JP2003532691A - 重症疾患神経障害 - Google Patents
重症疾患神経障害Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、重症疾患患者に対する救命医薬および治療方法に関する。当該組成物は、血液のグルコースレベルを制御するために使用される、薬学的に効果的な量の血液グルコース調節剤である。
Description
【０００１】
本発明は、血液グルコース調節剤の新規使用、および重症疾患患者の新規治療
方法に関する。更に本発明は、これら医薬の新規な有用性、適応症および作用に
ついて情報を与える、広告メディアおよび資料並びに情報メディアおよび資料等
に関し、また本発明は、これら医薬の新規な有用性、適応症および作用について
情報を与えることによりこれら医薬を販売する方法に関する。
方法に関する。更に本発明は、これら医薬の新規な有用性、適応症および作用に
ついて情報を与える、広告メディアおよび資料並びに情報メディアおよび資料等
に関し、また本発明は、これら医薬の新規な有用性、適応症および作用について
情報を与えることによりこれら医薬を販売する方法に関する。
【０００２】
［技術的な背景］
特定タイプの多発性神経障害は、数日から数週間にわたって種々の一次傷害も
しくは疾患について集中治療室（これ以降ＩＣＵとも称する）内で治療される患
者に発症する。この多発性神経障害は、「重症疾患多発性神経障害（Critical I
llness Polyneuropathy）」（これ以降ＣＩＰＮＰとも称する）として知られ、
全身性炎症性応答症候群（systemic inflammatory response syndrome；ＳＩＲ
Ｓ）に罹患する患者の約７０％にみられる（Zochodne DW et al. 1987 重症疾
患と関連づけられる多発性神経障害：敗血症および多発性器官不全の併発（Poly
neuropathy associated with critical illness: a complication of sepsis an
d multiple organ failure.） Brain, 110: 819-842）；（Leijten FSS & De We
erdt AW 1994 重症疾患多発性神経障害：文献、定義および病態生理学のレビュ
ー（Critical illness polyneuropathy: a review of the literature, definit
ion and pathophysiology.） Clinical Neurology and Neurosurgery, 96: 10-1
9）。しかし、臨床上の兆候はしばしばみられず、世界中の多くのＩＣＵで神秘
的な問題を残している。それにもかかわらず、これは、しばしば換気装置から患
者を引き離す難しさの原因であり、急性疾患を治療および治癒した後のリハビリ
テーションの問題につながるため、重大な臨床上の実体である。
しくは疾患について集中治療室（これ以降ＩＣＵとも称する）内で治療される患
者に発症する。この多発性神経障害は、「重症疾患多発性神経障害（Critical I
llness Polyneuropathy）」（これ以降ＣＩＰＮＰとも称する）として知られ、
全身性炎症性応答症候群（systemic inflammatory response syndrome；ＳＩＲ
Ｓ）に罹患する患者の約７０％にみられる（Zochodne DW et al. 1987 重症疾
患と関連づけられる多発性神経障害：敗血症および多発性器官不全の併発（Poly
neuropathy associated with critical illness: a complication of sepsis an
d multiple organ failure.） Brain, 110: 819-842）；（Leijten FSS & De We
erdt AW 1994 重症疾患多発性神経障害：文献、定義および病態生理学のレビュ
ー（Critical illness polyneuropathy: a review of the literature, definit
ion and pathophysiology.） Clinical Neurology and Neurosurgery, 96: 10-1
9）。しかし、臨床上の兆候はしばしばみられず、世界中の多くのＩＣＵで神秘
的な問題を残している。それにもかかわらず、これは、しばしば換気装置から患
者を引き離す難しさの原因であり、急性疾患を治療および治癒した後のリハビリ
テーションの問題につながるため、重大な臨床上の実体である。
【０００３】
ＣＩＰＮＰがかなり重症の場合、四肢衰弱および腱反射の低下を引き起こす。
感覚上の欠陥を伴うが、ＩＣＵ患者で検査するのは困難である。診断を確証する
ためには電気生理学的検査（ＥＭＧ）が必要である（Bolton CF. 1999 急性衰
弱（Acute Weakness.） In: Oxford Textbook of Critical Care; Eds. Webb AR
、 Shapiro MJ, Singer M, Suter PM; Oxford Medical Publications, Oxford UK
; pp.490-495）。この検査は、最初に運動神経線維、その後感覚神経線維の初期
の軸索の変性を明らかにするであろう。急性および慢性の脱神経が、この症状の
筋肉バイオプシーで確認されている。根底にある症状（敗血症もしくはＳＩＲＳ
）の治療に成功すると、ＣＩＰＮＰからの回復および/またはＣＩＰＮＰの予防
を期待することができる。これは、中程度のケースでは数週間、重度のケースで
は数ヶ月の間起こるであろう。すなわち、ＣＩＰＮＰの存在は、離脱およびリハ
ビリテーションを数週間もしくは数ヶ月延ばすことができる。
感覚上の欠陥を伴うが、ＩＣＵ患者で検査するのは困難である。診断を確証する
ためには電気生理学的検査（ＥＭＧ）が必要である（Bolton CF. 1999 急性衰
弱（Acute Weakness.） In: Oxford Textbook of Critical Care; Eds. Webb AR
、 Shapiro MJ, Singer M, Suter PM; Oxford Medical Publications, Oxford UK
; pp.490-495）。この検査は、最初に運動神経線維、その後感覚神経線維の初期
の軸索の変性を明らかにするであろう。急性および慢性の脱神経が、この症状の
筋肉バイオプシーで確認されている。根底にある症状（敗血症もしくはＳＩＲＳ
）の治療に成功すると、ＣＩＰＮＰからの回復および/またはＣＩＰＮＰの予防
を期待することができる。これは、中程度のケースでは数週間、重度のケースで
は数ヶ月の間起こるであろう。すなわち、ＣＩＰＮＰの存在は、離脱およびリハ
ビリテーションを数週間もしくは数ヶ月延ばすことができる。
【０００４】
このタイプの神経障害の病態生理学は明らかにされていない（Bolton CF 1996
敗血症および全身性炎症性応答症候群：神経筋の症状発現（Sepsis and the s
ystemic inflammatory response syndrome: neuromuscular manifestations.）
Crit Care Med. 24: 1408-1416）。これは、敗血症およびそのメディエイターに
直接関連していることが推測されている。実際、敗血症で放出されるサイトカイ
ンは、微小血管の透過性を増大させ得るヒスタミン様特性を有する。その結果の
神経水腫（endoneural edema）は、低酸素症を誘導し、その結果重いエネルギー
不足、これによる初期の軸索の変性に至る。あるいは、サイトカインは、ニュー
ロンに対して直接的な細胞毒性効果をもつことが示唆されている。微小循環の混
乱に寄与するファクターは、神経筋阻害剤およびステロイドの使用である。更に
、毒性およびＣＩＰＮＰを誘導する際のアミノグルコシドの役割が示唆されてい
る。しかし、これらメカニズムの何れも、ＣＩＰＮＰの病因の本当の原因ファク
ターであることについて統計的証拠がない。
ystemic inflammatory response syndrome: neuromuscular manifestations.）
Crit Care Med. 24: 1408-1416）。これは、敗血症およびそのメディエイターに
直接関連していることが推測されている。実際、敗血症で放出されるサイトカイ
ンは、微小血管の透過性を増大させ得るヒスタミン様特性を有する。その結果の
神経水腫（endoneural edema）は、低酸素症を誘導し、その結果重いエネルギー
不足、これによる初期の軸索の変性に至る。あるいは、サイトカインは、ニュー
ロンに対して直接的な細胞毒性効果をもつことが示唆されている。微小循環の混
乱に寄与するファクターは、神経筋阻害剤およびステロイドの使用である。更に
、毒性およびＣＩＰＮＰを誘導する際のアミノグルコシドの役割が示唆されてい
る。しかし、これらメカニズムの何れも、ＣＩＰＮＰの病因の本当の原因ファク
ターであることについて統計的証拠がない。
【０００５】
重症疾患の多発性神経障害は、３人の異なる研究者、一人はカナダ人、一人は
アメリカ人、一人はフランス人により1985年に初めて記載されたが、今日まで重
症疾患多発性神経障害を予防もしくは食い止めるための効果的な治療法はない。
アメリカ人、一人はフランス人により1985年に初めて記載されたが、今日まで重
症疾患多発性神経障害を予防もしくは食い止めるための効果的な治療法はない。
【０００６】
今日、とりわけ重症疾患患者の治療プラクティスの現行スタンダードは、臨床
上のＩＣＵプラクティスのセッティングの範囲内であり、血液グルコースレベル
は、２５０ｍｇ/ｄＬもしくはそれ以上まで増加することが許容される。このよ
うな許容する態勢の理由は、高レベルの血液グルコースが、適応ストレス応答の
役割を果たすという考えからであり、そのため血液グルコースレベルが過度に上
昇しなければ治療の必要はない（Mizock BA. Am J Med 1995; 98: 75-84）。ま
た、ストレスの間の相対的低血糖症は、免疫系および治癒に対して有害な可能性
があると考えられる（Mizock BA. Am J Med 1995; 98: 75-84）。
上のＩＣＵプラクティスのセッティングの範囲内であり、血液グルコースレベル
は、２５０ｍｇ/ｄＬもしくはそれ以上まで増加することが許容される。このよ
うな許容する態勢の理由は、高レベルの血液グルコースが、適応ストレス応答の
役割を果たすという考えからであり、そのため血液グルコースレベルが過度に上
昇しなければ治療の必要はない（Mizock BA. Am J Med 1995; 98: 75-84）。ま
た、ストレスの間の相対的低血糖症は、免疫系および治癒に対して有害な可能性
があると考えられる（Mizock BA. Am J Med 1995; 98: 75-84）。
【０００７】
本発明の一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者の生存率
を高めることである。
を高めることである。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者に対
して救命医薬をみつけることである。
して救命医薬をみつけることである。
【０００９】
本発明の別の目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者の救命治療
法をみつけることである。
法をみつけることである。
【００１０】
本発明の更に別の目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者がＩＣ
Ｕ内に滞在する期間を短くすることである。
Ｕ内に滞在する期間を短くすることである。
【００１１】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者が病
院に滞在する期間を短くすることである。
院に滞在する期間を短くすることである。
【００１２】
本発明のもう一つの目的は、ＣＩＰＮＰの状態を抑制することである。
【００１３】
本発明のもう一つの目的は、ＣＩＰＮＰを予防および/または治療することで
ある。
ある。
【００１４】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて敗血症および/またはそのメディエイターを予防および/または治療すること
である。
いて敗血症および/またはそのメディエイターを予防および/または治療すること
である。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は、例えばＩＣＵにいる間にＣＩＰＮＰに罹患する危
険のある患者を対象として適用する医薬をみつけることである。
険のある患者を対象として適用する医薬をみつけることである。
【００１６】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者を予
防および/または治療するために使用可能な医薬をみつけることである。
防および/または治療するために使用可能な医薬をみつけることである。
【００１７】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者を治
療し、その結果、生命維持に必要な器官システムのサポートを必要としなくなる
ことである。
療し、その結果、生命維持に必要な器官システムのサポートを必要としなくなる
ことである。
【００１８】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者を治
療し、その結果、カロリー要求量の少なくとも約２/３を正常な経腸的ルートを
通して受容することが充分と考えられるようにすることである。
療し、その結果、カロリー要求量の少なくとも約２/３を正常な経腸的ルートを
通して受容することが充分と考えられるようにすることである。
【００１９】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、多発性器官不全の危険もしくは可能性を低減することである。
いて、多発性器官不全の危険もしくは可能性を低減することである。
【００２０】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、剖検で証明される敗血症性病巣を伴う多発性器官不全の危険もしくは可能
性を低減することである。
いて、剖検で証明される敗血症性病巣を伴う多発性器官不全の危険もしくは可能
性を低減することである。
【００２１】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、死亡率、例えば病院内死亡率を低減することである。
いて、死亡率、例えば病院内死亡率を低減することである。
【００２２】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、罹患率、例えば病院内罹患率を低減することである。
いて、罹患率、例えば病院内罹患率を低減することである。
【００２３】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者に対
する機械換気サポートの使用を低減することである。
する機械換気サポートの使用を低減することである。
【００２４】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、腎臓代償療法および/または腎不全の可能性を低減することである。
いて、腎臓代償療法および/または腎不全の可能性を低減することである。
【００２５】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者につ
いて腎機能パラメーターの混乱の可能性を低減することである。
いて腎機能パラメーターの混乱の可能性を低減することである。
【００２６】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、高ビリルビン血症の可能性を低減することである。
いて、高ビリルビン血症の可能性を低減することである。
【００２７】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、血流感染の可能性を低減することである。
いて、血流感染の可能性を低減することである。
【００２８】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、炎症および/または炎症性応答のマーカーにおける混乱の可能性を低減す
ることである。
いて、炎症および/または炎症性応答のマーカーにおける混乱の可能性を低減す
ることである。
【００２９】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、抗生物質の使用を低減することである。
いて、抗生物質の使用を低減することである。
【００３０】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者が繰
り返し陽性ＥＭＧを有する可能性を低減することである。
り返し陽性ＥＭＧを有する可能性を低減することである。
【００３１】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者に対
する赤血球輸血の量を低減することである。
する赤血球輸血の量を低減することである。
【００３２】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者に対
する最期の無益な集中治療の量を予防もしくは低減することである。
する最期の無益な集中治療の量を予防もしくは低減することである。
【００３３】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者を胆
汁うっ滞から保護することである。
汁うっ滞から保護することである。
【００３４】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、侵襲性治療の必要性を低減することである。
いて、侵襲性治療の必要性を低減することである。
【００３５】
本発明のもう一つの目的は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者にお
いて、ストレス誘導性高血糖症を低減することである。
いて、ストレス誘導性高血糖症を低減することである。
【００３６】
［本発明の概要］
本発明は、患者における重症疾患および/またはＣＩＰＮＰは、血液グルコー
ス調節剤を用いた集中治療を適用することにより、例えば、血液グルコースレベ
ルを、下限が約６０、約７０、または約８０ｍｇ/ｄＬ、上限が約１１０、約１
２０、または約１３０ｍｇ/ｄＬとなるように選択することができる範囲内、よ
り具体的には正常な範囲（即ち、約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬの範囲）に固定し
てインスリン治療を適用することにより、前記重症疾患の間にグルコース代謝を
厳密に制御することで、少なくともある程度予防、治療または治癒可能であるこ
とを発見したことに基づくものである。当業者、例えば医師であれば、どの上限
および下限を使用するか正確に決定できるであろう。あるいは、当該範囲は、約
６０〜約１３０ｍｇ/ｄＬ、好ましくは約７０〜約１２０ｍｇ/ｄＬ、より好まし
くは約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬである。
ス調節剤を用いた集中治療を適用することにより、例えば、血液グルコースレベ
ルを、下限が約６０、約７０、または約８０ｍｇ/ｄＬ、上限が約１１０、約１
２０、または約１３０ｍｇ/ｄＬとなるように選択することができる範囲内、よ
り具体的には正常な範囲（即ち、約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬの範囲）に固定し
てインスリン治療を適用することにより、前記重症疾患の間にグルコース代謝を
厳密に制御することで、少なくともある程度予防、治療または治癒可能であるこ
とを発見したことに基づくものである。当業者、例えば医師であれば、どの上限
および下限を使用するか正確に決定できるであろう。あるいは、当該範囲は、約
６０〜約１３０ｍｇ/ｄＬ、好ましくは約７０〜約１２０ｍｇ/ｄＬ、より好まし
くは約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬである。
【００３７】
本発明により、重症疾患患者もしくは慢性疾患患者において血液グルコースレ
ベルを上述の範囲内、例えば正常限界内（約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬ）に固定
することは、患者における重症疾患および/またはＣＩＰＮＰの発生を有意に減
らすため、およびこの問題に実際に発展する患者において、患者における重症疾
患および/またはＣＩＰＮＰでない期間を長くするために使用可能であることが
実証されている。
ベルを上述の範囲内、例えば正常限界内（約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬ）に固定
することは、患者における重症疾患および/またはＣＩＰＮＰの発生を有意に減
らすため、およびこの問題に実際に発展する患者において、患者における重症疾
患および/またはＣＩＰＮＰでない期間を長くするために使用可能であることが
実証されている。
【００３８】
本発明の説明のための態様において、血液グルコースレベルはインスリン治療
により制御される。しかし、本発明の後において、当業者であれば、活性なイン
スリン誘導体およびその生理学的に許容される塩および他の血液グルコース調節
剤も、同じ結果を得るために使用可能であることは明らかでしょう。
により制御される。しかし、本発明の後において、当業者であれば、活性なイン
スリン誘導体およびその生理学的に許容される塩および他の血液グルコース調節
剤も、同じ結果を得るために使用可能であることは明らかでしょう。
【００３９】
更に、当業者であれば、インスリン放出作用を有する生物学的に活性な物質の
グループの化合物を、患者における重症疾患および/または重症疾患多発性神経
障害を治療するため、あるいは患者における重症疾患および/または重症疾患多
発性神経障害を治療する医薬を製造するために使用可能であることは明らかでし
ょう。このようなインスリンの分泌を促進する活性を有する化合物は、本発明の
出願日前に既に充分に開示されており、例えば小島活性化タンパク質（Islets-A
ctivating Proteins）（Ui; Michio et al. US 5000953, 19 March 1991）、お
よびグルカゴン様ペプチド（Habener; Joel F. Newton Highlands, MA US 56144
92, 25 March 1997）である。
グループの化合物を、患者における重症疾患および/または重症疾患多発性神経
障害を治療するため、あるいは患者における重症疾患および/または重症疾患多
発性神経障害を治療する医薬を製造するために使用可能であることは明らかでし
ょう。このようなインスリンの分泌を促進する活性を有する化合物は、本発明の
出願日前に既に充分に開示されており、例えば小島活性化タンパク質（Islets-A
ctivating Proteins）（Ui; Michio et al. US 5000953, 19 March 1991）、お
よびグルカゴン様ペプチド（Habener; Joel F. Newton Highlands, MA US 56144
92, 25 March 1997）である。
【００４０】
更に、当業者であれば、細胞内でインスリン受容体型チロシンキナーゼによっ
て媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物グループの化合物を、患者における
重症疾患および/または重症疾患多発性神経障害を治療するため、あるいは患者
における重症疾患および/または重症疾患多発性神経障害を治療する医薬を製造
するために使用可能であることは明らかでしょう。インスリン受容体に結合する
インスリンが、種々の代謝効果および増殖促進効果を誘発することは、本発明の
日より前に周知であった。代謝効果には、グルコースの輸送、グリコーゲンおよ
び脂肪の生合成、トリグリセリド分解の阻害が含まれ、増殖促進効果には、ＤＮ
Ａ合成、細胞の分裂および分化が含まれる。インスリンのこれらの生物学的効果
の幾つかは、バナジン酸塩および過バナジン酸塩（pervanadates）のようなバナ
ジウム塩によって同様の効果を誘発できることが知られている。しかし、このク
ラスの化合物は、一般にホスホチロシンホスファターゼを阻害するらしく、また
、このクラスの化合物は重金属を含有するため潜在的に毒性を有する（米国特許
第5,155,031号; Fantus et al., 1989, Biochem., 28: 8864-71; Swarup et al.
