JPH09510960A - プロラクチンモジュレータ及びダイエットを利用して肥満を治療する方法 - Google Patents

プロラクチンモジュレータ及びダイエットを利用して肥満を治療する方法

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JPH09510960A
JPH09510960A JP7518718A JP51871895A JPH09510960A JP H09510960 A JPH09510960 A JP H09510960A JP 7518718 A JP7518718 A JP 7518718A JP 51871895 A JP51871895 A JP 51871895A JP H09510960 A JPH09510960 A JP H09510960A
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JP
Japan
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prolactin
time
predetermined time
calories
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JP7518718A
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シンコッタ，アンソニー，エイチ
マイアー，アルバート，エイチ
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エルゴ・サイエンス・インコーポレイテッド
ザ・ボード・オブ・スーパーバイザーズ・オブ・ルイジアナ・ステート・ユニバーシティー・アンド・アグリカルチュラル・アンド・メカニカル・カレッジ
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、体重及び／又は体脂肪減量方法の改良に関し、この方法は、このような治療が必要な被検者のカロリー摂取量を（好ましくは適度に）削減することと、被検者にプロラクチン阻害剤を投与することとを組み合わせてなる。さらに、本発明はプロラクチンプロフィールを変更及び／又はリセットする（それにより、肥満、過剰体脂肪、高脂血症、高リポたんぱく血症、高血糖症、高コレステロール血症、高いインスリン血症、インスリン抵抗、グルコース不耐性、及びタイプII糖尿病等の一つ以上の代謝異常をコントロールする）ための方法に改良に関し、この方法は、このような治療が必要な被検者に２４時間の期間中の所定時刻にプロラクチン阻害剤を投与することと、被検者のカロリー摂取量を（好ましくは適度に）削減することとを組み合わせてなる。

Description

【発明の詳細な説明】 プロラクチンモジュレータ及びダイエットを利用して肥満を治療する方法関連出願 本出願は、１９９２年１２月２２日出願の米国特許願第９９５，２９２号の一 部継続出願であり、該出願は１９９１年６月２４日出願で同時係属中の同第７１ ９，７４５号の一部継続出願であり、該出願は１９９０年１月１０日出願の同第 ４６３，３２７号の一部継続出願であり、該出願は１９８８年５月１０日出願の 同第１９２，３３２号の一部継続出願であり、これらは全てアンソニー・エイチ ・シンコッタ及びアルバート・エイチ・マイヤーによるものである。発明の分野 本発明は、被検者（脊椎動物又はヒト）の、体重及び／又は体脂肪蓄積を削減 するための改良された方法に関する。この方法は、プロラクチン阻害剤の投与と 組み合わせてカロリー摂取量を削減することを含む。 他の特徴において、本発明は、脊椎動物である被検者（ヒトを含む）にプロラ クチン阻害剤を投与することに加え被検者のカロリー摂取量を制限することによ り、被検者のプロラクチンプロフィールを変更及び／又はリセットし、異常代謝 指標を改善するための改良された方法に関する。発明の背骨 ヒトの体重及び／又は脂肪蓄積を削減することは、美容的にも生理学的にも非 常に有益である。一方制限された食生活及び運動により、体重及び脂肪蓄積の削 減において適度な結果を得ることができるが、このような結果は、カロリーを削 減した食生活に伴って代謝率が実質的に低下するため、多くの場合不充分である 。さらに、摂取するカロリーを削減することにより体重の低下がみられるが、こ の低下は大抵一時的なものであり、及び／又は非脂肪分体重の低下（脂肪の減量 ではなく）によるものである。カロリー制限による多くのダイエットは減量する ことができ、その約４０％は体脂肪の減量によるものであるが、残りは非脂肪分 の減少によるものであることが、種々の研究によりわかっている。 家畜の長期間に渡る若しくは永久的な体脂肪蓄積の削減も、ヒトにとって明ら かに経済的に有益である。これは特に動物はヒトの食生活の重要な部分を提供し ているからであり、動物の脂肪はヒトの体内で改めて脂肪蓄積となり、結果的に 健康に悪影響を及ぼす。 肥満とインスリン抵抗性は多くの場合関連する症状であり、インスリン抵抗性 は一般に高インスリン症又は高血糖症若しくはその両方を伴う。これまでに肥満 による高インスリン症又はインスリン抵抗性を制御するための効果的な治療法は 見つかっていない。高インスリン症は、血中のインスリンレベルが正常なレベル よりも高くなるものである。インスリン抵 抗性とは、正常な量のインスリンが正常以下の生物学的反応しか示さないことを 意味する。インスリン治療を受けている糖尿病患者では、治療用のインスリン投 与量が正常なヒトのインスリン分泌率を越る場合には、インスリン抵抗性が生じ ているものと考えられる。