KR20070015496A - 아미노-치환 에틸아미노 β2 아드레날린 수용체 작용제 - Google Patents

아미노-치환 에틸아미노 β2 아드레날린 수용체 작용제 Download PDF

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KR20070015496A
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phenyl
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phenylethylamino
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마틴 에스. 린셀
존 알. 제이콥슨
다이스케 로랜드 사이토
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세라밴스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 새로운 β2 아드레날린 수용체 작용제 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 그 화합물을 포함하는 조성물, 그 화합물을 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병을 치료하기 위해 사용하는 방법, 그 화합물을 제조하는 방법, 및 그 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제공한다.

Description

아미노-치환 에틸아미노 β2 아드레날린 수용체 작용제{Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists}
본 발명은 새로운 β2 아드레날린 수용체 작용제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그 화합물을 포함하는 조성물, 그 화합물을 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병을 치료하기 위해 사용하는 방법, 그 화합물을 제조하는 방법, 및 그 화합물을 제조하는데 유용한 중간체에 관한 것이다.
β2 아드레날린 수용체 작용제는 천식 및 만성 폐색성 폐질환(만성 기관지염 및 폐기종 포함)관 같은 폐질환을 치료하는데 효과적인 약물로서 알려져 있다. β2 아드레날린 수용체 작용제는 또한 조산을 치료하는데 유용하며, 신경학적 질환 및 심장 질환을 치료하는데 잠재적으로 유용하다. 몇몇 β2 아드레날린 수용체 작용제로 이루어진 그러한 성공에도 불구하고, 현재 알려져 있는 약물을 바람직한 작용시간, 강도(potency), 선택성, 및/또는 개시(onset)을 갖추지 못하고 있다. 따라서, 작용시간, 강도, 선택성, 및/또는 개시와 같은 특성이 향상된 새로운 β2 아드레날린 수용체 작용제가 필요하다.
본 발명은 β2 아드레날린 수용체 작용제 활성을 갖는 새로운 화합물을 제공한다. 다른 특성 중에서도, 본 발명의 화합물은 강력하며 선택적인 β2 아드레날린 수용체 작용제인 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 놀랍고도 예측하지 못한 긴 작용시간을 가져, 하루 한번 또는 그보다도 훨씬 더 적은 투여 빈도로 투약할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제공한다:
Figure 112006019710187-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로, 히드록시, -CH2OH 및 -NHCHO로부터 선택되거나, R1 및 R2는 함께 -NHC(=O)CH=CH-, -CH=CHC(=O)NH-, -NHC(=O)S-, 또는 -SC(=O)NH-를 형성하고;
R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, -C(=O)Rd, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C3 - 6시클로알킬은 각각 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -ORa, 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 -ORa 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는
R5 및 R6 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기에서, 황 원자는 하나 또는 두 개의 산소로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R9, R10, 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 아릴, 할로, -ORa, 및 -NRbRc로부터 선택되고;
Rd 는 수소 또는 -ORa, -NRbRc, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 - 3알킬이고;
Ra, Rb, 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합, 및 그러한 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질환 또는 상태(예: 천식 또는 만성 폐색성 폐질환과 같은 폐질환, 조산, 신경학적 질환, 심장 질환, 또는 염증)를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제와의 조합을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 연구 도구, 즉 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구하기 위한 연구 도구, 또는 새로운 β2 아드레날린 수용체 작용제를 발견하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 따라서, 그러한 방법 중 하나로서, 본 발명은 β2 아드레날린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 β2 아드레날린 수용체 를 작동시키는 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 시스템 또는 샘플에서 β2 아드레날린 수용체를 작동시키는 방법에 관한 것이다.
별도의 특징적인 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 합성방법 및 본 명세서에 기재된 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서의 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태(예: 천식 또는 만성 폐색성 폐질환과 같은 폐질환, 조산, 신경학적 질환, 심장 질환, 또는 염증)를 치료하기 위한 제제 또는 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도뿐만 아니라, 의학적 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 새로운 아미노-치환 에틸아미노 β2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제공한다. 하기 예시하는 바람직한 라디칼, 치환기, 및 범위의 값은 단지 설명을 위한 것이며, 그것들은 다른 정의된 값 또는 정의된 범위의 라디칼 및 치환기 내에서의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.
R1의 구체적인 값의 예는 클로로, -CH2OH, 및 -NHCHO를 포함한 할로, -CH2OH, 및 -NHCHO이다.
R1의 또 다른 구체적인 값은 -CH2OH 또는 -NHCHO이다.
R2의 구체적인 값은 수소이다.
R1 및 R2의 구체적인 값은 R1 및 R2가 함께 -NHC(=O)CH=CH- 또는 -CH=CHC(=O)NH-를 형성하는 것이다.
R3의 구체적인 값의 예는 히드록시 및 아미노이다.
R4의 구체적인 값은 수소 및 클로로를 포함한 수소 및 할로이다.
화학식 I의 화합물의 일 그룹은 R1이-NHCHO 이고, R3가 히드록시이며, R2 및 R4가 각각 수소인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 그룹은 R1 및 R2가 함께 -NHC(=O)CH=CH- 또는 -CH=CHC(=O)NH-를 형성하고, R3가 히드록시이며, R4가 수소인 화합물이다.
R1, R2, R3, 및 R4 의 또 다른 특정 값은 R1이 -CH2OH 이고, R3가 히드록시이며, R2 및 R4가 각각 수소이다.
R1, R2, R3, 및 R4 의 또 다른 특정 값은 R1 및 R4가 클로로이고, R3가 아미노이며, R2가 수소이다.
R5 및 R6의 구체적인 값의 예는, R5 및 R6 가 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 C1 - 6알킬은 헤테로시클릴, -ORa, 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. R5 및 R6의 다른 예는 R5 및 R6가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이며, 여기에서 각각의 C1 -3 알킬은 히드록시, 아미노, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R5 및 R6는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 몰폴리닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이다.
R7의 구체적인 값은 수소이다.
R8의 구체적인 값은 수소이다.
R9의 구체적인 값의 예는 수소, 할로, 및 -ORa 이며, 여기에서 Ra는 수소 또 는 -C1 - 3알킬이다.
R9의 구체적인 값의 또 다른 예는 히드록시 및 메톡시이다.
R9의 또 다른 구체적인 값은 수소이다.
R10의 구체적인 값의 예는 수소, 할로, 및 -ORa 이며, 여기에서 Ra는 수소 또는 -C1 - 3알킬이다.
R10의 구체적인 값의 또 다른 예는 히드록시 및 메톡시이다.
R10의 또 다른 구체적인 값은 수소이다.
R11의 구체적인 값의 예는 수소, 할로, 및 -ORa 이며, 여기에서 Ra는 수소 또는 C1 - 3알킬이다.
R11의 구체적인 값의 또 다른 예는 히드록시 및 메톡시이다.
R11의 또 다른 구체적인 값은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체이다:
Figure 112006019710187-PCT00002
상기 화학식 Ⅱ에서,
R1은 -CH2OH 또는 -NHCHO이고, R2는 수소이거나;
R1 및 R2는 함께 -NHC(=O)CH=CH- 또는 -CH=CHC(=O)NH-를 형성하고;
R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C3 - 6시클로알킬은 각각 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -ORa, 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 -ORa 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는
R5 및 R6 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기에서 황 원자는 하나 또는 두 개의 산 소로 선택적으로 치환되고;
Ra, Rb, 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 일 그룹은 R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 C1 - 6알킬은 각각 헤테로시클릴, -ORa, 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는
R5 및 R6 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물이다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 또 다른 그룹은 R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고, 여기에서 C1 - 3알킬은 각각 히드록시, 아미노, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는
R5 및 R6 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 몰폴리닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하는 화합물이다. 화학식 Ⅱ의 화합물의 또 다른 그룹에서, R5 및 R6 는 각각 수소 또는 C1 - 3알킬이다.
특히 하기 화합물이 언급될 수 있으며, 하기 화합물 명명법은 MDL Information Systems, GmbH(프랑크푸르트, 독일)이 제공하는 자동적인 명명 프로그램 AutoNom의 명명법에 일치한다:
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006019710187-PCT00003
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드
Figure 112006019710187-PCT00004
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드;
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히 드록시에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-디메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노} -1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-디메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드;
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-디메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노} -1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드; 및
N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-디메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]-포름아미드.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 센터를 함유한다. 따라서, 본 발명은 달리 나타내지 않는다면, 라세믹 혼합물, 순수 입체이성질체(즉, 개별적인 에난티오머 또는 다이아스테레오머), 및 입체이성질체가 풍부한 그러한 이성질체의 혼합물을 포함한다. 특정 이성질체를 나타낼 경우, 달리 나타내지 않는다면, 본 발명의 조성물 전체로서의 유용성이 다른 입체 이성질체의 존재 에 의해 제거되지 않는 한, 본 발명의 조성물에 다른 입체 이성질체가 소량 존재할 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 히드록시기가 결합되어 있는 화학식 I 및 화학식 Ⅱ의 알킬렌 탄소에서 키랄 센터를 함유한다. 입체 이성질체의 혼합물을 이용할 경우, 히드록시기를 갖는 키랄 센터에서 (R) 배위를 갖는 입체 이성질체의 양이 해당 (S) 입체 이성질체의 양보다 많은 것이 바람직하다. 동일한 화합물의 입체 이성질체를 비교할 경우, (R) 입체 이성질체가 (S) 입체 이성질체에 비해 바람직하다.
정의
본 발명의 조성물, 화합물, 및 방법을 기재할 때, 하기 용어는 달리 나타내지 않는다면 다음과 같은 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 선형, 분지형, 또는 이들의 조합일 수 있는 일가의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬기로는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 있다.
본 명세서에 사용된 특정 용어에 대해 특정 수의 탄소 원자를 사용하고자 할 경우, 탄소 원자의 수는 그 용어의 앞에 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬기를 의미한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 하나 이상, 전형적으로는 1 또는 2 개의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 일가의 불포화된 탄화수소 그룹을 의미하며, 선형, 분지형, 또는 이들의 조합일 수 있다. 대표적인 알케닐기로는 예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부트-2-에닐, n-펜트-2-에닐, n-헥스-2-에닐, n-헵트-2-에닐, n-옥트-2-에닐, n-논-2-에닐, n-데스-2-에닐, n-데스-4-에닐, n-데스-2,4-디에닐 등이 있다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 하나 이상, 전형적으로는 1 개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 함유하는 일가의 불포화된 탄화수소 그룹을 의미하며, 선형, 분지형, 또는 이들의 조합일 수 있다. 대표적인 알키닐기로는 예를 들어, 에티닐, 프로파질, 부트-2-이닐 등이 있다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 멀티시클릭일 수 있는 일가의 포화 카르보시클릭 그룹을 의미한다. 대표적인 시클로알킬기로는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리(즉, 페닐) 또는 융합 고리(즉, 나프탈렌)을 갖는 일가의 방향족 탄화수소를 의미한다. 달리 나타내지 않는다면, 그러한 아릴기는 전형적으로는 6 내지 10 개의 고리원자를 함유한다. 대표적인 아릴기로는 예를 들어, 페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 융합 고리를 가지며 그 고리에 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(전형적으로는 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 함유하는 일가의 방향족 그룹을 의미한다. 달리 나타내지 않는다면, 그러한 헤테로아릴기는 전형적으로는 총 5 내지 10 개의 고리원자를 함유한다. 대표적인 헤테로아릴기로는 예를 들어, 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜(또는 동등하게 피리디닐), 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴 등이 있으며, 결합지점은 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 고리원자이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 일가의 포화 또는 부분적인 불포화 고리 비방향족 그룹을 의미하며, 이는 모노시클릭 또는 멀티시클릭(즉, 융합 또는 브릿지)일 수 있으며, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(전형적으로는 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 함유한다. 달리 나타내지 않는다면, 그러한 헤테로시클릴 그룹으로는 전형적으로는 총 5-10 개의 고리 원자를 함유한다. 대표적인 헤테로시클릴 그룹으로는 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 몰폴리닐, 인돌린-3-일, 2-이미다졸리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 퀴누클리디닐 등이 있다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
용어 "치료학적으로 유효한 양"이란 치료가 필요한 환자에게 투여할 경우, 치료효과를 내는데 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료"란 포유류(특히 인간)와 같은 환자에서의 질 병 또는 의학적 상태의 치료를 포함하며,
(a) 질병 또는 의학적 상태가 일어나는 것을 막는 것, 즉 환자의 예방치료;
(b) 질병 또는 의학적 상태를 완화시키는 것, 즉 환자의 질병 또는 의학적 상태를 제거하거나 후퇴시키는 것;
(c) 질병 또는 의학적 상태를 억제하는 것, 즉 환자의 질병 또는 의학적 상태의 악화를 늦추거나 저지시키는 것; 또는
(d) 질병 또는 의학적 상태의 증상을 경감시키는 것 등이 있다.
어구 "β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태"는 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 것으로 현재 알려져 있거나 미래에 발견될 수 있는 모든 질병 및/또는 상태를 포함한다. 그러한 질병 상태로는 신경학적 질환 및 심장 질환 뿐만 아니라 폐 질환(예: 만성 폐색성 폐질환 및 폐기종)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. β2 아드레날린 수용체 활성은 또한 조산(미국특허 5,872,126 참조), 몇몇 종류의 염증(국제특허공개 WO 99/30703 및 미국특허 5,290,815 참조)과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"이란 포유류와 같은 환자에게 투여하기에 적합한 염 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 그러나 염은 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 산으로부터 유래된 염으로는 아세트산, 벤젠술폰 산, 벤조산, 캄포술포난, 시트르산, 에탄술폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤식산, 질산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 크시나포산(1-히드록시-2-나프토산) 염 등이 있다. 특히 바람직한 염은 퓨마르산, 브롬산, 염산, 아세트산, 황산, 메탄술폰산, 크시나포산, 및 타르타르산 유래 염이다.
약제학적으로 허용 가능한 무기 염기로부터 유래된 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(Ⅱ), 철(Ⅲ), 리튬, 마그네슘, 망간(Ⅱ), 망간(Ⅳ), 포타슘, 소듐, 아연 염 등이 있다. 특히 바람직한 염은 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 및 소듐 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 염기로부터 유래된 염으로는 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 천연 유래 아민 등을 포함한 일차 아민, 이차 아민, 및 삼차 아민의 염이 있으며, 그러한 예로는 아르기닌, 베테인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 레진, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이 있다.
용어 "용매화물"이란 하나 이상의 용질 분자, 즉 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 하나 이상의 용매 분자의 복합체 또는 응집체를 의미한다. 그러한 용매화물은 전형적으로는 실질적으로 고정된 용질 및 용매의 몰비를 갖는 결정성 고체이다. 대표적인 용매로는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄 올, 이소프로판올, 아세트산 등이 있다. 용매가 물일 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체 이성질체"는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용매화물과 같이 염, 용매화물, 및 입체 이성질체의 모든 순서의 변경을 포함하는 것을 의도하는 것이다.
용어 "이탈기"는 친핵성 치환반응과 같이 치환 반응에서 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로는 클로로, 브로모, 및 요오도기; 술포닉 에스테르기(예: 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등); 및 아실옥시기(예: 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등)이 있다.
