ES2252963T3 - Composicion que contiene selenio para el tratamiento del sindrome de respuesta inflamatoria sistemica (sirs). - Google Patents

Abstract

Uso de al menos una molécula que contiene selenio, en una cantidad que corresponde a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 80 mg de equivalente de selenio atómico, es decir, de aproximadamente 0, 025 a 1 mg/kg, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica grave, o de cualquier estado que corresponde a un ataque agudo grave de una patología inflamatoria que provoca una exacerbación de secreción de citoquinas, siendo dicha molécula que contiene selenio seleccionada de entre una sal de selenio, la selenoproteína P, la selenocisteína, la selenometionina, la selenoglutationa, la selenometil-selenocisteína, el dimetilselenóxido, la selenocistamina y las levaduras selenizadas.

Description

Composición que contiene selenio para el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).

La presente invención se refiere al uso de selenio para el tratamiento de pacientes que padecen el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).

Se refiere además a una composición para la realización de este tratamiento.

Se conoce ampliamente el papel del selenio como oligoelemento que interviene en numerosas reacciones del organismo.

Así, este elemento tiene un papel importante en el sistema antioxidante intracelular, particularmente como componente de la glutationa peroxidasa. Además, el selenio parece tener un papel directo en la regulación del proceso inflamatorio.

Desde los años 70, la deficiencia en selenio se ha asociado con cardiomiopatías graves, encontradas particularmente en poblaciones que viven en regiones de China deficientes en selenio. Se ha descrito la eficacia del selenito de sodio en forma oral, tanto desde el punto de vista profiláctico como curativo, frente a estas enfermedades.

Se ha demostrado el papel del selenio en situaciones de estrés oxidativo intenso.

VITOUX et al. (1996, Therapeutic Uses of trace elements, Neve et al. ed., Plenum Press, Nueva York, 121-131) han demostrado que la concentración plasmática de selenio disminuye de manera importante en los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos, y que presentan un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Sin embargo, no se da ninguna indicación en cuanto al uso de selenio para tratar tales pacientes.

ZIMMERMANN et al. (1997, Medizinische klinik, 92, 3-4 supl. III) han descrito de manera poca precisa los resultados de un estudio sobre el efecto del selenito de sodio en pacientes que padecen el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En este estudio, los pacientes reciben primero una inyección de 1000 \mug de selenito de sodio, después 1000 \mug de selenito de sodio por día mediante perfusión continua durante veintiocho días. Se considera como óptima la dosis de selenio administrada.

Sin embargo, no se da ninguna indicación en cuanto a la patología de los pacientes tratados. Se indica simplemente que son pacientes que padecen SIRS, algunos con una insuficiencia de órgano mal especificada. Además, ZIMMERMANN et al. mencionan que el grupo de testigo presenta una mortalidad de 40%, lo que es una cifra importante frente al tipo de paciente tratado y del valor del índice de gravedad mencionado. Por lo tanto, estas cifras tienen poca credibilidad y, además, son discordantes con los demás datos generales de este artículo. Por lo tanto, no era posible deducir de este artículo qué patologías se podían tratar mediante selenio.

GARTNER et al. (Med. Klinik, 1997, vol. 92, Supl. 3, p. 12-14) describen los resultados de un estudio clínico en el que pacientes que padecen síndrome de respuesta inflamatoria sistémica han recibido, en comparación con los testigos, una dosis adicional respectivamente de 500 \mug, 250 \mug y 125 \mug de selenito de sodio, a razón de una dosis por día durante 3 días.

BORNER et al. (Med. Klinik, 1997, vol. 92, Supl. 3, p. 17-19) describen un estudio clínico de 34 niños de 1 a 16 años de edad que padecen enfermedades inflamatorias quirúrgicas, tales como quemaduras extendidas. La aplicación exógena de selenio se realiza a razón de 200 \mug de selenio pentahidratado en los pacientes con un peso inferior a 15 kg, de aproximadamente 500 \mug en los pacientes que tienen un peso de 15 a 30 kg, y de aproximadamente 1000 \mug en los pacientes que tienen un peso superior a 30 kg.

Las bajas dosis de selenio administradas a los pacientes incluidos en los estudios clínicos descritos por ZIMMERMANN, GARTNER y BORNER se justifican por los numerosos prejuicios existentes en contra del uso de dosis más elevadas, las cuales se admitía generalmente que eran tóxicas y presentaban riesgos para la vida del paciente.

La solicitud PCT Nº WO 96/30007 se refiere al uso de mercapto- y selenoderivados como inhibidores de la enzima óxido nítrico sintasa o NO sintasa. Este documento describe únicamente la actividad de inhibición in vitro de esta enzima; tales resultados no se pueden extrapolar por el experto en la materia a fin de predecir la actividad in vivo de tales compuestos, ni tampoco las dosis a las que estos compuestos serían activos in vivo.

