TWI526209B - 包括酶可切割的羥考酮前驅藥之組合物 - Google Patents

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Description

包括酶可切割的羥考酮前驅藥之組合物
本發明關於一種化合物及其鹽類、溶劑化物類及水合物類，尤其是關於一種包括前述化合物之酶可切割的羥考酮前驅藥之組合物。
包含酮的阿片樣物質，例如氫可酮和羥考酮，係易於誤用、濫用、或過量使用的。因此該等藥物的使用和獲取必須被控制。對於管理而言，對該等藥物獲取的控制係耗資巨大的並且可能導致不能治療自己本身不能用藥的患者。例如，患有急性疼痛的患者可能不能用阿片樣物質進行治療除非他們住進一家醫院。此外，控制使用通常是無效的，這導致顯著的發病率和有害的社會結果。
該等實施方式提供了如下顯示的化合物KC-8，N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸：
或其可接受的鹽類、溶劑化物類、以及水合物類。化合物KC-8係一前驅藥，該前驅藥提供了羥考酮的控制釋放。
該等實施方式提供了一組合物，該組合物包括如下顯示的化合物KC-8，N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸：
或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物類、以及水合物類。
本揭露提供了化合物KC-8，一酮修飾的阿片樣物質前驅藥，該前驅藥提供了羥考酮的控制釋放。在一酮修飾的阿片樣物質前驅藥中，一前驅部分(promoiety)藉由羥考酮的烯醇氧原子連接到羥考酮上。在一酮修飾的阿片樣物質前驅藥中，相應的羥考酮的烯醇基團的氫原子被一共價鍵替換到一前驅部分上。該前驅部分包括一酶可切割的部分以及一可環化的間隔基離去基團，這樣使得化合物KC-8藉由酶切割緊接著分子內環化提供了羥考酮的控制釋放。當攝入時化合物KC-8提供了羥考酮的有效遞送。
本揭露還提供了多種藥用組合物，以及它們的使用方法，其中該等藥用組合物包括一前驅藥，化合物KC-8，該化合物藉由酶切割緊接著分子內環化提供了羥考酮的控制釋放。這類組合物可以任選地提供與酶相互作用的一抑制劑，例如一胰蛋白酶抑制劑，該酶介導了從該前驅藥中控制釋放羥考酮從而減緩了對該前驅藥的酶切作用。本揭露提供的酶係一胃腸(GI)酶，例如胰蛋白酶。
術語
除非另外說明，以下術語具有以下含義。任何未定義的術語具有它們領域認可的含義。
如在此使用的“劑量單位”係指一胰蛋白酶可切割的前驅藥(例如，胰蛋白酶可切割的前驅藥)與一胰蛋白酶抑制劑的一組合。“單劑量單位”係一胰蛋白酶可切割的前驅藥(例如，胰蛋白酶可切割的前驅藥)和一胰蛋白酶抑制劑的一組合的一個單個的單位，其中該單劑量單位提供一治療有效量的藥物(即，影響療效的一足夠數量的藥物，例如，在對應的藥物治療窗、或治療範圍內的劑量)。“多劑量單位”或“一個劑量單位的多個倍數”或“一個劑量單位的一個倍數”係指至少兩個單劑量單位。
“胃腸酶”或“GI酶”係指位於胃腸(GI)道內的一種酶，該胃腸(GI)道包括從口至肛門的多個解剖學的位點。胰蛋白酶係GI酶的一實例。
“胃腸酶可切割的部分”或“GI酶可切割的部分”係指包括易於被GI酶切割的位點的一集合。例如，“胰蛋白酶可切割的部分”係指包括易於被胰蛋白酶切割位點的一集合。
“胃腸酶抑制劑”或“GI酶抑制劑”係指能夠抑制胃腸酶在底物上作用的任何試劑。該術語還包括胃腸酶抑制劑的鹽類。例如，“胰蛋白酶抑制劑”係指能夠抑制胰蛋白酶在底物上作用的任何試劑。
“患者”包括人類，並且還有其他哺乳動物，例如家畜、動物園動物以及伴侶動物，例如貓、狗或馬。
“藥用組合物”係指至少一種化合物並且可以進一步包括一藥學上可接受的載體，該化合物與該載體一起施用到患者體內。
“藥學上可接受的載體”係指化合物與其一起或在其中施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。
“藥學上可接受的鹽”係指化合物的一種鹽，該鹽具有該化合物的希望的藥理學活性。這類鹽類包括：(1)用無機酸類例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等形成的酸加成鹽類；或用有機酸類例如乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁基己酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷胺酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、等形成的酸加成鹽類，或(2)當該化合物中存在的一酸性質子被一金屬離子，例如一鹼金屬離子、一鹼土金屬離子、或一鋁離子替換；或用一有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲葡糖胺等配位時形成的鹽類。
“藥物代謝動力學(PD)曲線”係指在患者(或受試者或使用者)體內一藥物療效的曲線，由多個PD參數表徵。“PD參數”包括“藥物Emax”(最大藥物療效)，“藥物EC50”(在50% Emax處藥物的濃度)以及副作用。
“PK參數”係指血液或血漿中藥物濃度的一測量值，例如：1)“藥物Cmax”，血液或血漿中達到的藥物最大濃度；2)“藥物Tmax”，攝入之後至達到Cmax所經過的時間；以及3)“藥物暴露”，在選定的時間期間內血液或血漿中存在的藥物的總濃度，它可以使用在選定的時間期間(t)內在藥物釋放的時間過程的曲線(AUC)下的面積來測量。一或多個PK參數的變更提供了一改進的PK曲線。
“PK曲線”係指血液或血漿中藥物濃度的一曲線。這樣的曲線可以是藥物濃度隨時間的一種關係(即，一“濃度-時間PK曲線”)，或藥物濃度對攝入的劑量數量的一種關係(即，一“濃度-劑量PK曲線”)。PK曲線的特徵在於多個PK參數。
“防止了”或“防止”或“預防”係指降低發生一病症，例如疼痛的風險。
“前驅藥”係指一活性劑的衍生物，它要求在體內轉化從而釋放該活性劑。在某些實施方式中，該轉化係一酶轉化。在某些實施方式中，該轉化係一環化反應轉化。在某些實施方式中，該轉化係酶轉化和環化反應的一組合。前驅藥通常地，雖然不是必需地，是藥理學惰性的直至被轉化成活性劑。
“前驅部分”係指保護基的一種形式，當用於掩模活性劑中的一官能團時，它將該活性劑轉化成前驅藥。典型地，可以將該前驅部分藉由一或多個鍵附連到該藥物上，該等鍵在體內藉由酶的或非酶的手段被切割。
如在此使用的“溶劑化物”係指由一或多個溶質分子(例如一前驅藥或其一藥學上可接受的鹽)以及一或多個溶劑分子形成的一複合物或聚集體。這類溶劑化物典型地是具有溶質和溶劑基本上固定莫耳比率的晶體固體。代表性的溶劑作為舉例包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、等。當該溶劑係水時，形成的溶劑化物係一種水合物。
“治療有效量”係指化合物(例如，前驅藥)的一量值，當施用到患者體內用於預防或治療一病症例如疼痛時，該量值足以影響這種治療。“治療有效量”可以根據該化合物、該病症以及它的嚴重性以及該患者的年齡、體重、等而改變。
在某些實施方式中，“治療了”或“治療”任何病症，例如疼痛，係指改善該病症(即，阻止或降低該病症的發展)。在某些實施方式中，“治療了”或“治療”係指改善至少一種物理參數，該物理參數可能是該患者難以分辨的。在某些實施方式中，“治療了”或“治療”係指物理地(例如，穩定可分辨的症狀)、生理地(例如，穩定一物理參數)亦或兩者地抑制該病症。在某些實施方式中，“治療了”或“治療”係指延遲該病症的發作。
詳細說明
在進一步說明本發明之前，應當理解的是本發明並不限於所述的具體實施方式，這樣當然可以改變。還應當理解的是在此使用的術語僅僅是為了描述具體的實施方式的目的，並不只在限制，因為本發明的範圍僅應當由所附權利要求進行限制。
必須注意的是如在本說明書以及隨附的權利要求中所使用，除非上下文另外明確指出，否則單數形式“一”、“一種”“一個”、以及“該”包括複數指示物。進一步應當注意的是可以起草該等權利要求以排除任何任選元素。這樣，這個語句旨在作為將這類排他性術語例如“僅”、“唯一”等與權利要求元件的列舉結合使用，或使用“否定”限制的前提基礎。
應當理解的是如在此使用的術語“一個”實體或“一種”或“一”實體係指該實體的一或多個。例如，一化合物係指一或多種化合物。這樣，術語“一個”、“一種”、“一”、“一個或多個”以及“至少一個”可以互換地使用。類似地，術語“包含”、“包括”以及“具有”可以互換地使用。
在此討論的公開文件僅在本申請的申請日之前提供它們的揭露。在此沒有任何事物可以解釋為承認由於現有發明本發明沒有權利為這個公開寫上較早的日期。另外，所提供的公開日期可以與實際公開日期不同，這可能需要獨立地證實。
除非另外定義，在此使用的所有的技術的和科學的術語具有與本發明所屬領域中一普通技術人員所通常理解的相同的含義。雖然與在此所述的那些類似或等效的任何方法和材料也可以用於本發明的實踐或試驗中，現在說明優選的方法和材料。在此提及的所有公開文件都藉由引用結合在此用來與該等公開文件所引證的內容相結合來揭露和說明該等方法和/或材料。
除非另外說明，本實施方式的方法和技術通常按照本領域熟知的常規方法以及如在貫穿本說明書所引證和討論的不同的一般性的以及更特異性的參考文件中所述來實現。參見，例如，盧頓(Loudon)，有機化學(organic Chemistry)，第四版(Fourth Edition)，紐約(New York)：牛津大學出版社(Oxford University Press),2002,pp. 360-361,1084-1085；史密斯(Smith)和馬馳(March)，馬氏高等有機化學(March's Advanced organic Chemistry)：反應、機理、以及結構(Reactions,Mechanisms,and Structure)，第五版(Fifth Edition),Wiley-Interscience,2001。
在本文中實例中說明了在此用於命名標題化合物的命名法。在某些實例中，該等命名法係使用可商購的AutoNom軟體(MDL，聖萊安德羅市，加利福尼亞州)得到的。
應當理解的是本發明的某些特徵(為了清楚的目的在單獨的實施方式的上下文中對它們進行說明)還可以結合地提供於一個單一實施方式中。相反地，本發明的多種特徵(為了簡潔的目的，在一個單一實施方式的上下文中對它們進行說明)還可以分開地或以任何適當的亞組合的形式來提供。涉及由該等變數表示的化學基團的該等實施方式的所有組合尤其地被本發明包括並且在此揭露就像每個以及所有組合被單獨地並且明確地揭露一樣，達到這樣的程度即這類組合包括的化合物係穩定的(即，可以被分離、表徵、以及針對生物學活性進行測試的化合物)。此外，列於說明這類變數的實施方式中的該等化學基團的所有亞組合也都特異性地被本發明包括並且在此揭露，就像該等化學基團的每個和全部這類亞組合都單獨地並且明確地在此揭露一樣。
總體合成步驟
可以得到提供通常已知的化學合成方案以及對於合成該等揭露的化合物有用的條件的多種一般性參考文件(參見，例如，史密斯(Smith)和馬馳(March)，馬氏高等有機化學(March's Advanced organic Chemistry)：反應、機理、以及結構(Reactions,Mechanisms,and Structure)，第五版(Fifth Edition),Wiley-Interscience,2001；或沃格爾(Vogel)，實用有機化學教材(A Textbook of Practical organic Chemistry)，包括定量有機分析(Including Qualitative organic Analysis)，第四版(Fourth Edition)，紐約(New York)：朗文(Longman)，1978)。
可以藉由本領域中已知的任何已知手段來純化如在此所述的化合物，包括層析手段，例如高效液相色譜法(HPLC)、製備型薄層層析法、快速柱層析法以及離子交換層析法。可以使用任何適當的固定相，包括正相和反相以及離子樹脂。參見，例如，現代液相色譜法入門(Introduction to Modern Liquid Chromatography)，第二版(2nd Edition),L. R. Snyder和J. J. Kirkland編輯(ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland)，John Wiley和Sons(John Wiley and Sons),1979；以及薄層層析法(Thin Layer Chromatography),E. Stahl,Springer-Verlag編輯(ed E. Stahl,Springer-Verlag)，紐約(New York)，1969。
在製備本揭露化合物的任何方法中，有必要和/或希望保護所考慮的任何一分子上的敏感性或反應性基團。這可以藉由如在標準著作中所述的常規保護基團來實現，例如T. W. Greene和P. G. M. Wuts，《有機合成中的保護基團》("Protective Groups in organic Synthesis")，第四版(Fourth edition),Wiley，紐約(New York)2006。該等保護基團可以在一常規性的後續階段使用本領域已知方法來除去。
在此所述的化合物可以含有一或多個手性中心和/或雙鍵，並且因此可以作為立體異構體而存在，例如雙鍵異構體(即，幾何異構體)、對映異構體或非對映異構體。因此，該等化合物的所有可能的對映異構體和立體異構體(包括立體異構純形式(例如，幾何純、對映異構體純或非對映異構體純)以及對映異構體的和立體異構的混合物)都包括在本文中的該等化合物的說明中。可以使用熟練的業內人士所熟知的分離技術或手性合成技術將對映異構體的和立體異構體的混合物拆分成它們的對映異構體或立體異構體組分。該等化合物還能夠以多種互變異構形式存在，包括烯醇式、酮式以及它們的混合物。因此，在此所述的化學結構包括所述化合物的所有可能的互變異構形式。
所述化合物還包括多種同位素標記的化合物，其中一或多個原子具有與自然界中常規發現的原子質量不同的原子質量。可以結合到在此揭露的化合物中的同位素的實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、等。該等化合物能夠以非溶劑化的形式以及溶劑化的形式存在，包括水合的形式。總體上，該等化合物可以是水合的或溶劑化的。某些化合物能夠以多晶或無定形形式存在。總體上，對於在此考慮的用途而言所有物理形式都是等效的並且都旨在被涵蓋在本揭露的範圍內。
代表性實施方式
現在將對不同實施方式做出詳細引證。應當理解的是本發明不限於該等實施方式。相反，它旨在涵蓋多種替代方案、變更、以及等效物，同樣地可以包括在允許的權利要求的精神和範圍內。
該等實施方式提供了如下顯示的化合物KC-8，N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸：
或其可接受的鹽類、溶劑化物、以及水合物。
該等實施方式提供了一組合物，該組合物包括如下顯示的化合物KC-8，N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸：
或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物類、以及水合物類。
本揭露提供了化合物KC-8，一酮修飾的阿片樣物質前驅藥，該前驅藥提供了羥考酮的控制釋放。在一酮修飾的阿片樣物質前驅藥中，一前驅部分藉由羥考酮的烯醇氧原子連接到羥考酮上。在一酮修飾的阿片樣物質前驅藥中，相應的羥考酮的烯醇基團的氫原子被一共價鍵替換到一前驅部分上。
在化合物KC-8中，這個前驅部分包括一可環化的間隔基離去基團以及一可切割部分。在化合物KC-8中，該酮修飾的羥考酮前驅藥係一對應的化合物，其中該烯醇氧原子已經被帶有氮親核體的一間隔基離去基團取代，該親核體被一酶可切割部分保護，該間隔基離去基團和氮親核體的構型係這樣的，即當酶切割該可切割部分時，該氮親核體能夠形成一環脲，從該間隔基離去基團中釋放出該化合物從而提供羥考酮。
能夠切割該酶可切割部分的該酶可以是一種肽酶，也稱作一蛋白酶-包括該酶可切割部分的前驅部分藉由一個醯胺(例如一個肽：-NHC(O)-)鍵連接到該親核的氮上。在一些實施方式中，該酶係一種蛋白的消化酶。本揭露提供的酶係一GI酶，例如胰蛋白酶並且提供的酶可切割部分係一GI酶可切割部分，例如一胰蛋白酶可切割部分。
相應的前驅藥提供了羥考酮的施用後活化、控制釋放。該前驅藥要求酶切割以啟動羥考酮的釋放，並且因此羥考酮的釋放速率取決於酶切割速率和環化速率兩者。由於快速酶切割速率和快速分子內環化速率的組合，化合物KC-8提供了羥考酮的有效控制釋放。該前驅藥被配置這樣使得如果它被不適當地施用時它不能提供活性藥物的過高的血漿水平，並且除了藉由酶切緊接著藉由控制的環化之外不能容易地分解以提供活性藥物。
