ES2314738T3 - Composicion bioadhesiva con liberacion programada. - Google Patents

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ES2314738T3 ES05815499T ES05815499T ES2314738T3 ES 2314738 T3 ES2314738 T3 ES 2314738T3 ES 05815499 T ES05815499 T ES 05815499T ES 05815499 T ES05815499 T ES 05815499T ES 2314738 T3 ES2314738 T3 ES 2314738T3
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Abstract

Composición líquida viscosa de poder bioadhesivo reforzado, para una aplicación local en forma pastosa de liberación prolongada de un principio activo, caracterizada por el hecho de que ésta incluye: (i) al menos un excipiente bioadhesivo perteneciente a la familia de los carragenanos permitiendo la formación in situ de una película matricial de poder bioadhesivo reforzado mediante la creación de enlaces de complejación del excipiente bioadhesivo y uno de los componentes de las secreciones locales o de la mucosa, (ii) un medio de hidratación del agente matricial, (iii) al menos un principio activo, y (iiii) al menos un tensioactivo de la familia de los fosfolípidos que permite reforzar las propiedades bioadhesivas de los carragenanos.

Description

Composición bioadhesiva con liberación programada.
La presente invención se refiere al campo farmacéutico, cosmético y nutracéutico y más particularmente al campo de los sistemas bioadhesivos de liberación programada de los principios activos en el cuerpo humano.
El cuerpo humano está constituido por un cierto número de cavidades accesibles desde el exterior y recubiertas por mucosas. Estas mucosas son el foco de un cierto número de enfermedades o de infecciones locales. Es el caso de:
-
la mucosa bucal que se extiende desde la boca hasta el esófago pasando por la garganta;
-
la mucosa nasal que se extiende desde la nariz hasta la parte posterior de la garganta
-
la mucosa rectal que cubre la parte distal del intestino grueso
-
la mucosa vaginal
-
la mucosa ocular llamada córnea.
Estas mucosas tienen como particularidad de estar constantemente humedecidas por líquidos específicos de la mucosa en cuestión.
Estas secreciones tienen dos funciones mayores al nivel de la mucosa:
-
una función protectora de esta última con respecto a las agresiones exteriores
-
una función lubrificante.
Este es el caso del líquido lacrimal, de la saliva y de las secreciones vaginales.
La accesibilidad de estas mucosas desde el exterior permite por lo tanto un tratamiento local cuando sea requerido.
De hecho, existen numerosos productos para tratar las infecciones locales tales como:
-
pastillas para chupar en los tratamientos de llagas, de estomatitis, gingivitis, glositis, etcétera ...
-
geles y cremas para tratamientos bucales, vaginales, rectales (hemorroides), oculares,
-
líquidos para la vía nasal (soluciones nasales) y para la vía ocular (colirios).
Sin embargo estos productos tienen una duración de acción muy corta en el plano terapéutico debido a un "lavado" permanente de estas mucosas por las secreciones eliminando así el principio activo depositado in situ.
Esto implica por consiguiente unas administraciones locales repetidas que en ciertos casos no son muy agradables para el paciente. Como ejemplo, podemos citar las administraciones repetidas de colirio.
Además, para asegurar la remisión de la infección, el tratamiento local se asocia generalmente a un tratamiento sistémico.
Se entiende por "tratamiento sistémico" el aporte por vía sanguínea de un principio activo al interior de todo el organismo. Este aporte puede realizarse por administración directa en la circulación sanguínea (administración intravenosa) o por administración oral.
Como ejemplo de tratamiento local asociado a un tratamiento sistémico, se puede citar el caso del aciclovir, principio activo utilizado en el tratamiento del herpes.
El herpes es debido a un virus que se desarrolla tanto al nivel bucal, vaginal y ocular.
Esta afección es tratada localmente con cremas. En función de la gravedad de la afección, el tratamiento local está asociado a un tratamiento sistémico. En consecuencia, para un herpes ocular, el tratamiento local requiere 5 aplicaciones al día en el fórnix conjuntival del ojo. La posología en el caso de un herpes vaginal es idéntica. En casos graves de estas dos infecciones, una administración oral (administración sistémica) está asociada al tratamiento local.
De esta manera, resulta necesario, para la comodidad del enfermo, disponer de sistemas que permitan mantener una duración de acción local más importante que unas simples cremas, con el fin de reducir el número de aplicaciones diarias.
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De manera general, todo sistema que permite prolongar la acción del principio activo en el organismo es llamado "forma de liberación prolongada o programada".
Actualmente, tales sistemas han sido principalmente desarrollados para la vía oral. Estos son generalmente comprimidos o cápsulas conteniendo microgránulos. Estas formas de liberación prolongada o llamadas programadas son numerosas y pertenecen a distintas categorías en función de los excipientes utilizados para reducir la liberación de los principios activos. Estas son:
-
las formas matriciales. Estas son generalmente comprimidos a partir de los cuales el principio activo es liberado sea:
-
por erosión del soporte
-
por difusión a través de la red formada por los ingredientes del comprimido
-
las formas peliculadas. Estas son comprimidos tradicionales o microgránulos, que han sido expuestos a un revestimiento con la ayuda de sustancias que poseen propiedades particulares que permiten una liberación lenta a través de la membrana formada.
Un gran número de patentes han sido realizadas en este campo y están ligadas a los principios activos aplicados en esta forma.
Aparte de la vía oral, pocos sistemas de liberación prolongada han sido desarrollados.
Para la vía intravenosa, no existe este tipo de sistemas.
En el caso de la vía intramuscular, la prolongación de la acción es obtenida por inyección de una suspensión de partículas destinadas a solubilizarse progresivamente en el organismo. El ejemplo más conocido es el de la insulina: inyección intramuscular de partículas de insulina para una acción mínima de 24 horas.
Un segundo ejemplo es el de la administración de implantes en el caso de la hormonoterapia: depósitos de pequeños comprimidos a base de hormonas (progestativos) bajo la piel que están previstos para disolverse lentamente.
En cuanto a la vía cutánea un sistema de liberación prolongada ha sido desarrollado para una administración sistémica de principios activos: son los sistemas transdérmicos llamados "parche".
El ejemplo más conocido es el parche de nicotina para la abstinencia de los fumadores.
En el ámbito local existen muy pocas cosas.
La vía que ha sido objeto de una gran atención en este campo, es la vía ocular.
Un cierto número de productos ha sido desarrollado tales como:
-
geles solubles que reducen la liberación del principio activo debido a su viscosidad elevada. Esta viscosidad prolonga el tiempo de contacto del principio activo al nivel de la córnea y su tiempo de presencia en el fórnix conjuntival. Esta intensificación de la acción es debida a la deceleración de los procesos de eliminación al nivel del canal lacrimal, gracias a la viscosidad del producto. Estos geles son generalmente a base de moléculas poliméricas hidrosolubles tales como el alcohol polivinílico, derivados celulósicos y derivados acrílicos.
