ES2239316T3 - Metodo para el tratamiento de la obesidad usando moduladores de prolactina y dieta. - Google Patents

Metodo para el tratamiento de la obesidad usando moduladores de prolactina y dieta.

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ES2239316T3
ES2239316T3 ES95907471T ES95907471T ES2239316T3 ES 2239316 T3 ES2239316 T3 ES 2239316T3 ES 95907471 T ES95907471 T ES 95907471T ES 95907471 T ES95907471 T ES 95907471T ES 2239316 T3 ES2239316 T3 ES 2239316T3
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Anthony H. Cincotta
Albert H. Meier
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Pliva Farmaceutika dd
Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION ESTA DIRIGIDA A MEJORAR UN METODO DE REDUCCION DEL PESO Y/O DE GRASA CORPORAL, QUE CONSISTE EN UNA REDUCCION (PREFERIBLEMENTE MODERADA) DE LA INGESTA CALORICA DE UN SUJETO QUE NECESITE DICHO TRATAMIENTO, JUNTO CON LA ADMINISTRACION A DICHO SUJETO DE UN INHIBIDOR DE PROLACTINA. ADEMAS, LA PRESENTE INVENCION ESTA DIRIGIDA A MEJORAR UN METODO PARA ALTERAR Y/O REAJUSTAR LOS PERFILES DE PROLACTINA (Y, POR TANTO, CONTROLAR UNO O MAS TRASTORNOS METABOLICOS COMO LA OBESIDAD, EXCESO DE GRASA CORPORAL, HIPERLIPIDEMIA, HIPERLIPOPROTEINEMIA, HIPERGLUCEMIA, HIPERCOLESTEROLEMIA, HIPERINSULINEMIA, RESISTENCIA A LA INSULINA, INTOLERANCIA A LA GLUCOSA Y DIABETES DE TIPO II), QUE CONSISTE EN ADMINISTRAR A UN INDIVIDUO QUE NECESITE EL TRATAMIENTO UN INHIBIDOR DE PROLACTINA A UN TIEMPO O TIEMPOS PREDETERMINADOS DURANTE UN PERIODO DE 24 HORAS EN COMBINACION CON UNA REDUCCION (PREFERIBLEMENTE MODERADA) DE LA INGESTA CALORICA DE DICHO INDIVIDUO.

Description

Método para el tratamiento de la obesidad usando moduladores de prolactina y dieta.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un método mejorado para la reducción en un sujeto, animal vertebrado o humano, de peso y/o de las reservas de grasa corporal. Este método implica una reducción de la ingesta calórica, en combinación con la administración de un inhibidor de prolactina.
Antecedentes de la invención
La reducción del peso corporal y/o de las reversas de grasa en el ser humano, tiene un efecto beneficioso significativo, tanto desde el punto de vista cosmético como fisiológico. Aunque una dieta controlada y ejercicio pueden producir resultados modestos en la reducción del peso y de los depósitos de grasa corporal, a menudo estos resultados no son satisfactorios debido a la reducción considerable de la tasa metabólica que acompaña a una dieta de calorías reducidas. Adicionalmente, aunque se ve pérdida de peso corporal con la reducción de la ingesta calórica, esta pérdida a menudo es temporal y/o se debe a una reducción del peso corporal magro (en lugar de deberse a una pérdida de grasa). Diversos estudios han demostrado que la mayoría de las dietas con restricción calórica tienen como resultado una pérdida de peso de la cual aproximadamente el 40% es una pérdida de grasa corporal y el resto es pérdida de masa corporal magra.
La reducción de las reservas de grasa corporal a largo plazo o en una base permanente en animales domésticos obviamente también proporciona un efecto económico beneficioso considerable para el hombre, en particular porque los animales aportan una parte principal de la dieta del hombre; y la grasa animal puede terminar como depósitos de grasa de novo en el ser humano, teniendo como resultado efectos adversos para la salud.
La obesidad y la resistencia a la insulina, estando acompañada generalmente esta última de hiperinsulinemia, hiperglucemia o ambas, a menudo son afecciones asociadas. No se ha encontrado un tratamiento eficaz para controlar la hiperinsulinemia o a la resistencia a la insulina asociadas con la obesidad. La hiperinsulinemia es un nivel más alto que el normal de insulina en sangre. La resistencia a la insulina puede definirse como un estado en el cual una cantidad normal de insulina produce una respuesta biológica por debajo de lo normal. En pacientes con diabetes tratados con insulina, se considera que está presente resistencia a la insulina siempre que la dosis terapéutica de insulina exceda la velocidad de secreción de la insulina en personas normales. La resistencia a la insulina también se define por niveles de insulina más altos de lo normal (es decir, hiperinsulinemia) acompañados de niveles normales o elevados de glucosa en sangre. A pesar de las décadas de investigación de estos graves problemas de salud, se desconoce la etiología de la obesidad y de la resistencia a la insulina.
