ES2316368T3 - Lactoalbumina para el tratamiento curativo de ulceras peptidicas. - Google Patents
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Abstract
Uso de alfa-lactoalbúmina para la fabricación de un agente antiulceroso para el tratamiento curativo de una úlcera péptica, en el que el agente antiulceroso incluye al menos 0,5 mg de alfa-lactoalbúmina por gramo de agente antiulceroso como principio activo del mismo.
Description
Lactoalbúmina para el tratamiento curativo de
úlceras peptídicas.
La presente invención se refiere a un agente
antiulceroso. Más específicamente, la presente invención se refiere
a un agente antiulceroso, que incluye
\alpha-lactoalbúmina como principio activo, que no
produce efectos secundarios.
Una úlcera (una úlcera péptica) es un daño
tisular resultado de una necrosis a una determinada profundidad de
la piel o de la membrana mucosa del esófago, estómago o duodeno, que
está causado directamente por el ácido clorhídrico o la pepsina de
los jugos gástricos inducido por el estrés, el alcohol, un agente
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) como la indometacina, o
similares.
Ejemplos específicos de agente antiulceroso
utilizado para el tratamiento de las úlceras incluyen un antiácido
que puede neutralizar el ácido gástrico, un agente anticolinérgico,
un bloqueante de receptores H_{2}, un inhibidor de la bomba de
protones y similares, que pueden suprimir la secreción de ácido
gástrico.
Aunque entre los ejemplos específicos de
antiácidos se incluyen hidrogenocarbonato sódico, carbonato de
magnesio, hidróxido de aluminio y una mezcla de los mismos, estos
presentan diversos problemas. Por ejemplo, deben tomarse a
intervalos frecuentes debido a la corta duración de su acción y la
formulación tiene una fuerte acción laxante cuando incluye magnesio
(Journal of Medicine, volumen 27, página 2272, 1991).
Es sabido que los agentes anticolinérgicos y los
bloqueantes de H_{2} convencionales (como la cimetidina) tienen
diversos problemas. Por ejemplo, su dosis de toxicidad aguda es
menor, los efectos secundarios están producidos por su unión a los
respectivos receptores en sitios distintos a los de las lesiones
(por ejemplo, es sabido que la cimetidina produce trastornos
hematológicos, trastornos hepáticos, trastornos renales, trastornos
endocrinos, trastornos mentales o nerviosos, trastornos digestivos e
hipersensibilidad) y se observan interferencias con otros agentes
(Journal of Medicine, volumen 27, página 2272, 1991; y DRUG in
JAPAN, editado por el Centro de Información Farmacéutica de Japón,
Jiho Inc., página 517, 1993).
Los inhibidores de la bomba de protones
convencionales también presentan problemas, como la generación de
carotenoides (Journal of Medicine, volumen 27, página
2272,1991).
Por el contrario, entre los ejemplos específicos
de agentes antiulcerosos que contienen una proteína o un péptido
como principio activo se incluyen secretina, somatostatina,
calcitonina, urogastrona y similares.
Además, ejemplos específicos de formulación
derivada de suero incluyen extracto de metanol del suero (solicitud
de patente japonesa no examinada, primera publicación Nº Sho
62-277327, que se refiere a partir de ahora en este
documento como Técnica Anterior 1), proteína de suero (solicitud de
patente japonesa no examinada, primera publicación Nº Hei
1-268644, que se refiere a partir de ahora en este
documento como Técnica Anterior 2) y producto de degradación de
proteínas de suero que se hidrolizan mediante una enzima (solicitud
de patente japonesa no examinada, primera publicación Nº Sho
56-32488, que se refiere a partir de ahora en este
documento como Técnica Anterior 3).
La formulación peptídica, como aquella con
secretina, somatostatina o calcitonina, presenta el problema de que
es necesario que se administre mediante inyección, la cual va
acompañada de dolor y resulta difícil su administración continua
(Journal of Medicine, volumen 27, página 2272, 1991).
Aunque la urogastrona es una formulación
peptídica para administración oral, presenta el problema de que la
cantidad de urogastrona que puede prepararse es limitada y que el
coste necesario para la preparación de urogastrona es alto debido a
que la materia prima a partir de la cual se prepara la urogastrona
mediante purificación es orina de yegua preñada. Además, la
administración de urogastrona tiende a producir efectos secundarios
como sensación de sed, náuseas, malestar de la región gástrica,
diarrea, estreñimiento y/o similares (DRUGS in JAPAN, editado por
el Centro de Información Farmacéutica de Japón, Jiho Inc., página
517, 1993).
