

質量分析同定を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ機器（ＰＥＳＣＩＥＸＡＰＩ１５０ＥＸ）を使用したエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）により実行した。

炭素、水素、窒素の元素％を、燃焼分析により決定する。塩素の％を電位差測定滴定により決定する。

水含量を、ＢｒｉｎｋｍａｎＭｅｔｒｏｈｍＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒＭｏｄｅｌ８３１電量計を使用した電量カールフィッシャー滴定により、決定した。

キラル純度を、ＢｅｃｋｍａｎＰ／ＡＣＥＭＤＱキャピラリー電気泳動システムを使用して決定する。その分析を、ヘプタキス−（２，３−ジアセチル−６−スルファト）−β−シクロデキストリン（ＨＤＡＳ−β−ＣＤ）をキラル選択物質として使用し、そして５０μｍ×３１．２ｃｍの融合シリカキャピラリーを使用して、ｐＨ２．５で実施する。２００ｎｍのＵＶ吸収により検出する。その４つの立体異性体は、以下の順序で転移する：ＳＳ、ＲＳ、ＳＲ、ＲＲ、ここで、化合物１はＲＲとして示される。

本発明は、その特定の実施形態を参照して記載されているが、種々の改変がなされ得、等価物が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく置き換えられ得ることが、当業者により理解されるべきである。さらに、多くの改変が、本発明の目的の精神および範囲に対して、物体、物質の組成、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程、またはプロセスの複数の工程を適応させるために、なされ得る。このような全ての改変は、本明細書に添付した特許請求の範囲の範囲内であると解釈される。さらに、本明細書上記で引用される全ての刊行物、特許、および特許明細書は、参考として個別に援用されるかのように、本明細書中でその全体が参考として援用される。

図１は、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。図２は、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩の、正の目盛が発熱流を表す示差走査熱量測定トレース（下のトレース、左側目盛）、および熱重量分析トレース（上のトレース、右側目盛）を示す。

Claims

結晶性Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン一塩酸塩。
６．００±０．２、７．９９±０．２、９．９８±０．２、１５．９８±０．２、２４．０５±０．２、２４．５３±０．２、２５．３５±０．２、２６．０８±０．２、２６．７７±０．２、２８．１３±０．２、３４．３１±０．２および３８．４９±０．２からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
１５．９８±０．２、２４．０５±０、２６．０８±０．２および２８．１３±０．２からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
ピーク位置が、図１に示されるパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
約６９９ｃｍ^−１、約７８８ｃｍ^−１、約８１０ｃｍ^−１、約８２７ｃｍ^−１、約８７５ｃｍ^−１、約９７０ｃｍ^−１、約１０２６ｃｍ^−１、約１０５６ｃｍ^−１、約１０８０ｃｍ^−１、約１１０１ｃｍ^−１、約１２１３ｃｍ^−１、約１２９６ｃｍ^−１、約１３７４ｃｍ^−１、約１４４１ｃｍ^−１、約１５４６ｃｍ^−１、約１５９６ｃｍ^−１、約１６６０ｃｍ^−１、約３３７１ｃｍ^−１および約３５５３ｃｍ^−１において有意な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを有する、請求項１に記載の化合物。
約２００℃で吸熱熱流の開始を示す差次的走査測熱トレースにより特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
約９５℃と１１５℃との間の吸熱特徴、および約２００℃での吸熱熱流の開始を示す、差次的走査測熱トレースにより特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
図２に示されるトレースと実質的に一致する差次的走査測熱トレースにより特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
前記組成物が、１種以上の他の治療剤の治療有効量をさらに含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
前記組成物が、吸入による投与のために処方される、請求項９に記載の薬学的組成物。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、および１種以上の他の治療剤を含む、組合せ。
前記他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用薬またはＰＤＥ４インヒビターである、請求項１２に記載の組み合わせ。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、ならびに６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、または６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルを含む、組合せ。
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを、極性溶媒中に溶解させ、第１の溶液を形成する工程；および
（ｂ）約０．９モル当量と約１モル当量との間の塩酸を添加して第２の溶液を形成する工程であって、該溶液から、請求項１に記載の化合物が形成される、工程、
を包含する、プロセス。
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを、極性溶媒中に溶解させ、第１の溶液を形成する工程；および
（ｂ）約５と約６との間のｐＨで、モル過剰の無機塩化合物の水溶液を添加して第２の溶液を形成する工程であって、該溶液から、請求項１に記載の化合物が形成される、工程、
を包含する、プロセス。
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩の水スラリーを形成する工程；および
（ｂ）濾過および乾燥によって、該スラリーから請求項１に記載の化合物を単離する工程、
を包含する、プロセス。
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）遊離塩基１モルあたり約１当量と約２当量との間のＨＣｌを有するＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンの塩酸塩を、極性溶媒中に溶解させ、第１の溶液を形成する工程；および
（ｂ）極性溶媒を添加して第２の溶液を形成する工程であって、該溶液から、請求項１に記載の化合物が形成される、工程、
を包含する、プロセス。
医学療法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
哺乳動物におけるβ_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
前記疾患または状態が、肺疾患である、請求項２０に記載の使用。
前記肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項２１に記載の使用。
哺乳動物においてβ_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
前記疾患または状態が、肺疾患である、請求項２３に記載の方法。
前記肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項２４に記載の方法。
前記方法が、１種以上の他の治療剤の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項２３に記載の方法。
前記他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用約またはＰＤＥ４インヒビターである、請求項２６に記載の方法。
前記他の治療剤が、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、または６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルである、請求項２６に記載の方法。