용어 "아미노-보호기"란 아미노 질소에서의 원하지 않는 반응을 막기 위해 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노 보호기로는 포밀; 아실기(예: 에를 들어 아세틸기와 같은 알카노일기); 알콕시카르보닐기(예: t-부톡시카르보닐기(Boc)); 아릴메톡시카르보닐기(예: 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오로메톡시카르보닐(Fmoc)); 아릴메틸기(예: 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸); 실릴기(예: 트리메틸실릴(TMS) 및 t-부틸디메틸실릴(TBS)) 등이 있다.
용어 "히드록시-보호기"란 히드록시기에서의 원하지 않는 반응을 막기 위해 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록시 보호기로는 알킬기(예: 메틸, 에틸, t-부틸); 아실기(예: 아세틸과 같은 알카노일기); 아릴메틸기(예: 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오로메틸(Fm), 및 디페닐메틸(벤즈히드릴, DPM)); 실릴기(예: 트리메틸실릴(TMS) 및 t-부틸디메틸실릴(TBS)) 등이 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법 및 공정을 통해 용이하게 입수 가능한 출발물질로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 특정 측면을 하기 반응식에 나타내었다고 하더라도, 당업자는 본 발명의 모든 측면이 본 명세서에 기재된 방법을 이용하거나 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법, 시약, 및 출발물질을 이용함으로써 제조될 수 있다는 것을 알 것이다. 전형적인 또는 바람직한 방법 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어질 경우, 달리 나타내지 않는다면 다른 방법 조건 또한 이용될 수 있다는 것을 알 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 통상적인 최적화 방법에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 명백한 바와 같이, 소정의 작용기가 바람직하지 않은 반응이 일어나는 것을 막기 위해 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 구체적인 작용기를 위한 적절한 보호기의 선택 및 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기, 및 그들의 도입 및 제거가 T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 및 거기에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
한 합성 방법에서, 화학식 I 및 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 반응식 A에 나타낸 바와 같이 제조된다(하기 반응식에 나타낸 치환기 및 변수는 달리 나타내지 않 는다면 상기 나타낸 정의를 갖는다).
Figure 112006019710187-PCT00005
상기 반응식에서, P1은 히드록시-보호기이고, P2는 히드록시-보호기이며, L은 브로모와 같은 이탈기를 나타낸다.
반응식 A에 나타낸 바와 같이, 화학식 1 의 화합물을 우선 (R)-N 2 -[4-(2-아미 노에틸)페닐]-1-페닐에탄-1,2-디아민( 2 )와 반응시켜 화학식 3 의 중간체를 생성시킨다. 전형적으로, 이러한 반응은 염기의 존재 하에서 극성, 비양성자성 용매 중에서 가열하면서 수행한다. 보호기 P1은 전형적으로는 실리 보호기기이며, 그것은 전형적으로는 플루오라이드 또는 산 시약을 이용하여 화학식 3 의 중간체로부터 제거하여 화학식 4 의 중간체를 생성시킨다. 보호기 P2는 전형적으로는 벤질 보호기이며, 이것은 전형적으로는 Pd/C 촉매를 이용한 수소화에 의해 화학식 4 의 중간체로부터 제거하여 생성물을 생성시킨다.
본 출원에 기재된 반응에서 이용된 화학식 1 의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조되며, 그러한 방법은 예를 들어 미국 특허 6,653,323 B2 및 6,670,376 B1에 기재되어 있으며, 이 문헌들은 본 명세서에 참고로 통합되어 있다. 중간체 2 는 예를 들어, 하기 반응식 B에 나타낸 방법에 의해 용이하게 입수 가능한 출발물질로부터 제조된다.
Figure 112006019710187-PCT00006
상기 반응식 B에서, P3는 아미노-보호기를 나타내며, P4는 아미노-보호기를 나타낸다.
상기 반응식 B에 나타낸 바와 같이, 보호기 P3를 2-(4-니트로페닐)에틸아민, 5 의 아미노 질소에 부가하여 화학식 6 의 중간체를 생성시킨다. 보호기 P3는 전형적으로는 t-부톡시카르보닐(Boc)기이며, 이는 전형적으로는 염기 조건 하에서 디-t- 부틸 디카르보네이트(Boc2O)의 반응에 의해 부가된다. 중간체 6 를 환원시켜 화학식 7 의 중간체를 생성시킨다. 중간체 6 의 환원은 전형적으로 Pd/C 촉매를 사용한 수소화에 의해 이루어진다. 중간체 7 의 아민을 보호된 페닐 글라이신 8 과 결합시켜 화학식 9 의 중간체를 생성시킨다. 중간체 7 의 8 과의 결합반응은 펩티드 결합(coupling) 시약, 예를 들어 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드(EDC)를 이용하여 이루어질 수 있으며, 촉매, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 하이드레이트(HOAT)를 이용할 수 있다. 중간체 9 를 전형적으로는 산 조건 하에서 탈보호하여 화학식 10 의 중간체를 생성시키고, 화학식 10 의 중간체를 전형적으로는 보레인 환원제를 이용하여 환원시켜, (R)-N 2 -[4-(2-아미노에틸)페닐]-1-페닐에탄-1,2-디아민( 2 )를 형성시킨다.
중간체 2 의 제조를 실시예 1, 파트 a-e에서 더욱 설명하였다.
택일적으로, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 C에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006019710187-PCT00007
반응식 C에 따르면, 중간체 1 을 (S)-2-[4-(2-아미노에틸)-페닐아미노]-1-페닐에탄올( 11 )과 결합시켜 화학식 12 의 중간체를 생성시킨다. 전형적으로, 이러한 반응은 염기의 존재 하에서 극성, 비양성자성 용매 중에서 가열하면서 수행한다. 중간체 12 를 알콜을 이탈기로 전환시켜 친핵성 아자이드 음이온을 제공하는 디페닐포스포릴 아자이드와 같은 시약과 함께 반응시켜 화학식 13 의 중간체를 생성시킨다. 택일적으로는, 두 가지의 시약-시스템을 이용하여 중간체 12 를 아자이드 13 으로 전환시킬 수 있다. 그런 다음, 전형적으로는 실릴 보호기인 보호기 P1을 전형적으로는 플루오라이드 또는 산 시약을 이용하여 제거하여 화학식 14 의 중간체를 생성시킨다. 화학식 14 의 아자이드의 수소화 및 보호기 P2의 탈보호(P2가 벤질기와 같은 그룹일 경우 수소화에 의해 제거된다)를 동시에 수행함으로써, 생성물을 생성시킬 수 있다. 보호기 P2가 수소화가 용이하지 않을 경우, 추가적인 탈보호 단계가 필요하다.
중간체 11 은 하기 실시예 3, 파트 a에 기재한 바와 같이 2-(4-아미노페닐)에틸아민을 키랄 스티렌 옥사이드와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 대표적인 화합물 또는 그 중간체를 제조하기 위한 특정 반응 조건 및 다른 방법에 대한 보다 세부적인 사항은 하기 실시예에 기재하였다.
따라서, 방법의 측면에서, 본 발명은
하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 생성시키는 단계;
하기 화학식 V의 화합물에서 보호기 P1을 제거하여 화학식 Ⅵ의 화합물을 생 성시키는 단계; 및
하기 화학식 Ⅵ에서 보호기 P2를 제거하여 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는,
하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 또는 그의 입체이성질체를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006019710187-PCT00008
상기 화학식에서, P1은 히드록시-보호기이고, L은 이탈기이고, R1a, R2a, R3a, 및 R4a는 각각 독립적으로 화학식 I의 R1, R2, R3, 및 R4 와 동일한 것으로 정의되거나 -OP2이고, 여기에서 P2 는 히드록시-보호기이다;
Figure 112006019710187-PCT00009
상기 화학식에서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 화학식 I에서 정의된 바와 같다;
Figure 112006019710187-PCT00010
Figure 112006019710187-PCT00011
상기 R1a, R2a, R3a, 또는 R4a는 -OP2 이다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 화합물, 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물이 경구 또는 비경구 투여, 또는 흡입 투여와 같은 임의의 절절한 투여 형태로 제제화될 수 있다.
예를 들면, 화합물을 종래의 약제학적 담체 및 부형제와 함께 혼합할 수 있으며, 산제, 정제, 캡슐제, 엘릭실제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 이용될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물은 활성 화합물을 약 0.05 내지 약 90 중량%, 보다 일반적으로는 약 0.1 내지 약 30% 함유할 것이다. 약제학적 조성물은 옥수수 전분 또는 젤라틴, 락토오스, 황산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 인산칼슘, 염화나트륨, 및 알긴산과 같은 통상적인 담체 및 부형제를 함유할 것이다. 본 발명의 제제화에 통상적으로 사용되는 붕해제로는 크로스카멜로오스, 미정질 셀룰로오스, 옥수수전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 알긴산 등이 있다.
액상 조성물은 일반적으로 적절한 액체 담체(들), 예를 들어 에탄올, 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌글리콜과 같은 비수성 용매, 오일, 또는 물 중의, 선택적으로는 현탁화제, 가용화제(예: 사이클로덱스트린), 보존제, 계면활성제, 습윤제, 방향제, 또는 착색제와 함께, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 택일적으로는, 액상 제제는 재구성 가능한 산제로부터 제조될 수 있다.
예를 들어, 활성 화합물, 현탁화제, 수크로오스, 및 감미제를 함유하는 산제를 물로 재구성하여 현탁액을 형성시킬 수 있으며; 시럽은 활성성분, 수크로오스, 및 감미제를 함유하는 분말로부터 제조될 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적절한 약제학적 담체를 이용하여 제조할 수 있다. 그러한 담체의 예로는 스테아린산 마그네슘, 전분, 락토오스, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 및 예를 들어 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제 등이 있다. 정제는 또한 컬러 필름 코팅을 할 수 있으며, 담체(들)의 일부로서 색소가 포함될 수 있다. 또한, 활성성분은 친수성 또는 소수성 매트릭스를 포함하는 정제로서 제어 방출형 제형으로 제제화될 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 예를 들어, 활성 화합물 및 부형제를 경질 젤라틴 캡 슐에 충진시키는 것과 같은 통상적인 캡슐화 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 택일적으로는, 활성 화합물 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 반고형 매트릭스를 제조하고 경질 젤라틴 캡슐에 채우거나; 폴리에틸렌 글리콜 중의 활성성분의 용액 또는 식용 가능한 오일(예: 액체 파라핀 또는 분획화된 코코넛 오일) 중의 현탁액을 제조하여 연질 젤라틴 캡슐에 채울 수 있다.
포함될 수 있는 정제 결합제로는 아카시아, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리-비닐피롤리돈(Povidone), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수크로오스, 전분, 및 에틸셀룰로오스 등이 있다. 포함될 수 있는 활택제로는 스테아린산 마그네슘 또는 다른 금속 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘 유체, 탈크, 왁스, 오일, 및 콜로이드 실리카 등이 있다.
박하유, 동록유(oil of wintergreen), 체리 방향제 등과 같은 방향제 또한 사용될 수 있다. 부가적으로, 외관상 더욱 보기 좋은 제형을 제조하거나 제품의 식별을 돕기 위해 색소를 부가하는 것이 바람직할 수 있다.
비경구 투여 시 활성이 있는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 근육내, 경막내, 또는 정맥내 투여를 위해 제제화될 수 있다.
근육내 또는 경막내 투여를 위한 전형적인 조성물은 오일, 예를 들어 아라키스 오일(arachis oil) 또는 참깨유 중의 활성성분의 현탁액 또는 용액으로 구성될 것이다. 정맥내 투여 또는 경막내 투여를 위한 전형적인 조성물은, 예를 들어 활성성분, 및 덱스트로오스 또는 염화나트륨 또는 덱스트로오스 및 염화나트륨을 함유하는 멸균 등장 수용액으로 구성될 것이다. 다른 예로는 젖산화 링거 주사액, 젖산화 링거 플러스 덱스트로오스 주사액, Mormosol-M 및 덱스트로오스, Isolyte E, 아세틸화 링거 주사액 등이 있다. 선택적으로는, 공용매(예: 폴리에틸렌글리콜); 킬레이트제(예: 에틸렌디아민 테트라아세트산); 가용화제(예: 사이클로덱스트린); 및 항산화제(예: 소듐 메타바이설파이트)가 제제에 포함될 수 있다. 택일적으로는 용액을 동결건조한 다음, 투여하기 전 적절한 용매로 재구성할 수 있다.
국소 투여 시 활성이 있는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치("팻치")로서 제제화될 수 있다. 그러한 조성물로는 예를 들어 백킹(backing), 활성 화합물 저장소, 제어막, 라이너(liner), 및 접촉 접착제를 포함한다. 그러한 경피 팻치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적인 주입 또는 비연속적인 주입을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 약제학적 약물의 전달을 위한 경피 팻치의 구성 및 사용은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국특허 5,023,252를 참조하라. 그러한 팻치는 연속적인, 주기적인, 또는 필요 시 약제학적 약물을 전달하는 것으로 구축될 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 하나의 바람직한 방법은 흡입이다. 흡입은 약물을 호흡기에 직접적으로 전달하기 위한 효과적인 수단이다. 세 가지의 일반적인 유형의 약물 흡입 장치: 네불라이저 흡입기, 건조분말 흡입기(DPI), 및 미터 용량 흡입기(MDI)가 있다. 종래의 네불라이저 장치는 높은 속도의 흐름을 생성시켜 치료제가 환자의 호흡기로 전달되는 엷은 안개로서 스프레이 되도록 한다. 치료제는 용액 또는 흡입 가능한 미크론화된 입자의 현탁액과 같은 액체 형태로 제 제화되며, 여기서 미크론화란 전형적으로는 입자의 약 90% 이상이 약 10 ㎛ 미만의 직경을 갖는 것으로 정의된다.
종래의 네불라이저 장치에 사용하기 위한 전형적인 제제는 활성성분 약 0.05 ㎍/mL 내지 약 1 mg/mL 농도의 활성성분의 약제학적 염의 등장 수용액이다. 적절한 네불라이저 장치는 예를 들어 PARI GmbH(Starnberg, Germany)에 의해 시판된다. 다른 네불라이저 장치, 예를 들어 미국특허 6,123,068에 개시된 장치가 알려져 있다.
DPI는 전형적으로 치료성분을 환자가 흡입하는 동안 환자의 공기 흐름 중에 분산될 수 있는 자유롭게 유동하는 분말 형태로 투여한다. 분말을 분산시키기 위해 외부의 에너지원을 이용하는 또 다른 DPI 장치 또한 개발중에 있다. 자유 유동 분말을 획득하기 위해, 치료제는 적절한 부형제(예: 락토오스 또는 분말)과 함께 제제화될 수 있다. 건조 분말 제제는 예를 들어 건조 락토오스 입자를 적절한 형태, 예를 들어 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 미크론화 입자와 조합한 다음 건조 혼합(blending) 함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 방법으로는, 약물을 부형제 없이 제제화할 수 있다. 제제는 건조 분말 장치와 함께 사용하기 위한 건조 분말 디스펜서 또는 흡입 카트리지 또는 캡슐에 로딩한다.
상업적으로 시판되는 DPI 전달장치의 예는 Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC)(예를 들어 미국특허 5,035,237 참조); Diskus(GlaxoSmithKline)(예를 들어 미국특허 6,378,519 참조); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE)(예를 들어 미국특허 4,524,769 참조); 및 Rotahaler(GlaxoSmithKline)(예를 들어 미국특허 4,353,365 참조)을 포함한다. 또한, 적절한 DPI 장치의 예가 미국특허 5,415,162, 5,239,993, 5,715,810 및 그 참고문헌에 기재되어 있다.