Además, el extracto de metanol del suero
(Técnica Anterior 1) presenta el problema de que es difícil de
utilizar como material alimenticio, ya que el metanol no es
conveniente desde un punto de vista de salud alimentaria, y las
sustancias antiulcerosas preparadas a partir de otros sueros
(Técnicas Anteriores 2 y 3) presentan el problema de que su acción
antiulcerosa es insuficiente.
Por tanto, se está a la expectativa de agentes
antiulcerosos que no tengan los problemas ni los efectos secundarios
descritos anteriormente.
Es sabido que la
\alpha-lactoalbúmina es una proteína globular que
representa aproximadamente el 25% (porcentaje en peso; las mismas
unidades a continuación siempre que no se mencione específicamente
otra cosa) de las proteínas del suero, tiene un peso molecular de
aproximadamente 14.100 y participa en la síntesis de la lactosa
("Comprehensive Encyclopedia of Milk" editada por Kunio
Yamauchi y Kenkichi Yokoyama, Asakura-Shyoten Co.,
Ltd., página 35, 1992). Además, es sabido que la
\alpha-lactoalbúmina tiene propiedades
gelificantes y se incluye en alimentos para conseguir efectos de
enmascaramiento o de mejora de la calidad, así como en sustitutivos
de la albúmina, alimentos para amasar o similares ("'94 The
Present and the Future of Protein and Peptide Foods", Seed
Planning Co., Ltd., página 37, 1994).
El documento
EP-A0-361-348
describe una composición de un agente antiinflamatorio no esteroideo
que comprende un agente antiinflamatorio no esteroideo y albúmina
natural, y la cantidad de albúmina natural incorporada es del 50% o
superior.
El documento
EP-A-0.834.320 describe una
composición farmacéutica para el tratamiento de las lesiones
corneales y de la conjuntiva que contiene albúmina como principio
activo. Las úlceras corneales y similares, causadas por agentes
oftálmicos como agentes antiinflamatorios no esteroides se
proporcionan como ejemplos de "lesiones corneales y de la
conjuntiva". Sin embargo, las úlceras corneales y las úlceras
pépticas, que son el objeto de la presente invención, son
trastornos pertenecientes a campos técnicos completamente
diferentes.
KRISHNAN SRIRAM y col. ("Efficacy of enteral
diets in the prevention of stress induced gastric erosions in
rats" J. AMERIC. COLLEGE OF NUTRITION, vol. 6, Nº 2, 1987,
páginas 165-168) describen el tratamiento de ratas
con aproximadamente 1,3 g/kg de lactoalbúmina durante 24 h para la
prevención de la úlcera inducida por estrés.
Como resulta obvio a partir de la técnica
anterior descrita anteriormente, aunque se sigue a la expectativa
de agentes antiulcerosos de administración oral que tengan menos
efectos secundarios, todavía no se han descubierto sustancias que
tengan efectos superiores.
Como resultado de una amplia investigación que
tenía por objetivo obtener agentes antiulcerosos eficaces, los
inventores de la presente invención descubrieron que la
\alpha-lactoalbúmina tiene efectos antiulcerosos
curativos in vivo y, por tanto, han presentado la presente
invención.
La presente invención se realizó a la vista de
las circunstancias descritas anteriormente y un objeto de la
presente memoria descriptiva es proporcionar un agente antiulceroso
para administración oral que produzca pocos efectos secundarios.
Más exactamente, la presente memoria descriptiva se refiere al uso
de \alpha-lactoalbúmina en la fabricación de un
agente antiulceroso para el tratamiento curativo de una úlcera
péptica como se reivindica en la reivindicación 1 con realizaciones
preferidas en las reivindicaciones dependientes.
La presente memoria descriptiva, que puede
superar los problemas descritos anteriormente, es un agente
antiulceroso curativo que incluye
\alpha-lactoalbúmina como principio activo, en el
que la \alpha-lactoalbúmina se incluye en una
cantidad de al menos 0,5 mg por gramo de agente antiulceroso.
Además, la \alpha-lactoalbúmina se incluye más
preferiblemente como principio activo en una cantidad de 1 mg por
gramo de agente antiulceroso.
A continuación, la presente memoria descriptiva
se explicará en detalle.