Como ejemplo se pueden citar los trabajos de:
-
WANG y HAMMARLUNG (1) sobre unos geles de alcohol polivinílico y de hidroxipropilmetilcellulosa conteniendo hipobromito de homatropina y teniendo un efecto miótico
-
HAAS y Coll. (2) sobre unos geles de metilcelulosa conteniendo pilocarpina
-
GOLBERG y Coll. (3) así como los de MANDELL y Coll. (4) y MARCH y Coll. (5) sobre los geles acrílicos de alta viscosidad conteniendo clorhidrato de pilocarpina
-
SCHOENWALD y Coll. (6) sobre los geles de Carbopol® conteniendo acetato de prednisolona
-
Otros polímeros pueden ser utilizados con el fin de retrasar la liberación del principio activo tales como el ácido algínico (Cartéol® LP), y las gomas gellan (Timoptol®).
En ciertos casos, se pondría en evidencia cierta bioadhesión de los materiales utilizados, al nivel de la córnea. Este sería el caso del Carbopol® (HO-WAH HUI y Coll. [7]). Pero el mecanismo de bioadhesión no sería perfectamente establecido.
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-
Emulsiones o seudo-látex. Son emulsiones conteniendo microesferas a base de acetoftalato de celulosa u otras como unos derivados polimetacrílicos, sobre las cuales está fijado el principio activo. Estas partículas en suspensión son depositadas en el fórnix conjuntival y liberan progresivamente el principio activo.
-
Unos insertos tales como:
-
matrices hidrófilas pretempladas o lentes hidrófilas que son consideradas como tanques ya que son capaces de hidratarse hasta aproximadamente el 85%. Sin embargo, la nueva liberación de un principio activo contenido en este depósito es rápida
-
implantes solubles erosionables impregnados de principios activos (placas ovales o bastoncillos). Dispuestos en el fórnix conjuntival, éstos se impregnan rápidamente de líquido lacrimal. La liberación del principio activo se realiza por disolución progresiva del soporte.
Un ejemplo concreto de este sistema es la especialidad Lacrisert® a base de d'hidroxipropilcelulosa.
En el caso presente, las emulsiones o pseudolátex así como los insertos, no son definidos como sistemas bioadhesivos de liberación prolongada. Su actividad prolongada proviene del hecho de que son mantenidos en su sitio al nivel del ojo en el fórnix conjuntival que en este caso tiene como función la de depósito de principios activos. A este nivel, ninguna combinación física o química está prevista con uno de los componentes biológicos del ojo.
En referencia a la mucosa nasal pocas cosas han sido exploradas debido a los efectos secundarios que puede suponer la aplicación de sustancias que, generalmente en el caso de las formas de acción prolongada, son productos:
-
insolubles en medio acuoso tales como las celulosas;
-
que presentan viscosidades no compatibles con las del organismo.
De esta manera, se puede temer un riesgo de paso de estas sustancias en las vías respiratorias que puede implicar una obstrucción de los bronquios y bronquiolos.
Sin embargo se han realizado estudios con el Carbopol® (NAGAI y Coll. [8] y CHU y Coll. [9]). La biodisponibilidad de los principios activos aumentaría durante una administración en el estado:
-
de polvos: mezcla principio activo/Carbopol®
-
y de hidrogeles.
La patente norteamericana US 4,226,848 revela la utilización de derivados celulósicos y de polímeros acrílicos para una aplicación nasal bioadhesiva.
Contrariamente a la vía ocular o a la vía nasal donde en la mayoría de los casos, las preparaciones bioadhesivas están presentadas en forma de geles o cremas, las formas llamadas bioadhesivas para la vía bucal se presentarían principalmente en forma de comprimidos o parches. Los ingredientes llamados bioadhesivos probados en este marco de aplicación son:
-
el Carbopol®
-
la hidroxipropilmetilcelulosa
-
el quitosán
-
y la goma arábiga.
Existen algunas formas pastosas cuyos principales excipientes bioadhesivos utilizados son:
-
los derivados celulósicos entre otros, la carboximetilcelulosa
-
glicéridos de pureza muy elevada que tienen la propiedad de gelificarse en contacto con la saliva
-
y el Carbopol®
Sin embargo aunque los comprimidos y los parches garantizan una liberación prolongada del principio activo en la cavidad bucal, el mantenimiento durante 8 horas de tal forma en la boca no es concebible para un paciente. Por otra parte las formas pastosas no resisten a la acción de "lavado" de la mucosa por la saliva y por lo tanto no son mantenidas in situ durante un período de 8 horas.
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En el caso de la vía vaginal, las formas que pueden ser aplicadas son idénticas a las de la vía bucal:
-
comprimidos
-
formas pastosas
Como se ha visto anteriormente, los comprimidos pueden presentar adecuadamente una liberación prolongada in situ.
Sin embargo, esta forma de administración no es práctica para el paciente y puede tener lugar un rechazo después de cierto tiempo.
En el caso de formas pastosas, nos encontramos de nuevo con los mismos excipientes bioadhesivos que los de la vía bucal u ocular. Sin embargo como para la vía bucal, las secreciones vaginales no permiten el mantenimiento en su sitio de estas preparaciones durante un largo periodo de acción.
Aparte de los supositorios, las formas aplicadas localmente al nivel rectal son generalmente cremas o geles para el tratamiento de las hemorroides. Esta vía puede ser utilizada también para una acción sistémica de principios activos, los cuales, cuando son administrados por vía oral, se degradan rápidamente al nivel hepático. La vía rectal evita este problema.
En la actualidad, muy pocas formas de liberación prolongada han sido desarrolladas para esta vía. Unos trabajos han sido realizados por HOSNY y coll.(10) utilizando como agente bioadhesivo, los Carbopol® para la administración por vía rectal de la indometacina.
De este modo, después de un estudio profundizado de la bibliografía en el campo de las formas de liberación prolongada, no se ha permitido poner en evidencia una solución eficaz para la obtención de una forma de liberación prolongada de larga duración, superior a 2 horas, debido al fenómeno de lavado de las mucosas por las secreciones locales.
Según este estado de hecho y para remediarlo, la invención propone un concepto original de composiciones líquidas viscosas destinadas a la realización de formas pastosas de acción y/o de liberación prolongada para aplicaciones locales. Estas composiciones son relevantes en la medida en que se obtiene la acción durable y/o la liberación prolongada del principio activo por la formación in situ de una película matricial de poder bioadhesivo reforzado, más o menos viscosa y biodegradable. Dicho carácter bioadhesivo reforzado es obtenido mediante una reacción de complejación del agente matricial con uno de los componentes de las secreciones locales o de la mucosa, produciendo bajo el efecto de un "lavado" permanente de las mucosas por las secreciones, una acción y/o una liberación en un período superior a 2 horas del principio activo disuelto o disperso previamente con la ayuda de solvente, dicha acción y/o liberación siendo modulable por incorporación de adyuvantes apropiados.
