DE2455203A1

DE2455203A1 - Pharmazeutisches mittel mit einem gehalt an p-hydroxyacetanilid

Info

Publication number: DE2455203A1
Application number: DE19742455203
Authority: DE
Inventors: Andre Ernest Michael Mclean
Original assignee: National Research Development Corp UK; National Research Development Corp of India
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1973-11-21
Filing date: 1974-11-21
Publication date: 1975-05-22
Also published as: AU7537874A; GB1463505A; DE2455203C2; FR2251319A1; FR2251319B1; ZA747276B; CA1028247A

Description

2 4 5 b 2 O 3

Pharmazeutisches Mxttel mit einem Gehalt an p-Hydroxyapetanilid

Die Erfindung "betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt an zumindest p-Hydroxyacetanilid als aktive Komponente.

p-Hydroxyacetanilid findet weit verbreitete Anwendung als Antipyreticum und insbesondere als Analgeticum. Überdosen dieser Verbindung können jedoch sehr toxisch sein und da Mittel mit einem Gehalt an dieser Verbindung leicht verfügbar sind, werden diese in ziemlich hohem Maße für Selbstmordversuche verwendet. Selbst wenn eine derartige Überdosis nicht tödlich wirkt, kann sie zu schweren Leberschädigungen führen und die zur Zeit zur Verfugung stehenden Verfahren zur Behandlung einer Überdosis derartiger Arzneimittel erweisen sich oftmals als unwirksam, derartige Schädigungen zu verhindern.

Erfindungsgemäß wird ein völlig neuer Weg gegangen in bezug auf Arzneimxtteltoxizitat durch Schaffung einer Rezeptur für p-Hydroxyacetanilid, die der Toxizität einer Überdosis des Arzneimittels entgegen wirkt, ohne deren normale nützliche Wirkung zu vermindern.

Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt an zumindest p-Hydroxyacetanilid als aktive Komponente, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es zusätzlich eine Verbindung enthält, die eine Vorläuferverbindung der zentralen schwefelhaltigen Aminosäuregruppierung des Glutathione darstellt uiid in vivo in Glutathion überführbar ist.

Die Toxizität von p-Hydroxyacetanilid beruht auf einer Lebernekrose, die induziert wird durch einen toxischen Metaboliten, in den diese Verbindung in vivo umgewandelt wird. In irgend einer

Form hat jedoch, die Verbindung Glutathion etwas zu tun mit der toxischen Wirkung des Metaboliten im Körper, so daß nur dann, wenn/frei von Glutathion ist, eine merkliche Lebernekrose auftritt. Zusammensetzungen von p-Hydroxyacetanilid zusammen mit dem angegebenen speziellen Typ von Glutathion-Vorläuferverbindung haben daher den sehr großen Vorteil, daß eine Überdosis des Arzneimittels automatisch zu einer Erhöhung der Menge an vom Körper synthetisiertem Glutathion führt, so daß dem toxischen Effekt der Arzneimittelüberdosis entgegen gewirkt wird. Die Glutathion-Vorläuferverbindung kann dem p-Hydroxyacetanilid auch durch Bildung intracellulären Sulfats seine Toxizität nehmen, wobei die Bildung von dessen Sulfat ein wahlweiser sicherer Stoffwechselablauf für die Unschädlichmachung von p-Hydroxyacetanilid ist.

Jede Verbindung, die vom Körper auf metabolischem Wege in solcher Weise umgesetzt wird, daß der zentrale L-Cysteinbaustein des Tripeptide Glutathion entsteht, ist in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendbar. Es verdient hervorgehoben zu werden, daß die Vorläuferverbindung nicht notwendigerweise vollständig in L-Cystein im Körper umgewandelt werden muß, und daß ebensowenig das gesamte von der Vorläuferverbindung gelieferte L-Cystein in Glutathion überführt werden muß. Der Zweck der Vorläuferverbindung ist es, in den Fällen, wo eine Überdosis des Arzneimittels genommen wird und das normale Angebot von Glutathion im Körper erschöpft ist, eine Quelle für L-Oystein zu schaffen, die vom Körper in einer derartigen Situation verwendet werden kann zur Ergänzung der Glutathionversorgung.