MDI는 측정된 양의 치료제를 압축된 추진체 기체를 이용하여 배출시킨다. MDI 투여용 제제는 액화 추진제(propellant) 중의 활성성분의 용액 또는 현탁액을 포함한다. CCl3F와 같은 염화불화탄소가 전통적으로 추진체로서 이용되어 왔으나, 오존층에 대한 부정적인 영향의 우려 때문에, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFA 227)과 같은 하이드로플루오로알칸(HFA)을 이용한 제제가 개발되었다. MDI 투여용 HFA 제제의 추가적인 성분은 에탄올 또는 펜탄과 같은 공용매, 및 소르비탄 트리올레이트, 올레산, 레시틴, 및 글리세린과 같은 계면활성제를 포함한다(예를 들어, 미국특허 5,225,183, EP 0717987 A2, 및 WO 92/22286 참조).
따라서, MDI 투여를 위한 적절한 제제는 본 발명의 결정형 약물 약 0.001 중량% 내지 약 2 중량%, 에탄올 약 0 중량% 내지 약 20 중량%, 계면활성제 약 0 중량% 내지 약 5 중량%를 나머지 비율의 HFA 추진체와 함께 포함할 수 있다. 제제를 제조하기 위한 일 구현예에서 냉각되거나 가압된 하이이드로플루오로알칸을 본 발명의 결정형 화합물, 에탄올(존재할 경우), 및 계면활성제(존재할 경우)을 함유하는 바이얼에 부가한다. 현탁액을 제조하기 위해, 약제학적 염은 미크론화된 입자로서 제공된다. 제제를 MDI 장치의 일부를 형성하는 에어로졸 캐니스터에 로딩한 다. 특히 HFA 추진체를 사용하도록 개발된 MDI 장치의 예가 미국특허 6,006,745 및 6,143,227에 제공되어 있다.
또 다른 제제에서, 현탁 제제는 활성성분의 약제학적 염의 미크론화된 입자에 계면활성제 코팅을 분무건조함으로써 제조한다(예를 들어, WO 99/53901 및 WO 00/61108 참조). 흡입 가능한 입자를 제조하는 방법, 및 흡입 투약을 위해 적절한 제제 및 장치의 추가적인 예는 미국특허 6,268,533, 5,983,956, 5,874,063, 및 6,221,398, 그리고 WO 99/55319 및 WO　00/30614을 참조하라.
구체적인 투여 방법에 적절한 본 발명의 화합물의 어떠한 형태(즉, 유리 염기, 약제학적 염, 또는 용매화물)도 상기 논의된 약제학적 조성물에 사용될 수 있다는 것으로 이해하여야 할 것이다.
본 발명의 활성 화합물은 β2 아드레날린 수용체 작용제로서 유용하며, 그러므로 포유류의 β2 아드레날린 수용체에 의해 매개되거나 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 의학적 질환 또는 상태, 즉 β2 아드레날린 수용체 작용제로 치료 시 완화되는 의학적 상태를 치료하는데 유용하다. 그러한 의학적 상태는 천식 또는 만성 폐색성 폐질환과 같은 폐질환, 조산, 신경학적 질환, 심장 질환, 또는 염증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에서 유효하며 일반적으로 치료학적으로 유효한 양으로 투여한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 내과의사가 선택된 투여경로, 투여되는 실제 화합물 및 그것의 상대적인 활성, 나이, 체중, 및 개별적인 환자의 반응성, 환자 증상의 중증도를 포함한 관련된 상황을 고려하여 결정할 것이다.
흡입투여용 치료제의 적절한 투여량은 약 0.05 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일, 바람직하게는 약 0.1 ㎍/일 내지 약 500 ㎍/일의 범위이다. 특정 전달 장치를 특징으로 하는 폐에 전달되는 활성성분의 비율은 흡입 투여를 위해 적절한 투여량을 결정할 때 고려되는 것으로 이해하여야 할 것이다.
화합물은 주기적인 투여:매주, 주당 여러번, 또는 하루에 여러번 투여와 같이 투여될 수 있다. 투여 요법은 예를 들어, 수주 또는 수개월 동안 오랜 시간에 걸쳐 투여할 것을 필요로 할 수 있으며, 또는 투여 요법은 만성적인 투여를 필요로 할 수 있다. 경구 투여에 적절한 투여량은 일반적으로 약 0.05 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 바람직하게는 0.5 내지 1000 ㎍/일의 범위이다.
다른 특성 중에서도, 본 발명의 화합물은 β2 아드레날린 수용체의 강력하고 선택적인 작용제인 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 β1 아드레날린 수용체 및 β3 아드레날린 수용체에 비해 β2 아드레날린 수용체에 탁월한 선택성을 갖는 것으로 입증되었다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 놀랍고도 예측하지 못한 작용 시간을 갖는 것으로 밝혀졌다. 하기 생물학적 어세이에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 기관지 보호의 동물 모델에서 24 시간이 넘는 작용시간을 갖는 것으로 입증되었다.
따라서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 본 발 명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 포유류의 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 활성성분은 또한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 병용 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 항염증제(예: 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)), 항콜린제(특히 무스카린 수용체 길항제), 다른 β2 아드레날린 수용체 작용제, 항감염제(예: 항생제 또는 항바이러스제), 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어 항염증제, 항콜린제, 또 다른 β2 아드레날린 수용체 작용제, 항감염제, 또는 항히스타민제와 함께 포함하는 조합을 제공한다.
다른 치료제는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태로 이용될 수 있다. 적절하게는, 다른 치료제가 광학적으로 순수한 입체 이성질체로서 이용될 수 있다.
적절한 항염증제는 코르티코스테로이드 및 NSAIDs를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 코르티코스테로이드는 항염증 활성을 갖는 경구 및 흡입 투여되는 코르티코스테로이드 및 그의 프로드럭이다. 그러한 예로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α, 9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루우로메틸 에스테르, 6α, 9α-디 플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3S-일) 에스테르, 베클로메타손 에스테르(예: 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소나이드, 플루니솔라이드, 모메타손 에스테르(예: 퓨로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토나이드, 로플레포나이드, 시클레소나이드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126 등이 있다. 바람직한 코르티코스테로이드로는 플루티카손 프로피오네이트, 6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 및 6α, 9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 등이 있으며, 보다 바람직하게는 6α, 9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르이다.
적절한 NSAIDs는 소듐 크로모글리케이트; 네도크로밀 소듐; 포스포디에스터라제(PDE) 억제제(예: 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합 PDE3/PDE4 억제제); 류코트리엔 길항제(예: 몬테루카스트); 류코트리엔 합성 억제제; iNOS 억제제; 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제와 같은 프로테아제 억제제; 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제(예: 아데노신 2a 작용제); 사이토카인 길항제(예; 인터루킨 길항제(αIL 항체), 특히 αIL-4 치료, αIL-3 치료, 또는 그 조합과 같은 케모카인 길항제); 또는 사이토카인 합성 억제제 등이 있다. 적절한 다른 β2 아드레날린 수용체로는 살메테롤(에: 크시나포에이트), 살부타몰(예: 술페이트 또는 유리염기), 포르모테롤(예: 퓨마레이트), 페노테롤 또는 터부탈린 및 그들의 염 등이 있다.
또한, 본 발명의 활성성분을 포스포디에스터라제 4(PDE 4) 억제제 또는 혼합 PDE3/PDE4 억제제와 조합하여 이용하는 것 또한 흥미롭다. 대표적인 포스페디에스터라제-4(PDE4) 억제제 또는 혼합 PDE3/PDE4 억제제의 예로는 cis 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온; cis-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-ol]; cis-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 대표적인 PDE4 또는 혼합 PDE4/PDE3 억제제로는 AWD-12-281 (elbion); NCS-613 (INSERM); D-4418 (Chiroscience and Schering-Plough); CI-1018 또는 PD-168787 (Pfizer); WO99/16766 (Kyowa Hakko)에 개시되어 있는 벤조디옥솔 화합물; K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); 로플루미라스트(Byk-Gulden); WO99/47505(Byk-Gulden)에 개시되어 있는 프탈라지논 화합물; 푸마펜트린(Byk-Gulden, 현재 Altana); 아로필린(Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vernalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); 및 T2585 (Tanabe Seiyaku) 등이 있다.
적절한 항콜린제는 무스카린 수용체에 길항제로서 작용하는 화합물, 특히 M1, M2, 또는 M3 수용체, 또는 이들이 조합의 길항제인 화합물이다. 그러한 예의 화합물은 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 히요사이아민과 같은 벨라돈나 식물의 알칼로이드를 포함하며, 이러한 화합물은 통상적으로 3급 아민의 염 형태로서 투여된다. 이러한 약물, 특히 염 형태의 약물은 많은 상업적 공급원으로부터 용이하게 입수 가능하거나 문헌의 데이터로부터 제조될 수 있다:
아트로핀 - CAS-51-55-8 또는 CAS-51-48-1 (무수형), 황산 아트로핀 - CAS-5908-99-6; 아트로핀 옥사이드 - CAS-4438-22-6 또는 그의 HCl 염 - CAS-4574-60-1 및 메틸아트로핀 니트레이트 - CAS-52-88-0.
호마트로핀 - CAS-87-00-3, 브롬산염 - CAS-51-56-9, 메틸브로마이드염 - CAS-80-49-9.
히요사이아민 (d, l) - CAS-101-31-5, 염산염 - CAS-306-03-6 및 술페이트염 - CAS-6835-16-1.
스코폴라민 - CAS-51-34-3, 브롬산염 - CAS-6533-68-2, 메틸브로마이드염- CAS-155-41-9.
바람직한 항콜린제는 Atrovent라는 상표로 판매되는 이프라트로피움(예: 브로마이드로서), 옥시트로피움(예: 브로마이드로서), 및 티오트로피움(예: 브로마이드로서)(CAS-139404-48-1). 특히, 메탄텔린(CAS-53-46-3), 프로판테린 브로마이드(CAS- 50-34-9), 아니소트로핀 메틸브로마이드 또는 Valpin 50(CAS- 80-50-2), 클리디늄 브로마이드(Quarzan, CAS-3485-62-9), 코피롤레이트(Robinul), 이소프로파 마이드 요오다이드(CAS-71-81-8), 메펜졸레이트 브로마이드(미국특허 2,918,408), 트리디헥세틸 클로라이드(Pathilone, CAS-4310-35-4), 및 헥소시클리움 메틸술페이트(Tral, CAS-115-63-9)에 관심이 있다. 또한, 시클로펜톨레이트 염산(CAS-5870-29-1), 트로픽아마이드(CAS-1508-75-4), 트리헥시페니딜 염산(CAS-144-11-6), 피렌제핀(CAS-29868-97-1), 텔렌제핀(CAS-80880-90-9), AF-DX 116, 또는 메톡트라민, 및 참고로 본 명세서에 통합되어 있는 WO01/04118에 개시된 화합물을 참조하라.
적절한 항히스타민제(H1-수용체 길항제라고도 한다)는 H1-수용체를 억제하고 인간에 사용하기에 안전한 것으로 공지되어 있는 수많은 길항제 중 임의의 하나 이상을 포함한다. 모두 히스타민의 H1-수용체와의 상호작용의 가역적이고, 경쟁적인 억제제이다. 대부분 제 1 세대 길항제인 대다수의 이러한 억제제는 그들이 코어 구조에 기초하여 에탄올아민, 에틸렌디아민, 및 알킬아민으로 분류될 수 있다. 또한, 다른 제 1 세대 항히스타민제는 피페라진 및 페노티아진으로 분류될 수 있다. 진정작용을 유발하지 않는 제 2 세대 길항제는 코어 에틸렌기(알킬아민)를 보유하거나 피페라진 또는 피페리딘과 같은 삼급아민기를 갖는다는 점에 있어서 유사한 구조-활성 관계(SAR)를 갖는다. 대표적인 길항제로는 다음과 같다:
에탄올아민: 카르비녹사민 말레에이트, 클레마스틴 퓨마레이트, 디펜히드리민 염산, 및 디멘하이드리네이트.
에틸렌디아민: 피릴아민 암레에이트, 트리펠렌아민 HCl, 및 트리펠렌아민 시트레이트.
알킬아민: 클로르페니라민 및 말레이트염와 같은 그의 염, 및 아크리바스틴.
피페라진: 히드록시진 HCl, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 HCl, 시클리진 락테이트, 메클리진 HCl, 및 세티리진 HCl.
피페리딘: 아스테미졸, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘, 또는 그의 데스카르보에톡시 유사체, 및 테르페나딘 및 펙소페나딘 염산, 또는 또 다른 약제학적으로 허용 가능한 염.
아젤라스틴 염산은 본 발명의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 또 다른 H1 수용체 길항제이다.
바람직한 항히스타민제의 예는 메타피릴렌 및 로라타딘이다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합을 제공한다. 특히, 본 발명은 코르티코스테로이드가 플루티카손이거나, 코르티코스테로이드가 6α, 9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루우로메틸 에스테르, 6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3S-일) 에스테르인 조합을 제공한다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 및 PDE4 억제제를 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 및 항콜린제를 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 및 항히스타민제를 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 및 PDE4 억제제와 코르티코스테로이드를 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 및 항콜린제와 코르티코스테로이드를 포함하는 조합을 제공한다.
상기 조합에서 사용된 용어 "화학식 I의 화합물"은 화학식 Ⅱ의 화합물 및 바람직한 그들의 그룹, 그리고 임의의 개별적으로 개시된 화합물 또는 화합물들을 포함한다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 선택적으로 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 및 상기한 바와 같은 하나 이상의 다른 치료제와의 조합을 포함한다.
그러한 조합의 개별적인 화합물은 별도의 또는 조합된 약제학적 제제 중에서 순서에 따라 또는 동시에 투여될 수 있다. 공지된 치료제의 적절한 투여량은 당업자가 용이하게 알 수 있을 것이다. 그러므로, 본 발명의 치료방법은 그러한 조합의 개별적인 화합물을 순서에 따라 또는 별개의 약물로서 또는 조합된 약제학제 제제로서 동시에 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 포유류에게 치료학적으로 유효한양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는 포유류의 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련이 있는 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물이 β2 아드레날린 수용체 작용제이기 때문에, 그러한 화합물은 또한 β2 아드레날린 수용체 작용제를 갖는 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구하기 위한 연구 도구, 또는 새로운 β2 아드레날린 수용체 작용제를 발견하기위한 연구 도구로서 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 다른 β 아드레날린 서브타입 수용체에서의 결합 및 기능적 활성에 비해 β2 아드레날린 수용체에서의 활성을 나타내기 때문에 그러한 화합물은 또한 생물학적 시스템 또는 샘플에서 β2 아드레날린 수용체에서의 선택적인 작동 효과를 연구하는데 유용하다. β2 아드레날린 수용체를 갖는 임의의 적절한 생물학적 시스템 또는 샘플이 in vitro 또는 in vivo에서 수행할 수 있는 그러한 연구에 이용될 수 있다.
