ES2201467T3

ES2201467T3 - Composicion nutritiva para la mejora energetica de la celula.

Info

Publication number: ES2201467T3
Application number: ES98912176T
Authority: ES
Inventors: Michael J. Sole; Khursheed N. Jeejeebhoy
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1998-03-25
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2018-03-25
Also published as: EP0969744A2; DE69814834T2; ATE240661T1; EP0969744B1; WO1998043617A2; CA2284738A1; NZ338026A; HK1025018A1; AU6715398A; PT969744E; CA2284738C; DK0969744T3; WO1998043617A3; DE69814834D1; AU739353B2; BR9808088A

Abstract

Esta invención proporciona un suplemento para la dieta que comprende L-carnitina (o sus análogos funcionales como acetil-carnitina o propionil-1-carnitina), coenzima Q10 y taurina, útil en la corrección de la anomalía en la capacidad energética mitocondrial observada en la insuficiencia cardiaca y en otras enfermedades. En una realización preferida de la invención, se proporciona un suplemento alimentario nutricional rico en proteínas y en calorías que comprende los tres nutrientes anteriormente citados junto con uno o más de cisteína, creatina, vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferol), vitamina C (ácido ascórbico), selenio y tiamina.

Description

Composición nutritiva para la mejora energética de la célula.

Campo técnico de la invención

Existen cuatro sistemas de órganos fundamentales que tienden a fallar especialmente por el envejecimiento y las enfermedades críticas, a saber, el sistema cardiovascular, el sistema nervioso central, el sistema músculo-esqueletal y el sistema inmunológico. Se cree que la producción defectuosa de energía mitocondrial y el aumento resultante del nivel de radicales libres juega un papel central.

El fallo del sistema cardiovascular, en particular, la insuficiencia cardíaca congestiva, se ha revelado como una problema de salud importante durante las pasadas dos décadas y ahora afecta aproximadamente a un 1% de la población de los Estados Unidos y Canadá. Este aumento refleja tanto el envejecimiento de la población como el éxito de la medicina cardiovascular moderna en convertir las cardiopatías agudas, a menudo previamente fatales, en un proceso más crónico.

La anomalía subyacente en la cardiopatía congestiva es la disfunción miocárdica, que ocasiona un flujo sanguíneo inadecuado en los tejidos periféricos. Aunque se han producido adelantos considerables en la comprensión de la patogénesis de la insuficiencia cardíaca en los últimos años, todavía quedan cuestiones fundamentales sobre la evolución desde la disfunción cardíaca hasta el fallo terminal. A pesar de los recientes avances en el tratamiento de las enfermedades cardíacas, ninguna intervención terapéutica disponible actualmente ha mostrado una mejora sustancial en la supervivencia a largo plazo de pacientes con miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca congestiva; el fallo de miocardio es progresivo e inexorable en casi todos los pacientes que desarrollan síntomas claros.

Esta incapacidad para desarrollar una terapia eficaz puede ser atribuible al hecho de que se han encontrado diferentes anomalías metabólicas en el miocardio dañado, las cuales en conjunto, como se indica más adelante, producen la pérdida progresiva de miocitos cardíacos (músculo).

Se produce una acumulación progresiva de calcio en el músculo, lo que a su vez da como resultado un aumento de calcio en la mitocondria. Este aumento, junto con las enfermedades cardíacas básicas (isquémicas, víricas, tóxicas, genéticas), disminuye la producción de energía de los miocitos y aumenta la tensión oxidativa, lo que a su vez ocasiona daños en los radicales libres. El resultado combinado de estos tres procesos promueve la disfunción y muerte de los miocitos. Además, estos procesos también influyen en el músculo esquelético y contribuyen a la fatiga y a la incapacidad del paciente, reduciendo la salud general del paciente.

La terapia farmacológica moderna para la insuficiencia cardíaca se ha centrado en la mejora de la sobrecarga de fluidos y en las anomalías hemodinámicas, pero no se ha dirigido hacia el problema fundamental de la pérdida progresiva del músculo cardíaco. Se cree que la pérdida inexorable de miocitos por apoptosis es el factor clave responsable de la descompensación del miocardio y el fallecimiento definitivo del paciente. La tensión oxidativa, la sobrecarga de calcio y la deficiencia de energía celular han demostrado ser estímulos importantes para el desarrollo de la apoptosis.

Las deficiencias nutricionales están siendo reconocidas cada vez más entre los factores que agravan la disfunción cardíaca y músculo esquelética. Por ejemplo, existe una relación entre la deficiencia proteínica y la disfunción mitocondrial en el músculo. Diferentes agentes nutritivos, entre los que se incluyen la creatina, la carnitina y la taurina, han mostrado una mejora en el rendimiento muscular.

Se ha visto que la presencia de malnutrición de proteínas-energía entre pacientes con insuficiencia cardíaca es superior a la de pacientes con cáncer, alcoholismo o infección grave. Esta malnutrición se debe tanto a la reducción de la incorporación como al aumento de las demandas de energía.

La propia insuficiencia cardíaca contribuye a estas deficiencias, al tiempo que impone mayores necesidades nutricionales en el paciente. El fallo cardíaco a menudo ocasiona una sucesión de efectos metabólicos, tales como hipoxia tisular, anorexia, hipermetabolismo, debilidad, disnea e hipomotilidad del tracto gastrointestinal, los cuales conducen a la incorporación insuficiente de nutrientes, que a su vez puede verse agravada por los medicamentos que se prescriben comúnmente para la cardiopatía. Estos factores ponen en peligro la incorporación de alimentos y nutrientes, y posteriormente contribuyen a un estado nutricional pobre de los pacientes cardíacos.

Estas deficiencias deterioran el metabolismo de la energía miocárdica y la síntesis proteínica, y aumentan el calcio intracelular y la tensión oxidativa en el fallo de miocardio. El músculo esquelético se ve perjudicado de forma similar.

Por consiguiente, la deficiencia nutritiva contribuye íntegramente a la disfunción y pérdida de miocitos, así como a la fatiga y a la intolerancia al ejercicio que se observa en la insuficiencia cardíaca.

Una nutrición adecuada de miocitos, a través de suplementos dietéticos, es esencial en cualquier estrategia terapéutica que pretenda beneficiar a pacientes con insuficiencia cardíaca.

\newpage

Los aportes diarios recomendados (RDA) de vitaminas y micronutrientes relacionados establecidos por las autoridades nutricionales estatales en Canadá, los Estados Unidos y Europa Occidental (p. ej., "The Canadian Food Guide": La Guía de Alimentación de Canadá) son a menudo tomados por médicos y otros profesionales de la salud para determinar los requisitos nutritivos de sus pacientes. No obstante, los requisitos nutricionales recomendados suelen determinarse mediante el análisis de los datos de deficiencias procedentes de seres humanos y animales que en caso contrario están sanos. Hemos descubierto que no pueden tomarse para la determinación de los requisitos nutritivos de pacientes que sufren cardiopatías u otras enfermedades, o que están predispuestos a la enfermedad debido a su constitución genética.

Estado de la técnica

El papel de algunos nutrientes en el mantenimiento de una buena salud en general y en el tratamiento de diversos trastornos, está reconocido desde hace tiempo, particularmente en el campo de los denominados medicamentos "alternativos", los cuales a menudo dan mayor importancia al uso de ingredientes "naturales" para sus objetivos. Muchos nutrientes han sido estudiados y gran parte de las investigaciones se han dirigido a los posibles beneficios que se derivan de las dietas suplementarias con nutrientes individuales. No obstante, nada en la técnica ha sugerido que pueda lograrse un beneficio sinergístico mediante el uso de una combinación de nutrientes.

