JPH06511480A - 脊椎動物における体脂肪蓄積、インシュリン抵抗、高インシュリン、及び高血糖の長期削減のための改良された方法 - Google Patents

脊椎動物における体脂肪蓄積、インシュリン抵抗、高インシュリン、及び高血糖の長期削減のための改良された方法

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JPH06511480A
JPH06511480A JP5501542A JP50154293A JPH06511480A JP H06511480 A JPH06511480 A JP H06511480A JP 5501542 A JP5501542 A JP 5501542A JP 50154293 A JP50154293 A JP 50154293A JP H06511480 A JPH06511480 A JP H06511480A
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insulin
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humans
time
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JP5501542A
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English (en)
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シンコッタ，アンソニー・エイチ
マイアー，アルバート・エイチ
Original Assignee
ザ・ボード・オブ・スーパーバイザーズ・オブ・ルイジアナ・ステート・ユニバーシティー・アンド・アグリカルチュラル・アンド・メカニカル・カレッジ
エルゴ・サイエンス・インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 を椎動物における体脂肪蓄積、インシュリン抵抗、高インシュリン、及び高血糖 の長期削減のための改良された方法１、見匪立九更 本発明は、を椎動物、動物またはヒトにおける体脂肪蓄積の削減、及びインシュ リン抵抗、インシュリン抵抗としばしば関連する高インシュリン、及び高血糖の 削減、又はプラズマグルコースの削減のための改良された方法に関する。より詳 細には１本発明は、インシュリン非依存型、つまりタイプ２の糖尿病の始まりに 肥満と共に特有な病理である上述の病理を、長期間に渡って削減及び制御するた めの、−日のうち予め選択された適切な時刻における、ドーパミン作動薬及びプ ロラクチン刺激物質、また好ましくは、甲状腺ホルモンの毎日一定時刻の投与を 必要とする方法に関する。
２．１Ｚ １９８７年４月２１日発行のＡｌｂｅｒｔ　Ｈ，ＭｅｉｅｒとＡｎｔｈｏｎｙＨ ｏＣｉｎｃｏｔｔａの米国特許第４，６５９，７１５号において、プロラクチン 抑制の、つまりドーパミン化合物を所定期間に渡って毎日複合投与量を投与する ことによる、筋肉質量の減少を伴わないを椎動物における体脂肪蓄積の削減のた めの方法が開示されている。この方法は、変更された脂肪代謝に関連し、全世界 的に深刻な健康上の問題である肥満に苦しむ人々に希望を与えている。
発明者が同上である係属中の米国特許願第４６３，３２７号において、対象にプ ロラクチン抑制化合物つまりドーパミン作動薬を投与することによる、肥満を削 減するためだけでなく、インシュリン抵抗、及び高インシュリン又は高血糖、又 はその両方を削減するための、を椎動物、動物またはヒトにおける脂肪代謝の長 期に渡る改変及び規制のための方法つまり工程が開示される。を椎種におけるこ れらの病理（インシュリン非依存型、つまりタイプ２の糖尿病の特徴）を制御す るというプロラクチンの役割が、重大であることが判った。
ある種における血液中プロラクチンレベルは一日単位で時刻によって変化し、周 期的であり、血液中プロラクチンレベルは、対象の体内に蓄積される脂肪の量に よって、−日のうちの異なる時刻に上昇及び下降する。太った対象と痩せた対象 の血流内に現れるプロラクチンの上昇と下降との間の相関係は、それぞれ異なる 。達成されるべき結果に基づいて、同様種の太った個体及び痩せた個体のそれぞ れの正常な概日リズムによって、−日のうちの限られた時間に渡ってドーパミン 作動薬の投与がなされることが開示される。例えば対象の体脂肪を削減しようと する場合には、同様種の痩せた個体について確立されたピークプロラクチン血液 レベル、又はピークプロラクチン及びピークグルココルチコステロイド血液レベ ルの概日リズムに基づいた毎日一定時刻のシーケンスで、太った個体を治療する ことによって、体脂肪蓄積が削減される。
インシュリン抵抗、又は高インシュリン、及び／又は高血糖、又はインシュリン 抵抗と高インシュリン及び／又は高血糖の両方の影響を示す人が、その肥痩にか かわらず、肥満に苦しむ人と同様にドーパミン作動薬つまりプロラクチン抑制化 合物で治療される場合、その人がインシュリンに対してより感受性を有するよう になり、高インシュリン及び／又は高血糖の影響が長期間に渡って削減されるこ とが判った。従って、インシュリン抵抗、及び高インシュリン又は高血糖、又は その両方は、対象の体内の脂肪蓄積を減少させるための肥満の治療に対応する治 療によって、肥満と同様に、ヒトについて長期間に渡って制御することができる 。