그러한 연구에 적절한 대표적인 생물학적 시스템 또는 샘플은 세포, 세포 추출물, 원형질막, 조직 샘플, 포유류(예: 마우스, 랫트, 기나아피그, 토기, 개, 돼지 등) 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. β2 아드레날린 수용체를 작동시키는 효과는 라디오리간드 결합 어세이 및 기능적 어세이와 같은 종래의 방법 및 기구(예: 하기한 바와 같은 세포 내 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 리간드-매개 변화 어세이 또는 유사한 특성을 갖는 어세이)를 이용하여 결정한다. 본 발명의 화합물이 β2 아드레날린 수용체를 작동시키는 양은 약 1 나노몰 내지 약 1000 나노몰의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물이 새로운 β2 아드레날린 수용체를 발견해내기 위한 도구로서 이용될 경우, 본 발명은 또한 별개의 구현예로서 대상 시험 화합물의 규명하기 위한 비교 데이터의 생성 및 테스트 데이터의 분석 모두를 포함한다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 설명한다. 본 발명의 활성 화합물의 제제화를 위한 부가적인 적절한 담체는 또한 Remington : The Science and Practice of Pharmacy,20 th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2000에서 찾아볼 수 있다.
본 발명을 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 염산의 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 첨부된 도면을 참조하여 설명한다.
제제화 실시예 A
이 실시예는 본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다:
Figure 112006019710187-PCT00012
상기 성분들을 혼합하고 경질-쉘 젤라틴 캡슐에 채운다.
제제화 실시예 B
이 실시예는 본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 또 다른 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다:
Figure 112006019710187-PCT00013
상기 성분들을 긴밀하게 혼합하고 단일 정제로서 타정한다.
제제화 실시예 C
이 실시예는 본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다:
하기 조성을 갖는 경구 현탁액을 제조한다.
Figure 112006019710187-PCT00014
제제화 실시예 D
이 실시예는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다:
하기 조성을 갖는 pH 4로 완충화된 주사 제제를 제조한다.
Figure 112006019710187-PCT00015
제제화 실시예 E
이 실시예는 본 발명의 화합물의 주사투여를 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다.
본 발명의 화합물 1 mg에 멸균수 20 mL를 부가함으로써 재구성된 용액을 제조한다. 그런 다음, 그 용액을 사용하기 전에 활성 화합물과 양립 가능한 정맥 투여용 액체 200 mL로 희석한다. 그러한 액체는 5% 덱스트로오스 용액, 0.9% 염화나 트륨 용액, 또는 5% 덱스트로오스 및 0.9% 염화나트륨의 혼합 용액으로부터 선택된다. 다른 예로는 젖산화 링거 주사액, 젖산화 링거 플러스 5% 덱스트로오스 주사액, Mormosol-M 및 5% 덱스트로오스, Isolyte E, 아세틸화 링거 주사액 등이 있다.
제제화 실시예 F
이 실시예는 본 발명의 화합물의 국소 적용을 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다:
Figure 112006019710187-PCT00016
물을 제외하고 상기 성분 모두를 혼합하고 교반하면서 60℃로 가열한다. 성분들을 유화시키기 위해 60℃의 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 부가한 다음, 물을 부가하여 100 g이 되도록 한다.
제제화 실시예 G
이 실시예는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다.
활성 화합물의 약제학적 염 0.1 mg을 시트르산으로 산성화된 0.9% 염화나트륨 용액 중에 용해시킴으로써, 네불라이저에 사용하기 위한 수성 에어로졸 제제를 제조한다. 혼합물을 교반하고 활성 염이 용해될 때까지 소니케이션한다. 용액의 pH를 NaOH를 서서히 부가함으로써 3 내지 8의 범위의 값으로 조정한다.
제제화 실시예 H
이 실시예는 흡입 카트리지에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 건조 분말 제제의 제조를 나타낸다.
젤라틴 흡입 카트리지를 하기 성분을 함유하는 약제학적 조성물로 채운다.
Figure 112006019710187-PCT00017
활성성분의 약제학적 염을 락토오스와 블렌딩하기 전에 미크론화 한다. 카트리지의 내용물은 분말 흡입기를 이용하여 투여한다.
제제화 실시예 I
이 실시예는 건조 분말 흡입장치에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 건조 분말 제제의 제조를 나타낸다.
미크론화된 약제학적 염의 락토오스에 대한 벌크 제제화 비율을 1:200로 하여 약제학적 조성물을 제조한다. 그 조성물을 투여 당 활성 약물성분 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍을 전달할 수 있는 건조 분말 흡입 장치에 채운다.
제제화 실시예 J
이 실시예는 미터 용량 흡입기에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 제제의 제조를 나타낸다.
탈미네랄 수 100 mL 중에 트레할로오스 0.5 g 및 레시틴 0.5 g을 용해시켜 형성된 콜로이드 용액 중에 10 ㎛ 미만의 평균 크기를 갖는 미크론화 입자로서 활성 화합물 5 g을 분산시킴으로써, 활성 화합물의 약제학적 염 5%, 레시틴 0.5%, 및 트레할로오스 0.5%를 함유하는 현탁액을 제조한다. 그 현탁액을 분무 건조하고, 그 결과 생성된 물질을 평균 직경 1.5 ㎛ 미만의 입자로 미크론화 한다. 그 입자물질을 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 함께 캐니스터에 로딩한다.
제제화 실시예 K
이 실시예는 미터 용량 흡입기에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 제제의 제조를 나타낸다.
탈미네랄 수 200 mL 중에 레시틴 0.2 g을 용해시켜 형성된 용액 중에 10 ㎛ 미만의 평균 크기를 갖는 미크론화 입자로서 활성 화합물 10 g을 분산시킴으로써, 활성 화합물의 약제학적 염 5% 및 레시틴 0.1%를 함유하는 현탁액을 제조한다. 그 현탁액을 분무 건조하고, 그 결과 생성된 물질을 평균 직경 1.5 ㎛ 미만의 입자로 미크론화 한다. 그 입자물질을 가압된 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판과 함께 캐니스터에 로딩한다.
생물학적 어세이
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 생물학적 활성을 나타내며, 의학적 치료에 유용하다. β2 아드레날린 수용체에 결합하는 화합물의 능력뿐만 아니라 그 선택성, 작용제 강도, 및 내재적 활성을 하기 테스트 A-B를 이 용하여 입증하거나 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 테스트를 이용하여 입증할 수 있다.
약어
%Eff % 효능
ATCC American Type Culture Collection
BSA 소혈청알부민
cAMP 아데노신 3':5'-시클릭 모노포스페이트
DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
DMSO 디메틸 술포시드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
Emax 최대 효능
FBS 우태아혈청
Gly 글라이신
HEK-293 인간 태아 신장 - 293
PBS 인산 완충 식염수
rpm 회전수/분
Tris 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
인간 β 1 또는 β 2 아드레날린 수용체를 발현하는 세포로부터의 멤브레인 제 조
클론된 인간 β1 또는 β2 아드레날린 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK-293 유래 세포주를 각각 500 ㎍/mL Geneticin의 존재 하에서 10%의 희석된 FBS를 갖는 DMEM 중에서 컨플루언시에 가깝도록 증식시켰다. 그 세포 단일층을 세포 스크레이퍼를 이용하여 Versene 1:5,000(PBS 중의 0.2 g/L EDTA)를 세웠다. 세포를 1,000 rpm에서 원심분리 함으로써 펠렛으로 하고, 세포 펠렛을 -80℃에서 냉동보관하거나 멤브레인을 즉시 제조하였다. 제조를 위해, 세포 펠렛을 용해(lysis) 버퍼(10 mM Tris/HCL pH 7.4 @ 4℃, 버퍼(Roche cat.# 1697498, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) 50 mL당 "Complete Protease Inhibitor Cocktail Tablets with 2　mM EDTA"의 정제 하나) 중에 재현탁하고, 얼음 상에서 긴밀하게 맞춰진 Dounce 글래스 호모게나이저(20 스트로크)를 이용하여 균질화 하였다. 균질화물을 20,000 x g에서 원심분리하고, 펠렛을 상기한 바와 같이 재현탁하고 원심분리함으로써 용해 버퍼로 1 회 세척하였다. 최종 펠렛을 멤브레인 버퍼(75 mM Tris/HCl pH 7.4, 12.5 mM MgCl2, 1　mM EDTA @　25℃) 중에 재현탁하였다. 멤브레인 현탁액의 단백질 농도를 Bradford 방법(Bradford MM., Analytical Biochemistry, 1976, 72, 248-54)에 의해 결정하였다. 멤브레인을 -80℃에서 분액하여 냉동보관 하였다.
테스트 A
인간 β 1 및 β 2 아드레날린 수용체에 대한 라디오리간드 결합 어세이
어세이 버퍼(75 mM Tris/HCl pH 7.4 @ 25℃, 12.5　mM MgCl2, 1　mM EDTA, 0.2% BSA) 중의 인간 β2 아드레날린 수용체를 함유하는 멤브레인의 막 단백질 5 ㎍ 또는 인간 β1 아드레날린 수용체를 함유하는 멤브레인의 막 단백질 2.5 ㎍에 대해 96-웰 마이크로타이터 플레이트 중에서 총 어세이 부피 100 ㎕로 하여 결합 어세이를 수행하였다. 라디오리간드의 Kd 값 결정을 위한 포화 결합 연구를 0.01 nM - 200 nM 범위의 10 가지의 서로 다른 농도의 [3H]디하이드로알프레놀롤(NET-720, 100　Ci/mmol, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA)을 이용하여 수행하였다. 화합물의 pKi 값을 결정하기 위한 치환 어세이를 1 nM의 [3H]디하이드로알프레놀롤 및 40 pM - 10 μM 범위의 10 가지의 서로 다른 농도의 화합물을 이용하여 수행하였다. 화합물을 용해 버퍼(50% DMSO를 갖는 pH3.0의 25 mM Gly-HCl) 중에 10 mM의 농도로 용해한 다음, pH 3.0의 50 mM Gly-HCl 중에 1 mM로 희석하고, 그로부터 어세이 버퍼로 계열희석하였다. 비특이적 결합을 10 μM의 비라벨링된 알프레놀롤의 존재 하에서 결정하였다. 어세이를 실온에서 90분동안 배양하고, 결합 반응을 0.3% 폴리에틸렌이민 중에 미리 담지된 GF/B 유리 섬유 필터 플레이트(Packard BioScience Co., Meriden, CT)를 통해 신속하게 여과함으로써 종결시켰다. 필터 플레이트를 비결합 라디오 활성을 제거하기 위해 여과 버퍼(75　mM Tris/HCl pH 7.4 @ 4℃, 12.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA)로 3 회 세척하였다. 플레이트를 건조하고, 50 ㎕의 Microscint-20 액체 신틸레이션 액체(Packard BioScience Co., Meriden, CT)를 부가하고, 플레이트를 Packard Topcount 액체 신틸레이션 카운터(Packard BioScience Co., Meriden, CT) 중에서 카운팅하였다. 결합 데이터를 하나의 사이트 경쟁에 대한 3-파라미터 모델을 이용하여 GraphPad Prism Software package (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)로 비선형 회귀 분석법에 의해 분석하였다. 곡선의 미니멈(minimum)을 10 μM 알프레놀롤의 존재 하에서 결정한 비특이적 결합의 값으로 고정하였다. 화합물의 Ki 값을 관찰된 IC50 값 및 라디오리간드의 K d 값으로부터 Cheng-Prusoff 식을 이용하여 계산하였다(Cheng Y, and Prusoff WH., Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 23, 3099-108). 수용체 서브타입의 선택성을 Ki(β1)/Ki(β2)의 비율로서 계산하였다. 본 발명의 화합물은 β1 아드레날린 수용체에 비해 β2 아드레날린 수용체에서 더 강하게 결합하여, Ki(β1)>Ki(β2)인 것으로 나타났으며, 약 100 보다 더 큰 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
테스트 B
인간 β 1 아드레날린 수용체, β 2 아드레날린 수용체, 및 β 3 아드레날린 수용체를 각각 이종 유래로 발현하는 세포주를 이용한 전체 세포 cAMP 플래쉬플레이 트 어 세이
클론된 인간 β1 아드레날린 수용체(클론 H34.1)를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포주를 10% FBS 및 500 ㎍/mL Geneticin이 보강된 DMEM으로 구성된 배지 중에서 70~90%의 컨플루언시로 증식시켰다. 클론된 인간 β2 아드레날린 수용체(클론 H24.14)를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포주를 동일한 배지 중에서 충분한 컨플루언시로 증식시켰다. 클론된 인간 β3-아드레날린 수용체를 안정적으로 발현하는 인간 CHO-K1 세포주를 매 다섯 번째 계대마다 10% FBS 및 800 ㎍/mL Geneticin이 보강된 Ham's F-12 배지 중에 70~90%의 컨플루언시로 증식시켰다. 어세이 하기 전날, 배양물을 항생제 없는 동일한 증식 배지로 스위칭 하였다.
제작사의 지시에 따라 125I-cAMP를 구비한 Flashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA)을 이용하여 라디어이뮤노어세이 포맷으로 cAMP 어세이를 수행하였다.
어세이 하는 날, 세포를 PBS로 1 회 세척하고, Versene 1:5,000(PBS 중의 0.2 g/L EDTA)로 세우고 카운팅하였다. 세포를 1,000 rpm에서 원심분리 함으로써 펠렛으로 하고, 미리 37℃로 데운 자극 버퍼 중에 재현탁 하였다. β1-아드레날린 수용체를 발현하는 세포의 경우, 10 nM ICI 118,551을 자극 버퍼에 부가하고, 세포를 10 분간 37℃에서 배양하였다. 세포를 β1-아드레날린 수용체, β2-아드레날린 수용체, 및 β3-아드레날린 수용체 발현 세포 각각에 대해 30,000, 40,000, 및 70,000 세포/웰의 최종 농도로 사용하였다. 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시킨 다음, 50 mM Gly-HCl pH 3.0 중에 1 mM로 희석하고, 그로부터 어세이 버퍼(75 mM Tris/HCl pH 7.4 @ 25℃, 12.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.2% BSA)로 계열 희 석하였다. 화합물을 10μM 내지 9.5 pM 범위의 11 개의 서로 다른 농도에서 테스트 하였다. 반응을 37℃에서 10 분간 배양하고, 100 ㎕의 아이스-콜드 검출 버퍼를 부가함으로써 중지시켰다. 플레이트를 밀봉하고 밤새 4℃에서 배양하고, 다음 날 톱카운트 신틸레이션 카운터(Packard BioScience Co., Meriden, CT)에서 카운팅 하였다. 반응물의 mL당 생성된 cAMP의 양을 제조사의 매뉴얼에 기재되어 있는 바와 같이 샘플에서 관찰된 합계(conut) 및 cAMP 표준에 기초하여 계산하였다. 데이터를 S 자형 용량-반응 곡선(경사 기울기=1)에 대한 3-파라미터 모델을 이용하여 GraphPad Prism Software package(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)로 비선형 회귀 분석법에 의해 분석하였다. 작용제의 강도를 pEC50 값으로서 표현하였다.
이 어세이에서 본 발명의 화합물은 pEC50 값이 약 8.5보다 큰 것으로 나타나, β2 아드레날린 수용체에서 강력한 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 또한, 테스트한 화합물은 β1 수용체 및 β3 수용체에서의 기능적 활성에 비해 β2 수용체에서의 기능적 활성에 있어서 선택성을 갖는 것으로 입증되었다. 특히, 본 발명의 화합물은 EC50(β1)/EC50(β2)의 비율이 약 50 보다 크고, EC50(β3)/EC50(β2)의 비율이 약 600 보다 큰 것으로 입증되었다.
