FR2468371A1

FR2468371A1 - Compositions pharmaceutiques pour nutrition parenterale

Info

Publication number: FR2468371A1
Application number: FR8021235A
Authority: FR
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1979-10-05
Filing date: 1980-10-03
Publication date: 1981-05-08
Also published as: JPS643847B2; IT1120033B; CH641675A5; BE885527A; GB2059262B; IL61190A; JPS5661310A; IL61190A0; NL8005450A; US4320145A; LU82818A1; DE3037479C2; DE3037479A1; AT395111B; CA1154678A; ATA495580A; FR2468371B1; IT7950467A0; GB2059262A

Abstract

Compositions pharmaceutiques pouvant s'administrer par voie parentérale et utiles pour nourrir des patients qui ne peuvent pas s'alimenter par la voie entérale, caractérisées en ce qu'elles comprennent : une quantité de glucose efficace du point de vue nutritif; une quantité de L-carnitine ou d'acyl-L-carnitine, dans laquelle le radical acyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel, ester ou amide acceptable en pharmacie, qui est suffisante pour renforcer l'utilisation du glucose, tout en évitant une sécrétion excessive d'insuline par les patients; et un excipient liquide acceptable en pharmacie.

Description

24683 1

La présente invention est relative à des compositions

pharmaceutiques liquides permettant d'assurer une nutrition paren-

térale. L'invention se rapporte de façon plus particulière à une solution de glucose destinée à la nutrition par phléboclyse goutte à

goutte de tout type quelconque de patient qui peut devoir être ali-

menté, sur une période plus ou moins longue, par la voie parentérale.

Une telle solution convient par conséquent pour la nutrition de pa-

tients qui doivent recevoir la nutrition par la voie parentérale pendant quelques jours seulement, comme dans le cas des patients qui ont été soumis à de petites opérations abdominales, telles qu'une appendicectomie ou une chlolécystectomie, ainsi que pour la nutrition de patients qui ne peuvent pas recevoir de nourriture par la voie entérale pendant plusieurs semaines, comme dans le cas de patients qui ont été soumis à des résections importantes de l'intestin grêle, à des perforations de l'oesophage, etc. Durant la période post-opératoire, on rencontre parmi

d'autres problèmes, celui de devoir fournir au patient une alimenta-

tion d'énergie sous une forme utilisable. Le patient, sur des périodes

plus ou moins longues suivant la sévérité et l'importance de l'opéra-

tion chirurgicale, est incapable d'absorber, par la voie entérale, les substrats de saccharides, de protéines et de lipides, qui apportent

des sources d'énergie utilisable.

La patient doit par conséquent être alimenté par la voie

parentérale, généralement par administration intraveineuse.

L'alimentation de saccharides est indispensable à titre

de source d'énergie et pour arriver à une synthèse optimale des pro-

téines, et il est connu qu'il faut environ 200 g de saccharides par jour pour éviter l'apparition d'une gluconéogenèse au départ des

aminoacides.

Pendant très longtemps, on a fourni le glucose aux patients dont il a été question ci-dessus, par une phléboclyse goutte à goutte de solutions de glucose, à savoir des solutions isotoniques à 5% de glucose et des solutions hypertoniques comportant jusqu'à 30%

de glucose.

Ces solutions isotoniques et hypertoniques présentent

de sérieux inconvénients bien connus.

Les solutions isotoniques sont absolument insuffisantes pour satisfaire aux exigences en calories d'un individu et pour empêcher l'utilisation des protéines endogènes. En fait, 500 cm d'une solution à 5% de glucose contiennent 25 g de glucose, donnant calories. Il faudrait administrer au moins 5 litres d'une telle solution de glucose pour obtenir 1000 calories correspondant à la moitié à

peine des exigences métaboliques d'une personne au repos.

îo L'infusion d'une solution comportant une teneur élevée en glucose donne lieu à des inconvénients encore plus sévères. Le risque existe en fait de provoquer une glucosurie. Si celle-ci est particulièrement prononcée, il se produira inévitablement un effet

osmotique avec une polyurie secondaire.

