JP2007519692A - p38キナーゼ阻害剤として使用するための縮合ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール(式中、アリールまたはヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-(CH2)nCO2R3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、-NHCOR3、-SO2NR3R4、-NHSO2R3、および-S(O)pR3から独立して選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい)により置換されている、縮合5員ヘテロアリール環であり、
Aは、さらに、-OR5、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R5、およびC1-6アルキル(これは、ヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1個の置換基により置換されていてもよく;
R1は、メチルおよびクロロから選択され;
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択され;
R3は、水素、-(CH2)r-C3-7シクロアルキル、-(CH2)rヘテロシクリル、-(CH2)rアリールおよびC1-6アルキル(これは、-OR8および-NR8R9から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい)から選択され;
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており;
R5は、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)sヘテロアリール(これは、R11および/またはR12により置換されていてもよい)および-(CH2)sフェニル(これは、R11および/またはR12により置換されていてもよい)から選択され;
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR13、フェニル(これは、R11および/またはR12により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(これは、R11および/またはR12により置換されていてもよい)から選択され;
R8およびR9は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R10は、水素およびメチルから選択され;
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、-CN、-(CH2)tNR15R16、トリフルオロメチル、フェニル(これは、1個または複数のR12基により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(これは、1個または複数のR12基により置換されていてもよい)から選択され;
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)tNR15R16から選択され;
R13およびR14は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、 R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており、ここで、前記環は、2個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよく;
R15は、水素、C1-6アルキル、および-(CH2)q-C3-7シクロアルキル(これは、C1-6アルキルにより置換されていてもよい)から選択され、
R16は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R15およびR16は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており;
XおよびYは、各々独立して、水素、メチルおよびハロゲンから選択され;
m、n、pおよびqは、各々独立して、0、1および2から選択され;
rおよびsは、各々独立して、0および1から選択され;
tは、0、1、2および3から選択されるが;
但し、Aが-(CH2)mヘテロアリールにより置換されており、かつmが0である場合、-(CH2)mヘテロアリール基は、5員のヘテロアリール環(この環は、C1-2アルキルにより置換されていてもよい)ではない)
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な誘導体が提供される。
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド;
N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-(シクロプロピルメチル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[1-(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-(1-{4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-オキシド-2-ピリジニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド;
N-エチル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-エチル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド;および、
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド、
ならびにその製薬上許容可能な誘導体が挙げられる。
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-エチル-3-フルオロ-5-{3-[4-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド;
N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;および、
N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
ならびにその製薬上許容可能な誘導体が挙げられる。
で表されるハロゲン化物誘導体と、塩基(例えば水素化ナトリウム)および溶媒(例えばDMF)の存在下で反応させることにより製造することができる。
と反応させることができる。
で表される化合物を、式(VIA)または(VIB):
の化合物と、触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)の存在下で反応させ、必要に応じて、保護基を除去することによって製造することができる。
のヒドラジン誘導体と反応させ、次いで、DBUなどの塩基の存在下で環化させることによって製造することができる。
の保護されたヒドラジン誘導体と反応させ、次いで、DBUなどの塩基の存在下で環化させることによって製造することができる。
で表される化合物を、DMFなどの溶媒中で、ビス(ピナコラート)ジボロン、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(PdCl2(ppdf))および酢酸カリウムと反応させることによって製造することができる。
の酸化合物とアミド形成条件下で反応させることによって製造することができる。
の対応する酸化合物から、前記酸を例えば塩化チオニルと処理することにより酸の活性型(例えば酸塩化物)に変換し、次に、そのようにして形成された活性型の酸を式(XV):
のアミン化合物とアミド形成条件下で反応させることにより容易に製造することができる。
の対応する酸化合物から、上述の条件下で、前記酸を上文で定義した式(XV)のアミン化合物と反応させることによって製造することができる。
の化合物を、上文で定義した式(VIIIA)または(VIIIB)のヒドラジン誘導体と反応させることを含む。
の化合物を、好適なボロン酸誘導体と反応させることにより製造することもできる。
