JP2007291011A - 炎症性腸疾患の予防又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】
毒性、副作用等の少なく、持続的摂取の可能な炎症性腸炎、例えば潰瘍性大腸炎の予防または治療剤を見いだすこと。
【解決手段】
グルコサミン塩を有効成分とする炎症性腸炎、例えば潰瘍性大腸炎の予防または治療剤に関するものである。
【選択図】なし
毒性、副作用等の少なく、持続的摂取の可能な炎症性腸炎、例えば潰瘍性大腸炎の予防または治療剤を見いだすこと。
【解決手段】
グルコサミン塩を有効成分とする炎症性腸炎、例えば潰瘍性大腸炎の予防または治療剤に関するものである。
【選択図】なし
Description
本発明は、グルコサミン塩を有効成分とする炎症性腸疾患の予防若しくは治療剤、特に経口投与用の炎症性腸疾患の予防若しくは治療剤に関するものである。
炎症性腸疾患の代表的な疾患である潰瘍性大腸炎は、大腸に炎症が起こり潰瘍を形成する慢性疾患である。症状として長期に下痢、血便が続き、長期間よくなったり悪くなったりする症状が持続する。原因はまだ解明されておらず、有力な説としては、腸管免疫寛容の障害のために、食物や腸内細菌に対して免疫反応が起き、持続的な腸炎が起きると考えられている。現在、根本的な治療法はなく、食事療法、下痢止め薬(抗コリン作用薬、ロペラミド又はジフェノキシレート等)又は抗炎症薬(アミノサルチル酸、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、プレドニゾロンなどのステロイド薬又はアミノサルチル酸等)、免疫抑制薬(アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン等)の使用などが行われている。
一方グルコサミンは甲殻類の外骨格などに含まれるキチンを塩酸等により加水分解して得られるものであり、変形性関節炎等の鎮痛作用及び症状の改善、美肌効果、血流改善効果等が認められている。そして副作用等もなく安全であることから、グルコサミンの塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩等のグルコサミン塩が広く食品添加物、医薬品添加物(緩衝剤など)や健康食品などとして、近年、特にその需要が急増している。しかしながら、グルコサミン若しくはその塩の炎症性腸疾患に対する作用、特に経口投与での効果については全く知られていない。
一方グルコサミンは甲殻類の外骨格などに含まれるキチンを塩酸等により加水分解して得られるものであり、変形性関節炎等の鎮痛作用及び症状の改善、美肌効果、血流改善効果等が認められている。そして副作用等もなく安全であることから、グルコサミンの塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩等のグルコサミン塩が広く食品添加物、医薬品添加物(緩衝剤など)や健康食品などとして、近年、特にその需要が急増している。しかしながら、グルコサミン若しくはその塩の炎症性腸疾患に対する作用、特に経口投与での効果については全く知られていない。
現在、潰瘍性大腸炎に使用されている前記薬剤は何れも副作用等の問題も有り、より安全で、副作用等もなく手軽に、経口で、長期に持続的投与若しくは摂取することができ、持続的効果の期待できる薬剤の開発が求められている。
本発明者等はキトサンの加水分解生成物で、毒性のほとんどないグルコサミン若しくはその塩の作用を種々研究した結果、グルコサミン若しくはその塩が経口投与において、炎症性腸疾患の代表的な疾患である潰瘍性大腸炎を抑制することを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は
(1)グルコサミン若しくはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
(2)炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である上記(1)に記載の炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
(3)経口投与剤である(1)又は(2)に記載の炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
に関するものである。
(1)グルコサミン若しくはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
