CN116963735A - 奥匹卡朋与左旋多巴组合治疗帕金森病相关的疼痛 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗帕金森病(PD)相关疼痛的方法。特别地，本发明涉及奥匹卡朋用于治疗PD相关疼痛，尤其是波动相关的疼痛的用途。
Description
发明领域
本发明涉及治疗帕金森病(PD)相关疼痛的方法。特别地，本发明涉及奥匹卡朋(opicapone)用于治疗PD相关疼痛的用途，特别是波动相关的疼痛。
发明背景
尽管运动并发症是PD的最众所周知的症状，但James Parkinson本人注意到并描述了以他的名字命名的该疾病的非运动症状(NMS)。这些症状包括睡眠问题、肠功能障碍和疼痛。然而，对PD的研究和治疗历来集中于控制运动症状，并且仅在最近才广泛认识到NMS的重要性[Martínez-Fernández等，2016]。
疼痛是PD的最常见和最繁重的NMS之一，是高达85％的PD患者中的显著合并症，并且它可能先于疾病的运动症状。已经显示出疼痛与PD的其他NMS(如睡眠中断和心血管紊乱)相关，表明疼痛、睡眠中断和自主神经功能障碍可能共享共同的病理生理学，该病理生理学可能涉及非多巴胺能途径[Ghosh等，2020]。另一方面，伤害性疼痛占报道的PD疼痛的大部分[Truini等，2013]。多巴胺可以调节疼痛并且已知具有抗伤害感受作用[Allen等，2015]，并且多巴胺能疗法已经显示出有助于缓解PD中的疼痛[Brefel-Courbon等，2005，2013；Antonini等，2018；Rukavina等，2019]。因此，PD中的疼痛可能至少部分地具有多巴胺相关的病因学[Antonini等，2018；Seppi等，2019]。因此，多巴胺能疗法的优化可以帮助减轻与PD相关的疼痛[Jung等，2015；Antonini等，2018；Rukavina等，2019；Dafsari等，2019]。然而，缺乏多巴胺能疗法在PD相关疼痛中的益处的临床证据[Seppi等，2019]，并且先前在这种情况下的研究具有显著的局限性。
II期PANDA试验是专门评估PD相关疼痛治疗的第一个随机对照试验。符合条件的患者被随机分配接受缓释羟考酮-纳洛酮或安慰剂。16周时平均24h疼痛评分(主要终点)在治疗组之间没有显著差异。然而，用于评估疼痛的量度是一般疼痛量表(Likert量表)，并且左旋多巴(levodopa)更频繁地用作安慰剂组中的救援治疗，这两种因素都可能影响结果[Trenkwalder等，2015]。
双盲探索性DOLORES试验是首次研究多巴胺激动剂(罗替戈汀(rotigotine)；作为透皮贴剂施用)对PD相关疼痛的作用作为主要结果的试验。尽管研究结果表明罗替戈汀可以改善晚期PD患者的PD相关的慢性疼痛，但由于样本量小，该试验未能检测统计学上显著的治疗差异[Rascol等，2016]。
当加入现有的基于左旋多巴的疗法中时，与安慰剂相比，沙芬酰胺(safinamide)(一种具有多种作用模式的药剂，包括单胺氧化酶-B抑制)显示出显著减少对镇痛药的需要，并且显著改善三个PDQ-39疼痛相关项目中的两个[Cattaneo等，2017]。作者注意到沙芬酰胺是处于失活状态的人电压门控钠通道(VGSC)的状态依赖性抑制剂，并且它可能调节谷氨酸能活动过度的选择性抑制，这可能是治疗对左旋多巴疗法无反应的一些PD非运动症状，特别是疼痛和神经精神症状的有效策略。因此，任何作用可能与沙芬酰胺对单胺氧化酶-B的作用无关。
