CN115836047A - 一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂 - Google Patents

一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂。所述芳基丙酸衍生物是对洛索洛芬活性代谢物的羧基进行衍生化，制备得到结构式(1)化合物，增加了化合物在油溶液中的溶解度，并进一步将其制成乳状制剂，有效克服了同盐酸吗啡等阿片类药物配伍的问题，对临床上有效控制吗啡等成瘾性药物的使用剂量具有重要意义。

Description

一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂
技术领域
本申请属于药物制剂领域，涉及一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂。
背景技术
世界卫生组织认为：疼痛本身是一种疾病，如不及时治疗，可转化为慢性疼痛、神经病理性疼痛，甚至引发抑郁症。美国麻醉师协会于2012年更新了《围手术期急性疼痛管理临床实践指南》，提出麻醉医生应多采用多模式镇痛的疼痛管理治疗。多模式镇痛，是通过联合不同作用机制的镇痛药物和多种镇痛方法，通过作用于疼痛传导通路的不同靶点，发挥镇痛的相加或协同作用，减少外周和中枢敏感化，而获得最佳镇痛效果，同时减少单种镇痛药剂量，减少不良反应。
目前临床上主要是通过联合其他镇痛药物减少阿片类药物使用剂量，从而减少其不良反应。比如同时将帕瑞昔布钠静脉注射40mg和地佐辛5mg，用于肝炎肝硬化患者术后镇痛；注射用氟诺昔康和芬太尼在静脉自控镇痛(PCA)联合应用用于术后镇痛等。
作为阿片受体激动药的经典代表，吗啡由于其长效强大的镇痛作用，广泛应用于各种中、重度急性疼痛，但是有时会引起中枢神经系统介导的副作用，例如呼吸抑制、镇静作用和头晕等，此外还存在成瘾性，同时由于吗啡3位酚羟基的存在，使得吗啡及其盐的水溶液不稳定，易受pH和温度的影响，在pH值为4时最稳定，中性和碱性条件下易氧化。枸橼酸芬太尼注射液为强效镇痛药，适用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛，其溶液pH值为4.0～6.0。而目前临床上常用的可以用于静脉注射给药的非甾体抗炎药，如布洛芬注射液、酮咯酸氨丁三醇注射液、注射用帕瑞昔布钠等，其溶液的pH值均在中性偏碱性。双氯芬酸钠注射液在说明书中重点强调了其不能与其他注射液在同一输液容器中混合使用。所以临床上鲜有药物能与吗啡等阿片类药物在同一个镇痛泵中使用，这给实际临床操作带来了极大的不便。
洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)是第一个芳基丙酸类非甾体抗炎药，最早由日本第一三共株式会社首先研制，于1986年在日本首先上市。洛索洛芬钠是非选择性环氧化酶抑制剂，通过抑制花生四烯酸催化前列腺素和不饱和脂肪酸的合成而产生药效，从而达到抗炎镇痛的目的。目前此类药物在临床上主要有口服和外用两种剂型，并无注射剂型。口服给药由于半衰期较短，每天需要给药3-4次，且易造成胃肠道损害及伴有心血管病风险，需长期服药的患者或胃溃疡患者往往不能耐受。洛索洛芬钠是一种前体类药物，其设计初衷是为了克服严重的消化道不良反应。其本身没有活性，口服给药后，洛索洛芬以游离酸的形式被吸收，在人体内需经过羰基还原酶的作用，将其环戊酮基团立体选择性还原，其八种代谢物中只有(2S,1’R,2’S)-trans-OH具有抗炎活性，发挥其治疗作用。考虑到注射液通过静脉注射途径进入人体内并无吸收过程，所以可能将洛索洛芬钠直接做成注射剂并不是一个最合适的选择。除此之外，洛索洛芬钠溶液的酸度值偏高，高pH值的环境易使以盐酸吗啡为代表的阿片类药物在镇痛泵(PCA)联用中析出，故而限制了实现其与阿片类药物联用来减少阿片类药物用量的作用。
发明内容
洛索洛芬是一种肝脏代谢型的前药，在体内可生物转化具有3个手性中心的羟基代谢物，理论上生成8个立体异构体，其中发挥主要生物活性的的是2S,1’R,2’S-反式羟基活性代谢物(化合物1)，结构式如下：
Figure BDA0003889543880000021
本申请通过进一步优化洛索洛芬活性物即化合物1的结构，对活性代谢物的羧基进行衍生化，制备得到化合物N2，克服了活性代谢物本身存在的溶解度差、稳定性差的缺陷，同时相对洛索洛芬钠降低了药物用量。并进一步将其制成乳状制剂，有效克服了同盐酸吗啡等阿片类药物配伍的问题，对临床上有效控制吗啡等成瘾性药物的使用剂量具有重要意义。
本申请提供了一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂。
第一方面，本申请提供一种芳基丙酸衍生物，即结构式(1)所示的化合物N2，其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，或者其药学上可接受的盐的溶剂合物，
Figure BDA0003889543880000022
第二方面，本申请提供结构式(1)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物或者药学上可接受的盐的溶剂合物的制备方法，其包括化合物1与结构式(2)所示化合物反应的步骤：
Figure BDA0003889543880000023
