DE3935906C2

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Publication number: DE3935906C2
Application number: DE3935906A
Authority: DE
Inventors: Werner Prof. Dr. Reutter; Martin 1000 Berlin De Roser
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-10-27
Filing date: 1989-10-27
Publication date: 1993-06-17
Also published as: DE3935906A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galactose (Galactose) zur parenteralen Ernährung und Versorgung von Patienten, die eine Intensivbehandlung benötigen (d. h. in der Intensivmedizin) bzw. unter metabolischem Streß stehen, in Form hierzu geeigneter Präparate, die Monosaccharide enthalten, von denen mindestens ein bedeutender Anteil aus Galactose (D-Galactose) besteht.

Galactose (darunter ist allgemein "D-Galctose" zu verstehen, daß dies die natürliche physiologische Erscheinungsform dieses Zuckers ist) stellt bekanntlich ein Aldehexose-Isomer der D- Glucose dar, das in Milchzucker gebunden an Lactose und in einigen Gummiarten in Form von Galactanen vorkommt. Die Galactose hat die folgende Formel

Ein Derivat der Galactose (D-Galactose) ist die Fucose, die 6- Desoxygalactose, deren L-Form die wichtigere Isomer-Form ist. Andere Derivate sind die D-Galactoside und D-Galactosamine, d. h. 2-Amino-2-desoxy-Derivate der D-Galactose. Bei der Galacturonsäure ist das C₆-Kohlenstoffatom zur Carboxylgruppe oxidiert.

Die parenterale Ernährung und Versorgung von Patienten auf einer medizinischen Intensivstation betrifft in erster Linie Patienten, die sich in einer ausgeprägten metabolischen Streßsituation befinden. Bisher wurde versucht, mit Glucose- und Aminosäurengemischen den erforderlichen Energiebedarf zu decken. Da für die Funktion jeder Zelle primär Energie in Form von ATP erforderlich ist, werden die Substrate der Infusionslösungen für die Gewinnung dieser energiereichen Verbindung verwendet.

Als Kohlenhydrat-Infusionslösungen steht eine Reihe von Präparaten auf dem Markt zur Verfügung, die Glucose oder Fructose enthalten, beispielsweise Fructosteril®, Glucose-Infusions-Set-Braun®, Glucoselösung Salvia®, Glucoselösung Biotest, Glucosteril®. Neben einem Monosaccharid sind in diesen Präparaten vielfach spezielle Nährsalzkombinationen enthalten, um auch die Isotonie sicherzustellen. In Kombinationslösungen mit speziellen Aminosäuren bzw. Proteinhydrolysaten sind vor allem die Monosaccharide D-Glucose und D-Fructose enthalten, während in einer Reihe anderer Infusions- und Standard-Injektionslösungen vor allem Sorbit und Inosit enthalten sind. Galactose wurde für diese Zwecke bisher nicht verwendet. Vielmehr galt Glucose bisher als für diese Zwecke besonders geeignet, da sie bei der Glycolyse entsprechende Energieäquivalente in Form von NADH liefert. Die in dem gebildeten NADH vorhandenen Elektronen dienen der Atmungskette zur ATP-Bildung, wie das folgende Reaktionsschema 1 zeigt.

Reaktionsschema 1

Das Endprodukt der D-Glucose-Veratmung in der aeroben Glykolyse ist Pyruvat (Brenztraubensäure). Hieraus wird mitochondrial Acetyl-Coenzym A gebildet, das den Citratcyclus in Gang setzt und damit die Bildung weiterer NADH-Moleküle einleitet, pro Mol Acetyl-CoA 3 Mole NADH. Anschließend werden in der Atmungskette aus 1 Mol NADH 3 Mole ATP gebildet, (vgl. das folgende Reaktionsschema 2).