左旋多巴仍然是最有效的用于PD的症状治疗[Poewe等，2010]。然而，口服给药后，左旋多巴在外周被多巴脱羧酶(DDC)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)广泛代谢，结果只有1％的口服剂量的左旋多巴到达脑。此外，左旋多巴的长期治疗由于“药效减退”期(其特征在于剂末运动波动)和药物诱导的运动障碍的发展而复杂化[Poewe等，2010]。PD相关的疼痛在这种关闭(OFF)期期间通常增加，并且患有运动障碍的患者常常具有增加的疼痛敏感性[Cheon等，2009；Sung等，2020]。
DDC(DDCI)和COMT(COMTI)的抑制剂通常在PD患者中用作左旋多巴的辅助剂，以增加左旋多巴的生物利用度及其向脑的递送，从而改善药效消退的症状，但可能加剧运动障碍[Müller，2015；Montioli等，2016]。根据WO01/68083，COMTI可用于治疗或控制任何来源的疼痛，包括急性和慢性疼痛。然而，支持这种主张的证据限于在炎性疼痛的两种动物模型(即改良的Randall-Sellitto测试和乙酸诱发的扭体测试)中使用硝替卡朋(nitecapone)和恩他卡朋(entacapone)。在中枢介导的镇痛的动物模型中的第三个实验(热板测试)表明了硝替卡朋和恩他卡朋的镇痛作用不是通过CNS介导的，而是通过一些(未确定的)外周机制来介导的。本领域技术人员知道，不同亚型的疼痛响应不同的治疗，并且在动物模型中对急性疼痛的作用不能表明在替代疼痛范式中的作用。
奥匹卡朋是第三代，每天一次的COMTI[Kiss等，2010；Almeida等，2013；Scott，2016；Fabbri等，2018]，其已显示在患有PD和剂末运动波动(BIPARK-I和BIPARK-II)的患者的两项关键研究中通常耐受良好并且在减少关闭(OFF)时间方面是有效的[Ferreira等，2016；Lees等，2017]。基于这些试验，奥匹卡朋在欧盟、USA、日本、澳大利亚和其他国家被批准作为PD和剂末运动波动[欧盟产品特征概述]或关闭(OFF)发作[USA处方信息]患者中左旋多巴/DDCI制剂的辅助疗法。尽管在BIPARK-II试验[Oliveira等，2015]和最近的OPTIPARK研究[Reichmann等，2020]中，在运动障碍协会非运动症状量表(NMSS)“杂项”领域(包括疼痛作为一个方面)中观察到奥匹卡朋的阳性信号，但作用比对于安慰剂观察到的作用更低(在BIPARK-II试验中)，并且没有可确定的对疼痛的特定作用。已知安慰剂激活多巴胺受体并在PD中诱导多巴胺样作用[dela Fuente-Fernández等，2002；Benedetti，2014；Colloca，2019；Lou，2020]，
发明概述
由于本发明人对奥匹卡朋的性质和作用的详细了解以及他们对与PD相关的疼痛问题的理解，本发明人选择研究当作为现有的左旋多巴/DDCI治疗的辅助疗法给药时，奥匹卡朋在具有剂末运动波动和相关疼痛的PD患者中的功效。这样的见解产生了如下所概述的本发明的构思。
第一个一般实施方案涉及奥匹卡朋(或其药学上可接受的衍生物)与左旋多巴(或其药学上可接受的衍生物)组合用于治疗帕金森病相关的疼痛。
第二个一般实施方案涉及奥匹卡朋(或其药学上可接受的衍生物)在制备药物中的用途，所述药物用于与左旋多巴(或其药学上可接受的衍生物)组合治疗帕金森病相关的疼痛。
第三个一般实施方案涉及一种治疗帕金森病相关疼痛的方法，包括将治疗有效量的奥匹卡朋(或其药学上可接受的衍生物)与治疗有效量的左旋多巴(或其药学上可接受的衍生物)组合施用于确定为患有帕金森病相关疼痛的患者。
附图简述
将参考附图详细描述本发明的实例，其中：