La \alpha-lactoalbúmina
incluida como principio activo en un agente antiulceroso según la
presente memoria descriptiva puede prepararse mediante el
procedimiento convencional de precipitación con sulfato amónico (por
ejemplo, "New Edition of Modern Milk Engineering, Handbook"
escrito por Kinjirou Yukawa, Dairy Engineering Extension
Association, páginas 120 a 122, 1975). Para obtenerla más
fácilmente, puede utilizarse \alpha-lactoalbúmina
comercial (fabricada, por ejemplo, por Sigma, Co., Ltd.).
Además, también puede prepararse
\alpha-lactoalbúmina mediante el procedimiento del
cloruro de hierro (Journal of Food Science, volumen, 50, páginas
1531 a 1536, 1985), el procedimiento de ultrafiltración (solicitud
de patente japonesa no examinada, primera publicación Nº Hei
5-268879), el procedimiento de intercambio iónico
(patente japonesa Nº 2916047) o similares.
Como resulta obvio a partir de los experimentos
descritos a continuación, la \alpha-lactoalbúmina
presenta menos toxicidad, puede utilizarse de forma adecuada para
su administración oral y puede procesarse mediante procedimientos
bien conocidos para formar comprimidos, cápsulas, pastillas,
jarabes, medicamentos líquidos en ampollas, granulados, polvos o
similares. Además, la \alpha-lactoalbúmina puede
incluirse en alimentos como principio activo para preparar
alimentos que tengan propiedades antiulcerosas como una realización
de los agentes antiulcerosos.
Los agentes antiulcerosos que tienen diversas
formas de dosificación descritos anteriormente pueden prepararse
respectivamente añadiendo a la
\alpha-lactoalbúmina un vehículo farmacéuticamente
aceptable o puede utilizarse para obtener alimentos. Ejemplos
específicos del vehículo incluyen solventes acuosos, como agua
destilada, agua purificada, soluciones salinas y similares;
excipientes como L-glutamina, silicato de magnesio,
celulosa cristalizada, harina de trigo, harina de arroz,
D-sorbitol, dextrano, dextrina, almidón de maíz,
lactosa, almidón de patata, polvos de jarabe de almidón de maltosa
reducido, polvos de celulosa, D-manitol, sulfonato
de aminoetilo, fructosa, xilitol y similares; estabilizantes como
ascorbato sódico, L-arginina, arginato sódico,
ácido benzoico, edetato sódico, glicerina, gluconato cálcico,
condroitín sulfato sódico, \beta-ciclodextrina,
L-cistina, parahidroxibenzoato de etilo, pantotenato
cálcico, polifosfato potásico, polifosfato sódico, metil celulosa y
similares; soluciones tamponadoras de pH que contienen los
respectivos reguladores de pH, como ácido cítrico, citrato sódico,
citrato disódico, acetato sódico, ácido tartárico, hidróxido sódico,
hidrogenocarbonato sódico, lactato cálcico, hidrogenofosfato
sódico, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico,
dihidrogenofosfato potásico, ácido succínico, succinato sódico,
succinato disódico o similares; antioxidantes naturales, como ácido
ascórbico, tocoferol, acetato de tocoferol, vitamina E natural,
pirosulfito sódico, galato de propilo y similares; lubricantes,
como éster de ácido graso y sacarosa, lactosa, estearato cálcico,
monoestearato de glicerina y similares; emulsionantes, como
carrageno, éster de ácido graso y glicerina, estearato sódico,
lecitina de soja, propilenglicol, lecitina de yema de huevo, dodecil
sulfato sódico, éster de ácido graso y sorbitán, éster de ácido
graso y propilenglicol, y similares; edulcorantes, como té de
hortensia, sacárido isomerizado, jarabe de azúcar líquido, jarabe,
sacarina, azúcar blanca, miel, dextrosa, jarabe de almidón y
similares, y recubrimientos, como cápsula de gelatina y
similares.
Aunque la dosis de
\alpha-lactoalbúmina incluida en el agente
antiulceroso como principio activo se determina según la edad, el
estado del paciente o de forma similar, es necesario que se
administre por vía oral en cantidades de al menos 10 mg por kg de
peso corporal, de modo que muestre efectos antiulcerosos, como
resulta obvio de los experimentos descritos a continuación.
En el agente antiulceroso de acuerdo con la
presente memoria descriptiva es necesario que el contenido de
\alpha-lactoalbúmina incluido como principio
activo para obtener efectos antiulcerosos sea de al menos 0,5 mg
por gramo de agente antiulceroso. Además, la
\alpha-lactoalbúmina se incluye más
preferiblemente como principio activo en una cantidad de al menos 1
mg por gramo de agente antiulceroso.