Reaktionsschema 2

Insgesamt werden pro Mol verstoffwechselter Glucose 36 Mole ATP gebildet. In Gewichtseinheiten ausgedrückt, werden 82 g ATP aus 1 g Glucose gebildet. Wegen des großen Bedarfs an ATP muß die Zelle rasch und möglichst quantitativ Glucose in Pyruvat und Acetyl-Coenzym A für den Citratcyclus umwandeln. Da die Glucose der Infusionslösungen hierzu in der Regel nicht ausreicht, wird ein Teil der infundierten Aminosäuren, z. B. Glutaminsäure, Asparaginsäure, Prolin, Glycin, oder Lactat in D-Glucose umgewandelt, wodurch wiederum die Glykolyse gespeist wird, d. h. die Pyruvat-Bildung mit allen nachfolgenden Schritten zur NADH-Bildung. Weil es das erste Ziel einer Zelle ist, in einer metabolischen Streß-Situation genügend ATP für die Aufrechterhaltung lebenswichtiger Funktionen zur Verfügung zu haben, dient ein erheblicher Teil der Aminosäuren ebenfalls über die Gluconeogenese der Energiegewinnung.

Durch dieses Primat des Energiestoffwechsels kommt der Baustoffwechsel in einen Mangelzustand. Betroffen sind besonders die Oligosaccharidanteile von Proteinen und Lipiden, d. h. die Glyco-proteine und Glyco-lipide (z. B. Ganglioside). Diese sind aber an einer Vielzahl essentieller zellulärer Funktionen beteiligt, die von Membranen ausgehen oder in Membranen lokalisiert sind. So gehören alle Rezeptoren einer Zelle zu dieser komplexen Gruppe: Rezeptoren für Hormone, für Wachstumsfaktoren und für den Zell-Zell-Kontakt. Sie sind die Antennen einer Zelle, ohne die auf Dauer eine Zelle untergehen würde.

Ebenfalls wichtig sind Glycoproteine als Membran-gebundene Enzyme und Transportsysteme: Sie repräsentieren die Antigenitä einer Zelle. Zusammengefaßt regulieren sie die Informationsaufnahme und -weitergabe einer Zelle und geben ihr darüber hinaus das jeweils charakteristische, biochemische und morphologische Aussehen. Die erforderlichen Substrate werden über Seitenwege der Glykolyse gebildet. Das primäre Substrat ist jeweils ein Metabolit der Glucose in der Glykolyse (siehe Schema), z. B. Glucose-6-P oder Fructose-6-P.

1. Aus Glucose-6-P wird über Glucose-1-P UDP-Glucose gebildet, aus der das essentielle Glycoprotein- und Glycolipid- Substrat UDP-Galactose durch Epimerisierung gebildet wird.
2. Aus Fructose-6-phosphat werden gebildet
- a) durch Amidierung Glucosamin-6-phosphat, das Substrat für die Bildung der aktivierten Aminozucker:
  - - UDP-N-Acetyl-glucosamin
  - - UDP-N-Acetyl-galactosamin und
  - - CMP-N-Acetyl-neuraminsäure
- b) durch Epimerisierung
  Mannose-6-phosphat, das Substrat für GDP-Mannose und
  GDP-L-Fucose.

Fructose sollte als Infusionssubstrat wegen der bekannten Nebenwirkungen hierfür nicht verwendet werden. Diese hängen mit der raschen Phosphorylierung und dem damit verbundenen ATP-Abfall in der Zelle, gefolgt vom Abbau des entstehenden AMP zu Harnsäure, zusammen.

Um die Versorgung des Baustoffwechsels bei Patienten mit metabolischem Defizit sicherzustellen, wäre eine Infusionslösung erwünscht, die statt bzw. neben D-Glucose einen Baustoff infundiert, mit dem unmittelbar die Störung der essentiellen Funktionen von Rezeptoren oder Transportsystemen des Stoffwechsels rasch behoben werden kann.

Aus GB-PS 20 90 115 sind Nährstoff-Zusammensetzungen bekannt, die enteral oder oral an Patienten vor oder nach einer Operation verabreicht werden. Sie enthalten Lactose, die im Magen- Darm-Trakt aufgrund der dort vorhandenen Lactase in Glucose und Galactose aufgespalten wird. Dies gilt auch für die aus der "Grünen Liste 1989, Aulendorf: Editio Cantor", bekannten Infusionslösungen, die Lactose enthalten und oral bzw. enteral verabreicht werden.