Por ejemplo:

JP-A-7330584 (Taisho Pharm Co Ltd) expone una composición que contiene ubiquinona, carnitina y taurina para la prevención y recuperación de la fatiga.

JP-A-3094655 (Otsuka Pharm Co Ltd) expone una composición de un suplemento nutritivo para tratar enfermedades degenerativas. El suplemento incluye hidrocarburos, proteínas, grasas y fibras dietéticas.

WO 89/01740 ( Sockerbolaget) es una composición diseñada como refuerzo de la dieta para aumentar la eficacia del trabajo muscular, que incluye ubiquinona como componente esencial.

GB-A-2230418 (Therapeutic health Advisory Services Limited) es un suplemento para la salud de seres humanos que incluye coenzima Q10 y carnitina.

La patente US 4,599,232 (Bertelli) es una composición farmacéutica que contiene carnitina y la coenzima Q1O en una proporción entre 100:1 y 2:1. Sirve para el tratamiento de trastornos como la aterosclerosis, la insuficiencia de miocardio y la hipertensión.

EP 0129418 (Glaxo Group) expone un alimento para lactantes usado en la alimentación de bebés nacidos con poco peso, que incluye vitaminas, taurina y carnitina.

WO 94/14458 (Abbott Laboratories) se refiere a una base en polvo genérica alta en grasas, carbohidratos, vitaminas, minerales y oligoelementos, que puede mezclarse fácilmente con aminoácidos para proporcionar productos terapéuticos destinados al complemento nutritivo de lactantes.

EP 0659349 se refiere a métodos para reducir los niveles de glucosa en los diabéticos mediante la administración de mio-inositol. Algunas composiciones incluyen carnitina y taurina.

Estas composiciones no son satisfactorias para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades. Existe una necesidad de suplementos nutritivos enfocados a los trastornos metabólicos subyacentes para tratar y prevenir una amplia gama de enfermedades, trastornos y estados físicos anormales.

La deficiencia de nutrientes en los órganos no se detecta con facilidad, ya que los niveles de nutrientes en la sangre (que pueden ser determinados de forma relativamente fácil) son a menudo significativamente superiores a los niveles del mismo nutriente en los sistemas de órganos fundamentales. En consecuencia, los análisis de los niveles de nutrientes particulares en la sangre pueden ser confusos y por tanto normalmente no se realizan. Así, la deficiencia de nutrientes como causa significativa del fallo de los sistemas de órganos fundamentales no se ha reconocido ni en la medicina tradicional ni en las medicinas alternativas. Los médicos raramente prescriben o recomiendan suplementos nutritivos para tratar el fallo de los sistemas de órganos fundamentales.

Hemos descubierto que un sustrato nutritivo inadecuado es una causa de deterioro de la energética de las células, y que la nutrición puede utilizarse para prevenir o retrasar la aparición del fallo cardíaco y del fallo de los otros sistemas de órganos fundamentales identificados anteriormente, acelerando la recuperación de los pacientes con estados de enfermedad que afectan al corazón y a los sistemas de órganos fundamentales. El tratamiento de las enfermedades del corazón, especialmente la insuficiencia cardíaca congestiva, mediante tratamientos complementarios con un componente nutritivo se describe en los artículos siguientes.

Hofman-Bang C et al. ("Coenzyme Q10 as an adjunctive in the treatment of chronic congestive heart failure", J Card Fail Vol.1 No. 2 1995, páginas 101 - 107) han publicado los resultados de un estudio sobre el efecto de la coenzima Q10 en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva crónica estable. Los resultados obtenidos indican que el tratamiento oral a largo plazo con 100 mg de coenzima Q10 sólo mejora ligeramente la capacidad de ejercicio máximo y la calidad de vida.

Azuma J et al. ("Therapeutic effect of taurine in congestive heart failure: a double blind crossover trial", Clin Cardiol, Vol. 8, páginas 276-282, Mayo 1985) han investigado el efecto terapéutico de la taurina en la insuficiencia cardíaca congestiva. Los resultados indican que la adición de taurina a la terapia convencional es segura y eficaz para el tratamiento de pacientes con fallo cardíaco congestivo.

Mancini et al. ("Controlled study on the therapeutic efficacy of propionyl-L-carnitine in patients with congestive heart failure", Arneim.-Forsch./Drug Res 42(11), N. 9, páginas 1101-1104) han publicado los resultados de un estudio sobre el efecto terapéutico de la propionil-L-carnitina en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. La conclusión es que la propionil-L-carnitina representa un medicamento de interés terapéutico seguro para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, a los que ésta se podría administrar eficazmente junto con una terapia estándar farmacológica.

Hemos determinado que una nutrición adecuada de miocitos es esencial en cualquier estrategia terapéutica que pretenda beneficiar a pacientes con insuficiencia cardíaca. Existe la necesidad de un suplemento nutritivo que pueda ser tomado por personas que sufren una enfermedad o que tienen predisposición genética a la enfermedad.

Este hecho nos ha llevado a inventar una composición para mejorar la energética mitocondrial. Otros investigadores han usados algunos de los nutrientes de nuestro suplemento de forma independiente para tratar la insuficiencia cardíaca y otras enfermedades. No obstante, hemos descubierto que la sustitución de sólo uno de los constituyentes nutritivos clave no corregirá las anomalías relacionadas con muchas partes de la vía bioenergética del miocardio que desemboca en el fallo cardíaco, sino que simplemente tratará un problema en un punto individual en una vía. No ha habido una apreciación de los nutrientes centrales esenciales para una buena función mitocondrial y del efecto sinergístico obtenido por estos ingredientes centrales en el tratamiento del fallo cardíaco y las enfermedades de otros sistemas de órganos fundamentales. El uso de nutrientes individuales ha proporcionado resultados confusos, a menudo conflictivos.

Descripción de la invención

Hemos determinado que lo que se requiere para corregir la serie consecutiva de anomalías metabólicas en pacientes con disfunción miocárdica y otras enfermedades anteriormente mencionadas, es un suplemento nutritivo que puede regenerar ciertos nutrientes clave e influir en las diferentes vías metabólicas que interactúan para ayudar a la función mitocondrial.

La regeneración de proteínas también es importante. Se ha descubierto que la malnutrición de proteínas-calorías contribuye tanto a la disfunción de músculos esqueléticos como a la disfunción de músculos cardíacos en pacientes con fallo cardíaco. Se ha demostrado que en la malnutrición se produce un cambio en el potencial de la membrana muscular, dando como resultado una reducción del potasio iónico intracelular. La reducción del potasio celular no puede corregirse simplemente administrando potasio, sino que se requiere una restitución de la nutrición. Algunos estudios han sugerido que la malnutrición está asociada a un nivel reducido de fosforilación oxidativa, lo que sugiere una anomalía mitocondrial.

La función del músculo esquelético, incluyendo la del diafragma, puede ser rápidamente alterada por la privación de nutrientes y puede ser restaurada por la realimentación. Se ha demostrado que los cambios en la función muscular son específicos de las alteraciones del estado nutritivo y no se ven influenciados por sepsis, traumas, fallo renal o administración de esteroides.

Hemos determinado que es importante corregir la malnutrición de proteínas-calorías, poniendo énfasis en la repleción de las proteínas, con el objetivo de obtener los máximos beneficios funcionales de la administración de micronutrientes específicos cardíacos, incluyendo la formulación de nutrientes de la presente invención. Las estrategias normales de suplementación de la dieta para corregir la malnutrición de proteínas-calorías se centran en la administración de suplementos proteínicos y energéticos (carbohidratos y grasas). Ningún suplemento hasta la fecha se ha enfocado a la serie consecutiva de anomalías metabólicas que pueden conducir a la disfunción mitocondrial. Hemos demostrado que en el músculo esquelético la malnutrición de proteínas-calorías reduce profundamente la fosforilación oxidativa mitocondrial y reduce el calcio circulante en el músculo cardíaco. Se ha descubierto que la alimentación de proteínas restaura rápidamente cualquier anomalía que se deba simplemente a la malnutrición de proteínas-energía.

