JP2008507532A5

JP2008507532A5 -

Info

Publication number: JP2008507532A5
Application number: JP2007522685A
Authority: JP
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2008-08-07

Claims

式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって：

ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のそれぞれは水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、−ＣＨ_２ＯＨおよび−ＮＨＣＨＯから独立して選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキレニル−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキレニル−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキレニル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキレニル−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；Ｒ^５およびＲ^６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲ^ｆから選択される１または２個の置換基で置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲ^ｇから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各Ｃ_１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^７は水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^８は水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^９は水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１０は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲ^９はＲ^１０と一緒になって−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅはそれぞれ独立して水素またはＣ_１〜６アルキルであり、ここで各Ｃ_１〜６アルキルは必要に応じてヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂ、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒ^ｆはヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキレニル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、ここで各Ｃ_１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そして
Ｒ^ｇはＣ_１〜６アルキルまたはオキソであり、ここで各Ｃ_１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される；
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
式（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である、請求項１に記載の化合物であって：

ここで：
Ｒ^１は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ^２は水素であるか；あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキレニル−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキレニル−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^５およびＲ^６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲ^ｆから選択される１または２個の置換基で置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲ^ｇから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各Ｃ_１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅがそれぞれ独立して水素またはＣ_１〜６アルキルであり、ここで各Ｃ_１〜６アルキルは必要に応じてヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂ、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒ^ｆはヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅ、−Ｃ_１〜６アルキレニル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、ここで各Ｃ_１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そして
Ｒ^ｇはＣ_１〜６アルキルから選択され、ここで各Ｃ_１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される；
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
Ｒ^１が−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ^２が水素であるか；あるいはＲ ^１およびＲ ^２が一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、それぞれ水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキレニル−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキレニル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択され；Ｒ^５およびＲ^６の各Ｃ_１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項２または３に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６の一方が−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、４−モルホリニルエトキシおよび４−ピペラジニルエトキシから選択され；そして
Ｒ^５およびＲ^６の他方が水素、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ_３およびメチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^５が水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルおよびエチルから選択され；そして
Ｒ^６がフェニル、フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルから選択され；ここでフェニルが必要に応じてＲ^ｆから選択される１または２個の置換基と置換され；そしてフリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルが必要に応じてＲ^ｇから選択される１または２個の置換基で置換される、
請求項２または３に記載の化合物。
Ｒ^５が水素、メトキシまたはエトキシであり；そして
Ｒ^６が必要に応じてＲ^ｆから選択される１または２個の置換基で置換されるフェニルである、請求項６に記載の化合物。
前記化合物が以下：
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（３−アミノプロピル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノエトキシ）−３−トリフルオロメチルフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（３−アミノプロポキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−｛（Ｒ）−２−［２−（４−｛４−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］フェノキシ｝フェニル）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェノキシ］−フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（４’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３’−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イルフェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−３’−モルホリン−４−イルメチルビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノエトキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
４−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；
４−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（２’−アミノ−３’−エチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；
２−ヒドロキシメチル−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イルフェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）フェノール；
５−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５’−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）−２’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル；
５−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−シアノ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
４−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；
５’−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチルアミノ］−エチル｝フェノキシ）−２’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル；
４−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−
イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；および
４−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；および
これらの薬学的に受容可能な塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
前記組成物が、さらに１つ以上の他の治療薬物の治療有効量を含有し、該他の治療薬物が、コルチコステロイドおよび抗コリン薬から選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含有する、喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための組成物。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
式（ＩＩＩ）の化合物

を提供するために
（ａ）式（ｉ）の化合物：

と式（ｉｉ）の化合物：

とを反応させる工程；
（ｂ）Ｒ^６がフェニルまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物のために、式（ｖｉｉｉ）の化合物：

と式（ｉｘ）の化合物：

とを遷移金属触媒の存在下で反応させる工程；
（ｃ）Ｒ^５がフェニルまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物のために、式（ｘ）の化合物：

と式（ｘｉ）の化合物：

とを遷移金属触媒存在下で反応させる工程；
（ｄ）式（ｘｖ）の化合物：

と式（ｘｖｉ）の化合物

とを反応させる工程；または
（ｅ）式（ｘｖｉｉ）の化合物：

と式（ｘｖｉｉｉ）の化合物

とを反応させる工程であって
ここで：
Ｐ^１はヒドロキシ−保護基であり；
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａのそれぞれがＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４と同じであるか、またはＲ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａの１つ以上が独立して−ＯＰ^２であり、ここでＰ^２はヒドロキシ−保護基であり；
Ｌ^１が脱離基であり；
Ｌ^３が脱離基であり；
Ｌ^５が脱離基であり；
ＵおよびＶの一方が脱離基であり、そしてＵおよびＶの他方がヒドロキシ基であり；そして
Ｙ^１−Ｒ^６およびＹ^２−Ｒ^５がフェニル−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸、フェニル−トリアルキル−スズまたはヘテロアリール−トリアルキル−スズ、フェニルハロゲン化亜鉛またはヘテロアリールハロゲン化亜鉛、およびフェニルハロゲン化マグネシウムまたはヘテロアリールハロゲン化マグネシウムから独立して選択される工程；および
式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供するために存在する保護基Ｐ^１および任意のＰ^２保護基を除く工程；
を包含する、プロセス。