图1显示了在具有剂末运动波动和PD相关疼痛的PD患者中的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、干预试验的研究设计。注意到V2分成V2a和V2b。如果在V2a时开启/关闭(ON/OFF)日记条目不符合规定，则将重新训练患者正确使用日记，并且将访问V2b推迟3-4天。如果在V2a时日记完成令人满意，则在同一天立即执行V2b。在图1中，AE＝不良事件；DDCI＝多巴脱羧酶抑制剂；L-多巴＝左旋多巴；PD＝帕金森病；PSV＝研究后访问；V＝访问。
图2显示了研究评估的时间线。在图2中，CGI-C＝临床总体印象变化；DDCI＝多巴脱羧酶抑制剂；EMD＝清晨肌张力障碍；KPPS＝国王帕金森病疼痛量表(King’s Parkinson’s Disease Pain Scale)；L-多巴＝左旋多巴；MDS-NMS＝运动障碍协会赞助的非运动评定量表；MDS-UPDRS＝运动障碍协会赞助的统一帕金森病评定量表；PDQ-8＝8项帕金森病问卷；PGI-C＝患者的总体印象变化；PSV＝研究后访问；V＝访问。
实施方案详述
在第一个实施方案中，本发明提供奥匹卡朋(或其药学上可接受的衍生物)与左旋多巴(或其药学上可接受的衍生物)的组合，所述组合用于治疗帕金森病相关的疼痛。
在第二个实施方案中，本发明提供了奥匹卡朋(或其药学上可接受的衍生物)在制备药物中的用途，所述药物用于与左旋多巴(或其药学上可接受的衍生物)组合治疗帕金森病相关疼痛。
在第三个实施方案中，本发明提供了一种治疗帕金森病相关的疼痛的方法，包括将治疗有效量的奥匹卡朋(或其药学上可接受的衍生物)与治疗有效量的左旋多巴(或其药学上可接受的衍生物)组合施用于确定为患有帕金森病相关疼痛的患者。因此，第三实施方案的方法涉及确定不仅患有帕金森病而且患有帕金森病相关的疼痛并且因此将受益于本发明的患者的初始步骤。
对于上述三个实施方案中的每一个，以下段落阐述了本发明的优选方面。
主要适应症
本发明的主要目的是治疗帕金森病相关的疼痛。帕金森病相关的疼痛的严重程度可以使用国王帕金森病疼痛量表(KPPS)来测量。KPPS评估负荷并表征PD中疼痛的各种表型。它包括七个领域，包括共14项。所述领域是：
1.肌肉骨骼疼痛(关节周围疼痛(包括关节炎疼痛))；
2.慢性疼痛(全身性或器官特异性)；
3.波动相关疼痛(运动障碍性疼痛、“关闭(OFF)”肌张力障碍或全身性“关闭(OFF)”期疼痛)；
4.夜间疼痛(与腿部抽搐相关的疼痛或腿中随着运动而增加的令人不愉快的烧灼感，或与床上翻身困难相关的疼痛)；
5.口面疼痛(咀嚼时疼痛、夜间磨牙引起的疼痛或灼口综合征)；
6.变色、水肿/肿胀(四肢灼痛(通常与肿胀或多巴胺能治疗相关)或全身性下腹痛)；和
7.神经根疼痛(沿着四肢向下刺痛/针刺感)。
每个项目通过严重性(0，无到3，非常严重)乘以频率(0，从不到4，始终)来评分，得到0-12的子评分。总KPPS评分(理论范围为0-168)代表疼痛的症状负担[Chaudhuri等，2015]。
根据本发明的治疗导致患者在这七个领域中的一个或多个中的评分降低。将受益于本发明的特定群体是在KPPS中总评分大于或等于40的患者。优选地，根据本发明的治疗降低患者在KPPS中的总评分，优选降至小于或等于8的评分，更优选降至小于或等于10的评分，最优选降至小于或等于12的评分。
虽然帕金森病相关的疼痛不一定与剂末运动波动有关，并且可以在疾病的所有阶段发生，但优选待治疗的患者经历剂末运动波动。剂末运动波动(也称为“药效消退”现象)是众所周知的延长的左旋多巴治疗的结果。它们涉及可预测的在施用下一剂量的左旋多巴之前症状的再次出现或恶化。通常，这种症状的再次出现或恶化在最后一剂左旋多巴后3至4小时开始，因为药物的治疗效果逐渐消失。然后症状通常在服用下一剂左旋多巴后15至45分钟改善。