La invención incluye un suplemento nutritivo en una forma adecuada para al menos una administración diaria, que comprende al menos 0.6 g de L-Carnitina o su análogo funcional seleccionado del grupo que se compone de Acetil-l-carnitina, Propionil-l-carnitina y sus mezclas derivadas, al menos 30 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona) o sus análogos funcionales, y Taurina o sus precursores. El suplemento puede comprender adicionalmente uno o más nutrientes seleccionados del grupo consistente en Cisteína, Creatina, Vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferol), Vitamina C (ácido ascórbico), Selenio y Tiamina. El suplemento nutritivo puede comprender adicionalmente Cisteína, Creatina, Vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferol), Vitamina C (ácido ascórbico), Selenio y Tiamina. El suplemento puede incluir una formulación enriquecida con proteínas. Puede adaptarse para su administración en una cantidad eficaz para el tratamiento de enfermedades, trastornos o estados físicos anormales del corazón.

En una variante, el suplemento nutritivo incluye una forma adecuada para al menos una administración diaria que incluye de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 6.0 gm de L-Carnitina o sus análogos funcionales, de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona) y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 g de Taurina o sus precursores. El suplemento puede tener una forma adecuada para al menos una administración diaria e incluye por lo menos aproximadamente 0.75 g de L-Carnitina o sus análogos funcionales, al menos aproximadamente 25 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona), al menos aproximadamente 0.75 g de Taurina o sus precursores, y cuando están presentes en la formulación al menos aproximadamente 0.1 g de Cisteína, al menos aproximadamente 1 g de Creatina, al menos aproximadamente 100 IU de Vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferol), al menos aproximadamente 100 mg de Vitamina C (ácido ascórbico), al menos aproximadamente 8 mcg de Selenio y al menos aproximadamente 10 mg de Tiamina. El suplemento nutritivo puede tener una forma adecuada para al menos una administración diaria que incluye de aproximadamente 0.6 g a 6.0 gm de L-Carnitina o sus análogos funcionales, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona), de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 5 g de Taurina o sus precursores, y cuando están presentes en el suplemento, de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 1 g de Cisteína, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 g de Creatina, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1200 IU de Vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferol), de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg de Vitamina C (ácido ascórbico), de aproximadamente 8 mcg a aproximadamente 50 mcg de Selenio, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg de Tiamina.

El suplemento nutritivo puede tener una forma adecuada para una administración diaria, que incluye al menos aproximadamente 0.75 g de L-Carnitina o sus análogos funcionales, y al menos aproximadamente 0.75 g de Taurina o sus precursores. El suplemento nutritivo puede tener una forma adecuada para al menos una administración diaria, que incluye al menos 5 g. L-Carnitina o sus análogos funcionales, 200 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona) o sus análogos funcionales, 3 g de Taurina y 3 g de Creatina. El suplemento nutritivo es también útil en una forma adecuada para varias dosis al día. El suplemento nutritivo puede también adaptarse para su administración en cantidades eficaces para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones cardiovasculares. El suplemento nutritivo puede tener una cantidad eficaz para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o estado físico anormal seleccionada del grupo consistente en enfermedades cardíacas (incluyendo la insuficiencia cardíaca congestiva), enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inmunológicas, infarto, SIDA, enfermedad multisistema crónica, fatiga de los músculos respiratorios como la enfermedad obstructiva crónica del pulmón, enfermedad pulmonar o renal, síndrome de fatiga crónica, efectos de los medicamentos inmunosupresivos o la quimioterapia, emaciación, caquexia de cáncer o sepsis. El suplemento nutritivo puede tener una cantidad eficaz para la administración en mamíferos, con el objetivo de aumentar el rendimiento neuromuscular o atlético. El suplemento nutritivo de las reivindicaciones puede adaptarse para su administración a mamíferos, incluyendo seres humanos, en cantidades eficaces para corregir enfermedades y condiciones debidas al envejecimiento. El suplemento nutritivo puede ofrecerse en una formulación enriquecida con proteínas, incluyendo un producto líquido lácteo, un producto líquido lácteo deshidratado, un producto a base de soja y una barra. El suplemento nutritivo puede ser en forma de una barra enriquecida con proteínas nutritivas y calorías.

La invención también incluye el uso del suplemento nutritivo en el tratamiento de sistemas de órganos fundamentales en mamíferos. El suplemento nutritivo puede incluir además uno o más nutrientes seleccionados del grupo consistente en Cisteína, Creatina, Vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferol), Vitamina C (ácido ascórbico), Selenio y Tiamina. El sistema de órganos fundamentales es preferiblemente el sistema cardiovascular. Puede usarse en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. La invención incluye un método de tratamiento de un sistema de órganos fundamentales en mamíferos mediante la administración de un suplemento nutritivo que incluye L-Carnitina o sus análogos funcionales, Coenzima Q10 (Ubiquinona) y Taurina o sus precursores.

En el método, dicho suplemento nutritivo también puede comprender uno o más nutrientes seleccionados del grupo consistente en Cisteína, Creatina, Vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferol), Vitamina C (ácido ascórbico), Selenio y Tiamina. La invención incluye un método para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva mediante la administración de forma regular de un suplemento nutritivo que incluye de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 6.0 gm de L-Carnitina o sus análogos funcionales, de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona), y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 g de Taurina o sus precursores. El suplemento nutritivo puede adicionalmente incluir de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 1.0 g de Cisteína, de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 5 g de Creatina, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1200 IU de Vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferol), de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg de Vitamina C (ácido ascórbico), de aproximadamente 8 mcg a aproximadamente 50 mcg de Selenio, y de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg deTiamina.

La invención también incluye el uso, en una dosis diaria única o dividida, de una cantidad eficaz de un soporte y L-Carnitina o sus análogos funcionales, Coenzima Q10 (Ubiquinona) y Taurina o sus precursores, para la preparación de un suplemento nutritivo para el tratamiento de cardiopatías (incluyendo la insuficiencia cardíaca congestiva), deterioros funcionales relacionados con el envejecimiento, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inmunológicas, infarto, SIDA, enfermedad multisistema crónica, fatiga del músculo respiratorio, enfermedad obstructiva crónica del pulmón, enfermedad pulmonar, enfermedad renal, síndrome de fatiga crónica, efectos de medicamentos inmunosupresivos en pacientes, efectos de los medicamentos de quimioterapia en pacientes con cáncer, emaciación, caquexia y cualquier enfermedad, trastorno o estado físico anormal que incluye una nutrición celular y energética mitocondrial deterioradas, y un aumento de la tensión oxidativa. El uso, como es reivindicado, comprende una cantidad eficaz de un soporte y L-Carnitina, Coenzima Q10 (Ubiquinona) y Taurina. Las cantidades que pueden usarse, así como los soportes y compuestos adicionales que pueden añadirse para los usos de la invención, son tal como se han descrito anteriormente con respecto al suplemento nutritivo.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama esquemático de la interacción de los nutrientes incluidos en esta invención y su interacción en la energética de la célula.

La Figura 2 muestra micrografías electrónicas de los especímenes de corazón de hámsters en el Experimento 1. La Figura 2(a) muestra un corazón de hámster normal. La Figura 2(b) muestra un corazón cardiomiopático de control no tratado; y la Figura 2(c) muestra un corazón de un hámster tratado con un suplemento nutritivo de la presente invención.

