DE69910746T2

DE69910746T2 - Wässrige Lösung für parenterale Nahrung

Info

Publication number: DE69910746T2
Application number: DE69910746T
Authority: DE
Inventors: Jaime Dr. Guardiola; Martin Dr. Wolf
Original assignee: B Braun Melsungen AG
Current assignee: B Braun Melsungen AG
Priority date: 1999-06-26
Filing date: 1999-06-26
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2019-06-27
Also published as: PL340991A1; PT1062879E; BRPI0002872B8; SK284190B6; DE69910746D1; RU2242990C2; HUP0002397A2; SK9572000A3; PL195782B1; US6337094B1; CN1279068A; BR0002872B1; BR0002872A; EP1062879B1; EP1062879A1; CZ20002390A3; ES2205646T3; HU0002397D0; CZ302247B6; CN1172685C

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine wässrige Lösung für die parenterale Ernährung von Säugern.
EP 0 671 166 A2 offenbart ein Infusionspräparat für die Verwendung zur Nahrungszufuhr. Es umfasst Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und Fettemulsion. Die Beispiele offenbaren mehrere Muster von Aminosäuren.
Ebenso offenbart DE 43 16 326 C1 verschiedene Patente von Aminosäuren für die gesamte parenterale Ernährung durch perivenöse Applikation.
Ähnlich wie diese Offenbarung von DE 43 16 326 C1 offenbart DE 39 16 903 A1 eine wässrige Zusammensetzung für parenterale Ernährung, die insbesondere durch ein spezifisches Aminosäuremuster definiert ist.
R. Zander, Infusionsther. Transfusionsmed. 1993; 20: 217–235, offenbart ein spezielles Grundkonzept für Infusionslösungen. Insbesondere sollten die Konzepte des Basenüberschusses (BE mmol/l und BE pot. mmol/l) eingeführt werden, um einen Hinweis auf potentielle Veränderungen im HCO₃ ^–-Pool nach der Infusion und Verstoffwechselung von Infusionslösungen zu ergeben. Dies gilt auch für Blutderivate, wo eine Transfusionsacidose sowie -alkalose auftreten kann, und für die Hämodialyse und peritoneale Dialyse, wo mit dem Auftreten von Acidose und Alkalose während der Therapie gerechnet werden muss. Die oben genannten Muster von Aminosäurelösungen, die zum Teil auf dem Markt erhältlich sind, erfüllen nicht die Anforderungen des Konzepts eines Basenüberschusses.
Es war also das Ziel der Erfindung, eine wässrige Lösung für die parenterale Ernährung von Säugern bereitzustellen, die die Anforderungen dieses Konzepts erfüllt.
Die Lösung der oben genannten Aufgabe erfolgt in einer ersten Ausführungsform durch eine wässrige Lösung für die parenterale Ernährung von Säugern, bestehend aus:

a) einem Muster von Aminosäuren, berechnet auf der Basis von 100 g/l Aminosäuren:

Isoleucin	4,0–5,5 g/l
Leucin	8,0–10,0 g/l
Lysin	6,0–8,0 g/l
Methionin	4,0–6,0 g/l
Phenylalanin	4,0–6,0 g/l
Threonin	4,0–6,0 g/l
Tryptophan	1,0–2,0 g/l
Valin	6,0–8,0 g/l
Arginin	10,0–12,0 g/l
Histidin	1,5–3,5 g/l
Alanin	9,0–12,0 g/l
Aminoessigsäure (Glycin)	11,0–16,0 g/l
Asparagin	0–1,0 g/l
Asparaginsäure	5,5–8,0 g/l
Acetylcystein	0–2,5 g/l
Glutaminsäure	6,0–10,0 g/l
Ornithin	0–1,0 g/l
Prolin	4,0–6,0 g/l
Serin	1,0–3,0 g/l
Tyrosin	0,1–0,5 g/l
Taurin	0–4,0 g/l

b) einem Muster von Elektrolyten:

Natrium	0–100,0 mmol/l
Kalium	0–80,0 mmol/l
Magnesium	0–8,0 mmol/l
Calcium	0–8,0 mmol/l und/oder
Zink	0–0,08 mmol/l
Phosphat	0–20,0 mmol/l
Chlorid	0–120,0 mmol/l
Acetat	0–120,0 mmol/l
Zitronensäure	0–10,0 mmol/l
Malat	0–80,0 mmol/l
Lactat	0–10,0 mmol/l
Glycerophosphat	0–30,0 mmol/l und/oder
Gluconat	0–120,0 mmol/l

c) gegebenenfalls einer Kohlenhydratlösung (Zucker) und/oder einer Fettemulsion.