Un autre risque est constitué par l'hyperglycémie. Il est connu qu'on fait d'autant plus appel aux cellules P des îlots de Langerhans pour sécréter l'insuline que la glycémie est plus élevée, voir Lutjens A., Berleur H. et Plooij M.: "Glucose and Insulin Levels in Loading with Different Carbohydrates", Clin. Chim. Acta, 62 (1975), 239; Rodger N.W., Squires B.P. et Du E.L.: "Changes in Plasma Insulin related to the type of Dietary Carbohydrates in Overweight Hyperlipidemic Male Patients ", Canad. Med. Assoc. J., 105, (1971) 923. Il est également connu que ce stimulus constitue un risque considérable de diabète, spécialement chez les personnes sujettes à

cette maladie. On considère en fait qu'une action prolongée de solli-

citation, favorisée par l'hyperglycémie, sur les cellules pour sécré-

ter de l'insuline, créera un épuisement irréversible.

D'autres inconvénients sont une irritation de la veine dans laquelle l'infusion est réalisée, même dans le cas d'infusions lentes, et même aussi lorsque la veine est d'un grand diamètre, ainsi

qu'un danger de septicémie.

L'administration parentérale de solutions de fructose, de sorbitol et de xylitol a été proposée pour essayer de surmonter

les inconvénients créés par l'utilisation du glucose.

Les études expérimentales et les observations cliniques

faites depuis plus de deux décades ont permis de conclure définitive-

ment que l'inconvénient et les risques, parfois même sérieux, asso-

ciés à l'administration parentérale de ces substances font que l'on donne encore la préférence au glucose à titre de saccharide à utili-

ser, en dépit des inconvénients décrits précédemment.

A titre d'exemple, G. Van De Berghe et H.G. Hers dans

"Dangers of Intravenous Fructose and Sorbitol", Acta Paediatr. Belg.

31, 115-123 (1978) ont signalé que "la métabolisation rapide du fruc-

tose comparativement au glucose, au lieu de constituer un avantage, crée un danger potentiel dans la nutrition parentérale. Comme d'autres, nous pensons que l'utilisation de fructose, de sucre inverti et de

sorbitol à cet effet devrait par conséquent être fortement désapprou-

vée". En fait, il est connu qu'une partie du fructose métabolisé par

le foie est convertie en glucose avec une hyperglycémie résultante.

Lors d'une administration en des quantités importantes, même à des patients fortement sous-alimentés (ou à des nouveau--nés),

une conversion en lactate se produira avec une acidose lactique résul-

tante, qui constitue un cas assez sérieux même s'il est relativement fréquent. En outre, des déséquilibres électrolytiques (en particulier une perte de Na et de K) sont plus apparents chez les sujets traités par infusion de fructose que chez des sujets recevant des solutions

de glucose comparables.

Le xylitol, qui est un sucre à 5 atomes de carbone, métabolisé par le cycle de pentose et qui est une source d'effets toxiques, n'est pas supérieur au glucose en ce qui concerne les calories.

On a également proposé d'ajouter de l'insuline aux solu-

tions de glucose afin de faciliter l'utilisation de ce glucose et

d'empêcher une protéolyse.

Toutefois, l'addition d'insuline soulève quelques pro-

blèmes. Avant tout, des infusions de glucose-insuline augmentent la

concentration en glucose à l'intérieur des cellules, avec une hyper-

hydratation résultante des cellules elles-mêmes. En second lieu, si l'infusion de glucose n'est pas régulière, il peut y avoir un effet

rebond hypoglycémique lié à la haute concentration d'insuline en cir-

culation, en réponse aux calories administrées.

De ce qui est décrit ci-dessus, il doit être entendu qu'aucune des solutions de saccharides proposées jusqu'à ce jour depuis l'introduction en thérapeutique de la nutrition parentérale ne convient pour satisfaire aux exigences en glucose d'un patient qui ne peut pas être alimenté par la voie entérale sur de très longues

périodes de temps.