其中，化合物1为洛索洛芬活性代谢物，即2S,1’R,2’S-反式羟基活性代谢物，结构式(2)所示化合物中X可以为氯、溴和碘。
根据本专利实施方法，包括化合物1与结构式(2)所示化合物在缚酸剂存在下反应的步骤，所用缚酸剂为无机碱如NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3或有机碱如三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种、两种或更多种；反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种、两种或更多种。
根据本专利实施方法，结构式(1)所示化合物的制备具体包括以下步骤：
(1)将化合物1溶解在溶剂中，然后加入结构式(2)所示化合物，冰浴下搅拌，分批加入缚酸剂，加毕；
(2)将反应容器移至室温搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，向反应容器中加入水、乙酸乙酯，振摇分液；以及
(3)将反应液萃取，洗涤，有机相干燥后浓缩，经柱层析纯化，得到目标化合物。
其中，所述缚酸剂为无机碱如NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3或有机碱如三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种、两种或更多种；优选为Na2CO3、NaHCO3、三乙胺、吡啶、DIEA中的一种；
所述反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种、两种或更多种；优选为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF中的一种。
根据本申请的实施方案，结构式(2)所示化合物优选为1-卤代乙基乙基碳酸酯。
第四方面，本申请提供了上述结构式(1)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用。
根据本申请的实施方案，所述药物可用于治疗一种或更多种以下的疾病：类风湿关节炎、腰痛症、偏头痛、神经痛、癌症疼痛、内脏疼痛、混合性疼痛、肩关节周围炎、骨性关节炎，颈肩腕综合征的消炎和/或镇痛，手术后、外伤后或拔牙后的镇痛和/或消炎、急性上呼吸道炎解热和/或镇痛。
根据本申请的实施方案，所述药物为非甾体抗炎药物。
第五方面，本申请还提供一种含芳基丙酸衍生物的乳状制剂，其包含：
(a)结构式(1)所示的化合物N2，其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，或者其药学上可接受的盐的溶剂合物作为活性成分：
Figure BDA0003889543880000031
(b)乳化剂；以及
(c)油。
根据本申请的实施方案，所述乳状制剂为包括纳米乳或亚微乳在内的乳状制剂，其平均粒径大小在10-550nm范围，优选50-350nm范围，进一步优选50-200nm范围，再进一步优选50-150nm范围。
根据本申请的实施方案，所述乳状制剂的总重量计为100％，活性成分的质量百分比为0.1-10％，优选为1-3％。
适合用于本申请的乳化剂选自卵磷脂及其衍生物，如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂，及卵磷脂衍生物中的一种或几种的组合。
根据本申请的实施方案，所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂和/或大豆卵磷脂，质量百分比为0.5-15％，优选为1.2-10％。
适合用于本申请的油为可注射用油酯，所述油选自注射用长链油或/和注射用中链油，所述长链油为精制大豆油、稻米油、蓖麻油、葵花仁油、茶油、棕榈油、薏米仁油、花生油、红花油、玉米油、棉籽油、橄榄油、麻油、鱼油、芝麻油中的一种或几种的组合；所述注射用中链油为中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或几种的组合。
根据本申请的实施方案，所述油选自芝麻油、中链甘油三酸酯、大豆油、葵花仁油、花生油的一种或几种，质量百分比为0.1-15％，优选3-10％。
根据本申请的实施方案，所述乳状制剂还包括稳定剂，所述稳定剂选自油酸或/和油酸钠，质量百分比为0.01-1％。
根据本申请的实施方案，所述乳状制剂还包括等渗调节剂，所述等渗调节剂选自蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化钠、甘油中的一种或几种，质量百分比为0.5-15％，优选为1-10％。
根据本申请的实施方案，所述乳状制剂还包括pH调节剂，所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、赖氨酸、酒石酸、组氨酸、枸橼酸钠、氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、抗坏血酸、抗坏血酸钠中的一种或几种，pH调节剂调节pH至4.5-6.5。
根据本申请的实施方案，所述乳状制剂还包括助乳化剂，所述助乳化剂选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、戊醇、Kolliphor HS15、聚山梨酯80一种或几种，质量百分比为0.5-30％，优选2-10％。