(2)炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である上記(1)に記載の炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
(3)経口投与剤である(1)又は(2)に記載の炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
に関するものである。
本発明で使用するグルコサミン塩は毒性、副作用等もなく、かつ優れた潰瘍性大腸炎の抑制効果を有することから、炎症性腸疾患の予防、治療剤などとして極めて有用である。
本発明を以下により詳しく説明する。
本発明におけるグルコサミン若しくはその薬理学的に許容される塩(以下単にその塩若しくはグルコサミン塩とも言う)としては、遊離のグルコサミン又はその塩の何れも使用できるが通常はグルコサミンの安定性等の問題から、グルコサミン塩が使用される。グルコサミン塩としては薬理学的に許容されるものであれば特に制限はなく、無機酸塩、有機酸塩いずれも使用できる。一般的には硫酸塩もしくは塩酸塩等の無機塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩が使用され、本発明においては塩酸塩、クエン酸塩等が好ましい。
本発明におけるグルコサミン若しくはその薬理学的に許容される塩(以下単にその塩若しくはグルコサミン塩とも言う)としては、遊離のグルコサミン又はその塩の何れも使用できるが通常はグルコサミンの安定性等の問題から、グルコサミン塩が使用される。グルコサミン塩としては薬理学的に許容されるものであれば特に制限はなく、無機酸塩、有機酸塩いずれも使用できる。一般的には硫酸塩もしくは塩酸塩等の無機塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩が使用され、本発明においては塩酸塩、クエン酸塩等が好ましい。
本発明における炎症性腸疾患の予防又は治療剤はグルコサミン若しくはその塩単独でもよいが、通常はグルコサミン塩を坦体、賦形剤、助剤(嬌味剤、香料、甘味料、結合剤、緩衝剤)等の医薬用の添加剤と共に常法に従って、混合、製剤化され、製剤として使用されても、また、飲食品などに配合されて飲食品の形で使用されても良い。製剤としては液剤又は固形剤いずれでもよい。例えば錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、ゼリー剤等を挙げることができる。坦体又は賦形剤としては、水、糖類等を挙げることができる。これらにおけるグルコサミン又はその塩の含量は、特に限定はなく、通常0.2%(質量%:以下同じ)以上、好ましくは1%以上で、最大100%までよい。
本発明における炎症性腸疾患の予防又は治療剤は、炎症性腸疾患の予防又は治療用、特に潰瘍性大腸炎の予防又は治療用目的で使用される限り、グルコサミン塩単独、賦形剤などを混合して製剤化したもの、また飲食品などと混合したもの何れをも含むもので、炎症性腸疾患の予防又は治療用組成物と同義で使用される。本発明の予防又は治療剤は経口、注射、経腸その他経皮等いずれの方法でも投与可能であり、また、グルコサミンを添加した飲食品などとして摂取することもできる。本発明の予防又は治療剤は通常、経口投与が特に好ましい。従って、本発明によれば、グルコサミン又はその塩を、そのまま、又は賦形剤などを混合した経口用製剤、または飲食品などと混合した飲食品などとして、炎症性腸疾患の予防又は治療用に、経口で服用若しくは摂取するの好ましい。
本発明における炎症性腸疾患の予防又は治療剤は、炎症性腸疾患の予防又は治療用、特に潰瘍性大腸炎の予防又は治療用目的で使用される限り、グルコサミン塩単独、賦形剤などを混合して製剤化したもの、また飲食品などと混合したもの何れをも含むもので、炎症性腸疾患の予防又は治療用組成物と同義で使用される。本発明の予防又は治療剤は経口、注射、経腸その他経皮等いずれの方法でも投与可能であり、また、グルコサミンを添加した飲食品などとして摂取することもできる。本発明の予防又は治療剤は通常、経口投与が特に好ましい。従って、本発明によれば、グルコサミン又はその塩を、そのまま、又は賦形剤などを混合した経口用製剤、または飲食品などと混合した飲食品などとして、炎症性腸疾患の予防又は治療用に、経口で服用若しくは摂取するの好ましい。