테스트 C
인간 β 2 아드레날린 수용체를 내인적으로 발현하는 폐 상피 세포주를 이용한 전체 세포 cAMP 플래쉬플레이트 어세이
내인적 수준의 β2 아드레날린 수용체를 발현하는 세포주에서의 작용제의 강도 및 효능(고유 활성)을 결정하기 위해, 인간 폐 상피 세포주(BEAS-2B)를 이용하였다(ATCC CRL-9609, American Type Culture Collection, Manassas, VA) (January B, et al., British Journal of Pharmacology, 1998, 123, 4, 701-11). 세포를 완전, 무혈청 배지(에피네프린 및 레틴산 함유 LHC-9 배지, cat # 181-500, Biosource International, Camarillo, CA) 중에서 75~90%의 컨플루언시로 증식시켰다. 어세이 하기 전날, 배지를 LHC-8(에피네프린 또는 레틴산 무함유, cat # 141-500, Biosource International, Camarillo, CA)으로 스위칭 하였다.
제작사의 지시에 따라 125I-cAMP를 구비한 Flashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA)을 이용하여 라디어이뮤노어세이 포맷으로 cAMP 어세이를 수행하였다.
어세이 하는 날, 세포를 PBS로 1 회 세척하고, PBS 중의 EDTA 5 mM로 세우고 스크레이핑 함으로써 세우고, 카운팅하였다. 세포를 1,000 rpm에서 원심분리 함으로써 펠렛으로 하고, 미리 37℃로 데운 자극 버퍼 중에 재현탁하여 최종농도가 600,000 세포/mL가 되도록 하였다. 어세이에서 세포를 30,000 세포/웰의 최종 농도로 하여 사용하였다. 화합물을 용해 버퍼(50% DMSO를 함유하는 25 mM Gly-HCl pH 3.0) 중에 10 mM의 농도로 용해한 다음, 50 mM Gly-HCl pH 3.0 중에 1 mM로 희 석하고, 그로부터 어세이 버퍼(75 mM Tris/HCl pH 7.4 @ 25℃, 12.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.2% BSA)로 계열 희석하였다.
화합물을 10μM 내지 40 pM 범위의 10 개의 서로 다른 농도에서 어세이에서 테스트하였다. 최대 반응을 10 μM 이소프로테레놀의 존재 하에서 결정하였다. 반응을 37℃에서 10 분간 배양하고, 100 ㎕의 아이스-콜드 검출 버퍼를 부가함으로써 중지시켰다. 플레이트를 밀봉하고 밤새 4℃에서 배양하고, 다음날 아침 톱카운트 신틸레이션 카운터(Packard BioScience Co., Meriden, CT)에서 카운팅 하였다. 반응물의 mL당 생성된 cAMP의 양을 제조사의 매뉴얼에 기재되어 있는 바와 같이 샘플 및 cAMP 표준에서 관찰된 합계(conut)에 기초하여 계산하였다. 데이터를 다양한 기울기를 갖는 S 자형 용량-반응의 4-파라미터 모델을 이용하여 GraphPad Prism Software package(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)로 비선형 회귀 분석법에 의해 분석하였다. 이 어세이에서 시험한 본 발명의 화합물은 pEC50 값이 약 8보다 큰 것으로 입증되었다.
화합물의 효능(%Eff)을 관찰된 Emax(피팅된 곡선의 정점) 및 10 μM 이소프로테레놀에 대해 얻어진 최대 반응의 비율로부터 계산하였으며, 이소프로테레놀에 대한 %Eff로서 표현하였다. 시험 화합물은 %Eff가 약 50 보다 큰 것으로 입증되었다.
테스트 D
기니아피그 모델에서 아세틸콜린-유도 기관지 연축(bronchospasm)에 대한 기 관지 보호 어세이
체중이 250 내지 350 g 나가는 웅성 기니아피그(Duncan-Hartley (HsdPoc:DH) Harlan, Madison, WI) 6 마리로 구성된 그룹을 케이지 카드에 의해 개별적으로 표시하였다. 연구 내내 동물이 음식 및 물을 마음껏 먹을 수 있도록 하였다.
신체 전체 노출 투여 챔버(R&S Molds, San Carlos,　CA) 중에서 시험 화합물을 10 분에 걸쳐 흡입에 의해 투여하였다. 에어로졸이 중앙의 매니폴드(manifold)로부터 6 개의 개별적인 챔버로 동시에 투여되도록 투여 챔버를 배열하였다. 60 분의 순응 기간 및 10 간의 분무된 주사용수(WFI)에의 노출 후에, 기니아피그를 시험 화합물 또는 담체(WFI)의 에어로졸에 노출시켰다. 이러한 에어로졸은 기체 혼합물(CO2　=　5%,　O2　=　21%　and　N2　=　74%)을 22 psi의 압력으로 추진시킨 LC Star Nebulizer Set(Model　22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian,　VA)로부터 생성시켰다. 이러한 작동 압력에서 네불라이저를 통한 기체의 흐름은 약 3 L/분이었다. 생성된 에어로졸을 양의 압력에 의해 챔버로 추진시켰다. 에어로졸화된 용액의 전달 동안 희석 공기를 전혀 사용하지 않았다. 10 분간 분무하는 동안, 약 1.8 mL의 용액이 분무되었다. 이것은 채워진 네불라이저의 분무 전 및 후의 무게를 비교함으로써 측정하였다.
흡입에 의해 투여된 화합물의 기관지 보호 효과를 투여 후 1.5, 24, 48, 및 72 시간에 신체 전체의 혈량측정법(plethysmography)를 이용하여 평가하였다. 폐 평가를 개시하기 45 분 전에, 각각의 기니아피그를 케타민(43.75　mg/kg), 크실라진 (3.50　mg/kg) 및 아세프로마진(1.05　mg/kg)의 근육주사로 마취하였다. 수술 부위를 면도한 후에, 70% 에탄올로 닦아내고, 목의 앞쪽에 2-5 cm 미드라인 절개를 하였다. 그런 다음, 경정맥을 분리하고, 식염수가 채워진 폴리에티렌 카테터로 삽관하여 식염수 중의 아세틸콜린(Ach)(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 0.1 mg/mL 수용액의 정맥 내 주입을 가능하게 하였다. 그런 다음, 기관(trachea)을 절단하고 14G 테프론 튜브(#NE-　014,　Small　Parts, Miami　Lakes,　FL)로 삽관하였다. 필요할 경우, 추가적으로 상기 마취제 칵테일을 근육주사하여 마취를 유지하였다. 마취의 깊이를 모니터하고 발을 꼬집을 때 동물이 반응할 경우 또는 호흡 속도가 100 숨/분보다 더 빨라질 경우 조정하였다.
일단 삽관이 완료되면, 동물을 혈량측정기(#PLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon,　CT)에 위치시키고, 식도 압력 캐뉼라를 폐 구동 압력(압력)을 측정하기 위해 삽입하였다. 테프론 기관 튜브를 혈량측정기의 오프닝에 부착시켜, 기나아피그가 챔버 밖으로부터 룸의 공기를 숨쉴 수 있도록 하였다. 그런 다음, 챔버를 밀봉하였다. 가열 램프를 이용하여 체온을 유지하고, 하부 기도가 붕괴되지 않고 동물이 과도한 산소공급(hyperventillation)을 받지 않도록 기니아피그의 폐를 10 mL 캘리브레이션 주사기(#5520　Series, Hans Rudolph, Kansas　City,　MO)를 이용하여 4 mL의 공기로 3회 팽창시켰다.
일단 기저값이 순응 시 0.3-0.9 mL/cm H2O 범위, 저항 시 0.1 - 0.199 cm H2O/mL 범위 내에 이르면, 폐 평가를 개시하였다. Buxo 폐 평가 컴퓨터 프로그램은 폐 수치의 수집 및 유도를 가능하게 한다. 이러한 프로프램의 시작은 실험 프로토콜 및 데이터 수집을 개시하였다. 각각의 호흡과 함께 혈량측정기 내에서 일어나는 시간에 따른 부피의 변화를 Buxco 압력 변환기를 이용하여 측정하였다. 이러한 시간에 따른 신호를 통합함으로써, 흐름의 측정을 각각의 호흡에 대해 계산하였다. 폐 구동 압력 변화와 함께 이러한 신호(Sensym pressure transducer (#TRD4100)를 이용하여 수집)를 Buxco(MAX 2270) 전치 증폭기를 경유하여 데이터 수집 인터페이스(#'s　SFT3400　및　SFT3813)로 연결시켰다. 모든 다른 폐 파라미터는 이러한 두 가지의 입력으로부터 유도하였다.
기저값을 5 분동안 수집한 다음, 기니아 피그에 Ach를 투여하였다. Ach를 주사기 펌프(sp210iw, World Precision Instruments, Inc., Sarasota,　FL)로부터, 다음과 같은 투여량 및 실험 개시로부터의 지시된 시간에서 1 분동안 정맥내 주입하였다: 5분에 1.9　㎍/분, 10 분에 3.8　㎍/분, 15 분에 7.5　㎍/분, 20 분에 15.0　㎍/분, 25 분에 30　㎍/분 및 30 분에 60　㎍/분. 저항 또는 순응이 각각의 Ach 투여후 3 분에 기저 값으로 돌아오지 않을 경우, 기니아피그의 폐를 10 mL 캘리브레이션 주사기로부터 공기 4 mL로 3 회 팽창시켰다. 기록된 폐 파라미터는 호흡빈도(숨/분), 순응(mL/cm H2O), 및 폐 저항(초당 cm H2O/mL)(Giles et al., 1971)을 포함하였다. 이러한 프로토콜의 35 분에서 폐 기능 평가가 일단 완료되었을 때, 기니아피그를 혈량측정기로부터 제거하고 CO2 질식에 의해 안락사시켰다.
기저선 폐 저항의 배가(doubling)를 유발하는데 필요한 A초의 양으로서 정의 되는 양 PD2를 하기 식을 이용하여 Ach 투여 범위에 걸친 흐름 및 압력으로부터 유래된 폐 저항 값을 이용하여 계산하였다. 이것은 병원에서 PC20 값을 계산하는데 이용되는 식으로부터 유래되었다(Am. Thoracic Soc, 2000).
Figure 112006019710187-PCT00018
상기 식에서,
C1 = 마지막 이전의 Ach 농도(C2에 선행하는 농도)
C2 = 최종 Ach 농도(폐 저항(RL)의 2 배 증가를 유발시키는 농도)
R0 = 기저선 RL 값
R1 = C1 후의 RL 값
R2 = C2 후의 RL 값
데이터의 통계학적 분석을 일방향 분산 분석(One-Way Analysis of Variance)을 이용하여 수행한 다음, post-hoc 분석을 Bonferroni/Dunn 테스트 이용하여 수행하였다. P-값 <0.05는 유의적인 것으로 여겨졌다.
용량-반응 곡선을 윈도우 version 3.00의 GraphPad Prism(GraphPad Software, San　Diego,　California)을 이용하여 4 개의 파라미터 로그식으로 피팅하였다.
Y　=　Min　+　(Max-Min)/(1　+　10^((log　ED50-X)*경사기울기)),
상기 식에서, X는 투여량의 로그이고, Y는 반응(PD2)이며, Y는 Min에서 시작하여 S 자형으로 하여 Max로 점근적으로 접근한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 투여 후 24 시간이 넘는 시점까지 유의적인 기관지 보호 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기 합성 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공하는 것이며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어져서는 안된다.
실시예
일반사항: 달리 나타내 않는다면, 시약, 출발물질, 및 용매는 상업적 공급처, 예를 들어 Sigma-Aldrich (St.　Louis, MO), J. T. Baker (Phillipsburg, NJ), 및 Honeywell Burdick and Jackson (Muskegon, MI)으로부터 구입하였으며, 추가적으로 정제하지 않고 사용하였고; 반응은 질소 대기 하에서 수행하였고; 반응 혼합물은 박층 크로마토그래피(실리카 TLC), 분석적 고성능 액체 크로마토그래피(anal. HPLC), 또는 질량 분광분석법에 의해 모니터하였고; 반응 혼합물을 하기 나타낸 일반적인 프로토콜에 따라 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 크로마토그래피를 이용하여 정제하였으며; NMR 샘플을 중수소화 용매(CD3OD, CDCl3, 또는 DMSO-d6) 중에 용해하고, 스펙트럼을 표준 파라미터 하에서 Varian Gemini 2000 instrument (300 MHz)로 획득하였고; 질량 분광분석적 규명은 일렉트로스프레이 이온화 방법(ESMS)에 의해 Perkin Elmer instrument (PE SCIEX API 150 EX)로 수행하였다.
실시예 1: 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 )- 페닐 ] 에틸아미 노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1 H -퀴놀린-2-온의 합성
a. [2-(4- 니트로페닐 )에틸] 카르밤산 t -부틸 에스테르의 제조
디-t-부틸 디카르보네이트(20 g, 92 mmol)을 포화 중탄산나트륨(200 mL) 중에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 디옥산(10 mL)를 부가하였다. 2-(4-니트로페닐)에틸아민 염산(20 g, 99 mmol)의 용액을 물(150 mL) 중에서 제조하고 적가하였다. 적가하는 동안 결정화가 나타나는 것으로 보였다. 적가가 완료된 후에, 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반한 다음, 실온에서 16 시간동안 더 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 500 mL의 물로 세척한 다음, 공기 건조하였다.
b. [2-(4- 아미노페닐 )에틸] 카르밤산 t -부틸 에스테르의 제조
이전의 단계에서의 부분적으로 공기 건조된 케이크에 Pd/C(2　g, 10% Pd)를 부가한 다음, 메탄올(250 mL, 질소 하)을 가하였다. 대기를 수소로 치환하고 혼합물을 대기압 하에서 24 시간동안 교반하였다. 팔라듐 잔사를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 표제 중간체를 회색을 띤 백색의 고체로서 수득하였다(20 g, 85 mmol, 두 단계에 걸친 수율 93%).
c. ( R )-{[4-(2- t - 부톡시카르보닐아미노에틸 ) 페닐카르바모이 ] 페닐 - 메틸카르밤산 t -부틸 에스테르의 제조
[2-(4-아미노페닐)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르(1 g, 4.2 mmol), ((R)-t-부톡시카르보닐아미노)페닐아세트산(920 mg, 3.7 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (600 mg, 4.4 mmol)을 질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(850 mg, 4.4 mmol)을 가하고 그 혼합물을 0℃에서 10 분간 교반한 다음 실온에서 21 시간동안 더 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 간에 분배시키고, 유기층을 0.5 M 시트르산, 포화 중탄산나트륨, 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 건조시켰다. 표제 중간체를 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
d. ( R )-2-아미노- N -[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]-2- 페닐아세트아미드의 제조
이전 단계의 조생성물을 디클로로메탄(10 mL) 중에 용해하고 트리플루오로아세트산(10 mL)를 부가하였다. 그 혼합물을 1 시간동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 오일을 디클로로메탄으로 흡수시키고 1 N 수산화나트륨으로 세척하였다. 디클로로메탄층을 황산나트륨으로 건조하고 증발 건조하여 표제 중간체를 수득하였으며(690 mg, 2.6 mmol), 추가적인 정제 과정 없이 사용하였다.
e. ( R )- N 2 -[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]-1- 페닐에탄 -1,2- 디아민의 제조
이전 단계의 조생성물(690 mg, 2.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란(7 mL) 중에 용해하고 보레인-디메틸 술파이드 복합체(1 mL)로 처리하였다. 그 혼합물을 5 시간동안 환류하고 실온으로 냉각시켰다. 메탄올(30 mL)를 부가하고 그 혼합물을 증발 건조하였다. 메탄올(30　mL)를 다시 가하고, 그 혼합물을 증발 건조하였다. 표제 중간체를 추가적인 정제 과정 없이 사용하였다.