Se han publicado otros estudios que describen el efecto del selenio sobre diversas patologías. Así, el artículo de YA-JUN HU et al. (1997, Biological Trace Element Research, 56, 331-341) describe el uso del selenio para reducir la toxicidad de un producto anticancerígeno, el cisplatino, en pacientes con cáncer. Los pacientes se tratan con dosis de 4 mg por día de selenio, en forma de kappa-selenocarragenano, por vía oral.

Algunos de estos estudios muestran resultados discordantes y obtenidos sobre bases experimentales poco convincentes.

Así, el experto en la materia se enfrentó a numerosos documentos que indican que el selenio se podría utilizar en diversas patologías, sin por eso tener una certeza real en cuanto al efecto de este oligoelemento, considerado como tóxico y pro-oxidante a las posologías utilizadas en algunas situaciones de estrés oxidativo.

Además, algunas patologías que proceden de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) son responsables de una mortalidad bastante importante, principalmente en las unidades de cuidados intensivos, y de insuficiencias viscerales graves, que requieren potencialmente terapias importantes de asistencia vital.

Por lo tanto, era necesario realizar un tratamiento que permitiese reducir esta mortalidad y reducir la incidencia de las insuficiencias viscerales asociadas.

Sin embargo, los pacientes que padecen un síndrome de tipo SIRS son pacientes en un estado de debilitamiento importante, resultado de una situación de estrés oxidativo, y que se considera que son poco susceptibles de resistir a dosis de selenio consideradas como tóxicas, y además pro-oxidantes en sí.

Por eso, no era posible para el experto en la materia extrapolar los resultados obtenidos sobre pacientes que padecen otras patologías a los pacientes que padecen un síndrome de tipo SIRS, y utilizar dosis de selenio consideradas como tóxicas y pro-oxidantes en una situación de estrés oxidativo.

La presente invención ha mostrado que era posible reducir la mortalidad y la incidencia de las insuficiencias viscerales especialmente renal, respiratoria, hematológica (coagulación), cardiovascular, hepática, gastrointestinal y neurológica, que resultan de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), utilizando dosis de selenio elevadas, frente a las generalmente consideradas como tóxicas por el experto en la materia.

Así, se mostró que se obtenía una gran eficacia en el tratamiento de los síndromes de tipo SIRS tratando los pacientes mediante un medicamento que contiene durante los primeros días del tratamiento una dosis elevada de selenio, y después reduciendo esta dosis en el tratamiento subsiguiente.

La presente invención tiene por lo tanto como objeto el uso de al menos una molécula que contiene selenio, en una cantidad que corresponde a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 80 mg, y preferentemente 4 a 40 mg de equivalente de selenio atómico, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) grave, o de cualquier estado que corresponda a un ataque súbito grave de una patología inflamatoria que hace intervenir una exacerbación de la secreción de citoquinas. Cualquier estado infeccioso agudo grave corresponde especialmente a esta definición, tanto si la infección es de origen bacteriano, fúngico, vírico o parasitario.

Una dosis de 2 a 80 mg de equivalente de selenio atómico corresponde a una dosis de 0,025 a 1 mg/kg, que es el intervalo de dosis preferida en humanos o en animales. La administración de tales dosis implica un seguimiento clínico riguroso.

Según la presente invención, se entiende por la expresión "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, o SIRS" cualquier patología que responda a la definición dada por BONE et al. en 1992 durante la conferencia de normalización de la ACCP/SCCM (BONE et al., 1992, Chest, 101, 1644-1655).

La invención es aplicable en medicina humana y veterinaria.

De manera general, el medicamento administrado durante la fase inicial del tratamiento, preferentemente el primer o los cuatro primeros días del tratamiento, comprende una cantidad de la molécula que contiene selenio capaz de reducir drásticamente el estado inflamatorio del paciente durante esta fase inicial del tratamiento. Durante este periodo particularmente, el medicamento se adapta para la administración de una cantidad de la o las moléculas que contienen selenio suficiente para mantener el estado inflamatorio del paciente o del animal por debajo de cierto umbral. Así, las cantidades de la o las moléculas que contienen selenio administradas diariamente se pueden adaptar a la situación inflamatoria propia de cada paciente, pudiendo verificarse el nivel de la respuesta inflamatoria para cada paciente a lo largo del tratamiento.

Por ejemplo, el nivel del estado inflamatorio se puede evaluar mediante cuantificación de distintas citoquinas en el plasma, preferentemente IL-6 que se considera actualmente como el indicador más fiable del grado de una situación inflamatoria, pero igualmente el TNF-\alpha o también la IL-1.

Se evaluó preferentemente la cantidad de interleuquina-6 presente en el suero o en el plasma, por ejemplo, mediante un ensayo de tipo ELISA tal como el comercializado por la compañía MEDGENIX (Bélgica).