Aunque la lactoalbúmina tiene efectos curativos
o preventivos sobre las lesiones de la membrana de la mucosa
gastrointestinal, el grado de los efectos depende de las causas de
las úlceras, como resulta obvio de los experimentos descritos a
continuación. Por ejemplo, el agente antiulceroso puede mostrar
efectos curativos o preventivos superiores frente a las úlceras
inducidas por estrés causadas por estrés o a las úlceras inducidas
por alcohol causadas por el alcohol, en comparación con úlceras
inducidas por un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) como
la indometacina.
A continuación, la presente invención se
explicará en detalle mediante experimentos.
Experimento
1
La finalidad de este experimento es estudiar los
efectos antiulcerosos de la presente invención en comparación con
la técnica anterior.
Ratas macho Wistar de 230 a 270 g de peso y 11
semanas de edad (obtenidas de Japan SLC Cia., Ltd.) se clasificaron
aleatoriamente en cinco grupos (compuesto cada uno por diez
ratas).
Agente de ensayo 1: agua destilada para
inyección (control preliminar).
Agente de ensayo 2: un agente antiulceroso en el
cual una sustancia antiulcerosa preparada de forma idéntica a la
del Ejemplo 1 descrito en la Técnica Anterior 1 se disuelve en agua
destilada a una concentración de 1 mg/ml.
Agente de ensayo 3: un agente antiulceroso en el
cual una proteína de suero comercial (fabricada por Mirai Inc.)
descrita en la Técnica Anterior 2, se disuelve en agua destilada a
una concentración de 1 mg/ml.
Agente de ensayo 4: un agente antiulceroso en el
cual un péptido hidrolizado, preparado de forma idéntica a la
descrita en los ejemplos 2 y 3 de la Técnica Anterior 3 y descrito
en el ejemplo 4 de la presente invención, se disuelve en agua
destilada a una concentración de 1 mg/ml.
Agente de ensayo 5: un agente antiulceroso de la
presente invención, en el cual una
\alpha-lactoalbúmina comercial (fabricada por
Sigma Co., Ltd.) se disuelve en agua destilada a una concentración
de 1 mg/ml.
El experimento se realizó según el procedimiento
descrito por Robert y col. (Gastroenterology, volumen 77, páginas
433 a 443, 1979). Es decir, las ratas se mantuvieron en ayuno
durante 24 horas y se les administró por vía oral cada agente de
ensayo a dosis de 10 mg de principio activo/kg de peso corporal. El
agente de ensayo 1 para control preliminar se administró por vía
oral a las ratas en cantidad de 10 ml/kg de peso corporal. Después
de 30 minutos, se administró por vía oral a las ratas una solución
de ácido clorhídrico y etanol [solución de ácido clorhídrico y
etanol (M=mol/dm^{3}) preparada mezclando una solución de cloruro
de hidrógeno (HCl) 500 mM y una solución de etanol al 75% en una
proporción de volumen 1:4)] a las ratas a una dosis de 5 ml/kg de
peso corporal.
Después de 1 hora, las ratas se sacrificaron
mediante inhalación de éter, el estómago de cada rata se extrajo
hasta la superficie corporal, se ligó la parte pilórica del estómago
y, a continuación, se extirpó el estómago. A continuación se
inyectaron 10 ml de una solución de formalina al 2% en el estómago
desde la porción del cardias del mismo, y el estómago se sumergió
posteriormente en la solución de formalina durante 10 minutos para
su fijación. A continuación la curvatura ventricular mayor del
estomago, fijado con formalina, se cortó para abrirla y se
determinó el grado de úlceras según el siguiente procedimiento.
Es decir, se determinó el área total de las
porciones lesionadas de la membrana mucosa de cada rata y, a
continuación, el grado de lesiones de la membrana mucosa de cada
rata (puntuación) se clasificó en seis grados según el área total
de la porción dañada como se muestra en la Tabla 1. Además, el grado
acumulativo, que es la suma total del grado de las lesiones de las
membranas mucosas de diez ratas en cada grupo; se calculó como
índice que muestra el grado de úlceras en cada grupo.
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Los resultados de este experimento se muestran
en la Tabla 2. Como queda claro a partir de la Tabla 2, el agente
de ensayo 5 de la presente invención tiene efectos antiulcerosos
superiores en comparación con los agentes del ensayo 2 a 4, que
incluyen cada uno un agente antiulceroso convencional.