Meistens handelt es sich bei dieser Verbindung um eine solche, die direkt ein L-Cysteinmolekül liefert, weshalb sich L-Cystein selbst oder schwefelhaltige Aminosäuren, die in vivo unter Bildung von L-Gystein modifiziert werden, als besonders vorteilhaft erweisen. Neben L-Gystein selbst sind andere natürlich vorkommende Aminosäuren von besonderem Interesse das L-Methionin und

509821/1068

L-Cystin. Überraschenderweise zeigte es sich, daß L-Methionin oder L-Cystin oder ein Gemisch aus L-Methionin und L-Cystin dem L-Cystein selbst sogar vorzuziehen ist. Insbesondere L-Cystin hat verschiedene Vorteile, z. B. eine geringe Empfindlichkeit gegenüber Oxidation, eine niedrige Wasserlöslichkeit und das Fehlen eines hervorstechenden Geruchs. Selbstverständlich ist auch das DL-Isomer der schwefelhaltigen Aminosäuren erfindungsgemäß verwendbar, da dieses eine Quelle für das L-Isomer darstellt. Sogar das D-Isomer trägt zur vorteilhaften Wirkung bei durch Bildung von intracellulärem Sulfat.

Gewünschtenfalls können auch größere Moleküle, z. B. Di-, Trioder höhere Peptide, die durch Abbau in vivo L-Cystein ergeben, verwendet werden, wobei sich als besonders geeignetes Di-Peptid ein solches erweist, das zwei der Aminosäurebausteine des GIutathions enthält, nämlich L-Glutamyl-L-cystein oder L-Cysteinylglycin. Vorzugsweise wird jedoch eine Vorläuferverbindung solchen Typs verwendet, daß das dadurch erzeugte Angebot an Glutathion hoch ist im Vergleich zur Menge der Vorläuferverbindung im erfindungsgemäßen Mittel, weshalb es sich in der Regel als zweckmäßiger erweist, kleinere Moleküle als Vorläuferverbindung zu verwenden. Es muß betont werden, daß die Glutathion-Vorläuferverbindung gewünschtenfalls in Form eines Salzes mit jeder beliebigen physiologisch verträglichen Säure oder Base vorliegen kann, und die hier verwendeten Ausdrücke "Aminosäure" und "Peptid" umfassen daher derartige Salze. ~-

Neben p-Hydroxyacetanilid und Glutathion-Vorläuferverbindung kann das erfindungsgemäße Mittel gegebenenfalls andere aktive Komponenten enthalten, z. B. eine oder mehrere der Verbindungen Coffein, Coffein-hydrat, Codein, Codein-phosphat, Dihydrocodeintartrat, Pseudoephidrin-hydrochlorid und Phenolphthaiein. Von den angegebenen Verbindungen werden Codein oder/und Coffein in einer der üblichen Formen meistens zusammen mit p-Hydroxyacetanilid verwendet. Es verdient jedoch hervorgehoben zu werden, daß das

509821 "/1068

erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel nicht irgendwelchen toxischen Effekten entgegen wirkt, die von Überdosierungen dieser zusätzlichen Komponenten herrühren.

Das erfindungsgemäße Mittel kann in den verschiedensten üblichen "bekannten Formen vorliegen, liegt jedoch in der Regel in einer Handelsform vor, die in fester Form oder als Suspension oder Lösung oral genommen werden kann. Die am meisten üblichen Handelsformen sind daher entweder ein flüssiges Elixier oder Gemisch oder insbesondere Tabletten. In den meisten Fällen werden die aktiven Komponenten in Gegenwart eines physiologisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittels formuliert. Tabletten können in Gegenwart üblicher bekannter Trägermittel, z. B. Stärke, Lactose, Dextrin, Magnesiumstearat oder Sorbitol, formuliert werden. Gegebenenfalls kann es sich um ein Trägermittel handeln, das beim Auflösen der Tablette in Wasser z, B. ein Aufbrausen verursacht.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden zweckmäßigerweise in Einheitsdosen formuliert, d. h. in Form diskreter Anteile, von denen jeder eine Einheitsdosis oder ein Vielfaches oder eine Teilmenge einer Einheitsdosis an p-Hydroxyacetanilid enthält.