Die parenterale Ernährung muss den Körper mit allen Komponenten versorgen, die für das Wachstum und die Gewebebildung notwendig sind. Die Aminosäuren spielen eine herausragende Rolle, da sie die Grundkomponenten für die Proteinsynthese sind. Um eine optimale Verwertung der Aminosäuren zu gewährleisten, ist die Verabreichung einer zusätzlichen Energiequelle erforderlich. Dies kann zum Teil in Form der gegebenenfalls verwendeten Kohlenhydrate erreicht werden. Da Glucose direkt verwertet werden kann, ist sie das Kohlenhydrat der Wahl, aber genauso kann auch Xylit anstelle von oder als teilweiser Ersatz von Glucose verwendet werden.
Im Stand der Technik wird selbstverständlich auch die Verwendung anderer Kohlenhydrate offenbart.
Elektrolyte werden verabreicht, um die Stoffwechsel- und physiologische Funktion aufrechtzuerhalten. Sie gewährleisten eine ausreichende parenterale Nahrungszufuhr mit der wässrigen Lösung.
Nach der intravenösen Infusion stehen die Bestandteile der Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung aufgrund des speziellen Musters der Bestandteile unmittelbar für den Stoffwechsel zur Verfügung. Daher sind keine weiteren Untersuchungen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit notwendig. Ein Teil der Aminosäuren wird für die Proteinsynthese verwendet, wobei der Rest wie folgt aufgebrochen wird: Die Aminogruppen werden durch Transaminierung abgetrennt, und die Kohlenstoff-Struktureinheit wird entweder im Zitronensäurecyclus zu CO₂ oxidiert oder in der Leber als Substrat für die Gluconeogenese verwertet. Die Aminogruppen, die durch Proteinabbau im Muskelgewebe resultieren, werden zur Leber transportiert, wo Harnstoff synthetisiert wird. Die Bestandteile der wässrigen Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung sind natürlich vorkommende Substanzen oder metabolische Zwischenstufen, und ihre Konzentration nach einer geeigneten Infusion ist ähnlich den physiologischen Werten.
Der Gesamtgehalt der Aminosäuren kann nach den Bedürfnissen des Patienten, dem sie verabreicht werden, variiert werden. Der Gesamtgehalt der Aminosäuren in wässrigen Lösungen gemäß der vorliegenden Erfindung kann also zwischen 20 und 180 g/l variieren. Dennoch ist zu gewährleisten, dass der Rahmen des oben genannten Musters nicht verlassen wird. Dementsprechend müssen die angegebenen Werte für eine höhere oder niedrigere Konzentration entsprechend dividiert oder multipliziert werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde der pH-Wert der Lösungen in Bezug auf die physiologische Säure-Base-Bilanz optimiert. Dementsprechend liegen die pH-Werte der wässrigen Lösungen besonders bevorzugt im Bereich von 4,8 bis 6,5.
Die Verwendung von wenigstens 20 Gew.-% verzweigtkettiger Aminosäuren ist besonders bevorzugt. W. Hartig, Moderne Infusionstherapie, Parenterale Ernäh rung, VEB Johann Ambrosius Barth 1989, Seite 451 bis 455, beschreibt eine bevorzugte Auswahl von Aminosäuren gemäß Rose. Die Tabelle auf Seite 451, die sich nur auf essentielle Aminosäuren bezieht, gibt die Menge der verzweigtkettigen Aminosäuren Isoleucin, Leucin und Valin mit 40,9% an. Entsprechend einer bevorzugten Aminosäurelösung mit einem Gehalt an essentiellen Aminosäuren in einer Menge von 42%. Diese Menge an verzweigtkettigen Aminosäuren entspricht einer Menge von 17,2 Gew.-%.
Andererseits steht gemäß der vorliegenden Erfindung eine erhebliche Vergrößerung der Menge der verzweigtkettigen Aminosäuren im Vergleich zum obigen Rose-Muster (ungefähr 18 Gew.-%) zur Verfügung. Diese Verbesserung führt zu einer Annäherung an das Aminosäuremuster von Eiprotein, für das die vollständige Bioverfügbarkeit angenommen wird.
In dieser Hinsicht ist nicht nur die Menge der verzweigtkettigen Aminosäuren wichtig, sondern auch ihr Verhältnis zur Menge der anderen Aminosäuren. Insbesondere dominieren die verzweigtkettigen Aminosäuren aufgrund ihrer relativ schlechten Löslichkeit die Löslichkeit der Aminosäuren als solche (und schränken diese insbesondere ein). Gemäß den Kenntnissen der Erfinder ist keine andere Aminosäurelösung bekannt oder verfügbar, die eine Aminosäurekonzentration von wenigstens 15 Gew.-% hat und eine Menge an verzweigtkettigen Aminosäuren von 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren, oder mehr enthält. Dementsprechend ist die Menge der verzweigten Aminosäuren für Aminosäurelösungen mit der bevorzugten hohen Konzentration, wie 16 oder 18% (Gew.-% Aminosäuren), von besonderer Wichtigkeit.