グルコサミン塩を飲食品に配合して本発明における炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎の予防又は治療の飲食品等として摂取するする場合は、適当に飲食物と混合して摂取すれば良い。グルコサミン塩を混合しうる飲食物は特に限定されず、牛乳、乳酸飲料などの乳飲料、その他のドリンク剤等の飲料やハム、ソーセージ、菓子類、その他の加工食品等の食物などを挙げることができる。
これらの食品中におけるグルコサミン塩の含量は特に限定されないが通常食品全体に対して0.1% 以上、好ましくは0.3%以上、より好ましくは0.5%以上であり、上限は特に無いが味覚等の点から通常10%以下、好ましくは5%以下、更に好ましくは4% 以下である。
本発明の炎症性腸疾患の予防又は治療剤でのグルコサミン若しくはその塩の投与量は通常成人当たり1日0.3g以上、より好ましくは0.5g以上 更に好ましくは1g以上で、上限は毒性もほとんどないので特に制限はないが、通常20g以下、好ましくは10g以下、更に好ましくは5g以下程度である。大凡の目安としては、グルコサミンの血中濃度で0.1mM程度になるように投与するのが好ましい。
これらの食品中におけるグルコサミン塩の含量は特に限定されないが通常食品全体に対して0.1% 以上、好ましくは0.3%以上、より好ましくは0.5%以上であり、上限は特に無いが味覚等の点から通常10%以下、好ましくは5%以下、更に好ましくは4% 以下である。
本発明の炎症性腸疾患の予防又は治療剤でのグルコサミン若しくはその塩の投与量は通常成人当たり1日0.3g以上、より好ましくは0.5g以上 更に好ましくは1g以上で、上限は毒性もほとんどないので特に制限はないが、通常20g以下、好ましくは10g以下、更に好ましくは5g以下程度である。大凡の目安としては、グルコサミンの血中濃度で0.1mM程度になるように投与するのが好ましい。
本発明で使用するグルコサミン若しくはその塩は毒性、副作用等もなく、炎症性腸疾患における炎症を抑制することから、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎の予防及び/又は治療用の薬剤として、また飲食物等として炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎の予防用または治療用に摂取することもでき、種々の組成物等の形で、炎症性腸疾患の予防及び/又は治療剤として利用することができるものである。
次に、本発明を試験例及び実施例により、具体的に説明する。
試験例
1.使用動物:SPF SD系ラット(雄、5週齢)11匹を14日間予備飼育した後、ラットの体重を測定し、平均体重が大きく違わないように3群(薬剤無投与群:n=3、デキストラン硫酸ナトリウム( DSS)のみ投与群:n=4、DSS及びグルコサミン併用投与群:n=4)に分け、実験に用いた。各群の1匹の平均体重は薬剤無投与群(n=3)241.2g、DSSのみ投与群(n=4)235.1g、DSS及びグルコサミン併用投与群(n=4)243.1gであった。
試験例
1.使用動物:SPF SD系ラット(雄、5週齢)11匹を14日間予備飼育した後、ラットの体重を測定し、平均体重が大きく違わないように3群(薬剤無投与群:n=3、デキストラン硫酸ナトリウム( DSS)のみ投与群:n=4、DSS及びグルコサミン併用投与群:n=4)に分け、実験に用いた。各群の1匹の平均体重は薬剤無投与群(n=3)241.2g、DSSのみ投与群(n=4)235.1g、DSS及びグルコサミン併用投与群(n=4)243.1gであった。
2.潰瘍性大腸炎(UC)モデルの作成
SD系ラットにデキストラン硫酸ナトリウム(DSS, 分子量;36,000〜50,000、MP Biomedicals, Inc.)を一定期間投与することにより、潰瘍性大腸炎(UC)(モデル)が発症することが知られている(Surgery Frontier Vol.10, p66-70, 2003、Digestive Diseases and Sciences Vol.49, p1302-1310, 2004)。また、潰瘍性大腸炎の症状は一般的に何度か繰り返される。そこで本発明では、一回のDSSの休薬期間を挟んで、2回のDSS投薬期間を設け、潰瘍性大腸炎を発症させた。
最初のDSS投薬は、第1日目から第8日目まで4%DSS水溶液を自由に飲水させた。次にDSS休薬期間として、第9日目から第16日目まではDSSを含まない水を自由に飲水させた。
2回目のDSS投薬は、第17日目より第26日目まで、4%DSS水溶液を自由に飲水させた。