El pico de concentración de prolactina tiene lugar en diferentes momentos del día en animales delgados y gordos. Las respuestas fisiológicas a un aumento de la prolactina circulante (por ejemplo, inyecciones de prolactina) incluyen aumentos y descensos de las reservas de grasa corporal, dependiendo del momento del día en el que aumenta la prolactina. De esta manera, se descubrió que la prolactina estimulaba el engorde sólo cuando se inyectaba en ciertos momentos del día. Además, se descubrió que el tipo de respuesta a la prolactina y el momento en el cual se obtiene esta respuesta difieren entre animales delgados y animales gordos.
Los métodos de detección, comparación y ajuste de los perfiles del nivel de prolactina no se han aplicado en combinación con una dieta de calorías reducidas. De forma significativa, ahora se ha descubierto que esta combinación tiene un efecto sinérgico sobre la mejora de uno o más índices metabólicos en comparación con el tratamiento con fármaco o con el tratamiento sólo con dieta.
A.H. Meier et al, describen en Experientia 48 (1992), 248 que la administración a intervalos regulares de bromocriptina reduce las reversas de grasa corporal.
A.H. Cincotta et al, describen en Am. J. Physiol 264 (1993) E285 que la bromocriptina desvía el metabolismo y previene la aparición estacional de un estado hiperinsulinémico obeso en hámsteres sirios.
El documento WO 93/12793 describe un proceso terapéutico para el tratamiento de las patologías de la diabetes de tipo II:
E.S.M. El-Denshary et al. describen en Life Sciences, 40 (1987), 1531 el efecto de la bromocriptina sobre los niveles plasmáticos de lípidos en ratas.
A.H. Cincotta et al. describen en Metabolism, 40 (1991), 639 que la bromocriptina inhibe la obesidad que aparece de forma estacional en hámsteres sirios.
R. Demura et al. describen en Endocrinal. Japan, 25(4), 1978, 355 el efecto de la terapia con CB-154 o la tolerancia a la glucosa en acromegalia.
El documento WO 93/00092 describe un proceso mejorado para la reducción a largo plazo de las reservas de grasa corporal.
El documento EP 0 440 333 A2 describe agonistas de dopamina para tratar la diabetes de tipo II.
El documento US-A-4.749.709 describe un método para reducir las reservas de grasa corporal.
El documento US-A-5.006.526 describe un método para el tratamiento de afecciones asociadas con la aterosclerosis.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a una mejora en un método de reducción de peso y/o de grasa corporal que comprende una reducción (preferiblemente moderada) de la ingesta calórica de un sujeto con necesidad de este tratamiento en combinación con la administración a dicho sujeto de un inhibidor de prolactina.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico del nivel de prolactina frente al tiempo en machos (línea M) y hembras (línea F) jóvenes delgados y sanos (curvas denominadas en lo sucesivo curvas de prolactina de machos y hembras "normales", respectivamente).
La figura 2 es una superposición ilustrativa de diversos tipos de perfiles de prolactina anormales humanos típicos identificados por las letras (a) a (d), y descritos a continuación con mayor detalle.
Descripción detallada de la invención
Durante mucho tiempo se ha usado una reducción en la ingesta calórica como intento para tratar la obesidad. Sin embargo, está bien documentado que la reducción de la ingesta calórica rápidamente reduce la tasa metabólica, haciendo que la pérdida de peso se ralentice o incluso se pare. Además, cuando la reducción calórica se interrumpe y se retoma una dieta sin restricciones, la baja tasa metabólica causa una ganancia rápida de peso. Como resultado, la mayoría de los intentos de control de peso a través de restricción calórica son insatisfactorios o sólo tienen un éxito moderado y cualquier efecto beneficioso dura poco. De hecho, a menudo, el sujeto termina pesando más que antes de empezar la dieta. Además, generalmente se requiere una restricción calórica drástica para perder peso (por ejemplo del 50% de la ingesta calórica anterior a la dieta).
Adicionalmente, se sabe que la restricción calórica favorece la pérdida de masa corporal magra en lugar de una pérdida de grasa corporal, lo cual disminuye significativamente el efecto beneficioso para la salud de la pérdida de peso.
Se ha demostrado que la administración de inhibidores de prolactina en ciertos momentos del día promueve la pérdida de peso en animales, en los que la mayoría o toda la pérdida de peso de hecho es grasa corporal. En seres humanos, se ha demostrado que la administración de inhibidores de prolactina en momentos predeterminados del día (diseñada para hacer que el perfil de prolactina anormal del ser humano se parezca a un perfil de prolactina "normal") causa una pérdida de grasa substancial aunque haya una pérdida de peso mínima o nula.