當羥考酮被釋放時所形成的環化基團係常規藥學上可接受的，具體地是一藥學上可接受的環脲。應當理解的是該等環脲通常是非常穩定的並且具有低毒性。
化合物一般性合成步驟
本文中揭露的用於化合物的代表性合成方案顯示如下。可以使用所揭露的方法來合成化合物KC-8。
代表性合成方案
一用於化合物S-104的代表性合成示於方案1中。在方案1中，對於化合物KC-8而言，n係3；該第一和第三成對的R1和R2係氫；該第二成對的R1和R2係甲基；R5係甲基；並且PG1係一胺基保護基團。
方案1
在方案1中，化合物S-100係一可商購的起始材料。可替代地，化合物S-100可以使用可商購的起始材料和/或藉由常規合成方法製備的起始材料藉由多種不同的合成路徑來合成。
繼續參考方案1，用三氟乙醯基基團在胺基基團處保護化合物S-100從而形成化合物S-101。可以用多種試劑例如三氟乙酸乙酯、三氟乙醯氯、或1,1,1-三氯-3.3.3-三氟丙酮藉由反應形成三氟乙醯基團。
在另一胺基處保護化合物S-101從而形成化合物S-102，其中PG1係一胺基保護基團。該等胺基保護基團可以在下面各項中找到：T. W. Greene和P. G. M. Wuts,《有機合成中的保護基團》 ("Protective Groups in organic Synthesis")，第四版(Fourth edition),Wiley，紐約(New York)2006。代表性的胺基保護基團包括但不限於甲醯基基團類；醯基基團類，例如鏈烷醯基基團類，例如，乙醯基；烷氧基羰基基團類，例如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基基團類，例如苄氧基羰基(Cbz)以及9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基基團類，例如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、以及1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基基團類，例如三甲基矽烷基(TMS)以及叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)；以及類似物。
在某些實施方式中，PG1係Boc。用於在化合物S-102上形成Boc基團的條件可以在Greene和Wuts中找到。一方法係化合物S-101與二碳酸二叔丁酯進行反應。任選地，該反應可以在一活化劑例如DMAP存在下運行。在方案1中，在某些實施方式中，該三氟乙醯基保護基團以及PG1，例如Boc，係正交保護基團。
繼續參考方案1，將化合物S-102上的三氟乙醯基基團脫保護從而形成化合物S-103。用於除去三氟乙醯基基團的條件可以在Greene和Wuts中找到。用於除去三氟乙醯基基團的方法包括將化合物S-102水解。用於水解的某些條件包括用氫氧化鈉或氫氧化鋰進行反應。
繼續參考方案1，將R5基團添加到化合物S-103上從而形成化合物S-104。使用保護/活化基團可以有助於將R5基團添加到化合物S-103的胺基基團上。在某些實施方式中，在添加R5基團之前將一個對硝基苯磺醯基(nosyl)基團添加到化合物S-103的胺基基團上。可以使用對硝基苯磺醯氯來添加一個對硝基苯磺醯基基團。
在某些實施方式中，該R5基團係甲基並且藉由使用甲基碘來添加。在添加R5基團之後，將保護/活化基團移開從而產生化合物S-104。例如，可以用苯硫酚完成對硝基苯磺醯基基團的除去。
一用於化合物S-202的代表性合成示於方案2中。在方案2中，對於化合物KC-8而言，Ra係羥基；n係3；該第一和第三成對的R1和R2係氫；該第二成對的R1和R2係甲基；R5係甲基；並且PG1係一胺基保護基團。
方案2
在方案2中，化合物S-200係一可商購的起始材料。可替代地，化合物S-200可以是從天然材料半合成衍生的或使用可商購的起始材料和/或藉由常規合成方法製備的起始材料藉由多種不同的合成路徑合成的。
繼續參考方案2，將化合物S-200與化合物S-104進行反應從而形成化合物S-201。在這個反應中，使用胺基甲酸酯形成試劑使化合物S-200與化合物S-104的胺基基團進行反應從而形成化合物S-201。適當的胺基甲酸酯形成試劑包括氯甲酸酯類，例如4-硝基苯基氯甲酸酯。
繼續參考方案2，從化合物S-201中移開保護基團PG1從而形成化合物S-202。用於除去胺基基團的條件可以在Greene和Wuts中找到。當PG1係一Boc基團時，可以用酸性條件除去該保護基團，例如用鹽酸或三氟乙酸進行處理。
一用於化合物S-303的代表性合成示於方案3中。在方案3中，對於化合物KC-8而言，Ra係羥基；n係3；該第一和第三成對的R1和R2係氫；該第二成對的R1和R2係甲基；R5係甲基；R6係精胺酸側鏈；並且PG2係一任選的胺基保護基團。
方案3
繼續參考方案3，在一肽偶合反應中將化合物S-202與化合物S-301進行反應從而形成化合物S-302。在某些實施方式中，R6係精胺酸的側鏈，並且任選地被保護。用於精胺酸側鏈的保護基團係熟習該項技術者已知的並且可以在Greene和Wuts中找到。在某些實例中，用於精胺酸側鏈的保護基團係一種磺醯基類型的保護基團，例如2,2,4,6,7-五甲基二氫苯基呋喃(Pbf)。其他保護基團包括2,2,5,7,8-五甲基色滿(Pmc)以及1,2-二甲基吲哚-3-磺醯基(MIS)。
肽偶聯反應典型地使用一常規的肽偶聯劑並且在常規偶聯反應條件下，典型地在三烷基胺，例如乙基二異丙胺或二異丙基乙胺(DIEA)存在下進行。使用的適當的偶聯劑作為舉例包括碳二亞胺類例如，乙基-3-(3-二甲胺基)丙基碳二亞胺(EDC)、二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)等，以及其他熟知的偶聯劑，例如N,N'-羰基二咪唑、2-乙氧基-1-乙氧碳醯基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、苯並三唑-1-基氧-三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)等。任選地，這個反應中可以使用熟知的偶聯促進劑，例如N-羥基丁二醯亞胺、1-羥基苯並三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAT)、N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)等。典型地，在範圍從約0℃至約60℃的溫度下在一惰性稀釋劑，例如THF或DMF中進行這種偶聯反應持續約1小時至約72小時。在某些實例中，在HATU存在下將化合物S-202與化合物S-301進行反應從而形成化合物S-302。
繼續參考方案3，藉由去除胺基保護基團將化合物S-302轉化成化合物S-303。用於除去胺基基團的條件可以在Greene和Wuts中找到。當PG2係一Boc基團時，可以用酸性條件除去該保護基團，例如用鹽酸或三氟乙酸進行處理。
一用於化合物S-401的代表性合成示於方案4中。在方案4中，對於化合物KC-8而言，Ra係羥基；n係3；該第一和第三成對的R1和R2係氫；該第二成對的R1和R2係甲基；R5係甲基；R6係精胺酸側鏈；R7係甘胺酸的側鏈；並且R8係丙二醯基基團。
方案4
在方案4中，化合物S-400係一可商購的起始材料。可替代地，化合物S-400可以使用可商購的起始材料和/或藉由常規合成方法製備的起始材料藉由多種不同的合成路徑來合成。
繼續參考方案4，在一肽偶合反應中將化合物S-303與化合物S-400進行反應從而形成化合物S-401。肽偶聯反應典型地使用一常規的肽偶聯劑並且在常規偶聯反應條件下，典型地在三烷基胺，例如乙基二異丙胺或二異丙基乙胺(DIEA)存在下進行。使用的適當的偶聯劑作為舉例包括碳二亞胺類例如，乙基-3-(3-二甲胺基)丙基碳二亞胺(EDC)、二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)等，以及其他熟知的偶聯劑，例如N,N'-羰基二咪唑、2-乙氧基-1-乙氧碳醯基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、苯並三唑-1-基氧-三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)等。任選地，這個反應中可以使用熟知的偶聯促進劑，例如N-羥基丁二醯亞胺、1-羥基苯並三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAT)、N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)等。典型地，在範圍從約0℃至約60℃的溫度下在一惰性稀釋劑，例如THF或DMF中進行這種偶聯反應持續約1小時至約72小時。在某些實例中，在HATU存在下將化合物S-303與化合物S-400進行反應從而形成化合物S-401。
在方案4中的某些實例中，當化合物S-400與具有R8係氫的化合物S-303反應時，在胺基酸偶聯反應滯後將R8基團作為一個丙二醯基基團加入。可以藉由與丙二酸單叔丁酯進行反應來附連一個丙二醯基基團。藉由使用活化劑，例如對稱酸酐類，O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、二環己基碳二亞胺(DCC)二異丙基碳二亞胺(DIC)/1-羥基苯並三唑(HOBt)，以及苯並三唑-1-基-氧三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)可以有助於使用丙二酸單叔丁酯的反應。還可以使用N-羧甲基丙二酸叔丁酯來附連一個丙二醯基基團。
繼續參考方案4，如果使用其他保護基團(例如R6部分上存在的保護基團)，可以實現其他保護基團的去除。用於去除其他保護基團的條件取決於該保護基團的個性特徵並且是熟習該項技術者已知的。該等條件還可以在在Greene和Wuts中找到。
另外的代表性合成方案
一用於化合物S-503的代表性合成示於方案5中。在方案5中，對於化合物KC-8而言，n係3；該第一和第三成對的R1和R2係氫；該第二成對的R1和R2係甲基；R5係甲基；並且PG1和PG2係任選的胺基保護基團。
方案5
在方案5中，化合物S-500係一可商購的起始材料。可替代地，化合物S-500可以使用可商購的起始材料和/或藉由常規合成方法製備的起始材料藉由多種不同的合成路徑來合成。
繼續參考方案5，在胺基基團處保護化合物S-500從而形成化合物S-501，其中PG1和PG2係胺基保護基團。該等可以在T. W. Greene和P. G. M. Wuts，《有機合成中的保護基團》("Protective Groups in organic Synthesis")，第四版(Fourth edition),Wiley，紐約(New York),2006中找到。代表性的胺基保護基團包括但不限於甲醯基基團類；醯基基團類，例如鏈烷醯基基團類，例如，乙醯基；烷氧基羰基基團類，例如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基基團類，例如苄氧基羰基(Cbz)以及9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基基團類，例如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、以及1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基基團類，例如三甲基矽烷基(TMS)以及叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)；以及類似物。
在某些實施方式中，PG1和PG2係Boc基團。用於在化合物S-501上形成Boc基團的條件可以在Greene和Wuts中找到。一方法係化合物S-500與二碳酸二叔丁酯進行反應。任選地，該反應可以在一活化劑例如DMAP存在下運行。
繼續參考方案5，將化合物S-501上的羧基苄基基團脫保護從而形成化合物S-502。用於除去羧基苄基基團的條件可以在Greene和Wuts中找到。用於去除羧基苄基基團的方法包括將化合物S-501氫解或用HBr來處理化合物S-501。用於去除羧基苄基的一方法係將化合物S-501與氫和鈀進行反應。
繼續參考方案5，將化合物S-502與光氣進行反應從而形成化合物S-503。與光氣進行反應在化合物S-502的胺基基團上形成了一個醯基氯。其他試劑可以用作光氣的代用品，例如雙光氣或三光氣。
一用於化合物S-602的代表性合成示於方案6中。在方案6中，對於化合物KC-8而言，Ra係羥基；n係3；該第一和第三成對的R1和R2係氫；該第二成對的R1和R2係甲基；R5係甲基；並且PG1和PG2係任選的胺基保護基團。
方案6
在方案6中，化合物S-600係一可商購的起始材料。可替代地，化合物S-600可以是從天然材料半合成衍生的或使用可商購的起始材料和/或藉由常規合成方法製備的起始材料藉由多種不同的合成路徑合成的。
繼續參考方案6，將化合物S-600與化合物S-503進行反應從而形成化合物S-601。在這個反應中，化合物S-600的烯醇化物與化合物S-503的醯基氯進行反應從而形成一種胺基甲酸酯。
繼續參考方案6，從化合物S-601中移開任選的保護基團PG1和PG2從而形成化合物S-602。用於除去胺基基團的條件可以在Greene和Wuts中找到。當PG1和/或PG2係Boc基團時，可以用酸性條件除去該等保護基團，例如用鹽酸或三氟乙酸進行處理。
如在上面方案中(例如方案3和4)，可以使用化合物S-602來製備化合物KC-8。
如在此更詳細地說明的，本揭露提供了對於製備本揭露的化合物或其一種鹽或溶劑化物或立體異構體有用的方法和中間產物。因此，本揭露提供了製備本揭露化合物的一種方法，該方法包括：在一種胺基甲酸酯形成試劑的存在下將式的化合物與式的化合物接觸，其中Ra係羥基；n係3；該第一和第三成對的R1和R2係氫；該第二成對的R1和R2係甲基；R5係甲基；並且PG1係一胺基保護基團。
因此並且如在此更詳細地說明的，本揭露提供了製備本揭露的化合物的一種方法，該方法包括：將式的化合物與式的化合物接觸，其中Ra係羥基；n係3；該第一和第三成對的R1和R2係氫；該第二成對的R1和R2係甲基；R5係甲基；R6係精胺酸的側鏈；並且PG2係一胺基保護基團。
因此並且如在此更詳細地說明的，本揭露提供了製備本揭露的化合物的一種方法，該方法包括：將式的化合物與式的化合物接觸，其中Ra係羥基；n係3；該第一和第三成對的R1和R2係氫；該第二成對的R1和R2係甲基；R5係甲基；R6係精胺酸的側鏈；R7係甘胺酸的側鏈；並且R8係丙二醯基。
在一實例中，上面的方法可以進一步包括形成本揭露化合物的鹽的一步驟。該等實施方式係針對在此說明的其他方法；並且係針對藉由在此所述的任何一種方法製備的產物。
胰蛋白酶抑制劑
如在此揭露的，本揭露還提供了多種藥用組合物，以及它們的使用方法，其中該等藥用組合物包括一前驅藥，化合物KC-8，該化合物可以藉由酶切割緊接著分子內環化提供了羥考酮的控制釋放；以及一胰蛋白酶抑制劑，該抑制劑與介導羥考酮從該前驅藥中酶介導地釋放的酶相互作用從而緩解該前驅藥的酶切割。本揭露提供的酶係胰蛋白酶。
如在此使用的，術語“胰蛋白酶抑制劑”係指能夠抑制胰蛋白酶在底物上作用的任何試劑。該術語“胰蛋白酶抑制劑”還包括胰蛋白酶抑制劑的鹽類。可以使用本領域熟知的測定法來測量試劑抑制胰蛋白酶的能力。例如，在一典型測定中，一個單位對應於將胰蛋白酶活性減少一個苯甲醯基-L-精胺酸乙酯單位(BAEE-U)的抑制劑的數量。一個BAEE-U係在pH 7.6和25℃下將253 nm下的吸光度增加0.001/分鐘的酶的數量。參見，例如，K. Ozawa,M. Laskowski,1966,J. Biol. Chem. 241,3955以及Y. Birk,1976,Meth. Enzymol. 45,700。在某些實例中，一胰蛋白酶抑制劑可以與胰蛋白酶的活性位點(例如S1口袋和S3/4口袋)相互作用。該S1口袋具有一天冬胺酸殘基，該殘基對於正電荷部分具有親和性。該S3/4口袋係一疏水性口袋。本揭露提供了特異性胰蛋白酶抑制劑類以及非特異性絲胺酸蛋白酶抑制劑類。
存在本領域已知的多種胰蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶具有特異性的那些以及抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶例如胰凝乳蛋白酶的那些兩者。本揭露提供的胰蛋白酶抑制劑係蛋白質、多肽、以及小分子。本揭露提供的胰蛋白酶抑制劑係不可逆抑制劑或可逆抑制劑。本揭露提供的胰蛋白酶抑制劑係競爭性抑制劑、非競爭性抑制劑、或反競爭性抑制劑。本揭露提供了天然的、合成的或半合成的胰蛋白酶抑制劑。