塩化チオニル(3ml)中の3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)安息香酸(中間体9、70mg)を30分間還流しながら撹拌した。真空下で過剰の塩化チオニルを除去し、トルエンで残渣を共沸して残留の塩化チオニルを除去した。この粗製酸塩化物をクロロホルム(3.1ml)に溶解し、アリコート(300μl)をクロロホルム(1ml)中のアミン(50μmol)で処理した。1時間後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、1Mの塩酸水溶液で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離し、次いで、真空下で濃縮し、表題化合物を得た。
3-[1-(4-ブロモフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(実施例29、1当量)、アミン(1.2当量)およびナトリウムtert-ブトキシド(4.5当量)の混合物を、無水DME(10ml/当量)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.015当量)およびトリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.3当量)の混合物で処理し、次いで、18時間125℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層から粗生成物を分離した後、酸性イオン交換カラム(SCX)および/または分取HPLCによる精製を行った。
塩化チオニル(7.5ml)中の3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)安息香酸(中間体9、224mg)の混合物を、還流しながら3時間撹拌した。真空下で過剰の塩化チオニルを除去し、トルエンで残渣を共沸して残留の塩化チオニルを除去した。この粗製の酸塩化物(187mg)をクロロホルム(10ml)に溶解し、アリコート(1.0ml)を、DMF(20ml)にジイソプロピルエチルアミン(69μl)およびジメチルアミノピリジン(6mg)を添加することにより調製した混合物(0.5ml)の適当なアミン(100μmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で16時間放置し、ジイソプロピルエチルアミン(12μl)を加え、混合物を窒素下で24時間50℃にて加熱した。得られたゴム状物質を分取HPLCにより精製した。
AcOH 酢酸
Ar アリール
Boc t-ブトキシカルボニル
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
h 時間
Hal ハロゲン
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Het ヘテロアリール
m-CPBA 3-クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
Ms メシル
NBS N-ブロモスクシンイミド
PdCl2(dppf) ジクロロメタンを含む[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体 (1:1)
Rt 保持時間
SPE 固相抽出
THF テトラヒドロフラン
生物学的実施例
下記のin vitroアッセイにより、式(I)で表される化合物のp38阻害剤としての活性を測定する。
キナーゼ酵素、蛍光性リガンドおよび各種濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(>50%)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(>10×Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
蛍光リガンド濃度:5nM
試験化合物濃度:0.1nM〜100μM
成分をNUNC384ウェルブラックマイクロタイタープレート中、30μlの最終体積で、平衡に達するまでインキュベートする(5〜30分)。
キナーゼ酵素、蛍光性リガンドおよび各種濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(>50%)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(>10×Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
Kf = 蛍光性リガンド結合に対する解離定数
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ3(マクロ容量アッセイ)
キナーゼ酵素、蛍光性リガンドおよび各種濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(>50%)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(>10×Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
Kf = 蛍光性リガンド結合に対する解離定数
結果
実施例に記載した化合物を上述のアッセイの少なくとも1つで試験したところ、IC50値が10μM未満であるか、あるいはpKi値が6を超えていた。
Claims (18)
- 式(I):
Aは、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール(式中、アリールまたはヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-(CH2)nCO2R3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、-NHCOR3、-SO2NR3R4、-NHSO2R3、および-S(O)pR3から独立して選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい)により置換されている、縮合5員ヘテロアリール環であり、
Aは、さらに、-OR5、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R5、およびC1-6アルキル(これは、ヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1個の置換基により置換されていてもよく;
R1は、メチルおよびクロロから選択され;
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択され;
R3は、水素、-(CH2)r-C3-7シクロアルキル、-(CH2)rヘテロシクリル、-(CH2)rアリールおよびC1-6アルキル(これは、-OR8および-NR8R9から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい)から選択され;
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており;
R5は、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)sヘテロアリール(これは、R11および/またはR12により置換されていてもよい)および-(CH2)sフェニル(これは、R11および/またはR12により置換されていてもよい)から選択され;
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR13、フェニル(これは、R11および/またはR12により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(これは、R11および/またはR12により置換されていてもよい)から選択され;
R8およびR9は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R10は、水素およびメチルから選択され;
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、-CN、-(CH2)tNR15R16、トリフルオロメチル、フェニル(これは、1個または複数のR12基により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(これは、1個または複数のR12基により置換されていてもよい)から選択され;