Se ha descubierto que combinando el descenso de la ingesta calórica con la administración de inhibidores de prolactina, como se describe más adelante, se puede reducir o evitar la reducción de la tasa metabólica (medida, por ejemplo, por el consumo de oxígeno y la producción de W_{2}).
La combinación de la administración de inhibidores de prolactina con la dieta también aumenta de forma superaditiva la pérdida tanto de peso corporal como de grasa corporal. Por consiguiente, la presente invención proporciona la materia objeto definida en las reivindicaciones 1 a 9.
En el presente contexto, "delgado" significa no obeso y sin un peso anormalmente bajo. A su vez, un ser humano obeso se define como un ser humano cuyo peso corporal supera el peso corporal ideal para una población dada en más de un veinte por ciento (R.H. Williams, Textbook of Endocrinology, 1974, pág. 904-916). Un humano de peso anormalmente bajo es cualquiera con un peso corporal inferior al peso ideal en al menos un 10%. El peso corporal ideal (IBW) puede determinarse usando las tablas estándar de edad/altura/peso de la Metropolitan Life Insurance Company. Un porcentaje anormalmente alto de grasa corporal es más del 17% de la masa corporal en hombres y más del 25% en mujeres.
Aspecto de la dieta
De acuerdo con el presente método, el contenido calórico de la dieta del sujeto a tratar preferiblemente se reducirá de forma moderada (por ejemplo, al 90%-70% de la ingesta calórica requerida para mantener el peso) pero no a un nivel de hambre. Se prefiere que el sujeto consuma el 70% de las calorías que requiere para mantener su peso inicial, pero la ingesta calórica total del sujeto humano no debe reducirse por debajo de 1200 calorías/día. Aunque cualquier componente de la dieta puede reducirse o eliminarse para conseguir esta reducción del 30%, es preferible que la reducción en grasas sea una porción significativa de las calorías eliminadas. Adicionalmente, se prefiere que la reducción de calorías sea relativamente uniforme en cada comida, en contra de la eliminación de cualquier comida en particular. Una dieta preferida es la dieta recomendada y disponible en la Asociación Americana de Diabetes, Alexandria Virgina (publicada en sus Directrices de 1986)
Aspecto de la alteración de prolactina
La alteración de los niveles de prolactina junto con la mencionada restricción de la ingesta calórica se consigue esencialmente como se describe en las solicitudes anteriores en trámite junto con la presente de la misma entidad inventora, en particular el documento con el Nº de Serie 07/995.292. Por comodidad, estos métodos de alteración de prolactina se resumen a continuación.
El perfil del nivel de prolactina de un sujeto se obtiene al inicio del tratamiento combinado de fármaco y dieta, y se usa para determinar el tiempo de administración de los inhibidores de prolactina. Esto puede hacerse recogiendo muestras de sangre del sujeto a intervalos de tiempo regulares durante un periodo de tiempo de 24 horas consecutivas (preferiblemente a intervalos de 3 horas), ensayando el contenido de prolactina de cada muestra de sangre, representando el tiempo de toma de muestras de sangre frente a la cantidad de prolactina presente en cada muestra para generar un punto de datos para cada muestra, y conectando los puntos de datos (o ajustándolos a una curva) para formar la curva del nivel de prolactina del sujeto. Los detalles de este método de evaluación se proporcionan en la Solicitud de Estados Unidos Nº de Serie 995.292 en trámite junto con la presente. En resumen, un perfil de día de prolactina se considera anormal si en cualquier momento del "día" el nivel de prolactina del paciente alcanza un valor más de 1 SEM mayor que el correspondiente valor de la curva normal de prolactina (de macho o hembra según sea apropiado). Un perfil de noche de prolactina se considera anormal si en cualquier momento durante el "tiempo de sueño", el nivel de prolactina alcanza un valor más de 1 SEM menor que el valor correspondiente de la curva normal de prolactina. "SEM" significa la desviación típica de la media y son valores de prolactina de 1,0-2,0 ng/ml para el macho durante el día y de aproximadamente 3,0 ng/ml para el macho durante la noche; para hembras, 1 SEM es un nivel de prolactina de 1-3 ng/ml durante el día y 3-6 ng/ml durante la noche.
Aunque las hembras generalmente tienen niveles de prolactina más altos y picos más agudos que los machos, la forma del perfil normal de prolactina para ambos sexos es cualitativamente similar y no varía de forma apreciable de un individuo normal a otro (del mismo sexo) dentro de la misma especie. Véase la figura 1.