インスリン抵抗性は、血中グルコースの正常又は高い レベルを伴う場合、正常より高いインスリンレベル（つまり高インスリン症）に よっても規定される。このような深刻な健康上の問題について数十年に渡る研究 がなされたにもかかわらず、肥満及びインスリン抵抗性の原因はわかっていない 。 生物学的時間測定の主要なユニットである日周期つまり一日のリズムは、全て のレベルの脊椎動物特に哺乳動物において存在する。副腎ステロイド例えばグル ココルチコステロイド、特にコルチソル、及び下垂体から分泌されるホルモンで あるプロラクチン等を含む多くのホルモンについて、一日のリズムがあることが 報告されている。プロラクチン濃度のピークは、痩せている動物と太っている動 物とでは一日のうち異なる時刻に生じる。循環しているプロラクチンの増加（例 えばプロラクチン注射）に対する生理学的応答としては、一日のうちプロラクチ ンが増加する時刻による、体脂肪蓄積の増加及び減少が挙げられる。従って、プ ロラクチンを一日の特定時刻に注射した時にのみ、肥満を促進することがわかっ た。さらに、プロラクチンに対する応答の型及びこの応答の生じる時刻は、痩せ ている動物と太っている動物とでは異なることがわかった。 先行する同時係属中の米国特許願第１９２，３３２号において、本出願人は、 プロラクチンの一日のリズムの神経の相振動を変更及びリセットし、それにより インスリン感受性を増加させるのに充分な量及び期間、動物又はヒトの血流中に 一日の一定時刻にプロラクチン（若しくはプロラクチンとグルココルチコステロ イド("ＧＣ")の両方）を投与することによって、脂質代謝異常を調節する方法を 請求、開示している。プロラクチン（又はプロラクチン及びグルココルチコステ ロイド）注射の時刻を決定して、被検者の一日のプロラクチン又はプロラクチン 及びグルココルチコステロイド）レベルプロフィールに、痩せたインスリン感受 性のヒトのプロラクチン（又はそれぞれプロラクチン及びＧＣピーク）レベルの ピークと時間的に一致するピークを生じさせ、インスリン感受性を高め、体脂肪 蓄積を削減する。所望であれば、このような薬剤の注射の時刻を、太った被検者 のプロラクチンレベルがピークに達する時間に合わせて決定して、脂肪を得るこ ともできる。 先行する同時係属中の米国特許願第４６３，３２７号において、本出願人は、 太った動物（又はヒト）のプロラクチン及びＧＣの両方を制御する脳の神経相振 動を変更及びリセットする方法を開示、請求している。この方法では、一日のう ち所定時刻にドーパミン作動薬を投与することによって、太った動物（又はヒト ）のプロラクチン（及び／又はＧＣ）ピークが、痩せた動物（又はヒト）におい て生じる時刻に生じるように相シフトさせ、その結果、体脂肪蓄積、体重、高イ ンスリン、又は高血糖の少くとも一つを低下させ、及び／又はインスリン感受性 を増加させる。 先行する同時出願中の米国特許願第７１９，７４５号では、本出願人は、プロ ラクチンレベルを制御する脳の神経相振動を変更及びリセットする方法を開示、 請求している。この方法は、（ａ）正常なプロラクチンプロフィールがピークに 達する時間の僅かに後に被検者にプロラクチン阻害剤（ドーパミン作動薬）を投 与し、プロラクチンレベルを低い「日中」レベルまで低下させる工程と、（ｂ） 被検者のプロラクチン分泌プロフィールを、上記の代謝異常の一つ以上を病んで いない痩せたヒトのプロフィールの形態及び時間に似せるために、正常な被検者 においてプロラクチンレベルがピークに達する時間の直前に、被検者にプロラク チン刺激剤を投与する工程との両方を含む。 米国特許願第７１９，７４５号はまた、ドーパミン作動薬及び／又はプロラク チン刺激剤による治療を受けている被検者、特に慢性的又は周期的甲状腺機能不 全の被検者に甲状腺ホルモンをさらに投与することを開示、請求している。 本出願人の同時係属中の米国特許願第９９５，２９２号では、被検者のプロラ クチンレベルプロフィール異常を検出し、治療が必要か否かを決定する改善され た方法と、もし必要とわかった場合には、プロラクチンレベル曲線を正常な被検 者のものにより近付けるように変更させる方法とを説示している。 しかしながら、上記のプロラクチンレベルプロフィールを 検出、比較、調節する方法は、カロリーを削減した食事と組み合わせて適用され たことはない。特にこの組合せは、薬剤による治療又は食事療法のいずれか一方 のみの場合と比較して、一つ以上の代謝指標の改善に相乗効果があることがわか った。発明の要旨 一つの特徴として、本発明は体重及び／又は体脂肪削減治療が必要な被検者の カロリー摂取量を削減（好ましくは適度に）することと、被検者にプロラクチン 阻害剤を投与することとを組合わせてなる、体重及び／又は体脂肪削減方法の改 良に関する。 別の特徴として、本発明はプロラクチンプロフィールを変更及び／又はリセッ トする（及びそれにより肥満、過剰な体脂肪、高脂血症、高リポたんぱく血症、 高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン症、インスリン抵抗性、グルコ ース不耐症、タイプII糖尿病等の代謝異常の一つ以上を制御する）方法の改良に 関し、この方法は、このような治療を必要とする被検者に、２４時間の時間内の 所定時刻にプロラクチン阻害剤を投与することと、被検者のカロリー摂取量を削 減（好ましくは適度に）することとを組み合わせてなる方法である。