经历剂末运动波动的患者中，帕金森病相关的疼痛优选是与剂末运动波动相关的疼痛，如运动障碍性疼痛、“关闭(OFF)”肌张力障碍或全身性“关闭(OFF)”期疼痛。这种类型的疼痛的严重程度可以根据KPPS的领域3测量为波动相关的疼痛。将受益于本发明的特定群体是在KPPS的领域3中评分大于或等于12的患者。优选地，根据本发明的治疗降低患者在KPPS的领域3中的评分，优选降至小于或等于2的评分，更优选降至小于或等于3的评分，最优选降至小于或等于4的评分。所述降低可涉及一个或多个子领域-运动障碍性疼痛、“关闭(OFF)”肌张力障碍或全身性“关闭(OFF)”期疼痛的降低。
替换地，或另外地，帕金森病相关的疼痛是夜间疼痛。这种类型的疼痛的严重程度可以根据KPPS的领域4测量为夜间疼痛。将受益于本发明的特定群体是在KPPS的领域4中评分大于或等于8的患者。优选地，根据本发明的治疗降低了患者在KPPS的领域4中的评分，优选降至小于或等于0.5的评分，更优选降至小于或等于1的评分，最优选降至小于或等于2的评分。
患者组
患者患有帕金森病相关的疼痛，优选地，待治疗的患者也经历剂末运动波动。根据本发明治疗的此类患者在根据本发明的治疗之前可能已经经历每天最多8小时的平均每日关闭(OFF)时间，优选在根据本发明的治疗之前每天0.5至8小时、1至8小时、2至8小时、4至8小时、5至8小时。经历剂末运动波动的患者倾向于在根据本发明的治疗之前已经治疗了更长的时间段，例如超过1年，优选超过2年，更优选超过3年，甚至更优选超过4年，最优选超过5年。根据本发明待治疗的患者在根据本发明的治疗之前，例如在根据本发明的治疗之前超过1个月，优选超过3个月，更优选超过6个月，甚至更优选超过1年，最优选超过2年，可能已经经历运动症状和/或运动并发症，如伴有或不伴有运动障碍的运动波动。
优选的患者组包括那些仅在相对短的时间段内经历剂末运动波动的患者。根据本发明待治疗的此类患者在根据本发明的治疗之前可能已经经历每天最多4小时的平均每日关闭(OFF)时间，优选在根据本发明治疗之前每天最多3小时，更优选最多2小时，甚至更优选最多1小时，最优选最多0.5小时。仅经历相对短时间段的剂末运动波动的患者倾向于在根据本发明的治疗之前治疗较短的时间段，例如小于5年，优选小于4年，更优选小于3年，甚至更优选小于2年，最优选小于1年。根据本发明待治疗的患者在根据本发明的治疗之前，例如在根据本发明治疗之前小于2年，优选小于1年，更优选小于6个月，甚至更优选小于3个月，最优选小于1个月可能已经经历运动症状和/或运动并发症，例如伴有或不伴有运动障碍的运动波动。
次要适应症
除了患有帕金森病相关的疼痛之外，待治疗的患者还可能经历一种或多种另外的非运动症状，并且优选地，所述治疗也减轻这些症状中的一种或多种。非运动症状的严重程度可以使用运动障碍协会非运动量表(MDS-NMS)评估。MDS-NMS包括覆盖一系列关键PD相关和治疗相关的非运动症状的13个领域，以及非运动波动的子量表，其评估与八个领域的抗PD药物的时机相关的非运动症状的变化[Martinez-Martin等，2019；Chaudhuri等，2020]。优选地，根据本发明的治疗降低患者在MDS-NMS中的总评分。
除了帕金森病相关的疼痛(特别是在“关闭(OFF)”期间)之外，可能经历的特定非运动症状是焦虑，并且优选地，所述治疗也减轻了这种症状。优选地，治疗降低患者在MDS-NMS的领域B中的评分。
除了帕金森病相关的疼痛(特别是在“关闭(OFF)”期间)之外，可能经历的另一种非运动症状是抑郁，并且优选地，所述治疗也减轻了这种症状。优选地，治疗降低患者在MDS-NMS的领域A中的评分。