, 1982, Biochem. Biophys. Res. Commun. 107: 1104-9）。更に、ある種のタン
パク質チロシンホスファターゼ（PTP’s）、とりわけＲＰＴＰアルファおよびＲ
ＰＴＰイプシロンが、インスリン受容体シグナリング経路を調節することが既に
実証されている（LAMMERS REINER et al. 19 January 1999, US 5861266 & WO 9
523217）。従って、ＲＰＴＰの制御活性を特異的に調整することにより、インス
リン受容体によって媒介されるシグナル伝達を延長もしくは促進する化合物を、
患者における重症疾患および/または重症疾患多発性神経障害を治療するため、
あるいは患者における重症疾患および/または重症疾患多発性神経障害を治療す
る医薬を製造するために使用することができる。このような化合物は、インスリ
ン受容体活性と関連のあるＰＴＰに対して特異的であるため、毒性は低く、非特
異的な他のＰＴＰの活性に有意に影響を及ぼすことはない。
て媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物グループの化合物を、患者における
重症疾患および/または重症疾患多発性神経障害を治療するため、あるいは患者
における重症疾患および/または重症疾患多発性神経障害を治療する医薬を製造
するために使用可能であることは明らかでしょう。インスリン受容体に結合する
インスリンが、種々の代謝効果および増殖促進効果を誘発することは、本発明の
日より前に周知であった。代謝効果には、グルコースの輸送、グリコーゲンおよ
び脂肪の生合成、トリグリセリド分解の阻害が含まれ、増殖促進効果には、ＤＮ
Ａ合成、細胞の分裂および分化が含まれる。インスリンのこれらの生物学的効果
の幾つかは、バナジン酸塩および過バナジン酸塩（pervanadates）のようなバナ
ジウム塩によって同様の効果を誘発できることが知られている。しかし、このク
ラスの化合物は、一般にホスホチロシンホスファターゼを阻害するらしく、また
、このクラスの化合物は重金属を含有するため潜在的に毒性を有する（米国特許
第5,155,031号; Fantus et al., 1989, Biochem., 28: 8864-71; Swarup et al.
, 1982, Biochem. Biophys. Res. Commun. 107: 1104-9）。更に、ある種のタン
パク質チロシンホスファターゼ（PTP’s）、とりわけＲＰＴＰアルファおよびＲ
ＰＴＰイプシロンが、インスリン受容体シグナリング経路を調節することが既に
実証されている（LAMMERS REINER et al. 19 January 1999, US 5861266 & WO 9
523217）。従って、ＲＰＴＰの制御活性を特異的に調整することにより、インス
リン受容体によって媒介されるシグナル伝達を延長もしくは促進する化合物を、
患者における重症疾患および/または重症疾患多発性神経障害を治療するため、
あるいは患者における重症疾患および/または重症疾患多発性神経障害を治療す
る医薬を製造するために使用することができる。このような化合物は、インスリ
ン受容体活性と関連のあるＰＴＰに対して特異的であるため、毒性は低く、非特
異的な他のＰＴＰの活性に有意に影響を及ぼすことはない。
【００４１】
［定義］
本明細書で使用される「全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）」の用語は、初
期の発作に続いて起こり、ショックの間に放出される炎症性メディエイターに続
く二次的なマルチシステムの混乱を引き起こす、無制御の疾患プロセスを指す。
期の発作に続いて起こり、ショックの間に放出される炎症性メディエイターに続
く二次的なマルチシステムの混乱を引き起こす、無制御の疾患プロセスを指す。
【００４２】
本明細書で使用される「敗血症」の用語は、初期のショック段階につながる感
染性発作により特に引き起こされる、上述の「ＳＩＲＳ」を指す。
染性発作により特に引き起こされる、上述の「ＳＩＲＳ」を指す。
【００４３】
本明細書で使用される「敗血症のメディエイター」の用語は、炎症性細胞によ
り放出される因子、例えばＴＮＦ、インターロイキン、ブラジキニン等を指す。
り放出される因子、例えばＴＮＦ、インターロイキン、ブラジキニン等を指す。
【００４４】
本明細書で使用される「インスリン受容体型チロシンキナーゼ」の用語は、イ
ンスリンのシグナリングに関与するポスト受容体シグナル伝達経路を指す。
ンスリンのシグナリングに関与するポスト受容体シグナル伝達経路を指す。
【００４５】
本明細書で使用される「神経水腫（endoneural edema）」の用語は、ニューロ
ン細胞の腫脹を指す。
ン細胞の腫脹を指す。
【００４６】
本明細書で使用される「横隔神経」の用語は、横隔膜を神経支配する左および
右の横隔神経を指す。
右の横隔神経を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「血液グルコース調節剤」の用語は、血液のグルコース
レベルを調節可能な任意の化合物を指す。血液グルコース調節剤の例として、イ
ンスリン、活性なインスリン誘導体、インスリン類縁体、細胞内でインスリン受
容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物、あ
る種のタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ’s）、他のタイプII抗糖尿
病剤、およびインスリン放出作用を有する他の生物学的に活性な物質が挙げられ
る。
レベルを調節可能な任意の化合物を指す。血液グルコース調節剤の例として、イ
ンスリン、活性なインスリン誘導体、インスリン類縁体、細胞内でインスリン受
容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物、あ
る種のタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ’s）、他のタイプII抗糖尿
病剤、およびインスリン放出作用を有する他の生物学的に活性な物質が挙げられ
る。
【００４８】
本明細書で使用される「インスリン」の用語は、任意の種に由来するインスリ
ン、例えばブタのインスリン、ウシのインスリンおよびヒトのインスリン、およ
びその塩、例えば亜鉛の塩およびプロタミンの塩を指す。
ン、例えばブタのインスリン、ウシのインスリンおよびヒトのインスリン、およ
びその塩、例えば亜鉛の塩およびプロタミンの塩を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「活性なインスリン誘導体」の用語は、当業者が一般に
誘導体と考えるもの（一般的なテキストブックを参照のこと）、例えば親のイン
スリン分子に存在しない置換基を有するインスリンを指す。
誘導体と考えるもの（一般的なテキストブックを参照のこと）、例えば親のイン
スリン分子に存在しない置換基を有するインスリンを指す。
【００５０】
本明細書で使用される「インスリン類縁体」の用語は、一以上のアミノ酸残基
が別のアミノ酸残基で交換されたインスリン、および/または一以上のアミノ酸
残基が欠失したインスリン、および/または一以上のアミノ酸残基が付加された
インスリンであって、充分なインスリン活性を有するものを指す。いわゆるフリ
ー脂肪細胞アッセイから得られる結果を用いて、当業者、例えば医師であれば、
インスリン類縁体の投与すべき時期および投薬量を知ることができる。インスリ
ン類縁体の例は、以下の特許およびそれの対応のものに記載されている：US 5,6
18,913、EP 254,516、EP 280,534、US 5,750,497およびUS 6,011,007。具体的な
インスリン類縁体の例として、インスリン・アルパルト（insulin aspart（即ち
、AspB28ヒトインスリン））、インスリン・リスプロ（insulin lispro（即ち、
LysB28、ProB29ヒトインスリン））、およびインスリン・グラギン（insulin gl
agin（即ち、GlyA21、ArgB31、ArgB32ヒトインスリン））が挙げられる。
が別のアミノ酸残基で交換されたインスリン、および/または一以上のアミノ酸
残基が欠失したインスリン、および/または一以上のアミノ酸残基が付加された
インスリンであって、充分なインスリン活性を有するものを指す。いわゆるフリ
ー脂肪細胞アッセイから得られる結果を用いて、当業者、例えば医師であれば、
インスリン類縁体の投与すべき時期および投薬量を知ることができる。インスリ
ン類縁体の例は、以下の特許およびそれの対応のものに記載されている：US 5,6
18,913、EP 254,516、EP 280,534、US 5,750,497およびUS 6,011,007。具体的な
インスリン類縁体の例として、インスリン・アルパルト（insulin aspart（即ち
、AspB28ヒトインスリン））、インスリン・リスプロ（insulin lispro（即ち、
LysB28、ProB29ヒトインスリン））、およびインスリン・グラギン（insulin gl
agin（即ち、GlyA21、ArgB31、ArgB32ヒトインスリン））が挙げられる。
【００５１】
また、インスリン誘導体およびインスリン類縁体の両方と考えられ得る化合物
を、本発明を実施するために使用することができる。このような化合物の例は、
以下の特許およびそれの対応のものに記載されている：US 5,750,497およびUS 6
,011,007。具体的なインスリン類縁体かつ誘導体の例として、インスリン・ディ
テニル（insulin detenir（即ち、des-ThrB30ヒトインスリンγLysB29テトラデ
カノイル））が挙げられる。
を、本発明を実施するために使用することができる。このような化合物の例は、
以下の特許およびそれの対応のものに記載されている：US 5,750,497およびUS 6
,011,007。具体的なインスリン類縁体かつ誘導体の例として、インスリン・ディ
テニル（insulin detenir（即ち、des-ThrB30ヒトインスリンγLysB29テトラデ
カノイル））が挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用される「非糖尿病患者」の用語は、糖尿病と診断されていない
患者を指す。
患者を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「重症疾患患者」（本明細書ではＣＩＰと称する）の用
語は、最も広い意味において、疾患もしくは傷害により急性的に生命を脅かす単
発性もしくは多発性器官システム不全に罹患しているかもしくは罹患する危険の
ある患者、手術を受け合併症を併発している患者、およびここ１週間以内に生命
維持に必要な器官を手術されたか、あるいはここ１週間以内に大手術を受けた患
者を指す。より限定された意味において、本明細書で使用される「重症疾患患者
」の用語は、疾患もしくは傷害により急性的に生命を脅かす単発性もしくは多発
性器官システム不全に罹患しているかもしくは罹患する危険のある患者、または
手術を受け合併症を併発している患者を指す。更により限定された意味において
、本明細書で使用される「重症疾患患者」の用語は、疾患もしくは傷害により急
性的に生命を脅かす単発性もしくは多発性器官システム不全に罹患しているかも
しくは罹患する危険のある患者を指す。同様に、これらの定義は、「患者におけ
る重症疾患」および「患者が重症疾患である」等の同様の表現にも適用する。
語は、最も広い意味において、疾患もしくは傷害により急性的に生命を脅かす単
発性もしくは多発性器官システム不全に罹患しているかもしくは罹患する危険の
ある患者、手術を受け合併症を併発している患者、およびここ１週間以内に生命
維持に必要な器官を手術されたか、あるいはここ１週間以内に大手術を受けた患
者を指す。より限定された意味において、本明細書で使用される「重症疾患患者
」の用語は、疾患もしくは傷害により急性的に生命を脅かす単発性もしくは多発
性器官システム不全に罹患しているかもしくは罹患する危険のある患者、または
手術を受け合併症を併発している患者を指す。更により限定された意味において
、本明細書で使用される「重症疾患患者」の用語は、疾患もしくは傷害により急
性的に生命を脅かす単発性もしくは多発性器官システム不全に罹患しているかも
しくは罹患する危険のある患者を指す。同様に、これらの定義は、「患者におけ
る重症疾患」および「患者が重症疾患である」等の同様の表現にも適用する。
【００５４】
本明細書で使用される「集中治療室」（本明細書ではＩＣＵと称する）の用語
は、重症疾患患者を治療する病院の部分を指す。当然これは、国によって、更に
は病院によって異なる可能性があり、病院の当該部分は、「集中治療室」という
名称またはその訳語もしくは派生語を公式に有している必要はない。また当然、
「集中治療室」の用語は、そこで同一もしくは同様の活動が行われている場合、
ナーシングホーム、クリニック、例えば個人クリニック等も含む。
は、重症疾患患者を治療する病院の部分を指す。当然これは、国によって、更に
は病院によって異なる可能性があり、病院の当該部分は、「集中治療室」という
名称またはその訳語もしくは派生語を公式に有している必要はない。また当然、
「集中治療室」の用語は、そこで同一もしくは同様の活動が行われている場合、
ナーシングホーム、クリニック、例えば個人クリニック等も含む。
【００５５】
［発明の詳細な説明］
通常および好ましくは、重症疾患患者の治療は、品質および緊急性の面で高レ
ベルの集中治療を提供することができる、通常および好ましくは集中治療室（Ｉ
ＣＵ）もしくは特別な病院ユニット、例えば術後病棟等において、長期にわたる
分刻みの治療および/または観察を必要とする。
ベルの集中治療を提供することができる、通常および好ましくは集中治療室（Ｉ
ＣＵ）もしくは特別な病院ユニット、例えば術後病棟等において、長期にわたる
分刻みの治療および/または観察を必要とする。
【００５６】
重症疾患患者の例として、心臓手術、脳手術、胸部手術、腹部手術、脈管手術
、または移植を必要としている患者、または神経系疾患、脳外傷、呼吸機能不全
、腹部腹膜炎、多発性外傷、重い熱傷、またはＣＩＰＮＰに罹患している患者が
挙げられる。
、または移植を必要としている患者、または神経系疾患、脳外傷、呼吸機能不全
、腹部腹膜炎、多発性外傷、重い熱傷、またはＣＩＰＮＰに罹患している患者が
挙げられる。
【００５７】
重症疾患患者のグルコース代謝は、本発明と関連して記載される範囲内で血液
グルコースレベルを固定することにより制御することができる。当業者、例えば
医師であれば、例えばインスリンもしくは他の血液グルコース調節剤を用いて、
このグルコース代謝の制御を行う方法が分かる。当業者であれば、使用する血液
グルコース調節剤の薬学的に効果的な量を見出すことができ、どのくらいの頻度
で血液グルコース調節剤を投与すべきかを決定することができる。Novo Nordisk A/Sから入手可能な血液グルコースレベルの調節に関するパンフレット、および
多数の他の文献を具体的に参照することができる。
グルコースレベルを固定することにより制御することができる。当業者、例えば
医師であれば、例えばインスリンもしくは他の血液グルコース調節剤を用いて、
このグルコース代謝の制御を行う方法が分かる。当業者であれば、使用する血液
グルコース調節剤の薬学的に効果的な量を見出すことができ、どのくらいの頻度
で血液グルコース調節剤を投与すべきかを決定することができる。Novo Nordisk A/Sから入手可能な血液グルコースレベルの調節に関するパンフレット、および
多数の他の文献を具体的に参照することができる。
【００５８】
便宜的には、血液グルコースレベルは、患者が重症疾患であるのと同程度の長
い期間、本発明と関連して記載される範囲内に維持される。これにより、一般に
血液グルコースレベルは、患者が重症疾患であるかぎり、本発明と関連して記載
される範囲内に維持される。その結果、血液グルコースレベルは、約８時間以上
、好ましくは約２４時間以上、更に好ましくは約２日間以上、特に好ましくは約
４日間以上、更に好ましくは約７日間以上の期間、本発明と関連して記載される
範囲内に通常維持される。あるケースでは、重症疾患であると（以前は）考えら
ていた患者が、集中治療室から病院の別の部分に移送された後、あるいは前記患
者が退院した後も、血液グルコースレベルを本発明と関連して記載される範囲内
に維持することがさらに好ましい。
い期間、本発明と関連して記載される範囲内に維持される。これにより、一般に
血液グルコースレベルは、患者が重症疾患であるかぎり、本発明と関連して記載
される範囲内に維持される。その結果、血液グルコースレベルは、約８時間以上
、好ましくは約２４時間以上、更に好ましくは約２日間以上、特に好ましくは約
４日間以上、更に好ましくは約７日間以上の期間、本発明と関連して記載される
範囲内に通常維持される。あるケースでは、重症疾患であると（以前は）考えら
ていた患者が、集中治療室から病院の別の部分に移送された後、あるいは前記患
者が退院した後も、血液グルコースレベルを本発明と関連して記載される範囲内