太った対象の体脂肪を削減させるために、痩せた対象の毎日のプロラクチン分泌 サイクルに類似するサイクルに関連する一日単位の時刻のスケジュールで、太っ た対象にプロラクチン抑制化合物を投与したが、結果は１００パーセント有効で はなかった。例えば、体脂肪を減少させるために、多人数の太った対象を冬季月 の間に治療した場合、治療を受けた患者の大半に顕著な体脂肪の減少が生じた。
一方、太った患者を夏季月の間に同様に治療した場合、より低率の数の患者しか 体脂肪の顕著な減少を示さないことが観察された。これは対象のプロラクチン分 泌がある程度季節によるものであることを示唆しているが、同様に、より重要で はないにせよ、対象のプロラクチン分泌の、特に夏季月の間のより的確な時間的 ｉＪ１節及び制御によって、肥満を減少させ、インシュリン抵抗、及び高インシ ュリン又は高血糖、又はその両方を削減するだめの治療の脂肪調節的性質を改良 し、より効果的にすることができる。
３．１虱 従って、本発明の第一の目的は、脳の神経中枢における種口的なホルモンのタイ ミング機構を、長期または永続的に変更、相移動、及び再設定するための、脂肪 代謝の長期に渡る改変及び規制のための方法についての更なる改良を提供するこ とにある。
より詳細には、本発明の目的は、ヒトを含むを椎動物の種口神経中枢を再設定し 、プロラクチン分泌を刺激、制御する神経中枢を変更して、体脂肪蓄積量、及び インシュリンに対する種の細胞応答の感受性に長期継続的な変化を生じさせ、一 般にインシュリン抵抗に付随する高インシュリン及び／又は高血糖を克服するた めの方法を提供することにある。
本発明のより特定の目的は、脂肪生成を規制及び制御し、肥満を減少させ、痩せ た動物、又は痩せたヒトのより正常な体脂肪蓄積を長期に渡って維持する、ヒト を含む動物の種口神経中枢を再設定するための方法を提供することにある。
本発明の更に別の同様に特定の目的は、細胞のインシュリンに対する感受性及び 応答性を規制及び制御し、高インシュリン又は高血糖、又はその両方を抑制する 、特にヒトについての種口神経中枢を長期間に渡って再設定するための方法を提 供することにある。
４、見匪 これらの目的及びその他は、例えばＬ−ドーパ又はブロムクリブチン等のドーパ ミン作動薬を毎日一定時刻に投与して、対象のを椎動物又はヒトのプロラクチン リズム（プロラクチン振動）、又はその対象のプロラクチン及びグリココルチコ ステロイド（グリココルチコステロイド振動）リズムの両方によって示される神 経の種口振動を、改変及び再設定することに加え、例えばメトクロプラミド（リ グラン［Ｒｅｇｌａｎ］）等のプロラクチン刺激物質を、対象の血液中のホルモ ンの影響を受けるプロラクチン分泌を増加させるのに充分な投薬量で、−日のう ちの別の所定時刻に毎日一定時刻に投与し、対象のプロラクチンリズム又はプロ ラクチン及びグルココルチコステロイドリズムの両方をより的確に制御及び規制 することを含む方法である、本発明に従って達成される。発明者同上の米国特許 願第４６３，３２７号に開示されるように、充分な期間に渡って毎日継続してド ーパミン作動薬を投与することにより、対象のインシュリンに対する高血糖的感 受性を増加させ、体脂肪蓄積を削減し、高インシュリンを抑制し、高血糖を削減 して、ドーパミン作動薬の毎日の投薬を中止した際に、対象のプロラクチンリズ ム、又はプロラクチン及びグルココルチコステロイドリズムの両方の神経の相振 動を長期間に渡って再設定することができる。また、ドーパミン作動薬、及びそ れに加えて一日のうち別の所定時刻にプロラクチン刺激物質を投与することによ り、このホルモンの影響を受ける神経の種口的発現を長期間に渡って制御、規制 、及び再設定し、ドーパミン作動薬のみの投与よりも、より一貫的、より効果的 にこれらの病理を治癒することができる。多数の太った人の対象集団を、冬季月 よりも成功率が低い夏季月の間に、ドーパミン作動薬のみで治療し、脂肪代謝を 規制し、これらの対象の体内の脂肪蓄積を削減した場合、治療患者の約６０％が 成功に至った。反対に、多数の太った人の第二の対象集団を、夏季月の間に同様 の期間に渡って、同様のドーパミン作動薬と、それに加えてプロラクチン刺激物 質で治療した場合、集団の約８５％が成功に至り、２５％の改良がみられた。
ドーパミン作動薬及びプロラクチン刺激物質の両方で治療された集団の、治療期 間中に週単位で計測された体脂肪の重量損失は、ドーパミン作動薬のみで治療さ れた集団のほぼ二倍である。
ドーパミン作動薬及びプロラクチン刺激物質による治療の効力は、対象、特に甲 状腺機能不全の対象に、甲状腺ホルモンを毎日投与することによってさらに改良 することができる。
代表的な甲状腺ホルモンは、例えば、サイロキシン、トリヨードサイロニン、シ ンスロイド（Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、及び他のサイロキシン類似体である。甲状 腺ホルモンは毎日、−日一回、朝起床後に適宜与えられる。甲状腺ホルモンは、 −口約０゜１から約０．４ミリグラム、好ましくは一日約０．２から約０．３５ ミリグラムの範囲の投薬量レベルで適宜与えられる。