f. 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1-( t -부틸디메틸실라닐옥시)에틸)-8-벤질옥시-1 H -퀴놀린-2-온의 제조
질소 하에서 이전 단계의 조생성물(330 mg, 1.3 mmol), 8-벤질옥시-5-[(R)-2-브로모-1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-1H-퀴놀린-2-온(490 mg, 1.0 mmol), 소듐 요오다이드(150 mg, 1.0 mmol) 및 중탄산나트륨(250 mg, 3.0 mmol)을 디메틸 술포사이드(2.5 mL)로 처리하고 140℃로 15분간 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트 간에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 건조하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조에 의해 분리하여 표제 중간체를 트리플루오로아세테이트염으로서 수득하였다.
g. 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1- 히 드록시에틸)-8-벤질옥시-1 H -퀴놀린-2-온의 제조
이전 단계의 생성물을 테트라하이드로퓨란(1.5 mL) 중에 용해하고 트리에틸아민-트리하이드로플루오라이드(160 ㎕)로 24 시간동안 처리하였다. 그 혼합물을 1 N 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트 간에 분배시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켜 표제 중간체(42 mg)을 수득하였으며, 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
h. 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1- 히 드록시에틸)-8-히드록시-1 H -퀴놀린-2-온의 합성
이전 단계의 조생성물(42 mg)을 디클로로메탄(1 mL) 중에 용해하고 보론 트리클로라이드(디클로로메탄 중에 1.0 M, 400 ㎕)를 부가하였다. 15 분 후에, 물(5 mL) 및 아세토니트릴(500 ㎕)를 가하고 디클로로메탄을 감압 하에서 제거하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조에 의해 트리플루오로아세테이트염으로서 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6): 10.4 (br s, 2H), 9.2 (br s, 1H), 8.6 (br s, 3H), 8.1 (d, 1H, J=10.2Hz), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.0 (d, 1H, 8.2Hz), 6.8-6.9 (m, 3H), 6.5 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.4 (s, 1H, J=10.2Hz), 5.3 (br d, 1H, J=7.7Hz), 4.3 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H, J=7.1, 13.9Hz), 3.3 (dd, 1H, J=6.5, 13.9Hz), 2.8-3.0 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 2H). C27H30N4O3 m/z: [M+H+]: 계산치: 459.2; 실측치: 459.4.
실시예 2: N-[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]-포름아미드의 합성
a. N-[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1- ( t -부틸디메틸실라닐옥시)에틸)-8-벤질옥시페닐]포름아미드의 제조
질소 하에서 조 (R)-N 2 -[4-(2-아미노에틸)페닐]-1-페닐에탄-1,2-디아민(실시예 1, 단계 e)(330 mg, 1.3 mmol), N-[2-벤질옥시-5-((R)-2-브로모-1-(t-부틸디메 틸실라닐옥시)에틸)페닐]포름아미드(450 mg, 1.0 mmol), 소듐 요오다이드(150 mg, 1.0 mmol), 및 탄산칼륨(550 mg, 4.0 mmol)을 디메틸 술포사이드(2.5 mL)로 처리하고 140℃로 15분간 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트 간에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발 건조하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조에 의해 분리하여 표제 중간체를 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 수득하였다.
b. N-[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1-히드록시에틸)-8-벤질옥시페닐]포름아미드의 제조
이전 단계의 생성물을 테트라하이드로퓨란(2.0 mL) 중에 용해하고 트리에틸아민-트리하이드로플루오라이드(200 ㎕)로 23 시간동안 처리하였다. 그 혼합물을 1 N 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트 간에 분배시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켜 표제 중간체(55 mg)을 수득하였으며, 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
c. N-[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드의 합성
이전 단계의 생성물(55 mg) 및 Pd/C(10% Pd, 11 mg)의 혼합물에 메탄올(2 mL)를 질소 하에서 부가하였다. 그 현탁액을 수소 하(대기압 하)에서 23 시간동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 아세트산으로 산성화하고 물로 희석하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조에 의해 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6): 10.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.5 (br s, 2H), 8.3 (br s, 3H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 6.9 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.8 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.5 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.0 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 2.8-3 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 2H). C25H30N4O3 m/z: [M+H+] 계산치: 435.2; 실측치: 435.3.
실시예 3: 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미 노 }-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1 H -퀴놀린-2-온의 또 다른 합성
a. ( S )-2-[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐아미노 ]-1- 페닐에탄올의 제조
1000 mL 3구 플라스크에 2-(4-아미노페닐)에틸아민 20 g(147 mmol) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)피리미디논(DMPU) 30 mL를 부가하였다. 그 반응 플라스크에 오베헤드 교반기 및 온도기를 장착하였다. 그 반응 플라스크를 질소로 퍼징하고 차가운 수조 중에 두었다. 그 반응 혼합물에 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(온도를 30℃ 아래로 유지) 165 mL(165 mmol)를 가하였다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 격렬히 교반하며서 부분적으로 나누어 가하였다. 그 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고 (S)-스티렌 옥사이드(17 mL, 150 mmol)를 가하였다. 온도를 -10℃ 미만으로 유지하기 위해 부가속도를 조절하였다. (S)-스티렌 옥사이드를 부가한 다음, 그 반응물을 15 분 이내에 20℃로 가온하고, 30 분 이내에 28℃에 도달하도록 하였다. 그 반응물을 25℃로 냉각시키고 물 90 mL를 적가함으로써 급냉시켰다. 그 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 이소프로필 아세테이트 100 mL로 희석하고 염화나트륨 포화 수용액 90 mL로 세척하였다. 유기층을 물 90 mL 및 염화 나트륨 포화 수용액 90 mL의 혼합물로 3 회 세척하고 최종적으로 염화나트륨 포화 수용액 180 mL로 세척하였다. 유기층을 진공 농축하였다. 잔사를 이소프로판올로 2 회 재농축한 다음(100 mL 씩) 이소프로판올(500 mL)에 다시 용해하고 교반하면서 70℃로 가열하였다. 진한 염산(27 mL, 327 mmol)을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 14 시간동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 분리하고 이소프로판올 및 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. 생성물을 1 시간동안 50℃의 수조에서 진공건조한 다음, 물 80 mL 중에 용해하고 분별 깔대기에 옮겼다. 이소프로필 아세테이트(80 mL) 및 10 N 수산화나트륨 수용액(40 mL, 400 mmol)을 가하였다. 분별 깔대기를 흔들고 상을 분리하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액 40 mL로 1 회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 수집하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 2 회 톨루엔으로 재구성하고, 표제 중간체를 오일로서 수득하였다(14.7 g, 59 mmol, 40%).
b. 5-(( R )-2-{2-[4-(( S )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-( t -부틸디메틸실라닐옥시)에틸)-8-벤질옥시-1 H -퀴놀린-2-온의 제조
질소 하에서 (S)-2-[4-(2-아미노에틸)-페닐아미노]-1-페닐에탄올(1.7 g, 6.6　mmol) 및 8-벤질옥시-5-[(R)-2-브로모-1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-1H-퀴 놀린-2-온(1.5 g, 3.1 mmol)을 디메틸 술폭사이드(4.0 mL)로 처리하고 40 분동안 120℃로 가열하였다. 그 혼합물을 서서히 실온으로 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트로 분배하였다(데칸테이션에 의해 약간의 불용성 점착성 물질의 잔사를 제거한 후에). 유기층을 0.9 M 아세트산나트륨/아세트산, 포화 중탄산나트륨, 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발 건조하였다. 표제 중간체를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
c. 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2- 아지도 -2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 } -1-( t -부틸디메틸실라닐옥시)에틸)-8-벤질옥시-1 H -퀴놀린-2-온의 제조
이전 단계의 생성물(500 g, 0.75 mmol)을 테트라하이드로퓨란(9 mL) 중에 용해하고 디페닐포스포릴 아자이드(325 ㎕, 1.5 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(226 ㎕, 1.5 mmol)으로 처리하였다. 그 혼합물을 3.5 시간동안 환류한 다음, 16 시간동안 실온으로 냉각하였다. 추가적인 디페닐포스포릴 아자이드(160 ㎕, 0.75 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크 -7-엔(113 ㎕, 0.75 mmol)을 부가하고 그 혼합물을 3 시간동안 더 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 0.9 M 소듐 아세테이트/아세트산, 포화 중탄산나트륨, 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발 건조하였다. 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조에 의해 분리하여 표제 중간체를 트리플루오로아세테이트염(110 mg)으로서 수득하였다.
d. 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2- 아지도 -2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1- 히 드록시에틸)-8-벤질옥시-1 H -퀴놀린-2-온의 제조
이전 단계의 생성물(110 mg)을 테트라하이드로퓨란(2.0　mL) 중에 용해하고 트리에틸아민-트리하이드로플루오라이드(200 ㎕)로 23 시간동안 처리하였다. 그 혼합물을 1 N 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발 건조하여 표제 중간체(50 mg)을 수득하고 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
e. 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]- 에틸아미노 }-1- 히 드록시에틸)-8-히드록시-1 H -퀴놀린-2-온의 합성
이전 단계의 생성물(50 mg) 및 Pd/C(10% Pd, 10 mg)의 혼합물에 질소 하에서 디클로로메탄(500 ㎕) 및 에탄올(500　㎕)을 부가하였다. 그 현탁액을 수소 하(대기압)에서 23 시간 동안 격렬히 교반하였다. 추가적인 촉매(10 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)를 부가하고 그 현탁액을 24 시간 동안 더 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 그 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조에 의해 트리플루오로아세테이트염으로서 분리하였다.
실시예 4: N-[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드의 또 다른 합성
a. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( S )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-( t -부틸디메틸실라닐옥시)에틸)-2-벤질옥시페닐]포름아미드의 제조
질소 하에서 (S)-2-[4-(2-아미노에틸)페닐아미노]-1-페닐에탄올(실시예　3, 파트 a)(1.7 g, 6.6 mmol), N-[2-벤질옥시-5-((R)-2-브로모-1-(t-부틸-디메틸실라닐옥시)에틸)페닐]포름아미드 (2.4 g, 5.2 mmol), 탄산칼륨(2.8　g, 20 mmol) 및 요오드화나트륨(60 mg, 5.7 mmol)을 디메틸 술폭사이드(4.7 mL)로 처리하고 12 분동안 140℃로 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 50% 에틸 아세테이트/이소프로필 아세테이트로 분배하였다(데칸테이션에 의해 약간의 불용성 점착성 물질의 잔사를 제거한 후에). 유기층을 물, 0.9 M 아세트산나트륨/아세트산, 포화 중탄산나트륨, 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발 건조하였다. 표제 중간체를 추가적인 정제 과정 없이 사용하였다.
b. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2- 아지도 -2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-( t -부틸디메틸실라닐옥시)에틸)-2-벤질옥시페닐]포름아미드의 제조
질소 하에서, 이전 단계의 생성물(900 mg, 1.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란(9 mL) 중에 용해하고 디페닐포스포릴 아자이드(610 ㎕, 2.8 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(420 mL, 2.8 mmol)으로 처리하였다. 그 혼합물을 3.5 시간동안 환류한 다음 16 시간동안 실온으로 냉각하였다. 추가로 디페닐포스포릴 아자이드(305 ㎕, 1.4 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(210 ㎕, 1.4 mmol)을 부가하고, 그 혼합물을 3 시간동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그 혼합물을 에틸아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 0.9 M 아세트산나트륨/아세트산, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발 건조하였다. 그 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조에 의해 분리하여 표제 중간체를 트리플루오로아세테이트염으로서 생성시켰다(180 mg).
c. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2- 아지도 -2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-벤질옥시페닐]포름아미드의 제조
이전 단계의 생성물(130 mg)을 테트라하이드로퓨란(2.0　mL) 중에 용해하고 23 시간동안 트리에틸아민-트리하이드로플루오라이드(200 ㎕)로 처리하였다. 그 혼합물을 1 N 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트 간에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발건조하여 표제 중간체 화합물(90 mg)을 생성시켰으며 추가적인 정제 과정 없이 사용하였다.
d. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드의 합성
이전 단계의 생성물(90 mg) 및 Pd/C(10% Pd, 18 mg)의 혼합물에 질소 하에서 디클로로메탄(1 mL) 및 에탄올(1 mL)를 부가하였다. 그 현탁액을 수소 하(대기압)에서 23 시간 동안 격렬히 교반하였다. 추가적인 촉매(18 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)를 부가하고 그 현탁액을 24 시간 동안 더 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 그 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조에 의해 트리플루오로아세테이트염으로서 분리하였다.
실시예 5: (R)- N 2 -[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]-1- 페닐에탄 -1,2- 디아민의 또 다른 제조
a. [2-(4- 아미노페닐 )에틸] 카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조
0℃에서 디클로로메탄(1.5 L) 중의 4-아미노펜에틸아민(65.1 g, 1.0 eq.)의 현탁액에 디클로로메탄(300 mL) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트(99.2 g, 0.95 eq.)를 적가하였다. 그 용액을 서서히 실온으로 가온하고 18 시간동안 교반하였다. 물(200 mL)를 부가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 약 1 L의 부피로 하고, 수층 및 유기층을 분리한 다음, 유기층을 물(200　mL)로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨(40 g)으로 건조하였다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켜 조 표제 중간체를 수득하였으며(100.7 g), 그것을 헥산(745 mL) 및 에틸 아세테이트(150 mL)의 혼합물에 현탁하였다. 슬러리를 투명한 용액이 얻어질 때까지 가열한 다음, 용액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 그 결과 생성된 결정을 여과하고, 10 % 에틸 아세테이트/헥산 용액(100 mL)로 세척하고 진공 건조하여 표제 중간체를 생성시켰다(55.1 g, 수율: 48 %).
b. ( R )-{[4-(2- t - 부톡시카르보닐아미노에틸 ) 페닐카르바모일 ] 페닐 - 메틸카르밤산 tert -부틸 에스테르의 제조
1 L 플라스크에 이전 단계의 생성물(30.0 g, 1.07 eq.), ((R)-t-부톡시카르보닐아미노)페닐아세트산(30.0 g, 1.0 eq.) 및 N,N-디메틸포름아미드(240　mL) 중의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(16.3 g, 1.01 eq.)의 용액을 가하였다. 그 용액을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 그 용액을 15 분동안 아이스 배쓰 상에서 냉각하고 1-[3-디메틸아미노프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산(26.9 g, 1.18 eq.) 를 부가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 80 분간 교반하였다. 그 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 간에 분배하고, 유기층을 물, 1 N 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 고체를 여과하여 여액을 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하고(57 g, 정량적 수율), 그것을 추가적인 정제 과정 없이 사용하였다.
c. ( R )-2-아미노- N -[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]-2- 페닐아세트아미드의 제조
이전 단계의 조생성물(57 g)을 디클로로메탄(100 mL)와 함께 조합하였다. 그 혼합물을 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산(150 mL)를 15 분에 걸쳐 가하였다. 그 혼합물을 1.5 시간동안 실온에서 교반한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 그 결과 생성된 오일을 디클로로메탄(300 mL)로 취하고 1 N 수산화나트륨(200 mL)를 가한 다음, 10 N 수산화나트륨(50 mL)를 가하였다. 층을 분리하고 염기성 수층을 디클로로메탄(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨(20 g)으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켜 표제 중간체(33.3 g, 정량적 수율)를 수득하였으며, 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
d. ( R )- N 2 -[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]-1- 페닐에탄 -1,2- 디아민의 제조
상기 단계의 조생성물(33.3 g, 1.0 eq.)을 테트라하이드로퓨란(250 mL) 중에 용해하고 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 보레인-디메틸 술파이드 복합체(45.5 mL, 4.0 eq.)를 가하였다. 용액을 65℃로 가열하고, 2 시간동안 교반한 다음, 0℃로 냉각하였다. 메탄올(650 mL)를 부가한 다음, 트리플루오로아세트산(5 mL)를 가하고, 그 혼합물을 증발 건조하였다. 잔사를 메탄올(200 mL) 중에 용해한 다음, 트리플루오로아세트산(5 mL)를 가하고 다시 진공건조 하였다. 잔사를 메탄올(150 mL) 중에 용해하고, 1 N 수산화나트륨(150 mL)을 부가한 다음, 10 N 수산화나트륨(40 mL)를 부가하였다. 용액을 유기 용매를 제거하기 위해 농축시키고, 잔사 수층을 디클로로메탄(400 mL, 그런 다음 3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켜 조 표제 화합물(29.8 g)을 생성시켰다.