除了帕金森病相关的疼痛之外，可能经历的另一种非运动症状是睡眠障碍，并且优选地，所述治疗也减轻了这种症状。优选地，治疗降低患者在MDS-NMS的领域K中的评分。
治疗方案
在本发明的上下文中，短语活性成分的“药学上可接受的衍生物”是指无毒的并且在施用于患者后转化为活性成分本身的化合物。它包括药学上可接受的盐、溶剂化物和前药(例如酯)。
在本发明的上下文中，其中活性成分奥匹卡朋(或其药学上可接受的衍生物)与活性成分左旋多巴(或其药学上可接受的衍生物)组合施用，短语“组合”并不意味着两种活性成分必须以相同的剂量单位施用。实际上，它们甚至不需要在相同的时间点给予。因此，短语“组合”仅意指两种活性成分必须同时对患者发挥其药理学作用。因此，两种活性成分可以以相同或不同的剂量单位并且以相同或不同的给药频率同时、分开或顺序施用。
奥匹卡朋(或其药学上可接受的衍生物)的具体剂量和频率可由熟练的医师来确定。优选地，其每天施用一次。优选地，每个剂量相当于10至100mg的奥匹卡朋，更优选地相当于25至50mg的奥匹卡朋，且最优选地相当于50mg的奥匹卡朋。最优选的剂量和频率是50mg，每天一次。奥匹卡朋可以与食物和左旋多巴相互作用。因此，奥匹卡朋优选在餐前或餐后至少1小时和在左旋多巴之前或之后至少1小时施用。特别合适的给药点是就寝时间或接近就寝时间，例如睡眠前最多1小时。
左旋多巴(或其药学上可接受的衍生物)的具体剂量和频率可由熟练的医师来确定。优选地，每天施用三至十次。优选地，每个剂量相当于50至200mg左旋多巴，更优选相当于75至125mg左旋多巴，最优选相当于100mg左旋多巴。优选地，总日剂量相当于300至2000mg左旋多巴，更优选相当于500至1000mg左旋多巴。
左旋多巴治疗通常受益于使用DOPA脱羧酶抑制剂(DDCI)。因此，根据本发明的治疗优选涉及施用DDCI，优选选自卡比多巴或苄丝肼。DDCI的具体剂量和频率可以由熟练的医师来确定。优选地，每天施用三至十次。优选地，总日剂量相当于25至500mg的DDCI，更优选相当于75至250mg的DDCI。
实施例
下面描述举例说明本发明的临床研究。
研究设计
在具有剂末运动波动和PD相关疼痛(在研究开始前经历≥4周，在筛选和基线时在KPPS的领域3的评分≥12)的PD患者中进行IV期、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组、干预试验。它由1-周筛选期、24-周双盲治疗期和2-周随访期组成(图1)。筛选后，在访问(V)2时，合格的患者将1:1随机分配至奥匹卡朋50mg或安慰剂(PLC)，每天一次，同时继续目前的左旋多巴/DDCI治疗。由于奥匹卡朋增强左旋多巴的作用，因此可能需要在奥匹卡朋治疗的前几天或前几周内减少患者的左旋多巴/DDCI给药；因此，研究者可以根据需要减少左旋多巴/DDCI的每日剂量直至V4，同时保持每日摄入次数不变。如果需要，可以将给药增加回到基线剂量水平。V4后，左旋多巴/DDCI剂量不应改变，直到研究结束。抗PD治疗方案应在V1之前稳定至少4周(表1)，并在整个研究期间保持稳定(调整期期间左旋多巴/DDCI除外)。在研究期间不应开始新的抗PD药物。
慢性疼痛治疗应在V1前稳定至少4周(表1)，并且在研究期间不应开始新的止痛药，除了允许的救援药物(扑热息痛或曲马多)。如果由于止痛药相关的不良事件(AE)而需要，则可以在整个研究中减少止痛药的基线剂量，并且如果研究者发现剂量减少太多，则再次增加至基线剂量水平。将在第85±4天(V5)和第169±4天(V6)进行另外的访问。将对在V6收集的数据进行初步分析。将在第183±4天(V7)，即最后一次摄入研究药物(奥匹卡朋50mg或PLC)后约2周进行随访。要求提前中止的患者参加提前中止访问。在V6(或提前中止访问，如果适用的话)，研究者将安排患者的后续治疗(即，开具另外的奥匹卡朋或切换到另一种治疗)。