本発明の実施において、ドーパミン作動薬、又はプロラクチン抑制化合物、及び プロラクチン刺激物質が、−日のうち異なる時刻に、経口、又は皮下、静脈、又 は筋肉注射によって毎日対象に投与され、痩せた対象のプロラクチンリズムから 同種の太った対象のプロラクチンリズムへと変更するが、又はより多くの場合目 的となるように、太った対象のプロラクチンリズムから同種の痩せた対象のプロ ラクチンリズムへと変更する。太った対象のプロラクチンリズムから痩せた対象 のプロラクチンリズムへと変更、再設定、及び相移動するために対象を治療する 場合、ドーパミン作動薬及びプロラクチン刺激物質の投与によって、太った対象 の体脂肪蓄積、つまり肥満を削減することができるだけでなく、変化が望まれる これらの症状の一つ又は全てを示す対象の、インシュリン抵抗、高インシュリン 又は高血糖、又は高インシュリン及び高血糖の両方を、対象の５痔にががねらず 、削減することができる。本方法では、対象のプロラクチンリズムを痩せた動物 のリズムに改変、相移動、及び再設定して、対象が太っている場合は体脂肪蓄積 を削減し、対象の５痔にかがねらずインシュリンに対する感受性応答を増加させ 、対象の肥満にがかわらず高インシュリン、又は高血糖、又はその両方を抑制す ることが望まれている。その実施において、対象の血液中のホルモンの影響を受 けるプロラクチン分泌を減少つまり削減するのに充分な毎日の投薬量のドーパミ ン作動薬が、インシュリンに対して感受性のある痩せた対象の血液中のプロラク チンレベルがそのピークに達する時刻に対応する。−日のうちの時刻又はその時 刻の直後に投与され、対象の血液中のホルモンの影響を受けるプロラクチン分泌 を増加させるのに充分な投薬量のプロラクチン刺激物質が、インシュリンに対し て感受性のある痩せた対象の血液中のプロラクチンレベルがその最も低い点、又 は最大の低下点に達する時刻に対応する、−日のうちの時刻又はその時刻の付近 に投与される。この点は、インシュリンに対して感受性のある痩せた対象におい ては、プロラクチンレベルがピークへと上昇する直前に起こる。従って、プロラ クチン抑制化合物、好ましくは表向系プロラクチン抑制化合物が、例えば肥満、 インシュリン抵抗、高インシュリン、又は高血糖等の、変化が望まれる症状のい ずれか一つ以上を示す対象に、インシュリンに対して感受性のある同種の痩せた 対象において一日のうちでプラズマプロラクチンレベルが低い時刻に投与される 。代表的なプロラクチン抑制変角系化合物は、２−ブロム−アルファーエルゴク リブチン；６−メチル−８−ベーターカルボベンジルオキシ−アミノエチル−１ ０−アルファーエルゴリン；６−メチル−８〜アルフアー（Ｎ−アシル）アミノ −９−エルゴリン及び６−メチル−８−アルファー（Ｎ−フェニルアセチル）ア ミノ−９−エルゴリン等の８−アシルアミノエルゴレン；エルゴコルニレ；９． １０−ジヒドロエルゴコルニン；及びＤ−２〜ブロム−６−メチル−８−シアノ メチルエルゴリン等のＤ−２−ハロー６−アルキル−８−置換エルゴリンである 。
更に、医薬として許容できる酸から形成されるプロラクチン抑制変角系化合物の 非毒性塩もまた、本発明の実施において有用である。ブロムクリブチン、っまり ２−ブロム−アルファーエルゴクリブチンが、本発明の実施において特に有用で あることが判っている。インシュリンに対して感受性のある痩せた同種の対象に おいて一日のプラズマプロラクチンレベルが最も高い時刻（つまり睡眠開始時） の直前に、プロラクチン刺激物質が同一の対象に投与される。代表的なプロラク チン刺激物質は、ドーパミン拮抗物質、つまりメトクロプラミド、ハロペリドー ル、ビモジド、フェノチアジン、スルピリド、クロルプロマジン、及びセロトニ ン作動薬、つまり、バルジリン等のＭＡＯ阻害薬、メサトン等の合成モルヒネ類 似物質、メトクロプラミド等の鎮吐薬、スルピリド等の抗精神病薬、エストロゲ ン、及びトリプトファン及び５−ヒドロキシ−トリプトファン等その他の物質で ある。
対象の動物又はヒトの治療において、体脂肪の蓄積は、消耗又は増加され得、プ ロラクチンリズム、好ましくはプロラクチン及びグルココルチコステロイドリズ ムの両方の治療の終了時に、減少もしくは増加した体重蓄積を長期間維持するた めに再設定するのに充分な時間に渡って、体脂肪の蓄積が、対象において望まし い体脂肪蓄積レベルによる最適レベルまたは最適に近いレベルで安定化されるま で、治療が継続される。ヒトの場合、目的は体脂肪蓄積つまり肥満を削減すると いうことでほぼ一定である。肥満とインシュリン抵抗との間にはある関係が存在 し、肥満によってインシュリン抵抗が増加し得るということが確定されている。
同様に、プラズマプロラクチン及びグルココルチコステロイド濃度の各種口リズ ムは、痩せた動物と太った動物、並びにインシュリンに対して感受性のある動物 とインシュリン抵抗性（減少インシュリン刺激グルコース処置［ｄｉｓｐｏｓａ ｌ］　）の動物とでは異なることが確定されている。太った動物においては、プ ロラクチンは２４時間のうちのある所定時間にピークレベルに達しくヒトの場合 通常真昼近く）、痩せた動物のプロラクチンレベルは、−日のうちの別の時刻に ピークに達する（ヒトの場合通常睡眠中）。痩せた動物において、コルチゾール 等のグルココルチコステロイドは、２４時間のうちのある所定時刻（通常プロラ クチンとは異なる時刻）にピークに達し、ヒトにおいては通常起床の数時間後で ある。従って、コルチゾールとプロラクチンとのリズムの相関係は、痩せた動物 と太った動物とでは異なる。プロラクチン及びグルココルチコステロイド生成の 各ピーク期間は、いかなる所定の種における雄と雌との間でもある程度異なり得 る。本発明の方法を実施するにあたり、インシュリンに対して感受性のある同種 同性の痩せた対象においてプロラクチンがそのピークに達する一日のうちの正常 な時刻の少し後に、ドーパミン作動薬つまりプロラクチン抑制物質の一日の投薬 量が、太った対象に与えられ、インシュリンに対して感受性のある同種同性の痩 せた対象においてプロラクチンがそのピークに達する一日のうちの正常な時刻の 少し前に、プロラクチン刺激物質の一日の投薬量が、同一の太った対象に（プロ ラクチン抑制物質と関連して）与えられ、太った対象の体脂肪重量の減少がなさ れる。