La dosis diaria de la o las moléculas que contienen selenio se adaptará de tal manera para mantener un nivel de interleuquina-6 circulante de al menos 30%, ventajosamente de al menos 40%, y más preferentemente de al menos 50%, menor que la cantidad de interleuquina-6 evaluada justo antes del tratamiento mediante una composición farmacéutica según la invención. Estos valores se dan a título indicativo, y podrán variar según la patología y, para un animal, según la especie, en función de los resultados clínicos obtenidos con la modulación de la reacción inflamatoria. Para el seguimiento de los porcentajes de interleuquina-6 en pacientes en una situación inflamatoria aguda, el experto en la materia podrá ventajosamente referirse al artículo de REINHART K. et al. (1996, crit. Care Med. Vol. 24, nº 5, páginas 733-742).

Para la cuantificación del porcentaje de TNF-\alpha circulante, el experto en la materia podrá referirse al ensayo ELISA descrito por ENGELBERTS I. et al. (1991, Lancet, Vol. 338, páginas 515-516).

La cuantificación de IL-1 sérica o plasmática se realizará conforme a la técnica descrita por MUÑOZ C. et al. (1991, Eur. J. Immunol. Vol. 21, páginas 2177-2184).

El nivel del estado de estrés oxidativo de un paciente se puede asimismo evaluar mediante el ensayo TBA-RS.

Finalmente, el nivel de las sustancias reactivas con oxígeno (ROS) constituye asimismo un buen indicador del estado inflamatorio del paciente cuya medida se puede realizar, por ejemplo, según la técnica descrita por FUNKUYAMA N. (1997, vol. 22(5), páginas 771-774).

Éste es un ensayo para medir las concentraciones de las sustancias que reaccionan con el ácido tiobarbitúrico (TBARS), presentes a elevada concentración, por ejemplo superior a 4 mmol/litro en los pacientes en una situación inflamatoria aguda, siendo este valor dado a título indicativo.

Para realizar la medida de la concentración de las TBARS, el experto en la materia se referirá ventajosamente al artículo de GOODE H.F. et al. (1995, Critical Care Medicine, vol. 28, nº 4, páginas 646-651).

El nivel de los peroxinitritos se puede estimar mediante la determinación de la nitrotirosina, véase "Cantitation of protein-band 3-nitrotyrosine and 3,4-dihydroxyphénylananine by high-performance liquid chromatography with electrochemical array detection" (HENSLEY K. Analitical Biochemestry 251, páginas 187-195, 1997).

Asimismo, el nivel del estado inflamatorio del paciente se puede evaluar mediante una medida del estado de resistencia de las células polimorfonucleares a la apoptosis, que es un marcador propuesto de la activación pro-inflamatoria de estas células polimorfonucleares.

Para poner en práctica esta medida, el experto en la materia podrá referirse ventajosamente a la técnica descrita por MARTÍN S.J. et al. (1996, Cell, vol. 82, páginas 349-352).

Se puede igualmente efectuar el seguimiento de la situación inflamatoria del paciente durante el tratamiento mediante una composición farmacéutica según la invención, mediante la medida del estado de activación del metabolismo oxidativo de los neutrófilos polinucleares, tal como la medida mediante quimioluminisencia, como se describe por ejemplo por ALLEN R.C. et al. (1986, Meth. Enzymol., vol. 133, páginas 449-493).

Preferentemente, el medicamento que corresponde a una dosis diaria de 2 a 80 mg, y preferentemente de 4 a 40 mg de equivalente de selenio atómico, se administra durante un corto periodo de tiempo, al comienzo del tratamiento, usando el tratamiento subsiguiente dosis más bajas de selenio.

En consecuencia, la presente invención tiene por objeto el uso de al menos una molécula que contiene selenio para el tratamiento del SIRS, en una cantidad que corresponde a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 80 mg de equivalente de selenio atómico, al comienzo del tratamiento, y después a una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a 2 mg de equivalente de selenio atómico, en el tratamiento subsiguiente.

Según otro aspecto, durante el periodo inicial del tratamiento, se pueden administrar dosis crecientes o decrecientes, moduladas según la reacción inflamatoria, de la o las moléculas que contienen selenio, a fin de mantener el estado inflamatorio del paciente o del animal por debajo de un nivel dado, y en un nivel dado, que se puede verificar con la ayudad de una de las técnicas descritas anteriormente. Así, la o las moléculas que contienen selenio se pueden administrar a dosis diarias variables y modulables durante el día en función del control de la reacción inflamatoria y del estrés oxidativo, oscilando de 2 a 80 mg de equivalente de selenio atómico, es decir de 0,025 mg/kg a 1 mg/kg de equivalente de selenio atómico.

Preferentemente, dicho medicamento se destina al tratamiento de los estados de choques sépticos tales como peritonitis, neumopatías, meningitis o septicemias bacterianas y, de manera más general, cualquier estado infeccioso agudo grave que pone en peligro la vida del paciente, tanto si la infección es de origen bacteriano, fúngico, vírico o parasitario.