De esta manera, la presente invención tiene como objetivo la realización in situ, después de aplicar la preparación, de una película matricial de poder bioadhesivo reforzado y biodegradable, cuya acción y/o liberación del principio activo es, en la medida de las posibilidades, independiente del pH y/o independiente de la acción de las secreciones de las mucosas, en función de los excipientes utilizados para reforzar la solidez de dicha película matricial bioadhesiva.
La bioadhesión reforzada es tal que ésta es casi instantánea desde la aplicación sobre las mucosas.
Se entiende por "bioadhesión" la capacidad que tiene una sustancia biológica o sintética para "pegarse" a una membrana biológica o mucosa.
Se entiende por "reforzado" la creación de enlaces adicionales con el soporte representado por la mucosa, distintos de los que se han observado con los excipientes bioadhesivos clásicos.
Se entiende por "película matricial", la formación de una red tridimensional más o menos sólida, más o menos espesa, y más o menos porosa, en la que se incluye la sustancia activa.
Se entiende por "biodegradable" la degradación de un soporte generado por un mecanismo biológico tal como la acción de las enzimas pero también por un mecanismo de erosión mecánica debido al "lavado" de las secreciones del organismo.
Se entiende por "lavado" un paso repetido de una solución sobre un mismo soporte hasta el agotamiento total de este último.
Esta invención es aplicable tanto a las preparaciones destinadas a la mucosa bucal como a la mucosa nasal, vaginal, rectal y a la córnea.
Esta invención se basa en el hecho de que ciertas sustancias en estado sólido o en estado líquido tienen la propiedad de complejarse con ciertas moléculas de las mucosas cuando son aplicadas sobre estas últimas. Se realiza así la fijación del agente matricial en la superficie de las mucosas formando así una red tridimensional cuya acción y/o a partir de la cual el principio activo se difunde progresivamente con el tiempo. Las sustancias aplicadas son principalmente materias de origen natural muy utilizadas en el campo farmacéutico, cosmético y dietético.
Se entiende por "complejar" la formación de un enlace químico distinto de los enlaces hidrógenos encontrados con la mayoría de otros agentes llamados bioadhesivos. Este enlace se caracteriza por el hecho de que su energía es intermedia entre la energía de un enlace de covalencia y la energía de un enlace hidrógeno produciendo así una estructura más resistente al fenómeno de "lavado".
De este modo, la invención tiene como objeto una composición líquida viscosa de poder bioadhesivo reforzado, para una aplicación local en forma pastosa de liberación prolongada de un principio activo, caracterizada por el hecho de que incluye al menos un agente matricial, un medio de hidratación del agente matricial, al menos un principio activo y al menos un tensioactivo de la familia de los fosfolípidos que permite reforzar las propiedades bioadhesivas de los carragenanos.
La obtención de dichas películas matriciales bioadhesivas de liberación prolongada que forman el objeto de la presente invención requiere sustancias llamadas agentes matriciales, las cuales en contacto con las mucosas, presentan un poder bioadhesivo reforzado.
Estas sustancias pueden ser utilizadas solas y se crea una película viscosa o una estructura más o menos sólida, en la cual el o los principios activos son disueltos o dispersos.
Estas mismas sustancias pueden ser utilizadas en asociación con otros excipientes teniendo como objetivo de reforzar la estructura de dicha película matricial y su propiedad bioadhesiva.
En asociación con otros excipientes, estos agentes matriciales tienen como función la de "aglutinante".
Se entiende por "aglutinante" unas sustancias que actúan como cementos entre las partículas de una red con el fin de reforzar una estructura más o menos sólida.
En consecuencia, estas sustancias matriciales impiden la dispersión de los otros excipientes al interior de las secreciones del organismo por su encerramiento en la ganga viscosa o la estructura esponjosa formada en la superficie de la mucosa.
De esta manera, en función de la solidez de la película matricial obtenida, la acción de dicha película o la liberación de un principio activo incluido en tal sistema puede variar entre 1 a 48 horas en función del sitio de acción de dicha preparación.
Preferiblemente según la invención, el tiempo de liberación del principio activo está comprendido entre 2 y 12 horas para las vías bucal, nasal y ocular y el tiempo de liberación del principio activo es superior a 12 horas para la vía vaginal.
Los agentes matriciales que permiten obtener dichas películas y que actúan como "aglutinante" pertenecen a la clase de los polímeros naturales, los polisacáridos:
Los polisacáridos retenidos en el marco de esta invención son los carragenanos.
Los carragenanos son conocidos desde hace más de 600 años en el campo médico y en la alimentación, en particular por su propiedad original que consistía en gelificar la leche por simple calentamiento.
Estos son polisacáridos, poliméros de la galactosa más o menos sulfatados.
Los carragenanos son extraídos de diferentes algas: Chondrus crispus, Gigartina stellata, Gigartina acicularis, Gigartina skottsbergii, Gigartina pistillata, Gigartina chamissoi, Iridea, Eucheuma cottoni, Eucheuma spinosum.
El método de extracción aplicado lleva a diferentes tipos de carragenanos cuyo esqueleto de base es una cadena de residuos D-galactosa ligados alternativamente en \alpha-(1-3) y \beta-(1-4).
Las distintas cualidades son debidas a la cantidad y a la posición de los grupos sulfatos y a la presencia o no de un puente 3,6 anhidro sobre la galactosa ligada en 1 y 4.
La proporción de los diferentes grupos sulfatos y del puente 3,6 anhidrogalactosa ha permitido aislar diferentes tipos de carragenanos. Estos son los iota-, kappa-, lambda-, beta-, nu- y mu-carragenanos.
Las formas lambda- presentan muchas agrupaciones azufradas comparadas con las formas kappa-. Las formas iota- son intermedias.
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Las formas mu- y nu- están presentes en cantidades más pequeñas y son consideradas como impurezas disminuyendo el efecto gelificante de las formas iota- y kappa-.
Los tipos de carragenanos retenidos para la presente invención son los lambda- y los iota-carragenanos.
Comparados con los kappa-carragenanos, los lambda- y los iota- carragenanos no presentan ningún fenómeno de sinéresis.
Los lambda-carragenanos no presentan propiedades gelificantes sino espesantes.
En el caso de los iota-carraghenanos, la propiedad gelificante se desarrolla sólo si la preparación es expuesta al calor.
Sean los iota- o los lambda-carragenanos, se trata de sustancias hidrocoloides ávidas de agua.