に維持することがさらに好ましい。
【００５９】
任意にＩＣＵに入る重症疾患患者は、入院した日に、主として静脈内グルコー
ス（例えば２４時間あたり約２００〜約３００ｇ）を連続して供給され、翌日以
降、約１０〜約４０、好ましくは約２０〜約３０の非タンパク質カロリー/ｋｇ/
２４時間、およびバランスのとれた組成物（例えば、約０．０５〜約０．４ｇ、
好ましくは約０．１３〜約０．２６ｇの窒素/ｋｇ/２４時間および約２０％〜約
４０％の脂質としての非タンパク質カロリー）のカロリー含量を目的とした標準
化栄養補給スケジュールを、すべて非経口的、非経口的/経腸的の組み合わせ、
または完全な経腸的供給の何れかで供給され、後者の供給様式はできるだけ早く
試行される。他の付随するＩＣＵ治療は、治療する医師の裁量に一任することが
できる。
ス（例えば２４時間あたり約２００〜約３００ｇ）を連続して供給され、翌日以
降、約１０〜約４０、好ましくは約２０〜約３０の非タンパク質カロリー/ｋｇ/
２４時間、およびバランスのとれた組成物（例えば、約０．０５〜約０．４ｇ、
好ましくは約０．１３〜約０．２６ｇの窒素/ｋｇ/２４時間および約２０％〜約
４０％の脂質としての非タンパク質カロリー）のカロリー含量を目的とした標準
化栄養補給スケジュールを、すべて非経口的、非経口的/経腸的の組み合わせ、
または完全な経腸的供給の何れかで供給され、後者の供給様式はできるだけ早く
試行される。他の付随するＩＣＵ治療は、治療する医師の裁量に一任することが
できる。
【００６０】
あるいは、以下の処置を使用することができ、または医師が患者にとって有益
と考える、これら処置の組み合わせもしくは変形を使用することができる。
と考える、これら処置の組み合わせもしくは変形を使用することができる。
【００６１】
重症疾患患者は、入院した日に、例えば２０％グルコース注入物を用いて栄養
補給され、２日目以降、正常なカロリー摂取（例えば約２５〜３５カロリー/ｋ
ｇＢＷ/２４ｈ）およびバランスのとれた組成物（例えば約２０〜４０％の脂質
としての非タンパク質カロリーおよび約１〜２ｇ/ｋｇＢＷ/２４ｈのタンパク質
）からなる標準化栄養補給スケジュールを、すべて非経口的、非経口的/経腸的
の組み合わせ、または完全な経腸的供給の何れかで用いることにより栄養補給さ
れ、栄養補給の投与ルートは、治療する医師による、初期の経腸的供給の実行可
能性の評価に依存する。
補給され、２日目以降、正常なカロリー摂取（例えば約２５〜３５カロリー/ｋ
ｇＢＷ/２４ｈ）およびバランスのとれた組成物（例えば約２０〜４０％の脂質
としての非タンパク質カロリーおよび約１〜２ｇ/ｋｇＢＷ/２４ｈのタンパク質
）からなる標準化栄養補給スケジュールを、すべて非経口的、非経口的/経腸的
の組み合わせ、または完全な経腸的供給の何れかで用いることにより栄養補給さ
れ、栄養補給の投与ルートは、治療する医師による、初期の経腸的供給の実行可
能性の評価に依存する。
【００６２】
また本発明は、本発明による血液グルコース調節剤の新規な有用性、適応症お
よび作用について情報を含むもしくは与える、広告メディアおよび資料並びに情
報メディアおよび資料に関する。広告メディアおよび資料並びに情報メディアお
よび資料の例として、パンフレット、外箱、内箱、もしくはブリスターバックな
どの消費者パッケージに使用されるパッケージ材料、パッケージ挿入物、患者リ
ーフレット、もしくは患者情報などの当該薬とともに提供される任意のプリント
された資料/リーフレット、ラベル、ウェブサイト、映画、広告映画、ビデオ等
が挙げられる。当業者であれば、上述の広告メディアおよび資料並びに情報メデ
ィアおよび資料を製造する方法が分かる。本発明によるパンフレットの例は、例
えばＩＣＵにいるＣＩＰＮＰ患者を治療するためにインスリンを用いることがで
きることを述べる（もしくは提案する）パンフレットである。
よび作用について情報を含むもしくは与える、広告メディアおよび資料並びに情
報メディアおよび資料に関する。広告メディアおよび資料並びに情報メディアお
よび資料の例として、パンフレット、外箱、内箱、もしくはブリスターバックな
どの消費者パッケージに使用されるパッケージ材料、パッケージ挿入物、患者リ
ーフレット、もしくは患者情報などの当該薬とともに提供される任意のプリント
された資料/リーフレット、ラベル、ウェブサイト、映画、広告映画、ビデオ等
が挙げられる。当業者であれば、上述の広告メディアおよび資料並びに情報メデ
ィアおよび資料を製造する方法が分かる。本発明によるパンフレットの例は、例
えばＩＣＵにいるＣＩＰＮＰ患者を治療するためにインスリンを用いることがで
きることを述べる（もしくは提案する）パンフレットである。
【００６３】
本発明による広告は、以下の文章を有することができる。
『医師、とりわけ集中治療室で勤務する医師へ：
救命治療
生命を救うために、重症疾患患者の血液グルコースレベルを約８０〜約１１０
ｍｇ/ｄＬの範囲内に維持することが重要である。この血液グルコースレベルの
維持は、Novo Nordisk A/Sからのインスリン製剤を用いることにより行うことが
できる。更なる情報は、www.novonordisk.com.から入手できるでしょう。』
ｍｇ/ｄＬの範囲内に維持することが重要である。この血液グルコースレベルの
維持は、Novo Nordisk A/Sからのインスリン製剤を用いることにより行うことが
できる。更なる情報は、www.novonordisk.com.から入手できるでしょう。』
【００６４】
更に、本発明は、本明細書で記載される血液グルコース調節剤の新規な有用性
、新規な活性および/または新規な薬学的適応症について情報を与えることによ
り、血液グルコース調節剤を販売する方法に関する。血液グルコース調節剤を販
売する一つの方法は、例えばＩＣＵにいるＣＩＰＮＰ患者を治療するためにイン
スリンを用いることができることを、人、例えば医師に伝えることによるもので
ある。あるいは、血液グルコース調節剤を販売する方法は、パンフレット、例え
ば消費者パッケージに使用されるパッケージ材料、当該薬とともに提供される任
意のプリントされた資料/リーフレット、または患者情報、ラベル、ウェブサイ
ト、映画、広告映画、ビデオ等の上述の広告および情報メディアを配布すること
によるものである。本発明のクレームにより包含される血液グルコース調節剤を
販売する別の方法は、本発明による血液グルコース調節剤の新規な有用性、適応
症および作用について情報を与える話者をサポートすることであり、あるいは本
発明による血液グルコース調節剤の新規な有用性、適応症および作用について情
報を与える記事を執筆する著者をサポートすることである。これらの他の変形に
ついては、当業者に明らかであり、例えば上述のような広告を配布することが挙
げられる。
、新規な活性および/または新規な薬学的適応症について情報を与えることによ
り、血液グルコース調節剤を販売する方法に関する。血液グルコース調節剤を販
売する一つの方法は、例えばＩＣＵにいるＣＩＰＮＰ患者を治療するためにイン
スリンを用いることができることを、人、例えば医師に伝えることによるもので
ある。あるいは、血液グルコース調節剤を販売する方法は、パンフレット、例え
ば消費者パッケージに使用されるパッケージ材料、当該薬とともに提供される任
意のプリントされた資料/リーフレット、または患者情報、ラベル、ウェブサイ
ト、映画、広告映画、ビデオ等の上述の広告および情報メディアを配布すること
によるものである。本発明のクレームにより包含される血液グルコース調節剤を
販売する別の方法は、本発明による血液グルコース調節剤の新規な有用性、適応
症および作用について情報を与える話者をサポートすることであり、あるいは本
発明による血液グルコース調節剤の新規な有用性、適応症および作用について情
報を与える記事を執筆する著者をサポートすることである。これらの他の変形に
ついては、当業者に明らかであり、例えば上述のような広告を配布することが挙
げられる。
【００６５】
一つの態様に従って、本発明は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を治療もしくは治癒する救命医薬を製造
するための血液グルコース調節剤の使用に関する。
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を治療もしくは治癒する救命医薬を製造
するための血液グルコース調節剤の使用に関する。
【００６６】
別の態様に従って、本発明は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者お
よび/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を治療もしくは治癒する医薬を製造するた
めの血液グルコース調節剤の使用に関する。
よび/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を治療もしくは治癒する医薬を製造するた
めの血液グルコース調節剤の使用に関する。
【００６７】
更なる態様に従って、本発明は、重症疾患になる患者またはＣＩＰＮＰを発症
する患者を予防する医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用に関する
。
する患者を予防する医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用に関する
。
【００６８】
更なる態様に従って、本発明は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者の生存率を高める医薬を製造するための
血液グルコース調節剤の使用に関する。
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者の生存率を高める医薬を製造するための
血液グルコース調節剤の使用に関する。
【００６９】
更なる態様に従って、本発明は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者が病院内に滞在する期間、例えばＩＣＵ
内に滞在する期間を短くする医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用
に関する。
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者が病院内に滞在する期間、例えばＩＣＵ
内に滞在する期間を短くする医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用
に関する。
【００７０】
更なる態様に従って、本発明は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者において特に、ＳＩＲＳを予防、治療ま
たは治癒する医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用に関する。
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者において特に、ＳＩＲＳを予防、治療ま
たは治癒する医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用に関する。
【００７１】
更なる態様に従って、本発明は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者において特に、敗血症および/またはその
メディエイターを予防、治療または治癒する医薬を製造するための血液グルコー
ス調節剤の使用に関する。
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者において特に、敗血症および/またはその
メディエイターを予防、治療または治癒する医薬を製造するための血液グルコー
ス調節剤の使用に関する。
【００７２】
更なる態様に従って、本発明は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者において、死亡率、入院期間、菌血症、
透析の必要性および換気サポートの必要性を低減する医薬を製造するための血液
グルコース調節剤の使用に関する。
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者において、死亡率、入院期間、菌血症、
透析の必要性および換気サポートの必要性を低減する医薬を製造するための血液
グルコース調節剤の使用に関する。
【００７３】
更なる態様に従って、本発明は、重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を治療し、生命維持に必要な器官システ
ムのサポートを必要としなくする；または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮ
Ｐ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を治療し、カロリー要求量の少な
くとも約２/３を正常な経腸的ルートを通して受容することが充分と考えられる
ようにする；多発性器官不全の危険もしくは可能性を低減する；剖検で証明され
る敗血症性病巣を伴う多発性器官不全の危険もしくは可能性を低減する；死亡率
、例えば病院内死亡率を低減する；機械換気サポートの使用を低減する；腎臓代
償療法および/または腎不全の可能性を低減する；腎機能パラメーターの混乱の
可能性を低減する；高ビリルビン血症の可能性を低減する；血流感染の可能性を
低減する；炎症および/または炎症性応答のマーカーにおける混乱の可能性を低
減する；抗生物質の使用を低減する；赤血球輸血の量を低減する；または重症疾
患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者のス
トレス誘導性高血糖症を低減する；または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮ
Ｐ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者が繰り返し陽性ＥＭＧ（repetitiv
e positive EMGs）を有する可能性を低減する；または重症疾患患者および/また
はＣＩＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者に対する最期の無益な
集中治療の量を予防もしくは低減する；または重症疾患患者および/またはＣＩ
ＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を胆汁うっ滞から保護する；
または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰ
ＮＰ患者において侵襲性治療の必要性を低減する；または重症疾患患者および/
またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者において高血糖症
を併発した高インスリン血症に至るインスリン耐性の任意の症状を低減する ための医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用に関する。
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を治療し、生命維持に必要な器官システ
ムのサポートを必要としなくする；または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮ
Ｐ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を治療し、カロリー要求量の少な
くとも約２/３を正常な経腸的ルートを通して受容することが充分と考えられる
ようにする；多発性器官不全の危険もしくは可能性を低減する；剖検で証明され
る敗血症性病巣を伴う多発性器官不全の危険もしくは可能性を低減する；死亡率
、例えば病院内死亡率を低減する；機械換気サポートの使用を低減する；腎臓代
償療法および/または腎不全の可能性を低減する；腎機能パラメーターの混乱の
可能性を低減する；高ビリルビン血症の可能性を低減する；血流感染の可能性を
低減する；炎症および/または炎症性応答のマーカーにおける混乱の可能性を低
減する；抗生物質の使用を低減する；赤血球輸血の量を低減する；または重症疾
患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者のス
トレス誘導性高血糖症を低減する；または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮ
Ｐ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者が繰り返し陽性ＥＭＧ（repetitiv
e positive EMGs）を有する可能性を低減する；または重症疾患患者および/また
はＣＩＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者に対する最期の無益な