第六方面，本申请还提供一种含芳基丙酸衍生物的乳状制剂的制备方法。
通常，乳状注射液根据乳粒大小以及制备方法的差异可以分为纳米乳和亚微乳。纳米乳是由油、水、乳化剂和助乳化剂组成的，具各向同性、外观澄清的热力学稳定体系。纳米乳由于在亲油、亲水区域，能显著增大药物的溶解度，为促进曲率半径很小的乳滴的形成，处方中除加入乳化剂外还需要加入助乳化剂。亚微乳由油相、水相、乳化剂和稳定剂组成。
根据本申请的实施方案，所述乳状制剂为亚微乳时，制备方法包括以下步骤：
(1)将注射用油、稳定剂、乳化剂、结构式(1)所示的化合物，混合制备得油相；
(2)向注射用水中加入等渗调节剂；
(3)将油相加入水相中，高速剪切得初乳；调节pH至4.5-6.5；
(4)对步骤(3)所得初乳通过微射流、微流控或高压均质，得终乳；以及
(5)灌装，熔封，灭菌即得。
其中，所述乳化剂用量为1.2-4w/w％，注射用油用量为5-10w/w％。
制备得到的脂肪乳注射剂其平均粒径为100-550nm范围，进一步优选为150-300nm范围。
根据本申请的实施方案，所述乳状制剂为纳米乳时，制备方法包括以下步骤：
(1)将注射用油、稳定剂、乳化剂、助乳化剂加热搅拌溶解，再加入结构式(1)所示的化合物，混合制备得油相；
(2)向注射用水中加入等渗调节剂；
(3)将水相加入油相中，高速剪切得初乳；调节pH至4.5-6.5；
(4)对步骤(3)所得初乳通过微射流、微流控或高压均质，得终乳；以及
(5)过滤除菌，灌装，熔封，即得。
其中，所述乳化剂用量为4-10w/w％，注射用油用量为3-5w/w％。
制备得到的纳米乳注射剂其平均粒径为50-200nm范围，进一步优选为50-150nm范围。
本申请还提供一种芳基丙酸衍生物与阿片类药物协同给药在制备非甾体抗炎药物中的应用。
第七方面，本申请提供了上述结构式(1)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物与阿片类药物协同给药在制备药物中的应用。
根据本申请的实施方案，所述药物用于治疗一种或更多种以下疾病：类风湿关节炎、腰痛症、偏头痛、神经痛、癌症疼痛、内脏疼痛、混合性疼痛、肩关节周围炎、骨性关节炎，颈肩腕综合征的消炎和/或镇痛，手术后、外伤后或拔牙后的镇痛和/或消炎、急性上呼吸道炎解热和/或镇痛。
本申请制备的乳状制剂适宜于以肠胃外给药方式给药，肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。注射剂常用容器有玻璃安瓿、西林瓶、塑料安瓿、预充针等。
本申请具有如下有益效果：
与现有技术相比，本申请将洛索洛芬钠在体内转化的活性代谢物的羧基进行衍生化成酯，得到化合物N2，提高了洛索洛芬钠的活性代谢物的稳定性，同时通过制剂手段制备乳状制剂，提高了其在油溶液中的稳定性，制备成乳剂后，可与吗啡等阿片类药物在同一个镇痛泵中使用，解决了吗啡等阿片类药物析出的问题，对临床上有效控制吗啡等成瘾性药物的使用剂量具有重要意义。
附图说明
图1为本申请化合物N2的氢谱图谱。
图2为本申请化合物N2的质谱图谱。
图3为本申请化合物N2在人血浆中降解情况。
图4为本申请化合物N2在人血浆中生成情况。
图5为本申请化合物N2乳状注射液在比格犬中的平均血药浓度时间半对数曲线图。
图6A为本申请乳状注射液灭菌前的粒度分布图,图6B为本申请乳状注射液灭菌后的粒度分布图。
图7A为本申请乳状注射液灭菌前Zeta电位测定结果,图7B为本申请乳状注射液灭菌后Zeta电位测定结果。
图8为本申请乳状注射液透射电镜(TEM)图。
图9为本申请乳状注射液振摇稳定性图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本申请作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本申请的保护范围，如无特别说明，所用原料均可通过市售或自制获得。
本申请中涉及的主要检测方法：
一、pH测定：
参照pH值测定法(中国药典2020版通则0631)测定。
二、粒度、Zeta电位测定：
取本品乳状注射液约25μL稀释于4mL经过滤的纯化水中，振摇使其混合均匀，得检测样品。参照粒度和粒度分布测定法(中国药典2020版通则0982第三法)，采用基于瑞利散射理论的动态光散射光学粒度分析仪PSS Nicomp Z3000，采用下列参数：光学强度300KHz；折射角90°；折射率1.333；粘度0.933cp；时间5min，进行粒度和Zeta电位检测，并对平均粒径、PI、Zeta电位等数据进行分析。
化合物N2的合成：
Figure BDA0003889543880000061
实施例1
室温下，称取化合物1(5.0g，20.16mmol)，加入DMF(10mL)搅拌溶解，然后加入1-氯乙基乙基碳酸酯(4.6g，30.24mmol)，碳酸钠(3.2g，30.24mmol)，KI(1g，6.0mmol)和TBAB(0.19g，0.6mmol)。将反应移至60度水浴锅中加热反应6h。TLC检测反应完全后，先浓缩除去DMF溶剂，然后向反应瓶中加入水100mL，乙酸乙酯50mL,振摇分液，有机层在用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，制砂，经快速柱层析得到无色油状物5g,收率74.9％。
核磁氢谱图谱见附图1；质谱图见附图2。
实施例2