Es wird auch davon ausgegangen, dass der potentielle Basenüberschuss der verwendeten Aminosäurelösung 20 mmol/Tag nicht überschreitet, indem man die maximale empfohlene Dosis von Aminosäuren, 2 g Protein/kg Körpergewicht pro Tag, verwendet.
Es wurde davon ausgegangen, dass durch die Auswahl der Elektrolytzusammensetzung (Chlorid, Acetat, Malat, Citrat im Falle der elektrolythaltigen Lösungen) sowie durch Verwendung der Aminosäuresalze allein (Lysin/Lysinacetat, aber auch die verfügbaren Aspartate, Glutamate und Pyroglutamate) der potentielle Basenüberschuss vorzugsweise zwischen –10 und +10 mmol/l im Endprodukt liegen sollte. Bei den elektrolythaltigen Varianten der wässrigen Lösung sollte der potentielle Basenüberschuss vorzugsweise nahe bei 0 (+/-5 mmol/l) liegen. Bei den elektrolytfreien Varianten der Lösungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Möglichkeit der Einstellung des Basenüberschusses begrenzt, da die Lösungen chloridfrei sein müssen und der potentielle Basenüberschuss in diesen Lösungen daher vorzugsweise im Bereich von –15 bis –8 mmol/l variiert. Der relativ negative Basenüberschuss der elektrolytfreien Varianten der Lösungen gemäß der vorliegenden Erfindung verursacht keine Probleme, wenn insbesondere die elektrolytfreie Aminosäurelösung Teil des Therapiekonzepts ist.
Elektrolytfreie Aminosäurelösungen müssen mit Elektrolytlösungen gemischt werden, um die Elektrolytaufnahme des Patienten während der Verabreichung auszugleichen. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung beruhen insbesondere auf der Erfahrung auf dem Gebiet der bekannten Aminosäurelösungen, die schon seit vielen Jahren auf dem Markt sind. Das spezielle Muster der Aminosäuren gemäß der vorliegenden Erfindung ist das Ergebnis vieler Jahre klinischer Experimente mit Lösungen, die auf dem Markt erhältlich sind, jetzt mit der neuen Entwicklung, die außer dem Aminosäuremuster auch den physiologischen Aspekt des Basenüberschusses, den galenischen Aspekt der Zubereitungen und die Stabilität des Produkts berücksichtigt. Im Hinblick auf die hohe Löslichkeit der Aminosäuren, wenn man das oben genannte Muster befolgt, kann eine große Variation der Menge der Aminosäuren und des Elektrolyten bereitgestellt werden. So kann dieselbe Grundlösung auch die Basis für eine 10%ige Lösung sein (entsprechend 100 g/l Aminosäuren, die anderen Konzentrationen von 3, 5, 8 oder sogar 16 bis 18% entsprechen).
Wenn die wässrige Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung Aminosäuren und Kohlenhydrate wie Glucose in einem Behälter enthält, findet gewöhnlich eine Reaktion zwischen diesen Komponenten statt, die hauptsächlich von der Temperatur und auch vom Sauerstoffgehalt des Gemischs abhängt. Die sogenannte Maillard-Reaktion bewirkt eine gelbe Farbe des Endprodukts. Dies gilt insbesondere im Falle der gesamten parenteralen Lösungen, die auf dem Markt sind. Diese Lösungen werden daher aseptisch ohne die übliche Wärmesterilisation bei Temperaturen oberhalb 121°C hergestellt.
Die Reaktion zwischen Glucose und Aminosäuren endet mit der Bildung von Maillard-Produkten (gelb/braun gefärbte Kondensationsprodukte), was somit zu einem Konzentrationsverlust einiger der verfügbaren Aminosäuren in der Lösung führt. Dieses Phänomen wurde in der Literatur ausführlich beschrieben. Es ist wichtig, in diesem Zusammenhang den Einfluss der physiologischen Salze (Phosphat, Glycerophosphat, Acetat, Chlorid, Citrat, Lactat und Malat) auf die Reaktionskinetik der oben genannten Maillard-Reaktion zu kennen, welche letztlich die Stabilität der Lösung und schließlich die Lagerbeständigkeit des medizinischen Präparats beeinflusst. Dieser Zusammenhang ist nicht oder nur selten untersucht und veröffentlicht worden. Die verschiedenen Lösungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind in Bezug auf den Basenüberschuss sowie auf die Kinetik der oben genannten Maillard-Reaktion optimiert.
Der Basenüberschuss kann wie folgt berechnet werden: Basenüberschuss (BE) = ν – (TA + 24)TA: Titrationsacidität (mmol/l NaOH, um den pH-Wert 7,4 zu erreichen)
24 mmol/l Natriumhydrogencarbonat in Blut Potentieller BE (pot. BE) = (ME + BE)ME: metabolischer Effekt (Metabolisierung von R-COOH > CO₂)
z. B.: ME = (Acetatkonzentration) + (Lactatkonzentration) + 2 (Malatkonzentration) + 3 (Citratkonzentration)