La Figura 3 muestra la presión desarrollada y el nivel de desarrollo de la presión (dp/dt) en corazones de hámster (Modelo Langendorff) en el Experimento 1. La Figura 3(a) muestra un corazón normal de hámster; la Figura 3(b) muestra un corazón cardiomiopático de control no tratado; la Figura 3(c) muestra un corazón de hámster tratado con un suplemento nutritivo de la presente invención.

Formas de realización de la invención

Los investigadores no han reconocido hasta ahora que la optimización de la función mitocondrial depende de la corrección sinergística de los substratos de la energía celular y mitocondrial, como se ha demostrado gráficamente en la figura 1, lo que conduce a una mejora de la energética, una reducción de la tensión oxidativa y una mejor homeostasis del calcio, proporcionando así una respuesta sinergística clínicamente beneficiosa para el paciente.

La presente invención proporciona un suplemento nutritivo que comprende tres ingredientes centrales, los cuales cuando se administran juntos proporcionan un efecto sinergístico mayor que si se usan dichos nutrientes individualmente, y actúa como un suplemento nutritivo que mantiene o restaura la función mitocondrial, y previene el fallo cardíaco o ayuda a la recuperación de la enfermedad cardíaca. Además, también puede ayudar en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y musculo-esqueléticas, incluyendo la anomalía muscular en la enfermedad obstructiva crónica del pulmón (COPD) y trastornos inmunológicos. La combinación de nutrientes de esta invención se dirige a lo que nosotros hemos considerado como una serie interrelacionada de disrupciones en el metabolismo celular que están presentes en la insuficiencia cardíaca y en condiciones como el envejecimiento, enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedades inmunológicas como el SIDA, enfermedad crónica multisistema, enfermedad crónica pulmonar o renal, síndrome de fatiga crónica, pacientes que toman medicamentos inmunosupresivos post-transplante, pacientes cancerosos que toman medicamentos con doxorubicina o relacionados, emaciación o caquexia cancerosa o sepsis, y en seres humanos normales que desean un mejor rendimiento neuromuscular o atlético, y proporciona por tanto un tratamiento más fiable y eficaz de estas condiciones.

El suplemento nutritivo se administra preferiblemente por vía oral en forma líquida, aunque se pueden usar otros métodos de administración, como administración intravenosa.

La invención es un suplemento nutritivo que ayuda a corregir o prevenir la serie consecutiva de anomalías metabólicas responsables principalmente de la enfermedad cardíaca, aunque tiene un efecto similar en disfunciones neuromusculares del sistema nervioso central e inmunológico en una amplia variedad de enfermedades. Más que dirigirse meramente a problemas en puntos particulares de las vías metabólicas, el suplemento nutritivo de la invención utiliza un enfoque holístico para restaurar y mejorar la función en muchos puntos del metabolismo de la célula, por ejemplo en múltiples puntos a lo largo de la vía bioenergética mitocondrial. La eficacia de este suplemento nutritivo para prevenir y corregir la disfunción miocárdica ha sido demostrada in vivo (Ejemplo 1).

Esta invención se refiere a un suplemento dietético que comprende cantidades eficaces de L-Carnitina (o sus análogos funcionales Acetil-Carnitina o Proprionil-l-Carnitina), Coenzima Q10 (Ubiquinona) y Taurina como sus constituyentes centrales. Estos tres nutrientes son considerados esenciales para corregir las anomalías en la energética mitocondrial en el fallo cardíaco y en las diferentes enfermedades mencionadas anteriormente. En una forma de realización preferida, el suplemento dietético comprenderá, además de los ingredientes centrales, uno o más de Cisteína, Creatina, Vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferilo), Vitamina C (ácido ascórbico), Selenio y Tiamina, y puede también contener otros nutrientes convencionales para proporcionar un alimento nutritivo altamente proteínico.

En otra forma de realización preferida, esta invención se refiere a un suplemento dietético tomado en una formulación altamente proteínica, como una bebida láctea, un producto lácteo deshidratado, una bebida a base de soja o un producto deshidratado, o una barra nutritiva conteniendo: L-Carnitina o sus análogos funcionales, Acetil- y Proprionil-l-Carnitina, Coenzima Q10 (Ubiquinona), Taurina. La adición de uno o más de Cisteína, Creatina, Vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferilo), Vitamina C (ácido ascórbico), Selenio y Tiamina ayudará a la acción de los constituyentes centrales.

Una forma de realización particularmente preferida de la presente invención proporciona un suplemento dietético en forma de una formulación altamente proteínica y altamente calórica en forma de bebida que contiene: de 0.5-5 g, preferiblemente aproximadamente 3 g, de L-Carnitina o sus análogos funcionales Acetil- y Proprionil-l-Carnitina; 30-200 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona), 0.1-3 g de Taurina; 0.5 gm-1.5 g de Cisteína; 2.5 g de Creatina, aproximadamente 600 IU de Vitamina E (RRR-d-alfa-tocoferilo), aproximadamente 1000 mg de Vitamina C (ácido ascórbico), aproximadamente 5 mcg de Selenio y 25 mg de Tiamina. Estas dosis pueden variar entre el 25% y el 300% de las cantidades precedentes para formulaciones especializadas, y representan dosificaciones típicas medias diarias para los seres humanos con fallo de algún órgano fundamental.

En otra forma de realización particularmente preferida, los mismos nutrientes se incorporan en una barra nutritiva junto con suplementos proteínicos y otros ingredientes como azúcares y cereales comúnmente usados en la producción de barras nutritivas. La cantidad de nutrientes en cada barra puede variar dependiendo del número de barras que se supone que van a ser tomadas por el paciente cada día.

Esta formulación asegura unas proteínas de alta calidad para optimizar la función muscular y permitir que los nutrientes anteriores en combinación interactúen sinergísticamente en beneficio del paciente, es decir, el efecto de todos los ingredientes combinados será superior a la suma de las partes individuales, ya que se dirigen a una serie consecutiva de anomalías metabólicas. Existe un grupo de nutrientes centrales específicos que deben combinarse para ser eficaces, y otro grupo mayor para lograr una eficacia óptima. Por el contrario, la omisión del grupo central reducirá la eficacia global del suplemento. Además de mantener las reservas proteínicas, el suplemento corrige las anomalías en: (a) la energética del miocardio, (b) el calcio intracelular y (c) la tensión oxidativa.

Este suplemento también beneficia a pacientes, con o sin insuficiencia cardíaca, que padecen otras condiciones en las que la nutrición celular y la función energética mitocondrial están deterioradas o son inferiores a lo deseable, y la tensión oxidativa es superior, incluyendo pero sin descartar otros, trastornos del sistema musculoesqueletal, inmunológico y del sistema nervioso central, especialmente los relacionados con el envejecimiento. Dichos trastornos comprenden las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades inmunológicas, infarto, SIDA, enfermedad multisistema crónica, fatiga del músculo respiratorio como la enfermedad obstructiva crónica del pulmón, enfermedad pulmonar o renal, síndrome de fatiga crónica, pacientes que toman medicamentos inmunosupresivos, pacientes con cáncer tratados con medicamentos como doxorubicina, emaciación, caquexia cancerosa o sepsis.

Razones para la suplementación nutritiva: vías de interacción responsables de la función mitocondrial

Hemos descubierto que la vía fundamental en estas interacciones es el flujo de substratos de energía en la mitocondria a través de la carnitina, la transferencia de electrones a través de los complejos por medio de CoQ10, y la modulación de la bomba de calcio por la taurina. Hemos determinado que los constituyentes de esta vía, principalmente Carnitina, CoQ10 y Taurina, son los constituyentes centrales requeridos para promover la función mitocondrial, y que actúan de forma conjunta en esta vía fundamental para proporcionar un efecto sinergístico.

Se pueden añadir otros constituyentes a estos tres constituyentes para modular la tensión oxidativa, que es provocada por factores externos y por la disfunción mitocondrial, y que a su vez promueve una mayor disfunción.