かような治療は、充分な期間に渡って継続されると、インシュリン抵抗性 の太った対象のプロラクチンリズムの神経振動の相、又はプロラクチン及びグル ココルチフステロイドリズムの神経振動の相を、インシュリンに対して感受性の ある痩せた対象に現れる相に長期又は永続的に再設定する。ドーパミン作動薬つ まりプロラクチン抑制物質並びにプロラクチン刺激物質を用いた治療の開始によ り、太った対象は、体脂肪蓄積を削減し、毎日の治療を継続している太った対象 の体脂肪蓄積は、同種の痩せた対象の体脂肪蓄積まで低下し、そこで安定化する 。毎日の治療を中止すると、毎日の治療を受けていた患者の血液中のプロラクチ ン、又はプロラクチン及びグルココルチコステロイドのレベルの上昇及び下降は 、インシュリンに対して感受性のある同種の痩せた対象の上昇及び降下に対応し 、それが長期間続く。対象の５拵にかかわらず（また、体脂肪蓄積を減少させる ）、変化が望まれる症状、すなわちインシュリン抵抗、高インシュリン又は高血 糖のうち、いずれか一つ以上を示す対象における、この態様によるプロラクチン 、又はプロラクチン及びグルココルチコステロイドのリズムの再設定の効果は、 また対象の細胞のインシュリンに対する感受性を増加させ、高インシュリン又は 高血糖、又はその両方を削減し、よってタイプ２の糖尿病の始まりに特有な病理 を長期間に渡って変更させる。
を椎動物の治療において、一般にドーパミン作動薬及びプロラクチン刺激物質の 各投薬が、一般に一日一回、毎日、一般に約１０日から約１５０日の範囲の期間 に渡ってそれぞれ与えられる。ドーパミン作動薬は、改変又は変更する体重１ポ ンドにつき、約３マイクログラムから約１００マイクログラム、好ましくは約８ マイクログラムから約１００マイクログラム、好ましくは約２０マイクログラム から約５０マイクログラムの範囲の投薬レベルで、毎日与えられ、種口プラズマ プロラクチンリズムを再設定するのに充分な期間に渡って継続される。
ヒトの治療において、ドーパミン作動薬つまりプロラクチン抑制物質が、体重１ ポンドにつき、一般に約３マイクログラムから約２０マイクログラム、好ましく は約４マイクログラムから約１２マイクログラムの範囲の一日の投薬レベルで、 与えられ、プロラクチン刺激物質が、体重１ポンドにつき。
一般に約１０マイクログラムから約１００マイクログラム、好ましくは約２０マ イクログラムから約５０マイクログラムの範囲の一日の投薬レベルで、与えられ る。痩せた人の典型的なプラズマプロラクチン濃度の一日のピーク時の少し後に プロラクチン抑制物質を与え、痩せた人のプラズマプロラクチンピーク時の少し 前にプロラクチン刺激物質を与える方法で、約３０日から約６０日の範囲の間継 続してかような治療薬を太った人に毎日与えると、太った人の脂肪及びグルコー ス代謝を痩せた人のものへと改変及び再設定する。太った人の脂肪の付いた動脈 壁及びプラズマ脂肪等の体脂肪蓄積が削減、除去され、治療が中止された後、長 期間に渡って痩せた人の体脂肪蓄積にて維持される。インシュリン抵抗、又は高 インシュリン及び／又は高血糖、又はインシュリン抵抗及び高インシュリン及び ／又は高血糖の両方の影響を示す人が、ドーパミン作動薬つまりプロラクチン抑 制物質とプロラクチン刺激物質とによって、同様に一日のうち適切な時刻におい て治療されると、インシュリンに対してより感受性が高くなり（つまり、より低 いインシュリン抵抗を有する）、高インシュリン及び／又は高血糖の影響が長期 に渡って削減される。
ドーパミン作動薬つまりプロラクチン抑制物質、及びプロラクチン刺激物質をこ の態様で注射すると、二つの神経振動の相関係及びその複合種口発現が再設定さ れ、永続的ではなくとも長期に渡って代謝を変化させる。換言すると、毎日一定 時刻にドーパミン作動薬つまりプロラクチン抑制物質、及びプロラクチン刺激物 質を投薬した結果、一般にタイプ２の糖尿病の進行に関連する主要な病理の長期 間に渡る反転が生じる。体脂肪蓄積、プラズマインシュリン濃度、インシュリン 抵抗、及び高血糖、又はこれらの全ての病理が、かような治療又は複数の治療に よって、太った高インシュリンの人にしばしば見られる高レベルから、痩せた正 常なインシュリン濃度の人に見られるより低く、より望ましいレベルへと長期に 渡って削減され得る。
ドーパミン作動薬が、痩せた対象、特にインシュリンに対して感受性のある痩せ た対象のプラズマにおいて、プロラクチン濃度がそのピークに達する時刻、又は その直後に、一般に痩せた対象、特にインシュリンに対して感受性のある痩せた 対象においてピークが生じてから約２時間から約８時間、好ましくは約４時間か ら約６時間以内に、制御されるべき症状を示す対象、特にヒトに投与される。プ ロラクチン刺激物質が、痩せた対象に見られるプラズマプロラクチンリズムがそ のピークに達する直前、一般に約２時間から約４時間、好ましくは約２時間から 約３時間以内に、痩せた人におけるプラズマタンパク質がそのピークに達する前 に投与される。プロラクチン刺激物質の就寝前の投与が、充分であることが判っ た。
ドーパミン作動薬及びプロラクチン刺激物質による毎日一定時刻の治療の応答性 は、甲状腺ホルモンの毎日の投薬量の投与によって、特に甲状腺機能不全の対象 、つまり一年のうちのある期間において血液中の甲状腺ホルモンが不足している ような対象の治療において、更に改良することができる。