図面の簡単な説明 図１は、健康で痩せた若い男性（線Ｍ）及び女性（線Ｆ） のプロラクチンレベルを時間に対してプロットしたものである（以下それぞれ男 性及び女性の「正常な」プロラクチン曲線と称する）。 図２は、種々のタイプの代表的なヒトのプロラクチンプロフィール異常を（ａ ）〜（ｄ）として重ねて示したものであり、これらについては以下で詳細に説明 する。発明の詳細な説明 本明細書において引用した全ての特許、特許出願、及び文献は、参照によって その開示が本明細書中に実際に存在するものとしてその全体が本明細書中に組み 込まれる。しかしながら問題が生じた場合には、本願の開示が優先する。 カロリー摂取量の削減は、肥満の試験的治療法として長い間用いられてきた。 しかしながら、カロリー摂取量を削減するとすぐに代謝率が低下し、体重の低下 が遅くなり、さらには停止することにもなることが文献に示されている。さらに 、カロリー削減を中止し、無制限な食生活が再開されると、代謝率が低いために 、体重が急激に増加する。結果的に、カロリー制限によって体重制御を行なおう とする試みの大半は、失敗するか若しくは極僅かに成功するのみであり、どのよ うな利点も長続きしない。実際、多くの場合、被検者はダイエットを開始する前 よりも結局体重が増加している。さらに、体重を減少させるためには、通常大幅 なカロリー制限（例えばダイエット前のカロリー摂取量の５０％）が必要である 。 さらに、カロリー制限は体脂肪よりも体の非脂肪性部分の 削減に有効であることが知られており、これは体重削減による健康上の利点を顕 著に減少させるものである。 一日の所定時刻にプロラクチン阻害剤を投与することにより、動物の体重減量 を促進することが示されており、減量分の大半若しくは全てが実際に体脂肪であ った。ヒトでは、一日の所定時刻にプロラクチン阻害剤を投与する（ヒトの異常 なプロラクチンプロフィールを「正常な」プロラクチンプロフィールに近似させ るように設定させる）ことにより、体重低下は最小限若しくは全くなしに、実質 的に脂肪が削減されることが示されている。 カロリー摂取量の削減とプロラクチン阻害剤の投与とを組み合わせることによ り、以下に説明するように、代謝率の低下（例えば酸素消費量及びＷ2産生量に よって測定）は低減又は避けられることがわかった。 プロラクチン阻害剤の投与とダイエットとの組合せにより、体重及び体脂肪の 両方の削減量が相乗的に増加する。 本発明者のこれまでの研究により、肥満、高血糖症、高インスリン症、高コレ ステロール血症、高脂血症、及びタイプII糖尿病等の代謝異常は、プロラクチン の日中レベルの異常パターン（及び変動）に関係することが、当業界では知られ ている。健康（正常）な被検者、つまりその種におけるこのような代謝異常（若 しくは先天性異常、自己免疫性疾患、又は悪性腫瘍等他の異常）を病んでいない 痩せた若い構成員は、非常に予見可能な一日のプロラクチンレベルプロフィール を有しており、このプロフィールはヒトでは活動時間（日中） 中の低くかつ比較的一定なプロラクチンレベルと、その後の急激な上昇から就寝 時（夜間）に至るピークと、朝までに活動時間のレベルまでなだらかに下降傾斜 する部分とを特徴とする。図１を参照のこと。プロラクチンプロフィールを変更 すると同時に被検者に適度にカロリーを削減したダイエットを行なわせると、所 定時刻にプロラクチン阻害剤を投与して被検者の異常プロラクチンプロフィール を変更することにより、プロラクチン阻害剤処置のみの場合にみられる差異と比 較して、上記の代謝指標の一つ以上が相乗的に改善される。 本発明の文脈において、「痩せた」とは、肥満ではなく、且つ異常に体重が不 足しているものでもないことを意味する。また太ったヒトとは、所定の母集団に ついて理想体重よりも２０％以上体重の多いヒトと定義する（R.H．Williams，T extbook of EndocrinoloEy ，1974，pp．904-916）。異常に体重が不足している ヒトとは、理想体重よりも少くとも１０％少ないヒトを言う。理想体重（ＩＢＷ ）は、Metropolitan Life Insurance Company 標準年齢／身長／体重チャートを 使用して求めることができる。異常に高い体脂肪率とは、男性の場合身体質量の １７％を越える量、女性の場合２５％を越える量である。ダイエットの特徴 本発明の方法によれば、治療される被検者の食事のカロリー量は、好ましくは 適度に削減される（例えば体重維持のために必要なカロリー摂取量の９０〜７０ ％まで）が、断食レベルまで削減するものではない。被検者は、開始時の体重を 維持するために必要なカロリーの７０％を消費することが好ましいが、被検者が ヒトである場合の総カロリー摂取量は１日当たり１２００カロリー未満まで削減 してはならない。この３０％の削減のために食事のどの要素を削減しても省略し てもよいが、削減するカロリーの相当部分が脂肪分の削減であることが望ましい 。さらに、ある特定の一回の食事を抜くのではなく、各食事について比較的一定 にカロリーを削減することが好ましい。好ましいダイエットは、ヴァージニア州 アレクサンドリアのAmerican Diabetes Association（1986年のガイドラインに 公布されたもの）が推奨する、ここから入手可能なダイエットである。プロラクチン変更の特徴 前述のカロリー摂取量の制限と組み合わせたプロラクチンレベルの変更は、基 本的に本願と同一の発明者の先行する同時係属中の出願である米国特許願第０７ ／９９５，２９２号に記載されているように行なう。便宜上、このプロラクチン 変更方法を以下のように要約する。 