該等胰蛋白酶抑制劑可以從多種動物或植物來源得到：例如，大豆、玉米、利馬豆以及其他豆類、南瓜、向日葵、牛和其他動物的胰和肺、雞和火雞蛋清、基於大豆的嬰兒配方、以及哺乳動物血液。胰蛋白酶抑制劑還可以具有微生物起源：例如，抗痛素；參見例如，H. Umezawa,1976,Meth. Enzymol. 45,678。胰蛋白酶抑制劑還可以是一精胺酸或賴胺酸模擬物或其他合成的化合物：例如芳基胍、苯甲脒、3,4-二氯異香豆素、氟磷酸二異丙酯、加貝酯甲磺酸酯、苯基甲磺醯氟、或它的取代的形式或類似物。在某些實施方式中，該等胰蛋白酶抑制劑包括一可共價修飾的基團，例如一個氯酮部分、一個醛部分、或一個環氧化物部分。胰蛋白酶抑制劑的其他實例係抑酞酶、卡莫司他以及噴他眯。
如此使用的，一精胺酸或賴胺酸模擬物係能夠結合到胰蛋白酶的P1口袋上和/或能夠干擾胰蛋白酶活性位點功能的一化合物。該精胺酸或賴胺酸模擬物可以是一可切割的或不可切割的部分。
在一實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係從大豆得到的。從大豆(Glycine max)得到的胰蛋白酶抑制劑易於得到並且被認為對於人類消費是安全的。它們包括但不限於SBTI(它抑制胰蛋白酶)，以及包曼-畢爾克抑制劑(它抑制胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶)。這類胰蛋白酶抑制劑可以例如從美國密蘇里州聖路易斯市Sigma-Aldrich公司得到。
應當理解的是根據該等實施方式的藥用組合物可以進一步包括一或多種其他胰蛋白酶抑制劑。
如上所述，胰蛋白酶抑制劑可以是一精胺酸或賴胺酸模擬物或其他合成的化合物。在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係一精胺酸模擬物或一賴胺酸模擬物，其中該精胺酸模擬物或賴胺酸模擬物係一合成的化合物。
某些胰蛋白酶抑制劑包括下式的化合物：
其中：Q1係選自-O-Q4或-Q4-COOH，其中Q4係C1-C4烷基；Q2係N或CH；並且Q3係芳基或取代的芳基。
某些胰蛋白酶抑制劑包括下式的化合物：
其中：Q5係-C(O)-COOH或-NH-Q6-Q7-SO2-C6H5，其中Q6係-(CH2)p-COOH；Q7係-(CH2)r-C6H5；Q8係NH；n係從0至2之數；o係0或1；p係從1到3之整數；並且r係從1至3之整數。
某些胰蛋白酶抑制劑包括下式的化合物：
其中：Q5係-C(O)-COOH或-NH-Q6-Q7-SO2-C6H5，其中Q6係-(CH2)p-COOH；Q7係-(CH2)r-C6H5；並且p係從1到3之整數；並且r係從1至3之整數。
某些胰蛋白酶抑制劑包括下面各項：
用於製備化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物107、以及化合物108的方法的說明提供於在2010年4月22日公開的PCT國際公開號WO 2010/045599A1中，它藉由引用以其整體結合在此。化合物106、化合物109、以及化合物110都可以例如從美國密蘇里州聖路易斯市Sigma-Aldrich公司得到。
在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係SBTI、BBSI、化合物101、化合物106、化合物108、化合物109、或化合物110。在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係卡莫司他。
在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係一式T-I的化合物：
其中A代表下式的一基團：
Rt9和Rt10各自獨立地代表一氫原子或一C1-4烷基基團，Rt8代表選自下式的一基團：
其中Rt11、Rt12和Rt13各自獨立地代表
(1)　一氫原子，
(2)　一個苯基，
(3)　一被苯基取代的C1-4烷基，
(4)　一C1-10烷基，
(5)　一C1-10烷氧基，
(6)　一具有1至3個雙鍵的C2-10鏈烯基，
(7)　一具有1至2個三鍵的C2-10炔基，
(8)　具有下式的一基團：Rt15-C(O)XRt16，其中Rt15表示一單鍵或一C1-8亞烷基，X代表一氧原子或一NH-基團，並且Rt16代表一氫原子、一C1-4烷基、一個苯基或一被苯基取代的C1-4烷基，或
(9)　一C3-7環烷基；結構代表-包含1至2個氮或氧原子的4-7元單環雜環，Rt14代表一氫原子、一被苯基取代的C1-4烷基或一具有下式的基團：COORt17，其中Rt17代表一氫原子、一C1-4烷基或一被苯基取代的C1-4烷基；其條件係Rt11、Rt12和Rt13不同時代表氫原子；或其無毒鹽類、酸加成鹽類或水合物。
在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係選自下面各項的一化合物：
在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係一式T-II的化合物：
其中X係NH；n係0或1；並且Rt1係選自氫、鹵素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、醯基、胺醯基、胍、脒基、脲、胺基、取代的胺基、羥基、氰基以及-(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2，其中每個m獨立地是0至2；並且Rn1和Rn2是獨自地選自氫和C1-4烷基。
在某些實施方式中，在式T-II中，Rt1係胍基或脒基。
在某些實施方式中，在式T-II中，Rt1係-(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2，其中m係1並且Rn1和Rn2係甲基。
在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係一式T-III的化合物：
其中X係NH；n係0或1；Lt1係選自-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-(CH2)m-O-、-OCH2-Art2-CH2O-、-C(O)-NRt3-、以及-NRt3-C(O)-；Rt3係選自氫、C1-6烷基、以及取代的C1-6烷基；Art1和Art2獨立地是一取代的或未取代的芳基基團；m係從1至3之數；並且Rt2係選自氫、鹵素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、醯基、胺醯基、胍、脒基、脲、胺基、取代的胺基、羥基、氰基以及-(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2，其中每個m獨立地是0至2；並且Rn1和Rn2係獨自地選自氫和C1-4烷基。
在某些實施方式中，在式T-III中，Rt2係胍基或脒基。
在某些實施方式中，在式T-III中，Rt2係-(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2，其中m係1並且Rn1和Rn2係甲基。
在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係一式T-IV的化合物：
其中每個X係NH；每個n獨立地是0或1；Lt1係選自-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-(CH2)m-O-、-OCH2-Art2-CH2O-、-C(O)-NRt3-、以及-NRt3-C(O)-；Rt3係選自氫、C1-6烷基、以及取代的C1-6烷基；Art1和Art2獨立地是一取代的或未取代的芳基基團；並且m係從1至3之數。
在某些實施方式中，在式T-IV中，Art1或Art2係苯基。
在某些實施方式中，在式T-IV中，Art1或Art2係萘基。
在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係化合物109。
在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係
在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係化合物110或其一種二芳基脒變體；參見例如J.D. Geratz,M.C.-F. Cheng and R.R. Tidwell(1976)J Med. Chem. 19,634-639。
應當理解的是本發明還包括涉及蛋白同化作用的其他酶類的抑制劑，它們可以與化合物KC-8結合用於緩解從該前驅藥中釋放羥考酮。
前驅藥和胰蛋白酶抑制劑的組合
如上討論，本揭露提供了多種藥用組合物，該等藥物組合物包括一胰蛋白酶抑制劑和化合物KC-8，一酮修飾的羥考酮前驅藥，它包括一前驅部分，該前驅部分包括一胰蛋白酶可切割部分，當切割時，該部分有助於羥考酮的釋放。下面說明了包括化合物KC-8和一胰蛋白酶抑制劑的組合物的實例。
該等實施方式提供了一藥用組合物，該藥用組合物包括式T-I至T-IV的一化合物以及化合物KC-8，或其一藥學上可接受的鹽。該等實施方式提供了一藥用組合物，該藥用組合物包括化合物109以及化合物KC-8，或其一藥學上可接受的鹽。
某些實施方式提供了化合物KC-8和一胰蛋白酶抑制劑的組合，其中該胰蛋白酶抑制劑示於下表中。
化合物KC-8和其他藥物的組合
本揭露提供了包括在一藥用組合物中的化合物KC-8和一另外的前驅藥或藥物。這樣的前驅藥或藥物可以提供另外的止痛或其他益處。實例包括阿片樣物質類、撲熱息痛、非甾體抗炎藥物類(NSAIDs)以及其他鎮痛藥類。在一實施方式中，可以將化合物KC-8與一阿片樣物質拮抗劑前驅藥或藥物結合。其他實例包括具有不同於止痛或除此之外益處的藥物或前驅藥。該等實施方式提供了一藥用組合物，該藥用組合物包括化合物KC-8以及撲熱息痛，或其一藥學上可接受的鹽。
這類組合物還可以包括一胰蛋白酶抑制劑。在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係選自SBTI、BBSI、化合物101、化合物106、化合物108、化合物109、以及化合物110。在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係化合物109。在某些實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑係卡莫司他。
在某些實施方式中，一藥用組合物可以包括化合物KC-8，一非阿片樣物質藥物以及至少一種阿片樣物質或阿片樣物質前驅藥。
藥用組合物及使用方法
如在此揭露的，該等實施方式提供了一種組合物，該組合物包括N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸，化合物KC-8。根據該等實施方式該藥用組合物可以進一步包括一藥學上可接受的載體。該組合物被方便地配製成適合用於口服(包括頰以及舌下)給藥的形式，例如以片劑、膠囊、薄膜、粉末、懸浮液、溶液、糖漿、分散體或乳液的形式。該組合物可以包含藥物製劑中常規的多種組分，例如一或多種載體、黏合劑、潤滑劑、賦形劑(例如，用於賦予控制釋放特徵)、pH改性劑、增甜劑、增量劑、著色劑或另外的活性劑。
患者可以是人類，並且還有其他哺乳動物，例如家畜、動物園動物以及伴侶動物，例如貓、狗或馬。
在另一方面，如本文中前面所述該等實施方式提供了一藥用組合物用於治療疼痛。根據該等實施方式該藥用組合物有用於例如治療患有疼痛或處於患有疼痛風險下的患者。因此，本揭露提供了在受試者體內治療或預防疼痛的方法，該方法包括將所揭露的組合物施用到該受試者體內。本揭露提供了一揭露的組合物用於治療或預防或用作一藥物。本揭露還提供了揭露的組合物用於製造藥物的用途，尤其是用於製造用於治療或預防疼痛的藥物。
本揭露的組合物可以用於治療或預防疼痛，包括但不限於包括急性痛、慢性痛、神經病性疼痛、急性外傷性疼痛、關節炎痛、骨性關節炎痛、類風濕性關節炎痛、肌肉骨骼痛、牙科手術後疼痛、牙痛、肌盤膜痛、癌痛、內臟痛、糖尿病痛、肌痛、皰疹後神經痛、慢性骨盆痛、子宮內膜異位痛、骨盆炎性痛以及分娩相關疼痛。急性痛包括但不限於急性外傷性疼痛或術後疼痛。慢性痛包括但不限於神經病性疼痛、關節炎痛、骨性關節炎痛、類風濕性關節炎痛、肌肉骨骼痛、牙痛、肌盤膜痛、癌痛、糖尿病痛、內臟痛、肌痛、皰疹後神經痛、慢性骨盆痛、子宮內膜異位痛、骨盆炎性痛以及背痛。
本揭露還提供了化合物KC-8在治療疼痛中的用途。本揭露還提供了化合物KC-8在預防疼痛中的用途。
本揭露還提供了化合物KC-8在製造用於治療疼痛的藥物中的用途。本揭露還提供了化合物KC-8在製造用於預防疼痛的藥物中的用途。
另一方面，該等實施方式提供了在對其有需要的患者體內治療疼痛的一種方法，該方法包括施用有效量的如本文中前面說明的藥用組合物。另一方面，該等實施方式提供了在對其有需要的患者體內預防疼痛的一種方法，該方法包括施用有效量的如本文中前面說明的藥用組合物。
用於施用到有待起作用(即，用來提供在治療或預防疼痛方面足以起作用的羥考酮的血液水平)的患者體內的在此揭露的組合物的量值將取決於特定組合物的生物利用率、在腸道中特定組合物對酶活化的靈敏度、以及其他因素，例如患者的物種、年齡、體重、性別、以及體質、給藥方式、以及開具處方的醫生的判斷。如果該組合物還包括一胰蛋白酶抑制劑，有待施用到患者體內的在此揭露的組合物的量值還將取決於該組合物中存在的胰蛋白酶抑制劑的量值和效能。總體上，該組合物劑量可以是這樣即化合物KC-8處於從0.01毫克前驅藥/千克至20毫克前驅藥/千克(mg/kg)體重的範圍內。例如，可以將包括化合物KC-8的組合物以等效於施用範圍從0.02至0.5 mg/kg體重或0.01 mg/kg至10 mg/kg體重或0.01至2 mg/kg體重的游離羥考酮的劑量來施用。在一實施方式中，該組合物能夠以一個劑量來施用，即血液中達到的羥考酮水平係在從0.5 ng/ml至10 ng/ml的範圍內。
如上揭露，本揭露還提供了多種藥用組合物，該等藥物組合物包括一胰蛋白酶抑制劑和化合物KC-8，一酚修飾的羥考酮前驅藥，它包括一前驅部分，該前驅部分包括一胰蛋白酶可切割部分，當切割時，該部分有助於羥考酮的釋放。在這類藥用組合物中，有待施用到患者體內來起作用的(即，當單獨施用化合物KC-8將導致羥考酮過量暴露時，用於緩解羥考酮的釋放)胰蛋白酶抑制劑的量值將取決於化合物KC-8的有效劑量以及特定的胰蛋白酶抑制劑的效能，以及其他因素，例如患者物種、年齡、體重、性別以及體質、給藥方式以及開處方醫生的判斷。總體上，該胰蛋白酶抑制劑的劑量可以是範圍從0.05 mg至50 mg/mg化合物KC-8。在某一實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑的劑量可以是範圍從0.001 mg至50 mg/mg化合物KC-8。在一實施方式中，該胰蛋白酶抑制劑的劑量可以是範圍從0.01納莫耳至100微莫耳/微莫耳化合物KC-8。
具有希望的藥物代謝動力學曲線的前驅藥化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑的劑量單位的代表性實施方式
該等實施方式包括一組合物，該組合物包括(a)一前驅藥，該前驅藥包括藉由烯醇氧共價連接到包括一胰蛋白酶可切割部分的一前驅部分上的羥考酮，其中藉由胰蛋白酶切割該胰蛋白酶可切割部分介導了羥考酮的釋放，其中該前驅藥係化合物KC-8；以及(b)一胰蛋白酶抑制劑，該胰蛋白酶抑制劑與該胰蛋白酶相互作用，該胰蛋白酶介導了在攝入該組合物之後從該前驅藥中酶控制地釋放羥考酮。
該等實施方式包括一個劑量單位，該劑量單位包括一組合物，例如一藥用組合物，該組合物包括化合物KC-8(一酮修飾的前驅藥)以及一胰蛋白酶抑制劑，其中化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑以在攝入之後有效於提供預選的藥物代謝動力學(PK)曲線的量值存在於該劑量單位中。在另外的實施方式中，該預選的PK曲線包括至少一個PK參數值，該PK參數值小於在缺少抑制劑下在攝入當量劑量的前驅藥化合物KC-8之後所釋放的羥考酮的PK參數值。在另一實施方式中，該PK參數值係選自一羥考酮Cmax值、一羥考酮暴露值、以及一(1/羥考酮Tmax)值。
在某些實施方式中，在攝入至少兩個劑量單位之後該劑量單位提供了一預選的PK曲線。在相關的實施方式中，這類劑量單位的預選的PK曲線相對於在無抑制劑下在攝入當量劑量的化合物KC-8之後的PK曲線而改進。在相關的實施方式中，這樣的劑量單位提供了攝入增加數量的劑量單位提供的一線性PK曲線。在相關的實施方式中，這樣的劑量單位提供了攝入增加數量的劑量單位提供的一非線性PK曲線。在相關實施方式中，這樣的劑量單位的PK曲線的PK參數值係選自一羥考酮Cmax值、一(1/羥考酮Tmax)值、以及一羥考酮暴露值。