La acción añadida de creatina, que se sabe que es deficitaria en el fallo cardíaco, y de antioxidantes para reducir la tensión oxidativa, que se sabe que es elevada en el fallo cardíaco, mejorará la acción de los tres constituyentes centrales.

La adición de proteínas a cualquier suplemento es extremadamente importante para obtener los beneficios óptimos de estos constituyentes en la renovación del corazón.

Este suplemento nutritivo de la presente invención puede ser administrado como sustitutos orales, en forma de un complemento dietético líquido, en forma de una barra nutritiva, o en cualquier otra forma conveniente, para beneficiar tanto la función de los miocitos como su supervivencia a largo plazo.

Trastornos

Una producción adecuada de energía es esencial para la supervivencia celular a largo plazo. La producción de energía celular a partir de nutrientes, especialmente de ácidos grasos, necesita la acción coordinada de varios co-factores. Aunque muchos factores han sido identificados como importantes para una nutrición apropiada, la mayoría de las terapias para pacientes se han enfocado hacia la administración de alguna forma de dieta general, en algunos casos con un suplemento vitamínico o proteínico. En la insuficiencia cardíaca normalmente se hace hincapié en los contenidos en sal y colesterol.

La combinación única de los tres nutrientes de la presente invención proporciona la acción coordinada necesaria para producir la energía celular apropiada. La carnitina es fundamental para el transporte de los sustratos de ácidos grasos de cadena larga y para la oxidación de la glucosa. La coenzima Q10 es un transductor clave para la fosforilación oxidativa mitocondrial. La taurina es un modulador clave del calcio intracelular. Todos son importantes para promover la energética de la célula normal.

\newpage

Detalles de la energética mitocondrial alterada en la insuficiencia cardiaca

Los datos sobre la disfunción energética mitocondrial están claramente documentados en la insuficiencia cardíaca. En consecuencia, la explicación de la presente invención, tal como la entendemos en la fecha de esta solicitud, se centrará en la insuficiencia cardíaca como paradigma.

En la insuficiencia cardíaca, se cree que la deficiencia de carnitina promueve la acumulación de ácidos grasos de cadena larga tóxicos y el desequilibrio entre la glucólisis y la oxidación de la glucosa. La deficiencia de CoQ10 parece alterar el transporte de electrones y conduce a una acumulación de calcio mitocondrial que puede ser corregido por la acción de la taurina. No obstante, la normalización de sólo alguno de los tres constituyentes anteriores no es suficiente para proporcionar un beneficio significativo a la producción energética del miocardio en presencia de anomalías en los otros factores de la vía bioenergética del miocardio.

Regulación del calcio intracelular Taurina

El miocardio dañado exhibe un aumento del contenido de calcio y un movimiento deficiente del calcio intracelular. Los niveles de calcio intracelular aumentan y disminuyen por la liberación y la incorporación de calcio en cada contracción y relajación de las células del músculo cardíaco. Una sobrecarga de calcio intracelular crónica conduce a una disfunción celular y, en última instancia, a la muerte del paciente.

La taurina (ácido 2-aminoetanosulfónico) es un aminoácido único, con propiedades antioxidantes que han sido reconocidas como importantes en la modulación de los niveles de calcio celular, aumentando o reduciendo los niveles de calcio de manera apropiada para el mantenimiento de la homeostasis del calcio celular. En el corazón, la taurina parece realizar esta acción al afectar a diferentes sistemas en la membrana del miocardio.

La taurina se encuentra en concentraciones particularmente altas en el corazón. Aunque la taurina no es un aminoácido esencial en los seres humanos, ya que puede ser sintetizada de la cisteína o la metionina, la mayor parte de la taurina en los seres humanos se obtiene directamente a través de fuentes dietéticas, particularmente del pescado y de la leche.

Puesto que la cisteína repone no sólo la taurina sino también la glutationa (un importante antioxidante endógeno, como se explicará abajo), la cisteína puede ser un suplemento importante para reponer ambos. La cisteína, no obstante, actúa sólo indirectamente, y la administración de cisteína no garantiza unos niveles repletos de taurina o de glutationa.

Se ha demostrado que las concentraciones de taurina cardíaca están alteradas en casos de cardiopatía y que se agotan tras la lesión isquémica aguda y la cirugía de bypass cardiovascular. El aumento de la actividad de la citoquina, tal como aparece en la insuficiencia cardíaca, también produce una mayor necesidad de cisteína y taurina. Se ha demostrado que un agotamiento prolongado de la taurina del miocardio disminuye la fuerza contráctil debido a la reducción miofibrilar. Niveles superiores de calcio en los miocitos pueden conducir a la fracción y pérdida miofibilar. El agotamiento de la taurina también hace el corazón más propenso a la lesión isquémica.

Se ha demostrado que la administración de taurina reduce significativamente la sobrecarga de calcio y el daño del miocardio en una variedad de modelos de insuficiencia cardíaca. La taurina puede tener un efecto beneficioso en las arritmias cardíacas, incluyendo las relacionadas con un exceso digital o de catecolamina.

Los estudios de administración de taurina en seres humanos son limitados. Con dosis orales de 1 g tres veces al día, administradas a pacientes que sufren insuficiencia cardíaca congestiva, la taurina ha demostrado ser extremadamente bien tolerada y mejora tanto el estado hemodinámico como la capacidad funcional.

La taurina ha demostrado ser beneficiosa para otros órganos incluyendo el cerebro, el riñón y el hígado.

Energética del miocardio Carnitina

La L-carnitina es un aminoácido derivado (ácido 3-hidroxi-4-N-trimetilaminobutírico), que es esencial para la oxidación de los ácidos grasos y una operación eficaz de la glucosa. Es esencial para la producción de energía del miocardio. La deficiencia de carnitina ha sido reconocida en diferentes anomalías metabólicas determinadas genéticamente, en las que se asocia con el desarrollo de la miocardiopatía y la disfunción del músculo esquelético. La administración de L-carnitina a estos pacientes demostró reestablecer en gran medida la función cardíaca y la función del músculo esquelético.

La deficiencia de carnitina también puede ser adquirida y selectiva en algunos órganos. Un corazón dañado presenta un agotamiento marcado (hasta el 50%) de los niveles de carnitina del miocardio (particularmente de la carnitina libre), con evolución hacia la cardiopatía. Los niveles de carnitina en el plasma no son representativos de los niveles en el corazón.

La carnitina también une los grupos acilo y libera CoA libre, eliminando los grupos acilo tóxicos de cadena corta del miocito y manteniendo cantidades suficientes de CoA libre para la función mitocondrial.

La carnitina tiene una acción de destoxificación. Por ejemplo, en el miocardio o en el músculo esquelético isquémico hay una acumulación de acilo-CoA de cadena larga; estos compuestos son potencialmente tóxicos debido a que exponen propiedades de tipo detergente y pueden perjudicar la producción de energía mitocondrial a través de la inhibición de una enzima de la membrana mitocondrial, la adenina nucleótido translocasa, la cual transfiere ATP recién sintetizado desde el espacio interno de la mitocondria en el citoplasma. La carnitina protege el corazón (o músculo esquelético) de la acumulación de estos venenos metabólicos formando acilcarnitinas, las cuales pueden difundirse libremente fuera de la célula y ser eliminadas a través de la orina.

La deficiencia de carnitina también se ha observado en pacientes con insuficiencia renal crónica; y se ha demostrado que la terapia con carnitina mejora la función cardíaca de las personas en hemodiálisis.

Las reservas de I-carnitina del cuerpo se proveen mediante la dieta y la biosíntesis endógena de la trimetillisina. La L-carnitina se tolera bien y no se han descrito efectos adversos en la bibliografía.