被検者のプロラクチンレベルプロフィールをダイエット薬剤複合治療の開始時 に取り、これをプロラクチン阻害剤の投与時刻を決定するのに使用する。これは 、被検者から連続する２４時間に渡って所定時間間隔（好ましくは３時間おき） で血液サンプルを採取し、各血液サンプルのプロラクチン含有量を分析し、血液 採取時刻を各サンプル中に存在するプロラクチンの量に対してプロットして、各 サンプルについてデータポイントを作成し、このデータポイントをつなげて（又 は曲線に合わせて）被検者のプロラクチンレベル曲線を作成することによって行 なうことができる。この評価方法の詳細は、同時係属中の米国特許願第９９５， ２９２号に示される。簡単に言えば、患者のプロラクチンレベルが「日中」のい ずれかの時刻において、正常な（雄又は雌の適当な方）プロラクチン曲線の対応 する値よりもＩＳＥＭを越えて高い値に達する場合、その日中プロラクチンプロ フィールは異常であると考えられる。プロラクチンレベルが「就寝時間」のいず れかの時刻において、正常なプロラクチン曲線の対応する値よりもＩＳＥＭを越 えて低い値に達する場合、その夜間プロラクチンプロフィールは異常であると考 えられる。「ＳＥＭ」とは、平均の標準偏差を意味し、雄の日中では１．０〜２ ．０ｎｇ／ｍｌ、雄の夜間では約３．０ｎｇ／ｍｌのプロラクチンレベルであり 、雌の場合、ＩＳＥＭは日中では１〜３ｎｇ／ｍｌ、夜間では３〜６ｎｇ／ｍｌ のプロラクチンレベルである。 一般に雌のプロラクチンレベルは雄よりも高く、ピークが鮮明であるが、正常 なプロラクチンプロフィールの形状は性質的に両性とも類似しており、同種の正 常な個体間（同性のもの）では認識できるほどの差異はない。図１を参照のこと 。 対照的に、肥満（又はタイプII糖尿病、又は高脂血症、又は高インスリン血症 、又は高血糖症、又は高コレステロール血症、又はグルコース耐性障害、又はイ ンスリン感受性障害）等の代謝異常の一つ以上を病んでいる個体は、異常な（通 常かなり異常な）一日毎のプロラクチンレベルプロフィールを 有する。このプロラクチンレベルプロフィールは、正常な個体のものと相当異な るだけでなく、個体間でも異なる。上記の代謝異常の一つ以上を病んでいる患者 の大半（少くとも約８０％）は、一般に以下の４つのパターン（図２）に分類さ れる異常な一日毎のプロラクチン放出プロフィールを有する。 （ａ）２４時間に渡って比較的平坦な（ピークがない）高いレベルである（この 場合、「高い」とは「日中」つまり活動時間のプロラクチンレベルよりも高いこ とをいう） （ｂ）２４時間に渡って比較的平坦な（ピークがない）低いレベルである（この 場合、「低い」とは「日中」つまり活動時間のプロラクチンレベル又はそれ未満 をいう） （ｃ）「日中」にピークがあり、「夜間」が低レベルである（この場合、「低い 」とは１：００〜４：００の正常な平均就寝時プロラクチン値よりも低いことを 意味する） （ｄ）「日中」にピークがあり、「夜間」に第二のピークがある。 「活動時間」つまり「日中」とは、正常（健康）なヒト（夜間勤務又は変則勤 務で働いていない者）のプロラクチンレベルが比較的不変で低い時間帯（７：０ ０〜２２：００）を意味する。 本明細書中において、「就寝時」又は「夜間」とは、正常なヒトのプロラクチ ンレベルがピーク（１：００〜４：００） まで上昇し、徐々に低下する時間帯を意味する。 １：００〜４：００の正常な平均プロラクチンレベルは、雄では８．０〜１４ ．０ｎｇ／ｍｌであり、雌では１４．０〜２６．０ｎｇ／ｍｌである。 「プロラクチン阻害剤」は、被検者（脊椎動物又はヒト）のプロラクチン分泌 を直接的又は間接的に阻害する物質を含むものとする。プロラクチン阻害剤の非 限定的な例としては、ドーパミン等のドーパミン作動薬及びある種の麦角系プロ ラクチン阻害性化合物が挙げられる。 ドーパミン作動薬の非制限的な例としては、Ｌ−ドーパ、ドーパミン、２−ブ ロモ−α−エルゴクリプチン；６−メチル−８β−カルボベンジルオキシ−アミ ノエチル−１０−α−エルゴリン；８−アシルアミノエルゴリン、及び６−メチ ル−８−α−（Ｎ−アシル）アミノ−９−エルゴリン、及び６−メチル−８α− （Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−９−エルゴリン；エルゴコルニン；９，１０ −ジヒドロエルゴコルニン；及びＤ−２−ハロ−６−アルキル−８−置換エルゴ リン、例えばＤ−２−ブロモ−６−メチル−８−シアノメチルエルゴリンが挙げ られる。さらに、薬理学的に許容される酸から形成されるプロラクチン阻害性麦 角系化合物の非毒性塩もまた、本発明の実施において有用である。本発明の実施 において、ブロモクリプチンつまり２−ブロモ−α−エルゴクリプチンが特に有 用であることがわかった。 本発明の方法によれば、プロラクチン阻害剤は必要となる前に投与するものと し、この投与時刻はプロラクチン阻害剤 が最も必要となる時刻に一日のプロラクチンレベルプロフィールに最大の効果を 与えるように決定される。しかしながら実際問題として、プロラクチン阻害剤の 投与時刻にはいくらかの許容範囲がある。さらに、就寝中のプロラクチン阻害剤 の投与は避けるべきである。 好ましいプロラクチン阻害剤はブロモクリプチンである。ブロモクリプチンが 最大のプロラクチン阻害効果を発揮する平均時間は、投与後約３〜約４時間であ る。 