Se destina igualmente de manera general al tratamiento de pacientes que padecen una reacción inmunoinflamatoria grave, relacionada con una pancreatitis, una quemadura extendida, un politraumatismo, una septicemia de cualquier naturaleza, especialmente bacteriana, pero también en el ámbito de los estados parasitarios, fúngicos o víricos graves, una intervención quirúrgica importante, una intervención quirúrgica con pinzamiento (revascularización isquémica), un estado de choque cualquiera que sea su etiología o su tipo. El nuevo medicamento se puede igualmente utilizar en pacientes que padecen una insuficiencia visceral. Además, el paciente puede padecer una hepatopatía alcohólica, una cirrosis de cualquier origen, una anorexia, una desnutrición, una malnutrición o que padece SIDA, o una patología inflamatoria crónica, especialmente intestinal.

Según una forma de realización preferida, el medicamento se prepara a fin de alcanzar una dosis diaria de aproximadamente 2 a 80 mg, preferentemente 4 a 40 mg de equivalente de selenio atómico, durante el primer día, y eventualmente el segundo, el tercer y el cuarto día del tratamiento.

De manera igual de ventajosa, se prepara a fin de alcanzar una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a 2 mg de equivalente de selenio atómico durante 1 a 20 días, y, preferentemente, de 1 a 10 días en el tratamiento subsiguiente, es decir, 0,025 a 1 mg/kg y, preferentemente, 0,05 a 0,5 mg/kg.

La molécula que contiene selenio puede ser cualquier molécula farmacológicamente aceptable. Puede ser una sal de selenio, tal como un selenito o un selenato del selenio inorgánico, o un selenio orgánico, por ejemplo selenocisteína, selenometionina, selenodiglutationa, selenometil-selenocisteína, dimetil-selenóxido, selenocistamina, levaduras selenizadas o derivados de síntesis química que contiene uno o varios átomos de selenio. Preferentemente, es selenito de sodio.

Es posible y a veces incluso ventajoso, asociar durante el uso del selenio tal como se propone por la invención, formas distintas de selenio, en particular durante la fase en la que se administran dosis muy altas (de 0,025 ó 0,05 a 1 mg/kg).

El selenito de sodio es la forma preferida, pero se pueden utilizar otras formas de selenio en asociación, tal como la selenocisteína, la selenodiglutiona u otros compuestos de selenio.

El uso de una mezcla de diversos compuestos de selenio puede permitir modular más específicamente tal o tal aspecto de la reacción del organismo durante un SIRS grave aprovechándose del efecto de un compuesto de selenio presente en la mezcla sobre el aspecto específico a tratar: estrés oxidativo, síntesis del NO, activación del NFKB y otros factores transcripcionales, secreción de citoquinas pro- y antiinflamatorias, adesinas, activación de distintas cascadas (ácidos araquidónicos, coagulación, complemento, etc.), activación de las células polimorfonucleares y de otras células fagocíticas, resistencia inicial a la apoptosis de estas células fagocíticas, apoptosis endotelial y del tejido visceral secundario. Por ejemplo, si el selenito de sodio en general parece el más apropiado, en el control de algunos componentes de la reacción inflamatoria sistémica tal como, especialmente, para modular la acción sobre la apoptosis, es posible asociarlo con otros compuestos de selenio.

Sin querer estar limitados por una teoría cualquiera, se piensa que el selenio actúa sobre sitios diana tales como la glutationa peroxidasa y la selenoproteína P (pared de los vasos), para reducir drásticamente, a las cantidades de equivalente de selenio atómico diarias según la invención, los efectos adversos y el nivel de las especies de oxígeno reactivas (ROS), y por lo tanto las consecuencias de un estrés oxidativo y del estrés oxidativo excesivo para el paciente o el animal. Se piensa igualmente que el selenio permite una modulación de la concentración de peróxidos intracelulares, especialmente mediante su acción sobre la glutationa peroxidasa, induciendo una limitación de la activación de algunos factores de transcripción, y especialmente el factor NFKB, lo que podría conducir a una disminución de la producción de NO sintasa y de algunas citoquinas tal como la
IL-6.

Además, se piensa, sin querer estar limitados por dicha teoría, que el selenio a dosis muy elevadas induce una apoptosis significativa de algunas células implicadas en la respuesta inflamatoria del hospedante, especialmente los neutrófilos polinucleares, o mediante modificación de su ciclo celular. Estas acciones sobre estas células tienden a reducir considerablemente el estado inflamatorio del paciente o del animal, al menos a las dosis diarias elevadas de equivalente de selenio atómico recomendadas. Por lo contrario, a dosis más moderadas, aunque todavía elevadas frente a las dosis consideradas como utilizables actualmente, especialmente en una situación de estrés oxidativo, el selenio puede disminuir la apoptosis dañina de los estados inflamatorios graves (células endoteliales, células del tejido visceral), en particular mediante la disminución del estrés oxidativo extra- e intracelular que provoca.