研究群体
纳入和排除标准列于下表1中。
研究评估
研究评估的概述在以下表2中呈现，并且在以下图2中列出了这些评估的时间安排。
功效
主要功效终点是KPPS的领域3(波动相关疼痛)中从基线的变化。KPPS评估负荷并表征PD中疼痛的各种表型。它包括七个领域，总共包括14项。每项通过严重程度(0-3)乘以频率(0-4)来评分，得到0-12的子评分。总KPPS评分(0-168)代表疼痛的症状负担[Chaudhuri等，2015]。
关键次要功效终点是运动障碍协会赞助的非运动评定量表(MDS-NMS)的领域B中(焦虑)从基线的变化。MDS-NMS包括覆盖一系列关键PD相关和治疗相关的非运动症状的13个领域，以及非运动波动的子量表，其评估与八个领域中的抗PD药物的时机相关的非运动症状的变化[Martinez-Martin等，2019；Chaudhuri等，2020]。
另外的次要功效终点包括KPPS和MDS-NMS的其他领域和总分、运动障碍协会赞助的统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第III和IV部分从基线的变化、帕金森病问卷(PDQ-8)从基线的变化、临床总体印象变化(CGIC)、患者总体印象变化(PGIC)、通过Hauser的PD日记的功能状态从基线的变化、清晨肌张力障碍从基线的变化和救援药物的使用(参见下表2)。
MDS-UPDRS是最初在20世纪80年代开发的UPDRS的修订版，并且评估PD的各个方面；它由四个部分组成：第IA部分和第IB部分，日常生活体验的非运动方面；第II部分，日常生活经验的运动方面；第III部分，运动检查；和第IV部分，运动并发症。PDQ-8(PDQ-39的简短形式)是患者报告的结果，其评估通常受到PD不利影响的功能和健康的八个方面：活动性、日常生活活动、情绪健康、羞耻、社会支持、认知、沟通和身体不适。它通过提供范围从0(良好健康)到100(不良健康)的单一评分来对总体健康状况进行评级。CGIC和PGIC分别是研究者和患者对自研究开始以来患者的总体状态已经改善或恶化的程度的评估，包括7点量表：(1，“非常大的改善”，2，“很大改善”，3，“最低限度改善”，4，“无变化”，5，“最低限度恶化”，6，“更糟”，7，“非常糟”)。Hauser的PD日记是患者每30分钟期间对他们的活动性的记录，分类为：睡眠；关闭(OFF)时间；开启(ON)时间无运动障碍；开启(ON)时间伴有不麻烦的运动障碍；或开启(ON)时间伴有麻烦的运动障碍。当评估清晨肌张力障碍从基线的变化时，研究者将询问患者他们是否在上周内经历任何清晨肌张力障碍(基于前一UPDRS版本的第35项)。患者将在日记中记录救援药物(扑热息痛或曲马多)的摄入量和频率。
安全性评估
安全性评估包括治疗紧急不良事件(TEAE)的发生率，以及生命体征、身体和神经学检查以及常规实验室参数相对于基线的变化(参见表2和图2)。
样本量计算
对于主要功效终点(在KPPS的领域3中从基线的变化)，与PLC的差异为3.0被认为是临床上有意义的。根据先前的研究[Rascol等，2016]，可以假设标准偏差(SD)为5.8。在双侧显著性α为0.05、功效为80％、治疗分配比为1:1以及采用上述假设的情况下，需要2×60＝120个可评估患者。假设退出率为15％，总共需要140名患者随机分组。随机分组将遵循1:1分配率(奥匹卡朋50mg或PLC)。