Por el contrario, los individuos que padecen uno o más trastornos metabólicos, tales como obesidad (diabetes de tipo II, hiperlipidemia, hiperinsulinemia, hiperglucemia, hipercolesterolemia, alteración de la tolerancia a la glucosa o alteración de la sensibilidad a la insulina), tienen perfiles del nivel de prolactina diaria anormales (normalmente muy anormales). Estos perfiles del nivel de prolactina no sólo difieren substancialmente de la norma, sino que también pueden diferir uno de otro.
La inmensa mayoría (al menos aproximadamente el 80%) de los pacientes con uno o más de los trastornos metabólicos anteriores, tienen perfiles de liberación de prolactina diaria irregulares que generalmente entran en uno de estos cuatro patrones (figura 2):
(a) un nivel alto relativamente plano (sin picos) durante todo el periodo de 24 horas (en este contexto, "alto" significa más alto que el nivel de prolactina del "día" u horas de vigilia);
(b) un nivel bajo relativamente plano (sin picos) durante todo el periodo de 24 horas (en este contexto "bajo" significa tan bajo o más bajo que el nivel de prolactina del "día" u horas de vigilia);
(c) un pico durante el "día" y un nivel bajo durante la "noche" (en este contexto, "bajo" significa bajo comparado con el valor de prolactina medio normal durante el tiempo de sueño entre 01:00 y 04:00); y
(d) un pico durante el "día" y un segundo pico durante la "noche".
"Horas de vigilia" o "día" significa el periodo de tiempo en el cual, en humanos normales (sanos) (sin turnos de trabajo nocturno ni turnos alternos), los niveles de prolactina son relativamente invariables y bajos (entre 07:00 h y 22:00 h).
Como se emplea en el presente documento, la expresión "tiempo de sueño" o "noche" significa el periodo de tiempo en el cual, en humanos normales, el nivel de prolactina alcanza un pico (entre 01:00 h y 04:00 h) y después va disminuyendo.
Los niveles de prolactina medios normales entre 01:00 h y 4:00 h están comprendidos entre 8,0 y 14,0 nanogramos/ml en machos y entre 14,0 y 26,0 nanogramos/ml en hembras.
El "inhibidor de prolactina" incluirá substancias que directa o indirectamente inhiben la secreción de prolactina en un sujeto (animal vertebrado o ser humano). Los ejemplos no limitantes de inhibidores de prolactina incluyen agonistas de dopamina tales como dopamina y ciertos compuestos inhibidores de la prolactina relacionados con el cornezuelo del centeno.
Son ejemplos no limitantes de agonistas de dopamina L-dopa, dopamina, 2-bromo-alfa-ergocriptina; 6-metil-8-beta-carbobenciloxi-aminoetil-10-alfa-ergolina; son 8-acilaminoergolinas 6-metil-8-alfa-(n-acil)amino-9-ergolina y 6-metil-8-alfa-(N-fenilacetil)amino-9-ergolina; ergocornina; 9,10-dihidroergocornina; y ergolinas D-2-halo-6-alquil-8-substituidas, por ejemplo, D-2-bromo-6-metil-8-cianometilergolina. Además, también son útiles en la práctica de esta invención las sales no tóxicas de los compuestos relacionados con el cornezuelo del centeno que inhiben la prolactina formadas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables. Se ha descubierto que la bromocriptina, o 2-bromo-alfa-ergocriptina, es particularmente útil en la práctica de esta invención.
De acuerdo con el presente método, el inhibidor de la prolactina se administra antes de que sea necesario y la administración se programa de modo que produzca su efecto máximo sobre el perfil del nivel de prolactina diario cuando más se necesite. De forma práctica, sin embargo, hay cierta libertad en el tiempo de administración del inhibidor de prolactina. Además, debe evitarse la administración de los inhibidores de prolactina durante el sueño.
El inhibidor de la prolactina preferido es bromocriptina. El tiempo medio para que la bromocriptina ejerza su efecto inhibidor de prolactina máximo está comprendido entre aproximadamente 3 y aproximadamente 4 horas después de la administración.
Generalmente pueden seguirse las siguientes directrices para determinar inicialmente los tiempos de administración de bromocriptina basándose en el perfil del nivel de prolactina determinado para el sujeto:
si la prolactina tiene un pico entre las 07:00 y las 10:00, la bromocriptina se administrará a las 07:00;
si la prolactina tiene un pico entre las 10:01 y las 16:00, la bromocriptina se administrará a las 08:00;
si la prolactina tiene un pico entre las 16:01 y las 19:00, la bromocriptina se administrará a las 09:00;
si la prolactina tiene un pico entre las 19:01 y las 22:00, la bromocriptina se administrará a las 10:00;
si la prolactina tiene un pico entre las 22:01 y las 01:00, la bromocriptina se administrará a las 10:00;
si hay un pico de prolactina entre las 01:01 y las 07:00 no se administra bromocriptina;
si la prolactina no tiene pico pero está demasiado elevada en las horas de vigilia, la bromocriptina se administra a las 07:00.