Die empfohlene Erwachsenen-Tagesdosis an p-Hydroxyacetanilid liegt in der Größenordnung von etwa 1,5 bis 4 g und wird zweckmäßigerweise in 3 oder 4 Teildosen von jeweils etwa 0,5 bis 1 g unterteilt, wobei die Dosis für Kinder etwa die Hälfte ausmacht. Zweekmäßigerweise enthalten daher die einzelnen Tabletten etwa 0,1 bis 2 g, vorzugsweise etwa 0,25 Ms 0,75 g und üblicherweise etwa 0,5 g der aktiven Komponente. Flüssige Elixiere oder Gemische enthalten zweekmäßigerweise etwa 5 Ms 100 mg/ml vorzugsweise etwa 20 bis 30 mg/ml, z. B. 24 oder 25 mg/ml aktive Komponente.

50 9 821/10 68

Das Ansprechen auf die gleiche Menge Überdosis an p-Hydroxyacetanilid variiert von einem Individuum zum andern und manche Menschen sind sehr viel empfindlicher gegenüber der toxischen Wirkung des Arzneimittels aLs andere, was vermutlich auf Unterschiede in ihrem Mikrosomen-Hydroxylierungssystem zurückzuführen ist. Derartige Menschen sind am meisten gefährdet und es erweist sich daher als sehr wünschenswert, daß die Glutathion-Vorläuferverbindung in solcher Menge vorliegt, daß ein für derartige Fälle ausreichendes Entgiftungsniveau aufrecht erhalten wird. Bei der Bestimmung der in das erfindungsgemäße Mittel einzuverleibenden Menge an Glutathion-Vorläuferverbindung sollte die Tatsache berücksichtigt werden, daß nur ein Teil des p-Hydroxyacetanilids in den toxischen Metaboliten umgewandelt wird, während der übrige Teil einem unterschiedlichen Stoffwechselablauf unterliegt. Ferner ist zu berücksichtigen, daß die optimale Menge an Glutathion-Vorläuferverbindung davon abhängt, welcher Typ von Vorläuferverbindung verwendet und welcher Typ von Formulierung angewandt wird.

Obwohl die hauptsächlichsten Überlegungen darauf gerichtet sind, einen ausreichenden Vorrat an Glutathion zu schaffen, um im Falle einer Überdosierung von p-Hydroxyacetanilid bei gleichzeitigem Mangel an normalem Angebot an Glutathion der damit verbundenen Toxizität entgegen zu wirken, ist leicht einzusehen, daß es wünschenswert ist, eine derartige Wirkung ohne Verwendung einer ungebührlich großen Menge an Glutathion-Vorläuferverbindung zu erzielen. Es erweist sich daher als zweckmäßig, Faktoren wie z. B, Partikelgröße die erforderliche Aufmerksamkeit zu widmen, so daß die relativen Absorptionsraten von p-Hydroxyacetanilid und der Glutathion-Vorläuferverbindung durch den Körper möglihst eng aufeinander abgestimmt sind, um auf diese Weise einen wirkungsvollen Grad der Entgiftung zu schaffen im Falle einer Überdosierung bezüglich der im erfindungsgemäßen Mittel vorliegenden Menge an Glutathion-Vorläuferverbindung.