測定した被検者のプロラクチンレベルプロフィールに基づいてブロモクリプチ ン投与時刻を最初に決定するには、一般に以下のガイドラインに沿って進めるこ とができる： プロラクチンのピークが７：００〜１０：００に現れる場合、ブロモクリプチ ンは７：００に投与する、 プロラクチンのピークが１０：０１〜１６：００に現れる場合、ブロモクリプ チンは８：００に投与する、 プロラクチンのピークが１６：０１〜１９：００に現れる場合、ブロモクリプ チンは９：００に投与する、 プロラクチンのピークが１９：０１〜２２：００に現れる場合、ブロモクリプ チンは１０：００に投与する、 プロラクチンのピークが２２：０１〜１：００に現れる場合、ブロモクリプチ ンは１０：００に投与する、 プロラクチンのピークが１：０１〜７：００に現れる場合、ブロモクリプチン は投与しない、 プロラクチンのピークが現れず且つ活動時間中において高過ぎる場合には、ブ ロモクリプチンは７：００に投与する。 上述のタイムスケジュールは、ブロモクリプチン投与のガイドラインであり、 当業者は、治療すべき患者の実際のプロラクチンプロフィールに基づいて、ブロ モクリプチン投与時刻を正確に調節することができる。 異なるプロラクチン阻害剤を患者に投与すべき時刻は、薬剤の投与時刻と薬剤 が最大の生物学的（つまり阻害）効果を発揮する時間との間の時間を確かめるこ とにより決定することができる。阻害剤が最大の阻害効果を発揮する時間は、プ ロラクチンプロフィールがわかっている患者に阻害剤を投与し、薬剤の投与から 患者の（既知の）治療前プロラクチンプロフィールの阻害に最大の効果を発揮す るまでにかかった時間を算出することによって決定することができる。その後、 患者のプロラクチン曲線が正常なプロフィールから最大偏差を有する点より充分 前に薬剤を投与するように、患者への阻害剤の投与時刻を調節し、患者のプロフ ィールが正常なプロフィールから最も逸脱した点（時間）において、最大の効果 を発揮するようにする。被検者への薬剤投与スケジュールをち密に調節するに当 たり、日中に投与したプロラクチン阻害剤がこの被検者の就寝時のプロラクチン レベルに与え得るリバウンド効果を考慮しなければならない。このように特定の 阻害剤の投与時期は、慣用の実験手段を用いて決定することができる。 特定の患者の治療効果において最も効果的な結果を産むプロラクチン阻害剤投 与の正確な時刻は、特定の阻害剤の活性、薬物動力学、及び生物学的利用能、患 者の生理学的条件（年 齢、疾病の種類及び段階、身体的状態、所定投与量及びモジュレーターに対する 感受性等）、投与経路等による。しかしながら、上記のガイドラインは投与の最 適時刻を決定するための基礎として用いることができる。 上記は初期治療養生法を設定するのに適用することができる。一般に１日体重 １ｋｇ当たり約３〜約１００マイクログラム、好ましくは１日体重１ｋｇ当たり 約１０〜４０マイクログラムのブロモクリプチンを患者に投与する。プロラクチ ン分泌調節について最適な効果を得るために必要なプロラクチン阻害剤の正確な 投与量は、患者の薬物に対する感受性（つまり薬物への反応性）、年齢、病状及 び段階、並びに身体的状態に基づいて、各患者について調節しなければならない 。患者は２４時間に渡って所定間隔でプロラクチンレベルを測定することによっ て定期的に再評価されるが、最初のこのような再評価は代表的には治療開始後４ 週間目の終わりに行ない、後の再評価は治療中は４〜８週間毎に行ない、その後 は３ヶ月毎とする。 投与する薬剤の量及びあるいは投与時刻の調節は、これらの再評価に基づいて 前述のとおり行なうことができる。 一般に、治療中の就寝時プロラクチンピークが正常値よりも高い場合には、ピ ーク値が適正な時刻に現れ且つピークの傾斜が鋭ければ（正常なピークの前後で 正常な値を示す）、薬剤の投与時刻及び投与量の調節は不要であると考えられる 。 特定の患者に最大阻害効果を発揮しようとする時刻（従って適正投与時刻）及 び必要な調節度のための概算量（投与量 範囲）は、患者の異常（又は再評価）プロラクチンプロフィールを標準プロフィ ールと比較することによって決定することができる。 脊椎動物を治療する場合、一般に所定投与量のプロラクチン阻害剤（ブロモク リプチン）を、一般に一日一回、一般に約１０日から約１８０日の期間に渡って 与える。好ましいプロラクチン阻害剤（ブロモクリプチン）を、１日体重１ｋｇ 当たり約３マイクログラムから約１００マイクログラム、好ましくは約１０マイ クログラムから約４０マイクログラムの投与レベルで毎日与え、プロラクチンプ ロフィールを改変つまり変更し、これを日周期プラズマプロラクチンリズムをリ セットするのに充分な期間継続する。 ヒトを治療する場合、プロラクチン阻害剤（ブロモクリプチン）を、一般に体 重１ｋｇ当たり約３マイクログラムから約１００マイクログラム、好ましくは約 １０マイクログラムから約４０マイクログラムの投与レベルで毎日与える。この ような治療を代表的には約１０日から通常約１８０日の期間に渡って継続し、患 者の脂質及びグルコースの代謝を痩せた（つまり正常な）健康なヒトの代謝に変 更及びリセットする。ある患者（例えば特に身体状態が悪いヒト又は高齢者）で は、上記の期間内にプロラクチン分泌プロフィールをリセットすることができな いこともあるが、このような患者にはより長期間に渡る、若しくは継続的なプロ ラクチン刺激剤及び／又は阻害剤による治療が必要であると考えられる。上記の 投与量及び時期の情報はブロモクリプチンには有効であるが、他 の薬剤の場合には、本明細書中に開示された投与量及び時刻のガイドラインを用 いて変更する必要があるであろう。 プロラクチン阻害性化合物は、好ましくは経口、若しくは皮下注射、静脈注射 、筋肉注射によって、被検者に毎日投与する。経皮送達システム、例えばスキン パッチ並びに坐薬、及び薬剤を投与するための他の既知のシステムも用いること ができる。 