En consecuencia, en contacto con las mucosas, estas sustancias tendrán la posibilidad de desarrollar propiedades bioadhesivas como los excipientes bioadhesivos tradicionales tales como el Carbopol® a la carboximetilcelulosa, los cuales también, son definidos como polímeros susceptibles de formar redes tridimensionales más o menos sólidas.
El mecanismo tradicional de bioadhesión de los excipientes llamados bioadhesivos es definido como una interacción de dicho excipiente con el moco que cubre las mucosas del organismo. Este moco es generalmente extremadamente hidratado y presenta cierta viscosidad debido a la presencia de una glicoproteína, la mucina.
Por su naturaleza química, polímeros de peso molecular elevado, estos excipientes llamados bioadhesivos son ávidos de agua. De esta manera, en contacto con las mucosas, estos polímeros se inflan rápidamente con la creación de enlaces hidrógenos entre las agrupaciones hidrófilas del polímero y las del moco y entre otros las de la mucina. De esta manera, se forma una red tridimensional procedente de una interacción polímero/mucina.
Sin embargo los enlaces hidrógenos son enlaces de energía débil. En consecuencia una dilución del medio o un "lavado" constante de un soporte va a producir una ruptura rápida de estos enlaces disminuyendo así el carácter bioadhesivo de estos excipientes.
En cambio, en el caso de los iota- y lambda-carragenanos, el carácter bioadhesivo es denominado "reforzado" ya que excepto la creación de los enlaces hidrógenos observada con los excipientes tradicionales, otros enlaces son formados con el soporte.
De hecho, se ha mencionado que los iota- y lambda-carragenanos poseían agrupaciones sulfatos sobre el esqueleto de la molécula. Estas agrupaciones químicas son muy reactivas y producen reacciones de complejación con ciertas moléculas que poseen protones libres sobre algunos de sus átomos como el nitrógeno y el azufre. Debido a la presencia de estos protones libres, N^{2+} o S^{4+}, unas agrupaciones aniónicas tales como las agrupaciones sulfatos de los carragenanos, SO_{4}^{2-} reaccionan muy fuertemente con estas moléculas.
De este modo los iota- y lambda-carragenanos en contacto con la mucina y mucosa, portadoras en ambos casos de átomos de nitrógeno, van a producir una red tridimensional constituida:
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por enlaces hidrógenos creados entre las agrupaciones OH del polisacárido y las de la mucina y del agua presente en el moco
-
por enlaces de complejación entre las agrupaciones sulfatos del polisacárido y los átomos de nitrógeno de la mucina y de la mucosa.
El carácter bioadhesivo "reforzado" ha sido puesto en evidencia por un estudio comparativo entre el Carbopol® 934P NF y los lambda-carragenanos (Benvisco® LPB 2301).
El estudio se apoya en la realización de 2 soluciones con una viscosidad definida de 3000 mPa.
La viscosidad de la solución no ha sido elegida arbitrariamente sino en función de las propiedades mecánicas finales de la solución: solución fácilmente difundible (aplicable con spray).
De este modo para una viscosidad de 3 Pa\cdots (3000 cPs), las concentraciones de agentes bioadhesivos son:
-
2,0% para los lambda-carragenanos.
-
0,6% para el Carbopol®
Más allá de estos valores, los productos obtenidos ya no tienen el aspecto de soluciones viscosas sino de geles.
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Al contrario de todos los estudios realizados sobre la bioadhesividad, en soporte de acero inoxidable, el estudio de la bioadhesividad de estas soluciones ha sido realizado sobre una membrana biológica de celulosa (membrana osmótica) impregnada de una solución de mucina al 5% en un tampón fosfato pH 6.8.
La impregnación de la membrana es efectuada durante los 30 segundos antes del depósito de las soluciones.
La impregnación de la membrana es tal que una película líquida se forma en la superficie de esta última simulando de este modo lo que se pasa al nivel de las diferentes mucosas: aspecto húmedo de las mucosas.
0,5 ml de la solución que debe ser probada son depositados en la superficie de esta membrana impregnada, a 6 cm del borde inferior.
El carácter "reforzado" de la bioadhesividad es verificado por un "lavado" del depósito por un medio tamponado de pH 6.8 simulando las diferentes secreciones del organismo.
El "lavado" de estos depósitos es realizado mediante el uso del aparato de disgregación de los comprimidos descritos en la Farmacopea europea, 4ª edición.
Este aparato describe un movimiento de vaivén de arriba hacia abajo a razón de 30 por minutos y de una amplitud de 12 cm.
La membrana impregnada es fijada sobre un soporte rígido (placa de vidrio), éste mismo fijado a la vertical sobre la palanca describiendo el movimiento de vaivén.
El aparato de disgregación así como un cronómetro, son puestos en funcionamiento cuando el exceso de depósito comienza a gotear en la parte inferior de la membrana.
Excepto el estudio comparativo hecho entre el Carbopol® y los lambda- carragenanos sobre la membrana impregnada, un estudio paralelo ha sido realizado sobre una membrana simplemente humedecida.
Se entiende por "simplemente humidificada" la ausencia de película acuosa en la superficie de la membrana.
De manera totalmente inesperada, los lambda-carragenanos en contacto con la película líquida en la superficie de la membrana biológica presentan un tiempo de contacto claramente más importante que el Carbopol® dispuesto en las mismas condiciones.
Una diferencia significativa de 2 minutos 36 segundos (2'36'') es observada en el caso del Carbopol®, entre los tiempos de contacto sobre membrana simplemente húmeda y sobre membrana impregnada contra una diferencia no significativa de 1 minuto 45 segundos (1'45'') para los lambda-carragenanos.
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Esta diferencia de comportamiento es aún más significativa debido a que los carragenanos tienen un comportamiento reológico completamente diferente al del Carbopol®.
De hecho, las preparaciones liquidas a base de carragenanos se caracterizan por ser productos newtonianos es decir que fluyen libremente bajo el efecto de su única masa, lo que no es el caso del Carbopol.
Por otra parte estos mismos productos se caracterizan también por ser unas soluciones tixotropas, es decir que bajo el efecto de una agitación, dichas soluciones que presentan el aspecto de un sólido en reposo, se licuan rápidamente. Esta propiedad no es observada con el Carbopol.
De este modo después del depósito de la solución de carragenanos en la superficie de la membrana húmeda, este flujo ha sido observado claramente desde la disposición en posición vertical del soporte y se ha mantenido desde la puesta en marcha del aparato. En cambio, en el caso del Carbopol®, este flujo era claramente menos importante después de la puesta en funcionamiento del aparato.