室温下，称取化合物1(5.0g，20.16mmol)，加入丙酮(10mL)搅拌溶解，然后加入1-氯乙基乙基碳酸酯(4.6g，30.24mmol)，碳酸钠(3.2g，30.24mmol)，KI(1g，6.0mmol)和TBAB(0.19g，0.6mmol)。将反应移至60度水浴锅中加热反应6h。TLC检测反应完全后，先浓缩除去DMF溶剂，然后向反应瓶中加入水100mL，乙酸乙酯50mL,振摇分液，有机层在用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，制砂，经快速柱层析得到无色油状物5.2g,收率71％。
实施例3
室温下，称取化合物1(5.0g，20.16mmol)，加入DMF(10mL)搅拌溶解，然后加入1-氯乙基乙基碳酸酯(4.6g，30.24mmol)，碳酸钾(4.17g，30.24mmol)，KI(1g，6.0mmol)和TBAB(0.19g，0.6mmol)。将反应移至60度水浴锅中加热反应6h。TLC检测反应完全后，先浓缩除去DMF溶剂，然后向反应瓶中加入水100mL，乙酸乙酯50mL,振摇分液，有机层在用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，制砂，经快速柱层析得到无色油状物5.8g，收率79％。
实施例4
室温下，称取化合物1(5.0g，20.16mmol)，加入DMF(10mL)搅拌溶解，然后加入1-氯乙基乙基碳酸酯(4.6g，30.24mmol)，碳酸铯(9.83g，30.24mmol)，KI(1g，6.0mmol)和TBAB(0.19g，0.6mmol)。将反应移至60度水浴锅中加热反应6h。TLC检测反应完全后，先浓缩除去DMF溶剂，然后向反应瓶中加入水100mL，乙酸乙酯50mL,振摇分液，有机层在用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，制砂，经快速柱层析得到无色油状物6.2g，收率84.5％。
实施例5
室温下，称取1-氯乙基乙基碳酸酯(4.6g，30.24mmol)，NaI(9.0g，60.48mmol),CaCl2(2.0g，18.1mmol),TBAB(0.29g，0.91mmol)于乙腈(30mL)中，将反应移至60度条件下加热反应4h，过滤除去固体，浓缩除去溶剂，然后加入乙酸乙酯50mL，再经水洗，5％Na2S2O3洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-碘乙基乙基碳酸酯，不经纯化直接进行下一步反应。
将制备得到的1-碘乙基乙基碳酸酯用20mL DMF溶解，加入化合物1(5.0g，20.16mmol)和DIEA(2.6g，20.16mmol)室温搅拌反应6h，过滤除去固体，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯50mL，经水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制砂，快速柱层析得无色油状物6.5g，总收率为88.6％。
实施例6
室温下，称取1-氯乙基乙基碳酸酯(4.6g，30.24mmol)，NaI(9.0g，60.48mmol),CaCl2(2.0g，18.1mmol),TBAB(0.29g，0.91mmol)于乙酸乙酯(30mL)中，将反应移至60度条件下加热反应4h，过滤除去固体，滤液经水洗，5％ Na2S2O3洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-碘乙基乙基碳酸酯，不经纯化直接进行下一步反应。
将制备得到的1-碘乙基乙基碳酸酯用20mL DMF溶解，加入化合物1(5.0g，20.16mmol)和DIEA(2.6g，20.16mmol)室温搅拌反应6h，过滤除去固体，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯50mL，经水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制砂，快速柱层析得无色油状物6.4g，总收率为87.2％。
实施例7
室温下，称取1-氯乙基乙基碳酸酯(4.6g，30.24mmol)，NaI(9.0g，60.48mmol),CaCl2(2.0g，18.1mmol),TBAB(0.29g，0.91mmol)于丙酮(30mL)中，加热回流4h，过滤除去固体，过滤除去固体，浓缩除去溶剂，然后加入乙酸乙酯50mL，再经水洗，5％ Na2S2O3洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-碘乙基乙基碳酸酯，不经纯化直接进行下一步反应。
将制备得到的1-碘乙基乙基碳酸酯用20mL DMF溶解，加入化合物1(5.0g，20.16mmol)和DIEA(2.6g，20.16mmol)室温搅拌反应6h，过滤除去固体，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯50mL，经水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制砂，快速柱层析得无色油状物6.7g，总收率为91.3％。
实施例8