Die parenterale Verabreichung von Galactose ist bisher lediglich bekannt aus dem Aufsatz von John W. Sparks et al., "Parenteral Galactose Therapy in the Glucose-Intolerant Premature Infant", abgedruckt in "J. Pediatr." 1982, S. 255259. Danach wird Galactose parenteral an Frühgeborene verabreicht, die an einer Glucose-Unverträglichkeit leiden. Dabei treten bei den Neugeborenen hyperglycämische Zustände auf, die durch paranterale Galactose-Gaben bekämpft werden. Von der Behandlung von hypoglycämischen Zuständen bei Patienten in der Intensivmedizin, insbesondere in der prä und postoperativen Phase, durch Verabreichung von Galactose ist darin ebensowenig die Rede wie von der Behandlung von Lebererkrankungen, Resorptionsstörungen, der Alzheimer-Krankheit und Diabetes mellitus mit Galactose.

Aufgabe der Erfindung war es, einen Baustoff zu finden, mit dem unmittelbar die Störungen der essentiellen Funktionen von Rezeptoren oder Transportsystemen des Stoffwechsels rasch behoben werden können.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst werden kann durch Verwendung von Galactose zur parenteralen Ernährung und Versorgung von Patienten, die eine Intensivbehandlung benötigen bzw. unter metabolischem Streß stehen.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Galactose zur perenteralen Ernährung und Versorgung von Patienten, die eine Intensivbehandlung benötigen bzw. unter metabolischem Streß stehen, insbesondere in der postoperativen Phase sowie zur Behandlung von Lebererkrankungen, Resorptionsstörungen, der Alzheimer-Krankheit und Streßsituationen bei Diabetes mellitus.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung von Galactose in Form von Infusions- und Injektionspräparaten für die parenterale (d. h. intravenöse, subcutane oder intramusculäre) Verarbeichung auf Basis von Monosacchariden, die zusätzlich zu Galactose gegebenenfalls essentielle Aminosäuren, supplementierende Proteine, anorganische Elektrolyten und übliche Verdünnungs-, pH-Regulierungs-, Stabilisierungs- und Konservierungszusätze enthalten, in denen mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 10 Gew.-% und besonders bevorzugt mindestens 20 Gew.-% des Monosaccharidanteils zu mindestens 50 Mol.-% und vorzugsweise zu 100 Mol.-% aus Galactose und zum Rest aus einer der folgenden Verbindungen bestehen: L-Fucose, D-Mannose, D- Glucosamin, N-Acetylgalactosamin, N-Acetylmannosamin und Mischungen davon.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Galactose in einem Glucosepräparat üblicher Zusammensetzung, in dem 50 bis 100% der D-Glucose durch Galactose (D-Galactose) ersetzt sind.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Galactose in Form von Infusions- und Injektionspräparaten für die parenterale Verabreichung liegen Galactose und D-Mannose vorzugsweise in einem Molverhältnis in dem Bereich von 200 : 1 bis 2 : 1 vor, Galactose und D-Glucosamin liegen vorzugsweise in einem Molverhältnis in dem Bereich von 200 : 1 bis 2 : 1 vor, Galactose und N-Acetylmannosamin liegen vorzugsweise in einem Molverhältnis in dem Bereich von 10 : 1 bis 2 : 1 vor und Galactose und L-Fucose liegen vorzugsweise in einem Molverhältnis in dem Bereich von 200 : 1 bis 2 : 1 vor.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Galactose in Form von Infusions- und Injektionspräparaten für die parenterale Verabreichung liegen D-Mannose und D-Glucosamin vorzugsweise in einem Molverhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10 vor.

Als Aminosäuren können solche Infusions- und Injektionspräparate enthalten Arginin, Phenylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Lysin, Methionin, Histidin, Threonin und/oder Tryptophan in einer Menge von jeweils entsprechend 0,5 bis 10 g pro Liter Infusions- bzw. Injektionslösung. Zusätzlich können sie enthalten Dextran oder Hydroxyethylstärke in einer Menge von bis zu 75 g/l und/oder als Protein Albumin in einer Menge von bis zu 60 g/l. Sie können außerdem als Elektrolyte eine Quelle für Natrium, Kalium-, Calcium- und Magnesiumionen in einer Menge von insgesamt bis zu 200 mval/l Lösung enthalten, wobei das Verhältnis zwischen den einwertigen und den zweiwertigen Elektrolyt-Ionen vorzugsweise in dem Bereich von 35 : 1 bis 10 :1 liegt.