ヒトでは、１日当たり０．８ｍｇから３．２ｍｇのブロモクリプチンを０．８ ｍｇづつ増加させて（つまり０．８、１．６、２．４、又は３．２ｍｇ）経口投 与するのが一般に好ましい養生法である。（好ましくは１９９３年１２月２２日 出願の A．Cincotta，M．Cincotta，S．Tigner らによる米国特許願第 号 ［代理人ケース番号２９９１／０９０８４］に開示された速放性ブロモクリプチ ン化合物である。）最も一般的な投与時刻は５：００〜１２：００である。５： ００〜１０：００に一日のブロモクリプチン投与量の一部（例えば０．８ｍｇ又 は１．６ｍｇ）を投与し、午前中遅く（例えば９：００〜１３：００）に同一若 しくは異なる第二の投与量を投与することがしばしば望ましい。この投与量及び 時刻は、本発明のダイエット薬剤複合治療において用いることができる。 太ったヒトの脂肪、動脈壁、及び血中脂肪を含む体脂肪蓄積量は削減され、安 定化され、長期間に渡って正常な（痩せた）ヒトの体脂肪蓄積量で略維持される （本発明の治療が終了した後）。インスリン抵抗性、高脂血症、又は高インスリ ン血症及び／又は高血糖症、又はインスリン抵抗性及び高インスリン血症及び／ 又は高血糖症の両方の影響を示し、且つ上記のとおりプロラクチン阻害剤で一日 の適切な時刻に治療を行なった被検者は、インスリンに対して感受性が高くなり （つまりインスリン抵抗性が低くなり）、高インスリン症及び／又は高血糖症の 影響並びに関連する異常代謝値が長期間に渡って削減される。治療は一般にヒト で平均約１０〜約１８０日間、好ましくは約９０〜１８０日続く。このようにプ ロラクチン阻害剤を投与することにより、二つの神経振動及びその種々の日周期 的表出の相関係をリセットし、代謝を永久的ではなくとも長期間（例えば数年間 ）に渡って変更する。換言すると、プロラクチン阻害剤を毎日所定時刻に投与す ると、結果的に肥満及び／又はタイプII糖尿病に一般的に関連する主な病状が長 期間に渡って逆転する。本発明の方法を利用すると、体重のレベル、体脂肪蓄積 、高血中インスリン濃度、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、及び高コレ ステロール血症、又はこれら全ての病状が、肥満、高インスリン血症、高脂血症 、及び／又は高血糖症のヒトにしばしば見られる高レベルから、このような治療 によって長期間に渡って低下し、正常な代謝及びインスリンレベルの正常人に見 られるレベルに近似する若しくは同一の、より低くより望ましいレベルに近づく か若しくは合致する。上記の効果は、カロリー制限との組合せによって効力を増 す。逆に言えば、ダイエットの効果は、所定時刻のプロラクチン阻害と組み合わ せることにより強化される。 以下に本発明による治療の非制限的実施例を示す。ダイエット／ブロモクリプチン複合治療の臨床結果 ダイエットとブロモクリプチンの所定時刻における投与との組合せの効果を、 肥満又は肥満且つ肥満及び／又はタイプII糖尿病に関する症状（グルコース耐性 障害、正常なグリコシル化ヘモグロビン値以上、正常なトリグリセリドレベル以 上、正常なコレステロール値以上等）を患っている多くの個体について試験した 。個体を二つのグループに分割した。一つのグループには偽薬を与え（被検者が コントロール被検者でなければブロモクリプチンが投与されたであろう時刻に同 時に）、３０％カロリー制限ダイエットを行なった（体重維持に必要なカロリー 数に基づいたが、患者の食習慣を考慮した）。推奨されたダイエットはＡＤＡダ イエットであった。食事は、６：３０〜７：３０に朝食、１２：００〜１３：０ ０に昼食、そして１７：３０〜１８：３０に夕食を定期的に取ることが勧められ た。２０：３０〜２１：３０に軽食を取ることが許容された。別のグループは同 じダイエットを行ない、且つブロモクリプチンを投与された（５：００〜１３： ００に経口で０．８ｍｇから３．２ｍｇ／日）。 各患者に２〜３日ごとにインタビューしてダイエットに従っていることを監視 し、患者の食品消費量のリストを得た。１８週間の期間中、略４週間毎に各患者 のプロラクチンプロフィールを作成した。患者の体脂肪蓄積（ピンチキャリパー 法(pinch caliper method)による。女性は５皮膚層(skin-folds)、男性は７皮膚 層(skinfolds)）、空腹時グルコース、 空腹時インスリン、空腹時Ｃ−ペプチド、グリコシル化ヘモグロビン、コレステ ロール及びトリグリセリドレベルを測定し、経口グルコース耐性もまた種々の間 隔で監視された。グリコシル化ヘモグロビンは、例えばUniversity of Texas So uthwestern Medical Center，Diabetes Laboratoryにおいて、ＨＰＬＣによって 測定した。 ブロモクリプチンを摂取し且つダイエットに従えなかった者は肯定的コントロ ールとして扱った。 １８週間の治療の後、代表的な結果は以下の通りであった。 各患者の年齢、身長、身体的状態、及び薬剤養生法は以下の通りである。 表１より、ブロモクリプチン／ダイエット複合養生法を行なった被検者におけ る体重及び脂肪減量は相乗的に高いことがわかる。患者及びコントロールの数は 少ないが、この傾向を顕著なものとする幾つかの特徴がこの研究にはある。 第一に、表１において、ブロモクリプチンのみの被検者の数は少ないものの、 結果（１０ポンド程度の測定可能な体重減量、脂肪減量）は幾つかの先行する研 究で得られた結果に近似して匹敵するものである。例えばCincotta et al．