Igualmente, cuando los compuestos de selenio se utilizan conforme a la invención, pueden ejercer, cuando se administran a dosis muy elevadas, una acción directa antibacteriana (bactericida), antiparasitaria, antivírica o antifúngica.

En consecuencia, un medicamento según la invención llevará, ventajosamente, en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de la (o las) molécula(s) que contiene(n) selenio, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto capaz de inhibir el metabolismo oxidativo o de disminuir la reacción inflamatoria.

De este modo, la invención tiene además por objeto el uso de al menos una molécula de selenio tal como se define anteriormente, en asociación con una cantidad eficaz de al menos un compuesto que no sea de selenio inhibidor del metabolismo oxidativo, o que se opone a las consecuencias del estrés oxidativo, o inhibidor de la reacción inflamatoria.

Se pueden utilizar diversos compuestos inhibidores del metabolismo oxidativo o que refuerzan las defensas del organismo contra el estrés oxidativo, en un medicamento según la invención, en asociación con al menos una molécula que contiene selenio.

Según un primer aspecto, un medicamento según la invención comprende, en asociación con la o las moléculas que contienen selenio, vitamina E, asociada eventualmente con vitamina C, que participa en la protección de las membranas contra el estrés oxidativo, un precursor de la glutationa, conocido en la técnica anterior, tal como la N-acetilcisteína, la glutationa regeneradora de la glutationa peroxidasa en su forma reducida.

Según un segundo aspecto, el medicamento contiene un quelador de hierro, como la desferrioxamina, susceptible de reducir la producción de peróxidos. La desferrioxamina está ventajosamente presente en el medicamento para una dosis diaria comprendida entre 5 y 100 mg/kg. El medicamento puede igualmente contener un quelador de cobre, para ejercer el mismo efecto.

Según un tercer aspecto, un medicamento según la invención contiene, en asociación con la o las moléculas que contienen selenio, una cantidad terapéuticamente eficaz de zinc o de cobre.

Según un cuarto aspecto, el quelador de cobre y el cobre se incluyen separadamente en un medicamento según la invención, para una liberación retrasada en el tiempo. Ventajosamente, una asociación de la o las moléculas que contienen selenio con un quelador de cobre se utiliza al comienzo del tratamiento, después se usa una asociación de la o las moléculas que contienen selenio y el cobre para el tratamiento subsiguiente.

Tal medicamento puede comprender, además de la o las moléculas que contienen selenio, vitamina E, vitamina C o zinc, o cualquier otra molécula que posea una acción antioxidante, y que presenta una compatibilidad farmacológica con la molécula que contiene selenio. La adición de estas vitaminas o de este metal permite potenciar el efecto del selenio.

A título indicativo, un medicamento, o una composición farmacéutica, puede contener una cantidad de vitamina E, asociada eventualmente con vitamina C, a una dosis diaria comprendida entre 20 y 2000 mg de cada una de estas vitaminas.

Un medicamento o una composición farmacéutica según la invención puede además contener zinc a una dosis diaria comprendida entre 5 y 50 mg, o cualquier otro oligoelemento esencial.

Ventajosamente, el medicamento comprenderá cobre a una dosis diaria comprendida entre 1 y 10 mg/kg.

Ventajosamente, el medicamento comprenderá N-acetil cicsteina a una dosis diaria comprendida entre 50 y 500 mg/kg/d.

Preferentemente, el medicamento comprenderá un compuesto inhibidor de la reacción inflamatoria, por ejemplo oro, a una dosis diaria comprendida entre 25 y 300 mg/kg.

En el caso de insuficiencia renal, la administración de un quelador de eliminación urinaria, tal como la desferrioxamina, se combinará preferentemente con una depuración extrarrenal mediante hemodiaflitración continua o también mediante hemodiálisis prolongada.

Según un quinto aspecto, un medicamento según la invención comprende varios compuestos elegidos entre los compuestos inhibidores del metabolismo oxidativo, y los compuestos que disminuyen o inhiben la reacción inflamatoria.

De manera preferida, el medicamento se prepara en forma farmacéutica inyectable, perfusible o para administración entérica. Sin embargo, puede estar en cualquier forma que permita la administración de la o las moléculas que contienen selenio y un tratamiento eficaz del SIRS.

Este medicamento se puede administra por vía parenteral, preferentemente intravenosa, igualmente subcutánea, intramuscular, así como mediante vía intraperitoneal, entérica u oral.

Este medicamento se destina preferentemente a un tratamiento curativo. Sin embargo, se puede administrar de manera preventiva, en particular antes de una intervención quirúrgica importante, especialmente de cirugía vascular, a fin de limitar el estrés oxidativo.

Tal medicamento o composición farmacéutica puede contener, además de la o las moléculas que contienen selenio, excipientes farmacéuticamente compatibles. En la forma de perfusión, puede comprender entre aproximadamente 1,3 mg/l y 800 mg/l de equivalente de selenio atómico.