Además, aunque se probaron otros tipos de
\alpha-lactoalbúmina en la misma forma, se
obtuvieron resultados similares.
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\newpage
Experimento
2
Este experimento se realizó para examinar la
toxicidad aguda de la \alpha-lactoalbúmina.
Ratas macho y hembra CD (SD) de seis semanas de
edad (obtenidas de Japan SLC Cia., Ltd.) se clasificaron respectiva
y aleatoriamente en tres grupos (compuesto cada uno de cinco ratas)
para su uso en este experimento.
La \alpha-lactoalbúmina
comercial (fabricada por Sigma Co., Ltd.) se disolvió en agua para
inyección (fabricada por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) para cada
concentración de 100 mg/ml y 200 mg/ml, que se administraron
respectivamente y por vía oral en cantidades de 1 ml por cada 100 g
de peso corporal (a cada dosis de 1.000 mg y 2.000 mg por kg de
peso corporal de la rata) a cada rata de cada grupo mediante una
única instilación oral a través de una sonda metálica con punta
redonda, para examinar la toxicidad aguda. Como control preliminar,
se administró sólo agua para inyección (fabricada por Otsuka
Pharmaceutical Co., Ltd.) de la misma forma a cada rata de ambos
grupos de machos y hembras.
Los resultados de este experimento se muestran
en la Tabla 3. Como queda claro a partir de la Tabla 3, no se
observó ninguna muerte en los grupos a los que se administró
\alpha-lactoalbúmina a dosis de 1.000 mg/kg de
peso corporal o 2.000 mg/kg de peso corporal, así como en el control
preliminar (0 mg/kg). Por tanto, se determinó que la DL_{50} de
\alpha-lactoalbúmina no era menor de 2.000 mg/kg
de peso corporal, lo que indicaba que la toxicidad de la
\alpha-lactoalbúmina era extremadamente baja.
Además, aunque se probaron otros tipos de
\alpha-lactoalbúmina de la misma forma, se
obtuvieron resultados similares.
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Experimento
3
Este experimento se realizó para examinar la
dosis eficaz de \alpha-lactoalbúmina.
Ratas macho Wistar de 230 a 270 g de peso y 11
semanas de edad (obtenidas de Japan SLC Cia., Ltd.) se clasificaron
aleatoriamente en cuatro grupos (compuesto cada uno por diez
ratas).
Como un agente de ensayo (un agente antiulceroso
que incluía la \alpha-lactoalbúmina de la presente
invención como principio activo) se disolvió
\alpha-lactoalbúmina comercial (fabricada por
Sigma Co., Ltd.) en agua destilada a una concentración de 1 mg/ml.
Como agente de ensayo para el control preliminar, se utilizó agua
destilada.
Este experimento se realizó de forma idéntica al
Ejemplo 1, excepto porque la \alpha-lactoalbúmina
incluida en los agentes de ensayo como principio activo se
administró respectivamente por vía oral a dosis de 0 mg/kg de peso
corporal (control preliminar), 1 mg/kg de peso corporal, 10 mg/kg de
peso corporal o 100 mg/kg de peso corporal.
Los resultados de este experimento se muestran
en la Tabla 4. Como queda claro en la Tabla 4, la
\alpha-lactoalbúmina muestra efectos
antiulcerosos significativos mediante administración oral a dosis no
inferiores a 10 mg por kg de peso corporal. A partir de estos
resultados, se determinó que la dosis eficaz para la administración
oral de \alpha-lactoalbúmina era de al menos 10 mg
por kg de peso corporal.
Además, aunque se probaron otros tipos de
\alpha-lactoalbúmina de la misma forma, se
obtuvieron resultados similares.
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Experimento
4
Este experimento se realizó con el propósito de
examinar la concentración requerida de
\alpha-lactoalbúmina en un agente antiulceroso de
la presente invención.
Ratas macho Wistar de 230 a 270 g de peso y 11
semanas de edad (obtenidas de Japan SLC Cia., Ltd.) se clasificaron
aleatoriamente en seis grupos (compuesto cada uno por diez
ratas).
Como agentes del ensayo (agentes antiulcerosos
que incluían la \alpha-lactoalbúmina de la
presente invención como principio activo), se disolvió
\alpha-lactoalbúmina comercial (fabricada por
Sigma Co., Ltd.) en agua destilada a cada concentración (contenido)
de 0,25 mg/ml, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml y 5 mg/ml. Como agente de ensayo
para un control preliminar, se utilizó agua destilada.