Exer ientia ，1987，43: 416-417参照のこと。 第二に、表１の偽薬及びダイエットの被検者の場合、本発明者は、患者Ｐ８の データは平均を算出するに当たって用いるべきではないと考える。なぜならば、 この個体は異常に多量の体重及び体脂肪を減量していると思われ、これは他の被 検者と調和しないからである。（偽薬グループの他の被検者 は、先行する研究によって予期される範囲において、数ポンドの体重及び体脂肪 を減量した。） 第三に、全ての被検者はＡＤＡダイエットを使用するように指示され、しっか りと監視された、つまり被検者は研究に参加する前よりも明らかにはるかに健康 的な食事をしているということになる。これは本発明に反して結果を偏向させ得 る。 上述の代謝パラメターの改善は、表１に示す体重及び体脂肪の減量と一致する 。最も特記すべきは、グルコース耐性の増加、インスリン感受性の増加、及びグ リコシル化ヘモグロビンの減少において達成された改善である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 519/02 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 519/02 (72)発明者 シンコッタ，アンソニー，エイチ アメリカ合衆国マサチューセッツ州01810, アンドーヴァー，エルム・ストリート・ 134エー (72)発明者 マイアー，アルバート，エイチ アメリカ合衆国ルイジアナ州70808，バト ン・ルージュ，チャンドラー・ドライブ・ 6165

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．体重減量治療の必要のある患者の体重を減少させるための方法であって、該 方法は、 （ａ）該患者の日中プロラクチンレベルが、対応する正常な日中プロラクチン レベルよりもＩＳＥＭを越えて高くなる時間よりも前に、２４時間の期間中の第 一の所定時刻に、該患者に所定量のプロラクチン阻害剤を毎日投与する工程と、 （ｂ）該患者の毎日のカロリー摂取量を制限する工程とを組み合わせてなる、 患者の体重を減少させるための方法。 ２．前記プロラクチン阻害剤がブロモクリプチンである、請求の範囲第１項に記 載の方法。 ３．前記所定量がブロモクリプチン０．８〜３．２ｍｇの範囲である、請求の範 囲第２項に記載の方法。 ４．前記プロラクチン投与及びカロリー摂取量の制限を約１０〜１８０日の期間 継続する、請求の範囲第１項に記載の方法。 ５．前記所定時刻が５：００〜１３：００の時間内である、請求の範囲第１項に 記載の方法。 ６．前記患者に、第二の所定量のプロラクチン阻害剤を、第二の所定時刻に与え 、該第二の所定時刻が９：００〜１３：００の時間内であり、前記第一の所定時 刻が５：００〜１０：００の時間内である、請求の範囲第１項に記載の方法。 ７．前記カロリー摂取量の制限が適度である、請求の範囲第 １項に記載の方法。 ８．前記制限後の前記患者のカロリー摂取量が、該患者の体重維持に必要なカロ リー数の７０〜９０％である、請求の範囲第１項に記載の方法。 ９．前記制限後の前記患者のカロリー摂取量が、体重維持に必要なカロリー数の ７０％であり、且つ制限されたカロリー摂取量が一日１２００カロリー以上であ る、請求の範囲第８項に記載の方法。 10．前記体重減量が、前記治療終了後長期間に渡って持続する、請求の範囲第１ 項に記載の方法。 11．体脂肪削減治療の必要のある患者の体脂肪を減少させるための方法であって 、該方法は、 （ａ）該患者の日中プロラクチンレベルが、対応する正常な日中プロラクチン レベルよりもＩＳＥＭを越えて高くなる時間よりも前に、２４時間の期間中の第 一の所定時刻に、該患者に所定量のプロラクチン阻害剤を毎日投与する工程と、 （ｂ）該患者の毎日のカロリー摂取量を制限する工程とを組み合わせてなる、 患者の体脂肪を減少させるための方法。 12．前記プロラクチン阻害剤がブロモクリプチンである、請求の範囲第１１項に 記載の方法。 13．前記所定量がブロモクリプチン０．８〜３．２ｍｇの範囲である、請求の範 囲第１２項に記載の方法。 14．前記プロラクチン投与及びカロリー摂取量の制限を約１０〜１８０日の期間 継続する、請求の範囲第１１項に記載 の方法。 15．前記所定時刻が５：００〜１３：００の時間内である、請求の範囲第１１項 に記載の方法。 16．前記患者に、第二の所定量のプロラクチン阻害剤を、第二の所定時刻に与え 、該第二の所定時刻が９：００〜１３：００の時間内であり、前記第一の所定時 刻が５：００〜１０：００の時間内である、請求の範囲第１１項に記載の方法。 17．前記カロリー摂取量の制限が適度である、請求の範囲第１１項に記載の方法 。 18．前記制限後の前記患者のカロリー摂取量が、該患者の体重維持に必要なカロ リー数の７０〜９０％である、請求の範囲第１１項に記載の方法。 19．前記制限後の前記患者のカロリー摂取量が、体重維持に必要なカロリー数の ７０％であり、且つ制限されたカロリー摂取量が一日１２００カロリー以上であ る、請求の範囲第１８項に記載の方法。 20．前記体脂肪削減が、前記治療終了後長期間に渡って継続する、請求の範囲第 １１項に記載の方法。 21．プロラクチンリズムをリセットする治療の必要な患者のプロラクチンリズム を、正常のプロラクチンプロフィールに一致させるようにリセットする方法であ って、該方法は、 （ａ）該患者の日中プロラクチンレベルが、対応する正常な日中プロラクチン レベルよりもＩＳＥＭを越えて高くなる時間よりも前に、２４時間の期間中の第 一の所定時刻に、 該患者に所定量のプロラクチン阻害剤を毎日投与する工程と、 （ｂ）該患者の毎日のカロリー摂取量を制限する工程とを組み合わせてなる、 患者のプロラクチンリズムをリセットするための方法。 