La Acetil-l-carnitina y propionil-l-carnitina son derivados de origen natural de la I-carnitina. La administración de estos compuestos ha demostrado ser beneficiosa para pacientes de edad avanzada y neurodegenerativos. Los estudios con L-carnitina son limitados.

La administración de L-carnitina (3 - 5 gramos) o propionil-l-carnitina (1.5 - 3.0 gramos) ha mostrado como resultado una mejora hemodinámica significativa y un beneficio global en la capacidad funcional de animales y pacientes con insuficiencia cardíaca o isquemia de miocardio. Algunos estudios clínicos han descrito una reducción en la lesión cardíaca cuando se toma I-carnitina entre 4 y 12 semanas después de un infarto de miocardio. También parece beneficiar a pacientes que padecen isquemia del músculo esquelético manifestada como claudicación intermitente.

Ubiauinona o Coenzima Q10

Se cree que la coenzima Q10 o ubiquinona (benzoquinona 2,3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenilo) es muy importante en la producción de energía oxidativa y en la función cardíaca adecuada. Tiene un papel vital como soporte para limitar el nivel del flujo de electrones a través de los complejos I, II y III de la cadena respiratoria mitocondrial. Es también un antioxidante lipofílico endógeno importante y, al igual que la vitamina C, puede regenerar el a-tocoferol, la forma activa de la vitamina E, reduciendo el radical a-tocoferol. Una deficiencia de ubiquinona provocada por pérdida real o por la oxidación de la molécula, puede ocasionar un deterioro en la producción de energía. Es también un importante componente de las partículas circulantes de LDL, protegiendo las LDL de la oxidación.

La ubiquinona se biosintetiza activamente con las células, de la tirosina aminoácida y la vía del mevalonato.

La ubiquinona está muy extendida por todos los grupos alimenticios; las reservas del cuerpo pueden proveerse parcialmente por la dieta. La absorción oral de la ubiquinona es lenta, marcadamente mejorada en presencia de lípidos. Sólo aproximadamente entre un 2 y un 5% de una dosis oral es asimilada por el miocardio. Los efectos secundarios son prácticamente nulos; no obstante, se han descrito elevaciones asintomáticas en las enzimas hepáticas (LDH, SGOT) con dosis de 300 mg/día.

Se han descubierto niveles significativamente reducidos de ubiquinona de miocardio en la insuficiencia cardíaca tanto en modelos animales como en el hombre.

La terapia oral de la ubiquinona ha mostrado un beneficio en la disfunción cardíaca en una variedad de paradigmas animales. También se ha informado que la ubiquinona oral reduce el descenso asociado a la edad en la función respiratoria mitocondrial del músculo esquelético de la rata. Los ensayos con pacientes han demostrado resultados prometedores.

Creatina

La fosfocreatina (PCr) es la reserva primaria de fosfato altamente energético del corazón y el músculo esquelético. El fosfato altamente energético se transfiere de la PCr a la ADP para formar ATP por catálisis de la creatina quinasa:

PCr + ADP + H^{T} < > ATP + Cr

Las reservas de creatina muscular se mantienen a través de la biosíntesis de arginina de precursores endógenos, glicina y metionina en el hígado, páncreas y riñones, y a través de la ingestión de carne y pescado. La creatina es acumulada por el músculo contra un gradiente de gran concentración desde la sangre; se entiende que el transportador es conducido por el potencial electroquímico Na^{+}extracelular/intracelular. Existen pruebas de que un aumento de la conducción adrenérgica (una característica de la insuficiencia cardíaca) puede reducir las reservas de creatina miocárdica y creatina quinasa.

El agotamiento experimental de la creatina en animales ha mostrado como resultado anomalías estructurales, metabólicas y funcionales en el músculo. El contenido de creatina miocárdica y la energética del miocardio se reduce en una amplia variedad de paradigmas animales de insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que la creatina atenúa la tensión metabólica del miocardio en ratas, causada por inhibición de la síntesis de óxido nítrico.

Los corazones de pacientes con enfermedad en la arteria coronaria, estenosis aórtica o insuficiencia cardíaca muestran todos una reducción marcada de la creatina total (hasta el 50%) con una reducción conjunta esperada de la fosfocreatina y reducción de la creatina quinasa. Estas reducciones interactúan sinergísticamente, disminuyendo la capacidad del miocardio para sintetizar la ATP hasta en un 80%. Este déficit de energía tiene un impacto significativamente adverso en la función del miocardio y en la supervivencia. Se han observado anomalías similares en la reserva y en la producción de energía de los músculos esqueletales de pacientes con insuficiencia cardíaca; éstas juegan un papel importante poniendo en peligro la capacidad funcional de estos pacientes. Recientemente se ha informado que la proporción de PCR/ATP en el miocardio puede ser un mejor predictor de la mortalidad de pacientes con miocardiopatía dilatada que la fracción de la eyección ventricular izquierda o la clase funcional del paciente.

Suplementación y tratamiento con creatina

La suplementación con creatina ha mostrado que aumenta el rendimiento en situaciones en las que la disponibilidad de fosfocreatina es importante. La ingestión de 3 g de creatina al día durante un mes (o 20 g al día durante una semana) aumenta el contenido de creatina muscular y puede mejorar el rendimiento. Los suplementos de creatina aumentarán la creatina en el músculo esquelético y aumentarán la resistencia muscular a la fatiga durante el ejercicio intenso a corto plazo, donde se reduce la acumulación de lactato. Dosis adecuadas de creatina benefician a pacientes con insuficiencia cardíaca cuando los niveles de fosfocreatina del miocardio y quizás del músculo esquelético están deprimidos. La administración de un suplemento de creatina a pacientes con insuficiencia cardíaca no aumentó la fracción de eyección cardíaca, aunque aumentó significativamente no sólo la fosfocreatina del músculo esquelético sino también la resistencia y la duración muscular. La suplementación con creatina beneficia el rendimiento de pacientes con limitación de los síntomas.

Tiamina

La tiamina o la vitamina B_{1} es una vitamina hidrosoluble que funciona como una coenzima en una variedad de sistemas enzimáticos, especialmente los relacionados con el metabolismo de la energía. Puesto que la Tiamina se almacena en el cuerpo sólo en cantidades muy pequeñas, las necesidades de tiamina deben ser alcanzadas cada día. Las necesidades de tiamina están relacionadas con el gasto energético diario y la incorporación de energía metabolizable, especialmente la incorporación de carbohidratos. Pacientes con índices metabólicos incrementados o incorporaciones pobres, como aquellos con insuficiencia cardíaca, pueden aumentar su riesgo de deficiencia de tiamina durante la enfermedad aguda. La deficiencia de tiamina ocasiona la enfermedad del beri beri, la cual puede tener efectos neurológicos o cardíacos. Los síntomas más comunes son confusión mental, anorexia, ataxia de debilidad muscular, edema, emaciación muscular, taquicardia y un corazón agrandado. La deficiencia de tiamina conduce a diferentes alteraciones importantes del sistema cardiovascular. Puesto que la deficiencia de tiamina intensificará la insuficiencia cardíaca co-existente, la corrección de esta deficiencia a través de la suplementación puede mejorar el estado cardíaco en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Además de una incorporación dietética pobre y una mayor utilización metabólica, como se ha mencionado arriba, los pacientes con insuficiencia cardíaca también pueden estar en situación de riesgo de deficiencia de tiamina debido a la necesidad de diuréticos. Los diuréticos pueden causar un aumento en las pérdidas urinarias de tiamina incluso en presencia de deficiencia de tiamina. Pacientes con insuficiencia cardíaca pueden tener un mayor riesgo de deficiencia de tiamina debido a una combinación de 1) incorporación pobre resultante de la anorexia y las dietas inapetentes, 2) hipermetabolismo, y 3) mayor excreción provocada por el uso recurrente de diuréticos.