Sin embargo, de manera inesperada, sobre membrana impregnada, la película líquida móvil en la superficie de la membrana, libre de cualquier flujo en posición vertical, ha visto su flujo obstaculizado por la presencia de los carragenanos en su superficie. Al contrario de los resultados observados sobre la membrana húmeda, el flujo del depósito es prácticamente inexistente cuando se pone en funcionamiento el aparato.
En el caso del Carbopol®, un resultado inverso es observado. El flujo de la película líquida en la superficie de la membrana no es obstaculizado llevando consigo el depósito efectuado.
Esta propiedad de bioadhesividad ha sido demostrada también por el registro de los tiempos de flujo de una solución a base de carragenanos en un plano inclinado a 45º cubierto con la misma membrana biológica impregnada o no con mucina. Unas diferencias de tiempo significativas han sido determinadas entre el flujo sobre membrana no impregnada y sobre membrana impregnada.
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Si los carragenanos constituyen el objeto de un cierto número de patentes en los campos más diversos, distintos de la farmacia, la cosmética y la dietética, estos últimos son sin embargo poco utilizados en la realización de las formas de liberación prolongada y aún menos en la realización de un sistema bioadhesivo de liberación prolongada.
De hecho, en el campo de las formas de liberación prolongada podemos citar entre otras, la solicitud internacional WO 03101424 en la que se mencionan los carragenanos para la realización de matrices de liberación prolongada que se presentan en forma sólida.
En el caso de la patente US 6,355,272, los carragenanos son complejados con el principio activo que es liberado progresivamente en el tiempo al nivel del tubo digestivo.
En el mismo orden de ideas, la solicitud internacional WO 0100177 protege la asociación amoxiciclina/carragena-
nos en vista de una liberación prolongada del antibiótico.
La solicitud FR2542616 describe una composición para la aplicación local a las mucosas, en particular a las mucosas orales y genitales, comprendiendo un antibiótico y un carragenano.
Hércules en su patente US 6,358,525 protege composiciones diferentes a base de hidroxipropilcelulosa y de un hidrocoloide tal como los carragenanos, con el fin de reducir la puesta a disposición de las sustancias activas en el organismo.
La solicitud de la patente US2004019010 utiliza los geles de carragenanos como sustituto del humor vítreo del ojo en las cirugías oculares, como la catarata. El humor vítreo es sustituido por esos geles que, progresivamente con el paso del tiempo, ven su viscosidad reducida para evitar una presión intraocular demasiado fuerte. A estos geles pueden estar asociadas sustancias activas como antiinflamatorios, antibióticos, etcétera, que impiden por lo tanto todas las complicaciones consecutivas a la operación.
La patente US 5,403,841 protege los carragenanos para la aplicación oftálmica de ciertos principios activos. En el caso presente, no se ha reivindicado una bioadhesión de los carragenanos sino un aumento casi instantáneo de la viscosidad de la solución a base de carragenanos instilada en el ojo.
De la misma manera la patente EP424043 indica la utilización de los carragenanos para aumentar el tiempo de liberación de los principios al nivel del ojo. Este resultado se debería a un aumento de la viscosidad del líquido lagrimal por interacción de los carragenanos con las proteínas de las lágrimas, por ejemplo las lisozimas. En ningún caso se describen los procesos de interacción. De hecho, no hay ninguna mención sobre:
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creación de enlaces hidrógenos
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reacción de complejación
-
reacción de precipitación que puede ser también un mecanismo de aumento de la biodisponibilidad por formación de microcristales in situ.
Por otra parte, no se menciona en absoluto una actividad bioadhesiva de estos preparados al nivel de la córnea cuya capa exterior está cubierta por una mezcla de lípidos y de mucina.
Al nivel bucal, se menciona en la patente US 5,672,356 la utilización de los carragenanos como agente gelificante de retraso de la liberación del principio activo, la bioadhesión estando proporcionada por el copolímero de éter metilvinílico y de anhídrido maléico.
Al nivel del esófago, la patente US 6,610,667 protege una composición cuyo principal agente de bioadhesión es el alginato y tiene un grado menor que otros hidrocoloides como la goma xanthan, los galactomananos, los glucomananos y los carragenanos. La aplicación se centra principalmente entorno a la asociación alginato/goma xanthan o alginato/galactomananos o glucomananos. Por otra parte el esófago no llega a ser una cavidad a la que se pueda acceder fácilmente desde el exterior.
La solicitud internacional W02004/075920 utiliza los carragenanos como vector de principios activos al nivel pulmonar con el fin de retrasar su liberación. Aquí también, los pulmones no deben ser considerados como una cavidad de la misma manera que la cavidad bucal, vaginal, rectal, donde resulta difícil de acceder desde el exterior. Por otra parte las secreciones pulmonares son claramente menos importantes que aquellas observadas a partir de las glándulas salivares o lagrimales.
Otras patentes como la patente EP1452168 tienen como objeto las aplicaciones cutáneas de los carragenanos. La solicitud de patente US2002071861 pone en práctica los carragenanos pero el aspecto bioadhesivo de estas preparaciones es proporcionado por la carboximetilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa y el Carbopol®.
Finalmente las patentes US 6,159,491, US 5,069,906 y US 4,983,393 mencionan la utilización de los carragenanos en sistemas de liberación prolongada destinados a la vía vaginal.
La patente US 6,159,491 pone en práctica una combinación del Carbopol® (Polycarbophil®) con carragenanos y agarosa de pureza elevada con el fin de obtener una liberación en dos tiempos. En el caso presente los carragenanos son utilizados como gelificantes retrasando la liberación de las sustancias activas y el Carbopol® como bioadhesivo.
Las patentes US 5,069,906 y US 4,983,393 protegen los carragenanos únicamente como agente matricial retrasando la liberación de los activos. El carácter bioadhesivo no está mencionado.
En la presente invención, en función de la zona tratada, la concentración de agente matricial, particularmente de carragenanos, en el medio varía del 0,5% al 30% con respecto a la masa final de la preparación.
El solvente de hidratación del agente matricial, particularmente de los carragenanos, puede ser acuoso o hidroalcohólico. La proporción de la fase alcohólica puede variar del 10% al 90% en masa con respecto al volumen total de la fase hidratante.
La fase alcohólica puede ser representada por el alcohol etílico y el alcohol isopropílico.
La adición de ciertos iones puede permitir una mejor hidratación de los carragenanos y permite al mismo tiempo aumentar su concentración en el medio.
Los agentes que favorecen esta hidratación pertenecen a la clase de los alcalinos y alcalinotérreos. Estos son entre otros
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las sales sódicas y potásicas de los ácidos clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, cítrico y derivados;
-
y los de hidróxidos de sodio y de potasio.
La proporción de iones alcalinos y alcalinotérreos que puede ser introducida en el medio varía entre el 0% al 50% en masa con respecto a la masa total de la preparación.