统计方法
功效评估将针对完整分析集进行分析，所述完整分析集定义为随机分组并且具有至少一次主要功效评估测量的所有患者。出于灵敏度目的，将另外分析符合方案集的功效评估，所述符合方案集定义为包括在完整分析集中的所有患者，其没有可能影响主要功效评估的主要方案偏差。将使用协方差分析(ANCOVA)来分析主要功效终点，其中治疗作为固定因素，且基线KPPS作为协变量，以证明奥匹卡朋50mg相对PLC的优越性。将通过治疗组使用适当的参数和非参数统计方法以探索性方式分析次要功效终点。每个治疗组将呈现描述性统计，包括95％置信区间。
将对安全集的安全性评估进行分析，所述安全集定义为服用至少一个剂量的研究产品的所有患者。TEAE将根据具有TEAE的患者的数量和百分比来总结。将使用绝对值的汇总统计和从基线的变化来汇总生命体征和实验室参数。针对身体和神经学检查将呈现汇总统计和转移表。将使用描述性统计来呈现人口统计和基线特征。
讨论
上述研究的稳健设计解决了目前缺乏基于左旋多巴的疗法在治疗PD相关疼痛中的可靠证据的问题。该研究的特征在于最近验证的PD疼痛特异性和非运动特异性量表(如KPPS和MDS-NMS)，其有助于记录先前不可能评估的PD相关疼痛的维度。例如，这可以允许检测疼痛与其他非运动症状(如抑郁、焦虑和失眠)以及自主神经功能障碍症状之间的潜在关联。开启/关闭(ON/OFF)日记与这些量表的伴随使用还可以允许在关闭(OFF)和开启(ON)状态期间更深入地了解疼痛。已知安慰剂激活多巴胺受体并在PD中诱导多巴胺样作用[delaFuente-Fernandez等，2002；Benedetti，2014；Colloca，2019；Lou，2020]，这在3个月的研究中通常仍然明显[Trenkwalder等，2015，Ferreira等，2016；Lees等，2017]，到6个月时趋于减弱[Borgohain等，2014；Hattori等，2020]。因此，6个月的研究过程及其双盲设计可能有助于将安慰剂作用与真实作用区分开来，特别是在评估疼痛时。
表1.纳入和排除标准
a根据英国帕金森病学会脑库临床诊断标准(2006)或帕金森病的运动障碍社会临床诊断标准(2015)。
b改良的Hoehn和Yahn分期。
c非典型帕金森征、继发性(获得性或症状性)帕金森征、帕金森叠加综合征(Parkinson-plus syndrome)。
d包括药物(如对乙酰氨基酚、阿片类药物、非甾体抗炎药、抗抑郁药、抗惊厥药、皮质类固醇)和非药物疗法(如经皮电神经刺激、生物电疗法)。
e可以包括缓释制剂。
f恩他卡朋、托卡朋、单胺氧化酶抑制剂(除了司来吉兰最多10mg/天[口服]或1.25mg/天[口服]，雷沙吉兰最多1mg/天，沙芬酰胺最多100mg/天)或具有抗多巴胺能作用的止吐药(多潘立酮除外)。
g要求继续口服避孕药的女性患者必须愿意在研究过程中另外使用非激素避孕方法。
h包括乳糖不耐受、半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良。
iChild-Pugh C级
DDCI，DOPA脱羧酶抑制剂；KPPS，国王帕金森病，疼痛量表；PD，帕金森病；V，访问。
表2.研究评估的概述
a扑热息痛或曲马多；b血液学，血清生化，妊娠试验。
CGIC，临床总体印象变化；KPPS，国王帕金森病疼痛量表；MDS-NMS，运动障碍协会赞助的非运动评定量表；MDS-UPDRS，运动障碍协会赞助的统一帕金森病评定量表；PD，帕金森病；PDQ-8，8项帕金森病问卷；PGIC，患者的总体印象变化；TEAE，治疗中出现的不良事件。