該等實施方式包括用於治療患者的方法，包括將包括化合物KC-8和一胰蛋白酶抑制劑的任何組合物，例如藥用組合物，或在此所述的劑量單位施用到對其有需要的患者體內。該等實施方式包括用於降低治療副作用的方法，包括將任何這類組合物(例如，藥用組合物)，或在此所述的劑量單位施用到對其有需要的患者體內。該等實施方式包括用臨床醫師開具的療法來改善患者順應性的方法，包括將任何這類組合物(例如，藥物組合物)，或在此所述的劑量單位直接施用到對其有需要的患者體內。使用藥物和/或使用前驅藥而不使用抑制劑與前驅藥連同抑制劑一起使用相比較，這類實施方式可以用開具的療法提供改善的患者順應性(與使用開具療法的患者順應性相比較)。
該等實施方式包括降低羥考酮意外過量風險的方法，包括將任何這類組合物，例如藥用組合物，或在此所述的劑量單位直接施用到需要治療的患者體內。
該等實施方式包括製造一個劑量單位的方法，包括將化合物KC-8和一胰蛋白酶抑制劑結合在一個劑量單位中，其中化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑以有效於緩解羥考酮從化合物KC-8中釋放的量值存在於該劑量單位中。
該等實施方式包括阻止化合物KC-8(包括將化合物KC-8和一胰蛋白酶抑制劑結合在一個劑量單位中)的多劑量單位的誤用或濫用的方法，其中化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑以有效於緩解羥考酮從化合物KC-8中釋放的量值存在於該劑量單位中，這樣使得患者攝入多個劑量單位不會提供羥考酮的成比例的釋放。在另外的實施方式中，與在缺少抑制劑下由當量劑量的前驅藥釋放藥物相比較，藥物釋放得以降低。
一實施方式係用於鑒定適合用於配製在一個劑量單位中的一胰蛋白酶抑制劑和前驅藥化合物KC-8的一種方法。這樣的方法可以如例如一體外測定法(in vitro assay)、一體內測定法(in vivo assay)、或一活體外測定法(ex vivo assay)來執行。
該等實施方式包括用於鑒別適合用於配製在一個劑量單位中的一胰蛋白酶抑制劑和前驅藥化合物KC-8的方法，包括將前驅藥化合物KC-8、一胰蛋白酶抑制劑、以及胰蛋白酶結合到一反應混合物中，並且檢測前驅藥轉化，其中與在缺少胰蛋白酶抑制劑下前驅藥轉化相比較，在胰蛋白酶抑制劑存在下前驅藥轉化降低表明該胰蛋白酶抑制劑和前驅藥化合物KC-8係適合用於配製在一個劑量單位中的。
該等實施方式包括用於鑒別適合用於配製在一個劑量單位中的一胰蛋白酶抑制劑和前驅藥化合物KC-8的方法，包括將一胰蛋白酶抑制劑以及前驅藥化合物KC-8施用到一動物體內，並且檢測前驅藥轉化，其中與在缺少胰蛋白酶抑制劑下羥考酮轉化相比較，在胰蛋白酶抑制劑存在下羥考酮轉化降低表明該胰蛋白酶抑制劑和前驅藥化合物KC-8係適合用於配製在一個劑量單位中。在某些實施方式中，施用包括將增加劑量的抑制劑與選定固定劑量的前驅藥共同給藥施用到該動物體內。檢測前驅藥轉化可以有助於鑒定提供一預選的藥物代謝動力學(PK)曲線的抑制劑的劑量和前驅藥的劑量。這樣的方法能夠以例如一體內測定法或一活體外測定法來執行。
該等實施方式包括用於鑒別適合用於配製在一個劑量單位中的一胰蛋白酶抑制劑和前驅藥化合物KC-8的方法，包括將一胰蛋白酶抑制劑以及前驅藥化合物KC-8施用到一動物組織中，並且檢測前驅藥轉化，其中與在缺少胰蛋白酶抑制劑下前驅藥轉化相比較，在胰蛋白酶抑制劑存在下前驅藥轉化降低表明該胰蛋白酶抑制劑和前驅藥化合物KC-8係適合用於配製在一個劑量單位中。
具有希望的藥物代謝動力學曲線的前驅藥化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑的劑量單位
本揭露提供了提供一希望的藥物代謝動力學(PK)曲線的前驅藥和抑制劑的劑量單位。與在此揭露的參考PK曲線相比較，劑量單位可以提供一改進的PK曲線。應當理解的是改進的PK曲線可以提供改進的藥效學(PD)曲線。攝入多個這樣的劑量單位還可以提供一希望的PK曲線。
除非另外明確說明，否則如在此使用的“劑量單位”係指一胰蛋白酶可切割的前驅藥與一胰蛋白酶抑制劑的組合。“單劑量單位”係一胰蛋白酶可切割的前驅藥和一胰蛋白酶抑制劑的組合的一個單個的單位，其中該單劑量單位提供一治療有效量的藥物(即，影響療效的一足夠量的藥物，例如，在對應的藥物治療窗、或治療範圍內的劑量)。“多劑量單位”或“一個劑量單位的多個倍數”或“一個劑量單位的一個倍數”係指至少兩個單劑量單位。
如在此使用的，“PK曲線”係指血液或血漿中藥物濃度的一曲線。這樣的曲線可以是藥物濃度隨時間的一種關係(即，一“濃度-時間PK曲線”)，或藥物濃度對攝入的劑量數量的一種關係(即，一“濃度-劑量PK曲線”)。PK曲線的特徵在於多個PK參數。
如在此使用的，“PK參數”係指血液或血漿中藥物濃度的一測量值，例如：1)“藥物Cmax”，血液或血漿中達到的藥物最大濃度；2)“藥物Tmax”，攝入之後至達到Cmax所經過的時間；以及3)“藥物暴露”，在選定的時間期間內血液或血漿中存在的藥物的總濃度，它可以使用在選定的時間期間(t)內在藥物釋放的時間過程的曲線(AUC)下的面積來測量。一或多個PK參數的變更提供了一改進的PK曲線。
為了說明本揭露的劑量單位特徵的目的，定義PK曲線的“PK參數值”包括藥物Cmax(例如，羥考酮Cmax)，總藥物暴露(例如，該曲線下面積)(例如，羥考酮暴露)以及1/(藥物Tmax)(例如降低的1/Tmax係相對於參考Tmax，Tmax延遲的指示)(例如，1/羥考酮Tmax)。因此，相對於參考PK參數值而言PK參數值降低可以表明例如藥物Cmax降低，藥物暴露減少，和/或延遲的Tmax。
本揭露的劑量單位可以被適配以提供改進的PK曲線，例如與在缺少抑制劑(即，無抑制劑)下從給藥一個給定劑量的前驅藥中實現的不同的PK曲線。例如，與攝入相同量值但是缺少抑制劑的一個劑量的前驅藥相比較，該等劑量單位可以提供下面各項中至少一項：減少的藥物Cmax、延遲的藥物Tmax和/或減少的藥物暴露。這樣的改變係由於該劑量單位中包括了一抑制劑。
如在此使用的，“藥效學(PD)曲線”係指在患者(或受試者或使用者)體內一藥物療效的曲線，其特徵係多個PD參數。“PD參數”包括“藥物Emax”(最大藥物療效)，“藥物EC50”(在50% Emax處藥物的濃度)，以及副作用。
圖1係一示意圖，說明對於固定劑量的前驅藥而言，增加抑制劑濃度對PK參數藥物Cmax的影響。在低濃度抑制劑下，在藥物釋放上可能沒有可檢出的影響(如藉由藥物Cmax(Y軸)對抑制劑濃度(X軸)的曲線圖的平臺部分所說明的)。當抑制劑濃度增加時，達到一濃度，在該濃度下從前驅藥中的藥物釋放得以緩解，這導致藥物Cmax的降低或抑制。因此，對於本揭露的一個單位劑量而言抑制劑對前驅藥PK參數的影響範圍可以從不可檢出，至中等，至完全抑制(即，無可檢出的藥物釋放)。
劑量單位可以被適配從而在攝入一個單劑量之後提供希望的PK曲線(例如，一濃度-時間PK曲線)。劑量單位可以被適配從而在攝入多劑量單位(例如，至少2、至少3、至少4或更多劑量單位)之後提供一希望的PK曲線(例如，一濃度-劑量PK曲線)。
劑量單位提供改進的PK曲線
在攝入一個單劑量之後，在一個劑量單位中前驅藥和抑制劑的組合可以提供一希望的(或“預選的”)PK曲線(例如，一濃度-時間PK曲線)。這樣一個劑量單位的PK曲線可以由下面各項的一項或多項來表徵：一預選的藥物Cmax、一預選的藥物Tmax或一預選的藥物暴露。與在缺少抑制劑下從當量劑量的前驅藥實現的PK曲線相比較(即，與劑量單位相同的劑量，除了缺少抑制劑之外)，劑量單位的PK曲線可以被改進。
改進的PK曲線可以具有相對於參考PK參數值而言(例如，在攝入一個劑量的前驅藥(它等效於一個劑量單位，除了無抑制劑之外)之後PK曲線的PK參數值)減少的PK參數值。例如，一個劑量單位可以提供減少的藥物Cmax、減少的藥物暴露，和/或延遲的藥物Tmax。
圖2表示多個示意圖，顯示一個單次劑量單位改進的濃度-時間PK曲線的實例。圖A係在不存在或存在抑制劑下在攝入前驅藥之後血液或血漿(Y軸)中藥物濃度隨著時間期間(X軸)的一示意圖。在圖A中上面的實線提供了在攝入無抑制劑的前驅藥之後藥物濃度的一實例。在圖A中下面的虛線表示在攝入具有抑制劑的相同劑量前驅藥之後的藥物濃度。抑制劑和前驅藥一起攝入提供了與從攝入缺少抑制劑的相同數量的前驅藥而得到的藥物Cmax相比較，降低的藥物Cmax。圖A還說明了與攝入無抑制劑的相同數量的前驅藥相比較，在藥物和抑制劑一起攝入之後總藥物暴露也降低了。
圖2的圖B提供了具有改進的濃度-時間PK曲線的劑量單位的另一實例。如圖A中，上面的實線表示在攝入前驅藥而沒有抑制劑之後在血液或血漿中隨時間的藥物濃度，而下面的虛線表示在攝入相同數量的前驅藥連同抑制劑之後的藥物濃度。在這個實例中，該劑量單位提供了具有相對於攝入相同劑量的前驅藥而沒有抑制劑而言減少的藥物Cmax、減少的藥物暴露、以及延遲的藥物Tmax(即，減少的(1/藥物Tmax))的一PK曲線。
圖2的圖C提供了具有改進的濃度-時間PK曲線的劑量單位的另一實例。如圖A中，實線表示在攝入前驅藥而沒有抑制劑之後在血液或血漿中隨時間的藥物濃度，而虛線表示在攝入相同數量的前驅藥連同抑制劑之後的藥物濃度。在這個實例中，該劑量單位提供了具有相對於攝入相同劑量的前驅藥而沒有抑制劑而言延遲的藥物Tmax(即減少的(1/藥物Tmax))的一PK曲線。
提供了改進的PK曲線(例如，與無抑制劑的藥物PK曲線或前驅藥PK曲線相比較，減少的藥物Cmax和/或延遲的藥物Tmax)的劑量單位在根據患者需要定製藥物劑量(例如，藉由選擇特定劑量單位和/或選擇給藥方案)、減少副作用、和/或提高患者順應性(與使用藥物或使用前驅藥而不使用抑制劑的相關副作用或患者順應性相比較)方面找到用途。如在此使用的，“患者順應性”係指患者是否服從臨床醫師(例如，醫生)的指導，包括攝入既不顯著高於也不顯著低於所開具藥方的劑量。與使用藥物或前驅藥而不使用抑制劑相關的這樣的一或多種風險相比較，這類劑量單位還降低了患者誤用、濫用或過量使用的風險。例如，與攝入相同劑量的藥物、和/或相同數量的前驅藥而沒有抑制劑相比較，具有降低的藥物Cmax的劑量單位對於攝入提供了更少的回報。
當攝入多劑量單位時該等劑量單位提供了改進的PK曲線
本揭露的一個劑量單位可以被適配從而在攝入多劑量單位(例如，至少2、至少3、至少4、或更多劑量單位)之後提供一希望的PK曲線(例如，一濃度-劑量PK曲線或濃度-劑量PK曲線)。濃度-劑量PK曲線係指選定的PK參數與攝入的多個單個劑量單位之間的關係。這樣的曲線可以是劑量成比例的、線性的(一線性PK曲線)或非線性的(一非線性PK曲線)。可以藉由調節一個單次劑量單位中包含的前驅藥和抑制劑的相對量值和/或藉由使用不同的前驅藥和/或抑制劑來提供改進的濃度-劑量PK曲線。
圖3提供了濃度-劑量PK曲線(藉由藥物Cmax，Y軸說明)的實例的多個示意圖，它們可以藉由攝入多個本揭露的劑量單位(X軸)來提供。可以將每個曲線與藉由單獨增加藥物劑量所提供的濃度-劑量PK曲線進行比較，其中來自一個劑量的血液或血漿中藥物的量值表示等效於由本揭露的一個劑量單位釋放到血液或血漿中的藥物量值的一治療有效量。這樣一“單獨藥物”PK曲線典型地是劑量成比例的，具有45度角的正線性斜率。還應當理解的是從攝入多個本揭露劑量單位得到的濃度-劑量曲線還可以與其他參照進行比較，例如藉由攝入增加數量的前驅藥劑量而無抑制劑提供的一濃度-劑量PK曲線，其中在缺少抑制劑下由一個單次劑量的前驅藥釋放到血液或血漿中藥物量值表示等效於由本揭露的一個劑量單位釋放到血液或血漿中的藥物量值的一治療有效量。
如藉由圖1中前驅藥和抑制劑濃度之間的關係所說明的，一個劑量單位能夠以一量值包括抑制劑，在攝入之後該量值不能可檢出地影響藥物釋放。攝入多個這樣的劑量單位可以提供一濃度-劑量PK曲線，例如攝入的劑量單位的數量與PK參數值之間的關係係線性的，具有一正斜率，這類似於例如單獨前驅藥增加量值的一個劑量成比例的PK曲線。圖3的圖A描繪了這樣一曲線。與單獨的前驅藥的曲線相比較在體內在藥物Cmax方面提供了具有這樣一不可檢出改變的一濃度-劑量PK曲線的劑量單位可以在抑制從一個劑量單位酶轉化前驅藥中找到用途，該劑量單位具有足夠的抑制劑來減少或防止該酶可切割前驅藥被其對應的酶體外切割。
圖3中圖B表示一濃度-劑量PK曲線，這樣攝入的劑量單位數量與PK參數值之間關係係線性的，具有正斜率，其中該曲線顯示了相對於圖A降低的斜率。相對於顯示劑量成比例性的參考PK參數值，這樣一個劑量單位提供了具有減少的PK參數值(例如，藥物Cmax)的一曲線。
攝入多個劑量單位之後該等濃度-劑量PK曲線可以是非線形的。圖3中圖C表示非線形，兩階段濃度-劑量PK曲線的一實例。在這個實例中，該兩階段濃度-劑量PK曲線包含一第一階段，在該第一階段上該濃度-劑量PK曲線具有一正向上升，並且然後一第二階段，在該第二階段上攝入的劑量單位的數量與PK參數值(例如，藥物Cmax)之間的關係係相對平的(具有零斜率的基本上線性的)。對於這樣一劑量單位而言，例如，藥物Cmax可以對於劑量單位的一選定數量(例如2、3、或4個劑量單位)而增加。然而，攝入額外劑量單位不能提供藥物Cmax的顯著增加。
圖3中圖D表示非線形，兩階段濃度-劑量PK曲線的另一實例。在這個實例中，該兩階段濃度-劑量PK曲線的特徵為一第一階段，在該第一階段上該濃度-劑量PK曲線具有一正向上升，以及一第二階段，在該第二階段上攝入的劑量單位的數量與PK參數值(例如，藥物Cmax)之間的關係下降。對於攝入劑量單位的一選定數量(例如2、3、或4個劑量單位)，提供這種濃度-劑量PK曲線的劑量單位在藥物Cmax方面提供了增加。然而，攝入另外額外劑量單位不能提供藥物Cmax的顯著增加，並且相反提供了藥物Cmax降低。
在圖3中圖E表示一濃度-劑量PK曲線，其中攝入的劑量單位數量與一PK參數(例如，藥物Cmax)之間的關係係具有零斜率的線性。在攝入多個劑量單位下這類劑量單位不能提供藥物Cmax顯著增加或降低。
在圖3中圖F表示一濃度-劑量PK曲線，其中攝入的劑量單位數量與一PK參數值(例如，藥物Cmax)之間的關係係具負零斜率的線性。因此，隨著攝入的劑量單位數量增加，藥物Cmax降低。
當攝入多個劑量單位時提供了濃度-劑量PK曲線的劑量單位在定製給藥方案從而提供釋放藥物的治療水平中找到用途，同時降低了過量使用、誤用、或濫用的風險。這種風險降低可以與一參照進行比較，例如與施用單獨的藥物或單獨的前驅藥相比較。在一實施方式中，與施用提供成比例的濃度-劑量PK曲線的藥物或前驅藥相比較，風險得以降低。提供濃度-劑量PK曲線的劑量單位可以降低患者藉由無意中攝入超過處方開具劑量的劑量單位而過量使用的風險。這樣的劑量單位可以降低患者誤用的風險(例如，藉由自己治療)。這樣的劑量單位可以限制藉由故意攝入多個劑量單位造成的濫用。例如，提供兩階段濃度-劑量PK曲線的劑量單位可以允許針對攝入一有限數量的劑量單位藥物釋放增加，此後攝入更多劑量單位不能實現藥物釋放的增加。在另一實例中，提供零斜率的濃度-劑量PK曲線的劑量單位可以允許保留類似的藥物釋放曲線，而無論攝入的劑量單位的數量如何。
攝入多個劑量單位可以提供相對於在缺少抑制劑下攝入多個相同劑量(以單獨藥物形式亦或以前驅藥形式)的PK參數值的調節，這樣使得例如與在缺少抑制劑下攝入相同數量劑量相比較，攝入選定數量的(例如，2、3、4或更多)單個劑量單位提供PK參數值減少。
藥用組合物包括具有抑制劑的那些從而提供保護治療性化合物避免在GI道中降解。抑制劑可以與一藥物(即，不是一前驅藥)結合從而提供保護該藥物避免在GI系統中降解。在這個實例中，藉由增加PK參數，抑制劑和藥物的組合物提供了改進的PK曲線。抑制劑還可以與一前驅藥結合，該前驅藥易於被GI酶降解並且具有在GI道外一作用位點。在這種組合物中，在攝入的前驅藥分配到GI道外面並且在希望的作用位點處切割之前，該抑制劑保護GI道中攝入的前驅藥。
用於定義劑量單位中藥物前體和抑制劑的相對量值的方法
提供希望的PK曲線(例如希望的濃度-時間PK曲線和/或希望的濃度-劑量PK曲線)的劑量單位可以藉由將一前驅藥和一抑制劑以有效於提供藥物釋放(即在患者攝入之後提供希望的藥物PK曲線)的相對量值結合到一個劑量單位中來製造。
可以藉由確定該前驅藥的胰蛋白酶介導的藥物釋放能力選擇該等前驅藥為適合用於劑量單位中的。這可以在體外、體內或活體外實現。
體外測定可以藉由將一前驅藥與胰蛋白酶一起結合到一反應混合物中來進行。能夠以足以催化切割前驅藥的量值將胰蛋白酶提供到反應混合物中。在適當條件下進行該等測定，並且任選地可以在模擬在受試者例如人的GI道中發現的那些的條件下。“前驅藥轉化”係指從前驅藥中釋放藥物。可以藉由檢測前驅藥轉化產物(例如，釋放的藥物)水平和/或藉由檢測在胰蛋白酶存在下保留的前驅藥的水平來對前驅藥轉化進行評估。還可以藉由檢測藥物轉化產物出現速率或前驅藥消失速率對前驅藥轉化進行評估。釋放的藥物增加，或前驅藥減少表明前驅藥轉化已經發生。在可接受的時間期間內在存在胰蛋白酶下顯示可接受水平的前驅藥轉化的前驅藥適合與一胰蛋白酶抑制劑結合用於一個劑量單位中。
體內測定可以藉由將該前驅藥施用到一動物體內(例如，一個人或非人類動物，例如，大鼠、狗、豬、等)對用於劑量單位的前驅藥的適應性進行評估。這種給藥可以是腸的(例如，口服給藥)。可以藉由例如檢測前驅藥轉化產物(例如，釋放的藥物或釋放的藥物的代謝產物)或在給藥後在一或多個希望的時間點處檢測動物血液或血漿中前驅藥來檢測前驅藥轉化。