集中治療の量を予防もしくは低減する；または重症疾患患者および/またはＣＩ
ＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を胆汁うっ滞から保護する；
または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰ
ＮＰ患者において侵襲性治療の必要性を低減する；または重症疾患患者および/
またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者において高血糖症
を併発した高インスリン血症に至るインスリン耐性の任意の症状を低減する ための医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用に関する。
【００７４】
更なる態様に従って、本発明は、血液グルコース調節剤が、インスリン、活性
なインスリン誘導体、インスリン類縁体、細胞内でインスリン受容体型チロシン
キナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物、ある種のタンパク
質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ’s）、他のタイプII抗糖尿病剤、およびイ
ンスリン放出作用を有する他の生物学的に活性な物質である、本明細書に記載の
新規使用に関する。
なインスリン誘導体、インスリン類縁体、細胞内でインスリン受容体型チロシン
キナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物、ある種のタンパク
質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ’s）、他のタイプII抗糖尿病剤、およびイ
ンスリン放出作用を有する他の生物学的に活性な物質である、本明細書に記載の
新規使用に関する。
【００７５】
更なる態様に従って、本発明は、血液グルコース調節剤が、経口投与されない
血液グルコース調節剤である、本明細書に記載の新規使用に関する。
血液グルコース調節剤である、本明細書に記載の新規使用に関する。
【００７６】
更なる態様に従って、本発明は、血液グルコースレベルを、下限が約６０、約
７０、または約８０ｍｇ/ｄＬ、上限が約１１０、約１２０、または約１３０ｍ
ｇ/ｄＬとなる範囲内に、好ましくは約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬの範囲内に維持
するように、血液グルコース調節剤が使用される、本明細書に記載の新規使用に
関する。
７０、または約８０ｍｇ/ｄＬ、上限が約１１０、約１２０、または約１３０ｍ
ｇ/ｄＬとなる範囲内に、好ましくは約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬの範囲内に維持
するように、血液グルコース調節剤が使用される、本明細書に記載の新規使用に
関する。
【００７７】
更なる態様に従って、本発明は、血液グルコースレベルを、約６０〜約１３０
ｍｇ/ｄＬ、好ましくは約７０〜約１２０ｍｇ/ｄＬ、より好ましくは約８０〜約
１１０ｍｇ/ｄＬの範囲内に維持するように、血液グルコース調節剤が使用され
る、本明細書に記載の新規使用に関する。
ｍｇ/ｄＬ、好ましくは約７０〜約１２０ｍｇ/ｄＬ、より好ましくは約８０〜約
１１０ｍｇ/ｄＬの範囲内に維持するように、血液グルコース調節剤が使用され
る、本明細書に記載の新規使用に関する。
【００７８】
更なる態様に従って、本発明は、血液グルコースレベルを、約８時間以上、好
ましくは約２４時間以上、更に好ましくは約２日間以上、特に好ましくは約４日
間以上、更に好ましくは約７日間以上の期間、上述の範囲内に維持する、本明細
書に記載の新規使用に関する。
ましくは約２４時間以上、更に好ましくは約２日間以上、特に好ましくは約４日
間以上、更に好ましくは約７日間以上の期間、上述の範囲内に維持する、本明細
書に記載の新規使用に関する。
【００７９】
更なる態様に従って、本発明は、治療される患者が動物であり、好ましくはヒ
トである、本明細書に記載の新規使用に関する。
トである、本明細書に記載の新規使用に関する。
【００８０】
更なる態様に従って、本発明は、患者が非糖尿病患者である、本明細書に記載
の新規使用に関する。
の新規使用に関する。
【００８１】
更なる態様に従って、本発明は、患者が、心臓手術、脳手術、胸部手術、腹部
手術、脈管手術、または移植を必要としている患者、または神経系疾患、脳外傷
、呼吸機能不全、腹部腹膜炎、多発性外傷、重い熱傷、またはＣＩＰＮＰに罹患
している患者である、本明細書に記載の新規使用に関する。
手術、脈管手術、または移植を必要としている患者、または神経系疾患、脳外傷
、呼吸機能不全、腹部腹膜炎、多発性外傷、重い熱傷、またはＣＩＰＮＰに罹患
している患者である、本明細書に記載の新規使用に関する。
【００８２】
更なる態様に従って、本発明は、治療される患者が、効果的な量の上述の化合
物を上述のとおり受容する、本明細書に記載される治療、治癒または予防のため
の新規方法に関する。
物を上述のとおり受容する、本明細書に記載される治療、治癒または予防のため
の新規方法に関する。
【００８３】
更なる態様に従って、本発明は、本明細書に記載の血液グルコース調節剤の適
応症および有用性について上述のやり方で情報を有するもしくは与える、新規な
広告メディアおよび資料並びに情報メディアおよび資料に関する。
応症および有用性について上述のやり方で情報を有するもしくは与える、新規な
広告メディアおよび資料並びに情報メディアおよび資料に関する。
【００８４】
更なる態様に従って、本発明は、本明細書に記載の血液グルコース調節剤の適
応症および有用性について本明細書に記載のやり方で情報を与えることにより、
血液グルコース調節剤を販売する新規方法に関する。
応症および有用性について本明細書に記載のやり方で情報を与えることにより、
血液グルコース調節剤を販売する新規方法に関する。
【００８５】
更に、本発明の具体的な態様は、インスリン、その活性な誘導体およびこれら
インスリン誘導体の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはイ
ンスリン放出作用を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でイ
ンスリン受容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する
化合物のグループから選択される化合物を薬学的に効果的な量含む、重症疾患多
発性神経障害を有する哺乳類の治療において使用するための薬学的に有効な組成
物の新規使用に関する。
インスリン誘導体の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはイ
ンスリン放出作用を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でイ
ンスリン受容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する
化合物のグループから選択される化合物を薬学的に効果的な量含む、重症疾患多
発性神経障害を有する哺乳類の治療において使用するための薬学的に有効な組成
物の新規使用に関する。
【００８６】
本発明の別の具体的な態様は、インスリン、その活性な誘導体およびこれらイ
ンスリン誘導体の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはイン
スリン放出作用を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でイン
スリン受容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化
合物のグループから選択される化合物を薬学的に効果的な量含む、重症疾患多発
性神経障害を有する哺乳類の予防治療において使用するための薬学的に有効な組
成物の新規使用に関する。
ンスリン誘導体の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはイン
スリン放出作用を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でイン
スリン受容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化
合物のグループから選択される化合物を薬学的に効果的な量含む、重症疾患多発
性神経障害を有する哺乳類の予防治療において使用するための薬学的に有効な組
成物の新規使用に関する。
【００８７】
本発明の更なる態様は、重症疾患多発性神経障害の治療もしくは予防の医薬を
製造するための、インスリン、その活性な誘導体およびこれらインスリン誘導体
の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはインスリン放出作用
を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でインスリン受容体型
チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物のグループ
に属する化合物の新規使用に関する。
製造するための、インスリン、その活性な誘導体およびこれらインスリン誘導体
の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはインスリン放出作用
を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でインスリン受容体型
チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物のグループ
に属する化合物の新規使用に関する。
【００８８】
本発明の更なる態様は、哺乳類における重症疾患多発性神経障害を治療するた
めの方法であって、前記重症疾患の個体（すなわち患者）が、血液グルコースレ
ベルを８０〜１１０ｍｇ/ｄＬ（４．６〜６．１ｍｍｏｌ/Ｌ）の間、現実もしく
は実際には約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬ（即ち約４．６〜約６．１ｍｍｏｌ/Ｌ）
の間に維持するのに効果的な量の化合物を受容する新規方法に関する。
めの方法であって、前記重症疾患の個体（すなわち患者）が、血液グルコースレ
ベルを８０〜１１０ｍｇ/ｄＬ（４．６〜６．１ｍｍｏｌ/Ｌ）の間、現実もしく
は実際には約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬ（即ち約４．６〜約６．１ｍｍｏｌ/Ｌ）
の間に維持するのに効果的な量の化合物を受容する新規方法に関する。
【００８９】
本発明の別の具体的な態様は、（ＣＩＰＮＰが、血液グルコースレベルを８０
〜１１０ｍｇ/ｄＬの間に維持する化合物を用いて治療される）前段落に記載の
方法であって、前記化合物が、インスリン、その活性な誘導体およびこれらイン
スリン誘導体の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはインス
リン放出作用を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でインス
リン受容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合
物のグループから選択される新規方法に関する。
〜１１０ｍｇ/ｄＬの間に維持する化合物を用いて治療される）前段落に記載の
方法であって、前記化合物が、インスリン、その活性な誘導体およびこれらイン
スリン誘導体の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはインス
リン放出作用を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でインス
リン受容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合
物のグループから選択される新規方法に関する。
【００９０】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、心臓手術を必要としてい
る患者である。
る患者である。
【００９１】
本発明の別の好ましい態様において、重症疾患患者は、脳手術を必要としてい
る患者である。
る患者である。
【００９２】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、胸部手術を必要としてい
る患者である。
る患者である。
【００９３】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、腹部手術を必要としてい
る患者である。
る患者である。
【００９４】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、脈管手術を必要としてい
る患者である。
る患者である。
【００９５】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、移植を必要としている患
者である。
者である。
【００９６】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、神経系疾患に罹患してい
る患者である。
る患者である。
【００９７】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、脳外傷に罹患している患
者である。
者である。
【００９８】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、呼吸機能不全に罹患して
いる患者である。
いる患者である。
【００９９】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、腹部腹膜炎に罹患してい
る患者である。
る患者である。
【０１００】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、多発性外傷に罹患してい
る患者である。
る患者である。
【０１０１】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、重い熱傷に罹患している
患者である。
患者である。
【０１０２】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、ＣＩＰＮＰに罹患してい
る患者である。
る患者である。
【０１０３】
本発明の更に好ましい態様おいて、重症疾患患者は、機械換気されている患者
である。
である。
【０１０４】
［実例態様の説明］
ここで使用される用語は、単に特定の態様を説明するためのものであり、本発
明の範囲を限定するためのものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲によっ
てのみ限定される。本発明は、記載される特定の方法論、プロトコール、デリバ
リー形態および試薬に限定されず、これらは変更してもよい。
明の範囲を限定するためのものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲によっ
てのみ限定される。本発明は、記載される特定の方法論、プロトコール、デリバ
リー形態および試薬に限定されず、これらは変更してもよい。
【０１０５】
例１：
材料および方法
将来性のある臨床研究において、我々は、ＣＩＰＮＰの発症は、入院以降の集
中インスリン治療を用いた精密な代謝により低減できるという仮説を調べた。
中インスリン治療を用いた精密な代謝により低減できるという仮説を調べた。
【０１０６】
２０００年２月５日から４月２５日の間に、４００人の患者がこの研究に関わ
った。患者に対して、二つのインスリン（Actrapid HM NovoLet of Novo Nordis
k）治療スケジュールの一つをランダムに割り当てた。
った。患者に対して、二つのインスリン（Actrapid HM NovoLet of Novo Nordis
k）治療スケジュールの一つをランダムに割り当てた。
【０１０７】
（１）血液グルコースが２３０ｍｇ/ｄＬ（１３ｍｍｏｌ/Ｌ）より高いときの
み１Ｕ/ｈの投与量でインスリン注入を開始し、０．５から１Ｕ/ｈまでインスリ
ン注入を増大させて滴定し（血液グルコースレベルを２〜４時間制御し）、血液
グルコースをこのレベル（１８０〜２００ｍｇ/ｄＬ（１０．３〜１１．２ｍｍ
ｏｌ/Ｌ））以下に維持する。血液グルコースレベルが１８０ｍｇ/ｄＬに達した
とき、インスリンの注入を停止する。
み１Ｕ/ｈの投与量でインスリン注入を開始し、０．５から１Ｕ/ｈまでインスリ
ン注入を増大させて滴定し（血液グルコースレベルを２〜４時間制御し）、血液
グルコースをこのレベル（１８０〜２００ｍｇ/ｄＬ（１０．３〜１１．２ｍｍ
ｏｌ/Ｌ））以下に維持する。血液グルコースレベルが１８０ｍｇ/ｄＬに達した