조 생성물을 에탄올(600 mL) 중에 용해하고 80℃에서 30 분간 교반하였다. 물(90 mL) 중의 L-말산(16.6 g, 1.06 eq.)의 용액을 부가한 다음 에탄올(350 mL)를 적가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 30 분간 교반한 다음, 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 10 % 물/에탄올(130 mL)로 세척한 다음, 에탄올(130 mL)로 세척하였다. 결정을 진공건조하여 표제 중간체의 L-말레이트 염(38.6　g)을 생성시켰다. L-말레이트염을 물(150 mL) 중에 용해하고 디클로로메탄(175 mL)를 부가하였다. 그 혼합물을 여과하고 0℃로 냉각한 다음, 수산화나트륨(50 mL)를 가하였다. 층을 분리하고 수층을 디클로로메탄(2　x 175 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨(20 g)으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하여 표제 중간체(24.9 g, e.e. >99 %)를 무색의 오일로서 수득하였다.
실시예 6: N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐 - 에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아 미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]-포름아미드의 또 다른 합성
a. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-( t -부틸디메틸실라닐옥시)에틸)-2-벤질옥시페닐]포름아미드의 제조
질소 하에서 (R)-N 2 -[4-(2-아미노에틸)페닐]-1-페닐에탄-1,2-디아민(실시예 5)(22.4 g, 1.4 eq.), N-[2-벤질옥시-5-((R)-2-브로모-1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸)페닐]포름아미드(29.2 g, 1.0 eq.), 탄산칼륨(34.7 g, 4.0 eq.)를 디메틸술폭시드(35 mL)와 조합하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 100℃에서 85 분간 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(200 mL) 및 이소프로필 아세테이트(200 mL)를 가하였다. 층을 분리하고 유기층을 물(200 mL)로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액(150 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘(20 g)으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켜 조 표제 중간체를 호백색의 오일로서 수득하였다.
b. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-벤질옥시페닐]포름아미드의 제조
이전 단계의 생성물(50.5 g, 1.0 eq.)를 테트라하이드로퓨란(300 mL) 중에 용해하고 트리에틸아민-트리하이드로플루오라이드(19.1 g, 1.5　eq.)로 실온에서 12 시간동안 처리하였다. 유기 부유물을 데칸테이션하여 버리고, 생성물 함유 점착성 물질을 남겨 두고, 거기에 이소프로필 아세테이트(200 mL)를 가한 다음 1.0 N 수산 화나트륨 수용액(200 mL)를 가했다. 그 혼합물을 고체의 대부분이 용해될 때까지 교반하였다. 이상 혼합물의 상층을 데칸테이션하여 저장하였다. 이소프로필 아세테이트(150 mL)를 수층에 부가하고 모든 고체가 용해될 때까지 교반한 다음, 이상 혼합물을 보관된 유기층과 합하였다. 층을 분리하고, 염기성 유기층을 다시 이소프로필 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시켜 조 표제 중간체(38.3　g)를 호박색 잔사로서 생성시켰다.
조 생성물을 세 개의 뱃치로 나누었다. 각각의 뱃치에서, 조 생성물(18.1 g)을 아세토니트릴(125 mL) 중에 용해하고 용액을 증발 건조시켰다. 잔사를 물(40 mL), 아세토니트릴(20 mL), 및 아세트산(4 mL)으로 희석하였다. 용액을 여과하고, 제조용 HPLC로 정제한 다음, 깨끗한 분획을 합하고 동결건조에 의해 농축하여 표제 중간체의 트리플루오로아세테이트 염을 무정형 고체로서 생성시켰다. 세 개 뱃치의 총 수율은 20 g, 34　% 였다.
c. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드의 합성
이전 단계의 생성물(16.0 g, 1.0 eq.)을 테트라하이드로퓨란(640　mL) 중에 용해하고 Pd(OH)2/C(3.2 g, 0.2 eq.)를 질소 흐름 하에 가하였다. 용액을 수소 하에서 3-5 시간동안 교반하였다. 반응 플라스크를 질소로 퍼징하고 반응 혼합물을 셀라이트(30.0　g)을 통해 여과하고 테트라하이드로퓨란(100 mL)으로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조 표제 중간체(16.0 g)을 오일로서 수득하였다.
조 생성물을 세 개의 뱃치로 나누었다. 각각의 뱃치에서, 조 생성물(4.0 g)을 물(10 mL) 중에 용해하고 10 분간 교반하여 용해하였다. 용액을 여과하고, 제조용 HPLC로 정제한 다음, 깨끗한 분획을 합하고 동결건조에 의해 농축하여 표제 중간체의 트리플루오로아세테이트 염을 무정형 고체로서 생성시켰다. 세 개 뱃치의 총 수율은 8.4 g, 60% 였다.
실시예 7: 결정성 N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드 염산의 합성
a. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]- 에틸아미노 }-1-히드록시에틸)-2-벤질옥시페닐]포름아미드 유리염기의 제조
N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-벤질옥시페닐]포름아미드의 트리플루오로아세테이트염(실시예 6, 파트 b)를 디클로로메탄(100 mL) 및 1.0 N 수산화나트륨 수용액(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 1.0 N 수산화나트륨 수용액(100 mL)로 세척한 다음, 물(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 15 분동안 건조하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 용매를 증발시켜 표제 중간체를 오일로서 수득하였다.
b. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드 유리 염기의 제조
이전 단계의 생성물(1.5 g)을 탄소 상의 Pd(OH)2 20%w/w(300 mg)을 부가한 다음, 1:1 테트라하이드로퓨란:에탄올 혼합물(60 mL)를 가하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 밤새 수소 하에서 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공 농축하여 조 표제 생성물(1.2 g)을 수득하였다.
c. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드 염산의 종자 결정의 제조
둥근 바닥 플라스크에 이전 단계의 유리 염기 생성물(120 mg)을 이소프로필 알콜(3.6 mL)과 함께 용액이 균질해질 때까지 50℃에서 교반한 다음, 0.5 N HCl(0.58 mL)을 부가하고 용액을 추가로 50℃에서 5 분간 교반하였다. 그 용액을 서서히 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 냉각한 다음, 밤새 교반하였다. 그 결과 생성된 결정을 여과하고 진공 하에서 건조하여 표제 결정성 생성물을 수득하였다(78.0 mg).
d. 결정성 N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]- 에틸아 미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드 염산의 합성
둥근 바닥 플라스크에 단계 b에서의 유리 염기 생성물(1.0 g)을 이소프로필 알콜(30 mL) 중에 45℃에서 용액이 균질해질 때까지 용해한 다음, 0.5 N HCl(4.8 mL)를 부가하였다. 용액을 수 분간 가열하고 이전의 단계에서 생성된 종자 결정(약 5 mg)을 가하였다. 용액을 35℃로 냉각하고 2 시간동안 교반하였다. 용액을 서서히 2 시간에 걸쳐 실온으로 냉각하였다. 그 결과 생성된 결정을 분리하고 공 기 여과에 의해 건조하여 표제 염산염(690 mg)을 생성시켰다. 이소프로필알콜(7 mL) 및 물(3.36 mL)를 부가하고 결정을 45℃로 재가열 하였다. 이소프로필알콜(14 mL)를 부가하고 슬러리를 1 시간동안 교반하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각한 다음, 5 시간동안 40℃에서 재가열하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. 결정을 여과에 의해 분리하고 공기 건조하여 표제 결정성 염산염(550 mg)을 생성시켰다.
실시예 8: 결정성 N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드 염산의 규명
실시예 7, 파트 d 에서 제조된 표제 결정성 염산염의 샘플은 다음과 같이 규명되었다: 1H NMR (300MHz): 9.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (br s, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 6.7-6.9 (m, 5H), 6.4 (d, 2H), 5.5 (br s, 2H), 4.5 (d, 1H), 4.0 (t, 1H), 3.1 (br s, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.3 (m, 5H); C25H30N4O3 m/z: [M+H+] 계산치: 435.4; 실측치 435.5; C25H30N4O3 ˙HCl 원소분석(wt %) 계산치: C, 63.8, H, 6.6, N, 11.9, O　10.2, Cl 7.5; 실측치: C, 63.7, H, 6.8, N, 11.8, O,　9.7, Cl 8.1; Kar Fisher 분석법에 의한 물 함량: 0.9%.
시차 주사 열량계 자취(trace)(TA instrument model DSC2010, 30℃에서 평형시키고 5℃/분의 속도로 300℃까지 가열)는 약 185℃ 내지 약 200℃ 범위의 흡열 열유속(endothermic heat flow)에서 날카로운 피크를 나타내었다.
3°/분의 스캔 속도 및 포인트당 0.03°의 스텝 사이즈를 갖는 Cu Kα 방출(30 kV, 15 mA)를 이용하여 Rigaku X-선 Miniflex 회절기로 획득된 분말 X-선 회절 패턴을 도면에 나타내었다.
실시예 9: N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( S )-2-아미노-2-페닐-에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]-포름아미드의 합성
a. ( S )-{[4-(2- t - 부톡시카르보닐아미노에틸 ) 페닐카르바모일 ] 페닐 - 메틸카르밤산 t -부틸 에스테르의 제조
[2-(4-아미노페닐)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르(3.95 g, 16.7 mmol) 및 ((S)-t-부톡시카르보닐아미노)페닐아세트산(3.97 g, 15.7 mmol)을 질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 0.5 M 용액(31.76 mL)으로 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(3.57 g, 18.6 mmol)을 가하고 그 혼합물을 0℃에서 10 분간 교반한 다음, 1.5 시간동안 실온에서 방치하였다. 그 혼합물을 물 및 에틸아세테이트 간에 분배시키고, 유기층을 1.0 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 그런 다음 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 증발건조시켰다. 표제 중간체를 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
b. ( S )-2-아미노- N -[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]-2- 페닐아세트아미드의 제조
이전 단계의 생성물을 디클로로메탄(15 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰 다. 트리플루오로아세트산(15 mL)를 가하고 그 혼합물을 30 분간 0℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고 1 시간동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 오일을 디클로로메탄으로 취하고 1 N 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 증발건조시켜 표제 중간체(4.3 g, 16.2　mmol)를 생성시키고, 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
c. ( S )- N 2 -[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]-1- 페닐에탄 -1,2- 디아민의 제조
이전 단계의 조생성물(4.3 g, 16.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중에 용해하고 보레인-디메틸 술파이드 복합체(5.7 mL)로 처리하였다. 그 혼합물을 65℃에서 2 시간동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 메탄올(50　mL)를 30 분에 걸쳐 부가한 다음 트리플루오로아세트산(3　mL)를 부가하고, 그 혼합물을 증발건조시켰다. 그것을 메탄올(50 mL) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)로 취하고 다시 증발건조하였다. 그 결과 생성된 오일을 메탄올(30 mL), 1.0 N 수산화나트륨(30 mL)으로 녹인 다음, 10.0 N 수산화나트륨(5 mL)를 부가하였다. 그 용액을 10 분간 교반한 다음 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 증발건조하였다. 그런 다음, 조 표제 화합물(3.7 g, 14.4　mmol)을 에틸 알콜(105 mL) 중에 용해하고 80℃로 가열하였다. 그 가열된 용액에 H2O (5.3 mL) 중의 D-말산(2.16 g, 16.1 mmol)의 용액을 부가한 다음, 에틸 알콜(45 mL)를 부가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 15 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기층을 1.0 N NaOH 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 그런 다음 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 증발건조하여 표제 중간체(2.0 g, 7.8 mmol)를 생성시켰다.
d. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( S )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-( t -부틸디메틸실라닐옥시)에틸)-2-벤질옥시페닐]포름아미드의 제조
질소 하에서 이전 단계의 조생성물(431 mg, 1.7 mmol), N-[2-벤질옥시-5-((R)-2-브로모-1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸)페닐]포름아미드 (471　mg, 1.0 mmol), 및 중탄산나트륨(300 mg, 3.5 mmol)을 디메틸술폭시드(1.2 mL)로 처리하고 100℃에서 1 시간동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발건조하였다. 그 표제 중간체를 추가적인 정제 과정 없이 사용하였다.
e. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( S )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-벤질옥시페닐]포름아미드의 제조
이전 단계의 생성물을 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중에 용해하고 트리에틸아민-트리하이드로플루오라이드(823 ㎕)로 8 시간동안 처리하였다. 그 혼합물을 1 N 수산화나트륨 및 디클로로메탄 중에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발 건조하였다. 그 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조에 의해 유리하여 표제 중간체를 트리플루오로아세테이트염으로서 생성시켰다(150　mg, 0.2 mmol).
f. N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( S )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}- 1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드의 합성
이전 단계의 생성물(150 mg, 0.2 mmol)을 에틸알콜(5 mL) 및 아세트산(5 mL) 중에 용해하고 20% Pd(OH)2(24 mg)을 질소 하에서 부가하였다. 반응 플라스크를 대기압 하에서 수소 기체로 퍼징하고 20 시간동안 수소 하에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 표제 화합물을 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조에 의해 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 유리하였다(79.0 mg, 0.12 mmol). C25H30N4O3 m/z: [M+H+] 계산치: 435.2; 실측치: 435.8.
실시예 10: 5-(( R )-2-{2-[4-(( S )-2-아미노-2- 페닐에틸아미노 )- 페닐 ] 에틸아미노 }-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1 H -퀴놀린-2-온의 합성
실시예 9의 단계 d, e, 및 f와 유사한 방법을 이용하되, 단계 d에서의 N-[2-벤질옥시-5-((R)-2-브로모-1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸)페닐]포름아미드 대신 8-벤질옥시-5-[(R)-2-브로모-1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-1H-퀴놀린-2-온을 이용하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트염을 획득하였다.
C27H30N4O3 m/z:　　[M+H+] 계산치: 459.2; 실측치: 459.4.