室温下，称取1-氯乙基乙基碳酸酯(4.6g，30.24mmol)，NaI(9.0g，60.48mmol)，CaCl2(2.0g，18.1mmol)，TBAB(0.29g，0.91mmol)于DMF(30mL)中，加热回流4h，过滤除去固体，过滤除去固体，浓缩除去溶剂，然后加入乙酸乙酯50mL，再经水洗，5％ Na2S2O3洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-碘乙基乙基碳酸酯，不经纯化直接进行下一步反应。
将制备得到的1-碘乙基乙基碳酸酯用20mL DMF溶解，加入化合物1(5.0g，20.16mmol)和DIEA(2.6g，20.16mmol)室温搅拌反应6h，过滤除去固体，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯50mL，经水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制砂，快速柱层析得无色油状物6.5g，总收率为88.6％。
试验例1：本申请化合物N2在人血浆中的代谢研究
(1)配制40mM的化合物N2，配制40mM的洛索洛芬活性代谢物纯乙腈贮备液；
(2)取25μL洛索洛芬活性代谢物贮备液1mL的人血浆中混合，涡旋30s，取样200μL加入800μL乙腈沉降蛋白，涡旋1min终止反应，作为洛索洛芬活性代谢物对照；40mM的化合物N2贮备液稀释200倍作为前药对照；
(4)取100μL化合物N2纯乙腈贮备液加入4mL的人血浆中混合，涡旋30s，置于37℃恒温振荡水浴加热器中200rpm振荡；
(5)在不同时间点(0、15、30、60和120min)取样200μL，每个时间点取样3次，加入800μL乙腈沉降蛋白，涡旋1min终止反应；并同法做空白血浆对照；
(6)12000rpm，4℃离心10min，取上清液，(过滤膜)进样30μL，记录峰面积变化；
(7)观察并分析化合物N2的水解速率。
实验结果如下表所示：
表1化合物N2的代谢数据
化合物 前药化合物剩余量(％) 活性代谢物生成量(％)
N2 35.41％±1.83％ 53.40％±3.26％
由试验结果可知：化合物N2在血浆中的水解速率快，在体外人血浆中能够迅速转化为活性代谢物发挥其药理活性作用(见图3图4)。
试验例2：本申请化合物N2乳状注射液在比格犬体内药动学研究
洛索洛芬活性代谢物氨丁三醇盐注射液以0.8mg/kg、化合物N2乳状注射液以等摩尔计量1.17mg/kg剂量给药。给药24小时之前，将所有犬转移至将进行试验的实验室，置于相应实验笼具中使动物适应实验环境，单笼饲养。实验当天，将动物分为2组。实验期间饲喂方式与日常饲喂保持一致。前肢外侧静脉或后肢外侧的小隐静脉注射，于给药前(pre-dose)和给药后3min、5min、10min、15min、30min、1h、2h、4h、6h和8h采血，每次采血约1mL，加入10μL的2％ DDVP生理盐水和10μL的15％ EDTA-K2溶液抗凝，于4℃和2400×g条件下离心5min，取上清获得血浆样品，于-10℃～-30℃冷冻保存。用LC-MS/MS分析测定血浆中洛索洛芬活性代谢物以及化合物N2的浓度。
表2洛索洛芬活性代谢物氨丁三醇盐注射液以及化合物N2乳状注射液药动学参数
Figure BDA0003889543880000091
上述试验结果表明：单次静脉给予1.17mg/kg的化合物N2乳状注射液后，比格犬血浆中仅3min的时间点可检测到活性代谢物，提示化合物N2在比格犬血浆中很快转化为活性代谢物；附图5为本申请化合物N2乳状注射液在比格犬中的平均血药浓度时间半对数曲线图，从图中可以看出静脉给予化合物N2乳状注射液体内药代动力学行为与静脉给予0.8mg/kg的洛索洛芬活性代谢物氨丁三醇盐注射液的数据相近，基于血浆中洛索洛芬活性代谢物氨丁三醇盐注射液的AUC0-t数据，比格犬单次静脉给予化合物N2乳状注射液的相对生物利用度为94.59％。
试验例3：乳化剂种类的筛选
采用不同的乳化剂制备乳状注射液，纳米乳的处方组成见下表：
表3乳状注射液处方
Figure BDA0003889543880000092
Figure BDA0003889543880000101
其中，乳化剂选自蛋黄卵磷脂(PL-100M)、蛋黄卵磷脂(PC-98T)、蛋黄卵磷脂(E80)、大豆卵磷脂(S100)、大豆卵磷脂(S75)、氢化卵磷脂。
实验方法：
称取处方量的乳化剂、无水乙醇、大豆油、油酸在60℃下搅拌溶解，再加入处方量的化合物，混合搅拌制备得油相。称取处方量的水相，磁力搅拌使其混合均匀。对油相进行60℃水浴保温，高速分散机在20000rpm转速剪切下，将水相加入油相中，加入完全后继续高速剪切3分钟，得初乳。用适量的0.1mol/L枸橼酸溶液调节初乳的pH至4.5～6.5。将初乳于850-950bar之间的压力均质6个循环，得到含不同乳化剂的终乳。所得终乳经0.22μm注射器过滤器过滤除菌后，得纳米乳制剂。测定纳米乳制剂的平均粒径、多分散指数(PI)以及Zeta电位见下表：
表4平均粒径、Zeta电位及PI的测定
Figure BDA0003889543880000102
上述试验结果表明：当乳化剂选用蛋黄卵磷脂时，所得纳米乳粒径普遍较小，乳化剂为大豆卵磷脂时，纳米乳粒径较大。而且目前广泛应用于临床的载药乳状注射液多采用天然蛋黄卵磷脂作为乳化剂，故后续实施例仅考察天然蛋黄卵磷脂用做乳化剂对乳状注射液对制剂稳定性的影响。同时，蛋黄卵磷脂PL-100M作为乳化剂所得样品粒径小、电位绝对值大、PI小，所以最终确定蛋黄卵磷脂PL-100M为后续实施例中乳化剂。
