JP2013529196A5

JP2013529196A5 -

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Publication number: JP2013529196A5
Application number: JP2013509631A
Authority: JP
Filing date: 2011-05-16
Publication date: 2014-07-03

Claims

式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル
ＩａＩｂ
［式中、
Ｒ^１は、
アリール、
ヘテロアリール、
−ＮＨＲ^３、
縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、
−ＮＨＣＯＲ^６、
−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ^３Ｒ^６、
ＯＲ^３、
ＯＨ、
ＮＲ^４Ｒ^５、並びに
Ｒ^１１及び基Ａから選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１−６アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ_４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、同様にＲ^１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、アリール、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びハロゲンから選択され、ここで、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ_４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ^１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｑは、ハロゲン、ＣＮであるか、又は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれが、１又は２以上の置換基Ａで置換されていてもよく、
各Ｒ^３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ_１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれは、Ｒ^１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^４及びＲ^５は、水素、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６−アルキル、並びに酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、かつ１又は２以上のＲ^１０基によって置換されていてもよいＣ_３−６−ヘテロシクロアルキル環からそれぞれ独立に選択され、ここで、各Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^７（ＣＯ）Ｒ^６、−ＮＲ^７ＣＯＯＲ^６、−ＮＲ^７（ＳＯ_２）Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^６、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、並びに酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、かつ１又は２以上のＲ^１０基によって置換されていてもよいＣ_３−６−ヘテロシクロアルキル環から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ_３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ^８Ｒ^９及びＲ^１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ^６は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれが、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−７−シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１−６−アルキルは、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ^８及びＲ^９のそれぞれは、水素及びＣ_１−６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ_１−６−アルキル基は、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、或いは
Ｒ^８及びＲ^９は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子をさらに含有していてもよいＣ_４−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ_４−６−ヘテロシクロアルキル環は、１又は２以上のＲ^１０基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、Ｃ_３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、アラルキル及びＣ_１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれが、１又は２以上のＡ基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ^１０がＣ_１−６−アルキルであり、２又は３以上のＲ^１０基が同じ炭素原子に結合している場合、前記Ｒ^１０基は連結してスピロアルキル基を形成してよく、
各Ｒ^１１は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれが、Ａから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ハロゲン、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^７Ｒ^１１、ヒドロキシル、−ＣＦ_３、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＣＯＲ^５、−ＮＲ^７（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＣＯＲ^５、−ＮＲ^４ＣＯＯＲ^５、Ｃ_１−６−アルキル、アリール及び−ＣＯＲ^６から選択される］。
Ｒ^２が、
水素、
ハロゲン、
Ｒ^１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
Ｒ^１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、
１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよいＣ_２−６−アルケニル、
Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｒ^１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、
−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＣＯＲ^５、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＯＲ^６、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、ＣＮ、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
−ＮＲ^４ＣＯＲ^５、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、ＯＲ^６、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール及びＣ_４−７−ヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、
１又は２以上の−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５置換基によって置換されていてもよいＣ_２−６−アルケニル、
Ｃ_３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−７−シクロアルキル及びＯＲ^６から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^２が、
−ＮＨＣＯ−Ｃ_１−６−アルキル、−ＣＯＮＨＣ_１−６−アルキル、ＣＯ−（Ｎ−モルホリニル）、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ_１−６−アルキル、−ＣＯＮＭｅ_２、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルキル−（Ａ）、Ｎ−モルホリニル及びピラゾリルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、
ピリジニル、キノリニル、ピラゾイル、フラニル及びピリミジニルから選択され、そのそれぞれが、Ｃ_１−６−アルキル、アラルキル、ＯＣ_１−６−アルキル、Ｎ−モルホリニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール基、
−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニル基がそれぞれ、１又は２以上の−ＮＲ^４ＣＯＲ^５、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＣＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６又はアリール基によってさらに置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル基
から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、アリール、Ｃ_１−６−アルキル及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれが、Ｒ^１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、アリール、Ｃ_１−６−アルキル及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^６及びＣ_４−７−ヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｃ_１−６−アルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから選択され、そのそれぞれが、ＣＯＮＭｅ_２、ＣＦ_３、イソ−ブチル、イソ−プロピル、ＯＥｔ及びモルホリニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、下記：Ｍｅ、