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Claims (21)
1.奥匹卡朋或其药学上可接受的衍生物与左旋多巴或其药学上可接受的衍生物的组合，其用于治疗帕金森病相关的疼痛。
2.根据权利要求1的用于所述用途的组合，其中患者在国王帕金森病疼痛量表(KPPS)中具有大于或等于40的总评分。
3.根据权利要求1或权利要求2的用于所述用途的组合，其中所述治疗降低患者在KPPS中的总评分，优选降至小于或等于8的评分，更优选降至小于或等于10的评分，最优选降至小于或等于12的评分。
4.根据权利要求1至3中任一项的用于所述用途的组合，其中待治疗的患者经历剂末运动波动。
5.根据权利要求4的用于所述用途的组合，其中所述帕金森病相关的疼痛是与剂末运动波动相关的疼痛。
6.根据权利要求5的用于所述用途的组合，其中所述与剂末运动波动相关的疼痛是根据KPPS的领域3的波动相关的疼痛。
7.根据权利要求6的用于所述用途的组合，其中待治疗的患者在KPPS的领域3中具有大于或等于12的评分。
8.根据权利要求6或权利要求7的用于所述用途的组合，其中所述治疗降低患者在KPPS的领域3中的评分，优选降至小于或等于2的评分，更优选降至小于或等于3的评分，最优选降至小于或等于4的评分。
9.根据权利要求1至4中任一项的用于所述用途的组合，其中所述帕金森病相关的疼痛是夜间疼痛。
10.根据权利要求9的用于所述用途的组合，其中所述夜间疼痛是根据KPPS的领域4的夜间疼痛。
11.根据权利要求10的用于所述用途的组合，其中待治疗的患者在KPPS的领域4中具有大于或等于8的评分。
12.根据权利要求10或权利要求11的用于所述用途的组合，其中所述治疗降低患者在KPPS的领域4中的评分，优选降至小于或等于0.5的评分，更优选降至小于或等于1的评分，最优选降至小于或等于2的评分。
13.根据前述任一项权利要求的用于所述用途的组合，其中待治疗的患者经历一种或多种另外的非运动症状，并且所述治疗减轻那些症状中的一种或多种。
14.根据权利要求13的用于所述用途的所述组合，其中所述治疗降低患者在运动障碍社会非运动量表(MDS-NMS)中的总评分。
15.根据权利要求13或权利要求14的用于所述用途的组合，其中待治疗的患者经历焦虑，并且所述治疗降低患者在MDS-NMS的领域B中的评分。
16.根据权利要求13至15中任一项的用于所述用途的组合，其中待治疗的患者经历抑郁，并且所述治疗降低患者在MDS-NMS的领域A中的评分。
17.根据权利要求13至16中任一项的用于所述用途的组合，其中待治疗的患者经历睡眠障碍，并且所述治疗降低所述患者在MDS-NMS的领域K中的评分。
18.根据前述任一项权利要求的用于所述用途的组合，其中所述组合还包含DOPA脱羧酶抑制剂(DDCI)，优选地选自卡比多巴或苄丝肼。
19.根据前述任一项权利要求的用于所述用途的组合，其中奥匹卡朋或其药学上可接受的衍生物每天施用一次，优选以相当于10至100mg奥匹卡朋的剂量，更优选以相当于25至50mg奥匹卡朋的剂量，并且最优选以相当于50mg奥匹卡朋的剂量施用。
20.一种治疗帕金森病相关疼痛的方法，包括将治疗有效量的奥匹卡朋或其药学上可接受的衍生物与治疗有效量的左旋多巴或其药学上可接受的衍生物组合施用于确定为患有帕金森病相关疼痛的患者。
21.奥匹卡朋或其药学上可接受的衍生物在制备药物中的用途，所述药物与左旋多巴或其药学上可接受的衍生物组合用于治疗帕金森病相关疼痛。
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