Als Elektrolytanionen enthalten derartige Präparate hauptsächlich organische Anionen und vorzugsweise Salze der D-Galactonsäue und der D-Galacturonsäure. Besonders bevorzugt sind Infusions- und Injektionspräparate für die parenterale Verabreichung, die neben Galactose als weiteres Monosaccharid D-Glucose und/oder D-Fructose enthalten.

Es wurde gefunden, daß bis zu 50 Mol.-% der vorgenannten Vertreter von einem anderen Monosaccharid als D-Galactose gestellt werden können, wenngleich mehr als 75 Mol.-% D-Galactose bevorzugt sind. Reine D-Galactosepräparate sind besonders bevorzugt.

Neben den Monosacchariden (a) können die obengenannten erfindungsgemäßen Präparate außerdem essentielle Aminosäuren (b), bevorzugt in einer Menge von 1 bis 15 g/l je Aminosäure enthalten, wobei die folgenden Vertreter besondes bevorzugt sind: Arginin, Phenylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Lysin, Methionin, Histidin, Threonin, Tryptophan, Cystin und Cystein, sämtliche in der L-Form. Von den vorstehenden Aminosäuren sind Arginin, Phenylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Lysin und Methionin besonders gut geeignet.

Im einzelnen liegen essentielle Aminosäuren mit folgenden bevor zugten Mengenanteilen vor: Arginin (1 bis 8 g/l), Phenylalanin (2-9 g/l), Valin (1-7 g/l), Leucin (2-9 g/l), Isoleucin (1- 8 g/l), Lysin (2-9 g/l), Methionin (2-6 g/l), Histidin (1-5 g/l), Threonin (1-6 g/l) und Tryptophan (0,5-2,5 g/l).

Vielfach wird der Aminosäureanteil erst in der Endlösung mit dem Kohlenhydratanteil kombiniert. Pulver- und andere vorgefertigte Konfektionsformen sind jedoch ebenfalls möglich.

Eine weitere mögliche Komponente der erfindungsgemäßen Präpa rationen sind supplementierende Proteine, die den Nährstoffbedarf des unter Streß leidenden Patienten ergänzen. Besonders bevorzugt sind γ-Globuline und Albumine, wie γ-Globulin der Cohn- Fraktionen II, III und IV von Meerschweinchen, Hühnern, Hunden, Pferden, Kaninchen, Schafen und Ziegen, Lactalbumin, Ovalalbumin und Serumalbumin. Präparate dieser Gruppe sind im Handel erhätlich, z. B. als γ-Venin® und Humanalbumin® oder Humanalbumin Biotest 5%®.

Die bevorzugte Menge der Proteine liegt im Bereich von 2,5 bis 10 g/l Lösung. Neben den obengenannten können auch andere wasserlösliche Proteine zugesetzt werden. Die Albuminmenge ist im allgemeinen etwas größer und entspricht 2,5 bis 10% der fertigen Infusion- bzw. Injektionslösung.

Komplex kompoundierte Galactosepräparationen enthalten im allgemeinen auch Elektrolyte, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid und Magnesiumchlorid (7 H₂O, wobei das Verhältnis der einwertigen zu den zweiwertigen Kationen im allgemeinen bevorzugt im Bereich von 35 : 1 bis 10 : 1 liegt. Das Alkali-Kation wird vorwiegend vom Natrium gestellt.

Daneben enthalten die fertigen Präparate Wasser und gegebenenfalls Puffer wie Natriumhydrogenphosphat und Natriumacetat. Gegebenenfalls können auch Plasmastreckmittel als Blutersatzmittel enthalten sein, z. B. Dextran in einer Menge von vorzugsweise 40 bis 75 g/l, wie "4% Dextran 40E®" und "6% Dextran 60®" oder "Dextran 40®" bzw. "60®" oder "75®" oder Poly(0,2-hydroxyethyl)stärke in einer Menge von 40 bis 75 g/l, wie z. B. Plasmasteril®.