Este experimento se realizó de forma idéntica al
Ejemplo 1, excepto porque la \alpha-lactoalbúmina
incluida como principio activo en cada agente de ensayo se
administraba por vía oral respectivamente a dosis de 10 mg/kg de
peso corporal. La dosis para el control preliminar era de 0 mg/kg de
peso corporal.
Los resultados de este experimento se muestran
en la Tabla 5. Como queda claro en la Tabla 5, cuando la dosis se
fijó a la dosis mínima eficaz como se muestra en el Experimento 3
descrito anteriormente(en la proporción de
10 mg por kg de peso corporal) y la concentración de \alpha-lactoalbúmina se estableció a 0,25 mg/ml, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml o 5 mg/ml, los agentes del ensayo que incluían \alpha-lactoalbúmina a una concentración no menor de 0,5 mg/ml (0,5 mg/g cuando el peso específico del agua destilada es 1) mostraban efectos antiulcerosos. Además, los agentes del ensayo que incluían \alpha-lactoalbúmina a una concentración no menor de 1 mg/ml (1 mg/g cuando el peso específico del agua destilada es 1) mostraban efectos antiulcerosos significativos. A partir de estos resultados del ensayo, se identificó que la concentración de \alpha-lactoalbúmina incluida en un agente antiulceroso como principio activo se requería que fuera no menor de 0,5 mg por g.
10 mg por kg de peso corporal) y la concentración de \alpha-lactoalbúmina se estableció a 0,25 mg/ml, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml o 5 mg/ml, los agentes del ensayo que incluían \alpha-lactoalbúmina a una concentración no menor de 0,5 mg/ml (0,5 mg/g cuando el peso específico del agua destilada es 1) mostraban efectos antiulcerosos. Además, los agentes del ensayo que incluían \alpha-lactoalbúmina a una concentración no menor de 1 mg/ml (1 mg/g cuando el peso específico del agua destilada es 1) mostraban efectos antiulcerosos significativos. A partir de estos resultados del ensayo, se identificó que la concentración de \alpha-lactoalbúmina incluida en un agente antiulceroso como principio activo se requería que fuera no menor de 0,5 mg por g.
Además, aunque se probaron otros tipos de
\alpha-lactoalbúmina de la misma forma, se
obtuvieron resultados similares.
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Experimento
5
Este experimento se realizó con la finalidad de
examinar si los efectos antiulcerosos de un agente antiulceroso
según la presente invención dependen de la causa de las úlceras.
Ratas macho Wistar de 230 a 270 g de peso y 11
semanas de edad (obtenidas de Japan SLC Cia., Ltd.) se clasificaron
aleatoriamente en seis grupos (compuesto cada uno por diez
ratas).
Como agentes del ensayo (agentes antiulcerosos
que incluían la \alpha-lactoalbúmina de la
presente invención como principio activo), se disolvió la
\alpha-lactoalbúmina comercial (fabricada por
Sigma Co., Ltd.) en agua destilada a una concentración de 1 mg/ml
para su uso. Como agente de ensayo para el control preliminar, se
utilizó agua destilada.
(a) Procedimiento del ensayo 1 (Procedimiento
para la inducción de úlceras inducidas por alcohol)
Este experimento se realizó según el
procedimiento descrito por Robert y col. (Gastroenterology, volumen
77, páginas 433 a 443, 1979) de forma similar al Ejemplo 1. Es
decir, a ratas mantenidas en ayunas durante 24 horas se les
administró por vía oral cada agente a una dosis de 10 mg/kg de peso
corporal de un principio activo (grupo del ensayo número 1). El
agente de ensayo para el control preliminar se administró por vía
oral a las ratas en una cantidad de 10 ml/kg de peso corporal
(grupo de prueba número 2). Después de 30 minutos, se administró
por vía oral una solución de ácido clorhídrico y etanol [solución de
ácido clorhídrico y etanol (M=mol/dm^{3}) preparada mezclando una
solución de cloruro de hidrógeno (HCl) 500 mM y una solución de
etanol al 75% en una proporción de volumen 1:4] a las ratas a una
dosis de 5 ml/kg de peso corporal.
Después de 7 horas, las ratas se sacrificaron
mediante inhalación de éter, el estómago de cada rata se extrajo
hasta la superficie corporal, se ligó la porción pilórica del
estómago y, a continuación, se extirpó el estómago. A continuación
se inyectaron 10 ml de una solución de formalina al 2% en el
estómago desde su porción del cardias y éste se sumergió
posteriormente en la solución de formalina durante 10 minutos para
su fijación. A continuación la curvatura mayor ventricular del
estomago fijado con formalina se cortó para abrirla y se determinó
el grado de úlceras de forma idéntica al Ejemplo 1.