La presente invención se ilustra, sin estar limitada, mediante los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1

Un paciente de 51 años, 75 kg, etílico crónico sin antecedentes de descompensación icteroascítica, hemorrágica o encefalopática, se admitió en cuidados intensivos postoperatorios con una peritonitis purulenta generalizada debido a una perforación colónica durante un ataque de sigmoiditis diverticular.

Su estado hemodinámico inicial se mantiene por perfusión. Se intuba-ventila bajo sedación con una FiO_{2}, un poco aumentada, de 50%. Existe una insuficiencia renal moderada. Se comenzó una antibioterapia empírica, antibioterapia que se modificará a las 48 horas en vista de los antibiogramas. A las 24 horas, sus índices de gravedad fueron IGS II 29, APACHE II 17, y la puntuación SOFA fue de 5. Un día después de la operación, la situación se agravó rápidamente con el comienzo de un estado de choque con lactoacidosis de 5 \mumol/l, que requiere la administración de dopamina, y después rápidamente la noradrenalina hasta 4 mg/h (es decir, 0,9 \mug/kg/min.). Hubo un agravamiento de su estado respiratorio, que necesita el aumento de la FiO_{2} debido al comienzo de un síndrome disneico agudo del adulto (SDRAA). En cuanto se reconoció la necesidad de administrar noradrenalina, se comenzó un tratamiento mediante selenito de sodio mediante administración continua, a razón de 4 mg de equivalente de selenio atómico en las primeras 24 horas, seguido de una administración continua de selenito de sodio a razón de 1 mg de equivalente de selenio atómico durante 10 días.

Este tratamiento permitió limitar la importancia de este estado de choque vasoplégico, evitando así una muerte prematura. Igualmente, este tratamiento permitió limitar la importancia de las insuficiencias viscerales. La evolución estuvo marcada por la producción de una insuficiencia renal con diuresis continuada, pero que no necesitaba diálisis. Se necesitó muy transitoriamente una ventilación con FiO_{2} 70% debido a un SDRAA rápidamente resuelto. La administración de noradrenalina se retiró progresivamente en tres días. La lactoacidosis remitió rápidamente. No apareció coagulación intravascular diseminada, el porcentaje de plaquetas fue siempre superior a 150.000 plaquetas/mm^{3}. En postoperatorio, no se constató ningún episodio de infección hospitalaria, en particular, no apareció tampoco neumopatía hospitalaria. No apareció tampoco complicación abdominal. Este paciente abandonó la unidad de cuidados intensivos 10 días tras la operación.

Volvió a una consulta 3 meses después. Entonces, inició su actividad profesional y su modo de vida habitual.

Ejemplo 2

Una paciente de 35 años, depresiva, anoréxica, 51 kg y 1,75 m de altura, se admitió para un diagnóstico de intento de suicidio mediante fármacos, con ingestión de una gran cantidad de analgésicos y sedantes. El diagnóstico se cambió rápidamente a una peritonitis purulenta generalizada debido a una úlcera gástrica perforada. Se transfirió a cuidados intensivos postoperatorio. Existió también un estado de choque que necesitó perfusión e introducción de catecolaminas como noradrelanina y dobutamina; acidosis láctica a 6 \mumol/l. Se realizó una antibioterapia antibacteriana y antifúngica. La diuresis se mantuvo con diuréticos. Una hora después del comienzo de la administración de noradrenalina, se comenzó un tratamiento con selenito de sodio por administración continua a razón de 4 mg de equivalente de selenio en las primeras 24 horas, seguido de la administración continua de selenito de sodio a razón de 1 mg de equivalente de selenio/día durante 10 días. A las 24 horas, el valor de sus índices de gravedad fueron IGS II 44, APACHE II 35. La puntuación SOFA fue de 8.

La evolución es favorable inicialmente con regresión del estado de choque en 24 horas. No hubo ninguna insuficiencia visceral importante, reinicio de la diuresis (aclaramiento de la creatinina a 40), ventilación con FiO_{2} 60%, sin PEP (presión espiratoria positiva), ningún problema importante de la coagulación excepto un TP a 50%. Comienzo de dos ataques de atelectasis que requieren una fibroaspiración. Se instituyó una alimentación entérica incipiente.

Ocho días después de la operación, se observó la persistencia de una descarga purulenta en los drenajes. En el escáner abdominal existe una colección sub-hepática, sin derrame peritoneal libre. Una punción bajo escáner permitió drenar esta colección. Los ensayos bacteriológicos sobre el pus libre revelaron colonias de Hafnia alvei y de Candida albicans; la antibioterapia se modificó según el antibiograma.

Doce días después de la operación, aparece una neumopatía hospitalaria debido a alfa Streptococus hemolítico (diagnosticada mediante fibroscopia con una brocha telescópica protegida y lavado broncoalveolar). Se instituyó una antibioterapia empírica contra cocos gram positivo, y después se adaptó según el antibiograma. La extubación se realizó 20 días después de la operación. Se necesitó una quinesioterapia prolongada para evitar una reintubación.