活體外測定(例如，腸回路測定或逆腸回路測定)可以藉由例如將該前驅藥施用到一動物的腸的結紮部分對用於劑量單位的前驅藥的適應性進行評估。可以藉由例如檢測前驅藥轉化產物(例如，釋放的藥物或釋放的藥物的代謝產物)或在給藥後在一或多個希望的時間點處檢測動物結紮的腸回路中前驅藥來檢測前驅藥轉化。
該等抑制劑總體上是基於例如在與胰蛋白酶相互作用中的活性選擇的，該胰蛋白酶介導了藥物從將與該抑制劑共同給藥的前驅藥中釋放。這類測定可以在酶連同亦或不連同前驅藥一起存在下進行。還可以根據多種特性(例如，在GI系統中的半衰期、效能、親和力、親和性、分子量合和/或酶抑制曲線(例如，在酶活性測定中抑制曲線陡，抑制起始速率))來選擇抑制劑。可以藉由使用體外、體內和/或活體外測定來選擇用於前驅藥-抑制劑組合中的抑制劑。
一實施方式係用於鑒別適合用於配製在一個劑量單位中的一前驅藥和一胰蛋白酶抑制劑的方法，其中該方法包括將一前驅藥(例如，化合物KC-8)、一胰蛋白酶抑制劑、和一胰蛋白酶結合到一反應混合物中並且對前驅藥轉化進行檢測。針對前驅藥、抑制劑以及酶之間相互作用對這樣的組合進行測試，即，進行測試以確定該抑制劑將與該酶如何相互作用，該酶介導了藥物從該前驅藥中酶控制地釋放。在一實施方式中，與在缺少該胰蛋白酶抑制劑下前驅藥轉化相比較，在該胰蛋白酶抑制劑存在下前驅藥轉化降低，表明該前驅藥和胰蛋白酶抑制劑適合用於配製在一個劑量單位中。這樣一方法可以是一體外測定。
一實施方式係用於鑒別適合用於配製在一個劑量單位中的一前驅藥和一胰蛋白酶抑制劑的方法，其中該方法包括將一前驅藥(例如，化合物KC-8)和一胰蛋白酶抑制劑施用到一動物體內並且對前驅藥轉化進行檢測。在一實施方式中，與在缺少該胰蛋白酶抑制劑下前驅藥轉化相比較，在該胰蛋白酶抑制劑存在下前驅藥轉化降低，表明該前驅藥和胰蛋白酶抑制劑適合用於配製在一個劑量單位中。這樣一方法可以是一體內測定；例如，該前驅藥和胰蛋白酶抑制劑可以被口服施用。這樣一方法還可以是一活體外測定；例如，該前驅藥和胰蛋白酶抑制劑可以口服施用或施用到至少暫時暴露的一組織(例如腸)中。可以在血液或血漿或對應的組織中進行檢測。如在此使用的，組織係指組織本身並且還可以指該組織內的內含物。
一實施方式係用於鑒別適合用於配製在一個劑量單位中的一前驅藥和一胰蛋白酶抑制劑的方法，其中該方法包括將一前驅藥和一胰蛋白酶抑制劑施用到已經從動物體內取出的一動物組織中並且對前驅藥轉化進行檢測。在一實施方式中，與在缺少該胰蛋白酶抑制劑下前驅藥轉化相比較，在該胰蛋白酶抑制劑存在下前驅藥轉化降低，表明該前驅藥和胰蛋白酶抑制劑適合用於配製在一個劑量單位中。
體外測定可以藉由將一前驅藥、一胰蛋白酶抑制劑和胰蛋白酶結合到一反應混合物中來進行。胰蛋白酶能夠以足以催化切割該前驅藥的一量值提供到反應混合物中，並且在適當條件下，任選地在在模擬在受試者例如人的GI道中發現的那些的條件下，進行測定。可以藉由檢測前驅藥轉化產物(例如，釋放的藥物)水平和/或藉由檢測在胰蛋白酶存在下保留的前驅藥的水平來對前驅藥轉化進行評估。還可以藉由檢測藥物轉化產物出現速率或前驅藥消失速率對前驅藥轉化進行評估。與在缺少抑制劑下前驅藥轉化水平相比較，在抑制劑存在下發生改變的前驅藥轉化表明該抑制劑適合用於減緩前驅藥轉化並且適合用於一個劑量單位中。可以使用具有固定量值的前驅藥以及增加量值的抑制劑、或固定量值的抑制劑和增加量值的前驅藥的反應混合物來鑒別前驅藥和抑制劑的相對量值，該相對量值提供了前驅藥轉化的希望的改變。
體內測定可以藉由將前驅藥和抑制劑共同施用到動物體內對前驅藥和抑制劑的組合進行評估。這種共同給藥可以是腸的。“共同給藥”係指以單獨劑量或以組合劑量(即，在同一配製品中)施用前驅藥和抑制劑。可以藉由例如檢測前驅藥轉化產物(例如，釋放的藥物或藥物代謝產物)或在給藥後在一或多個希望的時間點處檢測動物血液或血漿中前驅藥來檢測前驅藥轉化。可以鑒別提供了一前驅藥轉化水平的前驅藥和抑制劑的組合，與例如使用前驅藥不使用抑制劑的情況相比較該水平產生一希望的PK曲線。
可以藉由將固定量值的前驅藥和增加量值的抑制劑，或者將固定量值的抑制劑和增加量值的前驅藥施用到動物體內來鑒別提供了希望的PK曲線的相對量值的前驅藥和抑制劑的組合。然後可以對一或多個PK參數進行評估，例如，藥物Cmax、藥物Tmax、以及藥物暴露。提供了希望的PK曲線的相對量值的前驅藥和抑制劑被鑒定為用於一個劑量單位中的前驅藥和抑制劑的量值。該前驅藥和抑制劑組合的PK曲線可以例如藉由相對於使用前驅藥不使用抑制劑減少的PK參數值來表徵。相對於在施用前驅藥而不施用抑制劑之後相應的PK參數值而言抑制劑-前驅藥組合的PK參數值的減少(例如，藥物Cmax減少，1/藥物Tmax減少(即，藥物Tmax延遲)或藥物暴露減少)可以是可以提供希望的PK曲線的抑制劑-前驅藥組合的指示。該等測定可以用不同相對量值的抑制劑和前驅藥來執行。
可以使用體內測定來鑒別提供這樣的劑量單位的前驅藥和抑制劑的組合，在攝入多個劑量單位(例如，至少2、至少3、至少4或更多)之後該等劑量單位提供了希望的濃度-劑量PK曲線。可以藉由將前驅藥和抑制劑直接施用到動物的組織和/或其內含物中，例如腸，來進行活體外測定，包括藉由注入結紮的腸的腔中來引入(例如，腸回路測定(gut loop)，或腸回路測定(intestinal loop)，或逆腸回路測定)。還可以藉由從動物體內切下一組織和/或其內含物，並且將前驅藥和抑制劑引入這類組織和/或內含物中來進行活體外測定。
例如，選擇對於單劑量單位而言令人希望的前驅藥的一個劑量(例如，提供有效的血漿藥物水平的一個量值)。然後選擇該倍數與一PK參數之間的關係有待測試的單劑量單位的倍數。例如，如果打算針對攝入2、3、4、5、6、7、8、9或10個劑量單位來設計一濃度-劑量PK曲線，則確定了等效於攝入相同數量的劑量單位的前驅藥的量值(稱作“高劑量”)。可以基於攝入丸劑的數量來選擇劑量單位的倍數，在這個倍數下藥物Cmax相對於攝入單次劑量單位而言發生了改變。例如，如果例如該曲線將提供濫用抑制，則可以選擇倍數10。可以使用不同相對量值的抑制劑和前驅藥對各種不同抑制劑(例如，來自抑制劑的組)進行測試。可以使用多種測定來鑒別適合用於得到治療有效的單個劑量單位的抑制劑和前驅藥的一或多種組合，其中當以劑量單位的一倍數攝入時，與攝入相同倍數的單獨的藥物或前驅藥相比較(其中單獨的藥物亦或前驅藥的單次劑量將與由單劑量單位釋放的相同量值的藥物釋放到血液或血漿中)，這樣的組合提供了一改進的PK參數。
然後將增加量值的抑制劑和高劑量的前驅藥一起共同給藥到動物體內。鑒別了在攝入高劑量的前驅藥之後提供了希望的藥物Cmax的抑制劑的劑量水平並且對得到的抑制劑對前驅藥比率進行確定。
然後將前驅藥和抑制劑以等效於抑制劑對前驅藥比率的量值共同給藥，該比率在高劑量前驅藥下提供了令人希望的結果。然後對感興趣的PK參數值進行評估(例如，藥物Cmax)。如果在攝入單個劑量單位等效物之後得到希望的PK參數值，則鑒別出提供希望的濃度-劑量PK曲線的單個劑量單位。例如，當希望零劑量線性曲線時，在攝入單劑量單位之後藥物Cmax不隨著攝入多個數量的單劑量單位而顯著增加。
用於製造、配製、和包裝劑量單位的方法
本揭露的劑量單位可以使用本領域可供使用的製造方法來製造並且可以具有適合用於腸的各種形式(包括口、頰以及舌下)給藥，例如以片劑、膠囊、薄膜、粉末、懸浮液、溶液、糖漿、分散體或乳液的形式。該劑量單位可以包含藥物製劑中常規的多種組分，例如一或多種載體、黏合劑、潤滑劑、賦形劑(例如，用於賦予控制釋放特徵)、pH改性劑、調味劑(例如，增甜劑)、增量劑、著色劑或另外的活性劑。本揭露的劑量單位可以包括一腸衣或有助於保護免受胃酸作用的一或多種其他組分(當想要時)。
該等劑量單位可以具有任何適當尺寸或形狀。該劑量單位可以具有適合用於腸給藥的任何形狀，例如橢球形、透鏡形、圓形、矩形、圓柱形、等。
以乾劑量單位形式提供的劑量單位可以具有從約1微克至約1克的總重量，並且可以是從約5微克至1.5克、從約50微克至1克、從約100微克至1克、從50微克至750微克，並且是可以從約1微克至2克。
該等劑量單位能夠以任何相對量值包括多種組分。例如，該等劑量單位可以是按重量計從約0.1%至99%的活性成分(即，前驅藥和抑制劑)/劑量單位的總重量(0.1%至99%總組合重量的前驅藥和抑制劑/總重量的單劑量單位)。在一些實施方式中，該等劑量單位可以是按重量計從10%至50%、從20%至40%、或約30%的活性成分/總重量劑量單位。
該等劑量單位能夠以各種不同形式來提供並且任選地以適合存儲的方式來提供。例如，可以將該等劑量單位佈置在適合用於包含一藥用組合物的容器中。該容器可以是例如一瓶(例如，具有一關閉裝置，例如一蓋)、一氣泡包裝(例如，它可以提供包括一或多個劑量單位/氣泡)、一管形瓶、柔性包裝(例如，密封的聚脂薄膜(Mylar)或塑膠袋)、一安瓿(用於溶液中單劑量單位)、一滴管瓶、薄膜、一個管等。
該等容器可以包括一蓋(例如，螺旋蓋)，在一開口上該蓋可移去地連接到該容器上，藉由該開口可以接觸安置在該容器中的該等劑量單位。
該等容器可以包括一個密封，該密封可以用做顯竊啟和/或防篡改元件，當接觸佈置在該容器內的劑量單位時該密封被破壞。這類密封元件可以是例如一易碎元件，當接觸佈置在該容器內的劑量單位時該元件被破壞或另外被改變。這類易碎密封元件的實例包括定位在容器開口上的一密封，這樣使得接觸該容器內的劑量單位必須破壞該密封(例如，藉由剝離和/或刺穿該密封)。這類易碎密封元件的實例包括安置在容器開口上並且與蓋相結合的一易碎環，這樣使得當打開該蓋以接觸該容器內的劑量單位時，該環被破壞。
可以將乾的和液體劑量單位置於尺寸和構型被適配以將劑量單位的穩定性維持一段時間的容器中(例如，瓶或包裝，例如，一柔性袋)，在這段時間期間該等劑量單位被配製成處方。例如，該等容器可以做成一定尺寸和構型以包含10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或更多個單個的乾的或液體劑量單位。該等容器可以是密封的或可再密封的。該等容器可以包裝在一紙盒中(例如，用於從製造工廠運輸到藥房或其他醫務所)這類紙箱可以是盒子、管、或具有其他構型，並且可以用任何材料(例如，紙板、塑膠、等)來製造。包裝系統和/或安置在其中的容器可以具有一或多個附著的標籤(例如，用以提供資訊，例如批號、劑量單位類型、製造商、等)。
該容器可以包括一濕氣阻擋層和/或光阻擋層，例如用以有助於保持其中包含的劑量單位中的活性成分的穩定性。當該劑量單位係一乾劑量單位時，該容器可以包括一乾燥劑元件，該元件被安置在該容器內。該容器可以被適配以包含一個單個劑量單位或多個劑量單位。該容器可以包括一分配控制機構，例如有助於維持給藥方案的一鎖定機構。
該等劑量單位能夠以固體或半固體形式來提供，並且可以是一乾劑量單位。“乾劑量單位”係指處於除了完全液體形式之外的一個劑量單位。乾劑量單位的實例包括，例如片劑、膠囊(例如，固體膠囊，包含液體的膠囊)、薄膜、微顆粒、粒料、粉末等。該等劑量單位能夠以液體劑量單位形式來提供，其中該等劑量單位能夠以一或多個劑量的包含前驅藥和抑制劑的配製品形式(處於液體形式)提供。可以將單劑量的乾的或液體劑量單位安置在一密封的容器、以及任選地提供在一包裝系統中的密封的容器內，例如用來提供處方開具數量的劑量，用來提供劑量單位的運輸，等。
還可以配製該等劑量單位這樣使得該前驅藥和抑制劑存在於同一載體中，例如溶於或懸浮於同一基質中。可替代地，該等劑量單位可以由兩個或更多個部分組成，其中可以將該前驅藥和抑制劑提供在相同的或不同的部分中，並且可以提供在鄰近的或不鄰近的部分中。
可以將該等劑量單位提供在它們被安置在其中的一容器中，並且能夠以包裝相同的一部分來提供(任選地具有使用說明書)。例如，可以將包含不同量值的前驅藥的劑量單位提供在單獨的容器中，可以將該等容器安置在一較大的容器中(例如，用來有助於保護該等劑量單位用於運輸)。例如，可以將在此所述的一或多個劑量單位提供到單獨的容器中，其中不同構成的劑量單位被提供在單獨的容器中，並且該等單獨的容器安置在包裝中用於配發。
在另一實例中，可以將該等劑量單位提供在一個雙室分配器中，其中一第一室包含一前驅藥配製品並且一第二室包含一抑制劑配製品。該分配器可以被適配以提供在攝入之前將一前驅藥配製品與一抑制劑配製品進行混合。例如，該分配器的兩個室可以由一可移去的壁分開(例如，易碎的壁)，在給藥之前將該壁打碎或移開從而允許這兩個室的配製品進行混合。該第一和第二室可以末端進入一分配出口中，任選地通過一共用室。可以將該等配製品以乾的或液體形式、或它們的一組合來提供。例如，該第一室中的配製品可以是液體，並且該第二室中的配製品可以是乾的，兩者可以都是乾的，或兩者可以都是液體。
提供前驅藥、抑制劑、或前驅藥和抑制劑兩者的控制釋放的劑量單位被本揭露考慮，其中“控制釋放”係指在選定的時間期間內和/或以預選方式從劑量單位中釋放前驅藥和抑制劑之一或兩者。
劑量單位的使用方法
該等劑量單位係有利的，因為它們藉由例如如在此揭露的限制PK參數在用於降低副反應和/或提高對其有需要的患者的藥物耐受性的方法中找到用途。因此本揭露提供了藉由將本揭露的一個劑量單位施用到需要的患者體內從而提供了副反應降低的(與施用藥物相關聯的那些相比較和/或與施用前驅藥而不施用抑制劑相比較)用於降低副反應的多種方法。本揭露還提供了藉由將本揭露的一個劑量單位施用到需要的患者體內從而用於提高耐受性的多種方法(與施用藥物相比較和/或與施用前驅藥而不施用抑制劑相比較)。
該等劑量單位在用於增加用臨床醫師開具的治療方法治療的患者的患者順應性的方法中找到了用途，其中該等方法包括將在此所述的一個劑量單位直接施用到需要治療的患者體內從而提供了增加的患者順應性(與包括施用藥物的治療相比較和/或與施用前驅藥而不施用抑制劑相比較)。這類方法可以有助於增加出現所限定的臨床醫生特效治療可能性。
該等劑量單位可以提供增強的患者順應性以及臨床醫師控制。例如，藉由限制一PK參數(例如，如藥物Cmax或藥物暴露)，當攝入多個(例如，兩個或更多個、三個或更多個、或四個或更多個)劑量單位時，需要更高藥物劑量的患者必須尋求臨床醫師的幫助。這類劑量單位可以提供對患者可以容易地“自身治療”的程度進行控制，並且進一步可以為患者提供將劑量調節到一允許範圍內的劑量。該等劑量可以藉由提供遞送例如有效劑量但在治療期間具有改進的PK曲線的藥物來提供降低的副作用，例如如由降低的PK參數定義的(例如，降低的藥物Cmax、降低的藥物暴露)。
該等劑量單位在用於降低無意中藥物過量使用(這可能是同時或在短時間期間內進行多個劑量攝入)風險的方法中找到用途。本揭露的該等方法可以提供降低無意中過量用藥的風險(與無意過量使用藥物的風險相比較，和/或與無意中過量使用前驅藥而沒有抑制劑的風險相比較)。這類方法包括將在此所述的劑量直接施用到需要藉由轉化前驅藥來釋放藥物的患者體內。這類方法可以有助於避免由於有意或無意誤用劑量單位造成的無意過量用藥。
本揭露提供了用於降低藥物誤用和濫用，以及用於降低過量使用風險的多種方法(可能伴隨攝入多個藥物劑量，例如，同時攝入)。這類方法通常包括將一前驅藥和一胰蛋白酶抑制劑結合到一個劑量單位中，該胰蛋白酶抑制劑介導了藥物從該前驅藥中釋放，其中該抑制劑以有效於減緩藥物從前驅藥中釋放的量值存在於該劑量單位中(例如，在患者攝入多個劑量單位之後)。這類方法提供了改進的濃度-劑量PK曲線同時提供了來自單個劑量水平的治療有效水平(如由開處方醫師指導的)。這類方法可以提供例如降低可能伴隨前驅藥誤用和/或濫用的風險，特別地是當前驅藥的轉化提供麻醉藥或其他濫用藥物(例如，阿片樣物質)的釋放時。例如，當該前驅藥提供濫用藥物的釋放時，該等劑量單位可以提供在攝入濫用藥物的多個劑量單位之後減少的回報。
在開具藥物方面，該等劑量單位可以為臨床醫師提供增強的靈活性。例如，臨床醫師可以開具包括不同劑量強度的給藥方案，它可以包括具有不同相對量值的前驅藥、不同量值的抑制劑、或不同量值的前驅藥和抑制劑兩者的兩個或更多個不同劑量單位的前驅藥和抑制劑。這類不同強度劑量單位可以提供根據不同PK參數的藥物遞送(例如，如在此所述的藥物暴露、藥物Cmax、等)。例如，一第一劑量單位可以提供在攝入之後遞送一第一劑量的藥物，並且一第二劑量單位可以提供在攝入之後遞送一第二劑量的藥物。該等劑量單位的第一和第二前驅藥劑量可以是不同強度，例如該第二劑量可以是大於該第一劑量。因此，臨床醫師可以開具兩個或更多個，或三個或更多個不同強度的劑量單位的一集合，這可以伴隨有技術說明書以促進自身治療的水平，例如用來根據患者需要增加阿片樣藥物的遞送用來治療疼痛。
阻止藉由胰蛋白酶介導的從前驅藥釋放羥考酮的影響
本揭露提供了包括化合物KC-8和一胰蛋白酶抑制劑一組合物，該組合物降低了藥物濫用潛力。胰蛋白酶抑制劑可以阻止使用者使用胰蛋白酶來實現羥考酮從酮修飾的羥考酮前驅藥，化合物KC-8中，體外釋放的能力。例如，如果濫用者試圖將胰蛋白酶與包括化合物KC-8和一胰蛋白酶抑制劑的實施方式的組合物一起孵化，該胰蛋白酶抑制劑可以降低所加入的胰蛋白酶的作用，由此阻止了為了濫用的目的釋放羥考酮的企圖。
 實例
提出了下面實例從而為熟習該項技術者提供了如何製造和使用該等實施方式的一全面揭露和說明，並且不只在限制諸位發明人所認為的他們發明的範圍，它們也不只在表示下面的實例係所完成的全部或唯一的實驗。就使用的數位(例如量值、溫度、等)而言，已努力確保其精確度，但仍應考慮到有某些實驗誤差和偏差。除非另外說明，否則份數為按重量計的份數，分子量為重均分子量，溫度以攝氏度為單位，並且壓力為處於或接近大氣壓。可以使用標準縮寫。