(a) Procedimiento del ensayo 2 (Procedimiento
para la inducción de úlceras inducidas por estrés)
Este experimento se realizó de forma idéntica al
Procedimiento 1 descrito anteriormente, excepto porque las úlceras
se indujeron según el procedimiento descrito por Takagi y Okabe
(Japanese Journal of Pharmacology, volumen 18, páginas 9 a 18,
1968). Es decir, a ratas mantenidas en ayunas durante 24 horas se
les administró por vía oral cada agente de ensayo a dosis de 10
mg/kg de un principio activo según el peso corporal (grupo de
ensayo número 3). El agente de ensayo para el control preliminar se
administró a las ratas en una cantidad de 10 ml/kg de peso corporal
(grupo de prueba número 4). Después de 30 minutos, cada rata se
mantuvo en una jaula restrictiva de acero inoxidable y se la dejó
en un tanque de agua a 23ºC, irguiéndose y sumergiéndose hasta una
profundidad coincidente con la parte inferior del proceso xifoide
del pecho de la rata.
Después de 7 horas, se sacó a cada rata del
tanque de agua y se determinó el grado de úlceras de forma idéntica
al Procedimiento 1 descrito anteriormente.
(c) Procedimiento de ensayo 3 (Procedimiento
para la inducción de úlceras causadas por un agente antiinflamatorio
no esteroideo).
Este experimento se realizó de forma idéntica al
Procedimiento 1 descrito anteriormente, excepto porque las úlceras
se indujeron de acuerdo con el procedimiento de Okabe y col.
(Japanese Journal of Pharmacology, volumen 29, páginas 670 a 673,
1968). Es decir, a ratas mantenidas en ayunas durante 24 horas se
les administró por vía oral cada agente de ensayo a dosis de 10 mg
de principio activo/kg de peso corporal según el (grupo de prueba
número 5). El agente de ensayo para el control preliminar se
administró por vía oral a las ratas en una cantidad de 10 ml/kg de
peso corporal (grupo de prueba número 6). Después de 30 minutos, se
administró por vía oral indometacina a dosis de 30 mg/kg de peso
corporal, que es un agente antiinflamatorio no esteroide
representativo.
Después de 7 horas, se determinó el grado de
úlceras de forma idéntica al procedimiento 1 descrito
anteriormente.
Los resultados de este experimento se muestran
en la Tabla 6. Como queda claro a partir de la Tabla 6, se reconoce
que las acciones antiulcerosas del agente antiulceroso según la
presente invención son diferentes según las causas de la inducción
de las úlceras, y la acción antiulcerosa sobre úlceras inducidas por
estrés causadas por estrés (grupo de prueba número 3) era superior
que sobre las úlceras causadas por indometacina que es un agente
antiinflamatorio no esteroideo (grupo del ensayo número 5).
Además, se observó que el agente antiulceroso
según la presente invención tenía una acción antiulcerosa superior
sobre las úlceras inducidas por alcohol causadas por alcohol (grupo
del ensayo número 1) en comparación con las acciones antiulcerosas
sobre las úlceras causadas por indometacina (grupo del ensayo número
5) y las acciones antiulcerosas sobre las úlceras inducidas por
alcohol causadas por alcohol (grupo del ensayo número 1) es
superior a las acciones antiulcerosas sobre las úlceras inducidas
por estrés (grupo del ensayo número 3).
Los resultados de los controles preliminares en
los procedimientos 1 a 3 (grupos del ensayo números 2, 4 y 6), en
cada uno de los cuales el grado acumulativo de lesiones sobre las
membranas mucosa tiene el mismo valor, muestran que los efectos
antiulcerosos obtenidos en los Procedimientos 1 a 3 pueden
compararse entre sí.
Además, aunque se probaron otros tipos de
\alpha-lactoalbúmina de la misma forma, se
obtuvieron resultados similares.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, la presente invención se
explicará con más detalle mediante experimentos.