Pour achever l'historique des connaissances antérieures en rapport avec le cadre de la présente invention, il y a lieu de mentionner qu'on a également proposé d'ajouter de la carnitine à une solution de glucose en combinaison cependant avec-un substrat du type lipide. En fait, M. Reynier, B. Broussolle, J. Drouet, B. Danoy et H. Laborit, dans "Effets comparés de perfusion de glucose seul et de glucose associé au 4hydroxybutyrate de sodium avec ou sans carnitine sur la survie du lapin soumis au jeûne", Revue Agressologie, 3(5), 711-719, (1962), ont décrit une étude faite sur la survie de lapins privés d'eau, alimentés par voie parentérale avec une solution de

glucose seule ou avec une solution de glucose additionnée de 4-hydroxy-

butyrate de sodium à titre de substrat de lipides, ou avec une solution

de glucose additionnée d'un substrat de lipides plus de la carnitine.

Les auteurs signalent que les lapins alimentés par la solution de glucose + substrat de lipides + carnitine survivent plus longtemps que les lapins alimentés par la solution de glucose + substrat de lipides et encore plus longtemps que les lapins alimentés

par la solution -de glucose seule.

Il est important de noter que M. Reynier et Col. mettent l'accent sur l'effet positif de la carnitine lorsqu'elle est combinée avec du glucose et du 4-hydroxybutyrate de sodium sur le métabolisme

de l'azote, en ignorant la possibilité d'utiliser la solution de glu-

cose avec la seule addition de carnitine, c'est-à-dire sans le subs-

trat de lipides; ils ont omis d'examiner l'effet de la carnitine

sur la sécrétion d'insuline provoquée par l'administration de glucose.

En outre, ils ont utilisé la forme racémique de carnitine dans leur étude et ils n'ont pas considéré la possibilité de pouvoir atteindre des effets différents suivant que -la forme racémique ou que les deux

isomères optiques séparés sont utilisés.

2405837 1

Il est en fait connu que la carnitine présente un centre asymétrique et qu'elle se présente par conséquent sous la forme des deux stérdoisomères D et L. On a maintenant constaté que, de façon surprenante - et ceci constitue la base de la présente invention - la présence, dans une solution de glucose destinée à une nutrition parentérale, soit de Lcarnitine, soit d'une acyl-L-carnitine dans laquelle le radical acyle comporte 2 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel, ester ou amide acceptable en pharmacie de ces carnitines, apporte une série d'effets avantageux du point de vue thérapeutique, que l'on ne pouvait en aucune façon déduire d'après la technique antérieure ou en particulier

d'après l'article cité de M. Reynier et Col. Dans la description sui-

vante, on considérera uniquement la L-carnitine pour la simplicité, étant entendu que ce terme englobe toutefois tous les composés cités

ci-dessus.

Il est essentiel de noter que de tels effets avantageux

du point de vue thérapeutique sont déterminés par le fait que la car-

nitine utilisée est la L-carnitine, et non pas la D-carnitine ou la

forme racémique (D,L) envisagées par les auteurs mentionnés ci-dessus.

Il doit être bien entendu que l'on a découvert que la forme D n'est simplement inactive comparativement à la forme L, qu'elle n'agit pas comme un simple "diluant" de la forme L active, mais qu'elle constitue plutôt un antagoniste agissant contre les effets avantageux du point de vue thérapeutique de la L-carnitine,

en supprimant au moins partiellement ces effets.

On a notamment constaté que, de façon surprenante, la présence de Lcarnitine dans une solution de glucose crée les effets suivants:

(a) utilisation accrue du glucose par les tissus et, par consé-

quent, glycémie réduite et taux de glucose moindre dans le sang péri-

phérique;

(b) disparition de la sécrétion excessive d'insuline qui se pro-

duirait en l'absence de L-carnitine lors d'une administration d'une quantité égale de glucose; (c) synthèse accrue des protéines et synthèse accrue de glycogène, avec par conséquent un réapprovisionnement rapide des réserves du corps

en énergie.