SD系ラットにデキストラン硫酸ナトリウム(DSS, 分子量;36,000〜50,000、MP Biomedicals, Inc.)を一定期間投与することにより、潰瘍性大腸炎(UC)(モデル)が発症することが知られている(Surgery Frontier Vol.10, p66-70, 2003、Digestive Diseases and Sciences Vol.49, p1302-1310, 2004)。また、潰瘍性大腸炎の症状は一般的に何度か繰り返される。そこで本発明では、一回のDSSの休薬期間を挟んで、2回のDSS投薬期間を設け、潰瘍性大腸炎を発症させた。
最初のDSS投薬は、第1日目から第8日目まで4%DSS水溶液を自由に飲水させた。次にDSS休薬期間として、第9日目から第16日目まではDSSを含まない水を自由に飲水させた。
2回目のDSS投薬は、第17日目より第26日目まで、4%DSS水溶液を自由に飲水させた。
3.グルコサミンの投与(グルコサミン及びDSSの併用投与)
グルコサミンとしてグルコサミン塩酸塩を用いて、DSS投与時は、その水溶液に、グルコサミン塩酸塩を、1%濃度となるように溶解し、DSSとグルコサミン塩酸塩の両者を含む水溶液を自由に飲水させた。また、DSS休薬中は、グルコサミン塩酸塩のみを1%濃度で蒸留水に溶解した、グルコサミン塩酸塩水溶液を自由に飲水させた。そして、試験期間中のグルコサミンのラット1匹あたりの投与量が400mg/日以上になるようにした。
グルコサミンとしてグルコサミン塩酸塩を用いて、DSS投与時は、その水溶液に、グルコサミン塩酸塩を、1%濃度となるように溶解し、DSSとグルコサミン塩酸塩の両者を含む水溶液を自由に飲水させた。また、DSS休薬中は、グルコサミン塩酸塩のみを1%濃度で蒸留水に溶解した、グルコサミン塩酸塩水溶液を自由に飲水させた。そして、試験期間中のグルコサミンのラット1匹あたりの投与量が400mg/日以上になるようにした。
4.大腸炎の評価
(1)上記投与期間中は、一日置き(一個所2日置き、最後は3日置き)に、ラットの便の状態及び出血の有無の観察、及びラットの体重測定を行い、Harry等の方法(Laboratory Investigation Vol. 69, p238-249, 1993)を少し改変して下記の基準に従って点数化し、病体の指標(Disease activity index)とした。その結果を表1に示す。
体重の減少%
1〜5%:1点、6〜10%:2点、11〜20%:3点、20%以上:4点
便の状態・・軟便:2点、下痢:4点
出血・・・有り:4点
(1)上記投与期間中は、一日置き(一個所2日置き、最後は3日置き)に、ラットの便の状態及び出血の有無の観察、及びラットの体重測定を行い、Harry等の方法(Laboratory Investigation Vol. 69, p238-249, 1993)を少し改変して下記の基準に従って点数化し、病体の指標(Disease activity index)とした。その結果を表1に示す。
体重の減少%
1〜5%:1点、6〜10%:2点、11〜20%:3点、20%以上:4点
便の状態・・軟便:2点、下痢:4点
出血・・・有り:4点
(2)試験終了時の大腸の重量及び長さ
大腸炎を起こしている場合には、炎症のため、大腸が肥大し、重量が増加し、長さが短くなる。そこで、上記薬剤の投与を終了後、48時間絶食させた後、ラットの大腸を摘出し、長さ(cm)と重量(mg/cm)を測定し、各群における平均重量及び平均長さを算出した。その結果を表2に示す。
大腸炎を起こしている場合には、炎症のため、大腸が肥大し、重量が増加し、長さが短くなる。そこで、上記薬剤の投与を終了後、48時間絶食させた後、ラットの大腸を摘出し、長さ(cm)と重量(mg/cm)を測定し、各群における平均重量及び平均長さを算出した。その結果を表2に示す。
4%DSSおよびglucosamamine投与終了後、48時間絶食した後、大腸を摘出し、長さと重量を測定した。
表1から明らかなように、DSSの最初の投与では多少の大腸炎を起こしている程度であるが、2回目のDSS投与の始まった翌日(18日目)以降、DSSのみの投与群では、スコアは4、5及び7と次第に増加し、以後7で横ばいになっているが、グルコサミン併用投与群においては、該スコアは1〜5の範囲に押さえられており、グルコサミンの併用投与により、モデルの大腸炎が抑制されていることが判る。また、表2においても、DSSのみの投与群では、薬剤無投与群に比べて、大腸の長さが4.12cm(約24%)も短くなって入るのに対して、グルコサミンの併用投与群では2.57cm(約15%)の短縮に改善されている。大腸の重量においても、DSSのみの投与群では、薬剤無投与群に比べて、重量増加が72mg有り、その重量は1.7倍程度になっているが、グルコサミンの併用投与群では、重量増加が27.7mgと半分以下に押さえられており、その重量は1.3倍程度の増加に改善されている。