酮修飾的阿片樣物質前驅藥的合成 實例1：羥考酮6-(N-甲基-N-(2-胺基)乙基胺基甲酸酯(化合物KC-19)的合成
化合物A的製備
在室溫下將2-(胺乙基)-甲基-胺基甲酸苄基酯(2.0 g，9.6 mmol)溶於二氯乙烯(DCE)(20 mL)中。加入三乙胺(NEt3)(1.40 mL，11.5 mmol)，隨後加入二碳酸二叔丁酯(BOC2O)(10.5 g，48 mmol)和二甲基胺基吡啶(DMAP)(120 mg)。在室溫下在氮氣(N2)下將該反應混合物攪拌2小時並且然後在60℃下加熱16小時。然後將反應混合物濃縮。使用4/1己烷/EtOAc藉由矽膠層析法將殘餘物純化從而以86%產率給出化合物A(3.4 g，8.3 mmol)。MS：(m/z)計算值：408.2，觀察值(M+Na+)431.9。
化合物B的製備
將化合物A(1.3 g，3.18 mmol)溶於甲醇/EtOAc(對應地10 mL/3 mL)中。將該混合物脫氣並且用N2飽和。加入鈀碳(Pd/C)(330 mg，5%在碳上)。在Parr氫化器燒瓶(50 psi H2)中將該混合物搖動4小時。然後將該混合物過濾藉由一c鹽墊，並且將濾液濃縮從而給出化合物B(1.08 g，產率超過定量)。直接使用化合物B無需進一步純化。
化合物C的製備
在二氯甲烷(4 mL)中將化合物B(500 mg，1.82 mmol)和NEt3(0.4 mL，2.74 mmol)混合到一起。將該混合物添加到一預冷的0℃光氣溶液中(5.5 mL，0.5 M在甲苯中)。在0℃下將反應混合物攪拌1小時，緊接著用醚(20 mL)進行稀釋，並且藉由濾紙進行過濾。將濾液濃縮並且藉由一矽膠短柱(10 cm×3 cm)，並且用3/1己烷/EtOAc進行洗脫。將多個部分濃縮從而以定量產率給出N，N-二(叔丁基)N'-2-(氯羰基(甲基)胺基)乙基胺基甲酸酯(化合物C)，為一無色固體(615 mg，1.82 mmol)。MS：(m/z)計算值：336.1，觀察值(M+Na+)359.8。
羥考酮6-(N-甲基-N-(2-胺基)乙基胺基甲酸酯(化合物KC-19)的合成
將羥考酮游離堿(6.5 g，20.6 mmol)溶於乾燥的、脫氣的四氫呋喃(120 mL)中，並且使用一乾冰/丙酮浴將該混合物冷卻至-10℃。藉由插管添加二(三甲基矽烷基)醯胺鉀(KHMDS)(103.0 mL，51.6 mmol，0.5 M在甲苯中)。在 N2下在低於-5℃下將該混合物攪拌30分鐘。然後在15分鐘內藉由插管添加THF(30 mL)中N，N-二(叔丁基)N'-2-(氯羰基(甲基)胺基)乙基胺基甲酸酯(8.0 g，23.7 mmol)(化合物C)。在-5℃下將該混合物攪拌30分鐘。加入另一部分的THF(10 mL)中胺基甲醯氯(4.0 g，11.9 mmol)。在室溫下將該反應攪拌2小時。加入碳酸氫鈉(10 mL，飽和水溶液)。在真空下將該混合物濃縮至其初始體積的一半。加入EtOAc(50 mL)，並且將多個層分離。用水(3×20 mL)和鹽水(40 mL)進一步洗滌有機層，並且然後進行濃縮。使用DCM/MeOH(梯度100/1至100/15)藉由矽膠層析法將殘餘物純化從而以55%產率提供一白色泡沫(7.0 g，13.4 mmol)。在室溫下將這種材料溶於DCM/三氟乙酸(TFA)(20 mL/20 mL)1：1混合物中並且攪拌1小時。然後在真空下將該溶液濃縮從而提供羥考酮6-(N-甲基-N-(2-胺基)乙基胺基甲酸酯(化合物KC-19)的一TFA鹽，為一黏稠的油(7.3 g，11.4 mmol，99%純度)。MS：(m/z)計算值：415.2，觀察值(M+H+)416.5。
實例2：N-1-[2-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-乙胺]-精胺酸-丙二酸(化合物KC-3)[也稱為：N-{(S)-4-胍基-1-[2-(甲基-[(5R，9R，13S，14S)-4，5a-環氧-6，7-二脫氫-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-氧]羰基-胺基)-乙基胺基甲醯基]-丁基}-丙二酸]的合成
化合物D的製備
在攪拌過夜下將ACN(350 mL)和水(7.8 mL，436 mmol)的混合物中N-甲基乙二胺(27.0 g，364 mmol)和三氟乙酸乙酯(96.6 mL，812 mmol)的溶液回流。在真空下將溶劑蒸發。用i-PrOH(3×100 mL)將殘餘物再蒸發，緊接著從DCM(500 mL)中熱-冷結晶。將形成的晶體過濾、用DCM洗滌，並且真空乾燥從而提供化合物D(88.3 g，85%)，為白色固體粉末。
化合物E的製備
在冰浴中將THF(350 mL)中化合物D(88.2 g，311 mmol)和DIEA(54.1 mL，311 mmol)的溶液冷卻，緊接著在20分鐘時間期間內逐滴加入處於THF(150 mL)中的N-(苄氧基羰基)琥珀醯亞胺(76.6 g，307 mmol)的溶液。將反應混合物的溫度升高至環境溫度並且繼續攪拌另外30分鐘。然後將溶劑蒸發並且將得到的殘餘物溶於EtOAc(600 mL)中。用5% NaHCO3水溶液(2×150 mL)和鹽水(150 mL)來萃取有機層。將有機層蒸發從而提供化合物E，為淡黃色的油。LC-MS[M+H]305.1(C13H15F3N2O3+H，計算值：305.3)。化合物E以一MeOH溶液的形式無需純化直接用於下一步反應中。
化合物F的製備
向處於MeOH(1.2 L)中的化合物E(約311 mmol)的溶液中添加處於水(120 mL)中的LiOH(14.9 g，622 mmol)的溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌3小時。將溶劑蒸發至初始體積的75%，緊接著用水(400 mL)稀釋。用EtOAc(2×300 mL)來萃取溶液。將該有機層用鹽水(200 mL)洗滌，在MgSO4上乾燥，並且在真空下蒸發。將殘餘物溶於醚(300 mL)中並且用2 N HCl/醚(200 mL)進行處理。將形成的沉澱過濾，用醚洗滌並且真空乾燥從而提供了化合物F的鹽酸鹽(67.8 g，89%)，為一白色固體。LC-MS[M+H]209.0(C11H16N2O2+H，計算值：209.3)。化合物F以一DMF溶液的形式無需純化直接用於下一步反應中。
化合物G的製備
在冰浴中將處於DMF(150 mL)中的Boc-Arg(Pbf)-OH(16.0 g，約30.4 mmol)、化合物F鹽酸鹽(8.2 g，33.4 mmol)、以及DIEA(16.9 mL，97.2 mmol)的溶液冷卻，緊接著在20分鐘內逐滴添加HATU(13.8 g，36.4 mmol)的溶液。將該反應混合物的溫度升高至環境溫度並且繼續攪拌另外1小時。將反應混合物用EtOAc(1 L)來稀釋並且用水(3×200 mL)和鹽水(200 mL)來萃取。將有機層在MgSO4上乾燥並且蒸發從而提供化合物G(24.4 g，產率超過定量)，為一淡黃色的油。LC-MS[M+H]717.4(C35H52N6O8S+H，計算值：717.9)。化合物G以一種二噁烷溶液的形式無需純化直接用於下一步反應中。
化合物H的製備
將化合物G(24.4 g，約30.4 mmol)溶於二噁烷(150 mL)中並且在室溫下用4 N HCl/二噁烷(150 mL，600 mmol)處理1小時。然後將溶劑蒸發。將殘餘物懸浮於i-PrOH(100 mL)中，並且將該混合物蒸發(操作重複兩次)。然後將殘餘物真空乾燥從而提供化合物H(21.1 g，產率超過定量)，為一淡黃色固體。LC-MS[M+H]617.5(C30H44N6O6S+H，計算值：617.8)。化合物H以一DMF溶液的形式無需純化直接用於下一步反應中。
化合物I的製備
在室溫下將處於DMF(100 mL)中的化合物H(21.1 g，約30.4 mmol)、丙二酸單叔丁酯(5.9 mL，36.7 mmol)、BOP(16.2 g，36.7 mmol)以及DIEA(14.9 mL，83.5 mmol)的溶液保持1小時。將反應混合物用EtOAc(1 L)來稀釋並且用水(500 mL)、5% NaHCO3水溶液(500 mL)、水(3×500 mL)以及鹽水(500 mL)來萃取。將有機層在MgSO4上乾燥、過濾、並且然後蒸發從而提供化合物I(24.5 g，97%)，為一淡黃色無定形固體。LC-MS[M+H]759.6(C37H54N6O9S+H，計算值：759.9)。直接使用化合物I無需進一步純化。
化合物J的製備
將化合物I(12.3 g，16.7 mmol)溶於甲醇(100 mL)中，緊接著添加處於水(2 mL)中的Pd/C(5% wt，2.0 g)懸浮液。在室溫下使反應混合物經歷氫化作用(Parr裝置，70 psi H2)持續1小時。然後將催化劑過濾並且用甲醇來洗滌。將濾液真空蒸發從而提供化合物J(10.0 g，99%)，為一無色無定形固體。LC-MS[M+H]625.5(C29H48N6O7S+H，計算值：625.8)。直接使用化合物J無需進一步純化。
羥考酮游離堿的製備
將羥考酮鹽酸鹽(10.0 g，28.5 mmol)溶於氯仿(150 mL)中並且用5% NaHCO3水溶液(50 mL)來洗滌。將有機層在MgSO4上乾燥，並且蒸發。將殘餘物真空乾燥過夜從而提供羥考酮游離堿(8.3 g，93%)，為一白色固體。
化合物K的製備
將處於THF(400 mL)中的羥考酮游離堿(6.6 g，21.0 mmol)的溶液冷卻至-20℃，緊接著添加處於甲苯(46.3 mL，23.1 mmol)中的KHMDS的0.5 M溶液。然後在-20℃下在20分鐘時間期間內將得到的溶液逐滴添加到處於THF(100 mL)中的4-硝基-苯基氯甲酸鹽(4.3 g，21.0 mmol)的溶液中。在-20℃下將該反應保持另外1小時，緊接著添加-20℃處於THF(200 mL)中的化合物J(10.0 g，16.1 mmol)的溶液。允許將該反應混合物升溫至室溫並且攪拌過夜。在真空下將溶劑蒸發。將得到的殘餘物溶於EtOAc(20 mL)中並且用醚(1L)來沉澱。將形成的沉澱過濾，用醚洗滌，並且真空乾燥從而提供了化合物K(13.6 g，87%)，為一灰白色固體。LC-MS[M+H]966.9(C48H67N7O12S+H，計算值：966.2)。
N-1-[2-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-乙胺]-精胺酸-丙二酸(化合物KC-3)的合成
將化合物K(13.6 g，14.1 mmol)溶於5%間苯甲酚/TFA(100 mL)的混合物中。在室溫下將反應混合物保持1小時，緊接著用乙醚(1 L)來稀釋。將形成的沉澱過濾，用醚和己烷洗滌，並且真空乾燥從而提供化合物KC-3的一TFA鹽(11.4 g，81%)，為一灰白色固體。LC-MS[M+H] 658.6(C31H43N7O9+H，計算值：658.7)。
將粗化合物KC-3的TFA鹽(11.4 g，11.4 mmol)溶於水(50 mL)中。將得到的溶液進行HPLC純化。[Nanosyn-Pack YMC-GEL-ODS A(100-10)C-18柱(75×500 mm)；流速：250 mL/min；注射量50 mL；流動相A：100%水、0.1% TFA；流動相B：100% CAN、0.1% TFA；用0% B無梯度洗脫4分鐘，從0%至10% B梯度洗脫20 min分鐘，以10% B無梯度洗脫30分鐘，從10% B至30% B梯度洗脫41分鐘，在254 nm下檢測]。將含有化合物KC-3部分合併，並且真空濃縮。使用0.1N HCl藉由冷凍乾燥用HCl平衡離子來替換後者的TFA平衡離子從而提供化合物KC-3的一HCl鹽(4.2 g，41%產率)，為一白色固體。LC-MS[M+H] 658.6(C31H43N7O9+H，計算值：658.7)。
實例3：N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺](化合物KC-22)以及N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸(化合物KC-8)的合成
化合物M的製備
在冰浴中將處於THF(1.0 L)中的2,2-二甲基-1,3-二胺基丙烷(化合物L)(48.0 g，470.6 mmol)的溶液冷卻。在30分鐘內藉由注射器添加三氟乙酸乙酯(56 mL，471 mmol)。允許將該混合物升溫至室溫，並且繼續攪拌14小時。然後將該混合物真空濃縮至其初始體積的一半從而以THF溶液的形式給出粗化合物M，它無需進一步純化直接用於下一反應中。LC-MS[M+H]199.6(C7H13F3N2O+H，計算值：199.1)。
化合物N的製備
在15分鐘內向處於THF(500 mL)中的化合物M(來自前面步驟)的粗溶液中(並且在冰浴中冷凍)小量多次地加入(Boc)2O。在室溫下將該混合物攪拌15小時。然後將該反應真空濃縮從而以84%產率給出中間化合物N(經過兩個步驟)(120.0 g，402.4 mmol)，為一黏的油。LC-MS[M+H]299.2(C12H21F3N2O3+H，計算值：299.2)。化合物N無需進一步純化直接用於下一步反應。
化合物O的製備
將化合物N(120 g，403 mmol)溶於CH3OH(500 mL)中並且在室溫下攪拌。逐滴加入NaOH(100 mL，10 N水溶液)。然後在50℃下在預熱的油浴中將該混合物攪拌3小時。將該混合物冷卻至室溫並且用水(500 mL)稀釋。然後在真空下將溶劑去除。用CHCl3(3×100 mL)來萃取殘餘物。將合併的CHCl3溶液在Na2SO4上乾燥、過濾、並且真空濃縮從而以95%產率提供粗化合物O(77.0 g，381 mmol)。LC-MS[M+H]203.8(C10H22N2O2+H，計算值：203.2)。化合物O無需進一步純化直接用於下一步反應中。
化合物P的製備
將化合物O(97.0 g，480 mmol)溶於CH2Cl2(750 mL)中。向其中一次性加入K2CO3(75.0 g，542.6 mmol)，緊接著分部分地加入2-對硝基苯磺醯氯(108.0 g，487.3 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌15小時。然後加入水(200 mL)，並且將多個層分離。再次用CH2Cl2萃取該水層。將合併的CH2Cl2溶液在Na2SO4上乾燥、過濾並且真空濃縮。使用3/1己烷/EtOAc藉由矽膠層析法將殘餘物純化從而以83%產率給出中間化合物P(155.0 g，400.5 mmol)，為一白色固體。LC-MS[M+H]388.8(C16H25N3O6S+H，計算值：388.1)。
化合物R的製備
在室溫下將化合物P(155.0 g，400.5 mmol)溶於DMF(500 mL)中。一次性加入K2CO3(83.0 g，600 mmol)。然後在一冰水浴中將該混合物冷卻。在10分鐘內藉由注射器少量多次加入MeI(37.0 mL，593 mmol)。然後將該混合物升溫至室溫，並且在該這個溫度下繼續攪拌另外2小時。將該混合物真空濃縮直至剩下約50 mL。在冰水浴中將包含中間化合物Q的剩餘混合物冷卻。在攪拌下，藉由注射器加入苯硫酚(100 mL，978 mmol)。在室溫下將得到的混合物攪拌6小時。加入水(500 mL)。用EtOAc(100 mL，然後2×500 mL)萃取該混合物。用2N HCl(400 mL，然後2×200 mL)萃取合併的EtOAc提取物。收集該等HCl提取物並且用DCM(500 mL)洗滌。然後，在冰水浴中將這種酸性溶液冷凍並且藉由加入10 N NaOH至pH約13而進行鹼化。然後使用CHCl3(400 mL，然後2×200 mL)來萃取該水溶液。將合併的CHCl3溶液在Na2SO4上乾燥並且過濾。在真空下蒸發溶劑以67%的產率提供了化合物R(58.0 g，268.5 mmol)，為一微淡黃色的油。LC-MS[M+H]217.6(C11H24N2O2+H，計算值：217.2)。
化合物S的製備
將羥考酮游離堿(10.0 g，31.75 mmol)溶於乾燥的THF(150 mL)中，並且使用一乾冰/丙酮浴將該混合物冷卻至-70℃。在15分鐘內藉由注射器加入KHMDS(64.0 mL，128.0 mmol，0.5 M在甲苯中)。在N2下將該混合物攪拌另外30分鐘(浴溫-70℃)。向一分離的燒瓶中添加4-硝基苯基氯甲酸酯(6.4 g，31.75 mmol)和THF(10 mL)。使用乾冰/丙酮浴還將這種混合物冷凍到-70℃。然後藉由插管將處於該第一燒瓶(包含去質子的羥考酮)中的混合物轉移到該第二燒瓶中(包含4-硝基苯基氯甲酸酯)。轉移發生約30分鐘，在轉移過程期間兩個燒瓶的溫度都保持在-70℃。在-70℃下將得到的反應混合物進一步攪拌30分鐘。然後藉由注射器加入處於THF(15 mL)中的化合物R(6.9 g，31.94 mmol)的溶液。在-70℃下允許將該混合物攪拌30分鐘，並且然後真空濃縮從而提供一凝膠樣殘餘物(去除約90%溶劑)。在室溫下使殘餘物靜置15小時。然後將它放到EtOAc(200 mL)中，並且用NaHCO3飽和水溶液(5×50 mL)、水(3×40 mL)以及鹽水(50 mL)洗滌。然後使用10/1 CH3Cl/MeOH藉由矽膠層析法將來自濃縮的EtOAc層的殘餘物純化從而以62%產率給出化合物S(11.0 g，19.7 mmol)。LC-MS[M+H]559.1(C30H43N3O7+H，計算值：558.3)。