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La fase acuosa utilizada puede ser tamponada para favorecer la estabilidad de las sustancias activas pero también la estabilidad del agente matricial.
En efecto, los carragenanos en presencia de dextrosa en medio neutro, sufren una hidrólisis progresiva en el tiempo, incrementada por la acción del calor.
De esta manera, en medio neutro y durante un período de 24 horas, se observa una disminución de la viscosidad del producto por una hidrólisis progresiva de los carragenanos liberando radicales ácidos en el medio.
En el marco de soluciones tampones de ácido, las composiciones siguientes pueden ser:
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tampón ácido clorhídrico/cloruro de sodio o ácido clorhídrico/ftalato de potasio o ácido clorhídrico/glicocol.
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tampón ácido cítrico/citrato o ácido cítrico/hidróxido de sodio
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tampón ácido láctico/lactato.
La proporción de los diferentes componentes permite mantener un pH ácido comprendido entre 2 y 5.
En el caso de los carragenanos una mejor estabilidad es observada en un medio neutro o básico.
Las soluciones tampones que pueden ser utilizadas de este modo corresponden a las composiciones siguientes:
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tampón fosfato: fosfato de sodio o de potasio
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tampón carbonato: bicarbonato/carbonato
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tampón ftalato: diftalato de potasio/ácido clorhídrico
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tampón borato: ácido bórico/borato de sodio
El valor del pH del medio tamponado puede variar de 5 a 12.
La presente invención está destinada a la administración de un cierto número de sustancias activas.
Las sustancias activas que pueden ser objeto de tal formación pertenecen a ciertas categorías farmacológicas como los antálgicos, antiinflamatorios, antiespasmódicos, citotóxicos, antibióticos, antifúngicos, antisépticos, antiparasitarios, hormonas, antivirales, migrañosos, antialérgicos, analépticos respiratorios, espermicidas, antihemorroidales, vasoconstrictores, vasodilatadores, antipruriginosos, uterorrelajantes, antiglaucomatosos, midriáticos, antiasmáticos.
Estas sustancias pueden ser incorporadas en estado disuelto en la fase acuosa o hidroalcohólica de la preparación objeto de la presente invención o en estado sólido disperso en la película matricial.
Aunque un cierto número de estas sustancias puede ser solubilizado en el medio de hidratación de los carragenanos, otras necesitan una solubilización en una fase orgánica.
Entre los solventes orgánicos que pueden ser empleados sin peligro para el organismo humano destacan :
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los aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales etoxilados: aceite de oliva, de avellana, de coco, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de sésamo, etcétera.
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los aceites minerales: parafina, isoparafina, cicloparafina, aceites de siliconas, isohexadecano, isododecano, y derivados, etcétera.
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los aceites naturales, esqualano, hexametiltetracosano, los mono-, di- y triglicéridos, etcétera.
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aceites sintéticos: poliisobuteno, poliisobuteno hidrogenado, etcétera.
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y otros solventes: etanol, propanol-1, propanol-2, polipropileno, propileno carbonato, dimetil isosorbida éter, polioxietileno glicoles (Macrogoles), glicerol, ésteres de ácido graso del polietileno, ésteres de ácido graso del propileno glicol, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, caprilato/caprato de glicerol, ésteres de ácido graso del polioxietileno/polioxipropileno glicol, triacetina, miristato de isopropilo, glicofurol, ésteres líquidos de ácido graso, acetato de etilo, butanol, propileno glicol acetato, butil acetato, éter monobutílico del etilenglicol, lactato de etilo, acetato de butilo, éter monoetílico del dietilenglicol, mono oleato de glicerina, linoleato de glicerina, ésteres de ácido graso y de glicerol, ésteres de ácido graso de glicerol y de PEG etcétera.
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La proporción de estos diferentes solventes utilizados en estas preparaciones depende de la solubilidad de los principios activos y puede variar del 1% al 50% en volumen con respecto al volumen total de la fase hidratante.
En ciertos casos, estos solventes requieren la utilización de tensioactivos para evitar cualquier desfase entre la fase hidratante y la solución orgánica de activos.
Los tensioactivos que pueden ser utilizados en la presente invención son:
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los tensioactivos no iónicos:
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ésteres de sorbitán: polisorbatos, spans, tweens, etc..
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ácidos grasos polietoxilados: estearato de PEG 8 al estearato de PEG 100;
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alcoholes grasos polietoxilados: mezcla de éter de monolaurato de PEG incluyendo 4 a 23 grupos oxietilenados sobre la cadena polioxietilénica, etc..
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ésteres de glicol: estearato de metilglicol;
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ésteres de glicerol: monoestearato de glicerol, estearato de PEG 75, estearato de glicol y de PEG 6-32, etc..
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ésteres de PEG;
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ésteres de sacarosa;
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éteres de alcohol graso y de PEG: Brij;
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éteres de alquil fenol y de PEG;
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tensioactivos que presentan una función amida:
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monoetanolamida de ácido graso de copra, de ácido láurico, etc..
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dietanolamida de ácido mirístico, de ácido láurico, etc..
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mono-isopropanolamina de ácido láurico.
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los fosfolípidos tales como la fosfatidilcolina, la fosfatidilserina,
-
los tensioactivos iónicos:
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derivados sulfatados: el laurilsulfato de sodio y sus derivados;
-
derivados sulfonados: dodecilsulfosuccinato de sodio y sus derivados;
-
amonios cuaternarios: cloruro de cetiltrimetilamonio, laurilpiridinio, distearildimetilamonio, etc..
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anfóteros: betaína de amonio de aiquildimetil de copra, derivados de amidas de ácido graso con una estructura betaínica, ácido lauril-\alpha-iminodipropiónico y sus derivados, ácido lauril-miristil-\alpha-aminopropiónico y sus derivados, etc..
Por otra parte los tensioactivos son utilizados para reforzar las propiedades bioadhesivas de los carragenanos, de la familia de los fosfolípidos tales como la fosfatidilcolina.
En base a las mismas pruebas que anteriormente, la fosfatidilcolina aumenta el poder bioadhesivo de los carragenanos de manera significativa. Para una misma viscosidad y una concentración menor la diferencia de tiempo entre el flujo sobre membrana impregnada y sobre membrana no impregnada es de 414 segundos. En la ausencia de fosfolipidos esta diferencia es únicamente de 122 segundos.
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La cantidad de estas sustancias utilizada para favorecer la solubilización o la dispersión de los principios activos así como para incrementar el poder bioadhesivo de los carragenanos, puede variar del 0 al 50% en peso con respecto a la masa total de los excipientes.
A pesar del hecho de que los principios activos pueden ser solubilizados en la fase hidratante o en otro solvente, éstos también pueden ser incorporados en estado sólido produciendo una suspensión bioadhesiva.