Wenn Plasmaexpander in der Lösung enthalten sind, kann Albumin weggelassen werden. Bis zu 60 g/l Albumin sind ansonsten zweckmäßig. γ-Globulin und Albumin werden meistens erst während oder kurz vor der Applikation in die Infusionslösung injiziert. Auch die Galactose kann einer bekannten Injektionslösung oder Infusionslösung durch Injektion kurz vor Applikation zugesetzt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate können in fester Form oder als Lösung vorliegen, wobei vor der Applikation auf die richtige Verdünnung gelöst bzw. verdünnt werden muß. So können zur Zubereitung der Präparate Ampullen mit einer 50%igen Galactoselösung verwendet werden.

Die Präparate sind auch als Sirup herstellbar. In der Regel wird eine konzentrierte Galactoselösung aus einer Ampulle mit einer Standard-Infusionslösung oder -Injektionslösung gemischt.

Die Zumischung erfolgt meistens bei Herstellung der Infusions- Endlösung, um die oben angegebenen Konzentrationswerte einzustellen. Geeignete Galactosekonzentrationen bietet eine 1- bis 10%ige Lösung. Im gegebenen Fall kann die Glucosekonzentration 10 bis 0% reichen. Die in den folgenden Beispielen angewendeten Präparate entsprachen 5% Galactose in einer Basiselektrolyt-Infusionslösung mit oder ohne weitere Komponenten.

Die erfindungsgemäß hergestellten Präparationen eignen sich zur Behandlung von allen Formen des metabolischen Stresses, insbesondere bei hepatischem Koma und bei anderen Intensivstation-Patienten, die parenteral ernährt werden müssen, z. B. nach schweren Operationen, Unfällen, bei chronisch konsumierenden Erkrankungen, bei Resorptionsstörungen, z. B. ausgedehnten entzündlichen Darmerkrankungen oder ausgedehnten Dünndarmresektionen. Ein besonderes Anwendungsgebiet liegt vor bei Streßsituationen im Falle von Diabetes mellitus, z. B. bei hypoglycämischen Zuständen. Interessanterweise gelingt es, mit Galactosegaben die Hämoglobin-gebundenen Glucose-Werte relativ schnell wieder auf ein Normalniveau zu bringen, falls eine Entgleisung konstatierbar ist (HbA₁- und HbA₁ C-Werte); dies ist unmittelbar mit der biochemischen Substitutionswir kung der Galactose erklärbar, wenngleich hier keine Festle gung auf irgendeine Theorie beabsichtigt ist.

Eine weitere Applikationsvariante liegt zur Bekämpfung der Symptome der Alzheimer′schen Krankheit vor. Beim Morbus Alz heimer ist der Glucose-Verbrauch im Gehirn gesteigert, wie erst kürzlich auf der Alzheimer-Tagung in Berlin 1989 berich tet wurde. Das Gehirn ist hierbei einem potentiellen Sub stratmangel für Glykolipide (Ganglioside) und Glykoproteine unterworfen, was durch Galactose-Gaben behoben werden kann. Es hat sich gezeigt, daß dabei das streng glucosebedürftige Gehirn gut mit Galactose versorgt werden kann.

Allgemein sind die erfindungsgemäß hergestellten Präparate bei den ver schiedensten Schädel-Hirn-Traumata anwendbar, wie Schlagan fall, Hirnerschütterungen und sonstigen metabolisch bedingten Erkrankungen.

Nach parenteraler Gabe von D-Galactose (800 mg/kg) findet sich erwartungsgemäß ein Anstieg von UDP-Galactose um einen Faktor von 2-3, UDP-Glucose, die sich direkt aus UDP-Galac tose bilden kann, steigt ebenfalls an, wenn auch nicht so drastisch. Anschließend wird Galactose, sofern sie nicht für die Glykansynthese (von Glykoproteinen, Glykolipiden) genutzt wird, teilweise in Aminosäuren umgewandelt. Deutlich meßbar vor allem im Gehirn ist hier die Umwandlung in Glutaminsäure und Gamma-Aminobuttersäure (= GABA). Beide besitzen im gesunden Gehirn Neurotransmitterfunktion. Die gebildete Menge im Gehirn an Glutamat reicht bis zu 2 µmol/g Frischgewicht, die von GABA bis zu 0,3 µmol/g (Normalwerte: 8,7 bzw. 2,3 µmol/g).