D−グルコサミン塩酸塩 10g、サイクロデキストリン 5g、乳糖5gを蒸留水に溶解して全体を5リットルとして、本発明の潰瘍性大腸炎治療剤としての経口用液剤を得た。
D−グルコサミン塩酸塩 100g、カルメロースカルシウム15g、トウモロコシデンプン15g,ヒドロキシプロピルセルロース5gを均一に混合後,水を適宜添加し造粒した。造粒物にステアリン酸マグネシウム2gを添加、混合して,打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機により,杵径8mm,錠剤硬度9kgで打錠し,D−グルコサミン塩酸塩を含有する本発明の錠剤を製造した。該錠剤は潰瘍性大腸炎治療剤として使用される。
D−グルコサミン塩酸塩 1000mgソルビトール 6000mgオリゴ糖(日本食品加工株式会社製) 4500mgサイクロデキストリン 500mgレモン濃縮果汁(1/5) 200mgアスコルビン酸 100mg香料 50mg以上の成分を蒸留水に溶解して全体を50ccとして、潰瘍性大腸炎治療用のドリンク剤とした。
グルコサミンクエン酸塩40gとデキストリン10gからなグルコサミンクエン酸塩溶液500mlを凍結乾燥して、グルコサミンクエン酸塩含有粉末を得た。該粉末は、そのまま本発明における潰瘍性大腸炎治療用の粉末剤として使用できる。
Claims (3)
- グルコサミン若しくはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である請求項1に記載の炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
- 経口投与剤である請求項1又は2に記載の炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006120361A JP2007291011A (ja) | 2006-04-25 | 2006-04-25 | 炎症性腸疾患の予防又は治療剤 |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010150127A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Jiwa Pharmaceuticals Limited | Glucosamine formulations |
WO2013038776A1 (ja) * | 2011-09-15 | 2013-03-21 | 国立大学法人鳥取大学 | 炎症性腸疾患治療剤 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4006224A (en) * | 1975-09-29 | 1977-02-01 | Lescarden Ltd. | Method and agent for treating inflammatory disorders of the gastrointestinal tract |
-
2006
- 2006-04-25 JP JP2006120361A patent/JP2007291011A/ja not_active Abandoned
Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
US4006224A (en) * | 1975-09-29 | 1977-02-01 | Lescarden Ltd. | Method and agent for treating inflammatory disorders of the gastrointestinal tract |
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WO2010150127A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Jiwa Pharmaceuticals Limited | Glucosamine formulations |
WO2013038776A1 (ja) * | 2011-09-15 | 2013-03-21 | 国立大学法人鳥取大学 | 炎症性腸疾患治療剤 |
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