试验例4：乳化剂用量筛选
采用不同用量的乳化剂制备乳状注射液，当制备亚微乳时，处方组成见下表：
表5乳状注射液处方
Figure BDA0003889543880000111
其中，乳化剂用量选自0.5％～4.5％
实施例15～18实验方法：
分别称取处方量油相和水相，IKA T10高速分散机对油相剪切10分钟，对水相磁力搅拌使其混合均匀。对水相进行65℃水浴保温，IKA T25高速分散机在15000rpm转速剪切下，将油相加入水相中，加入完全后继续高速剪切10分钟，得初乳。用适量的0.1mol/L枸橼酸溶液调节初乳的pH至4.5～6.5。将初乳于850-950bar之间的压力均质6个循环，得到不同乳化剂用量的终乳。所得终乳灌装熔封后，于121℃灭菌12分钟后。测定其平均粒径、Zeta电位及PI见下表：
表6平均粒径、Zeta电位及PI的测定
Figure BDA0003889543880000112
Figure BDA0003889543880000121
上述结果表明，蛋黄卵磷脂在处方中的用量越多，制得的样品平均粒径越小，但是同时随着蛋黄卵磷脂用量的增大，溶解在大豆油中以制得澄清的油相的时间越长，磷脂在高速剪切下被氧化的概率越大。综合上述结果，本申请蛋黄卵磷脂(PL-100M)的用量优选在1.2～4％
当制备纳米乳时，处方组成见下表：
表7乳状注射液处方
Figure BDA0003889543880000122
实施例19～22实验方法：
称取处方量的蛋黄卵磷脂(PL-100M)、无水乙醇、大豆油、油酸在60℃下搅拌溶解，再加入处方量的化合物，混合搅拌制备得油相。称取处方量的水相，磁力搅拌使其混合均匀。对油相进行60℃水浴保温，高速分散机在20000rpm转速剪切下，将水相加入油相中，加入完全后继续高速剪切3分钟，得初乳。用适量的0.1mol/L枸橼酸溶液调节初乳的pH至4.5～6.5。将初乳于850-950bar之间的压力均质6个循环，得到不同乳化剂用量的终乳。所得终乳经0.22μm注射器过滤器过滤除菌，灌装熔封后得纳米乳。测定纳米乳的平均粒径、多分散指数(PI)以及Zeta电位见下表：
表8平均粒径、Zeta电位及PI的测定
Figure BDA0003889543880000123
Figure BDA0003889543880000131
上述试验结果表明：在蛋黄卵磷脂用量较大的情况下，可以适当加入少量的助乳化剂以提高乳剂的稳定性。实施例19～21有更低的平均粒径和较高的Zeta电位，综上，本申请蛋黄卵磷脂(PL-100M)的用量优选在4～10％。
试验例5：注射用油种类筛选
采用不同种类的注射用油制备乳状注射液，纳米乳的处方组成见下表：
表9乳状注射液处方
Figure BDA0003889543880000132
其中，油选自花生油、中链甘油三酸酯、稻米油、蓖麻油、芝麻油、葵花仁油、茶油、玉米胚芽油、大豆油中的一种或几种。
实验方法：
称取处方量的蛋黄卵磷脂(PL-100M)、无水乙醇、不同种类的注射用油、油酸在60℃下搅拌溶解，再加入处方量的化合物，混合搅拌制备得油相。称取处方量的水相，磁力搅拌使其混合均匀。对油相进行60℃水浴保温，高速分散机在20000rpm转速剪切下，将水相加入油相中，加入完全后继续高速剪切3分钟，得初乳。用适量的0.1mol/L枸橼酸溶液调节初乳的pH至4.5～6.5。将初乳于850-950bar之间的压力均质6个循环，得到不同注射用油用量的终乳。所得终乳经0.22μm注射器过滤器过滤除菌，灌装熔封后得纳米乳。测定纳米乳的平均粒径、多分散指数(PI)以及Zeta电位见下表：
表10平均粒径、Zeta电位及PI的测定
Figure BDA0003889543880000133
Figure BDA0003889543880000141
上述试验结果表明：本申请脂肪乳剂优选的油相为花生油、中链甘油三酸酯(MCT)、葵花仁油、茶油、玉米胚芽油、大豆油中的一种或几种。考虑到目前广泛应用于临床的载药脂肪乳、纳米乳多采用大豆油作为单一的注射用油，同时MCT的摄入量过大会引起包括恶心，呕吐，腹胀，胃肠道不适，腹痛，渗透性腹泻等不良反应，因此后续实施例仅考察大豆油作为注射用油对制剂稳定性的影响。
试验例6：注射用油用量筛选
采用不同用量的大豆油制备乳状注射液，当制备亚微乳时，处方组成见下表：
表11乳状注射液处方
Figure BDA0003889543880000151
其中，大豆油用量选自0.1％～15％
实验方法：
分别称取处方量油相和水相，IKA T10高速分散机对油相剪切10分钟，对水相磁力搅拌使其混合均匀。对水相进行65℃水浴保温，IKA T25高速分散机在15000rpm转速剪切下，将油相加入水相中，加入完全后继续高速剪切10分钟，得初乳。用适量的0.1mol/L枸橼酸溶液调节初乳的pH至4.5～6.5。将初乳于850-950bar之间的压力均质6个循环，得到不同乳化剂含量的终乳。所得终乳灌装熔封后，于121℃灭菌12分钟，测定其平均粒径、Zeta电位及PI见下表：
表12平均粒径、Zeta电位及PI的测定
Figure BDA0003889543880000152
Figure BDA0003889543880000161
上述试验结果表明：实施例41～43有较低的平均粒径和更低的PI值，故大豆油的用量优选为3～10％。