Los programas de tiempo proporcionados anteriormente pretenden ser directrices para la administración de bromocriptina y los especialistas en la técnica pueden ajustar el tiempo preciso de administración de bromocriptina basándose en el perfil real de prolactina de un paciente a tratar.
El momento en el que se administrará a un paciente un agente inhibidor de prolactina diferente puede determinarse averiguando el momento entre la administración del agente y el momento en el que el agente ejerce su efecto biológico máximo (es decir, inhibidor). El momento en el que un inhibidor tiene su efecto de inhibición máxima puede determinarse administrando el fármaco inhibidor a un paciente con un perfil de prolactina conocido y calculando después el tiempo transcurrido entre la administración del fármaco y la aparición del efecto máximo sobre la inhibición del perfil de prolactina antes del tratamiento del paciente (conocido). Después de esto, el momento de administración del inhibidor al paciente se ajusta de modo que el fármaco se administre al paciente con una antelación suficiente del punto en el que la curva de prolactina del paciente tiene la mayor desviación del perfil normal, de modo que proporcionará su máximo efecto en el punto (momento) en el cual el perfil del paciente se desvía más del perfil normal. En un ajuste fino de un programa de administración de medicación a un sujeto, debe tenerse en cuenta el efecto de rebote que podría tener la administración de un inhibidor de prolactina durante el día sobre los niveles de prolactina de este sujeto durante el sueño. De esta manera, el momento de administración de un inhibidor particular puede determinarse usando procedimientos experimentales rutinarios.
El momento preciso de administración del inhibidor de prolactina que producirá los resultados más eficaces en términos de eficacia del tratamiento en un paciente dado dependerá de la actividad, farmacocinética y biodisponibilidad de un inhibidor particular, el estado fisiológico del paciente (incluyendo la edad, tipo y etapa de la enfermedad, estado físico, sensibilidad a una dosis dada y modulador), vía de administración, etc. Sin embargo, pueden usarse las directrices anteriores como base para determinar el tiempo óptimo de administración.
Lo anterior es aplicable para establecer el régimen terapéutico inicial. En general, un paciente recibe entre aproximadamente 3 y aproximadamente 100 microgramos de bromocriptina por kilogramo de peso corporal por día, y preferiblemente entre aproximadamente 10 y 40 microgramos por kg de peso corporal por día. La dosificación exacta de inhibidor de prolactina requerida para alcanzar el efecto óptimo en términos de ajuste de secreción de prolactina debe ajustarse para cada paciente basándose en la sensibilidad del paciente al fármaco (es decir, la respuesta al fármaco), edad, estado y etapa de la enfermedad y estado físico. El paciente se reevalúa periódicamente midiendo los niveles de prolactina a intervalos predeterminados durante un período de 24 horas, realizándose típicamente la primera de estas reevaluaciones al final de la cuarta semana desde el inicio de la terapia, y realizándose las reevaluaciones posteriores cada 4 a 8 semanas durante la terapia y después cada mes a partir de entonces.
Los ajustes de la cantidad o cantidades de fármaco o fármacos administrados y posiblemente del momento de administración pueden realizarse como se ha descrito anteriormente basándose en estas reevaluaciones.
En general, no se considera necesario un ajuste del tiempo y la cantidad de fármaco o fármacos si el pico de prolactina durante el sueño durante la terapia es mayor de lo normal siempre que el valor del pico se dé al tiempo correcto, y las pendientes del pico sean agudas (con valores normales en cada lado del pico normal).
El tiempo en el que se desea ejercer el máximo efecto inhibidor sobre un paciente particular (y, por lo tanto, el tiempo apropiado para la administración) y la cantidad aproximada (intervalo de dosificación) para el grado de ajuste requerido pueden determinarse comparando el perfil de prolactina anormal del paciente (o reevaluación) con el perfil estándar.
En el tratamiento de vertebrados, generalmente, las dosificaciones del inhibidor de prolactina (bromocriptina) se administran generalmente una vez al día, generalmente durante un periodo que varía de aproximadamente 10 días a aproximadamente 180 días. El inhibidor de prolactina preferido (bromocriptina) se administra diariamente a niveles de dosificación que varían de aproximadamente 3 microgramos a aproximadamente 100 microgramos, preferiblemente de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 40 microgramos, por kg de peso corporal y por día para modificar, o alterar, el perfil de prolactina y continúa durante un tiempo suficiente para re-establecer el ritmo circadiano de prolactina en plasma.