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)tNR15R16から選択され;
R13およびR14は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、 R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており、ここで、前記環は、2個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよく;
R15は、水素、C1-6アルキル、および-(CH2)q-C3-7シクロアルキル(これは、C1-6アルキルにより置換されていてもよい)から選択され、
R16は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R15およびR16は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており;
XおよびYは、各々独立して、水素、メチルおよびハロゲンから選択され;
m、n、pおよびqは、各々独立して、0、1および2から選択され;
rおよびsは、各々独立して、0および1から選択され;
tは、0、1、2および3から選択されるが;
但し、Aが-(CH2)mヘテロアリールにより置換されており、かつmが0である場合、-(CH2)mヘテロアリール基は、5員のヘテロアリール環(この環は、C1-2アルキルにより置換されていてもよい)ではない)
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な誘導体。 - Aが、酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含有する縮合5員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R2が-CO-NH-(CH2)q-R7である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが-(CH2)mヘテロアリール(式中、ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロアリール環である)により置換されている、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- ヘテロアリールが、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-OR3、-NR3R4および-(CH2)nCONR3R4から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
- ヘテロアリールが、オキソおよびC1-6アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている、請求項6に記載の化合物。
- Aが-(CH2)mアリール(式中、アリールはフェニルである)により置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- アリールが、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4および-S(O)pR3から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている、請求項8に記載の化合物。
- Xが水素またはフッ素である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 実施例1〜82のいずれか1つを参照して実質的に既に定義した通りの請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な誘導体。
- N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド;
N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-(シクロプロピルメチル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[1-(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-(1-{4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-オキシド-2-ピリジニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド;
N-エチル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-エチル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド;
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド;
N-エチル-3-フルオロ-5-{3-[4-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド;
N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;および、
N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
から選択される化合物、ならびにその製薬上許容可能な誘導体。 - 1種または複数の製薬上許容可能な添加剤、希釈剤および/または担体と混合された、少なくとも1種の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を含む、医薬組成物。
- 治療で使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体。
- p38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態、あるいはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態の治療または予防で使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体。
- p38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態、あるいはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を投与することを含む、前記方法。
- p38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態、あるいはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態の治療で使用するための薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体の使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体の製造方法であって、
(a)式(II):
R1、R2、XおよびYは、請求項1で定義した通りであり、A1は、非置換の縮合5員ヘテロアリール環である)
の化合物を、式(IIIA)または(IIIB):
あるいは、Aが-(CH2)mアリール(式中、mは0である)により置換されている場合、式(II)の化合物を式(IV):
のボロン酸化合物と反応させるステップ、
(b)式(V):
の化合物を、式(VIA)または(VIB):
の化合物と触媒の存在下で反応させるステップ、
(c)式(XVI):
の化合物を、式(XV):
のアミン化合物とアミド形成条件下で反応させるステップ、
d)Aが縮合ピラゾリルの場合、式(XVII):
の化合物を、式(VIIIA)または(VIIIB):
のヒドラジン誘導体と反応させるステップ、
(e)式(XVIII):
の化合物を、好適なボロン酸誘導体と反応させるステップ、あるいは、
(f)請求項1で定義した式(I)の化合物の1つを最終段階で修飾し、請求項1で定義した式(I)の別の化合物を得るステップ
を含む、前記方法。
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