当制备纳米乳时，由于处方中蛋黄卵磷脂的用量较多，上文的实施例中已经表明蛋黄卵磷脂优选比例为4～10％，并且在乳状注射液处方中，油相总占比一般在10～20％，过少的油相无法完成包住脂溶性化合物，过多的油相灭菌后容易破乳，因此当制备纳米乳时，注射用油的的优选用量一定在上文所述的3～10％中的某一数值，在此不过多研究。
试验例7：助乳化剂、稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂的种类及用量筛选
采用不同比例的化合物、稳定剂、助乳化剂、渗透压调节剂、pH调节剂制备乳状注射液，处方组成见下表：
表13乳状注射液处方
Figure BDA0003889543880000162
Figure BDA0003889543880000171
实验方法：
称取处方量的蛋黄卵磷脂(PL-100M)、助乳化剂、大豆油、稳定剂在60℃下搅拌溶解，再加入处方量的化合物，混合搅拌制备得油相。称取处方量的渗透压调节剂和纯化水，磁力搅拌使其混合均匀，得水相。对油相进行60℃水浴保温，高速分散机在20000rpm转速剪切下，将水相加入油相中，加入完全后继续高速剪切3分钟，得初乳。用适量的pH调节剂溶液调节初乳的pH至4.5～6.5。将初乳于850-950bar之间的压力均质6个循环，得到不同大豆油用量的终乳。所得终乳经0.22μm注射器过滤器过滤除菌后，得纳米乳制剂。在2-8℃和25℃下进行稳定性样品留样，观察乳状注射液的性状。
表14乳状注射液的性状
Figure BDA0003889543880000181
Figure BDA0003889543880000191
上述试验结果表明：除实施例52、62和63外，各实施例均在留样条件下保持较好的外观形状。由此可见，纳米乳含药量可选自0.1-10％；另外，各稳定剂、助乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂在处方中均表现良好。
试验例8：振摇稳定性考察
取乳状注射液于恒温培养振荡器中，设定参数为温度：8℃，转速：100rpm。分别于0h、8h、24h取样，观察外观状态并测定粒径。结果如图9。振摇24h后，粒径几乎没有变化，表明振摇在24h内振摇稳定性良好。
试验例9：与吗啡等阿片类药物稀释稳定性考察
将化合物N2乳状注射液用生理盐水稀释至100mL后，于室温下加入不同类别的阿片类镇痛药，在不同的时间点观察混合溶液的外观、测定其平均粒径、pH见下表：
测定其平均粒径、Zeta电位及PI见下表：
表15外观、粒径及pH的测定
Figure BDA0003889543880000192
Figure BDA0003889543880000201
对比例1
同时，将一些NSAIDs注射液，本申请列举了双氯芬酸钠注射液、酮咯酸氨丁三醇注射液用生理盐水稀释至100mL后，与阿片类镇痛药放入同一容器中，观察是否有晶体析出。结果见下表：
表16 NSAIDs注射液与阿片类镇痛药合用的性状观察
Figure BDA0003889543880000211
上述试验结果表明：化合物N2乳状注射液与吗啡等阿片类药物在同一容器中合用时，在48小时内稳定性良好，为其在临床上，在镇痛泵中与阿片类药物合用提供了数据支持。

Claims (20)

1.一种芳基丙酸衍生物，即结构式(1)所示的化合物，其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，或者其药学上可接受的盐的溶剂合物，
Figure FDA0003889543870000011
2.一种制备权利要求1所述的芳基丙酸衍生物的方法，其包括化合物1与结构式(2)所示化合物反应的步骤：
Figure FDA0003889543870000012
其中，化合物1为洛索洛芬活性代谢物，即2S,1’R,2’S-反式羟基活性代谢物，结构式(2)所示化合物中X可以为氯、溴和碘。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，包括化合物1与结构式(2)所示化合物在缚酸剂存在下反应的步骤，所用缚酸剂为无机碱如NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3或有机碱如三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种、两种或更多种；反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种、两种或更多种。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，包括以下步骤：
(1)将化合物1溶解在溶剂中，然后加入结构式(2)所示化合物，冰浴下搅拌，分批加入缚酸剂，加毕；
(2)将反应容器移至室温搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，向反应容器中加入水、乙酸乙酯，振摇分液；以及
(3)将反应液萃取，洗涤，有机相干燥后浓缩，经柱层析纯化，得到目标化合物；
其中，所述缚酸剂为无机碱如NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3或有机碱如三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种、两种或更多种；优选为Na2CO3、NaHCO3、三乙胺、吡啶、DIEA中的一种；