En el tratamiento de seres humanos, el inhibidor de prolactina (bromocriptina) generalmente se administra a niveles de dosificación diarios que varían de aproximadamente 3 microgramos a aproximadamente 100 microgramos, preferiblemente de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 40 microgramos, por kg de peso corporal. Este tratamiento típicamente se continúa durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 10 días a normalmente aproximadamente 180 días, dando como resultado la modificación y el re-establecimiento del metabolismo de lípidos y de glucosa del paciente hasta el de una persona sana delgada (es decir, normal). Para algunos pacientes (por ejemplo, pacientes en condición física particularmente deficiente o pacientes de edad avanzada), puede que no sea posible re-establecer su perfil de secreción de prolactina en los periodos de tiempo anteriores y se contempla que estos pacientes pueden requerir un tratamiento más largo, o incluso continuo, con estimuladores y/o inhibidores de prolactina. La información de dosificación y tiempo mostrada anteriormente es válida para la bromocriptina, pero probablemente tendrá que alterarse para otros agentes usando las directrices de dosificación y tiempo descritas en este documento.
Un compuesto inhibidor de prolactina se administra diariamente a un sujeto preferiblemente por vía oral, o por inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular. También pueden emplearse sistemas de suministro dérmico, por ejemplo, parches cutáneos, así como supositorios y otros sistemas bien conocidos para administración de agentes farmacéuticos.
Un régimen comúnmente preferido en humanos es administrar por vía oral de 0,8 mg a 3,2 mg de bromocriptina por día con incrementos de 0,8 mg (es decir, 0,8, 1,6, 2,4, ó 3,2 mg). El tiempo de administración más común está dentro del periodo de 05:00 a 12:00. A menudo es deseable administrar parte de la dosificación diaria de bromocriptina (por ejemplo, 0,8 o 1,6 mg) durante el intervalo de tiempo de 05:00-10:00 y la misma o una segunda dosificación diferente a última hora de la mañana, por ejemplo, en el intervalo de tiempo de 09:00-13:00. Esta dosificación y tiempo pueden usarse con el tratamiento combinado de dieta/fármaco de la presente invención.
Los depósitos de grasa corporal, incluyendo la grasa del tejido adiposo, de la pared arterial y del plasma, de una persona obesa se reducirán, se estabilizarán y generalmente mantendrán (después de interrumpir los tratamientos de la presente invención) como los de una persona normal (delgada), durante un periodo prolongado de tiempo. Un sujeto que muestra los efectos de la resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hiperinsulinemia y/o hiperglucemia, o tanto resistencia a la insulina como hiperinsulinemia y/o hiperglucemia, tratado con el inhibidor de la prolactina a los tiempos apropiados del día discutidos anteriormente, se hará más sensible a la insulina (es decir, tendrá una menor resistencia a la insulina), y los efectos de la hiperinsulinemia y/o hiperglucemia y valores metabólicos irregulares relacionados se reducirán a largo plazo. Generalmente, el tratamiento en seres humanos dura entre aproximadamente 10 y aproximadamente 180 días de media, y preferiblemente entre aproximadamente 90 y 180 días. La administración del inhibidor de prolactina de esta manera también re-establecerá las relaciones de fase de las dos oscilaciones neurales y sus diversas expresiones circadianas para alterar el metabolismo a largo plazo (por ejemplo, en varios años), si no de forma permanente. En otras palabras, el resultado de las dosificaciones diarias a intervalos regulares del inhibidor de prolactina será una inversión a largo plazo de la mayoría de las patologías asociadas generalmente con la obesidad y/o la diabetes de tipo II. Usando los métodos de la presente invención, los niveles de peso corporal, reservas de grasa corporal, altas concentraciones de insulina en plasma, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia, o todas estas patologías, pueden reducirse a largo plazo por este tratamiento, o tratamientos, desde los altos niveles encontrados a menudo en personas obesas, hiperinsulinémicas, hiperlipidémicas y/o hiperglucémicas para aproximarse o ajustarse a los niveles mucho más bajos y mucho más deseables próximos o idénticos a los encontrados en personas normales con niveles normales de metabolismo e insulina. Los efectos anteriores se potencian por la restricción calórica conjunta. A la inversa, los efectos de la dieta se potencian por la inhibición conjunta de prolactina a intervalos regulares.