La deficiencia de tiamina se presenta normalmente en los pacientes de hemodiálisis, en pacientes en las unidades de cuidados intensivos y quizás en el deterioro cognitivo del envejecimiento.

Reducción de la tensión oxidativa

Las células están constantemente sometidas a una interacción entre el daño de los radicales libres y los mecanismos protectores que previenen o minimizan el daño de los radicales libres. La tensión oxidativa se ha definido como una alteración en el equilibrio entre sistemas pro-y anti-oxidativoo. Una variedad de desafíos diferentes aumentan la tensión oxidativa, produciendo daños en lípidos, proteínas, ADN y carbohidratos.

Los antioxidantes dietéticos como la Vitamina E, la Vitamina C, la Cisteína y el Selenio pueden contrarrestar el efecto de los radicales libres generados por factores externos y por la disfunción mitocondrial. La cisteína es el precursor de la glutationa, uno de los antioxidantes más potentes presentes en la célula.

Hasta hace poco, no ha sido aceptado generalmente que la tensión oxidativa puede ser importante en la patogénesis de la enfermedad cardíaca. Las últimas investigaciones sugieren que la tensión oxidativa puede ser muy importante en el deterioro del miocardio hipertrofiado o dañado.

Por ejemplo, especies reactivas al oxígeno han mostrado ser componentes fundamentales de la vía de la apoptosis; ahora se cree que la pérdida de miocitos por apoptosis es significativa para el deterioro inexorable del miocardio dañado. La importancia de la tensión oxidativa en la insuficiencia cardíaca no es sorprendente, debido a que varios factores relacionados con la insuficiencia cardíaca, tales como el aumento de catecolaminas en el plasma, y el tono simpático cardíaco, el daño en la reperfusión microvascular, la estimulación de la citoquina y las mutaciones mitocondriales del ADN (particularmente del complejo I) son estímulos conocidos para la producción de radicales libres y la tensión oxidativa. La coenzima Q10 y la taurina (y su precursor, la cisteína), mencionadas anteriormente, son importantes antioxidantes endógenos o precursores de los antioxidantes.

El daño peroxidativo se ha demostrado en el corazón de perros, conejillos de indias y ratas con insuficiencia cardíaca debido a la sobrecarga de la presión o al volumen. La administración de Vitamina E benefició tanto la estructura del miocardio como su función. Hemos observado una disminución en los niveles de peroxidasa de glutationa y a-tocoferol y un aumento conjunto en la oxidación proteínica en el miocardio de hámsters cardiomiopáticos durante los estadios tardíos de la cardiomiopatia del hámster; en este modelo también se ha demostrado una elevación de los radicales libres y el peróxido lipídico en el miocardio. La administración de vitamina E parece normalizar completamente estas conclusiones.

Recientemente, también hemos demostrado un aumento significativo en el nivel de plasma de peróxidos lipídicos y malonildialdehído, marcadores de la tensión oxidativa, en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca congestiva. El aumento de la tensión oxidativa se relacionó con la gravedad clínica de la insuficiencia cardíaca habiendo observado los máximos niveles de peroxidación lipídica y malonildialdehido en los pacientes de clase 3 y clase 4. El aumento de la actividad de los radicales libres también se ha observado en pacientes en reanimación o en equipos de las unidades de cuidados intensivos. Estas observaciones sugieren que los suplementos antioxidantes deberían ser importantes complementos de la terapia de insuficiencia cardíaca y en pacientes gravemente enfermos.

La capacidad para resistir el daño peroxidativo depende en parte de la dieta. La incorporación de una buena dieta de vitaminas antioxidantes C y E, minerales de oligonutrientes como el selenio, junto con la cisteína adecuada como precursor para la síntesis de glutationa, son importantes para la protección contra el daño de los radicales libres. La necesidad de vitamina E puede aumentar mediante un aumento de la incorporación de ácidos grasos poliinsaturados. Los antioxidantes dietéticos pueden reducir el riesgo de la enfermedad cardíaca isquémica y la extensión del infarto de miocardio. Informes recientes sugieren una necesidad en aumento de vitamina C en pacientes con diabetes mellitus. La tensión oxidativa se considera como una de las contribuciones más importantes a la enfermedad neurodegenerativa crónica y al deterioro de los tejidos y la disfunción inmunológica relacionada con el envejecimiento.

Ejemplo 1

Se preparó un suplemento nutritivo en forma de una bebida enriquecida con proteínas con la composición siguiente:

Proteína (caseína)	3.75 gm
Proteína (suero de leche)	3.75 gm
Carnitina	1.5 gm
Taurina	1.5 gm
Creatina	1.5 gm
Tiamina	12.5 mg
Selenio	25 mcg
Co-Q10	75 mg
Vitamina E	400 IU
Vitamina C	250 mg
Cisteína	250 mg
Líquido hasta	125 ml

La bebida nutritiva de este ejemplo 1 es adecuada para una administración dos veces al día, con un total de 250 ml al día.

Ejemplo 2 Eficacia del cóctel nutritivo in vivo

Se realizó un estudio en hámsters cardiomiopáticos para determinar la eficacia de un suplemento nutritivo similar al del Ejemplo 1, y para demostrar la conveniencia del suministro de un suplemento nutritivo de este tipo. Debido a que el nivel metabólico de los hámsters es sustancialmente diferente del de los pacientes humanos para quienes se preparó el suplemento del Ejemplo 1, la cantidad de nutrientes en el "cóctel" de nutrientes administrados a los hámsters cardiomiopáticos fue diferente de la dosificación destinada para seres humanos. La mezcla afectó positivamente a la estructura cardíaca, la función y los marcadores de la tensión oxidativa, el deterioro de las estructuras mitocondriales y miofibrilares en los animales no tratados, con una mejor conservación en los animales tratados. Los resultados muestran que existen mayores áreas de necrosis en los corazones no tratados en comparación con los corazones tratados. Estos resultados muestran que este cóctel de nutrientes es eficaz como conservador de la función y la estructura de los miocitos.

Realizamos un estudio piloto con el objetivo de determinar las posibilidades para proporcionar un "cóctel" de nutrientes así como su efecto en los índices de tensión oxidativa y en la estructura y la función del miocardio.

Composición del cóctel cardíaco

L-carnitina	300 mg/kg/día*
Vitamina E	147 mg/kg/día
Vitamina C	100 mg/kg/día
Coenzima Q_{10}	15 mg/kg/día
Tiamina (B_{1})	100 mg/kg/día
Cisteína	12 mg/kg/día
Selenio	0.05 mg/día (5 mg/kg dieta)
Taurina	188 mg/día (18.8 g/L)
Creatina	100 mg/día (1% dieta)

Los nutrientes se prepararon en 10 ml de gelatina con sabor a frambuesa, que se vende normalmente bajo la marca comercial Jell-O. Se añadieron los nutrientes solubles en agua directamente a la Jell-O enfriada, mientras que los componentes solubles en lípidos fueron mezclados con 15 ml de intralípidos 20% antes de ser añadidos a la mezcla del cóctel.

Los hámster cardiomiopáticos de 180 días de edad comenzaron una suplementación con la fórmula del presente ejemplo después de un período de dos semanas de aclimatación. Dieciocho animales recibieron gelatina suplementada con nutrientes mientras que un grupo de control de 18 recibió la misma gelatina pero sin nutrientes. Los animales recibieron una suplementación completa durante ocho semanas. Un segundo grupo de control de hámsters no enfermos fue mantenido durante este período.

Al cabo de este período de ocho semanas todos los animales tenían 278 días de edad. En ese momento, 6 hámsters tratados, 6 no tratados y 6 no enfermos fueron sometidos al procedimiento de Langendorff modificado para hámsters, tras el cual los corazones se conservaron para la microscopía electrónica. Los animales restantes fueron sacrificados y se recogió la sangre, los corazones, los hígados y los músculos para la bioquímica.