En consecuencia, los principios activos deben responder a un criterio de granulometría.
De este modo, la repartición granulométrica de los polvos puede escalonarse de 1 \mum a 1000 \mum con una preferencia comprendida entre 1 \mum y 250 \mum.
Tal y como se ha puesto en evidencia durante un cierto número de pruebas, los carragenanos producen una película viscosa, de aspecto gelatinoso y de consistencia blanda a consistencia firme según la concentración.
Un refuerzo de esta estructura puede ser efectuada mediante introducción en el medio de sustancias que en contacto con las secreciones van a aumentar la solidez de esta red.
Varias sustancias pueden tener esta función. Pero sólo los almidones han sido mantenidos, en particular sus derivados ya que éstos son productos más o menos solubles en el medio de hidratación que refuerzan la estructura matricial de los carragenanos gracias a su aptitud para formar redes viscosas en contacto con el agua.
De este modo los almidones nativos son retenidos como agentes de estructuración en dicha invención así como sus productos derivados procedentes de:
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modificaciones físicas: pre-gelatinización
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modificaciones químicas:
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reacción de dextrenización químicas o enzimáticas
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hidrólisis ácida
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reacción de oxidación
-
reacción de substitución por:
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el ácido fosfórico
-
el ácido adípico
-
el ácido acético
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grupos hidroxipropilo o hidroxietilo.
Estos diferentes agentes de estructuración pueden ser obtenidos a partir de los almidones de trigo, de arroz, de maíz, de mandioca de patata.
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Las cantidades utilizadas para obtener una acción y/o una liberación del principio activo entre 2 y 48 horas pueden variar del 0 al 50% en masa con respecto a la masa total de la preparación.
Un factor importante para obtener una estructura compacta y rápida en el tiempo es el tamaño de las partículas de dichas sustancias. En efecto, cuanto más finas son las partículas, más importante es el poder de inflamiento y la red formada es mucho más densa (menos intersticios entre las partículas).
Por lo que el tamaño de las partículas de los almidones y almidones modificados que permite obtener tal resultado debe estar entre 1 \mum y 1000 \mum con una preferencia para un tamaño comprendido entre 1 \mum y 100 \mum.
Unos adyuvantes de conservación y colorantes pueden ser introducidos en la composición.
La proporción de conservantes puede variar del 0% al 10% en masa con respecto a la masa total de la preparación.
Los colorantes pueden ser hidrosolubles o estar fijados en laca de alúmina u otro soporte.
La tasa óptima de colorante requerida se sitúa entre el 0,01% y el 5% en masa con respecto a la masa total de la preparación.
En el caso de las preparaciones destinadas a la cavidad bucal, unos productos humectantes pueden ser añadidos al medio bioadhesivo.
Se entiende por "humectantes" sustancias que proporcionan cierta humedad al medio donde están presentes gracias a sus propiedades higroscópicas intrínsecas, es decir, fijación de la humedad de la atmósfera alrededor.
Estos productos tienen la particularidad de facilitar la hidratación de los carragenanos, lo que se concretiza por un aumento de la bioadhesividad de estos últimos.
De este modo, en base a las mismas pruebas indicadas previamente, se puede ver que la glicerina, para una misma concentración de carragenanos implica un tiempo de flujo sobre la membrana impregnada de mucina, claramente más importante que una simple preparación acuosa de carragenanos.
En efecto en una distancia de flujo de 10 cm, la preparación no alcanza esta distancia después de 60 minutos de depósito debido a una fuerte reacción con el soporte.
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En una distancia de 7,5 cm, resulta claramente que la diferencia de flujo entre los dos preparados es claramente significativa. El factor de bioadhesividad que se define como la relación entre el tiempo de flujo con mucina con respecto al tiempo de flujo sin mucina es claramente superior a aquel de los carragenanos solos, sea para una misma concentración de carragenanos o bien para una misma viscosidad del medio.
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Entre estas sustancias se hallan los polioles como la glicerina, el sorbitol, el maltitol, el xilitol, manitol, etc.
Estos productos pueden ser utilizados en una concentración comprendida entre el 1 y el 30% en masa con respecto a la masa total de la fase líquida.
Estas preparaciones estando destinadas entre otras cosas a ser aplicadas sobre la mucosa bucal, aromas así como edulcorantes pueden ser añadidos al medio bioadhesivo.
Los aromas pueden ser de origen natural o sintético como los edulcorantes.
Excepto la sacarosa utilizada habitualmente como edulcorante, el aspartamo, acesulfamo, sacarinato de sodio y ciclamato de sodio pueden ser considerados como agentes edulcorantes.
En función del edulcorante utilizado, la concentración en el medio puede variar del 0,1% al 30% en masa con respecto a la masa total de la preparación.
Las soluciones o suspensiones realizadas de esta manera para la formación in situ de sistemas matriciales de liberación prolongada, presentan viscosidades que van de 100 mPa a 500.000 mPa.
Estas soluciones o suspensiones pueden ser envasadas:
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en frascos multidosis: botellas o tubos
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en dosis individual: unidosis, bottle-pack®, tubo cánula de uso único
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en spray: pulverización de líquido o formación de espuma
Tales sistemas después de la aplicación, implican una acción y/o la liberación progresiva del principio activo en un período que puede ir de 1 a 48 horas, esta cinética de liberación siendo poco o no dependiente de los factores biológicos del entorno. Esta cinética de disolución puede ser cero o 1 según el tipo de excipientes utilizados para obtener tal liberación.
Excepto la utilización de estos sistemas en el marco de una liberación prolongada de un activo al interior de una cavidad, estos mismos sistemas durante la ausencia de toda molécula terapéutica, presentan un interés en un plano mecánico y entre otros al nivel de la lubricación de las mucosas cuando éstas son afectadas por una sequedad, como la sequedad bucal en la hiposialia, sequedades vaginales, sequedades nasales y sequedades de la córnea en el caso de la enfermedad de Sjögren.
En efecto tales sistemas, y por el carácter intrínseco lubrificante de los carragenanos que puede ser amplificado por la incorporación de aceites minerales, vegetales o tensioactivos, permiten mantener una acción lubrificante durante un período de 8 horas.
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Ejemplo de referencia 1
Gel hidratante bioadhesivo para la hiposialia
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Ejemplo de referencia 2
Gel lubrificante bioadhesivo para la hiposialia
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Ejemplo de referencia nº 3
Gel hidratante bioadhesivo vaginal
8 
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Ejemplo de referencia nº 4
Gel bioadhesivo para micosis bucales
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.
