JP2007519692A5

JP2007519692A5 -

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Publication number: JP2007519692A5
Application number: JP2006550294A
Authority: JP
Filing date: 2005-01-27
Publication date: 2008-03-13

Claims

式(I)：

(式中、
Aは、-(CH₂)_mアリールまたは-(CH₂)_mヘテロアリール(式中、アリールまたはヘテロアリールは、オキソ、C_1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR³、-(CH₂)_nCO₂R³、-NR³R⁴、-(CH₂)_nCONR³R⁴、-NHCOR³、-SO₂NR³R⁴、-NHSO₂R³、および-S(O)_pR³から独立して選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい)により置換されている、縮合5員ヘテロアリール環であり、
Aは、さらに、-OR⁵、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO₂R⁵、およびC_1-6アルキル(これは、ヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1個の置換基により置換されていてもよく；
R¹は、メチルおよびクロロから選択され；
R²は、-NH-CO-R⁶および-CO-NH-(CH₂)_q-R⁷から選択され；
R³は、水素、-(CH₂)_r-C_3-7シクロアルキル、-(CH₂)_rヘテロシクリル、-(CH₂)_rアリールおよびC_1-6アルキル(これは、-OR⁸および-NR⁸R⁹から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい)から選択され；
R⁴は、水素およびC_1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R³およびR⁴は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R¹⁰から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており；
R⁵は、水素およびC_1-6アルキルから選択され；
R⁶は、水素、C_1-6アルキル、-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、-(CH₂)_sヘテロアリール(これは、R¹¹および／またはR¹²により置換されていてもよい)および-(CH₂)_sフェニル(これは、R¹¹および／またはR¹²により置換されていてもよい)から選択され；
R⁷は、水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、-CONHR¹³、フェニル(これは、R¹¹および／またはR¹²により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(これは、R¹¹および／またはR¹²により置換されていてもよい)から選択され；
R⁸およびR⁹は、各々独立して、水素およびC_1-6アルキルから選択され；
R¹⁰は、水素およびメチルから選択され；
R¹¹は、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキル、-CONR¹³R¹⁴、-NHCOR¹⁴、ハロゲン、-CN、-(CH₂)_tNR¹⁵R¹⁶、トリフルオロメチル、フェニル(これは、1個または複数のR¹²基により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(これは、1個または複数のR¹²基により置換されていてもよい)から選択され；
R¹²は、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH₂)_tNR¹⁵R¹⁶から選択され；
R¹³およびR¹⁴は、各々独立して、水素およびC_1-6アルキルから選択されるか、あるいは、 R¹³およびR¹⁴は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R¹⁰から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており、ここで、前記環は、2個以下のC_1-6アルキル基により置換されていてもよく；
R¹⁵は、水素、C_1-6アルキル、および-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキル(これは、C_1-6アルキルにより置換されていてもよい)から選択され、
R¹⁶は、水素およびC_1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R¹⁵およびR¹⁶は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R¹⁰から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており；
XおよびYは、各々独立して、水素、メチルおよびハロゲンから選択され；
m、n、pおよびqは、各々独立して、0、1および2から選択され；
rおよびsは、各々独立して、0および1から選択され；
tは、0、1、2および3から選択されるが；
但し、Aが-(CH₂)_mヘテロアリールにより置換されており、かつmが0である場合、-(CH₂)_mヘテロアリール基は、5員のヘテロアリール環(この環は、C_1-2アルキルにより置換されていてもよい)ではない)
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な誘導体。
Aが、酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含有する縮合5員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
R¹がメチルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
R²が-CO-NH-(CH₂)_q-R⁷である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
Aが-(CH₂)_mヘテロアリール(式中、ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロアリール環である)により置換されている、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
ヘテロアリールが、オキソ、C_1-6アルキル、ハロゲン、-OR³、-NR³R⁴および-(CH₂)_nCONR³R⁴から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
ヘテロアリールが、オキソおよびC_1-6アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている、請求項6に記載の化合物。
Aが-(CH₂)_mアリール(式中、アリールはフェニルである）により置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
アリールが、C_1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR³、-NR³R⁴、-(CH₂)_nCONR³R⁴および-S(O)_pR³から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている、請求項8に記載の化合物。
Xが水素またはフッ素である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
実施例1〜82のいずれか1つを参照して実質的に既に定義した通りの請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な誘導体。
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(シクロプロピルメチル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[1-(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-(1-{4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-オキシド-2-ピリジニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-エチル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-エチル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド；
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-エチル-3-フルオロ-5-{3-[4-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド；
N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；および、
N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
から選択される化合物、ならびにその製薬上許容可能な誘導体。
1種または複数の製薬上許容可能な添加剤、希釈剤および／または担体と混合された、少なくとも1種の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を含む、医薬組成物。
治療で使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体。
p38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態、あるいはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態の治療または予防で使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体。
p38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態、あるいはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態の治療で使用するための薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体の使用。
請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体の製造方法であって、
(a)式(II)：

(式中、
R¹、R²、XおよびYは、請求項1で定義した通りであり、A¹は、非置換の縮合5員ヘテロアリール環である)
の化合物を、式(IIIA)または(IIIB)：

(式中、-(CH₂)_mアリールおよび-(CH₂)_mヘテロアリールは、請求項1で定義した通りであり、Zはハロゲンである)のハロゲン化物誘導体と塩基の存在下で反応させるステップ、
あるいは、Aが-(CH₂)_mアリール(式中、mは0である)により置換されている場合、式(II)の化合物を式(IV)：

(式中、-(CH₂)_mアリールは請求項1で定義した通りである)
のボロン酸化合物と反応させるステップ、
(b)式(V)：

(式中、A²は請求項1で定義したAであり、Z¹はハロゲンである）
の化合物を、式(VIA)または(VIB)：

(式中、R¹、R²、XおよびYは請求項1で定義した通りである)
の化合物と触媒の存在下で反応させるステップ、
(c)式(XVI)：

(式中、A、R¹、XおよびYは請求項1で定義した通りである)
の化合物を、式(XV)：

(式中、R⁷およびqは請求項1で定義した通りである)
のアミン化合物とアミド形成条件下で反応させるステップ、
d)Aが縮合ピラゾリルの場合、式(XVII)：

(式中、R¹、R²、XおよびYは請求項1で定義した通りであり、Z³はハロゲンである)
の化合物を、式(VIIIA)または(VIIIB)：

(式中、-(CH₂)_mアリールおよび-(CH₂)_mヘテロアリールは請求項1で定義した通りである)
のヒドラジン誘導体と反応させるステップ、
(e)式(XVIII)：

（式中、R¹、R²、XおよびYは請求項1で定義した通りであり、A³はハロゲンにより置換されている縮合5員ヘテロアリール環である)
の化合物を、好適なボロン酸誘導体と反応させるステップ、あるいは、
(f)請求項1で定義した式(I)の化合物の1つを最終段階で修飾し、請求項1で定義した式(I)の別の化合物を得るステップ
を含む、前記方法。