N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺](化合物KC-22)的製備
在室溫下用TFA和DCM(30 mL/30 mL)的混合物將化合物S(11.0 g，19.7 mmol)的溶液處理2小時。然後在真空下將溶劑去除直至剩下約5 mL。加入Et2O(250 mL)從而沉澱出產物。將得到的沉澱過濾、用Et2O(50 mL)洗滌、並且乾燥從而以97%的產率提供粗化合物KC-22(11.0 g，19.2 mmol，90%純度)，為一白色固體。LC-MS[M+H]458.9(C25H35N3O5+H，計算值：458.3)。化合物KC-22無需進一步純化直接用於下一步反應中。
化合物U的製備
在冰浴中將處於DMF(80 mL)中的Boc-Arg(Pbf)-OH(9.4 g，17.8 mmol)、化合物KC-22(11.0 g，19.7 mmol，90%純)以及NEt3(10.0 mL，71.7 mmol)的溶液冷卻，緊接著在10分鐘內分部分加入HATU(6.8 g，17.9 mmol)。然後將冰浴移開，並且在室溫下將反應混合物攪拌另外1小時。用EtOAc(150 mL)稀釋該混合物，並且用水(3×50 mL)和鹽水(50 mL)萃取。將有機層在Na2SO4上乾燥並且過濾，在真空下去除溶劑提供了粗產物U。使用CH2Cl2和MeOH藉由快速層析法將化合物U純化從而以79%的產率提供化合物U(13.7 g，14.2 mmol)，為一泡沫狀固體。LC-MS[M+H]967.5(C49H71N7O11S+H，計算值：966.5)。
化合物V的製備
在室溫下用HCl(4.0M 1,4-二噁烷中的溶液，40 mL)將化合物U(13.7 g，14.2 mmol)的溶液處理90分鐘。在真空下將溶劑去除，並且用Et2O(100 mL)處理該殘餘物。將得到的沉澱濾出，用Et2O(2×25 mL)洗滌，並且乾燥從而以91%的產率提供了粗化合物V(12.1 g，12.9 mmol)，為一白色固體。LC-MS[M+H]867.8(C44H63N7O9S+H，計算值：866.4)。化合物V無需進一步純化直接用於下一步反應中。
化合物X的製備
在10分鐘內向0℃處於DMF(500 mL)中的化合物V(73.3 g，78.14 mmol，以HCl鹽形式)、N-羧甲基-丙二酸叔丁酯(化合物W)(17.0 g，78.34 mmol)、以及NEt3(33.0 mL，236.7 mmol)的溶液中分部分加入HATU(30.6 g，80.47 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌1小時。加入水(500 mL)並且用EtOAc(750 mL)萃取該混合物。用水(2×250 mL)、NaHCO3(2×200 mL)和鹽水(250 mL)洗滌該等EtOAc提取物。將有機層在Na2SO4上乾燥，並且過濾。將該溶液濃縮，並且使用處於CH2Cl2中梯度1%-10% MeOH、藉由矽膠柱將該殘餘物純化從而以43%的產率提供化合物X(36.0 g，33.8 mmol)，為一白色固體。LC-MS[M+H]1067.2(C53H76N8O13S+H，計算值：1065.5)。
N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸(化合物KC-8)的製備
在室溫下用TFA(60 mL)和間苯甲酚(2.0 mL)的混合物處理化合物X(36.0 g，33.8 mmol)。藉由LC/MS監測反應進程。4小時之後，將該混合物真空濃縮從而去除大多數揮發物(去除約90%溶劑)。用乙醚(1 L)處理殘餘物，並且形成一白色沉澱。去除澄清的上清液並且用乙醚(1 L)洗滌沉澱。然後將該固體濃縮並且經過HPLC純化。[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱(50×300 mm)；流速：100 mL/min；注射量15 mL；流動相A：100%水、0.1% TFA；流動相B：100% ACN、0.1% TFA；從0%至20% B梯度洗脫30分鐘，在20% B下無梯度洗脫30分鐘，從20% B至45% B梯度洗脫35分鐘；在254 nm下檢測]。將含有希望化合物的部分合併，並且真空濃縮。將殘餘物溶於ACN(60 mL)和0.1 N HCl(200 mL)中，並且凍乾從而以69.6%產率提供化合物KC-8(19.5 g，23.5 mmol，99.4%純度)，為一白色泡沫。LC-MS[M+H]758.5(C36H52N8O10+H，計算值：757.4)。
生物學數據 實例4：在PO施用到大鼠體內之後化合物KC-8的藥物代謝動力學
這個實驗證明了當將化合物KC-8口服(PO)施用到大鼠體內時，羥考酮釋放進入血漿中。
將化合物KC-8(它可以如在本文中實例中所述來製備)的鹽水溶液如表1中所指示藉由口灌給藥進入頸靜脈插管的雄性斯普拉-道來大鼠體內(每組4只)，在口服給藥之前該等大鼠被禁食16-18小時。在指定的時間點，抽取血樣，藉由在4℃在5,400 rpm下離心5分鐘來收穫血漿，並且將100微升(μl)血漿從每個樣品轉移到包含2 μl 50%甲酸的新管中。將該等管旋渦5-10秒，立即置於乾冰中，並且然後保存在-80℃冷藏箱中直至通過HPLC/MS進行分析。
表1和圖4提供了施用不同劑量化合物KC-8的大鼠的羥考酮暴露結果。表1中報告了該等結果，對於每組大鼠而言，(a)羥考酮(OC)的最大血漿濃度(Cmax)(平均值±標準差)，(b)施用化合物KC-8之後到達到最大羥考酮濃度的時間(Tmax)(平均值±標準差)以及(c)從0小時至24小時曲線(AUC)下的面積(平均值±標準差)。
表1.　大鼠血漿中羥考酮的Cmax、Tmax和AUC的值
圖4比較了在將增加劑量的化合物KC-8 PO施用於大鼠體內之後隨著羥考酮釋放的時間的平均血漿濃度。
表1和圖4中的結果表明羥考酮的血漿濃度與大鼠體內化合物KC-8的劑量成比例地增加。
實例5：在PO施用到狗體內之後化合物KC-8的藥物代謝動力學
這個實驗證明了當將化合物KC-8口服(PO)施用到狗體內時，羥考酮釋放進入血漿中。這個實例還將這類釋放與化合物KC-3(一羥考酮前驅藥，與化合物KC-8不同，在它的可環化的間隔基離去基團中該化合物不包含成對的二甲基基團，並且在它的胰蛋白酶可切割部分中缺少甘胺酸)進行了比較。還比較了施用羥考酮或片劑的狗體內羥考酮血漿水平。
研究A.
將純種雄性青年/成年小獵犬禁食過夜。將增加劑量的化合物KC-8(如表2A中所指示的)、4.15 mg/kg(5.7 μmol/kg)化合物KC-3(它們的每一個都可以如本文中的實例中所述來製備)、或2 mg/kg(5.7 μmol/kg)羥考酮HCl(Johnson Matthey Pharmaceutical Materials，西德特福德，新澤西州，美國)用水藉由口灌施用(表2A指示每組狗的數量)。此外，4只狗的一組施用一個20-mg 片劑(控制釋放的羥考酮HCl)C-II/狗(NDC 59011-420-10，Purdue Pharma，斯坦福市，康乃狄克州，美國)。該片劑給藥緊接著服用大致5 ml的水以有助於吞咽。選擇羥考酮以及片劑的劑量以提供大致等莫耳的量值。在24小時期間內在不同時間通過頸靜脈從每只動物體內收集血液，離心，並且將0.8 mL血漿轉移到包含8 μL甲酸的新管中；將該等樣品旋渦，然後立即置於乾冰上，並且保存在-80℃冷藏箱中直至通過HPLC/MS進行分析。
表2A和圖5提供了施用指示化合物的狗的羥考酮暴露結果。表2A中報告了該等結果，對於每組狗而言，(a)羥考酮(OC)的最大血漿濃度(Cmax)(平均值±標準差)，(b)施用化合物之後到達到最大羥考酮濃度的時間(Tmax)(平均值±標準差)以及(c)從0小時至24小時該曲線(AUC)下的面積(平均值±標準差)。
表2A.　狗血漿中羥考酮的Cmax、Tmax和AUC的值
圖5比較了在將化合物KC-8、化合物KC-3、片劑或羥考酮HCl PO施用到狗體內之後羥考酮隨著時間的平均血漿濃度。
表2A和圖5中的結果與施用羥考酮相比較，表明將化合物KC-8口服施用到狗體內導致抑制了羥考酮Cmax、延遲了羥考酮Tmax、並且延長了羥考酮暴露時間(AUC)。與化合物KC-3相比較，化合物KC-8還提供了羥考酮顯著增強地釋放到狗血漿中(更高的Cmax和AUC)。化合物KC-8口服施用到狗體內的羥考酮釋放的血漿PK曲線類似於片劑曲線，大於羥考酮的曲線；對於化合物KC-8的藥物暴露時間期間係至少與對於片劑的一樣長。
研究B.
在單獨的實驗中化合物KC-8還能夠以表2B中指示的劑量給藥到狗體內，並且在48小時期間內在不同時間收集樣品。另外，該等步驟與針對研究A說明的步驟相同。
表2B提供了施用增加劑量的化合物KC-8的狗的羥考酮暴露結果。如針對表2A的說明報告了該等結果，除了從0至48小時計算AUC之外。
表2B.　狗血漿中羥考酮的Cmax、Tmax和AUC的值
表2B中的結果表明在狗體內化合物KC-8具有可重現的口服PK曲線，它係劑量成比例的。
實例6：體外胰蛋白酶介導的前驅藥切割以及化合物KC-8的間隔基離去基團環化速率
這個實例對胰蛋白酶切割羥考酮前驅藥化合物KC-8的能力進行了評估。這個實例還藉由化合物KC-22對羥考酮環化和釋放速率進行了評估，它與化合物KC-8相同，除了化合物KC-22缺少該胰蛋白酶可切割部分之外。
用來自牛胰的胰蛋白酶(目錄號T8003，類型I，約10,000 BAEE單位/mg蛋白，Sigma-Aldrich，聖路易斯市，明尼蘇達州，美國)孵化化合物KC-8。具體地說，該等反應包括0.761 mM化合物KC-8‧2HCl、22.5 mM氯化鈣、40至172 mM Tris pH 8以及0.25% DMSO與可變活性的胰蛋白酶。在37℃下將該等反應進行24小時。在指定的時間點收集樣品，轉移到處於乙腈中的0.5%甲酸中用來終止胰蛋白酶活性並且保存在低於-70℃下直至通過LC-MS/MS進行分析。
藉由遵循在20℃下處於50 mM pH 7.4磷酸鹽緩衝液中的化合物KC-22(2.18 mM初始濃度)的消失速率來測量環化釋放速率。
表3指示化合物KC-8暴露於胰蛋白酶的結果。該等結果表達為當暴露於胰蛋白酶時以小時計前驅藥的半衰期(即前驅藥胰蛋白酶半衰期)以及以μmoles/小時/BAEE單位(μmol/h/BAEE U)胰蛋白酶計的羥考酮形成速率。表3還指示了化合物KC-22可環化的間隔基離去基團的環化速率該等結果表示為化合物消失的半衰期。
表3.　化合物KC-8的體外胰蛋白酶切割，以及化合物KC-22的環化速率
表3中的結果表明化合物KC-8可以被胰蛋白酶切割，並且表明化合物KC-8的間隔基離去基團可以環化，後面的結果係藉由化合物KC-22的環化速率而直接顯示的。
實例7：化合物KC-8與胰蛋白酶抑制劑化合物109同時給藥口服施用到大鼠體內
這個實例證明了這種能力，即當將化合物KC-8口服施用於大鼠體內時，胰蛋白酶抑制劑影響化合物KC-8將羥考酮釋放到血漿中的能力。
將前驅藥化合物KC-8的(它可以如在本文中實例中所述來製備)鹽水溶液如表4中所指示給藥。該等大鼠用增加濃度的胰蛋白酶抑制劑化合物109(目錄號3081,Tocris Bioscience，艾理斯威爾市，密蘇里州，美國，或目錄號WS38665,Waterstone Technology，卡梅爾市，伊利諾州，美國)藉由口灌同時給藥進入頸靜脈插管的雄性斯普拉-道來大鼠體內(每組4只)，在口服給藥之前該等大鼠被禁食16-18小時。在指定的時間點，抽取血樣，藉由在4℃在5,400 rpm下離心5分鐘來收穫血漿，並且將100微升(μl)血漿從每個樣品轉移到包含2 μl 50%甲酸的新管中。將該等管旋渦5-10秒，立即置於乾冰中，並且然後保存在-80℃冷藏箱中直至通過HPLC/MS進行分析。
表4.　前驅藥化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑化合物109的同時給藥
圖6A和圖6B提供了針對在化合物109存在或不存在下施用不同劑量的化合物KC-8的大鼠的羥考酮暴露結果。
圖6A比較了在將5 mg/kg(6 μmol/kg)前驅藥化合物KC-8與增加量值的共同給藥的胰蛋白酶抑制劑化合物109一起PO施用到大鼠體內之後羥考酮釋放隨時間的平均血漿濃度。
圖6B比較了在將50 mg/kg(60 μmol/kg)前驅藥化合物KC-8與增加量值的共同給藥的胰蛋白酶抑制劑化合物109一起PO施用到大鼠體內之後羥考酮釋放隨時間的平均血漿濃度。
圖6A和圖6B中的結果表明化合物109能夠減緩化合物KC-8在大鼠體內以劑量依賴方式釋放羥考酮的能力(如由抑制的Cmax和/或延遲的Tmax所指示的)。
實例8：將單劑量單位和多劑量單位的包括前驅藥化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑化合物109的組合物口服施用到大鼠體內
這個實例證明了將包括前驅藥化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑化合物109的單和多劑量單位口服施用到大鼠體內的作用。
在範圍從5 mg/kg至50 mg/kg(從6 μmol/kg至60 μmol/kg)的增加的濃度下將化合物KC-8的(它可以如在本文中實例中所述來製備)鹽水溶液口服給藥到大鼠體內(每組4只大鼠)，其中單劑量表示為在缺少胰蛋白酶抑制劑下5 mg/kg(6 μmol/kg)化合物KC-8。
如下面說明的並且如表5中指示的，一第二組大鼠(每組4只)用前驅藥化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑化合物109(目錄號3081,Tocris Bioscience，或目錄號WS38665,Waterstone Technology)口服同時給藥。具體地說，將包括5 mg/kg(6 μmol/kg)化合物KC-8和0.5 mg/kg(1 μmol/kg)化合物109的一組合物的鹽水溶液，單劑量單位的代表，藉由口灌施用到4只大鼠的一個組中。應當注意的是胰蛋白酶抑制劑對前驅藥(109對KC-8)的莫耳對莫耳比率係0.17比1；像這樣這個劑量單位在此稱為一個109對KC-8(0.17比1)劑量單位。將該109對KC-8(0.17比1)劑量單位的2個劑量單位、3個劑量單位、4個劑量單位、6個劑量單位、8個劑量單位、以及10個劑量單位的鹽水溶液代表(即，如表5中所指示的)類似地施用到4只大鼠的另外組中。
所有大鼠都是頸靜脈插管的雄性斯普拉-道來大鼠，在口服給藥之前該等大鼠被禁食16-18小時。給藥、採樣以及分析步驟類似於實例4中所述的那些。
圖5(上半部)和圖7A提供了針對在缺少胰蛋白酶抑制劑下施用1、2、3、4、6、8以及10個劑量的化合物KC-8的大鼠的血漿中羥考酮暴露結果。表5(下半部)和圖7B提供了針對施用109對KC-8(0.17比1)劑量單位的1、2、3、4、6、8以及10個劑量單位的大鼠的血漿中羥考酮暴露結果。如實例4中所述報告了羥考酮的Cmax、Tmax和AUC的值。
表5.　大鼠血漿中羥考酮的Cmax、Tmax和AUC的值
圖7A比較了在將單劑量和多劑量的化合物KC-8在缺少胰蛋白酶抑制劑下進行給藥的PO施用之後羥考酮釋放隨著時間的平均血漿濃度。
圖7B比較了在將單劑量單位和多劑量單位的包括前驅藥化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑化合物109的一組合物PO施用之後羥考酮釋放隨著時間的平均血漿濃度。
表5、圖7A以及圖7B中的結果表明施用多劑量單位(如藉由1、2、3、4、6、8以及10個劑量單位的109對KC-8(0.17比1)劑量單位舉例說明的)導致一血漿羥考酮濃度-時間PK曲線，該曲線不是與單劑量單位的血漿羥考酮濃度-時間PK曲線劑量成比例的。此外，與在缺少胰蛋白酶抑制劑下前驅藥的當量劑量的PK曲線相比較(例如，圖7A)，多劑量單位的PK曲線(例如，圖7B)被改進。
實例9：化合物KC-8與胰蛋白酶抑制劑化合物109同時給藥口服施用到狗體內
這個實例證明了這種能力，即當將化合物KC-8口服施用(PO)於狗體內時，胰蛋白酶抑制劑影響化合物KC-8將羥考酮釋放到血漿中的能力。