509821/1068

Als allgemeine Richtlinie kann gelten, daß eine Menge an Glutathion-Vorläuferverbindung im Überschuß von 5 Gew.-$, bezogen auf p-Hydroxyacetanilid, in der Regel in vorteilhafter Weise verwendet wird, daß es sich jedoch kaum als notwendig erweist, eine größere Gewichtsmenge an Vorläuferverbindung als der vorliegenden Menge an p-Hydroxyacetanilid entspricht, zu verwenden, und daß ζ. B. bei Verwendung von L-Gystein, L-Cystin oder L-Methionin die verwendete Menge zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 10 bis 40 oder 50 %, vorzugsweise etwa 10 bis zu etwa 30 °/o, beispielsweise etwa 20 fo liegt.

Erfindungsgemäß wird somit ein Verfahren zur Verabreichung einer Dosis von p-Hydroxyacetanilid an Säugetiere, z. B. an Menschen, geschaffen, das darin besteht, daß dem Säugetier ein pharmazeutisches Mittel verabreicht wird, das als aktive Komponenten p-Hydroxyacetanilid sowie eine Verbindung enthält, die eine Vorläuferverbindung für die zentrale schwefelhaltige Aminosäuregruppierung vom Glutathion ist und in vivo in Glutathion überführbar ist.

Es verdient hervorgehoben zu werden, daß die Erfindung ganz allgemein pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt an p-Hydroxyacetanilid betrifft ohne Rücksicht auf den Typ des Patienten, der diese Mittel einnimmt, daß deren Applikation jedoch insbesondere Patienten gilt, von denen bekannt ist, daß sie zu Selbstmordabsichten neigen, so daß der Mediziner in der Lage ist, derartige Patienten mit einem Analgeticum zu versorgen, das sowohl wirksam als auch sicher ist.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Beispiele 1 und 2 betreffen Tierversuche und in den Beispielen 3 bis 5 werden vorteilhafte Formulierungen beschrieben.

509821/1068

— ι —

Beispiel 1t Wirkung verschiedener schwefelhaltiger Aminosäuren

auf durch p-Hydroxyacetanilid in einer Dosierung von 1 g/kg induzierte Leberschäden

gefüttert wurden Männlichen Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 200 g, die/mit Fertignahrungstabletten (stock pellets) (bekannt unter der Bezeichnung "Spiller's diet 41B"), wurde Natrium-phenobarbiton (auch bekannt als Phenobarbital- bzw. "Luminal"-natrium) in einer Menge von 1 mg/ml im Trinkwasser eine Woche vor der Behandlung mit p-Hydroxyacetanilid verabreicht, um die toxische Wirkung dieser Verbindung zu erhöhen (eine Dosis von 1 g/kg p-Hydroxyacetanilid, die einer auf Nahrungstablettendiät gesetzten Ratte verabreicht wird, hat den gleichen Effekt wie die Verabreichung dieser Verbindung in einer Menge zwis<fcen 0,25 und 0,5 g/kg an eine Ratte, die neben der Nahrungstablettendiät auch das angegebene Phenobarbiton bekommt).

Gruppen von Versuchstieren wurden oral (mit Magenschlauch unter leichter Ätheranästhesie) mit einer Suspension von p-Hydroxyacetanilid (1 g/kg) in destilliertem Wasser, das 10 mg/ml Tragacanth B.P. zur Verminderung des Absetzens der Suspension enthielt, behandelt. Außer im Falle der Behandlung von Kontroll tieren enthielt die Suspension außerdem eine der Aminosäuren L-Gystein, L-Cysti.n bzw. L-Methionin in den in der unten angegebenen Tabelle aufgeführten Mengen. Natrium-phenobarbiton wurde dem Trinkwasser nicht mehr zugesetzt nach der Dosierung mit p-Hydroxyacetanilid. Die Zahl der Todesfälle während eines Zeitraums von 24 Stunden nach Behandlung mit p-Hydroxyacetanilid wurde registriert und die überlebenden Ratten wurden unter Äthernarkose durch Ausbluten, bzw. Schröpfen getötet, worauf deren Lebern entfernt und rasch in einer eiskalten Salzlösung gekühlt wurden. Gewebeproben der'Leber jeder überlebenden Ratte wurden untersucht, um den Grad an Nekrose zu bestimmen.