Das Gehirn zeichnet sich gegenüber dem Hauptstoffwechselor gan, der Leber, durch diesen Befund in besonderer Weise aus. Die Glutamat- und GABA-Synthese wird erfindungsgemäß verbes sert, beide Substanzen sind essentiell für die Hirnfunktion, die bei "Intensivstation"-Patienten und M. Alzheimer-Patienten meist eingeschränkt ist. Gleichzeitig wird dadurch erreicht, daß Aminogruppen ver braucht werden. Damit dient diese Medikation gleichzeitig der Entgiftung, da diese Aminogruppen Vorläufer für Ammoniak sind. Ammoniak fällt vor allem beim Leberkoma in großen Mengen an und führt zu starken Beeinträchtigungen zerebraler Funktionen (Enzephalopathie). Durch Gabe von Galactose kann damit zur Entgiftung beigetragen werden.

Es wurde gefunden, daß durch Infundieren von D-Galactose enthaltenden Lösungen eine rasche und merkliche Erholung der Patienten eintritt, was mit den bisherigen Glucose enthalten den Lösungen nicht der Fall ist. Eine mögliche Erklärung für diese Feststellung könnte folgende sein.

Die Enzyme des Baustoffwechsels sind verständlicherweise weniger aktiv als die des Energiestoffwechsels. Daher wird ein Sub stratmangel bei der Biosynthese von Glycoproteinen oder Gly colipiden erst später manifest als ein Energiemangel. Dann jedoch mit der Folge, daß Störungen essentieller Funktionen von Rezeptoren oder Transportsystemen auftreten. Wenn bei spielsweise der Insulin-Rezeptor, ein Glycoprotein, durch unzureichende Glycosylierung defekt wird, kann Insulin von der Zelle nicht mehr erkannt werden und seine Funktion nicht mehr in ausreichendem Maße ausüben. Das gilt für alle Hormone oder Regulatoren, die für die Einleitung ihrer Funktion die Bindung an einen membranären Rezeptor benötigen.

Gibt man nun den Infusionslösungen einen Zusatz von essen tiellen Substraten für den Baustoffwechsel zu, primär D- Galactose und/oder D-Glucosamin, kommt es zu einer unmittel baren Aktivierung des Baustoffwechsels.

D-Galactose wird sehr rasch über D-Galactose-1-phosphat in UDP-D-Galactose umgewandelt; diese Bildung erfolgt nicht über UDP-Glucose. Überschüssige UDP-Galactose kann jedoch über UDP-Glucose (durch Epimerisierung) in die Glykolyse einge schleust werden. Primär steht jedoch genügend UDP-Galactose für den Baustoffwechsel zur Verfügung.

Entsprechend verhält es sich mit D-Glucosamin. Dieser Amino zucker wird in der Zelle ebenfalls nach Phosphorylierung in die für die Biosynthese notwendigen aktivierten Aminozucker UDP-N-Acetylglucosamin, das epimere UDP-N-Acetylgalactosamin und nach einigen weiteren Schritten in CMP-N-Acetylneuramin säure umgewandelt. Das nachfolgende Schema macht dies deutlich.

Reaktionsschema 3

Die aktivierte D-Mannose und die sich aus ihr herleitende L- Fucose kommen im Organismus in geringerer Konzentration als die UDP-Zucker vor. Es ist möglich, daß für die Aufrechter haltung ausreichender Konzentrationen die endogene Bildung aus Fructose-6-phosphat oder die Reutilisierung ausreicht.

Es ist außerordentlich vorteilhaft, eine Infusionslösung mit Galactose zu substituieren, z. B. als 1%ige Lösung. Die Gefahr der Kataraktbildung ist nicht gegeben. Sie tritt bei Ratten erst nach 3 bis 4 Wochen ein, wenn die gesamte Nahrung zu 40% aus Galactose besteht.

Die Verwendung von Galactose bei Patienten in einer metaboli schen Streß-Situation erscheint auch aus einem weiteren Grun de sinnvoll. Überschüssige D-Galactose wird sehr gut in Ami nosäuren umgewandelt. Dazu müssen die entsprechenden Zwi schenstufen aminiert werden. Galactose hilft daher den Ein satz nicht-essentieller Aminosäuren in Infusionslösungen zu mindern.