とき、インスリンの注入を停止する。
【０１０８】
（２）血液グルコースが１２０ｍｇ/ｄＬ（６．８ｍｍｏｌ/Ｌ）より高いとき
２Ｕ/ｈの投与量でインスリン注入を開始し、適切にインスリン注入を増大させ
て滴定し（血液グルコースレベルを２〜４時間制御し）、血液グルコースレベル
を正常に維持し、このレベル（８０〜１１０ｍｇ/ｄＬ（４．６〜６．１ｍｍｏ
ｌ/Ｌ））以下に維持する。１時間あたりのインスリンの最大投与量は、６０Ｕ/
時間に設定される。血液グルコースレベルが８０ｍｇ/ｄＬに達したとき、正常
レベルに再度達するまでインスリンの注入を徐々に減らし、最終的に停止する。
胃の残留量を測定するために経腸チューブによる栄養補給を中断している間は、
カロリー摂取の減少に比例してインスリンの注入を減少させる。
２Ｕ/ｈの投与量でインスリン注入を開始し、適切にインスリン注入を増大させ
て滴定し（血液グルコースレベルを２〜４時間制御し）、血液グルコースレベル
を正常に維持し、このレベル（８０〜１１０ｍｇ/ｄＬ（４．６〜６．１ｍｍｏ
ｌ/Ｌ））以下に維持する。１時間あたりのインスリンの最大投与量は、６０Ｕ/
時間に設定される。血液グルコースレベルが８０ｍｇ/ｄＬに達したとき、正常
レベルに再度達するまでインスリンの注入を徐々に減らし、最終的に停止する。
胃の残留量を測定するために経腸チューブによる栄養補給を中断している間は、
カロリー摂取の減少に比例してインスリンの注入を減少させる。
【０１０９】
同時に、患者は、入院した日に２０％グルコース注入物を用いて栄養供給され
、２日目以降、正常なカロリー摂取（２５〜３５カロリー/ｋｇＢＷ/２４ｈ）お
よびバランスのとれた組成物（２０〜４０％の脂質としての非タンパク質カロリ
ー＆１〜２ｇ/ｋｇＢＷ/２４ｈのタンパク質）からなる標準化栄養補給スケジュ
ールを、すべて非経口的、非経口的/経腸的の組み合わせ、または完全な経腸的
供給の何れかで用いることにより栄養補給され、栄養補給の投与ルートは、治療
する医師による、初期の経腸的供給の実行可能性の評価に依存する。栄養補給に
よる養生を含むその他のすべての治療は、ＩＣＵ内で現在適用されている慣習的
な体制に従った。
、２日目以降、正常なカロリー摂取（２５〜３５カロリー/ｋｇＢＷ/２４ｈ）お
よびバランスのとれた組成物（２０〜４０％の脂質としての非タンパク質カロリ
ー＆１〜２ｇ/ｋｇＢＷ/２４ｈのタンパク質）からなる標準化栄養補給スケジュ
ールを、すべて非経口的、非経口的/経腸的の組み合わせ、または完全な経腸的
供給の何れかで用いることにより栄養補給され、栄養補給の投与ルートは、治療
する医師による、初期の経腸的供給の実行可能性の評価に依存する。栄養補給に
よる養生を含むその他のすべての治療は、ＩＣＵ内で現在適用されている慣習的
な体制に従った。
【０１１０】
除外基準は、入院時に１８才未満であること、妊娠していること、および挿管
されていないことである。
されていないことである。
【０１１１】
患者が７日後にＩＣＵでまだ治療を受けている場合、週１回ＥＭＧ検査を行い
、ＣＩＰＮＰの存在についてスクリーニングした。ＥＭＧは、常に同じ電気生理
学の専門家によって解釈された。患者の症状以外の他の因子（例えば病棟のベッ
ドの利用可能性）によりしばしば決定されるＩＣＵ滞在期間を正確に評価するた
め、「ＩＣＵ滞在期間の最後」は、治療する医師が患者を「ＩＣＵから解放でき
る」と考えた日と規定する。
、ＣＩＰＮＰの存在についてスクリーニングした。ＥＭＧは、常に同じ電気生理
学の専門家によって解釈された。患者の症状以外の他の因子（例えば病棟のベッ
ドの利用可能性）によりしばしば決定されるＩＣＵ滞在期間を正確に評価するた
め、「ＩＣＵ滞在期間の最後」は、治療する医師が患者を「ＩＣＵから解放でき
る」と考えた日と規定する。
【０１１２】
結果
８３人の患者が、結局ＩＣＵで少なくとも１週間治療を受け、ＣＩＰＮＰの存
在についてＥＭＧによりスクリーニングされた。「集中インスリンスケジュール
」をランダムに割り当てられたグループでは、３８人の患者が７日間以上滞在し
、「制限的インスリンスケジュール」をランダムに割り当てられたグループでは
、４５人の患者が７日間以上滞在した。集中インスリングループ内の３８人の長
期滞在ＩＣＵ患者のうち１５人（すなわち長期滞在患者の３９％）は、ＩＣＵ滞
在期間のすべての時期にＣＩＰＮＰについて陽性ＥＭＧを示したのに対し、制限
的インスリングループでは４５人のうち３０人（すなわち６７％）であった（カ
イ２乗検定を用いてＰ＝０．０１）。集中インスリングループでは、患者あたり
のＣＩＰＮＰについての陽性ＥＭＧの平均値±ＳＤの数は、０．９±１．８（中
央値０）であったのに対し、制限的インスリングループでは１．８±２．１（中
央値１）であった（マン−ホイットニーＵ検定を用いてＰ＝０．０１５）。集中
インスリングループの長期滞在患者は、ＩＣＵでのＣＩＰＮＰなしの期間が２．
１±１．８週であったのに対し、制限的インスリングループでは１．１±１．２
週であった（ペアでない（unpaired）スチューデントｔ検定を用いてＰ＝０．０
０４）。ＩＣＵ死亡率は、二つの治療グループの間で違いは検出されなかった（
Ｐ＝０．４）。
在についてＥＭＧによりスクリーニングされた。「集中インスリンスケジュール
」をランダムに割り当てられたグループでは、３８人の患者が７日間以上滞在し
、「制限的インスリンスケジュール」をランダムに割り当てられたグループでは
、４５人の患者が７日間以上滞在した。集中インスリングループ内の３８人の長
期滞在ＩＣＵ患者のうち１５人（すなわち長期滞在患者の３９％）は、ＩＣＵ滞
在期間のすべての時期にＣＩＰＮＰについて陽性ＥＭＧを示したのに対し、制限
的インスリングループでは４５人のうち３０人（すなわち６７％）であった（カ
イ２乗検定を用いてＰ＝０．０１）。集中インスリングループでは、患者あたり
のＣＩＰＮＰについての陽性ＥＭＧの平均値±ＳＤの数は、０．９±１．８（中
央値０）であったのに対し、制限的インスリングループでは１．８±２．１（中
央値１）であった（マン−ホイットニーＵ検定を用いてＰ＝０．０１５）。集中
インスリングループの長期滞在患者は、ＩＣＵでのＣＩＰＮＰなしの期間が２．
１±１．８週であったのに対し、制限的インスリングループでは１．１±１．２
週であった（ペアでない（unpaired）スチューデントｔ検定を用いてＰ＝０．０
０４）。ＩＣＵ死亡率は、二つの治療グループの間で違いは検出されなかった（
Ｐ＝０．４）。
【０１１３】
結論
この研究により、集中インスリン治療を用いた精密な代謝制御および血液グル
コースレベルの正常範囲内での固定が、この問題に実際に発展する患者において
ＣＩＰＮＰの発症を有意に減らし、ＣＩＰＮＰでない期間を長くすることが明ら
かにされた。これは、ＩＣＵ患者におけるこの発症頻度および重要な問題の予防
ストラテジーに注目した初めての研究である。ＥＭＧで証明されるＣＩＰＮＰの
存在は、ＩＣＵサポートの必要性を延長し、リハビリテーションに必要な期間を
長期化することが示されているため、この治療は、ＩＣＵサポートの必要性を減
らし、リハビリテーションの期間を短くし、これが大幅な費用の減額をもたらす
ことができる。
コースレベルの正常範囲内での固定が、この問題に実際に発展する患者において
ＣＩＰＮＰの発症を有意に減らし、ＣＩＰＮＰでない期間を長くすることが明ら
かにされた。これは、ＩＣＵ患者におけるこの発症頻度および重要な問題の予防
ストラテジーに注目した初めての研究である。ＥＭＧで証明されるＣＩＰＮＰの
存在は、ＩＣＵサポートの必要性を延長し、リハビリテーションに必要な期間を
長期化することが示されているため、この治療は、ＩＣＵサポートの必要性を減
らし、リハビリテーションの期間を短くし、これが大幅な費用の減額をもたらす
ことができる。
【０１１４】
例２
将来性のある、ランダムに割り当てられ、かつ制御された研究を行った。
【０１１５】
方法
集中治療室（ＩＣＵ）に入院し機械換気している成人患者のすべてが、研究の
参加（inclusion）に適格であった。別の試験に参加している５人の患者および
ＩＣＵ入院時に瀕死の状態にあるかあるいは蘇生させることができない（DNR co
de）９人の患者だけは除外された。入院時に、患者に対して、集中治療の間に連
続してインスリンを注入して血糖症の精密な正常化（４．５〜６．１ｍｍｏｌ/
Ｌ）を図る「集中インスリンスケジュール」（ＩＩＳ）、または血液グルコース
が１２ｍｍｏｌ/Ｌを超えたときにインスリン注入を開始し、血糖症を１０〜１
２ｍｍｏｌ/Ｌに固定する現在使用の「制限的インスリンスケジュール」（ＲＩ
Ｓ）の何れかをランダムに割り当てた。暫定的な安全分析により死亡率に違いが
あることが明らかにされ、この研究は倫理的な理由のために終了した。
参加（inclusion）に適格であった。別の試験に参加している５人の患者および
ＩＣＵ入院時に瀕死の状態にあるかあるいは蘇生させることができない（DNR co
de）９人の患者だけは除外された。入院時に、患者に対して、集中治療の間に連
続してインスリンを注入して血糖症の精密な正常化（４．５〜６．１ｍｍｏｌ/
Ｌ）を図る「集中インスリンスケジュール」（ＩＩＳ）、または血液グルコース
が１２ｍｍｏｌ/Ｌを超えたときにインスリン注入を開始し、血糖症を１０〜１
２ｍｍｏｌ/Ｌに固定する現在使用の「制限的インスリンスケジュール」（ＲＩ
Ｓ）の何れかをランダムに割り当てた。暫定的な安全分析により死亡率に違いが
あることが明らかにされ、この研究は倫理的な理由のために終了した。
【０１１６】
結果
１５４８人の患者が総数で含まれ、ＩＩＳグループの７６５人、ＲＩＳグルー
プの７８３人は、研究の参加（inclusion）に充分に適合していた。ＩＩＳによ
り、ＩＣＵ死亡率は４３％まで低下し（Ｐ＝０．００５）（ＲＩＳグループでは
６３人の死亡に対してＩＩＳグループでは３５人の死亡；ＩＩＳについての死亡
オッズ比は、ＩＣＵ死亡のすべてのベースライン単変量プレディクターについて
修正し、０．５２（０．３３−０．８２）、Ｐ＝０．００４であった）、病院死
亡率は３４％まで低下した（Ｐ＝０．０１）。死亡率の低下は、長期滞在のＩＣ
Ｕ患者でのみ起こり、これは敗血症を伴う多発性器官不全による死亡を防いだこ
とによるものであった。またＩＩＳにより、血流感染、腎不全、貧血および重症
疾患多発性神経障害の発症、並びに透析もしくは血液濾過、赤血球輸血、長期に
わたる機械換気サポートおよび集中治療の必要性が減少した。
プの７８３人は、研究の参加（inclusion）に充分に適合していた。ＩＩＳによ
り、ＩＣＵ死亡率は４３％まで低下し（Ｐ＝０．００５）（ＲＩＳグループでは
６３人の死亡に対してＩＩＳグループでは３５人の死亡；ＩＩＳについての死亡
オッズ比は、ＩＣＵ死亡のすべてのベースライン単変量プレディクターについて
修正し、０．５２（０．３３−０．８２）、Ｐ＝０．００４であった）、病院死
亡率は３４％まで低下した（Ｐ＝０．０１）。死亡率の低下は、長期滞在のＩＣ
Ｕ患者でのみ起こり、これは敗血症を伴う多発性器官不全による死亡を防いだこ
とによるものであった。またＩＩＳにより、血流感染、腎不全、貧血および重症
疾患多発性神経障害の発症、並びに透析もしくは血液濾過、赤血球輸血、長期に
わたる機械換気サポートおよび集中治療の必要性が減少した。
【０１１７】
結論
このデータにより、外因性インスリンを用いた精密な代謝制御が、実質的に罹
患率および死亡率を低下させるため、重症疾患の間のグルコース代謝の混乱は、
「適応性があり有益である」ことはないことが示唆される。
患率および死亡率を低下させるため、重症疾患の間のグルコース代謝の混乱は、
「適応性があり有益である」ことはないことが示唆される。
【０１１８】
より詳細な研究は、以下のとおりである。
【０１１９】
方法
研究集団
２０００年２月２日以降、我々の５６ベッドの主として外科用ＩＣＵに入院し
、機械換気している成人（年齢＞１８歳）患者のすべてが、研究の参加（inclus
ion）に適格であると考えられた。他の成果試験に参加している５人の患者およ
びＩＣＵ入院時に瀕死の状態にあるかあるいは“蘇生させることができない”９
人の患者だけは除外された。インフォームドコンセントは、最も近親の家族から
得た。研究プロトコールは、リューベン薬科大学（Leuven School of Medicine
）というカトリック大学の施設内倫理委員会（Insitutional Review Board）に
より承認された。
、機械換気している成人（年齢＞１８歳）患者のすべてが、研究の参加（inclus
ion）に適格であると考えられた。他の成果試験に参加している５人の患者およ
びＩＣＵ入院時に瀕死の状態にあるかあるいは“蘇生させることができない”９
人の患者だけは除外された。インフォームドコンセントは、最も近親の家族から
得た。研究プロトコールは、リューベン薬科大学（Leuven School of Medicine
）というカトリック大学の施設内倫理委員会（Insitutional Review Board）に
より承認された。
【０１２０】
研究デザインおよび治療プロトコール：
ＩＣＵ入院時に、患者に対して、連続してインスリンを注入して血糖症を６．
１ｍｍｏｌ/Ｌ（１１０ｍｇ/ｄＬ）以下に精密に制御する「集中インスリンスケ
ジュール」（ＩＩＳ）、または血液グルコースが１２ｍｍｏｌ/Ｌ（２１５ｍｇ/
ｄＬ）を超えたときにインスリン注入を開始する現在使用の「制限的インスリン
スケジュール」（ＲＩＳ）の何れかをランダムに割り当てた。ＲＩＳグループに
おいては、Perfusor FM(登録商標)ポンプによって駆動するPERFUSOR(登録商標)
シリンジ（B. Braun, Melsungen, Germany）を含む、５０ｍＬ ＮａＣｌ ０．９
％中の５０ＩＵ インスリン（Actrapid HM(登録商標)、 Novo Nordisk、 Denmark
）から成る静脈内インスリン点滴を、１ＩＵ/時間で開始した。ABL700アナライ
ザー（Radiometer Medical A/S, Copenhagen, Denmark）を用いて、希釈してい
ない静脈血サンプル中の全血グルコースレベルを２〜４時間測定することにより
、インスリン投与量を調節し、血糖症を１０〜１２ｍｍｏｌ/Ｌの間に固定した
。
１ｍｍｏｌ/Ｌ（１１０ｍｇ/ｄＬ）以下に精密に制御する「集中インスリンスケ
ジュール」（ＩＩＳ）、または血液グルコースが１２ｍｍｏｌ/Ｌ（２１５ｍｇ/
ｄＬ）を超えたときにインスリン注入を開始する現在使用の「制限的インスリン
スケジュール」（ＲＩＳ）の何れかをランダムに割り当てた。ＲＩＳグループに
おいては、Perfusor FM(登録商標)ポンプによって駆動するPERFUSOR(登録商標)
シリンジ（B. Braun, Melsungen, Germany）を含む、５０ｍＬ ＮａＣｌ ０．９
％中の５０ＩＵ インスリン（Actrapid HM(登録商標)、 Novo Nordisk、 Denmark
）から成る静脈内インスリン点滴を、１ＩＵ/時間で開始した。ABL700アナライ
ザー（Radiometer Medical A/S, Copenhagen, Denmark）を用いて、希釈してい
ない静脈血サンプル中の全血グルコースレベルを２〜４時間測定することにより
、インスリン投与量を調節し、血糖症を１０〜１２ｍｍｏｌ/Ｌの間に固定した
。
【０１２１】
ＩＩＳグループにおいては、血液グルコースが６．１ｍｍｏｌ/Ｌを超えたと
きにインスリン点滴を２ＩＵ/時間で開始した。血液グルコースレベルを２〜４
時間測定することにより（１時間の測定では制御が困難な場合）、インスリン投
与量を調節し、血糖症を４．５〜６．１ｍｍｏｌ/Ｌの間に固定した。インスリ
ンの最大投与量は、任意に５０Ｕ/時間に設定した。ＩＣＵ退院時に、一般病棟
の充分に制御されていない環境での低血糖症を回避するために、制限的インスリ
ンスケジュールを採用した（血糖症＜１２ｍｍｏｌ/Ｌ）。
きにインスリン点滴を２ＩＵ/時間で開始した。血液グルコースレベルを２〜４
時間測定することにより（１時間の測定では制御が困難な場合）、インスリン投
与量を調節し、血糖症を４．５〜６．１ｍｍｏｌ/Ｌの間に固定した。インスリ
ンの最大投与量は、任意に５０Ｕ/時間に設定した。ＩＣＵ退院時に、一般病棟
の充分に制御されていない環境での低血糖症を回避するために、制限的インスリ
ンスケジュールを採用した（血糖症＜１２ｍｍｏｌ/Ｌ）。
【０１２２】
引き続きこの患者（consecutive patients）を、密封封筒を用いてこれら２つ
の治療グループの何れかにランダムに割り当てた。ここで密封封筒は、入院時に
診断された以下の重症疾患のタイプによって分けられており、順序を入れ換えた
（permuted）１０のブロックを用いてバランスをとってある：[(ａ)神経系疾患
、脳外傷もしくは脳手術；(ｂ)心臓手術；(ｃ)胸部手術および/または呼吸機能
不全；(ｄ)腹部手術/腹膜炎；(ｅ)脈管手術；(ｆ)多発性外傷もしくは重い熱傷
；(ｇ)器官移植；(ｈ)その他、主として広範囲の腫瘍学的処置]。
の治療グループの何れかにランダムに割り当てた。ここで密封封筒は、入院時に
診断された以下の重症疾患のタイプによって分けられており、順序を入れ換えた
（permuted）１０のブロックを用いてバランスをとってある：[(ａ)神経系疾患