Il est évident des effets (a) et (b) précédents qu'il est possible, en présence de L-carnitine, d'utiliser des solutions

ayant une teneur élevée de glucose (10%, 20%, 30%) sans risque quel-

conque pour le patient, tandis qu'il résulte de l'effet (c) que non seulement la quantité de ce qui est administré au patient est amé-

liorée du point de vue calorique mais également la qualité de l'ad-

ministration. Un but de la présente invention est par conséquent de prévoir une composition pharmaceutique pouvant s'administrer par voie parentérale et destinée à la nutrition de patients qui ne peuvent pas s'alimenter par la voie entérale, une telle composition pharmaceutique

comprenant: une quantité efficace du point de vue nutritif de glu-

cose; une quantité de L-carnitine ou d'acyl-L-carnitine, dans laquelle le groupe acyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone, ou d'un

sel, d'un ester ou d'un amide acceptable en pharmacie, qui est suffi-

sante pour augmenter l'utilisation du glucose et pour éviter simulta-

nément une sécrétion excessive de l'insuline par les patients; et

un excipient liquide, acceptable en pharmacie.

Une forme de réalisation préférée de la composition sui-

vant l'invention comprend: glucose 50-300 g/l L-carnitine, acyl-Lcarnitine, dans laquelle le radical acyle comporte de 2 à 6 atomes de 110 / carbone, ou un sel, ester ou amide acceptable g en pharmacie eau distillée, le reste pour faire 1 litre Parmi les groupes acyles, on préfère les groupes acétyle, propionyle, pyruvyle, butyryle, hydroxybutyryle et hexanoyle, avec

une préférence particulière pour les groupes acétyle et pyruvyle.

Comme on l'a déjà mentionné, la teneur en carnitine est

constituée uniquement de L-carnitine.

L'expression "uniquement de la L-carnitine" signifie,

pour les besoins de la présente invention, non seulement que le com-

posant de la composition constitué par la carnitine est forma par de la Lcarnitine essentiellement pure, à part les impuretés possibles ou des traces de D-carnitine, mais également que la carnitine peut

être constituée principalement de L-carnitine, c'est-à-dire une quan-

tité de cette L-carnitine dépassant nettement la quantité de D-car-

nitine, par exemple suivant ui rapport L/D de 95/5.

Suivant une autre forme de réalisation de la composition

suivant l'invention, cette composition comprend un complexe d'amino-

acides. La quantité de ce complexe d'aminoacides sera généralement

comprise entre 25 g/l et 70 g/1.

- On connaît bien en pratique des compositions d'amino-

acides et des hydrolysats de protéine à titre de sources d'amino-

acides, convenant pour une nutrition parentérale. On a décrit des compositions contenant des aminoacides, disponibles sur le marché et destinées à une hyperalimentation intraveineuse, notamment dans "Total parenteral nutrition" par Parshotam L. Madam, Devendra K. Madam et Joseph F. Palumbo, Drug Intelligence and Clinical Pharmacy,

vol 10, Déc. 76, 684-696.

Des exemples non limitatifs de compositions appropriées,

contenant des aminoacides, suivant la présente invention sont présen-

tés ci-après: Composition A Glucose L-carnitine Leucine Valine Lysine Isoleucine Phénylalanine Thréonine Méthionine Histidine Tryptophane Eau distillée, pour faire Composition B Glucose L-carnitine L-leucine Lvaline L-lysine L-isoleucine L-phénylalanine -300 g/1 1-10 g/l 8-10 g/l 68 g/l 6-8 g/l -6 g/l 4-5 g/l 3-4,5 g/1 2,5-3,5 g/l 2,5-3,5 g/l 0,5-1,0 g/l 1 litre -300 1-10 6,5-8 1,5-2 4-5 2,5-3 1-1,5 g/1 g/l g/1 g/1 g/l g/l g/l à L-thréonine 2,5-3 g/1 L-méthionine 1-1,5 g/1 L-arginine 2,5-3,5 g/l L-histidine 1-1,5 g/1 L-tryptophane 0,5-1,0 g/1 L-tyrosine 1-1,5 g/1 acide L-glutamique 0,3-0,5 g/l acide L-aspartique 0,3-0,5 g/1 L-cystéine 0,3-0,5 g/l glycine 2-2,5 g/1 La présente invention englobe également une méthode d'alimentation de patients qui doivent recevoir leur nutrition par la voie parentérale. Cette méthode consiste à administrer par la

voie parentérale, en particulier par la voie intraveineuse, une quan-

tité efficace du point de vue nutritif de glucose et, en combinaison avec celui-ci, une quantité de L-carnitine, d'acyl-L-carnitine, dans laquelle le groupe acyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone, ou d'un

sel, ester ou amide acceptable en pharmacie.