Mortalidad - En el grupo tratado, 2 hámsters muertos. En el grupo de enfermos no tratados, 4 hámsters muertos; otro hámster estaba moribundo en el momento del estudio.

Apariencia - Los hámsters tratados permanecieron activos y vigilantes sin edema visible. Por el contrario, dos de los animales no tratados se pusieron muy edematosos con el hígado negro y excepcionalmente grande. Los animales de control no tratados fueron menos activos y parecían menos listos.

Bioquímica - El corazón y el plasma fueron analizados para determinar los índices de tensión oxidativa.

Microscopía - Las micrografías electrónicas (Figuras 2 (a)-(c)) muestran el deterioro de las estructuras mitocondriales y miofibrilares en los animales no tratados con una conservación marcadamente mejorada en los animales tratados. Además, existen áreas de necrosis más grandes en los corazones no tratados en comparación con los corazones tratados. Los resultados conseguidos fueron mejores que los extraídos de estudios individuales de los ingredientes.

\newpage

	Control no	Tratado con
	tratado	suplemento
Actividad de la glutationa peroxidasa en el corazón en	113.05 \pm 8.20	134.34 \pm 16.7
unidades/min/mg de proteína
Malondialidehído en el corazón en \mug/g de peso mojado	2.00 \pm 0.25	1.67 \pm 0.22
Malondialidehído en plasma en nmol/ml de plasma	0.17 \pm 0.009	0.14 \pm 0.04
Actividad de la glutationa peroxidasa en plasma en	5.24 \pm 0.82	6.03 \pm 0.51
unidades/min/mg de proteína
Proporción	0.008 \pm 0.0007	0.007 \pm 0.0006
Peso del corazón / Peso corporal

D. Función	No tratado	Tratado	Hámster normal
*Presión media -	20.84 \pm 5.97	44.17 \pm 4.55	92.50 \pm 11.99
Langendorff mmHg
*Ver trazados anexos (Figuras 3(a)-(c))

Recientemente hemos completado otro estudio con el suplemento y se han confirmado todos los resultados anteriores. El tratamiento de hámsters con un suplemento nutritivo similar conteniendo sólo los tres nutrientes esenciales: Carnitina, Co-Q10 y Taurina, proporciona resultados similares, pero no tan buenos como el tratamiento con el suplemento nutritivo del ejemplo 2.

Claims

1. Suplemento nutritivo en una forma adecuada para al menos una administración diaria, que comprende al menos 0.6 g de L-Carnitina o sus análogos funcionales seleccionados del grupo consistente en Acetil-l-carnitina, Propionil-l-carnitina, al menos 30 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona) y al menos 0.5 g de Taurina o un precursor de la Taurina.

2. Suplemento nutritivo según la reivindicación 1, que comprende de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 6.0 g de L-Carnitina o sus análogos funcionales, de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona) y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 g de Taurina o sus precursores.

3. Suplemento nutritivo según la reivindicación 1 o 2, en una formulación enriquecida con proteínas.

4. Suplemento nutritivo según las reivindicaciones 1 a 3, en una formulación seleccionada del grupo consistente en un producto líquido lácteo, un producto lácteo deshidratado, un producto a base de soja y una barra.

5. Suplemento nutritivo según las reivindicaciones 1 a 4, en forma de una barra enriquecida con proteínas nutritivas y calorías.

6. Suplemento nutritivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que además comprende uno o más nutrientes seleccionados del grupo consistente en Cisteína, Creatina, Vitamina E, Vitamina C, Selenio y Tiamina.

7. Suplemento nutritivo en una forma adecuada para al menos una administración diaria, que comprende al menos aproximadamente 0.75 g de L-Carnitina o sus análogos funcionales seleccionados del grupo consistente en Acetil-l-carnitina, Propionil-l-carnitina, al menos 25 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona) y al menos aproximadamente 0.75 g de Taurina o sus precursores.

8. Suplemento nutritivo según la reivindicación 7, que comprende, cuando están presentes en la formulación, al menos aproximadamente 0.1 g de Cisteína, al menos aproximadamente 1 g de Creatina, al menos aproximadamente 100 IU de Vitamina E, al menos aproximadamente 100 mg de Vitamina C, al menos aproximadamente 8 mcg de Selenio y al menos aproximadamente 10 mg de Tiamina.

9. Suplemento nutritivo según la reivindicación 2, que comprende, cuando están presentes en la formulación, de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 1.0 g de Cisteina, de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 5 g de Creatina, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1200 IU de Vitamina E, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg de Vitamina C, de aproximadamente 8 mcg a aproximadamente 50 mcg de Selenio y de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg de Tiamina.

10. Suplemento nutritivo para uso en un método de tratamiento del sistema cardiovascular, el sistema nervioso central, el sistema musculo-esquelético y/o el sistema inmunológico en mamíferos, dicho método comprendiendo la administración de una cantidad eficaz del suplemento según la reivindicación 1.

11. Suplemento nutritivo según la reivindicación 10, para uso en un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inmunológicas, infarto, SIDA, enfermedad multisistema crónica, fatiga del músculo respiratorio como la enfermedad obstructiva crónica del pulmón, enfermedad pulmonar o renal, síndrome de fatiga crónica, pacientes con medicamentos inmunosupresivos, pacientes cancerosos tratados con medicamentos como doxorubicina, emaciación, caquexia cancerosa o sepsis.

12. Suplemento nutritivo según la reivindicación 10, para uso en un método de tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.

13. Suplemento nutritivo según las reivindicaciones 10-12, donde el método de tratamiento comprende al menos una administración diaria del suplemento, dicho suplemento diario comprendiendo al menos 0.6 g de L-Carnitina o sus análogos funcionales seleccionados del grupo consistente en Acetil-l-carnitina, Propionil-l-carnitina, al menos 30 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona) y al menos 0.5 g de Taurina o un precursor de la Taurina.

14. Suplemento nutritivo según la reivindicación 13, que comprende de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 6.0 g de L-Carnitina o sus análogos funcionales, de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona) y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 g de Taurina o sus precursores.

15. Uso de L-Carnitina o sus análogos funcionales seleccionados del grupo consistente en Acetil-l-carnitina, Propionil-I-carnitina, Coenzima Q10 (Ubiquinona) y Taurina o un precursor de la Taurina en la producción de un suplemento nutritivo para su uso en un método para mejorar el rendimiento neuromuscular o atlético, dicho método comprendiendo la administración de una cantidad eficaz del suplemento en mamíferos.

16. Uso de L-Carnitina o sus análogos funcionales seleccionados del grupo consistente en Acetil-l-carnitina, Propionil-l-carnitina, Coenzima Q10 (Ubiquinona) y Taurina o un precursor de la Taurina en la producción de un suplemento nutritivo para su uso en un método de corrección de enfermedades, condiciones y dolencias debidas al envejecimiento en mamíferos, incluyendo seres humanos, dicho método comprendiendo la administración de una cantidad eficaz del suplemento.

17. Uso según la reivindicación 15 o 16, donde el método de tratamiento comprende al menos una administración diaria del suplemento, dicho suplemento diario comprendiendo al menos 0.6 g de L-Carnitina o sus análogos funcionales seleccionados del grupo consistente en Acetil-l-carnitina, Propionil-l-carnitina, al menos 30 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona) y al menos 0.5 g de Taurina o un precursor de la Taurina.

18. Uso según la reivindicación 17, donde el suplemento diario comprende de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 6.0 g de L-Carnitina o sus análogos funcionales, de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg de Coenzima Q10 (Ubiquinona) y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 g de Taurina o sus precursores.