실시예 11: 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2- 메틸아미노 -2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아미노 }-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1 H -퀴놀린-2-온의 합성
a. ( R )-( 벤질옥시카르보닐메틸아미노 ) 페닐 아세트산의 제조
(R)-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐 아세트산(2.0 g, 7.0 mmol)을 질소 하에서 테트라하이드로퓨란 중에 용해하고 수소화나트륨(광유 중에서의 60% 분산액, 840 mg, 21 mmol)을 부가하였다. 그 용액에 메틸 요오다이드(737 mg, 50 mmol)를 부가하고 그 반응물을 30 분간 교반하였다. 물(1 mL)를 그 반응물에 부가하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조에 의해 분리하여 표제 중간체(1.66 g, 5.5mmol)를 생성시켰다.
b. {( R )-[4-(2- t - 부톡시카르보닐아미노에틸 ) 페닐카르바모일 ]- 페닐메틸 } 메틸카르밤산 벤질 에스테르의 제조
[2-(4-아미노페닐)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르(1.31 g, 5.6 mmol), 이전 단계의 생성물(1.66 g, 5.6 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.46 g, 10.5 mmol)을 질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(2.02 g, 10.5 mmol)을 부가하고 그 혼합물을 0℃에서 10 분간 교반한 다음, 1.5 시간동안 실온에서 교반하였다. 그 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 분배하고, 유기층을 1.0 N HCl, 중탄산나트륨 포화 용액, 및 염화 나트륨 포화용액으로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 증발건조하였다. 표제 중간체를 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
c. {( R )-[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐카르바모일 ] 페닐메틸 } 메틸카르밤산 벤질 에스테르의 제조
이전 단계의 조생성물을 디클로로메탄(5 mL) 중에 용해하고 트리플루오로아세트산(5 mL)를 부가하였다. 그 혼합물을 30 분간 교반한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 오일을 디클로로메탄으로 취하고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하였다. 디클로로메탄상을 황산나트륨으로 건조하고 증발건조하여 표제 중간체 화합물을 생성시키고, 추가적인 정제 과정 없이 사용하였다.
d. ( R )- N -[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]-2- 메틸아미노 -2- 페닐아세트아미드의 제조
이전 단계의 조생성물(800 mg, 1.9 mmol)을 메탄올(5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL) 중에 용해하고 10% Pd/C(200 mg)를 질소 하에서 부가하였다. 플라스크를 대기압 하에서 수소 기체로 퍼징하고, 그 반응물을 수소 기체 하에서 2 시간동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 여과에 의해 제거하고 휘발성 물질을 증발시켜 표제 중간체 화합물을 생성시켰다.
e. ( R )- N 2 -[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N 1 - 메틸 -1- 페닐에탄 -1,2- 디아민의 제조
이전 단계의 조생성물(523 mg, 1.84 mmol)을 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중에 용해하고 보레인-디메틸 술파이드 복합체(0.7 mL)로 처리하였다. 그 혼합물을 65℃에서 2 시간동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 메탄올(10　mL)를 부가한 다음, 디옥산 (1.4 mL) 중의 4.0 N HCl을 부가하고, 그 혼합물을 10 분간 교반한 다음 증발건조하였다. 그 결과 생성된 오일을 메탄올(50 mL) 및 트리플루오로아세트산(1 mL) 중에 다시 취하고 증발건조하였다. 그런 다음, 그 결과 생성된 오일을 메탄올(10 mL) 및 KOH(H2O중의 20% 용액 10 mL)에 용해하고 10 분간 교반하였다. 용액을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 증발건조하였다. 표제 중간체를 오일로서 획득하고 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
f. 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2- 메틸아미노 -2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-( t -부틸디메틸실라닐옥시)에틸)-8-벤질옥시-1 H -퀴놀린-2-온의 제조
질소 하에서 이전 단계의 생성물(250 mg, 0.93 mmol), 8-벤질옥시-5-[(R)-2-브로모-1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-1H-퀴놀린-2-온 (454 mg, 0.93 mmol), 및 중탄산나트륨(234 mg, 2.8 mmol)을 디메틸술폭시드(10 mL)로 처리하고 3 시간동안 100℃로 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트 중에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발건조하였다. 표제 중간체를 추가적인 정제 과정 없이 사용하였다.
g. 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2- 메틸아미노 -2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-8-벤질옥시-1 H -퀴놀린-2-온의 제조
이전 단계의 생성물(80 mg, 0.12 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중에 용해하고 트리에틸아민-트리하이드로플루오라이드(21 ㎕)로 5 시간동안 처리하였다. 용액을 증발건조하고 생성물을 역상 HPLC로 정제한 다음 동결건조에 의해 유리하여 트리플루오로아세테이트염으로서 생성시켰다.
h. 5-(( R )-2-{2-[4-(( R )-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1 H -퀴놀린-2-온의 합성
이전 단계의 생성물(70 mg)을 에틸 알콜(2 mL) 중에 용해하고 10% Pd/C(14 mg)을 질소 하에서 부가하였다. 반응 플라스크를 디기압 하에서 수소 기체로 퍼징하고 2 시간동안 수소 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 표제 화합물을 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조에 의해 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 유리하였다(40 mg, 0.057 mmol).
1H NMR (300MHz): 10.6 (br s, 2H), 9.2 (br d, 2H), 8.8 (br d, 2H), 8.2 (d, 1H, J=10.2Hz), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.2 (d, 1H, 8.2Hz), 6.9-7.0 (m, 3H), 6.5-6.6 (m, 3H), 6.2 (br s, 1H,), 5.3 (br d, 1H, J=7.1Hz), 4.3 (m, 1H), 3.6 (dd, 1H, J=7.0, 14.0Hz), 3.3 (dd, 1H, J=6.3, 14.0Hz), 2.8-3.0 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.4 (s, 3H). C28H32N4O3 m/z:　　[M+H+] 계산치: 473.3; 실측치: 473.3.
실시예 12: N -[5-(( R )-2-{2-[4-(( S )-2- 메틸아미노 -2- 페닐 - 에틸아미노 ) 페닐 ]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]-포름아미드의 합성
실시예 11의 단계 f, g, 및 h와 유사한 방법을 이용하되, 단계 f에서의 8-벤질옥시-5-[(R)-2-브로모-1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신 N-[2-벤질옥시-5-[(R)-2-브로모-1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-포름아미드를 이용하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트염을 획득하였다.
1H NMR (300MHz): 10.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.5 (br s, 2H), 8.5 (br s, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 6.7-6.9 (m, 4H), 6.4 (d, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (dd, 1H, J=7.1, 14.0Hz), 3.3 (dd, 1H, J=6.0, 14.0Hz), 2.8-3 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.3 (s, 3H). C26H32N4O3 m/z:　　[M+H+] 계산치: 449.3; 실측치: 449.5.
본 발명을 특정 구현예를 참조하여 설명하였지만, 다양한 변화가 이루어질 수 있으며, 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않고 균등물이 치환될 수 있다는 것을 당업자는 알아야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 조성물, 제법, 제법 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 요지, 및 범위에 맞추도록 많은 변경이 이루어질 수 있다. 그러한 모든 변경은 본 명세서에 첨부된 특허청구범위 내에 있어야 한다. 또한, 모든 간행물, 특허, 및 특허문헌은 개별적으로 참고로 통합되었다고 할지라도 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112006019710187-PCT00019
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로, 히드록시, -CH2OH 및 -NHCHO로부터 선택되거나, R1 및 R2는 함께 -NHC(=O)CH=CH-, -CH=CHC(=O)NH-, -NHC(=O)S-, 또는 -SC(=O)NH-를 형성하고;
    R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, -C(=O)Rd, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C3-6시클로알킬은 각각 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -ORa, 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 아릴, 헤 테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 -ORa 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는
    R5 및 R6 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기에서 고리는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 여기에서 황 원자는 하나 또는 두 개의 산소로 선택적으로 치환되고;
    R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 or C1 - 6알킬이고;
    R9, R10, 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 아릴, 할로, -ORa, 및 -NRbRc로부터 선택되고;
    Rd 는 수소 또는 -ORa, -NRbRc, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 - 3알킬이고;
    Ra, Rb, 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로, 히드록시, -CH2OH 및 -NHCHO로부터 선택되거나, R1 및 R2가 함께 -NHC(=O)CH=CH- 또는 -CH=CHC(=O)NH-를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R9, R10, 및 R11 은 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 은 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112006019710187-PCT00020
    상기 화학식 Ⅱ에서,
    R1은 -CH2OH 또는 -NHCHO이고, R2는 수소이거나;
    R1 및 R2는 함께 -NHC(=O)CH=CH- 또는 -CH=CHC(=O)NH-를 형성하고;
    R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C3-6시클로알킬은 각각 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -ORa, 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 -ORa 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는
    R5 및 R6 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기에서 황 원자는 하나 또는 두 개의 산소로 선택적으로 치환되고;
    Ra, Rb, 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 C1 - 6알킬은 각각 헤테로시클릴, -ORa, 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는
    R5 및 R6 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 여기에서 C1 - 3알킬은 각각 히드록시, 아미노, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는
    R5 및 R6 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 몰폴리닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시기를 갖는 알킬렌 탄소에서의 입체 화학은 (R)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드;
    5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드;
    5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-디메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노} -1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드;
    N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-디메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]-포름아미드;
    5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-디메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노} -1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드; 및
    N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-디메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]-에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]-포름아미드; 그리고
    약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 입체이성질체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드;
    5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드;
    5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온; 및
    N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-메틸아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노} -1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드; 그리고
    약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 입체이성질체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 결정성 N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아미노}-1-히드록시에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드 염산.
  13. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 하나 이상의 다른 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 항콜린제, 또는 PDE4 억제제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 흡입 투여용으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합.
  18. 제 17 항에 있어서, 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 항콜린제, 또는 PDE4 억제제인 것을 특징으로 하는 조합.
  19. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물, 및
    플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로퓨란-3S-일)에스테르로 구성된 그룹에서 선택된 화합물을 포함하는 조합.
  20. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질환 또는 상태를 갖는 포유류를 치료하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 질환 또는 상태는 폐 질환 또는 상태인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 폐 질환 또는 상태는 천식 또는 만성 폐색성 폐질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 질환 또는 상태는 조산, 신경학적 질환, 심장 질환, 및 염증으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 20 항에 있어서, 치료학적으로 유효한 양의 하나 이상의 다른 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 항콜린제, 또는 PDE4 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 20 항에 있어서, 상기 방법은 흡입에 의해 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 생성시키는 단계;
    하기 화학식 V의 화합물에서 보호기 P1을 제거하여 화학식 Ⅵ의 화합물을 생성시키는 단계; 및
    하기 화학식 Ⅵ에서 보호기 P2를 제거하여 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 또는 그의 입체이성질체를 제조하는 방법:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112006019710187-PCT00021
    상기 화학식에서, P1은 히드록시-보호기이고, L은 이탈기이고, R1a, R2a, R3a, 및 R4a는 각각 독립적으로 제 1 항의 R1, R2, R3, 및 R4 와 동일한 것으로 정의되거나 -OP2이고, 여기에서 P2 는 히드록시-보호기이다;
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112006019710187-PCT00022
    상기 화학식에서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 제 1 항에서 정의된 바와 같다;
    [화학식 V]
    Figure 112006019710187-PCT00023
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112006019710187-PCT00024
    상기 R1a, R2a, R3a, 또는 R4a는 -OP2 이다.
  28. 제 27 항의 방법에 의해 제조된 생성물.
  29. 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물의 의약의 제조를 위한 용도.
  31. 제 30 항에 있어서, 의약은 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 포유류의 질환 또는 상태의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 용도.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 질환 또는 상태는 폐 질환 또는 상태인 것을 특징으로 하는 용도.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 폐 질환 또는 상태는 천식 또는 만성 폐색성 폐질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  34. 제 31 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 흡입 투여에 적절한 것을 특징으로 하는 용도.
  35. β2 아드레날린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 β2 아드레날린 수용체를 작동시키는 양의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 시스템 또는 샘플에서 β2 아드레날린 수용체를 작동시키는 방법.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
US7402673B2 (en) * 2004-06-03 2008-07-22 Theravance, Inc. Diamine β2 adrenergic receptor agonists
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
JP2008512470A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物
US20080125462A1 (en) * 2005-01-11 2008-05-29 Lois Elizabeth Vernon Cinnamate Salts Of A Beta-2 Adrenergic Agonist
TWI372749B (en) 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
CN101959887B (zh) 2008-01-08 2013-07-31 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
ES2392014T3 (es) * 2008-01-09 2012-12-03 Array Biopharma, Inc. Pirazolopiridinas como inhibidores de la cinasa
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
KR20110017456A (ko) 2008-06-18 2011-02-21 아스트라제네카 아베 호흡기 장애의 치료를 위한 베타2-아드레날린성 수용체 효능제로서 작용하는 벤족사지논 유도체
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN112645875A (zh) * 2020-12-09 2021-04-13 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US665323A (en) * 1897-12-15 1901-01-01 Merrell Soule Co Method of preparing vegetable-soup powders.
BE630296A (ko) 1962-03-31
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
CH545764A (ko) 1971-07-27 1974-02-15
BE794414A (fr) * 1972-01-25 1973-07-23 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicament
JPS5913510B2 (ja) 1975-12-26 1984-03-30 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
JPS5283619A (en) 1976-01-01 1977-07-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Alpha-substituted aminomethyl benzyl alcohol derivative
JPS609713B2 (ja) 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8507942D0 (en) 1985-03-27 1985-05-01 Beecham Group Plc Compounds
EP0233686A3 (en) 1986-01-11 1989-05-03 Beecham Group Plc Bis phenyl ethanol amines and bis phenyoxypropanolamines having a beta-agonist activity
US5223614A (en) * 1987-12-19 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Gmbh New quaternary ammonium compounds, their preparation and use
US4894219A (en) * 1988-03-29 1990-01-16 University Of Florida Beta-agonist carbostyril derivatives, assay method and pharmacological composition
US5434304A (en) * 1990-09-26 1995-07-18 Aktiebolaget Astra Process for preparing formoterol and related compounds
GB9405019D0 (en) * 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6040344A (en) * 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
GB9713819D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Glaxo Group Ltd Method of reducing the systemic effects of compounds
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6713651B1 (en) * 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US6683115B2 (en) * 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
UA73965C2 (en) * 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
HUP0300832A2 (hu) * 2000-04-27 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Új, lassú hatású bétamimetikumok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
WO2002038544A2 (en) * 2000-11-10 2002-05-16 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta 3 agonists
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002070490A1 (en) * 2001-03-08 2002-09-12 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
DE60224172T2 (de) * 2001-03-22 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor-agonisten
DK1425001T3 (da) 2001-09-14 2009-04-14 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivater til behandling af respiratoriske sygdomme
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2005523920A (ja) 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
EP1507754A1 (en) * 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TW200409746A (en) * 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
JP2006528242A (ja) * 2003-05-08 2006-12-14 セラヴァンス インコーポレーテッド アリールアニリンβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニストの結晶性形態
US20040229058A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Trouilhet Yves M. Multilayer film
TW200510277A (en) * 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
US7402673B2 (en) * 2004-06-03 2008-07-22 Theravance, Inc. Diamine β2 adrenergic receptor agonists
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
JP2008512470A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物

Also Published As

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US20050113411A1 (en) 2005-05-26
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CA2538037A1 (en) 2005-04-07
DK1687257T3 (da) 2009-07-20
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TW200526547A (en) 2005-08-16
HK1093486A1 (en) 2007-03-02
ES2326172T3 (es) 2009-10-02
NO20061737L (no) 2006-05-31
MXPA06003093A (es) 2006-06-20
US7964730B2 (en) 2011-06-21
RU2385317C2 (ru) 2010-03-27
IL174026A0 (en) 2006-08-01
AR046085A1 (es) 2005-11-23
CN1856465A (zh) 2006-11-01

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