例えばプロラクチンに対する応答の種口リズムは、適当な甲状腺ホルモンによる こと（Ｊｏｈｎ、　Ｍｅｉｅｒ　ａｎｄ　Ｂｒｙａｎｔ、　ｌＢオし旦ム９上み ！腫江４５．　ｐｐ、　３４−４２．１９７２）　、及びコルチゾール及びプロ ラクチン応答の種口リズムもまた甲状腺ホルモンによること（Ｍｅｉｅｒ、　Ｅ ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ　９８ｅ　ｐｐ、　１４７４−１４７９．１９７６；　Ｏ ｔｔｅｎｗｅｌｌｅｒ　ａｎｄ　Ｉ（ｅｄｇｅ、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ 　２８．　ｐｐ、　１０２３−１０４０、１９８１）が知られている。ドーパミ ン作動薬及びプロラクチン刺激物質と共に甲状腺ホルモンを毎日更に投与するこ とにより、多甲状腺機能不全、はぼ甲状腺機能不全、及び季節的甲状腺機能不全 の対象タイプのかような治療に対する応答性を増加させることが、研究によって 示されている。従って、本発明のさらに好ましい特徴は、毎日−日一回、ドーパ ミン作動薬及びプロラクチン刺激物質の他に、甲状腺ホルモンを約０．１ミリグ ラムから約０．４ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラムから約０．３５ミ リグラムの範囲の投薬レベルで投与することにある。体脂肪、プラズマトリグリ セリド、プラズマコレステロールのレベル、及びタイプ２の糖尿病に関連する症 状または病理は、かような治療、及び甲状腺機能不全の人においてより効果的に 行なわれる治療によって長期に渡って低下させることができる。
対象のヒトに関して、［肥満とは、所定の個体群について理想的体重よりも２０ ％以上多い体重であると定義し得る」（Ｒ，Ｈ，Ｗｉｌｌｉａ＋ａｓ、　Ｔｅｘ ｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ　、　１９７４．　ｐｐ。
９０４−９１６）。−日のうちプロラクチン及びグルココルチコステロイドレベ ル する時刻は、太った対象と痩せた対象の間で異なり、各タイプの対象におけるピ ークは，定義されたように、太った被検体と痩せた被検体とを計測することによ って、容易に測定され得る。他の動物種において、ある種のそれぞれ太った個体 と痩せた個体を為すものは、それぞれ痩せた個体と太った個体のプラズマ中の、 それぞれプロラクチン及びグルココルチコステロイドレベルに相関する体重パタ ーンによって容易に決定できる。レベルは異種の個体間では異なるが，同種の個 体間では，所定の被検体の５痔によって、−日のうちの特定時刻におけるそれぞ れプロラクチン及びグルココルチコステロイドレベルの間に密接な相関関係があ る。
本発明のこれら及びその他の特徴は、動物及びヒトについて行なわれた実験の以 下の情報及びデータを参照することによってより良く理解される。実施例におい て、ｒＬＤＪという用語は明／暗サイクルを示し、ＬＤの表示の後の最初の番号 はサイクル中の明るい時間を，また二番目の数字は暗い時間を示す。よって、Ｌ Ｄ１４：１０は１４時間の明るい時間と１０時間の暗い時間とを有するサイクル を示し、この−日の時間は２４００時間として表わされる．ｎという文字はグル ープ内の動物の数を示し、ｒＢＷＪは体重を示し、ｇはダラム、ｍｇはミリグラ ム、及びｒｕ　ｂＪはマイクログラムを表わす。
以下の実施例において．プラズマコルチコステロイド及びプロラクチンの濃度の 概ロリズムの変更された相関係、糖尿病の治療に有益な変化を示すデータが示さ れる。
見立外よ 体重１９８ボンドの４４歳の太った女性に，朝起床後間もなくブロムクリブチン 錠剤（２．５ｍｇ／目）を経口で、又夜遅く就寝直前にメトクロプラミド錠剤（ １０ｍｇ／日）を経口で与えた。６週間の治療後、ダイエツト又は運動量を増や すことなく，体重が５ポンド減少した。皮膚ひだ（ｓｋｉｎｆ。
ｌｄ）測定法によって測定された体脂肪のパーセンテージは、３５、４から３２ ．３へと減少したにの減少は７．７ポンド、つまり７０．０ボンドから６２．３ ボンドへの体脂肪の損失に相当する。体重の減少が脂肪の減少を越えるのが本治 療の一般的な特徴であり、これにより、脂肪に加えてかなりのタンパク質，炭水 化物及び水が失われるダイエツトプログラムとははっきり異なる。
夾範り１ やや太り気味の甲状ｗＡ機能不全の５８歳の女性は、３ケ月間毎日起床の２時間 後に経口で投与されたブロムクリブチン（１．２５ｍｇ）に対してあまり応答し なかった。治療法を、甲状腺ホルモン（シンスロイド［Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄコ） を−日０．２から０．３５ｍｇに増加すると共に、ブロムクリブチン及びメトク ロプラミド（リグラン［Ｒｅｇｌａｎｌ）　、プロラクチン刺激物質の組合せに 変えることにより，体脂肪蓄積及び体重両方が劇的に減少しだ。ブロムクリブチ ン（１．２５ｍｇ）が毎日起床の２時間後に経口投与で与えられ、メトクロプラ ミド（５ｍｇ）が就寝直前に経口で俟えられた。シンスロイド（Ｓｙｎｔｈｒｏ ｉｄ）が起床の２時間後に経口で（Ｑ，３５ｍｇ／日）午えられた６６週間後、 食物消費制限又は運動量の増加なしに、体重が１６１から１４５ポンドに減少し た。皮膚ひた（ｓｋｉｎｆｏｌｄ）測定法によって測定された体脂肪蓄積は，総 脂肪含Ｊｉ５３．８ボンドから４５．３ボンドへと８．５ポンド減少した。対象 はこの２２年間これほど痩せたこともこれほど体重が少なかったこともないと言 った，２０週間の治療後、体脂肪及び体重の更なる減少が明らかとなった。体重 は１６１ボンド（開始時）から１２５ボンドへと減少し、脂肪は全部で２０．６ ボンド減少した。更に、総コレステロール及びトリグリセリドのプラズマ濃度が 、かような治療により２０週間後に減少した。開始時及び終了時のコレステロー ルレベルはそれぞれ２３７及び１５２ｍｇ／ｄｉであった。開始時及び終了時の トリグリセリドレベルはそれぞれ１１９１及び１６１ｍｇ／ｄｉであった。プロ ラグチン抑制物質（ブロムクリブチン）、プロラクチン刺激物質（メトクロプラ ミド）及び甲状腺ホルモンのこの組合せは、ブロムクリブチンのみでは再設定に 抵抗する低い振幅のリズムを有する甲状腺機能不全の個体における概［１リズム を再設定するために，特に有用であることが判った。