、脳外傷もしくは脳手術；(ｂ)心臓手術；(ｃ)胸部手術および/または呼吸機能
不全；(ｄ)腹部手術/腹膜炎；(ｅ)脈管手術；(ｆ)多発性外傷もしくは重い熱傷
；(ｇ)器官移植；(ｈ)その他、主として広範囲の腫瘍学的処置]。
【０１２３】
患者全員が、入院した日に、主として静脈内グルコース（２００〜３００ｇ/
２４時間）を連続して供給され、翌日以降、２０〜３０の非タンパク質カロリー
/ｋｇ/２４時間、およびバランスのとれた組成物（０．１３〜０．２６ｇの窒素
/ｋｇ/２４時間および２０％〜４０％の脂質としての非タンパク質カロリー）の
カロリー含量を目的とした標準化栄養補給スケジュールを、すべて非経口的、非
経口的/経腸的の組み合わせ、または完全な経腸的供給の何れかで供給され、後
者の供給様式はできるだけ早く試行された。他の付随するＩＣＵ治療は、治療す
る医師の裁量に任されていた。
２４時間）を連続して供給され、翌日以降、２０〜３０の非タンパク質カロリー
/ｋｇ/２４時間、およびバランスのとれた組成物（０．１３〜０．２６ｇの窒素
/ｋｇ/２４時間および２０％〜４０％の脂質としての非タンパク質カロリー）の
カロリー含量を目的とした標準化栄養補給スケジュールを、すべて非経口的、非
経口的/経腸的の組み合わせ、または完全な経腸的供給の何れかで供給され、後
者の供給様式はできるだけ早く試行された。他の付随するＩＣＵ治療は、治療す
る医師の裁量に任されていた。
【０１２４】
ベースライン評価およびデータ収集
ベースラインにおいて、人口統計学の情報、診断および治療の情報、並びに疾
患の重症度を決定するために必要な情報およびＩＣＵの利用について、各患者か
ら入手した（表１）。これらには、高い値を示すほど疾患が重症であることを示
すＡＰＡＣＨＥ II（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation）スコ
ア（Knaus参照）、および高い値を示すほど治療関与が高いことを示す簡略化治
療関与スコアリングシステム（simplified Therapeutic Intervention Scoring
System；ＴＩＳＳ-２８）（Reis Miranda & Keene参照）が含まれる。ＡＰＡＣ
ＨＥ IIおよびＴＩＳＳスコアは、ＩＣＵ入院から退院もしくは死亡まで毎日計
算した。
患の重症度を決定するために必要な情報およびＩＣＵの利用について、各患者か
ら入手した（表１）。これらには、高い値を示すほど疾患が重症であることを示
すＡＰＡＣＨＥ II（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation）スコ
ア（Knaus参照）、および高い値を示すほど治療関与が高いことを示す簡略化治
療関与スコアリングシステム（simplified Therapeutic Intervention Scoring
System；ＴＩＳＳ-２８）（Reis Miranda & Keene参照）が含まれる。ＡＰＡＣ
ＨＥ IIおよびＴＩＳＳスコアは、ＩＣＵ入院から退院もしくは死亡まで毎日計
算した。
【０１２５】
「入院した時の」ＡＰＡＣＨＥ IIスコアは、ＩＣＵに入院後２４時間の間に
収集したデータから計算し、移送される前の緊急部門もしくは回復ルームにおけ
る安定化からの値は除去した。ＩＣＵのベッド不足のため、このＩＣＵ以外の期
間は、しばしば２４時間以上であり、この期間は、実質的な治療効果が得られる
ため、ＡＰＡＣＨＥ IIスコアは低下した。また、患者の大部分をＩＣＵ入院時
に鎮静させており、これが正確な意識スコアリングを不可能にするため、通常、
ゼロポイントを神経学的評価セクションに指定した（高い値を示すほど意識欠陥
が高いことを示すGlasgow Coma Score）。このアプローチは、最も首尾一貫して
おり、客観的であるが、必ずＡＰＡＣＨＥ IIを低下させる（Knaus参照）。
収集したデータから計算し、移送される前の緊急部門もしくは回復ルームにおけ
る安定化からの値は除去した。ＩＣＵのベッド不足のため、このＩＣＵ以外の期
間は、しばしば２４時間以上であり、この期間は、実質的な治療効果が得られる
ため、ＡＰＡＣＨＥ IIスコアは低下した。また、患者の大部分をＩＣＵ入院時
に鎮静させており、これが正確な意識スコアリングを不可能にするため、通常、
ゼロポイントを神経学的評価セクションに指定した（高い値を示すほど意識欠陥
が高いことを示すGlasgow Coma Score）。このアプローチは、最も首尾一貫して
おり、客観的であるが、必ずＡＰＡＣＨＥ IIを低下させる（Knaus参照）。
【０１２６】
血液サンプルは、ＩＣＵに入院した時に採取し、ＩＣＵからの退院もしくは死
亡まで毎日０６：００時に採取した。入院した時および毎朝、全血グルコースレ
ベル並びに毎日の最大および最小の血糖症を分析した。また、０６：００時のサ
ンプルの分析には、臨床化学、血液学、炎症のマーカーが含まれる。
亡まで毎日０６：００時に採取した。入院した時および毎朝、全血グルコースレ
ベル並びに毎日の最大および最小の血糖症を分析した。また、０６：００時のサ
ンプルの分析には、臨床化学、血液学、炎症のマーカーが含まれる。
【０１２７】
連続してモニターされる中心体温が実際に３８．５℃以上に上昇したときには
必ず血液培養物を採取した。全血培養物から得られる結果は、何も知らされてい
ない（blinded）同一の研究者により解釈された。菌血症、真菌血症もしくはミ
コバクテリア血症の発現（episode）は、最初の陽性血液培養物によりシリーズ
で定義された。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌による血流感染を同定するためには
、２以上の陽性血液培養物に微生物の同一株（アンチバイオグラムによる比較）
が要求された（Weinstein 1997およびWeinstein 1998参照）。
必ず血液培養物を採取した。全血培養物から得られる結果は、何も知らされてい
ない（blinded）同一の研究者により解釈された。菌血症、真菌血症もしくはミ
コバクテリア血症の発現（episode）は、最初の陽性血液培養物によりシリーズ
で定義された。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌による血流感染を同定するためには
、２以上の陽性血液培養物に微生物の同一株（アンチバイオグラムによる比較）
が要求された（Weinstein 1997およびWeinstein 1998参照）。
【０１２８】
ＩＣＵで１週間以上治療された患者には、毎週エレクトロマイコグラフィー（
ＥＭＧ）を行い、重症疾患多発性神経障害についてスクリーニングした。ＥＭＧ
は、ランダム化について知らされていない（blinded）同一の電気生理学者によ
り解釈された。
ＥＭＧ）を行い、重症疾患多発性神経障害についてスクリーニングした。ＥＭＧ
は、ランダム化について知らされていない（blinded）同一の電気生理学者によ
り解釈された。
【０１２９】
ＩＣＵで死亡した場合、剖検を行い、推定される死因を確認した。また、病理
学者もインスリン治療スケジュールについて知らされていなかった。
学者もインスリン治療スケジュールについて知らされていなかった。
【０１３０】
結果測定（outcome measure）：
第一の結果測定は、集中治療の間のあらゆる原因に由来する死亡であった。第
二の結果測定は、病院内死亡率、長期間の集中治療依存の発症およびＩＣＵ再入
院の必要性、機械換気サポートを含む生命維持に必要な器官システムサポートの
必要性、腎臓代償療法（連続的もしくは間歇的な血液濾過もしくは透析）、変力
性もしくは昇圧性サポート、重症疾患多発性神経障害の発症、炎症の程度、血流
感染の発症および抗生物質の使用、輸血の必要、高ビリルビン血症の発症であっ
た。更に、集中治療源の利用を、累積ＴＩＳＳスコアにより分析した。一般病棟
でのベッド利用可能性等、患者とは無関係のファクターによりしばしば影響を受
けるＩＣＵ滞在期間を正確かつ客観的に評価するために、患者がもはや生命維持
に必要な器官システムのサポートを必要としなくなり、少なくとも２/３のカロ
リー要求量を正常な経腸的ルートを通して受容するようになったとき、すなわち
実際に病棟に移される前に、患者をＩＣＵから「退院可能」と定義した。
二の結果測定は、病院内死亡率、長期間の集中治療依存の発症およびＩＣＵ再入
院の必要性、機械換気サポートを含む生命維持に必要な器官システムサポートの
必要性、腎臓代償療法（連続的もしくは間歇的な血液濾過もしくは透析）、変力
性もしくは昇圧性サポート、重症疾患多発性神経障害の発症、炎症の程度、血流
感染の発症および抗生物質の使用、輸血の必要、高ビリルビン血症の発症であっ
た。更に、集中治療源の利用を、累積ＴＩＳＳスコアにより分析した。一般病棟
でのベッド利用可能性等、患者とは無関係のファクターによりしばしば影響を受
けるＩＣＵ滞在期間を正確かつ客観的に評価するために、患者がもはや生命維持
に必要な器官システムのサポートを必要としなくなり、少なくとも２/３のカロ
リー要求量を正常な経腸的ルートを通して受容するようになったとき、すなわち
実際に病棟に移される前に、患者をＩＣＵから「退院可能」と定義した。
【０１３１】
統計学的分析：
我々は、長期滞在（＞５日）重症疾患患者において選択的に、死亡率の差を検
出するために仮説をたてた。長期間のＩＣＵ滞在は、ＩＣＵ入院時に予測できず
、我々は、ＩＣＵ入院以降の治療を目的としているため、ＩＣＵに入院した機械
換気している患者全員を含むように選抜することなく選択した。我々は、２５０
０の入院の研究参加（inclusion）が、長期滞在コホートにおける±５％の死亡
率の絶対的な差（これは、全ＩＣＵ死亡率に対する±２％の絶対的なリスクの低
下と解される）を無視するために必要であると推定した（＜０．０５の２サイド
アルファレベル）。全ＩＣＵ死亡率の３ヶ月間の暫定的分析が、停止限界（＜０
．０１の２サイドアルファレベル）を用いて行われ、治療関与（intervention）
グループの一つが明らかに劣っていると分かった場合、研究を早めに終結させた
。研究１年後の暫定的な分析により、ＲＩＳグループにおいて有意に高い数の死
亡が明らかにされ、この後、この研究は、倫理的理由のために終了した。全ての
分析は、根本（basis）を治療する目的で行われた。
出するために仮説をたてた。長期間のＩＣＵ滞在は、ＩＣＵ入院時に予測できず
、我々は、ＩＣＵ入院以降の治療を目的としているため、ＩＣＵに入院した機械
換気している患者全員を含むように選抜することなく選択した。我々は、２５０
０の入院の研究参加（inclusion）が、長期滞在コホートにおける±５％の死亡
率の絶対的な差（これは、全ＩＣＵ死亡率に対する±２％の絶対的なリスクの低
下と解される）を無視するために必要であると推定した（＜０．０５の２サイド
アルファレベル）。全ＩＣＵ死亡率の３ヶ月間の暫定的分析が、停止限界（＜０
．０１の２サイドアルファレベル）を用いて行われ、治療関与（intervention）
グループの一つが明らかに劣っていると分かった場合、研究を早めに終結させた
。研究１年後の暫定的な分析により、ＲＩＳグループにおいて有意に高い数の死
亡が明らかにされ、この後、この研究は、倫理的理由のために終了した。全ての
分析は、根本（basis）を治療する目的で行われた。
【０１３２】
ベースラインおよび結果の変数は、適宜、スチューデントｔ検定、カイ２乗検
定およびマン−ホイットニー検定を用いて比較した。死亡オッズ比を多変量ロジ
スティック回帰分析を用いて計算した。病院内死亡の時間効果を、カプラン−マ
イヤー（Kaplan-Meier）分析およびログランク（Mantel-Cox）有意差検定により
評価した。病院から退院した患者を生存者と考えた。データは、特に示さない限
り、パーセンテージ、平均値±ＳＤもしくは中央値（２５番目−７５番目の百分
位数）で表示する。
定およびマン−ホイットニー検定を用いて比較した。死亡オッズ比を多変量ロジ
スティック回帰分析を用いて計算した。病院内死亡の時間効果を、カプラン−マ
イヤー（Kaplan-Meier）分析およびログランク（Mantel-Cox）有意差検定により
評価した。病院から退院した患者を生存者と考えた。データは、特に示さない限
り、パーセンテージ、平均値±ＳＤもしくは中央値（２５番目−７５番目の百分
位数）で表示する。
【０１３３】
結果
研究集団：
研究には、１５４８人の患者、ＲＩＳグループ７８３人およびＩＩＳグループ
７６５人が含まれ、充分にランダム化に適合していたが（表１）、ＩＩＳ患者が
ＲＩＳ患者と比較して僅かに年齢が高く肥満の傾向があった。
７６５人が含まれ、充分にランダム化に適合していたが（表１）、ＩＩＳ患者が
ＲＩＳ患者と比較して僅かに年齢が高く肥満の傾向があった。
【０１３４】
糖尿病歴は、１３．２％の患者に存在し、４．６％がインスリン皮下注射によ
る治療を受け、８．６％が経口抗糖尿病剤の治療を受けていた。ＩＣＵ入院時に
、７４．６％の患者が、一晩絶食したリファレンス値と比較して正常より高い血
糖症を示し（＞６．１ｍｍｏｌ/Ｌ）、５６％が、絶食した糖尿病の閾値より高
い血液グルコースレベルを有していた（＞７ｍｍｏｌ/Ｌ）。しかし、１１．７
％だけは、入院時の血糖症を、非絶食の糖尿病の範囲内で示した（＞１１ｍｍｏ
ｌ/Ｌ）。ＩＣＵ入院時における非絶食「糖尿病」血糖症は、糖尿病歴を有する
ことあまり関係がなく、公知の糖尿病の１９．６％だけがＩＣＵ入院時の血液グ
ルコースレベル＞１１ｍｍｏｌ/Ｌを示した。２つの研究グループは、ＩＣＵ入
院前に診断された糖尿病および入院時の高血糖症の発症に関して同じであった（
表１）。
る治療を受け、８．６％が経口抗糖尿病剤の治療を受けていた。ＩＣＵ入院時に
、７４．６％の患者が、一晩絶食したリファレンス値と比較して正常より高い血
糖症を示し（＞６．１ｍｍｏｌ/Ｌ）、５６％が、絶食した糖尿病の閾値より高
い血液グルコースレベルを有していた（＞７ｍｍｏｌ/Ｌ）。しかし、１１．７
％だけは、入院時の血糖症を、非絶食の糖尿病の範囲内で示した（＞１１ｍｍｏ
ｌ/Ｌ）。ＩＣＵ入院時における非絶食「糖尿病」血糖症は、糖尿病歴を有する
ことあまり関係がなく、公知の糖尿病の１９．６％だけがＩＣＵ入院時の血液グ
ルコースレベル＞１１ｍｍｏｌ/Ｌを示した。２つの研究グループは、ＩＣＵ入
院前に診断された糖尿病および入院時の高血糖症の発症に関して同じであった（
表１）。
【０１３５】
血糖症コントロール：
患者あたりの非タンパク質カロリーの平均値および最大量（ＩＣＵ滞在の最初
の日および最後の日は含まない）は、それぞれ、１９±７ｋＣａｌ/ｋｇ/２４時
間および２４±１０ｋｃａｌ/ｋｇ/２４時間であった。食事の窒素平均値および
最大量は、それぞれ、０．１４±０．０６ｇＮ/ｋｇ/２４時間および０．１９±
０．０８ｇＮ/ｋｇ/２４時間であった。栄養補給による養生の１日あたりの量お
よび組成物は、２つのグループで同等であった。
の日および最後の日は含まない）は、それぞれ、１９±７ｋＣａｌ/ｋｇ/２４時
間および２４±１０ｋｃａｌ/ｋｇ/２４時間であった。食事の窒素平均値および
最大量は、それぞれ、０．１４±０．０６ｇＮ/ｋｇ/２４時間および０．１９±
０．０８ｇＮ/ｋｇ/２４時間であった。栄養補給による養生の１日あたりの量お
よび組成物は、２つのグループで同等であった。
【０１３６】
ＩＩＳグループにおいて、９９％の患者が、外因性インスリンを必要とし、Ｉ
ＣＵ滞在の全期間生存している必要があった（表２）。血糖症は、５．８±１．
０ｍｍｏｌ/Ｌの午前平均レベルで充分に制御された。０．１％のＩＩＳ患者だ
けは、４８時間以内に６．１ｍｍｏｌ/Ｌ以下にならない血液グルコースレベル
を示し、４８％は治療開始後に６．１ｍｍｏｌ/Ｌを超えず、１７％だけは時折
８．４ｍｍｏｌ/Ｌ以上のピークに達した。ＲＩＳグループにおける午前平均血
糖症は、８．５±１．８ｍｍｏｌ/Ｌであった。ＲＩＳ患者の３９％だけは、実
際にインスリンを受容し、９．６±１．８ｍｍｏｌ/Ｌの午前平均血糖症を示し
たのに対し、インスリン非要求性ＲＩＳ患者では７．８±１．４ｍｍｏｌ/Ｌで
あった。
ＣＵ滞在の全期間生存している必要があった（表２）。血糖症は、５．８±１．
０ｍｍｏｌ/Ｌの午前平均レベルで充分に制御された。０．１％のＩＩＳ患者だ
けは、４８時間以内に６．１ｍｍｏｌ/Ｌ以下にならない血液グルコースレベル
を示し、４８％は治療開始後に６．１ｍｍｏｌ/Ｌを超えず、１７％だけは時折
８．４ｍｍｏｌ/Ｌ以上のピークに達した。ＲＩＳグループにおける午前平均血
糖症は、８．５±１．８ｍｍｏｌ/Ｌであった。ＲＩＳ患者の３９％だけは、実
際にインスリンを受容し、９．６±１．８ｍｍｏｌ/Ｌの午前平均血糖症を示し
たのに対し、インスリン非要求性ＲＩＳ患者では７．８±１．４ｍｍｏｌ/Ｌで
あった。
【０１３７】
ＩＩＳ治療を受けた３９人の患者では、血糖症は一時的に２．３ｍｍｏｌ/Ｌ
以下に低下したが、これに対しＲＩＳグループでは６人の患者であった。このよ
うな低血糖症の発症は、常に速やかに調整され、血行力学的な悪化もしくは癲癇
のような重篤な症状を誘発しなかった。
以下に低下したが、これに対しＲＩＳグループでは６人の患者であった。このよ