から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、非置換Ｃ_１−６−アルキル基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が、
−ＮＨＲ^３、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、
縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ^３Ｒ^６、
ＯＲ^３、
ＮＲ^４Ｒ^５、並びに
Ｒ^１１及び基Ａから選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１−６アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ_４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、同様にＲ^１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基によってそれぞれ置換されていてもよい、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が−ＮＨＲ^３であり、ここで、Ｒ^３は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれがＲ^１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が−ＮＨＲ^３であり、Ｒ^３が、
１又は２以上の−ＯＲ^６、ＮＲ^４ＣＯＲ^５、ヘテロアリール、アリール、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ_３−７−シクロアルキル基によって置換されていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール基が、それぞれ独立に、ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、−ＯＲ^６及び−ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１又は２以上の基によってさらに置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、
−ＯＲ^６、ＮＲ^４ＣＯＲ^５、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、アリール、−ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−６−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＳＯ_２Ｒ^６、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロアリール及びアリール基が、それぞれ独立に、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、−ＯＲ^６及び−ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１又は２以上の基によってさらに置換されていてもよいフェニル基、
アリール、Ｃ_１−６−アルキル及び−ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記アリール基が、１又は２以上のＡ基によってさらに置換されていてもよいヘテロアリール基、
１又は２以上の−ＣＯＲ^６基によって置換されていてもよいＣ_４−７−ヘテロシクロアルキル、
１又は２以上のハロゲン又はＣ_１−６−アルキル基によって置換されていてもよいＣ_３−７−シクロアルキル基
から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が−ＯＲ^３であり、ここで、Ｒ^３はＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれが、Ｒ^１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が−ＯＲ^３であり、ここで、Ｒ^３はＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル又はＣ_４−７−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれが、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^１が、ヘテロアリール、−ＮＨＲ^３及びＯＲ^３から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基が、基Ａから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１がアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、Ｒ^１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ ^１がフリルである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^１が−ＮＨ−Ｃ_３−７−シクロアルキル又はＮＨ−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれが、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３がシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、そのそれぞれが、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が、下記：

から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が−ＯＲ^３又はＮＨＲ^３であり、Ｒ^３がシクロヘキシル、Ｍｅ又はテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
Ｑが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールが、それぞれ独立に、基Ａからの１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
Ｑが、ＣＮ、シクロプロピル、ＣＦ_３、クロロ、メチル、Ｎ−モルホリニル及び１−メチルピラゾール−４−イルから選択される、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
下記：

又は薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤とを含む医薬組成物。
医療において使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物を含む、がん及び神経変性疾患から選択される障害の治療剤。
がん及び神経変性疾患から選択される障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
異常なキナーゼ活性によって引き起こされる、それに関連する、又はそれを伴う障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
異常なキナーゼ活性が異常なＬＲＲＫ２活性である、請求項２９に記載の化合物の使用。
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物を含む、ＬＲＲＫ２の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物の治療剤。
ＬＲＲＫを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
ＬＲＲＫ２を阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
式IIａ’の化合物を式Ｉａ’の化合物に変換するステップ：

を含む、式Ｉａ’の化合物［式中、Ｑ’はハロゲン又はＣ_１−６−アルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１で定義した通りである］を調製する方法。
式IIIａ’の化合物をヒドラジン一水和物で処理することによって式IIａ’の化合物を調製するステップ：

をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
式IVａ’の化合物を酸化剤で処理することによって式IIIａ’の化合物を調製するステップ：

をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
式Ｖａ’の化合物をＲ^２−Ｍｇ−Ｃｌで処理することによって式IVａ’の化合物を調製するステップ：

をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
Ｒ^１が−ＮＨＲ^３であり、式IIａ’の化合物を式ＮＨ_２Ｒ^３のアミンと反応させるステップを含む、請求項３４〜３７のいずれかに記載の方法。
Ｒ^１が、ＮＨ含有Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル又はＮＨ含有縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキルであり、式IIａ’の化合物を、前記Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル又は縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキルのＮＨ基と反応させるステップを含む、請求項３４〜３７のいずれかに記載の方法。
Ｒ^１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ_４−７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル及び−Ｃ_１−６アルキルから選択され、式IIａ’の化合物を、Ｘ−Ｒ^１［ここで、Ｘは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項３４〜３７のいずれかに記載の方法。
式VIａ”の化合物を式Ｉの化合物に変換するステップ：

を含む、式Ｉａ”の化合物［式中、Ｑ”は、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１又は２以上の置換基Ａで置換されていてもよく、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１で定義した通りである］を調製する方法。
式VIａ”の化合物をＣ_４−７−ヘテロシクロアルキルのＮＨ−基と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項４１に記載の方法。
式VIａ”の化合物を化合物Ｑ”−Ｙ［ここで、Ｑ”は、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｙはボロン酸又はボロン酸エステル部分である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項４１に記載の方法。
式IIｂの化合物を式Ｉｂの化合物に変換するステップ：
IIb Ib
を含む、請求項１で定義した通りの式Ｉｂの化合物を調製する方法。
Ｒ^１がアリール又はヘテロアリールであり、式IIｂの化合物を化合物Ｒ^１−Ｙ［ここで、Ｙはボロン酸又はボロン酸エステル部分である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項４４に記載の方法。
Ｒ^１が−ＮＨＲ^３であり、式IIｂの化合物を式ＮＨ_２Ｒ^３のアミンと反応させるステップを含む、請求項４４に記載の方法。
式IIIｂの化合物を式Ｉｂの化合物に変換するステップ：
IIIb Ib
を含む、請求項１で定義した通りの式Ｉｂの化合物［式中、Ｒ^１はＯＲ^３である］を調製する方法。
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組合せ。
第二の治療剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。