ｕ１ユ ５７歳の太った女性に、毎日起床の１時間後に１．２５ｍｇのブロムクリブチン が、また就寝の少し前に１０ｍｇのメトクロプラミドが、経口で与えられた。２ 週間後，体重が１９４ポンドから１８９ボンドに減少し、皮膚ひだ（ｓｋｉｎｆ ｏｌｄ）測定法で測定された体脂肪パーセンテージが３９．５がら３８、１に減 少した。よって、減少した脂肪は，２週間で４。
６ボンドであり，これは体重減少のほぼ全ての原因である。
失立何土 ６３歳の太った女性に，起床の１時間後に１．２４ｍｇのブロムクリブチンが， また起床の６時間後に２．５ｍｇのブロムクリブチンが，毎日経口で与えられた 。就寝直前にメトクロプラミド（１　０ｍｇ）が経口で与えられた．１９日後、 皮膚ひた（ｓｋｉｎｆｏｌｄ）測定法によって測定された体脂肪パーセンテージ は、３７．１から３５．５に減少した。これは、食事制限，運動量の増加，又は 体重の減少なしに、２．１ボンドの脂肪が減少したことを示す。
大ｍｌＬＬ タイプ２の糖尿病の６０歳の太った女性に、起床の１時間後に１．２５ｍｇのブ ロムクリブチンが、また就寝直前にＩＱｍｇのメトクロプラミドが毎日経口で与 えられた。６週間後１体脂肪が１０８．３ボンド（開始時）から９７．９ポンド に減少しだ。絶食時の血液グルコースレベルは、１２６ｍｇ／ｄｉ（開始時）か ら正常レベル（約１００ｍｇ／ｄｌ）に減少した。更に、ブロムクリブチン／メ トクロプラミド治療の半ばで、この女性が糖尿病の治療のために毎日服用してい た高血糖症の薬（マイクロナーゼ［ｍ１ｃｒｏｎａｓｅ］　）の投与量が、５． ０から２．５ｍｇに減少した。
来１月旦 タイプ２の糖尿病の体重２８５ボンド、５５歳の太った男性に、起床の１時間後 に２．５ｍｇのブロムクリブチンが、また就寝直前に１０ｍｇのメトクロプラミ ドが毎日経口で与えられた。８週間の治療の間に、脂肪が１１ボンド削減された 。絶食時の血液グルコースレベルは、治療前には１８０ｍｇ／ｄｉであった。４ 週間の治療の後、血液グルコースレベルは正常（１００ｍｇ／ｄｌ）に近く、高 血糖症の薬（マイクロナーゼ［ｍ１ｃｒｏｎａｓｅ］　）による糖尿病の治療は 中止された。
ブロムクリブチン及びメトクロプラミドによる８週間の治療の後、絶食時のグル コースは１０４ｍｇ／ａ　ｌ　ｔ’アった。
大差−涯ヱ ３人の閉経後の女性（対象Ａ、Ｂ、及°びＣ）は、開始時に皮膚ひだ（ｓｋｉｎ ｆｏｌｄ）測定法によって表示される高レベルの体脂肪（４０，６，Ａ；３７． １．Ｂ；３９．５．Ｃ；体重％）を有しており、起床の１時間後以内に１．２５ ｍｇのブロムクリブチンが、また就寝の直前に５ｍｇのメトクロプラミドが経口 で与えられた。体脂肪は、７週間後に５．８ポンド（対象Ａ）、５週間後に５． １ポンド（対象Ｂ）、及び４週間後に６．５ポンド（対象Ｃ）減少した。
災１皿ｌ 対象の成人したヒトの二つの対象群のうち、７人の患者からなる第一の対象群は 、暖かい月の間、毎日ブロムクリブチンのみで治療され、１０人の患者からなる 第二の対象群は、同期間中に、毎日ブロムクリブチン及びメトクロプラミドの両 方で治療された。第一の対象群には、朝起床直後に、それぞれ１．２５ｍｇ及び ２．５ｍｇの投薬レベルのブロムクリブチンが、−日一回経口で投与された。第 二の群は、この群の各人が追加的に、就寝時に１０　ｍ　ｇのメトクロプラミド を毎日経口で投与された以外は同様に治療された。治療は１６週間の範囲までに 渡って毎日継続された。治療期間中、各人の体脂肪含有量は、皮膚ひた（ｓｋｉ ｎｆｏｌｄ）　’ｌ＠定法（腸骨上、肩甲骨下、二頭筋、及び二頭筋）で測定さ れた。二つの群の各個体の治療の週数、期間中の体脂肪の総減少量（ポンド）、 及び−週間あたりの平均体脂肪減少量を表に示す。
ブロムクリブチンのみ、及びブロムクリブチン及びメトクロプラミドの両方でそ れぞれ治療された対象の成人のヒトエの体脂肪の減少治療　対象の　治療週数　 体脂肪の減少　−週間当たりの脂ＪＬ　１２　５．３　０．４４ ＦＢ　６　８．８　１．４７ ＪＡ　６　１．７　０．２８ ＪＷ−１８５，１０，６４ ＪＷ−２８１，９０，２４ ＢＨ６２，００，３３ 平均±ＳＥＭ　７．ｇ±２．２　４．０±２．６　０．５４±０．１７ブロムク リプチン ＋メトクロプラミド　ＭＭ　６　４．６　０．７７ＡＭ−１１６１６，５１，０ ３ ＴＣ３６，４２，１３ ＭＨ６３，１０，５２ ＢＲ３３，７１，２３ ＷＨ６３，１０，５２ ＡＭ−２５５，１１，０２ ＬＧ　４　６．５　１．６２ ＨＧ　５　３．７　０．７４ ＪＷ　８　５．８　０．７２ 平均±ＳＥＭ　６．２±３．１　５．９±３．３　０．９５±０．１６”ポンド 脂肪）であった。