5 0 9 8 2 1/10 6 8

Typische dabei erhaltene Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

	T a b e 1	1 e	von Nekrose befallene Tei le der Leber in den über lebenden Versuchstieren	5 - 70 j>	75 - 100 %
Aminosäure und Dosierung (bei oraler Verabrei chung	Zahl der Versuchs tiere pro Gruppe	Todes fälle	keine	9/30 2/4	18/30 keine
keine Gystein-HCl^ 300 rag/kg	36 - 4	6/36 keine	3/30 2/4	3/4	keine
Cystin 300 rag/kg	4	keine	1/4	keine	keine
Methionin 300 mg/kg	4	keine	4/4	2/4	keine
Methionin 150 mg/kg	4	keine	2/4

Das Hydrochlorid wurde gelöst und neutralisiert unter Bildung der freien Aminosäure

Die Ergebnisse zeigen, daß das Einverleiben der schwefelhaltigen Aminosäuren in die erfindungsgemäßen Mittel zusammen mit p-Hydroxyacetanilid den Tod der Versuchstiere verhindert und den Grad der auftretenden Lebernekrose beträchtlich vermindert.

509821 /1068

Beispiel 2: Einfluß von Methionin auf die letale Wirkung von p-Hydroxyacetanilid "bei verschiedenen Dosierungen

Männliche Ratten mit einem Gewicht von 130 "bis 200 g wurden wie in Beispiel 1 beschrieben mit Natrium-phenobarbiton vorbehandelt. Gruppen von Versuchstieren wurden (mit Hilfe eines Magenschiauchs unter leichter Narkose) oral behandelt mit p-Hydroxyacetanilid in verschiedenen, von 0,5 bis 4 g/kg reichenden Dosierungen wie aus der beigefügten Figur ersichtlich, wobei die folgende Zahl von Versuchstieren in jeder Gruppe eingesetzt wurde:

4 bei Dosierungen von 0,5» 1»5, 2,5 und 3 g/kg, 8 bei Dosierungen von 0,9, 2,0, 3,5 und 4 g/kg, 12 bei Dosierungen von 1,2 g/kg und 40 bei Dosierungen von 1 g/kg

Nach Verabreichung von p-Hydroxyacetanilid wurde dem Trinkwasser kein Natrium-phenobarbiton mehr zugesetzt. Die Zahl der auftretenden Todesfälle während 8 Tagen ab Dosierung wurde registriert, wobei jedoch für die Versuchsgruppe, der 1 g/kg p-Hydroxyacetanilid verabreicht wurde, die Zahl der Todesfälle bereits nach Ablauf eines Tages bestimmt wurde.

Weitere Gruppen von 4 Versuchstieren wurden oral mit p-Hydroxyacetanilid bei verschiedenen, aus der beigefügten Figur ersichtlichen, von 1 g/kg bis 7,5 g/kg reichenden Dosierungen behandelt zusammen mit L-Methionin in einer Konzentration von 25 Gew.-^, bezogen auf eingesetztes p-Hydroxyacetanilid. Nach erfolgter Verabreichung wurde dem Trinkwasser kein Natrium-phenobarbiton mehr zugesetzt. Die Zahl der Todesfälle während einer Versuchsdauer von 8 Tagen nach Verabreichung wurde bestimmt.

50 9821/1068

- ίο -

Typische erhaltene Ergebnisse sind aus der beigefügten Zeichnung ersichtlich, aus der sich ergibt, daß bei Einverleibung von 25 i° G/G L-Methionin zusammen mit dem p-Hydroxyacetanilid selbst bei Verabreichung von 7,5 g/kg p-Hydroxyacetanilid die meisten Ratten überlebten, wohingegen ohne Methioninzusatz eine LD₁-Q ^von· etwa 2g/kg gefunden wurde.

Beispiel 3

Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

mg/Tablette

p-Hydroxyacetanilid 500

L-Cystin ^ 75

Füllstoff 80

^ ^J In weiteren Versuchen wurden L-Methionin oder L-Cystein anstelle von L-Cystin verwendet.