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die wässrige Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass das Muster der Aminosäuren, berechnet auf der Basis von 100 g/l Aminosäuren, wie folgt ist:

Isoleucin	4,7–5,3 g/l
Leucin	8,5–9,5 g/l
Lysin	6,5–7,5 g/l
Methionin	4,0–5,0 g/l
Phenylalanin	4,5–5,5 g/l
Threonin	4,0–5,0 g/l
Tryptophan	1,5–1,7 g/l
Valin	6,0–7,0 g/l
Arginin	11,0–12,0 g/l
Histidin	2,5–3,5 g/l
Alanin	10,0–11,0 g/l
Aminoessigsäure (Glycin)	11,0–12,0 g/l
Asparagin	0–0,5 g/l
Asparaginsäure	5,5–6,0 g/l
Acetylcystein	0,2–1,0 g/l
Glutaminsäure	6,0–8,0 g/l
Ornithin	0–0,5 g/l
Prolin	5,0–6,0 g/l
Serin	2,0–3,0 g/l
Tyrosin	0,1–0,5 g/l
Taurin	0–2,5 g/l

Genauso ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass das Muster der Elektrolyten wie folgt ist:

Natrium	25,0–75,0 mmol/l
Kalium	20,0–30,0 mmol/l
Magnesium	20,0–30,0 mmol/l
Calcium	0–4,0 mmol/l und/oder
Zink	0–0,04 mmol/l
Phosphat	5,0–15,0 mmol/l
Chlorid	25,0–75,0 mmol/l
Acetat	25,0–75,0 mmol/l
Zitronensäure	1,0–3,0 mmol/l
Malat	0–40,0 mmol/l
Lactat	0–5,0 mmol/l
Glycerophosphat	5–30,0 mmol/l und/oder
Gluconat	25–120,0 mmol/l.