22．前記プロラクチン阻害剤がブロモクリプチンである、請求の範囲第２１項に 記載の方法。 23．前記所定量がブロモクリプチン０．８〜３．２ｍｇの範囲である、請求の範 囲第２２項に記載の方法。 24．前記プロラクチン投与及びカロリー摂取量の制限を約１０〜１８０日の期間 継続する、請求の範囲第２１項に記載の方法。 25．前記所定時刻が５：００〜１３：００の時間内である、請求の範囲第２１項 に記載の方法。 26．前記患者に、第二の所定量のプロラクチン阻害剤を、第二の所定時刻に与え 、該第二の所定時刻が９：００〜１３：００の時間内であり、前記第一の所定時 刻が５：００〜１０：００の時間内である、請求の範囲第２１項に記載の方法。 27．前記カロリー摂取量の制限が適度である、請求の範囲第２１項に記載の方法 。 28．前記制限後の前記患者のカロリー摂取量が、該患者の体重維持に必要なカロ リー数の７０〜９０％である、請求の範囲第２１項に記載の方法。 29．前記制限後の前記患者のカロリー摂取量が、体重維持に 必要なカロリー数の７０％であり、且つ制限されたカロリー摂取量が一日１２０ ０カロリー以上である、請求の範囲第２８項に記載の方法。 30．前記患者のプロラクチンリズムのリセットが、前記治療終了後長期間に渡っ て持続する、請求の範囲第２１項に記載の方法。 31．高インシュリン血症、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、グルコ ース耐性、及びインシュリン非感受性からなる群より選択される異常代謝指標を 改善する治療が必要である患者の該異常代謝指標を改善するための方法であって 、該方法は、 （ａ）該患者の日中プロラクチンレベルが、対応する正常な日中プロラクチン レベルよりもＩＳＥＭを越えて高くなる時間よりも前に、２４時間の期間中の第 一の所定時刻に、該患者に所定量のプロラクチン阻害剤を毎日投与する工程と、 （ｂ）該患者の毎日のカロリー摂取量を制限する工程とを組み合わせてなる、 患者の異常代謝指標を改善するための方法。 32．前記プロラクチン阻害剤がブロモクリプチンである、請求の範囲第３１項に 記載の方法。 33．前記所定量がブロモクリプチン０．８〜３．２ｍｇの範囲である、請求の範 囲第３２項に記載の方法。 34．前記プロラクチン投与及びカロリー摂取量の制限を約１０〜１８０日の期間 継続する、請求の範囲第３１項に記載 の方法。 35．前記所定時刻が５：００〜１３：００の時間内である、請求の範囲第３１項 に記載の方法。 36．前記患者に、第二の所定量のプロラクチン阻害剤を、第二の所定時刻に与え 、該第二の所定時刻が９：００〜１３：００の時間内であり、前記第一の所定時 刻が５：００〜１０：００の時間内である、請求の範囲第３１項に記載の方法。 37．前記カロリー摂取量の制限が適度である、請求の範囲第３１項に記載の方法 。 38．前記制限後の前記患者のカロリー摂取量が、該患者の体重維持に必要なカロ リー数の７０〜９０％である、請求の範囲第３１項に記載の方法。 39．前記後の前記患者のカロリー摂取量が、体重維持に必要なカロリー数の７０ ％であり、且つ制限されたカロリー摂取量が一日１２００カロリー以上である、 請求の範囲第３８項に記載の方法。 40．前記代謝指標の改善が、前記治療終了後長期間に渡って持続する、請求の範 囲第３１項に記載の方法。 41．タイプII糖尿病の治療の必要な患者のタイプII糖尿病治療方法であって、該 方法は、 （ａ）該患者の日中プロラクチンレベルが、対応する正常な日中プロラクチン レベルよりもＩＳＥＭを越えて高くなる時刻よりも前に、２４時間の期間中の第 一の所定時刻に、該患者に所定量のプロラクチン阻害剤を毎日投与する工程 と、 （ｂ）該患者の毎日のカロリー摂取量を制限する工程とを組み合わせてなり、 高インシュリン血症の低下、高血糖症の低下、グルコース耐性の改善、グリコシ ル化ヘモグロビンの低下、インシュリン感受性の増加からなる群より選択される 少くとも一つの利益を得る、タイプII糖尿病治療方法。 42．前記プロラクチン阻害剤がブロモクリプチンである、請求の範囲第４１項に 記載の方法。 43．前記所定量がブロモクリプチン０．８〜３．２ｍｇの範囲である、請求の範 囲第４２項に記載の方法。 44．前記プロラクチン投与及びカロリー摂取量の制限を約１０〜１８０日の期間 継続する、請求の範囲第４１項に記載の方法。 45．前記所定時刻が５：００〜１３：００の時間内である、請求の範囲第４１項 に記載の方法。 46．前記患者に、第二の所定量のプロラクチン阻害剤を、第二の所定時刻に与え 、該第二の所定時刻が９：００〜１３：００の時間内であり、前記第一の所定時 刻が５：００〜１０：００の時間内である、請求の範囲第４１項に記載の方法。 47．前記カロリー摂取量の制限が適度である、請求の範囲第４１項に記載の方法 。 48．前記制限後の前記患者のカロリー摂取量が、該患者の体重維持に必要なカロ リー数の７０〜９０％である、請求の 範囲第４１項に記載の方法。 49．前記後の前記患者のカロリー摂取量が、体重維持に必要なカロリー数の７０ ％であり、且つ制限されたカロリー摂取量が一日１２００カロリー以上である、 請求の範囲第４８項に記載の方法。 50．前記利点が、前記治療終了後長期間に渡って持続する、請求の範囲第４１項 に記載の方法。
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