Esta paciente se transfirió en un centro de convalecencia para la continuación de la nutrición en el día 35º. Volvió a la consulta 3 meses después. Se observa una subida de peso, con un peso de 56 kg. Se empezó una psicoterapia.

Ejemplo 3

Un paciente de 57 años, que presenta una adicción al alcohol y al tabaco importantes (más de un litro de vino por día, 2 paquetes de cigarrillos por día), una insuficiencia respiratoria BPCO crónica, una arteritis de los miembros inferiores estado II, y un deterioro del estado general desde hace varios meses, con una tos productiva, se transfirió a la unidad de cuidados intensivos después de una corta estancia en medicina general. En su admisión se presenta una disnea que requiere una intubación-ventilación de emergencia. Los gases de la sangre confirmaron una acidosis respiratoria importante. El paciente estaba febril. Existió una hiperleucocitosis con 24.000 leucocitos, de los cuales el 88% fueron células polimorfonucleares. La tensión arterial es estable con perfusión, sin embargo, se observaron marmóreos de las rodillas. No existen problemas de coagulación, ni insuficiencia renal. A las 24 horas, el IGS II fue de 41, el APACHE II de 26 y la puntuación SOFA fue 8. Las muestras de pulmón tomadas mediante brocha telescópica protegida y lavado bronco-alveolar confirmaron el diagnóstico de neumonía extrahospitalaria: 47% de células infectadas, \beta-lactamasa de Heamophilus influenza negativa y anginosis estreptocósica de tipo natural. Se comenzó una biantibioterapia inmediatamente que será eficaz contra estos gérmenes. El barrido torácico-abdominal muestra una acumulación grande de líquidos en el seno del parénquima pulmonar del lóbulo inferior derecho, que parece fistulizarse en la pleura con pleuresía. Por otra parte, el barrido abdominal mostró la existencia de un aneurisma trombozado de la aorta abdominal subrenal.

El desarrollo inmediato estuvo marcado por un deterioro rápido de su estado respiratorio con necesidad de ventilación a FiO_{2} 100%, PEP 8. Por otra parte, fue necesaria una perfusión muy sustancial con medida de la presión mediante cateterismo derecho. Se tuvo que administrar dopamina a razón de 10 \mug/kg/min. Después de 8 horas de administración de dopamina, se comenzó un tratamiento con selenito de sodio mediante administración continua a razón de 4 mg de equivalente de selenio en las primeras 24 horas, seguido de la administración continua de selenito de sodio a razón de 1 mg de equivalente de selenio por día durante 10 días.

Después del aumento de la dopamina hasta 20 \mug/kg/min. y de la adición de adrenalina a 1 mg/h, parece estabilizarse la situación hemodinámica. La hiperlactatemia aumentó paralelamente hasta 10 \mumol/l, después se redujo a partir del segundo día. Así, se puede evitar la evolución hacia un estado de choque mortal. En el plano respiratorio, se comenzó un tratamiento mediante monóxido de nitrógeno (NO) a 10 ppm. La diuresis se mantuvo con diuréticos. Existió una trombocitopenia a 7500 plaquetas/mm^{3}, asociada con un alargamiento de los tiempos de coagulación, y un aumento de los PDF (productos de degradación de la fibrina), indicando una CIVD moderada. Se comenzó un drenaje de la pleuresía purulenta.

A partir del segundo día, se constató una mejora progresiva del panorama tanto en el plano respiratorio como hemodinámico. El drenaje permite una evacuación completa de la pleuresía, con drenaje del absceso pulmonar. Las catecolaminas se retiraron al quinto día. La extubación se realizó al décimo día. Este paciente se transfirió al decimoquinto día a neumología para continuar la exploración y el tratamiento de su insuficiencia respiratoria.

Este paciente volvió a la consulta 3 meses después. Se trató un absceso dental. Una reinserción profesional está en curso. Este paciente no tiene
oxigenación en casa.

Estos resultados coinciden con los obtenidos con respecto a una serie más grande, mostrando una clara mejoría del pronóstico de los pacientes tratados mediante selenio con dosis elevadas, en comparación con los que recibieron placebo.

Por "IGS II" se entiende el índice de gravedad simplificada II definida por LE GALL et al. En 1993 (A New Simplified Acute Physiology Score [SAPS II] Based on a European/North American Multicenter Study. JAMA, 1993; 270:2957-2963); por APACHE II, (Acute Physiology and Chronic Heath Evaluation II), el índice de gravedad definido por W.A. KNAUS et al. (APACHE II: A severity of disease classification system. Crit. Care Med. 1985; 13: 818-829); y por puntuación SOFA, la puntuación de insuficiencia visceral definida por JL VINCENT et al. (The SOFA [Sepsis-related Organ Failure Assessment] score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1995; 22:707-710).