Der Ausdruck "Säuger" gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst selbstverständlich alle Arten von Säugern, insbesondere Menschen.
Ausführungsform:

Claims

Wässrige Lösung für die parenterale Ernährung von Säugern, bestehend aus: a) einem Muster von Aminosäuren, berechnet auf der Basis von 100 g/l Aminosäuren: Isoleucin 4,0–5,5 g/l Leucin 8,0–10,0 g/l Lysin 6,0–8,0 g/l Methionin 4,0–6,0 g/l Phenylalanin 4,0–6,0 g/l Threonin 4,0–6,0 g/l Tryptophan 1,0–2,0 g/l Valin 6,0–8,0 g/l Arginin 10,0–12,0 g/l Histidin 1,5–3,5 g/l Alanin 9,0–12,0 g/l Aminoessigsäure (Glycin) 11,0–16,0 g/l Asparagin 0–1,0 g/l Asparaginsäure 5,5–8,0 g/l Acetylcystein 0–2,5 g/l Glutaminsäure 6,0–10,0 g/l Ornithin 0–1,0 g/l Prolin 4,0–6,0 g/l Serin 1,0–3,0 g/l Tyrosin 0,1–0,5 g/l Taurin 0–4,0 g/l

b) einem Muster von Elektrolyten: Natrium 0–100,0 mmol/l Kalium 0–80,0 mmol/l Magnesium 0–8,0 mmol/l Calcium 0–8,0 mmol/l und/oder Zink 0–0,08 mmol/l Phosphat 0–20,0 mmol/l Chlorid 0–120,0 mmol/l Acetat 0–120,0 mmol/l Zitronensäure 0–10,0 mmol/l Malat 0–80,0 mmol/l Lactat 0–10,0 mmol/l Glycerophosphat 0–30,0 mmol/l und/oder Gluconat 0–120,0 mmol/l

und c) gegebenenfalls einer Kohlenhydratlösung und/oder einer Fettemulsion.
Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Aminosäuren im Bereich von 20 bis 180 g/l variiert.
Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert im Bereich von 4,8 bis 6,5 liegt.
Lösung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Menge von 20 Gew.-% verzweigtkettiger Aminosäuren.
Lösung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Menge von wenigstens 42 Gew.-% essentieller Aminosäuren.
Lösung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Menge von wenigstens 24% Vorstufen, die aus Asp, Glu und/oder Arg ausgewählt sind.
Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der potentielle Basenüberschuss im Bereich von –10 bis +10 mmol/l liegt.
Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie sulfitfrei ist.
Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Muster der Aminosäuren, berechnet auf der Basis von 100 g/l Aminosäuren, wie folgt ist: Isoleucin 4,7–5,3 g/l Leucin 8,5–9,5 g/l Lysin 6,5–7,5 g/l Methionin 4,0–5,0 g/l Phenylalanin 4,5–5,5 g/l Threonin 4,0–5,0 g/l Tryptophan 1,5–1,7 g/l Valin 6,0–7,0 g/l Arginin 11,0–12,0 g/l Histidin 2,5–3,5 g/l Alanin 10,0–11,0 g/l Aminoessigsäure (Glycin) 11,0–12,0 g/l Asparagin 0–0,5 g/l Asparaginsäure 5,5–6,0 g/l Acetylcystein 0,2–1,0 g/l Glutaminsäure 6,0–8,0 g/l Ornithin 0–0,5 g/l Prolin 5,0–6,0 g/l Serin 2,0–3,0 g/l Tyrosin 0,1–0,5 g/l Taurin 0–2,5 g/l
Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Muster der Elektrolyten wie folgt ist: Natrium 25,0–75,0 mmol/l Kalium 20,0–30,0 mmol/l Magnesium 20,0–30,0 mmol/l Calcium 0–4,0 mmol/l und/oder Zink 0–0,04 mmol/l Phosphat 5,0–15,0 mmol/l Chlorid 25,0–75,0 mmol/l Acetat 25,0–75,0 mmol/l Zitronensäure 1,0–3,0 mmol/l Malat 0–40,0 mmol/l Lactat 0–5,0 mmol/l Glycerophosphat 5–30,0 mmol/l und/oder Gluconat 25–120,0 mmol/l.