Die aktiven Komponenten und das Füllstoffmaterial wurden vermischt, granuliert, getrocknet und in Tabletten von je 655 mg verpreßt.

Beispiel 4

In Abänderung der in Beispiel 3 angegebenen Zusammensetzung wurden pro Tablette statt 75 mg L-Gystin 100 mg L-Gystin verwendet.

In weiteren Versuchen wurde L-Methionin oder ein Gemisch aus L-Cyötin und L-Methionin anstelle von L-Gystin verwendet.

509821/1068

Beispiel 5

Es wurde ein Gemisch der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

p-Hydroxyacetanilid 2,5 g

L-Gystin ⁽¹⁾ 0,5 g

geschmackstoffhaltiger Sirup 100 ml

^{K J} In einem weiteren Ansatz wurden L-Methionin oder ein Gemisch aus L-Gystin und L-Methionin anstelle von L-Cystin verwendet.

Die Komponenten wurden in einer Mischvorrichtung miteinander vermischt.

Das erfindungsgemäße Mittel eignet sich somit bevorzugt zur Verabreichung einer Dosis von p-Hydroxyacetanilid an Säuger^ wobei ein pharmazeutisches Mittel gegeben wird, das als aktive Komponente p-Hydroxyacetanilid enthält sowie eine Verbindung, die ein Vorläufer der zentralen schwefelhaltigen Aminosäuregruppierung des Glutathione darstellt und in vivo in Glutathion überführbar ist, wobei als Glutathionsvorläufer insbesondere L-Cystin oder L-Methionin oder ein Gemisch davon eingesetzt wird.

50982 1/106 8

Claims

Patentansprüche

(T) Pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt an zumindest p-Hydroxyacetanilid als aktive Komponente, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine Verbindung enthält, die eine Vorläuferverbindung der zentralen schwefelhaltigen Aminosäuregruppierung des Glutathions darstellt und in vivo in Glutathion überführbar ist.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläuferverbindung eine schwefelhaltige Aminosäure oder ein eine derartige Aminosäure als Baustein enthaltendes Peptid ist.
3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläuferverbindung eine schwefelhaltige Aminosäure oder ein eine derartige Aminosäure als Baustein enthaltendes Di- oder Tripeptid ist.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die schwefelhaltige Aminosäure DL- oder L-Cystein, DL- oder L-Cystin oder DL- oder L-Methionin ist.
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der schwefelhaltigen Aminosäure um das L-Isomer handelt.
6. Pharmazeutisches Mittel nach Ansprüchen 3> 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläuferverbindung in einer Menge von 10 bis 50 Gew.-^, bezogen auf das p-Hydroxyacetanilid, vorliegt.

60982 1/1068
7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es neben p-Hydroxyacetanilid L-Cystin oder L-Methionin oder ein Gemisch derselben enthält.
8. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß L-Cystin oder L-Methionin oder das Gemisch derselben in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-^, bezogen auf das p-Hydroxyacetanilid, vorliegen.
9. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
10. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Elixierform vorliegt.
11. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Tablettenform vorliegt.
12. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es für eine Einheitdosierung von 0,25 bis 1 g angepaßt ist.
13. Gemisch aus p-Hydroxyacetanilid und einer Verbindung, die eine Vorläuferverbindung der zentralen schwefelhaltigen Aminosäuregruppierung des Glutathions darstellt und in vivo in Glutathion überführbar ist, wobei die Vorläuferverbindung eine schwefelhaltige Aminosäure oder ein eine derartige Aminosäure als Baustein enthaltendes Di- oder Tri-peptid ist und in einer Menge von 10 bis 50 Gew.-^, bezogen auf das vorhandene p-Hydroxyacetanilid, vorliegt.
14. Gemisch nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläuferverbindung L-Cystin oder L-Methionin oder ein Gemisch derselben ist und in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-^, bezogen auf das vorhandene p-Hydroxyacetanilid, vorliegt.

5Q.98Z171068

Leerseite