これらのデータは、ブロムクリブチン及びメトクロプラミドの両方で治療された 群の一週間あたりの平均体脂肪減少が、基本的にブロムクリブチンのみで治療さ れた群の二倍であることを示している。更に、期間中の体脂肪の総減少量も、ブ ロムクリブチン及びメトクロプラミドの両方で治療された群の方がより高かった 。冬季月の間よりも夏季月の間に、対象をブロムクリブチンのみで治療するのに 比べて、対象をブロムクリブチン及びメトクロプラミドの両方で治療する方がよ り効果的であることが判った。
このデータは１代謝状態の少くとも一部は、種口の神経分泌のリズムの相互作用 によって規制されていることを示す。
コルチゾール及びプロラクチンの毎日のリズムは、二つのそれぞれ別個の種口シ ステムによって表わされ、これらのホルモンを毎日注射することにより、これら 二つのシステムの相関係を再設定することができる。よって、ハムスターのモデ ルにおいて、０時間関係は、種口振動を、痩せた、インシュリンに対して感受性 の有る状態に維持するパターンへと再設定し、１２時間関係は、太ったインシュ リン抵抗性の状態に維持するパターンを維持させる。ドーパミン作動薬つまりプ ロラクチン抑制化合物の一定時刻の注射の効果は、長期間持続することが判った 。明らかに、一旦再設定されると、二つの種口振動の相関係は、その変更された パターンを維持する傾向がある。
二つの種口の神経内分泌振動の相関係における変化は、それらの種口発現の相関 係における変化によって証明される。
この予想はプラズマグルココルチコステロイド及びプロラクチンリズムに関して 実現される。実験されたいくつかの種において、二つのホルモンリズムの相関係 は、痩せた動物と太った動物とで異なる。
プラズマインシュリン濃度のリズムとインシュリンに対する脂質生成応答性のリ ズムとの間の相関係は、痩せた動物と太った動物とで異なることが示される。脂 質生成応答性の毎日のインターバルが明るい時間の開始付近に維持される一方、 インシュリンリズムの相は著しく変化する。インシュリンのムスターでは、明る い時間の開始付近に生ずる。つまり、脂質生成刺激（つまりインシュリン）と、 インシュリンに対する脂質生成応答性との毎日のピークは、太った動物において は一致するが、痩せた動物においては一致しない。
プロラクチン及びインシュリンの両方のリズムの相関係、並びにホルモンに対す る組織応答のリズムは、脂質生成の規制において重要な要素である。これら及び おそらく他のリズムの相機能不全は、インシュリン抵抗の原因となるであろう。
本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の改変及び変更がなされ得る ことは、明らかである。
フロントページの続き （７１）出願人　エルゴ・サイエンス・インコーホレイテッド アメリカ合衆国　マサチューセッツ州 ０２１２９−２０５１．チャールズ　タウン、フォース・フロア−、ファースト ・アベニュー１００　チャールズタウン・ネイビー・ヤード （７２）発明者　シンコツタ、アンソニー・エイチアメリカ合衆国マサチューセ ッツ州０１８１０゜アンドーヴアー、エルム・ストリート・１３４ニー （７２）発明者　マイアー、アルバート・エイチアメリカ合衆国ルイジアナ州７ ０８０８．バトン・ルーシュ、チャンドラ−・ドライブ・

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. １．対象脊椎動物、動物又はヒトの脂肪及びグルコース代謝を改変及び規制する ための方法において、該方法では、ドーパミン作動薬が毎日一定時刻に、対象の 血液中のホルモンの影響を受けたプロラクチン分泌を削減するのに充分な投薬量 及び時間に渡って投与され、前記対象のプロラクチンリズムの神経相振動を、イ ンシュリン抵抗が削減され、脂肪蓄積が削減され、高インシュリンが抑制され、 又は高血糖が削減され、又は高インシュリンが抑制され且つ高血糖が減少される ように改変及び再設定する該方法において、前記対象の血液中のホルモンの影響 を受けたプロラクチン分泌を増加させるのに充分な投薬量のプロラクチン刺激物 質が、毎日所定の時間に、前記対象に追加的に投与され、ドーパミン作動薬のみ の使用と比較して、変更された代謝設定点、または複数の設定点において、長期 に渡ってプロラクチンリズムをよりょく制御及び規制することを特徴とする、対 象脊椎動物、動物又はヒトの脂肪及びグルコース代謝を改変及び規制するための 方法。
  2. ２．プロラクチン及びグルココルチコステロイドの両方の神経相振動を改変し、 再設定するのに充分な、ドーパミン作動薬及びプロラクチン刺激物質が、前記動 物又はヒトに毎日一定時刻に投与される請求の範囲第１項に記載の方法。
  3. ３．ドーパミン作動薬及びプロラクチン刺激物質の毎日一定時刻の投与が、一日 一回、約１０日から約１５０日の範囲の期間に渡って行なわれ、ドーパミン作動 薬は、体重１ポンドにつき約３マイクログラムから約１００マイクログラムの範 囲のレベルであり、プロラクチン刺激物質は、体重１ポンドにつき約１０マイク ログラムから約１００マイクログラムの範囲のレベルであり、ドーパミン作動薬 及びプロラクチン刺激物質の投与が次に中止され、その後治療の効果が長期に渡 って継続する、請求の範囲第１項に記載の方法。
  4. ４．ヒトの治療において、ドーパミン作動薬の投薬が、体重１ポンドにつき約３ マイクログラムから約２０マイクログラムの範囲の量で毎日行なわれ、プロラク チン刺激物質の投薬が、体重１ポンドにつき約１０マイクログラムから約１００ マイクログラムの範囲の量で毎日行なわれ、ドーパミン作動薬及びプロラクチン 刺激物質の投薬が、約３０日から約６０日の範囲の期間に渡って行なわれ、次に 中止され、その後治療の効果が長期に渡って継続する、請求の範囲第１項に記載 の方法。