所述反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种、两种或更多种；优选为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF中的一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，结构式(2)所示化合物为1-卤代乙基乙基碳酸酯。
6.如权利要求1所述芳基丙酸衍生物在制备非甾体抗炎药物中的应用；优选地，所述药物用于治疗一种或更多种以下疾病：类风湿关节炎、腰痛症、偏头痛、神经痛、癌症疼痛、内脏疼痛、混合性疼痛、肩关节周围炎、骨性关节炎，颈肩腕综合征的消炎和/或镇痛，手术后、外伤后或拔牙后的镇痛和/或消炎、急性上呼吸道炎解热和/或镇痛。
7.一种含芳基丙酸衍生物的乳状制剂，其包含：
(a)结构式(1)所示的化合物，其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，或者其药学上可接受的盐的溶剂合物作为活性成分：
Figure FDA0003889543870000021
(b)乳化剂；以及
(c)油。
8.根据权利要求7所述的乳状制剂，其中，所述乳状制剂为包括纳米乳或亚微乳在内的乳状制剂，平均粒径大小在10-550nm范围，优选50-350nm范围，进一步优选50-200nm范围，再进一步优选50-150nm范围。
9.根据权利要求7所述的乳状制剂，其中，所述乳状制剂按总重量计为100％，活性成分的质量百分比为0.1-10％，优选为1-3％。
10.根据权利要求7所述的乳状制剂，其中，所述乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂及卵磷脂衍生物中的一种或几种的组合，优选蛋黄卵磷脂和/或大豆卵磷脂，质量百分比为0.5-15％，优选为1.2-10％。
11.根据权利要求7所述的乳状制剂，其中，所述油选自注射用长链油或/和注射用中链油，所述长链油为精制大豆油、稻米油、蓖麻油、葵花仁油、茶油、棕榈油、薏米仁油、花生油、红花油、玉米油、棉籽油、橄榄油、麻油、鱼油、芝麻油中的一种或几种的组合；所述注射用中链油为中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或几种的组合，质量百分比为0.1-15％，优选3-10％。
12.根据权利要求7所述的乳状制剂，其中，所述乳状制剂还包括稳定剂，所述稳定剂选自油酸或/和油酸钠，质量百分比为0.01-1％。
13.根据权利要求7所述的乳状制剂，其中，所述乳状制剂还包括等渗调节剂，所述等渗调节剂选自蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化钠、甘油中的一种或几种，质量百分比为0.5-15％，，优选1-10％。
14.根据权利要求7所述的乳状制剂，其中，所述乳状制剂还包括pH调节剂，所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、赖氨酸、酒石酸、组氨酸、枸橼酸钠、氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、抗坏血酸、抗坏血酸钠中的一种或几种，pH调节剂调节pH至4.5-6.5。
15.根据权利要求8所述的乳状制剂，其中，所述乳状制剂为纳米乳时，还包括助乳化剂，所述助乳化剂选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、戊醇、Kolliphor HS15、聚山梨酯80中的一种或几种，质量百分比为0.5-30％，优选2-10％。
16.一种如权利要求7～15任一项所述的乳状制剂的制备方法，其中，所述乳状制剂为亚微乳时，制备方法包括以下步骤：
(1)将注射用油、稳定剂、乳化剂、结构式(1)所示的化合物，混合制备得油相；
(2)向注射用水中加入等渗调节剂；
(3)将油相加入水相中，高速剪切得初乳；调节pH至4.5-6.5；
(4)对步骤(3)所得初乳通过微射流、微流控或高压均质，得终乳；以及
(5)灌装，熔封，灭菌即得。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，所述乳化剂用量为1.2-4w/w％，注射用油用量为5-10w/w％。
18.一种如权利要求7～15任一项所述的乳状制剂的制备方法，其中，所述乳状制剂为纳米乳时，制备方法包括以下步骤：
(1)将注射用油、稳定剂、乳化剂、助乳化剂加热搅拌溶解，再加入结构式(1)所示的化合物，混合制备得油相；
(2)向注射用水中加入等渗调节剂；
(3)将水相加入油相中，高速剪切得初乳；调节pH至4.5-6.5；
(4)对步骤(3)所得初乳通过微射流、微流控或高压均质，得终乳；以及
(5)过滤除菌，灌装，熔封，即得。
19.据权利要求18所述的制备方法，其中，所述乳化剂用量为4-10w/w％，注射用油用量为3-5w/w％。
20.如权利要求1所述芳基丙酸衍生物与阿片类药物协同给药在制备药物中的应用；优选地，所述药物用于治疗一种或更多种以下疾病：类风湿关节炎、腰痛症、偏头痛、神经痛、癌症疼痛、内脏疼痛、混合性疼痛、肩关节周围炎、骨性关节炎，颈肩腕综合征的消炎和/或镇痛，手术后、外伤后或拔牙后的镇痛和/或消炎、急性上呼吸道炎解热和/或镇痛。
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