L'efficacité de la L-carnitine dans la nutrition paren-

térale par des solutions contenant du glucose a été prouvée par plu-

sieurs études expérimentales et par plusieurs cas cliniques, dont

certains sont cités ci-après.

Essais expérimentaux.

On a étudié l'effet de la L-carnitine sur la fixation du glucose dans des préparations de diaphragme de rat (voir les tableaux I et Il ci-après).,

Etudes cliniques.

Pour l'essai, on prend un groupe de 10 patients mascu-

lins et féminins d'un age compris entre 39 et 74 ans, ces patients

ayant précédemment subi des opérations chirurgicales.

Ces patients ne montraient pas de signes de maladies

concomitantes durant la période post-chirurgicale.

Les patients ont d'abord été branchés sur un goutte-à-

goutte de 120 minutes d'une solution à 5% de glucose, et ensuite sur un goutte-à-goutte de 120 minutes d'une solution à 5% de glucose contenant de la L-carnitine (40 mg/kg de poids corporel). Entre la

première et la seconde infusion, un intervalle de 18 h était prévu.

Immédiatement avant le début de chaque infusion, à la fin de celle-ci et aux moments +30 minutes, +60 minutes et+120 minutes, des prélèvements de sang ont été faits pour déterminer le glucose du sang, l'insulinémie et le peptide C. Le peptide C est déterminé par la méthode de Heding. Les résultats de l'essai sont résumés par les

tableaux III et IV ci-après et par les figures 1 et 2.

TABLEAU I

Effet de la L-carnitine sur la fixation de glucose dans des préparations de diaphragme de rat.

Animaux: rats Wistar, pesant 180-200 g, alimentés à volonté.

Méthode: préparationsde diaphragme suivant la technique de P.J. Randie et G.H. Smith (Biochem. J., , 490, 1958); les hémidiaphragmes sont incubés pendant 60 minutes à 37 C dans 3 ml d'un

milieu de bicarbonate - Krebs-Ringer, pH de 7,4, en présence de 8,3 mM de glucose.

Calculs: fixation de glucose = concentration initiale de glucose dans le milieu - concentration finale de glucose dans le milieu Addition au milieu d'incubation Tampon Insuline (0,1 U/ml) Tampon D,L-carnitine (10 M) Tampon -3 L-carnitine (10 M) Tampon D-carnitine (10 M) Fixation de glucose mg/g en poids humide/heure

3,15 + 0,20 (12)

,26 + 0,25 (12)

3,45 + 0,25 (9)

3,64 + 0,29 (9)

3,13 + 0,21 (8)

4,04 + 0,19 (8)

3,12 + 0,13 (9)

3,65 + 0,14 (9)

Différence

2,11 + 0,18

0,19 + 0,29

0,91 + 0,28

0,53 + 0,12

Portée de la différence p < 0,001 non significative p < 0,01 p < 0,01 a = valeur moyenne + erreur type entre parenthèses, nombre d'hémidiaphragmes o- o os oe LN.

TABLEAU I

Effet de la L-carnitine sur la fixation de glucose dans Addition au milieu Fixation de glucose d'incubation mg/g en poids humide/heure Insuline (0,1 U/ml) 5,72 0,34 (6) Insuline (0,1 U/ml) D,L-carnitine (10 -3M) 5,19 + 0,50 (6) Insuline (0,1 U/ml) 5,78 + 0,32 (8) Insuline (0,1 U/ml) L-carnitine (10 3M) 6,33 + 0,30 (8) Insuline (0,1 U/ml) 5,76 + 0,26 (6) Insuline (0,1 U/ml) D-carnitine (10-3 M) 5,19 + 0,14 (6) I

des préparations de diaphragme de rat.