將純種雄性青年/成年小獵犬禁食過夜。在水中，將化合物KC-8(它可以如在本文中的實例中所述來製備)以18.2 mg/kg(22 μmol/kg)與或不與1.8 mg/kg(3.3 μmol/kg)化合物109(目錄號3081，Tocris Bioscience，或目錄號WS38665，Waterstone Technology)共同給藥藉由口灌施用(如表6中所示)。如實例5中對血液進行收集、處理和分析。
表6和圖8提供了針對在存在或不存在化合物109下施用了化合物KC-8的狗的羥考酮暴露結果。如實例5中所述，針對四隻狗的每個組在表6中報告了該等結果。
表6：在不存在或存在化合物109下用化合物KC-8 PO給藥於狗體內
圖8比較了在將化合物KC-8與或不與胰蛋白酶抑制劑化合物109共同給藥PO施用到狗體內之後羥考酮釋放隨時間的平均血漿濃度。
表6和圖8中的結果表明化合物109能夠藉由抑制Cmax和AUC並且藉由延遲Tmax兩者減緩了化合物KC-8的釋放羥考酮的能力。
雖然已經參考了其具體實施方式對本發明進行了說明，但熟習該項技術者應當理解的是可以做出不同的改變並且可以取代多種等效物而不偏離本發明真正的精神和範圍。此外，可以做出許多變更以使具體的情況、材料、物質構成、工藝、工藝的一或多個步驟與本發明的目的、精神和範圍相配合。所有這類變更都是旨在處於在此所附的權利要求的範圍之內。
圖1係一示意圖，表示對於固定劑量的前驅藥而言，增加胰蛋白酶抑制劑(“抑制劑”，X軸)的水平對PK參數(例如，藥物Cmax)(Y軸)的影響。抑制劑對前驅藥PK參數的影響可以範圍從不可檢出至中等，至完全抑制(即，沒有可檢出的藥物釋放)。
圖2提供了血漿中藥物濃度(Y軸)隨時間的示意圖。圖A係在攝入具有一胰蛋白酶抑制劑的前驅藥(虛線)之後藥物代謝動力學(PK)曲線一示意圖，其中相對於無抑制劑的前驅藥的情況(實線)該藥物Cmax發生改變。圖B係在攝入具有抑制劑的前驅藥(虛線)之後PK曲線的一示意圖，其中相對於無抑制劑的前驅藥的情況(實線)藥物Cmax和藥物Tmax發生改變。圖C係在攝入具有抑制劑(虛線)的前驅藥之後PK曲線的一示意圖，其中相對於無抑制劑的前驅藥的情況(實線)藥物Tmax發生改變。
圖3提供了多個示意圖，表示可以從本揭露的一個劑量單位(X軸)的倍數的給藥中得到的不同濃度-劑量PK曲線。可以藉由調節包含在一個單劑量單位中的前驅藥和胰蛋白酶抑制劑的相對數量或藉由在該劑量單位中使用不同前驅藥或抑制劑來提供不同的PK曲線(如針對一代表性PK參數在此舉例說明的，藥物Cmax(Y軸))。
圖4比較了在將增加劑量的前驅藥化合物KC-8 PO施用於大鼠體內之後羥考酮釋放的隨著時間的平均血漿濃度。
圖5比較了在將前驅藥化合物KC-8、前驅藥化合物KC-3、片劑、或羥考酮HCl PO施用到狗體內之後羥考酮隨著時間的平均血漿濃度。
圖6A和圖6B比較了在將兩劑量的化合物KC-8(各自與增加數量的胰蛋白酶抑制劑化合物109共同給藥)PO施用到大鼠體內之後羥考酮釋放隨時間的平均血漿濃度。
圖7A比較了在將單劑量和多劑量的前驅藥化合物KC-8在缺少胰蛋白酶抑制劑下PO施用到大鼠體內之後羥考酮釋放隨著時間的平均血漿濃度。圖7B比較了在將包括前驅藥化合物KC-8和胰蛋白酶抑制劑化合物109的單和多劑量單位PO施用到大鼠體內之後羥考酮釋放的隨著時間的平均血漿濃度。
圖8比較了在將前驅藥化合物KC-8在胰蛋白酶抑制劑化合物109存在或不存在下PO施用到狗體內之後羥考酮釋放隨時間的平均血漿濃度。

Claims (43)

  1. 一種化合物KC-8，N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸，如下所示： 或其可接受的鹽類。
  2. 一種組合物，包括如下所示的N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸，化合物KC-8： 或其可接受的鹽類。
  3. 一種用於在對其有需要的患者體內治療或預防疼痛 之醫藥組成物，其包括一有效量的如申請專利範圍第1項所述之化合物。
  4. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物，用於醫學治療。
  5. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物，用於治療或預防疼痛。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物在製造用於治療或預防疼痛藥物中之用途。
  7. 一種組合物，包括一種胰蛋白酶抑制劑以及如下所示的N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸，化合物KC-8： 或其可接受的鹽類。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該胰蛋白酶抑制劑係能夠結合到胰蛋白酶的P1口袋上。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該胰蛋白酶抑制劑係選自下列所組成之群組的化合物：芳基胍、苯甲脒、3,4-二氯異香豆素、氟磷酸二異丙酯、加貝酯甲 磺酸酯及苯基甲磺醯氟。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該胰蛋白酶抑制劑係一下式化合物： 其中：Q1係選自-O-Q4或-Q4-COOH，其中Q4係C1-C4烷基；Q2係N或CH；並且Q3係芳基或取代的芳基。
  11. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該胰蛋白酶抑制劑係一下式化合物： 其中：Q5係-C(O)-COOH或-NH-Q6-Q7-SO2-C6H5，其中Q6係-(CH2)p-COOH；Q7係-(CH2)r-C6H5； Q8係NH；n係從0至2之數；o係0或1；p係從1到3之整數；並且r係從1至3之整數。
  12. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該胰蛋白酶抑制劑係一下式化合物： 其中：Q5係-C(O)-COOH或-NH-Q6-Q7-SO2-C6H5，其中Q6係-(CH2)p-COOH；Q7係-(CH2)r-C6H5；並且p係從1到3之整數；並且r係從1至3之整數。
  13. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該胰蛋白酶抑制劑係一下式化合物： 其中X係NH； n係0或1；並且Rt1係選自氫、鹵素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、醯基、胺醯基、胍、脒基、脲、胺基、取代的胺基、羥基、氰基以及-(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2，其中每個m獨立地是0至2；並且Rn1和Rn2係獨自地選自氫和C1-4烷基。
  14. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該胰蛋白酶抑制劑係一下式化合物： 其中X係NH；n係0或1；Lt1係選自-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-(CH2)m-O-、-OCH2-Art2-CH2O-、-C(O)-NRt3-、以及-NRt3-C(O)-；Rt3係選自氫、C1-6烷基、以及取代的C1-6烷基；Art1和Art2獨立地是一取代的或未取代的芳基基團；m係從1至3之數；並且Rt2係選自氫、鹵素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、醯基、胺醯基、胍、脒基、脲、胺基、取代的胺基、羥基、氰基以及-(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2，其中每個m獨立地是0至2；並且Rn1和Rn2係獨自地選自氫和C1-4烷基。
  15. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該胰蛋白酶抑制劑係一下式化合物： 其中每個X係NH；每個n獨立地是0或1；Lt1係選自-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-(CH2)m-O-、-OCH2-Art2-CH2O-、-C(O)-NRt3-、以及-NRt3-C(O)-；Rt3係選自氫、C1-6烷基、以及取代的C1-6烷基；Art1和Art2獨立地是一取代的或未取代的芳基基團；並且m係從1至3之數。
  16. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該胰蛋白酶抑制劑係選自下面各項：(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亞磺醯胺基)戊醯基)哌嗪-1-羧酸酯；(S)-乙基4-(5-胍基-2-(2,4,6-三異丙苯基亞磺醯胺基)戊醯基)哌嗪-1-羧酸酯；(S)-乙基1-(5-胍基-2-(萘-2-亞磺醯胺基)戊醯基)哌啶-4-羧酸酯；(S)-乙基1-(5-胍基-2-(2,4,6-三異丙苯基亞磺醯胺基)戊醯基)哌啶-4-羧酸酯； (S)-6-(4-(5-胍基-2-(萘-2-亞磺醯胺基)戊醯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酸；4-胺基苯甲脒；3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸；(S)-5-(4-甲脒基苄基胺基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亞磺醯胺基)丁醯胺基)戊酸；6-甲脒基萘-2-基4-(二胺基亞甲基胺基)苯甲酸酯；以及4,4'-(戊烷-1,5-二基雙(氧))二苯甲脒。
  17. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該胰蛋白酶抑制劑係化合物109，6-甲脒基萘-2-基4-(二胺基亞甲基胺基)苯甲酸酯
  18. 一種用於在對其有需要的患者體內治療或預防疼痛之醫藥組成物，其包括一有效量的如申請專利範圍第7項所述之組合物。
  19. 一種如申請專利範圍第7項所述之組合物，用於醫學治療。
  20. 一種如申請專利範圍第7項所述之組合物，用於治療或預防疼痛。
  21. 如申請專利範圍第7項所述之組合物在製造用於治療或預防疼痛藥物中之用途。
  22. 一種用於減少藥物濫用潛力之包含如申請專利範圍第1項所述化合物的醫藥組成物，其包括化合物KC-8與一胰蛋白酶抑制劑，其中該胰蛋白酶抑制劑降低了使用者通過加入胰蛋白酶從化合物KC-8中釋放羥考酮的能力。
  23. 一種組合物，包括：一前驅藥，該前驅藥包括通過烯醇氧共價連接到包括一胰蛋白酶可切割部分的一前驅部分上的羥考酮，其中通過胰蛋白酶切割該胰蛋白酶可切割部分介導了羥考酮的釋放，其中該前驅藥係化合物KC-8，N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸，如下所示：；以及一胰蛋白酶抑制劑，該胰蛋白酶抑制劑與該胰蛋白酶相互作用，該胰蛋白酶介導了在攝入該組合物之後從該前驅藥中酶控制地釋放羥考酮。
  24. 一個劑量單位，包括如申請專利範圍第23項所述之組合物，其中該前驅藥和胰蛋白酶抑制劑以在攝入之後有效於提供 預選的藥物代謝動力學(PK)曲線的量值存在於該劑量單位中。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之劑量單位，其中該預選的PK曲線包括至少一個PK參數值，該PK參數值小於在缺少抑制劑下在攝入當量劑量的前驅藥之後所釋放的羥考酮的PK參數值。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之劑量單位，其中該PK參數值係選自一羥考酮Cmax值、一羥考酮暴露值、以及一(1/羥考酮Tmax)值。
  27. 如申請專利範圍第24項所述之劑量單位，其中在攝入至少兩個劑量單位之後該劑量單位提供了一預選的PK曲線。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之劑量單位，其中該預選的PK曲線相對於在缺少抑制劑下在攝入當量劑量的前驅藥之後的PK曲線而改進。
  29. 如申請專利範圍第27項所述之劑量單位，其中該劑量單位提供了攝入增加數量的劑量單位提供的一線性PK曲線。
  30. 如申請專利範圍第27項所述之劑量單位，其中該劑量單位提供了攝入增加數量的劑量單位提供的一非線性PK曲線。
  31. 如申請專利範圍第27項所述之劑量單位，其中該PK參數值係選自一羥考酮Cmax值、一(1/羥考酮Tmax)值、以及一羥考酮暴露值。
  32. 一種用於治療對其有需要的患者之醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第23-31項中任一項所述之組合物或劑量單位。
  33. 一種製備劑量單位之方法，該方法包括：將下面各項結合到一劑量單位中：一前驅藥，該前驅藥包括通過烯醇氧共價連接到包括一胰蛋白酶可切割部分的一前驅部分上的羥考酮，其中通過胰蛋白酶切割該胰蛋白酶可切割部分介導了羥考酮的釋放，其中該前驅藥係化合物KC-8，N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸，如下所示：；以及一胰蛋白酶抑制劑，該胰蛋白酶抑制劑與該胰蛋白酶相互作用，該胰蛋白酶介導了從該前驅藥中酶控制地釋放羥考酮；其中該前驅藥和胰蛋白酶抑制劑以有效於減緩從該前驅藥中釋放羥考酮的量值存在於該劑量單位中，這樣使得被患者攝入的多個劑量單位不能提供羥考酮成比例的釋放。
  34. 一種如申請專利範圍第33項所述之方法，其中與在缺少抑制劑下由當量劑量的前驅藥釋放的羥考酮相比較所述羥考酮的釋放被降低。
  35. 一種用於鑒別適用於配製在一劑量單位中的前驅藥和胰蛋白酶抑制劑之方法，該方法包括：將一前驅藥、一胰蛋白酶抑制劑、一胰蛋白酶結合到一反應混合物中，其中該前驅藥包括通過烯醇氧共價連接到包括一胰蛋白酶可切割部分的一前驅部分上的羥考酮，其中通過胰蛋白酶切割該胰蛋白酶可切割部分介導了羥考酮的釋放，其中該前驅藥係化合物KC-8，N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸，如下所示：；並且對前驅藥轉化進行檢測，其中，與在缺少該胰蛋白酶抑制劑下前驅藥轉化相比較，在該胰蛋白酶抑制劑存在下前驅藥轉化降低，表明該前驅藥和胰蛋白酶抑制劑適合用於配製在一劑量單位中。
  36. 一種用於鑒別適用於配製在一劑量單位中的前驅藥和胰蛋白酶抑制劑之方法，該方法包括： 將一前驅藥和一胰蛋白酶抑制劑施用到一動物體內，其中該前驅藥包括通過烯醇氧共價連接到包括一胰蛋白酶可切割部分的一前驅部分上的羥考酮，其中通過胰蛋白酶切割該胰蛋白酶可切割部分介導了羥考酮的釋放，其中該前驅藥係化合物KC-8，N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸，如下所示：；並且對前驅藥轉化進行檢測，其中與在缺少該胰蛋白酶抑制劑下羥考酮轉化相比較，在該胰蛋白酶抑制劑存在下羥考酮轉化降低，表明該前驅藥和胰蛋白酶抑制劑適合用於配製在一劑量單位中。
  37. 如申請專利範圍36所述之方法，其中所述施用包括將增加劑量的抑制劑與選定固定劑量的前驅藥共同給藥施用到該動物體內。
  38. 如申請專利範圍36所述之方法，其中所述檢測有助於鑒定提供一預選的藥物代謝動力學(PK)曲線的抑制劑劑量和前驅藥劑量。
  39. 如申請專利範圍36所述之方法，其中所述方法包 括一體內測定。
  40. 如申請專利範圍36所述之方法，其中所述方法包括一活體外測定。
  41. 一種用於鑒別適用於配製在一劑量單位中的前驅藥和胰蛋白酶抑制劑之方法，該方法包括：將一前驅藥和一胰蛋白酶抑制劑施用到一動物組織中，其中該前驅藥包括通過烯醇氧共價連接到包括一胰蛋白酶可切割部分的一前驅部分上的羥考酮，其中通過胰蛋白酶切割該胰蛋白酶可切割部分介導了羥考酮的釋放，其中該前驅藥係化合物KC-8，N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸，如下所示：；並且對前驅藥轉化進行檢測，其中與在缺少該胰蛋白酶抑制劑下前驅藥轉化相比較，在該胰蛋白酶抑制劑存在下前驅藥轉化降低，表明該前驅藥和胰蛋白酶抑制劑適合用於配製在一劑量單位中。
  42. 一種含有如申請專利範圍第1項所述之化合物之組合物在製造用於減少藥物濫用潛力之藥物之用途，其係 藉由將化合物KC-8與一胰蛋白酶抑制劑結合，其中，該胰蛋白酶抑制劑降低了使用者通過加入胰蛋白酶從化合物KC-8中釋放羥考酮的能力。
  43. 一種如申請專利範圍第23-31項中任一項所述之組合物或劑量單位在製造用於治療對其有需要的患者之藥物之用途。
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