Darüber hinaus wird bei Patienten mit hepatischem Coma durch Einsatz von Galactose die Ammoniakbildung eingeschränkt, indem Aminogruppen für die nun notwendigen Transaminierungen erforderlich werden. Der Galactose wird ein "Protein-sparen der Effekt" zugeordnet, der vermutlich auf diesem Mechanismus beruht.

Beispiel 1

Zur Herstellung eines erfindungsgemäß verwendbaren D-Galactosepräparats wurde reine D-Galactose, gegebenenfalls zusammen mit weiteren Verbin dungen der weiter oben genannten Monosaccharide zu einer konzentrierten Lösung angesetzt. Diese Galactose-Grundzusam mensetzung wird dann unter Verdünnung einer bekannten Standard- oder Spezial-Infusionslösung zugemischt, wobei die gewünschte Endkonzentration, entsprechend einer 1- bis 10% igen Konzentration an D-Galactose,eingestellt wird. Die in fundierten oder injizierten Lösungen sind so kompoundiert, daß parenteral täglich etwa 100 bis 800 mg/kg an einen menschlichen Patienten, verabreicht werden. Es zeigt sich, daß die Galactose-Gabe bei gleicher Wirkung deutlich gerin ger ist als eine entsprechende Gabe an D-Glucose, was man besonders eindrucksvoll anhand einer Konzentrationsreihe aus Galactose/Glucose erkennen kann, wenn die Galactose-Konzen tration stetig steigt. Mindestens 5% der Monosaccharide sollen von einem Monosaccharid der weiter oben angegebenen Gruppe gestellt werden. In der folgenden Tabelle sind eine Reihe von speziellen Präparaten verzeichnet, die gleich zeitig stellvertretend für bevorzugte Präparate stehen. Ga laktose kann als Glucose-Supplement für Glucose bzw. Fructose dienen oder aber als Substitut angesehen werden. Parenterale Gaben an Galactose sind deshalb auch mit reiner Galactose bzw. einer Lösung in aqua dest. möglich.

Beispiel 21

Zur Herstellung eines Sirups wurden in 100 ml Wasser 40 g D- Galactose, 8 g Stärkesirup DAB, Konservierungsmittel (wie 60 mg Methyl-4-hydroxybenzoat, 40 mg Propyl-4-hydroxybenzoat, jeweils das Natriumsalz) und ggf. zusätzlich Vitamine wie Retinolpalmitat (27,5 mg), entsprechend 50 000 I.E. Vitamin A, 0,25 mg Cholecalciferol®, entsprechend 10 000 I.E. Vitamin D₃, 0,01 mg Cyanocobalamin, 2 mg Thiamin-hydrochlorid (Vita min B₁), 10 mg Nicotinamid, 100 mg Ascorbinsäure (Vitamin C), 1 mg DL-α-Tocopherol (Vitamin E), 40 mg Orotsäure und 300 mg Calciumphospholactat gelöst. Der Sirup wurde nach einem Therapieregime streßbelasteten Patienten verabreicht.

Beispiel 22

Einem männlichen Patienten von 68 Jahren mit deutlicher hepa tischer Encephalopathie (Leberkoma) und starken Bewußtseins störungen wurde enteral 4mal täglich ein Teelöffel D-Galac tose (je ca. 6 g) im Tee gegeben. Bereits innerhalb des ersten Behandlungstages trat ein nahezu vollständiger Rückgang der Bewußtseinstrübung ein. Die Bewußtseinstrübung setzte nach Unterbrechung der Therapie innerhalb eines Tages wieder ein, während nach Wiederaufnahme der Galactose-Gabe Remission festgestellt wurde. Das Grundleiden wurde durch diese Behand lung zwar nicht beseitigt, aber ein gravierendes Symptom wurde in wesentlichem Maße gelindert.