DifférencePortée de la e différence -0,53 + 0,48a

,55 + 0,15

-0,57 + 0,27

non significative p < 0,01 non significative a = valeur moyenne + erreur type entre parenthèses, nombre d'hdmidiaphragmes ré on Co L% F-. è-

T A B L E A U III

Valeurs de glycémie et d'insuline après administration d'une solution à 5% de glucose et d'une solution à 5%

de glucose + de la L-carnitine à raison de 40 mg/kg.

Durée d'infusion: 2 heures.

Valeurs de base à la fin de l'infusion et aux moments +30 minutes, +60 minutes et +120 minutes.

Valeurs de base Fin d'infusion +30 minutes Solution à 5% Solution à 5% Solution à 5% Solution a de glucose + j Solution à de glucose + Solution à de glucose + % de glucose L-carnitine 5% de glucose L-carnitine 5% de glucose L-carnitine (40 mg/kg) (40 mg/kg) (40 mg/kg) À, lycémielinsulineiglycémie insuline glycémie insuline glycémie insuline glycémie insuline glycémie insuline

93 7,8 99 10 162 52,8 193 26,2 94 28,3 115 21,5

9 103 8,7 184 50,8 242 61,7 127 22,7 192 39

86 6,4 94 5 144 17,3 190 24,4 88 6 85 10,4

88 6,6 79 3,5 166 21 162 17,8 106 9,7 99 8,4

82 2,5 87 4 152 28,5 194 23 117 20,5 143 17,4

102 6 84 4,5 177 10,5 165 29 111 42 97 11

103 2,5 89 2 135 10,6 228 29 80 34,2 115 14,6

78 6,5 93 6,1 142 27,2 144 17,4 97 25,1 108 16,6

91 8,8 90 8,7 j 177 39,2 205 8,2 105 26,2 108 14,5

9 87 15,6 98 15,8 127 106,2 234 88,6 85 88,2 87 25,3

,5 7,17 91,6 6,8 156,6 36,4 195,7 32,5 101 30,2 114,9 17,8

+8,0 +3,7 +7,4 +4 +19,5 +28,7 +32,5 +22,7 -14,9 +22,9 +31,7 +9

Var+0,2 +12,3 i +50 +14,9 +343,6 +744,1 +953,4 +464,1 +200,4 +472 +907,4 + 73,1 F-. fo ro c' Co LY Do U I I I (suite) +60 minutes +120 minutes Solution à 5%: Solution à 5% Solution g de glucose + Solution à de glucose + % de glucose L-carnitine 5% de glucose L-carnitine ____ ___ _ (40 mg/kg) (40 mg/kg) glycémie insuline glycémie insuline glycémie insuline' glycémie insuline ,. -,

96 24 82 11,4 95 13 85 2,4

98 13,2 136 20,4 84 9,8 99 10,6

82 5 74 6,5 89 5 66 3

79 6,7 84 3,5 84 3 78 2

97 17,5 108 13,5 86 10,2 81 7,4

89 20,6 93 2 70 8,2 85 2,5

59 18,6 87 5 68 8,4 77 3

78 12,2 77 3,4 77 8,6 64 2

77 10,3 78! 6,2 69 8,4 50 4,2

32 72 i 12,5 I 88 15 76 6

9, ...DTD: 83 1 16 89,1 1 8,4 81 8,96 76,1 4,3

+12.2 +8,2 +19,5 +5,8 +9,4 +3,4 +13,5 +2,0

+134,4 +61,2 +344,2 +30,5!80,5 +10,7 +164 +7,3

minutes minutes minutes "t" de Student: 1,679: < 0,20 "t" de Student: 2, 509: '/ 0,025 "t" de Student: 3,473: <, 0,005 r 4o oe W % w- cas Insuline

TABLEA

T A B L E A U IV

Peptide C après administration d'une solution à

57% de glucose.