Claims (23)

1. Uso de al menos una molécula que contiene selenio, en una cantidad que corresponde a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 80 mg de equivalente de selenio atómico, es decir, de aproximadamente 0,025 a 1 mg/kg, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica grave, o de cualquier estado que corresponde a un ataque agudo grave de una patología inflamatoria que provoca una exacerbación de secreción de citoquinas, siendo dicha molécula que contiene selenio seleccionada de entre una sal de selenio, la selenoproteína P, la selenocisteína, la selenometionina, la selenoglutationa, la selenometil-selenocisteína, el dimetilselenóxido, la selenocistamina y las levaduras selenizadas.

2. Uso de al menos una molécula que contiene selenio para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica grave, en una cantidad que corresponde a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 80 mg de equivalente de selenio atómico, es decir, de aproximadamente 0,025 a 1 mg/kg, al comienzo del tratamiento, y después a una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a 2 mg de equivalente de selenio atómico, siendo dicha molécula que contiene selenio seleccionada de entre una sal de selenio, la selenoproteína P, la selenocisteína, la selenometionina, la selenoglutationa, la selenometil-selenocisteína, el dimetilselenóxido, la selenocistamina y las levaduras selenizadas.

3. Uso según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la sal de selenio es seleccionada de entre un selenito o un selenato de selenio inorgánico.

4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento está destinado al tratamiento de estados infecciosos agudos graves, tales como peritonitis, neumopatías, meningitis y septicemias bacterianas en un estado de choque séptico.

5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento de estados infecciosos graves, ya sean de origen bacteriano, parasitario, fúngico o vírico y, de manera general, cualquier afección acompañada de una reacción inmunoinflamatoria importante con, especialmente, elevación de las citoquinas circulantes, pero también estados más localizados tales como un ataque de poliartritis reumatoide.

6. Uso del medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento en humanos o en animales, siendo la dosis por kg en animales modulada según la dosis letal del 50% (DL 50) de la especie en relación a la de la especie humana.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento preparado para proporcionar una dosis diaria de aproximadamente 2 a 80 mg de equivalente de selenio atómico, es decir, aproximadamente 0,025 a 1 mg/kg, durante el primer día, y opcionalmente el segundo, el tercer y el cuarto día del tratamiento.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es preparado para proporcionar una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a 2 mg de equivalente de selenio atómico, durante 1 a 20 días del tratamiento subsiguiente.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una de las moléculas que contiene selenio es selenito de sodio.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se utilizan simultáneamente varias moléculas que contienen selenio para modular más precisamente distintos compartimentos de la reacción inflamatoria sistémica.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el medicamento está en forma administrable por vía parenteral, preferentemente intravenosa, e igualmente subcutánea, intramuscular así como intraperitoneal, entérica u oral, y ventajosamente en forma farmacéutica inyectable o perfusible, o para administración entérica.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el medicamento contiene al menos un compuesto asociado que no es de selenio, que inhibe o reduce las consecuencias del metabolismo oxidativo o que inhibe la reacción inflamatoria.

13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto asociado que no es de selenio, que inhibe el metabolismo oxidativo es seleccionado de entre un precursor de la glutationa, un quelador de hierro, un quelador de cobre, cobre, zinc, la vitamina E y opcionalmente la vitamina C.

14. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto que inhibe la reacción inflamatoria es oro.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el medicamento contiene un oligoelemento esencial distinto al selenio o a otros citados anteriormente (Cu, Zn).

16. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de molécula(s) que contienen selenio que corresponde a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 80 mg de equivalente de selenio atómico, es decir, de aproximadamente 0,025 a 1 mg/kg, y excipientes farmacéuticos compatibles, siendo dicha molécula que contiene selenio seleccionada de entre una sal de selenio, la selenoproteína P, la selenocisteína, la selenometionina, la selenoglutationa, la selenometil-selenocisteína, el dimetilselenóxido, la selenocistamina y las levaduras selenizadas.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizada porque la sal de selenio es seleccionada de entre un selenito o un selenato del selenio inorgánico.

18. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 16 y 17, caracterizada porque contiene al menos un compuesto asociado que no es de selenio, que inhibe o reduce las consecuencias del metabolismo oxidativo, o que inhibe la reacción inflamatoria.

19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto asociado que no es de selenio es seleccionado de entre la vitamina E y eventualmente la vitamina C, un precursor de la glutationa, un quelador de hierro, un quelador de cobre, cobre, o zinc.

20. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 16 a 17, caracterizada porque el compuesto que inhibe la reacción inflamatoria es oro.

21. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizada porque contiene un oligoelemento esencial distinto al selenio o a los citados anteriormente (Zn, Cu).

22. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, caracterizada porque está en forma inyectable, perfusible, para administración parenteral, preferentemente intravenosa (también subcutánea o intramuscular), pero también intraperitoneal, entérica u oral.

23. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, caracterizada porque está en forma de una perfusión que comprende entre aproximadamente 1,3 y 800 mg de equivalente de selenio atómico por litro.