Documentos de patente citados en la descripción
US 4226848 A [0033]
- US 5672356 A [0121]
WO 03101424 A [0112]
- US 6610667 B [0122]
- US 6355272 B [0113]
- WO 2004075920 A [0123]
- WO 0100177 A [0114]
- EP 1452168 A [0124]
- FR 2542616 [0115]
- US 2002071861 A [0124]
- US 6358525 B [0116]
- US 6159491 A [0125] [0126]
- US 2004019010 A [0117]
- US 5069906 A [0125] [0127]
- US 5403841 A [0118]
- US 4983393 A [0125] [0127]
- EP 424043 A [0119]
Literatura no patentada citada en la descripción
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Claims (33)

1. Composición líquida viscosa de poder bioadhesivo reforzado, para una aplicación local en forma pastosa de liberación prolongada de un principio activo, caracterizada por el hecho de que ésta incluye:
(i)
al menos un excipiente bioadhesivo perteneciente a la familia de los carragenanos permitiendo la formación in situ de una película matricial de poder bioadhesivo reforzado mediante la creación de enlaces de complejación del excipiente bioadhesivo y uno de los componentes de las secreciones locales o de la mucosa,
(ii)
un medio de hidratación del agente matricial,
(iii)
al menos un principio activo, y
(iiii)
al menos un tensioactivo de la familia de los fosfolípidos que permite reforzar las propiedades bioadhesivas de los carragenanos.
2. Composición líquida viscosa según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que los fosfolípidos son seleccionados entre las fosfatidilcolinas.
3. Composición líquida viscosa según la reivindicación 2, caracterizada por el hecho de que los fosfolípidos son elegidos entre las fosfatidilserinas.
4. Composición líquida viscosa según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el carragenano es elegido entre los lambda- y los iota-carragenanos.
5. Composición líquida viscosa según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el carragenano está presente en una concentración comprendida entre el 0,5% y el 30% en masa con respecto a la masa total de la composición.
6. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por el hecho de que el medio de hidratación del agente matricial es una solución acuosa o hidroalcohólica.
7. Composición líquida viscosa según la reivindicación 6, caracterizada por el hecho de que la fase hidroalcohólica incluye etanol o alcohol isopropílico.
8. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizada por el hecho de que la proporción en fase alcohólica está comprendida entre el 10% y el 90% en masa con respecto al volumen total de la fase hidratante.
9. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por el hecho de que comprende también iones alcalinos o alcalinotérreos, de preferencia sodio o potasio.
10. Composición líquida viscosa según la reivindicación 9, caracterizada por el hecho de que la proporción de iones alcalinos o alcalinotérreos varía del 0 al 50% en masa con respecto a la masa total de la composición.
11. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizada por el hecho de que el ion alcalino o alcalinotérreo es introducido en forma de hidróxido o de una sal del ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, cítrico y/o de un derivado.
12. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por el hecho de que la fase acuosa del medio de hidratación es una solución tampón.
13. Composición líquida viscosa según la reivindicación 12, caracterizada por el hecho de que el valor del pH de la solución tampón varía de 2 a 12.
14. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, caracterizada por el hecho de que la solución tampón está constituida por las parejas ácido clorhídrico/cloruro de sodio, ácido clorhídrico/ftalato de potasio, ácido clorhídrico/glicocol, ácido cítrico/citratos, ácido cítrico/hidróxido de sodio, ácido láctico/lactato, fosfato monosódico/fosfato disódico, fosfato monopotásico/fosfato dipotásico, bicarbonato/carbonato, diftalatos de potasio/ácido o ácido bórico/borato de sodio.
15. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada por el hecho de que el principio activo es solubilizado en la fase hidratante o en un solvente orgánico.
16. Composición líquida viscosa según la reivindicación 15, caracterizada por el hecho de que el solvente orgánico es seleccionado entre los aceites vegetales, aceites minerales, aceites naturales, aceites sintéticos, solventes tradicionales lipófilos, hidrófilos e hidro-lipófilos no tóxicos.
17. Composición liquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada por el hecho de que comprende también al menos un segundo tensioactivo.
18. Composición líquida viscosa según la reivindicación 17, caracterizada por el hecho de que el segundo tensioactivo pertenece a la clase de los tensioactivos iónicos, no iónicos y anfóteros.
19. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 17 o 18, caracterizada por el hecho de que la concentración de tensioactivos está comprendida entre el 0 y el 50% en masa con respecto a la masa total de los excipientes.
20. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada por el hecho de que el principio activo en estado sólido se dispersa en forma de polvo con una granulometría comprendida entre 1 \mum y 1000 \mum.
21. Composición líquida viscosa según la reivindicación 20, caracterizada por el hecho de que la granulometría del principio activo está comprendida entre 1 \mum y 250 \mum.
22. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada por el hecho de que comprende también almidón de arroz, de patata, de maíz, de mandioca, de trigo y sus derivados.
23. Composición líquida viscosa según la reivindicación 22, caracterizada por el hecho de que la concentración de almidón o de almidón modificado está comprendida entre el 0 y el 50% en masa con respecto a la masa total de la composición.
24. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada por el hecho de que comprende al menos un agente de conservación, humectación, coloración, aromatización y/o de edulcoración.
25. Composición líquida viscosa según la reivindicación 24, caracterizada por el hecho de que la concentración de conservantes está comprendida entre el 0 y el 10%.
26. Composición líquida viscosa según la reivindicación 24, caracterizada por el hecho de que la concentración de agentes humectantes está comprendida entre el 1 y el 30%.
27. Composición líquida viscosa según la reivindicación 24, caracterizada por el hecho de que la concentración de colorantes está comprendida entre el 0 y el 5%.
28. Composición líquida viscosa según la reivindicación 24, caracterizada por el hecho de que la concentración de edulcorantes está comprendida entre el 0 y el 30%.
29. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 24 o 28, caracterizada por el hecho de que los edulcorantes son naturales o sintéticos seleccionados entre la sacarosa, el aspartamo, el acesulfamo, el ciclamato de sodio o el sacarinato de sodio.
30. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizada por el hecho de que presenta una viscosidad comprendida entre 100 mPa y 500.000 mPa.
31. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 caracterizada por el hecho de que el tiempo de liberación del principio activo está comprendido entre 2 y 12 horas para las vías bucales, nasal y ocular.
32. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 caracterizada por el hecho de que el tiempo de liberación del principio activo es superior a 12 horas para la vía vaginal.
33. Composición líquida viscosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizada por el hecho de que el principio activo pertenece a una clase terapéutica seleccionada entre los antálgicos, antiinflamatorios, antiespasmódicos, citotóxicos, antibióticos, antifúngicos, antisépticos, antiparasitarios, hormonas, antivirales, migrañosos, antialérgicos, analépticos respiratorios, espermicidas, antihemorroidales, vasoconstrictores, vasodilatadores, antipruriginosos, utérorelajantes, antiglaucomatosos, midriáticos, antiasmáticos.
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