Resultados clínicos del tratamiento combinado de dieta/bromocriptina
Los efectos combinados de la dieta y la administración a intervalos regulares de bromocriptina se ensayaron en varios individuos que eran obesos o eran obesos y además padecían síntomas asociados con la obesidad y/o la diabetes de Tipo II (tales como alteración de la tolerancia a la glucosa, valores de hemoglobina glicosilada por encima de los normales, niveles de triglicéridos por encima de los normales, colesterol por encima del nivel normal). Los individuos se dividieron en dos grupos: a un grupo se le administró placebo (al mismo tiempo en el que debería haberse administrado la bromocriptina si el sujeto no hubiera sino un sujeto de control) y se sometió a una dieta con un 30% de restricción calórica (con respecto al número de calorías requeridas para mantener el peso pero teniendo en cuenta los hábitos de alimentación del paciente). La dieta recomendada fue la dieta ADA. Se recomendó que las comidas se tomaran regularmente a las 06:30-07:30 en el caso del desayuno, a las 12:00-13:00 en el caso del almuerzo y a las 17:30-18:30 en el caso de la cena. Podía tomarse un aperitivo a las 20:30-21:30. Otro grupo se sometió a la misma dieta y también se le administró bromocriptina (de 0,8 mg a 3,2 mg/día administrados por vía oral entre las 05:00 y 13:00 horas).
El cumplimiento de la dieta se controló entrevistando a cada paciente cada dos o tres días y obteniendo una lista del consumo de alimentos de cada paciente .Se generó un perfil de prolactina para cada paciente generalmente cada cuatro semanas durante un periodo de 18 semanas. Se midieron las reservas de grasa corporal del paciente (por el método del pellizco con el pie de rey: 5 pliegues cutáneos en las mujeres; 7 pliegues cutáneos en los hombres), los niveles de glucosa en ayunas, de insulina en ayunas, de péptido-C en ayunas, de hemoglobina glicosilada, de colesterol y de triglicéridos y también se controló la tolerancia a la glucosa oral a diversos intervalos. La hemoglobina glicosilada se midió por HPLC, por ejemplo, en el Laboratorio de Diabetes del Centro Médico del Sudoeste de Tejas de la Universidad de Tejas.
Las personas que tomaron bromocriptina y que no cumplieron la dieta sirvieron como controles positivos.
Después de 18 semanas de tratamiento, los resultados típicos fueron los siguientes:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 
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1
La edad, altura, estado físico y régimen de fármaco de cada paciente se resumen a continuación.
TABLA 2
2
3 
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A partir de la tabla 1, puede verse que tanto la pérdida de peso como la pérdida de grasa eran superaditivamente mayores en sujetos con el régimen combinado de bromocriptina/dieta. Aunque el número de pacientes y de controles es pequeño, hay varios aspectos en este estudio que hacen que esta tendencia sea significativa.
En primer lugar, aunque el número de sujetos sólo con bromocriptina en la tabla 1 era pequeño, los resultados (pérdida de peso no apreciable, pérdida de grasa de aproximadamente 10 lbs (4,54 kg)) son estrechamente comparables con los obtenidos en varios estudios anteriores. Véase, por ejemplo Cincotta et al., Experientia, 1987, 43: 416-417.
En segundo lugar, volviendo sobre los sujetos con placebo y dieta de la tabla 1, los presentes inventores son de la opinión de que para calcular las medias no deben usarse los datos del paciente P8, ya que este individuo parece haber perdido una cantidad inusualmente alta tanto de peso corporal como de grasa corporal, lo cual no concuerda con los demás sujetos. (Los demás sujetos del grupo de placebo perdieron libras (kilogramos) de peso y de grasa corporal dentro del intervalo esperado según estudios previos).
En tercer lugar, a todos los sujetos se les pidió que usaran la dieta ADA, y se les siguió de cerca, lo que significa que casi seguramente consumieron una dieta mucho más saludable que antes de entrar en el estudio. Esto podría sesgar de forma adversa los resultados de la presente invención.
La mejora de los parámetros metabólicos descrita anteriormente era consistente con la pérdida de peso corporal y de grasa corporal mostrada en la tabla 1. Lo más destacable son las mejoras conseguidas en el aumento de la tolerancia a la glucosa, aumento de sensibilidad a la insulina, y reducción de la hemoglobina glicosilada.

Claims (9)

1. Uso de un inhibidor de prolactina para la fabricación de un medicamento para reducir peso en combinación con una ingesta calórica restringida.
2. Uso de un inhibidor de prolactina para la fabricación de un medicamento para reducir la grasa corporal en combinación con una ingesta calórica restringida.
3. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que dicho inhibidor de prolactina es bromocriptina.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que la cantidad administrada diariamente de bromocriptina está en el intervalo de 0,8 a 3,2 mg.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la administración de dicho inhibidor de prolactina dura de 10 a 180 días.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho inhibidor de prolactina se administra entre 5 am y 1 pm.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho inhibidor de prolactina primero se administra entre 5 am y 10 am y una segunda vez entre 9 am y 1 pm.
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicha ingesta calórica diaria restringida es del 70 al 90% del número de calorías requeridas para que el paciente mantenga el peso.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicha ingesta calórica diaria restringida es del 70% del número de calorías requeridas para que el paciente mantenga el peso, siempre que la ingesta calórica restringida no esté por debajo de 1200 calorías por día.
ES95907471T 1994-01-07 1995-01-06 Metodo para el tratamiento de la obesidad usando moduladores de prolactina y dieta. Expired - Lifetime ES2239316T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/178,569 US5744477A (en) 1988-05-10 1994-01-07 Method for treatment of obesity using prolactin modulators and diet
US178569 1998-10-26

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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5668155A (en) * 1988-05-10 1997-09-16 The General Hospital Corporation Administration of pirenzepine, methyl scopolamine and other muscarinic receptor antagonists for treatment of lipid metabolism disorders
SK288117B6 (sk) * 1998-11-20 2013-09-03 Skyepharma Canada Inc. Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form
US20030082647A1 (en) * 2000-12-12 2003-05-01 Reenan Robert A. Transporter protein
EP1399553A2 (en) 2000-12-12 2004-03-24 The University of Connecticut Polynucleotides encoding cellular transporters and methods of use therof
US6534088B2 (en) * 2001-02-22 2003-03-18 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
WO2003092614A2 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Hickle Randall S Lipid removal from the body
US9655865B2 (en) 2002-07-29 2017-05-23 Veroscience, Llc Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US20040081678A1 (en) * 2002-08-09 2004-04-29 Anthony Cincotta Therapeutic process for the treatment of obesity and associated metabolic disorders
US8741918B2 (en) * 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
EP3524248A1 (en) 2007-06-21 2019-08-14 VeroScience LLC Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
PL386294A1 (pl) 2008-10-16 2010-04-26 Ryszka Florian Biochefa Farmaceutyczny Zakład Naukowo-Produkcyjny Sposób przyśpieszenia rozwoju prosiąt ssących
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
PL389116A1 (pl) * 2009-09-24 2011-03-28 Ryszka Florian Biochefa Farmaceutyczny Zakład Naukowo-Produkcyjny Sposób przyśpieszenia rozwoju ssaków użytkowych
US8431155B1 (en) 2012-04-30 2013-04-30 Veroscience Llc Bromocriptine formulations
EP3445362B1 (en) 2016-04-20 2021-09-22 VeroScience LLC Composition and method for treating metabolic disorders
WO2019079623A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Veroscience Llc ENHANCED BROMOCRIPTINE FORMULATIONS
EP4034128A4 (en) 2019-09-23 2024-02-07 Veroscience Llc TUMOR REGRESSION INDUCTION METHOD

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU216177A (en) * 1977-09-09 1984-02-29 Rudolf Rucman Process for preparing 2-bromo ergosine
IT1157365B (it) * 1977-10-24 1987-02-11 Sandoz Ag Medicamenti per trattare l'obesita' o ridurre il peso del corpo
US4783469A (en) * 1986-03-07 1988-11-08 Meier Albert H Method of inhibiting body fat stores
US4659715A (en) * 1986-03-07 1987-04-21 Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Method of inhibiting body fat stores
US4749709A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Method of inhibiting body fat stores
DE3722383A1 (de) * 1986-07-14 1988-01-28 Sandoz Ag Neue verwendung von bromocriptin
US5585347A (en) * 1988-05-10 1996-12-17 Ergo Science Incorporated Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms
US5344832A (en) * 1990-01-10 1994-09-06 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates
US5006526A (en) * 1988-10-17 1991-04-09 Louisiana State University Method of treating a vertebrate animal to reduce plasma triglycerides and cholesterol levels and to alleviate and prevent atherosclerosis
CA2030174C (en) * 1990-01-10 1996-12-24 Anthony H. Cincotta Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypoglycemia in vertebrates
FI904677A (fi) * 1990-09-24 1992-03-25 Ahlstroem Consumer Prod Foerfarande foer inpackning av steriliseringsomslag.
US5316367A (en) * 1990-12-20 1994-05-31 Audi Ag Bearing structure for the bodywork of a vehicle
CZ282909B6 (cs) * 1991-12-23 1997-11-12 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Použití agonisty dopaminu a stimulátoru prolaktinu pro přípravu farmaceutického přípravku a tento farmaceutický přípravek

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