Fin d'infusion min 60 min 120 min

M. 1,55 2,77 4,12 3,42 2,3

E.T. 0,51 2,00 2,3 2,36 1,46

VAR. 0,238 3,63 4,76 5,02 1,92

Peptide C après administration d'une solution à 5% de glucose + de la Lcarnitine (40 M. E.T. VAR, 1,4 0,41 0,158 mg/kg). 2,15 1,46 1,93 minutes "t" de Student = 1,448 0,2 A% minutes "t" de Student = 1,4302 0,2 minutes "t" de Student = 1,6639 0,2 Valeur de base 2,86 1,76 2,81 2,16 1,74 2,74 1,47 0,79 0,568

- 30,5

- 36,8

- 36,08

Co "14 %

Claims

R E V E N D I C A T I 0 N S

1. Compositions pharmaceutiques pouvant s'administrer par voie parentérale et utiles pour nourrir des patients qui ne peuvent pas s'alimenter par la voie entérale, caractérisées en ce qu'elles

comprennent: une quantité de glucose efficace du point de vue nutri-

tif; une quantité de L-carnitine ou d'acyl-L-carnitine, dans laquelle le radical acyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel,

ester ou amide acceptable en pharmacie, qui est suffisante pour ren-

forcer l'utilisation du glucose, tout en évitant une sécrétion exces-

sive d'insuline par les patients; et un excipient liquide acceptable

en pharmacie.

2. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, pouvant s'administrer par phléboclyse goutte à goutte, comprenant: glucose 50-300 g/l L-carnitine ou acyl-L-carnitine dans laquelle le groupe acyle comporte de 2 à 6 atomes de 1-10 g/l carbone, ou sel, ester ou amide acceptable en pharmacie

eau distillée, le reste pour faire 1 litre.

3. Compositions pharmaceutiques suivant l'une ou l'autre

des revendications précédentes, caractérisées en ce que le radical

acyle est choisi dans le groupe comprenant les radicaux acétyle,

pyruvyle, propionyle, butyryle, hydroxybutyryle et hexanoyle. -

4. Compositions pharmaceutiques suivant l'une quelconque

des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles compren-

nent en outre une quantité efficace du point de vue nutritif d'un

epmplexe d'aminoacides.

5. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 4, caractérisées en ce que la quantité du complexe d'aminoacides est

comprise entre 25 et 75 g/l.

6. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 5, comprenant: glucose 50-300 g/l L-carnitine 1-10 g/l Leucine 8-1G g/l Valine 6-8 g/l Lysine 6-8 g/l Isoleucine 5-6 g/1 Phénylalanine 4-5 g/1 Thréonine 3-4,5 g/l Méthionine 2,5-3,5 g/1 Histidine 2,5-3,5 g/1 Tryptophane 0,5-1,0 g/l Eau distillée, le reste pour faire 1 litre

7. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 5, comprenant: glucose 50-300 g/l L-carnitine 1-10 g/i L-leucine 6,5-8 g/l L-valine 1,5-2 g/l L-lysine 4-5 g/l L-isoleucine 2,5-3 g/1 L-phénylalanine 1-1,5 g/l L-thréonine 2,5- 3 g/l L-méthionine 1-1,5 g/l L-arginine 2,5-3,5 g/l L-histidine 1-1,5 g/l L-tryptophane 0,5-1,0 g/l L-tyrosine 1-1,5 g/l acide L-glutamique 0,3-0,5 g/l acide L-aspartique 0,3-0,5 g/l L-cystéine 0,3-0,5 g/l glycine 2-2,5 g/1

8. Méthode d'alimentation de patients nécessitant une nutri-

tion parentérale, qui consiste à leur administrer, par la voie paren-

térale, une quantité efficace du point de vue nutritif de glucose et, en combinaison avec celui-ci, une quantité appropriée de L-carnitine ou d'acyl-L-carnitine dans laquelle le groupe acyle comporte de 2 à

6 atomes de carbone, ou d'un sel, ester ou amide acceptable en phar-

macie d'une telle carnitine.

9. Méthode suivant la revendication 8, consistant à adminis-

trer la composition suivante par phléboclyse goutte à goutte: glucose 50300 g/l L-carnitine ou acyl-L-carnitine dans laquelle le groupe acyle comporte de 2 à 6 atomes de 1-10 g/l carbone, ou sel, ester ou amide acceptable en pharmacie

eau distille, le reste pour faire 1 litre.