うな低血糖症の発症は、常に速やかに調整され、血行力学的な悪化もしくは癲癇
のような重篤な症状を誘発しなかった。
【０１３８】
死亡率の結果（表３および４；図１および２）
ＩＩＳグループでは、３５人の患者（４．６％）が集中治療の間に死亡したの
に対し、ＲＩＳグループでは６３人（８．１％）であり（Ｐ＝０．００５）、相
対的なリスク低下（ＲＲＲ）は４３％であった（表３）。集中治療の間に救命の
ために「治療する必要のある数」（ＮＮＴ）は２９人であった。ＩＣＵ死亡率に
対するＩＩＳによる影響は、最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ IIおよびＴＩＳＳ
スコアとは無関係であった（図１）。また、治療関与（intervention）効果は、
心臓手術後の患者および他のタイプの重症疾患に罹患している患者において同様
であった。実際にインスリンを受容しているＲＩＳ患者のＩＣＵ死亡率は、１２
．４％であったのに対し、インスリンを要求しておらず１２ｍｍｏｌ/Ｌ以下に
血糖症を維持しているＲＩＳ患者の間では５．２％であった（Ｐ＝０．０００３
）。
に対し、ＲＩＳグループでは６３人（８．１％）であり（Ｐ＝０．００５）、相
対的なリスク低下（ＲＲＲ）は４３％であった（表３）。集中治療の間に救命の
ために「治療する必要のある数」（ＮＮＴ）は２９人であった。ＩＣＵ死亡率に
対するＩＩＳによる影響は、最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ IIおよびＴＩＳＳ
スコアとは無関係であった（図１）。また、治療関与（intervention）効果は、
心臓手術後の患者および他のタイプの重症疾患に罹患している患者において同様
であった。実際にインスリンを受容しているＲＩＳ患者のＩＣＵ死亡率は、１２
．４％であったのに対し、インスリンを要求しておらず１２ｍｍｏｌ/Ｌ以下に
血糖症を維持しているＲＩＳ患者の間では５．２％であった（Ｐ＝０．０００３
）。
【０１３９】
我々は、長期滞在ＩＣＵ患者の死亡率に差がみられるという仮説をたてたので
、５日以下のＩＣＵ滞在患者および５日を超えるＩＣＵ滞在患者においてその効
果を分析した。５日以下のＩＣＵ滞在患者の最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ II
スコアは、中央値９（ＩＱＲ６−１２）であり、そのうち７５％は心臓手術後の
患者であった。５日を超えるＩＣＵ滞在患者の最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ I
Iスコアは、中央値１２（８−１５）であり、６８％は心臓手術以外のタイプの
重症疾患に罹患していた。５日を超えるＩＣＵ滞在患者の数は、ＩＩＳ（２７％
）およびＲＩＳ（３１％）グループにおいて統計学上の差はなかった（Ｐ＝０．
１）。５日以下のＩＣＵ滞在患者の死亡率は、ＩＩＳおよびＲＩＳグループで同
等であった。よって、ＩＩＳによるＩＣＵ死亡率の低下は、長期重症疾患コホー
トで選択的にみられ、絶対的なリスク低下および相対的なリスク低下は、それぞ
れ９．６％および４７％であり、治療を受けた１１人の長期滞在患者の１１人全
員の生命は助かった。
、５日以下のＩＣＵ滞在患者および５日を超えるＩＣＵ滞在患者においてその効
果を分析した。５日以下のＩＣＵ滞在患者の最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ II
スコアは、中央値９（ＩＱＲ６−１２）であり、そのうち７５％は心臓手術後の
患者であった。５日を超えるＩＣＵ滞在患者の最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ I
Iスコアは、中央値１２（８−１５）であり、６８％は心臓手術以外のタイプの
重症疾患に罹患していた。５日を超えるＩＣＵ滞在患者の数は、ＩＩＳ（２７％
）およびＲＩＳ（３１％）グループにおいて統計学上の差はなかった（Ｐ＝０．
１）。５日以下のＩＣＵ滞在患者の死亡率は、ＩＩＳおよびＲＩＳグループで同
等であった。よって、ＩＩＳによるＩＣＵ死亡率の低下は、長期重症疾患コホー
トで選択的にみられ、絶対的なリスク低下および相対的なリスク低下は、それぞ
れ９．６％および４７％であり、治療を受けた１１人の長期滞在患者の１１人全
員の生命は助かった。
【０１４０】
ＩＣＵ死亡率に対する入院時のリスク因子すべてを、単変量分析を用いて測定
した。これらには、最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ IIスコア、年齢、心臓手術
以外のタイプの重症疾患、三次医療に差し向けること（tertiary referral）、
悪性疾患歴、および入院時の血液グルコースレベル１１ｍｍｏｌ/Ｌ以上が含ま
れる。引き続きこれら因子を、ランダム化インスリンスケジュールとともに多変
量ロジスティック回帰モデルに入れた（表４）。これにより、死亡率に対して無
関係なリスク因子が、最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ IIスコア、年齢、心臓手
術以外のタイプの重症疾患、三次医療に差し向けること、インスリン治療スケジ
ュールであることが明らかにされた。ＩＩＳについての死亡オッズ比（これは、
ＩＣＵ死亡の他のベースライン単変量プレディクターについて修正されている）
は、０．５２であった（９５％の信頼区間０．３３−０．８２）。集中治療の間
の死因の分析により、ＩＩＳは、剖検で証明される敗血症性病巣を伴う多発性器
官不全に由来する死亡のリスクをとりわけ低減することが明らかにされた（表３
）。
した。これらには、最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ IIスコア、年齢、心臓手術
以外のタイプの重症疾患、三次医療に差し向けること（tertiary referral）、
悪性疾患歴、および入院時の血液グルコースレベル１１ｍｍｏｌ/Ｌ以上が含ま
れる。引き続きこれら因子を、ランダム化インスリンスケジュールとともに多変
量ロジスティック回帰モデルに入れた（表４）。これにより、死亡率に対して無
関係なリスク因子が、最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ IIスコア、年齢、心臓手
術以外のタイプの重症疾患、三次医療に差し向けること、インスリン治療スケジ
ュールであることが明らかにされた。ＩＩＳについての死亡オッズ比（これは、
ＩＣＵ死亡の他のベースライン単変量プレディクターについて修正されている）
は、０．５２であった（９５％の信頼区間０．３３−０．８２）。集中治療の間
の死因の分析により、ＩＩＳは、剖検で証明される敗血症性病巣を伴う多発性器
官不全に由来する死亡のリスクをとりわけ低減することが明らかにされた（表３
）。
【０１４１】
また、ＩＩＳは、病院内全死亡率を１０．８％から７．１％にまで低減し（Ｐ
＝０．０１）、相対的なリスク低下は３４％であった（表３、図２）。また、こ
の効果は、長期重症疾患コホートに限定された。
＝０．０１）、相対的なリスク低下は３４％であった（表３、図２）。また、こ
の効果は、長期重症疾患コホートに限定された。
【０１４２】
罹患率の結果（表５）
ＩＩＳは、ＩＣＵ滞在期間を短くしたが、病院内滞在期間については、２つの
研究グループの間で検出可能な差はみられなかった。ＩＣＵ再入院率は２．１％
であり、両グループで同等であった。ＩＩＳグループにおいて、長期間の機械換
気サポートおよび腎臓代償療法を必要とする患者は、ＲＩＳグループと比較して
有意に低下したが、変力性もしくは昇圧性サポートの必要性は同等であった。腎
臓代償療法とは無関係に、ＲＩＳグループでは腎機能パラメーターが混乱してい
た。高ビリルビン血症の発症は、ＩＩＳグループで有意に低かった。
研究グループの間で検出可能な差はみられなかった。ＩＣＵ再入院率は２．１％
であり、両グループで同等であった。ＩＩＳグループにおいて、長期間の機械換
気サポートおよび腎臓代償療法を必要とする患者は、ＲＩＳグループと比較して
有意に低下したが、変力性もしくは昇圧性サポートの必要性は同等であった。腎
臓代償療法とは無関係に、ＲＩＳグループでは腎機能パラメーターが混乱してい
た。高ビリルビン血症の発症は、ＩＩＳグループで有意に低かった。
【０１４３】
血流感染においては４６％の減少がみられた。更に、炎症のマーカーは混乱が
減少し、抗生物質の長期間の使用（＞１０日）は、ＩＩＳグループでしばしば必
要とされなくなった。後者は、菌血症に対する効果に大きく起因した（７５％の
菌血症患者が１０日を超えて抗生物質で治療されたのに対し、非菌血症患者では
１０％であった；Ｐ＜０．０００１）。死亡率は、菌血症ＩＩＳ患者において菌
血症ＲＩＳ患者と比較して低い傾向にあった（２９．５％；Ｐ＝０．０６７）。
インスリンもしくは抗生物質以外のＩＣＵでの薬の使用においては、２つのグル
ープの間で差はみられなかった。
減少し、抗生物質の長期間の使用（＞１０日）は、ＩＩＳグループでしばしば必
要とされなくなった。後者は、菌血症に対する効果に大きく起因した（７５％の
菌血症患者が１０日を超えて抗生物質で治療されたのに対し、非菌血症患者では
１０％であった；Ｐ＜０．０００１）。死亡率は、菌血症ＩＩＳ患者において菌
血症ＲＩＳ患者と比較して低い傾向にあった（２９．５％；Ｐ＝０．０６７）。
インスリンもしくは抗生物質以外のＩＣＵでの薬の使用においては、２つのグル
ープの間で差はみられなかった。
【０１４４】
１週間以上のＩＣＵ滞在の患者を、重症疾患多発性神経障害で毎週スクリーニ
ングした。第一に、ＩＣＵ滞在に対する効果により、より少ないＩＩＳ患者をス
クリーニングした。第二に、ＩＩＳグループでスクリーニングした患者のうち、
ＲＩＳグループと比較して、より少数が陽性ＥＭＧを示した。スクリーニングし
た患者のうち、患者における重症疾患多発性神経障害を予防するために治療する
必要のある数（ＮＮＴ）は４であった。更に、毎週のスクリーニングで繰り返し
陽性ＥＭＧ（repetitive positive EMGs）を有する患者のより低い部分に示され
るとおり、重症疾患多発性神経障害は、ＩＩＳグループで急速に解消された。
ングした。第一に、ＩＣＵ滞在に対する効果により、より少ないＩＩＳ患者をス
クリーニングした。第二に、ＩＩＳグループでスクリーニングした患者のうち、
ＲＩＳグループと比較して、より少数が陽性ＥＭＧを示した。スクリーニングし
た患者のうち、患者における重症疾患多発性神経障害を予防するために治療する
必要のある数（ＮＮＴ）は４であった。更に、毎週のスクリーニングで繰り返し
陽性ＥＭＧ（repetitive positive EMGs）を有する患者のより低い部分に示され
るとおり、重症疾患多発性神経障害は、ＩＩＳグループで急速に解消された。
【０１４５】
アミノグリコシドおよびグルココルチコイドの使用は、単変量分析による重症
疾患多発性神経障害のプレディクターであった。しかし、他の単変量プレディク
ターとともに多変量ロジスティック回帰モデルに入ると、重症疾患多発性神経障
害とは独立したデターミナントだけが残り、制限的インスリンスケジュール（２
．６（１．６−４．２）；Ｐ＝０．０００２）、３日を超える昇圧治療（２．５
（１．４−４．２）；Ｐ＝０．００１）、血流感染の獲得（２．３（１．３−４
．１）；Ｐ＝０．００６）および腎臓代償療法の受容（１．９（１．０−３．８
）；Ｐ＝０．０５）であった。
疾患多発性神経障害のプレディクターであった。しかし、他の単変量プレディク
ターとともに多変量ロジスティック回帰モデルに入ると、重症疾患多発性神経障
害とは独立したデターミナントだけが残り、制限的インスリンスケジュール（２
．６（１．６−４．２）；Ｐ＝０．０００２）、３日を超える昇圧治療（２．５
（１．４−４．２）；Ｐ＝０．００１）、血流感染の獲得（２．３（１．３−４
．１）；Ｐ＝０．００６）および腎臓代償療法の受容（１．９（１．０−３．８
）；Ｐ＝０．０５）であった。
【０１４６】
重症疾患多発性神経障害のリスクを、患者あたりの実際の平均血糖症の関数と
して両研究グループで評価したとき、正の比例関係が得られた。
して両研究グループで評価したとき、正の比例関係が得られた。
【０１４７】
ＩＩＳ患者における赤血球輸血の量は、ＲＩＳ患者のわずか半分であった。こ
れは、より低レベルのヘモグロビンおよびヘマトクリットにより示されるとおり
、ＲＩＳ患者のより自由な輸血ストラテジーによるものではなかった（表５）。
れは、より低レベルのヘモグロビンおよびヘマトクリットにより示されるとおり
、ＲＩＳ患者のより自由な輸血ストラテジーによるものではなかった（表５）。
【０１４８】
累積的ＴＩＳＳスコアは、患者あたりおよびＩＣＵ滞在あたりの治療関与数の
指標である（Reis Miranda参照）。長期滞在患者において選択的に、累積的ＴＩ
ＳＳスコア中央値の２０％低下がみられた。研究の最終日における同等のＴＩＳ
Ｓスコアを考慮すると（両研究グループにおいて中央値３０（２６−３８））、
この差は、長期ＩＣＵ滞在患者あたり２０％のコスト削減を表す。
指標である（Reis Miranda参照）。長期滞在患者において選択的に、累積的ＴＩ
ＳＳスコア中央値の２０％低下がみられた。研究の最終日における同等のＴＩＳ
Ｓスコアを考慮すると（両研究グループにおいて中央値３０（２６−３８））、
この差は、長期ＩＣＵ滞在患者あたり２０％のコスト削減を表す。
【０１４９】
議論
集中治療依存性重症疾患についての、この大規模な、将来性のある、ランダム
化され、コントロールされた研究において、インスリンを用いた６．１ｍｍｏｌ
/Ｌ以下の厳重な血糖症コントロールにより、ＩＣＵ死亡率は４３％減少し、病
院内死亡率は３４％減少した。また、精密な代謝制御は、血流感染、腎不全、貧
血、重症疾患多発性神経障害、および生命維持に必要な器官システム障害の長期
サポートの必要性を予防することにより、実質的に罹患率を改善した。これらの
顕著な効果は、根底にある疾患のタイプおよび重症度とは無関係であった。
化され、コントロールされた研究において、インスリンを用いた６．１ｍｍｏｌ
/Ｌ以下の厳重な血糖症コントロールにより、ＩＣＵ死亡率は４３％減少し、病
院内死亡率は３４％減少した。また、精密な代謝制御は、血流感染、腎不全、貧
血、重症疾患多発性神経障害、および生命維持に必要な器官システム障害の長期
サポートの必要性を予防することにより、実質的に罹患率を改善した。これらの
顕著な効果は、根底にある疾患のタイプおよび重症度とは無関係であった。
【０１５０】
罹患率に対する有利な効果は、集中治療における幾つかの重要な問題のリスク
を低減すると要約することができる。これら重要な問題には、重症感染を受ける
とこと、並びに炎症性応答、腎不全の発症、胆汁うっ滞、貧血、重症疾患多発性
神経障害、および筋肉の衰弱が起こることが含まれる。これらの問題により、長
期重症疾患の高い死亡率を考慮するとしばしば無益なものとなる集中治療の必要
性が永久に残る。
を低減すると要約することができる。これら重要な問題には、重症感染を受ける
とこと、並びに炎症性応答、腎不全の発症、胆汁うっ滞、貧血、重症疾患多発性
神経障害、および筋肉の衰弱が起こることが含まれる。これらの問題により、長
期重症疾患の高い死亡率を考慮するとしばしば無益なものとなる集中治療の必要
性が永久に残る。
【０１５１】
結論として、集中治療の間の精密な血糖症コントロールが実質的に罹患率およ
び死亡率を低減するため、重症疾患患者におけるグルコース代謝の混乱は、「適
応性がなく、有益でない」ことがデータから示される。
び死亡率を低減するため、重症疾患患者におけるグルコース代謝の混乱は、「適
応性がなく、有益でない」ことがデータから示される。
【０１５２】
【参照文献】
【０１５３】
【表１】
【０１５４】
ＡＰＡＣＨＥは、短期生理機能および長期健康評価（Acute Physiology and C
hronic Health Evaluation）を示す。ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが高いほど、重症
疾患がより重度であることを表す。最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ IIスコアは
、治療効果および鎮静させた患者の正常な意識により人工的に低かった。ＴＩＳ
Ｓは、１〜４ポイントを割り当てた各治療の関与を用いた、治療関与スコアリン
グシステム（Therapeutic Intervention Scoring System）を示す。ＴＩＳＳス
コアが高いほど、治療の強度が高いことを表す。ポイントの合計を各患者につき
毎日計算する。 Ｐ値は、適切な場合に、スチューデントｔ検定、マン−ホイットニーＵ検定お
よびカイ２乗検定を用いて得た。
hronic Health Evaluation）を示す。ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが高いほど、重症
疾患がより重度であることを表す。最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ IIスコアは