  5. ５．痩せた人のプロラクチン濃度がピークに達する時刻に対応する時刻の約２時 間から約８時間後に、ドーパミン作動薬が太った人に毎日与えられ、太った人の 脂肪代謝を痩せた人の脂肪代謝に改変及び再設定する、請求の範囲第４項に記載 の方法。
  6. ６．ドーパミン作動薬が、６−メチル−８−ベーターカルボベンジルオキシ−ア ミノエチル−１０−アルファーエルゴリン；１，６−ジメチル−８−ベーターカ ルボベンジルオキシ−アミノエチル−１０−アルファーエルゴリン；８−アシル アミノエルゴレン；エルゴコルニン；９，１０−ジヒドロエルゴコルニン；ブロ ムクリプチン；及びＤ−２−ハロ−６−アルキル−８−置換エルゴリンからなる 群より選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。
  7. ７．プロラクチン刺激物質が、メトクロプラミド、ハロペリドール、ピモジド、 フェノチアジン、スルピリド、クロルプロマジン、及びセロトニン作動薬からな る群より選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。
  8. ８．ドーパミン作動薬及びプロラクチン刺激物質に加えて、甲状腺ホルモンが、 約０．１ミリグラムから約０．４ミリグラムの範囲のレベルで毎日投与される、 請求の範囲第１項に記載の方法。
  9. ９．対象のヒトの血液流中のプロラクチンレベルを制御する脳の神経相振動を改 変し及び再設定するための方法であって、該方法は、対象のヒトのインシュリン に対する細胞感受性が増加され、高血糖が減少するのに充分な量及び期間に渡っ て、ヒトにドーパミン作動薬及びプロラクチン刺激物質を、毎日時間に投与し、 インシュリンに対して感受性の有る痩せたヒトのプラズマプロラクチンリズムに 類似するように、プラズマプロラクチンリズムを変化させることを含む、対象の ヒトの血液流中のプロラクチンレベルを制御する脳の神経相振動を改変し及び再 設定するための方法。
  10. １０．高インシュリンを削減するために、ドーパミン作動薬及びプロラクチン刺 激物質がヒトに投与される、請求の範囲第９項に記載の方法。
  11. １１．インシュリン抵抗性の太ったヒトのプロラクチン及びグルココルチコステ ロイドの両方のリズムの神経相振動を改変及び再設定するための方法であって、 該方法は、一日のうち、インシュリンに対して感受性のある痩せたヒトの血液中 において、プロラクチンレベルがピークに達する時刻の直後の時刻に、体重１ポ ンドにつき約３マイクログラムから約２０マイクログラムの範囲の投薬量で、該 インシュリン抵抗性の太ったヒトに、ドーパミン作動薬を毎日投与し、 一日のうち、インシュリンに対して感受性のある痩せたヒトの血液中において、 プロラクチンレベルがピークに達する時刻の直前の時刻に、体重１ポンドにつき 約１０マイクログラムから約１００マイクログラムの範囲の投薬量で、該インシ ュリン抵抗性の太ったヒトにプロラクチン刺激物質を毎日投与し、 インシュリン抵抗性の太ったヒトの体内の脂肪蓄積を、インシュリンに対して感 受性の有る痩せたヒトの脂肪蓄積にまで削減するのに充分であるように、約１０ 日から１５０日の範囲の期間に渡って治療を継続し、それにより、治療の中止時 に、治療されたヒトの体内の脂肪蓄積が、インシュリンに対して感受性のある痩 せたヒトの脂肪蓄積に長期間に渡って実質的に対応することを含む、インシュリ ン抵抗性の太ったヒトのプロラクチン及びグルココルチコステロイドの両方のリ ズムの神経相振動を改変及び再設定するための方法。
  12. １２．太ったヒトにおけるのと同様にピークに達する、プラズマプロラクチン及 びコルチゾールリズムを生成する時刻に対応する一日のうちの時刻に、痩せたヒ トにドーパミン作動薬及びプロラクチン刺激物質を、毎日投与し、痩せたヒトの 体脂肪含有量を増加させる、請求の範囲第１１項に記載の方法。
  13. １３．治療されるヒトのインシュリンに対する細胞感受性を増加させるために、 ヒトにドーパミン作動薬を毎日投与する、請求の範囲第１１項に記載の方法。
  14. １４．高インシュリンを削減するために、ヒトにドーパミン作動薬を毎日投与す る、請求の範囲第１１項に記載の方法。
  15. １５．高血糖を削減するために、ヒトにドーパミン作動薬を毎日投与する、請求 の範囲第１１項に記載の方法。
  16. １６．ドーパミン作動薬が、６−メチル−８−ベータ−カルボベンジルオキシ− アミノエチル−１０−アルファ−エルゴリン；８−アシルアミノエルゴレン；プ ロムクリプチン；及びＤ−２−ハロ−６−アルキル−８−置換エルゴリンからな る群より選択される、請求の範囲第１１項に記載の方法。
  17. １７．脂肪及びグルコース代謝の改変及び規制を必要とするヒトにおける、かよ うな改変及び規制のための方法であって、該方法は、高血糖及び高インシュリン を削減するのに充分な投薬量及び時間に渡って、プロムクリプチンを毎日投与し 、前記ヒトの血液中のホルモンの影響を受けるプロラクチン分泌を増加させるの に充分な投薬量のメトクロプラミドを、毎日一定時刻に独立して投与し、それに より前記ブロムクリプチン及びメトクロプラミドの投与によってインシュリン抵 抗が削減され、脂肪蓄積が削減され、高インシュリンが抑制され、また高血糖が 削減される、脂肪及びグルコース代謝の改変及び規制を必要とするヒトにおける 、かような改変及び規制のための方法。
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