Beispiel 23

Ein männlicher Patient mit langjährigem Diabetes mellitus und mit Insulintherapie (täglich ca. 75 I.E. Humaninsulin), der unter heftigen Hypoglykämiezuständen mit teilweiser Bewußtlo sigkeit litt, erhielt nach Einsetzen hypoglykämischer Symp tome (etwa ab ca. 65 mg % Blutzuckerwert), 12 g Galactose anstelle der üblichen Glucosegabe. Der hypoglykämische Zu stand wurde bereits in wenigen Minuten vollständig beseitigt. Die Wirkung der Galactose war doppelt so schnell wie die von Traubenzucker und ohne Einleitung zu starker Reaktionen der Gegensteuerung therapierbar. Prophylaktische Galactosega ben bewirkten, daß sich der Blutzucker auf einem Normalniveau hervorragend einpendelte. Die Tendenz zu Hypoglykämien konnte wesentlich eingedämmt werden, ohne daß der Patient seiner seits in eine hyperglykämische Phase verfiel.

Beispiel 24

Im Tierversuch wurden Wistarratten von ca. 250 g Körperge wicht mit parenteralen Gaben von 100 bis 800 mg D-Galactose pro kg Körpergewicht versorgt. Die Organe wurden nach Ether narkose entnommen, und der säurelösliche Überstand der Or gane wurde nach dieser Entfernung der Proteine auf Aminosäu ren in einem Aminosäureanalysator analysiert. Die Veränderun gen in der Organversorgung waren detektier- und reproduzier bar.

Beispiel 25

Eine 75jährige Patientin mit fortgeschritten erkranktem Mor bus Alzheimer wurde mit 5 Teelöffeln D-Galactose täglich versorgt. Bereits nach wenigen Tagen trat eine Zustandsver besserung ein. Der Krankheitsfortschritt kam fast vollständig zum Stillstand, woraus geschlossen werden kann, daß der Ausbruch der Alzheimer′schen Krankheit bei frühzeitiger Dia gnose und Therapie mit Galactose zumindest wesentlich verzögert werden kann.

Claims

1. Verwendung von Galactose zur parenteralen Ernährung und Versorgung von Patienten, die eine Intensivbehandlung benötigen bzw. unter metabolischem Streß stehen, insbesondere in der postoperativen Phase, sowie zur Behandlung von Lebererkrankungen, Resorptionsstörungen, der Alzheimer-Krankheit und Streßsituationen bei Diabetes mellitus.

2. Verwendung von Galactose nach Anspruch 1 in Form von Infusions- und Injektionspräparaten für die parenterale Verabreichung auf Basis von Monosacchariden, die zusätzlich gegebenenfalls essentielle Aminosäuren, supplementierende Proteine, anorganische Elektrolyten und übliche Verdünnungs-, pH-Regulierungs-, Stabilisierungs- und Konservierungszusätze enthalten, in denen mindestens 5 Gew.-% des Monosaccharidanteils zu mindestens 50 Mol.-% aus Galactose und zum Rest aus einer der folgenden Verbindungen bestehen: L-Fucose, D-Mannose, D-Glucosamin, N-Acetylgalactosamin, N-Acetylmannosamin und Mischungen davon.

3. Verwendung von Galactose nach Anspruch 2, wobei mindestens 10 Gew.-% des Monosaccharidanteils die in Anspruch 2 angegebene Zusammensetzung haben.

4. Verwendung von Galactose nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 20 Gew.-% des Monosaccharidanteils die in Anspruch 2 angegebene Zusammensetzung haben.

5. Verwendung von Galactose nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Galactose und D-Mannose in einem Molverhältnis in dem Bereich von 200 : 1 bis 2 : 1 vorliegen.

6. Verwendung von Galactose nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Galactose und D-Glucosamin in einem Molverhältnis in dem Bereich von 200 : 1 bis 2 : 1 vorliegen.

7. Verwendung von Galactose nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Galactose und N-Acetylmannosamin in einem Molverhältnis in dem Bereich von 10 : 1 bis 2 : 1 vorliegen.

8. Verwendung von Galactose nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Galactose und L-Fucose in einem Molverhältnis in dem Bereich von 200 : 1 bis 2 : 1 vorliegen.

9. Verwendung von Galactose nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Galactose das einzige Monosaccharid ist.

10. Verwendung von Galactose nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in einem Glucosepräparat üblicher Zusammensetzung, in dem 50 bis 100% der D-Glucose durch Galactose ersetzt sind.