、治療効果および鎮静させた患者の正常な意識により人工的に低かった。ＴＩＳ
Ｓは、１〜４ポイントを割り当てた各治療の関与を用いた、治療関与スコアリン
グシステム（Therapeutic Intervention Scoring System）を示す。ＴＩＳＳス
コアが高いほど、治療の強度が高いことを表す。ポイントの合計を各患者につき
毎日計算する。 Ｐ値は、適切な場合に、スチューデントｔ検定、マン−ホイットニーＵ検定お
よびカイ２乗検定を用いて得た。
【０１５５】
【表２】
【０１５６】
Ｐ値は、適切な場合に、スチューデントｔ検定、マン−ホイットニーＵ検定お
よびカイ２乗検定を用いて得た。
よびカイ２乗検定を用いて得た。
【０１５７】
【表３】
【０１５８】
ＲＲＲは、相対的なリスク低下（relative risk reduction）を示す。ＮＮＴ
は、救命のために治療する必要のある数（the number needed to treat）を示す
。Ｐ値は、カイ２乗検定を用いて得た。
は、救命のために治療する必要のある数（the number needed to treat）を示す
。Ｐ値は、カイ２乗検定を用いて得た。
【０１５９】
【表４】
【０１６０】
ＡＰＡＣＨＥは、短期生理機能および長期健康評価（Acute Physiology and C
hronic Health Evaluation）を示す。ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが高いほど、重症
疾患がより重度であることを表す。
hronic Health Evaluation）を示す。ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが高いほど、重症
疾患がより重度であることを表す。
【０１６１】
【表５−１】
【０１６２】
【表５−２】
【０１６３】
ＲＲＲは、相対的なリスク低下（relative risk reduction）を示す。ＮＮＴ
は、研究される合併症に罹患することから患者を予防するために治療する必要の
ある数（the number needed to treat）を示す。ＥＭＧは、エレクトロミオグラ
フィー（electromyography）を示し、ＣＶＶＨは、連続的静脈血液濾過（contin
uous veno-venous hemofiltration）を示す。Ｐ値は、適切な場合に、マン−ホ
イットニーＵ検定およびカイ２乗検定を用いて得た。輸血数の分析は、入院日を
考慮に入れなかった。
は、研究される合併症に罹患することから患者を予防するために治療する必要の
ある数（the number needed to treat）を示す。ＥＭＧは、エレクトロミオグラ
フィー（electromyography）を示し、ＣＶＶＨは、連続的静脈血液濾過（contin
uous veno-venous hemofiltration）を示す。Ｐ値は、適切な場合に、マン−ホ
イットニーＵ検定およびカイ２乗検定を用いて得た。輸血数の分析は、入院日を
考慮に入れなかった。
【図１】 最初の２４時間のＡＰＡＣＨＥ IIスコアおよびＴＩＳＳスコア
の種々の層におけるＩＣＵ死亡を表すグラフ図。
の種々の層におけるＩＣＵ死亡を表すグラフ図。
【図２】 病院内生存者についてのカプラン−マイヤー（Kaplan-Meier）累
積生存者プロットを表すグラフ図。
積生存者プロットを表すグラフ図。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/08 Ａ６１Ｐ 7/06
3/10 9/00
7/06 11/00
9/00 13/12
11/00 17/02
13/12 21/00
17/02 25/00
21/00 25/02
25/00 29/00
25/02 31/04
29/00 39/02
31/04 41/00
39/02 43/00 １０１
41/00 １０５
43/00 １０１ １１１
１０５ １１３
１１１ Ａ６１Ｋ 37/26
１１３ 37/54
(31)優先権主張番号 ＰＡ ２００１ ００６０５
(32)優先日 平成13年４月16日(2001．4．16)
(33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 バン・デン・ベルゲ、グレータ
ベルギー国、ビー−1390 ネーデン−グレ
ーズ−ドワソー、リュ・ドゥ・ボーモン
77
Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA44 DB34 DC22
MA02 MA55 NA14 ZA01 ZA20
ZA31 ZA36 ZA55 ZA59 ZA75
ZA76 ZA81 ZA89 ZA94 ZB11
ZB21 ZB31 ZB35 ZC20 ZC21
ZC35 ZC37 ZC45 ZC54
Claims (25)
- 【請求項１】 重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜
在的なＣＩＰＮＰ患者を治療もしくは治癒する救命医薬を製造するための血液グ
ルコース調節剤の使用。 - 【請求項２】 重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜
在的なＣＩＰＮＰ患者を治療もしくは治癒する医薬を製造するための血液グルコ
ース調節剤の使用。 - 【請求項３】 重症疾患になる患者またはＣＩＰＮＰを発症する患者を予防
する医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用。 - 【請求項４】 重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜
在的なＣＩＰＮＰ患者の生存率を高める医薬を製造するための血液グルコース調
節剤の使用。 - 【請求項５】 重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜
在的なＣＩＰＮＰ患者が病院内に滞在する期間、例えばＩＣＵ内に滞在する期間
を短くする医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用。 - 【請求項６】 重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜
在的なＣＩＰＮＰ患者において特に、ＳＩＲＳを予防、治療または治癒する医薬
を製造するための血液グルコース調節剤の使用。 - 【請求項７】 重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜
在的なＣＩＰＮＰ患者において特に、敗血症および/またはそのメディエイター
を予防、治療または治癒する医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用
。 - 【請求項８】 重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜
在的なＣＩＰＮＰ患者において、死亡率、入院期間、菌血症、透析の必要性およ
び換気サポートの必要性を低減する医薬を製造するための血液グルコース調節剤
の使用。 - 【請求項９】 重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜
在的なＣＩＰＮＰ患者を治療し、生命維持に必要な器官システムのサポートを必
要としなくする；または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/また
は潜在的なＣＩＰＮＰ患者を治療し、カロリー要求量の少なくとも約２/３を正
常な経腸的ルートを通して受容することが充分と考えられるようにする；多発性
器官不全の危険もしくは可能性を低減する；剖検で証明される敗血症性病巣を伴
う多発性器官不全の危険もしくは可能性を低減する；死亡率、例えば病院内死亡
率を低減する；機械換気サポートの使用を低減する；腎臓代償療法および/また
は腎不全の可能性を低減する；腎機能パラメーターの混乱の可能性を低減する；
高ビリルビン血症の可能性を低減する；血流感染の可能性を低減する；炎症およ
び/または炎症性応答のマーカーにおける混乱の可能性を低減する；抗生物質の
使用を低減する；赤血球輸血の量を低減する；または重症疾患患者および/また
はＣＩＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者のストレス誘導性高血
糖症を低減する；または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/また
は潜在的なＣＩＰＮＰ患者が繰り返し陽性ＥＭＧ（repetitive positive EMGs）
を有する可能性を低減する；または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者
および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者に対する最期の無益な集中治療の量を予
防もしくは低減する；または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患者および/
または潜在的なＣＩＰＮＰ患者を胆汁うっ滞から保護する；または重症疾患患者
および/またはＣＩＰＮＰ患者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者において侵
襲性治療の必要性を低減する；または重症疾患患者および/またはＣＩＰＮＰ患
者および/または潜在的なＣＩＰＮＰ患者において高血糖症を併発した高インス
リン血症に至るインスリン耐性の任意の症状を低減する ための医薬を製造するための血液グルコース調節剤の使用。 - 【請求項１０】 前記血液グルコース調節剤が、インスリン、活性なインス
リン誘導体、インスリン類縁体、細胞内でインスリン受容体型チロシンキナーゼ
によって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物、ある種のタンパク質チロシ
ンホスファターゼ（ＰＴＰ’s）、他のタイプII抗糖尿病剤、およびインスリン
放出作用を有する他の生物学的に活性な物質であり、好ましくはインスリンであ
る、請求項１〜９の何れか１項に記載の使用。 - 【請求項１１】 前記血液グルコース調節剤が、経口投与されない血液グル
コース調節剤である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の使用。 - 【請求項１２】 血液グルコースレベルを、下限が約６０、約７０、または
約８０ｍｇ/ｄＬ、上限が約１１０、約１２０、または約１３０ｍｇ/ｄＬとなる
範囲内に、好ましくは約８０〜約１１０ｍｇ/ｄＬの範囲内に維持するように、
前記血液グルコース調節剤が使用される、請求項１〜１１の何れか１項に記載の
使用。 - 【請求項１３】 血液グルコースレベルを、約６０〜約１３０ｍｇ/ｄＬ、
好ましくは約７０〜約１２０ｍｇ/ｄＬ、より好ましくは約８０〜約１１０ｍｇ/
ｄＬの範囲内に維持するように、前記血液グルコース調節剤が使用される、請求
項１〜１２の何れか１項に記載の使用。 - 【請求項１４】 血液グルコースレベルを、約８時間以上、好ましくは約２
４時間以上、更に好ましくは約２日間以上、特に好ましくは約４日間以上、更に
好ましくは約７日間以上の期間、上記請求項に記載の範囲内に維持する、請求項
１〜１３の何れか１項に記載の使用。 - 【請求項１５】 前記治療される患者が動物であり、好ましくはヒトである
、請求項１〜１４の何れか１項に記載の使用。 - 【請求項１６】 前記患者が非糖尿病患者である、請求項１〜１５の何れか
１項に記載の使用。 - 【請求項１７】 前記患者が、心臓手術、脳手術、胸部手術、腹部手術、脈
管手術、または移植を必要としている患者、または神経系疾患、脳外傷、呼吸機
能不全、腹部腹膜炎、多発性外傷、重い熱傷、またはＣＩＰＮＰに罹患している
患者である、請求項１〜１６の何れか１項に記載の使用。 - 【請求項１８】 前記治療される患者が、効果的な量の上記請求項の何れか
１項に記載の化合物を、上記請求項の何れか１項に記載のとおり受容する、請求
項１〜１７の何れか１項に記載の使用クレームに従って治療、治癒または予防す
る方法。 - 【請求項１９】 本明細書に記載の血液グルコース調節剤、好ましくはイン
スリン、とりわけ上記請求項に記載されるものの適応症および有用性について情
報を有するもしくは与える、広告メディアおよび資料並びに情報メディアおよび
資料。 - 【請求項２０】 本明細書に記載の血液グルコース調節剤、好ましくはイン
スリン、とりわけ上記請求項に記載されるものの適応症および有用性について情
報を与えることにより、血液グルコース調節剤、好ましくはインスリンを販売す
る方法。 - 【請求項２１】 インスリン、その活性な誘導体およびこれらインスリン誘
導体の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはインスリン放出
作用を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でインスリン受容
体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物のグル
ープから選択される化合物を薬学的に効果的な量含む、重症疾患多発性神経障害
を有する哺乳類の治療において使用するための薬学的に有効な組成物の使用。 - 【請求項２２】 インスリン、その活性な誘導体およびこれらインスリン誘
導体の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはインスリン放出
作用を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でインスリン受容
体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物のグル
ープから選択される化合物を薬学的に効果的な量含む、重症疾患多発性神経障害
を有する哺乳類の予防治療において使用するための薬学的に有効な組成物の使用
。 - 【請求項２３】 重症疾患多発性神経障害の治療もしくは予防の医薬を製造
するための、インスリン、その活性な誘導体およびこれらインスリン誘導体の生
理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、またはインスリン放出作用を有
する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内でインスリン受容体型チロ
シンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激する化合物のグループに属
する化合物の使用。 - 【請求項２４】 哺乳類における重症疾患多発性神経障害を治療するための
方法であって、前記重症疾患の個体が、血液グルコースレベルを約８０〜約１１
０ｍｇ/ｄＬ（即ち、約４．６〜約６．１ｍｍｏｌ/Ｌ）の間に維持するのに効果
的な量の化合物を受容する方法。 - 【請求項２５】 前記化合物が、インスリン、その活性な誘導体およびこれ
らインスリン誘導体の生理学的に許容される塩を含む化合物のグループ、または
インスリン放出作用を有する生物学的に活性な物質のグループ、または細胞内で
インスリン受容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を刺激す
る化合物のグループから選択される、請求項４に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0010856.3 | 2000-05-05 | ||
| GB0010856A GB0010856D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-05-05 | Critical illness polyneuropathy |
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| DKPA200100604 | 2001-04-15 | ||
| DKPA200100605 | 2001-04-16 | ||
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Publications (1)
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001581909A Pending JP2003532691A (ja) | 2000-05-05 | 2001-04-30 | 重症疾患神経障害 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1292324A2 (ja) |
| JP (1) | JP2003532691A (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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