\newpage
Ejemplo
1
Se prepararon comprimidos de un agente
antiulceroso que incluían las siguientes composiciones según el
procedimiento siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla que incluye
\alpha-lactoalbúmina, lactosa, almidón de maíz y
carboximetilcelulosa cálcica se amasó uniformemente con la adición
adecuada de agua purificada esterilizada y se secó a 50ºC durante 3
horas para obtener una sustancia seca. A continuación, se añadió
estearato de magnesio a la sustancia seca seguido de la mezcla y
formación de comprimidos según un procedimiento convencional usando
un mecanismo para fabricar comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se preparó un jarabe antiulceroso que incluye
los componentes siguientes según un procedimiento convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
3
Se preparó un medicamento antiulceroso en polvo
que incluían los componentes siguientes según un procedimiento
convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales descritos anteriormente se
mezclaron uniformemente y se prepararon como polvo según un
procedimiento convencional.
Como se describe anteriormente en detalle, la
presente memoria descriptiva se refiere a agentes antiulcerosos que
incluye \alpha-lactoalbúmina como principio activo
y puede lograr los efectos siguientes:
(1) Debido a que los agentes antiulcerosos
producen pocos efectos secundarios pueden administrarse durante un
tiempo largo.
(2) Debido a que la
\alpha-lactoalbúmina tiene propiedades de
resistencia al calor y tiene propiedades hidrosolubles que hacen
que sea estable en solución, es estable como agente.
(3) Debido a que los agentes antiulcerosos
pueden administrarse por vía oral, pueden administrarse fácilmente
con fines generales en comparación con la inyección.
(4) Debido a que la
\alpha-lactoalbúmina puede prepararse a partir de
materias primas relativamente baratas como leche o similares, puede
prepararse a gran escala.
Claims (7)
1. Uso de \alpha-lactoalbúmina
para la fabricación de un agente antiulceroso para el tratamiento
curativo de una úlcera péptica, en el que el agente antiulceroso
incluye al menos 0,5 mg de \alpha-lactoalbúmina
por gramo de agente antiulceroso como principio activo del
mismo.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
agente antiulceroso incluye de 0,5 mg a 50 mg de
\alpha-lactoalbúmina por gramo de agente
antiulceroso como principio activo del mismo.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que el
agente antiulceroso incluye al menos 1 mg de
\alpha-lactoalbúmina por gramo de agente
antiulceroso como principio activo del mismo.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que el
agente antiulceroso incluye un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que
el agente antiulceroso es un agente que se procesa en al menos uno
de entre comprimidos, cápsulas, pastillas, granulados o polvos.
6. El uso según la reivindicación 4, en el que
se selecciona al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable
entre el grupo compuesto por solventes acuosos, como agua destilada,
agua purificada y soluciones salinas; excipientes que comprenden
L-glutamina, silicato de magnesio, celulosa
cristalizada, harina de trigo, harina de arroz,
D-sorbitol, dextrano, dextrina, almidón de maíz,
lactosa, almidón de patata, polvos de jarabe de almidón de maltosa
reducido, polvos de celulosa, D-manitol, sulfonato
de aminoetilo, fructosa y xilitol; estabilizantes que comprenden
ascorbato sódico, L-arginina, arginato sódico, ácido
benzoico, edetato sódico, glicerina, gluconato cálcico, condroitín
sulfato sódico, \beta-ciclodextrina,
L-cistina, parahidroxibenzoato de etilo, pantotenato
cálcico, polifosfato potásico, polifosfato sódico y metil celulosa;
soluciones tamponadoras de pH que contienen los reguladores de pH
respectivos, que comprenden ácido cítrico, citrato sódico, citrato
disódico, acetato sódico, ácido tartárico, hidróxido sódico,
hidrogenocarbonato sódico, lactato cálcico, hidrogenofosfato sódico,
hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico,
dihidrogenofosfato potásico, ácido succínico, succinato sódico y
succinato disódico; antioxidantes que comprenden ácido ascórbico,
tocoferol, acetato de tocoferol, vitamina E natural, pirosulfito
sódico y galato de propilo; lubricantes que comprenden éster de
ácido graso y sacarosa, lactosa, estearato cálcico y monoestearato
de glicerina; emulsionantes, que comprenden carrageno, éster de
ácido graso y glicerina, estearato sódico, lecitina de soja,
propilenglicol, lecitina de yema de huevo, dodecil sulfato sódico,
éster de ácido graso y sorbitán y éster de ácido graso y
propilenglicol; edulcorantes que comprenden té de hortensia,
sacárido isomerizado, jarabe de azúcar líquido, jarabe, sacarina,
azúcar blanca, miel, dextrosa y jarabe de almidón, y recubrimientos
que comprenden una cápsula de gelatina.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, en el que la úlcera péptica es inducida por alcohol o
estrés.
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