CN101084017A - 具有循序渐进的释放的生物附着合成物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的粘性液体合成物，其用于产生具有用于局部施用的延长作用和/或缓释的糊的形式。这些合成物的特征，在于活性物质的长的持续作用和/或缓释是通过原地形成的一种基质膜而获得的，该基质膜具有增大的生物附着能力并且是或多或少粘性和生物可降解的。本发明还涉及一种粘性液体合成物，其在糊形式下对于局部施用具有增大的生物附着能力并具有活性物质的缓释，其特征在于其包含至少一种基质剂、一种用于对该基质剂进行水合和介质、以及至少一种活性物质。

Description

具有循序渐进的释放的生物附着合成物
技术领域
本发明涉及药物、化妆品和药食领域，且更具体地说涉及生物附着系统的领域，该生物附着系统具有人体中的活性成分的循环渐进释放功能。
背景技术
人体由一定数目的腔构成；这些腔可以从外部接触到并由粘膜所覆盖。这些粘膜是某些疾病或局部感染的所在。这种情况包括：
-口腔粘膜，它从嘴经过喉而延伸至食道；
-鼻粘膜，它从鼻子延伸至后喉部；
-直肠粘膜，它覆盖了大肠的远端；
-阴道粘膜；
-眼粘膜，即所谓的角膜。
这些粘膜具有这样的特性，即它们总是被相应的液体所湿润。
这些分泌物对粘膜具有两种主要作用：
-对于受到外部应力的粘膜的保护作用
-润滑的作用。
泪液、唾液和阴道分泌都是这种情况。
这些粘膜从外部的可接触性，使得可以在必要时进行局部治疗。
实际上，有一些产品治疗局部感染，诸如：
-用于治疗口溃疡、口腔炎、齿龈炎、舌炎等的可吸入片剂，
-用于口腔、阴道、直肠(痔疮)以及眼的治疗的胶和膏，
-用于鼻道的液体(鼻溶质)和用于眼的液体(洗眼液)。
然而，从治疗学的角度看，这些产品的作用期间非常短，因为这些粘膜受到了分泌物的持续“清洗”，从而消除了现场的活性成分。
因此，在某些场合就需要反复地投药，而这并不是患者所愿意的。例如，我们可以举洗眼液的反复投药的例子。
另外，为了保证感染的消除，局部治疗通常伴随有系统治疗。
“系统治疗”在此指的是，把一种活性成分经过血液提供到整个生物体的内部。这种提供可以通过在血液循环中的直接投药(静脉投药)或口服投药而进行。
作为局部治疗与系统治疗相配合的例子，我们可以举合成嘌呤核苷类似物(acyclovir)的例子，它是疱疹治疗中使用的活性成分。
疱疹是由在口腔、阴道和眼区中发展的一种病毒造成的。
这种疾病是用膏剂进行局部治疗的。根据该疾病的严重程度，这种局部治疗伴随有系统治疗。对于眼疱疹也是如此。局部治疗要求每日在眼结膜囊(conjunctival cul-de-sac)处用药5次。阴道疱疹的脉动疗法是一样的。在这两种病症的一些病例中，口服投药(系统投药)伴随着局部治疗。
因此，为了患者的舒适，有必要拥有这样的系统，即，这些系统能够使局部作用的持续时间比简单的膏剂更长，以减少每日用药的次数。
一般地说，能够延长活性成分在生物体内的作用时间的任何系统，都称为“具有缓释或循序渐进的释放的形式”。
至今，这样的系统大多是为口腔途径开发的。它们通常是片剂或包含微颗粒的的胶囊。这些具有缓释或被称为循序渐进的形式是众多的，并按照用于延缓活性成分的释放的赋形剂而属于不同的类别。它们是：
-基质形式的。它们通常是具有如下的活性成分释放方式的片剂：
*通过载体的侵蚀，或
*通过经片剂的成分所形成的网络的扩散
-外衣形式的。它们是传统的片剂或微颗粒，带有一个外衣，而该外衣带有能够延缓通过所形成的膜的释放的物质。
在该领域已经有了众多与在这种形式中使用的活性成分有关的专利。
除了口腔途径之外，几乎没有具有延长的释放的系统被开发出来。
对于静脉途径，根本没有这样的系统。
在肌肉途径的情况下，作用的延长是通过注射颗粒的悬液而获得的，其中这种颗粒是用于在生物体内逐渐溶解的。最著名的例子是胰岛素：用于最少24小时作用时间的胰岛素颗粒的肌肉注射。
第二个例子是激素治疗情况下的埋入投药：把小的激素(黄体激素)片剂埋入皮下，使其缓慢溶解。
关于皮肤途径，已经开发了用于活性成分的系统投药的一种延长释放的系统：它们是被称为“贴”(patch)的通过皮肤的系统。
最著名的例子是用于吸烟者戒烟的尼古丁贴。
从局部的角度看，几乎没有什么现成的东西。
在该领域中得到了很大注意的途径是眼途径。
已经开发了若干种系统，诸如：
-可溶胶，它们由于其较大的粘性而延缓了活性成分的释放。这种粘性延长了活性成分在角膜中的接触时间和在结膜囊中的存在时间。作用的这种加强，是由于泪腺管中的消除过程由于该产品的粘性而被延缓了。
这些胶通常是基于可水溶的聚合物分子，诸如聚乙烯醇、纤维素衍生物、丙烯酸衍生物。
有关的著作的例子有：
●WANG和HAMMARLUNG：(1)含有具有后马托品效果的氢溴酸后马托品的羟丙基甲基纤维素纤维素和聚乙烯乙醇的胶(WANG and HAMMARLUNG(1)on gels of polyvinyl alcoholand of hydroxypropylmethyl cellulose containinghomatropine hypobromite having a myotic effect)；
●HAAS等人(2)含毛果芸香碱的甲基纤维素胶(HAASand Coll.(2)on methylcellulose gels containingpilocarpine)
●GOLBERG等人(3)、MANDELL等人(4)、以及MARCH等人(5)含盐酸毛果芸香碱的高粘性丙烯酸胶(GOLBERG and Coll.(3)as well as those of MANDELL and Coll.(4)and MARCHand Coll. (5)on high viscosity acrylic gels containingpilocarpine hydrochlorate)
●SCHOENWALD等人(6)含醋酸脱氢皮质(甾)醇的Carbopol胶(SCHOENWALD and Coll.(6)on Carbopolgels containing prednisolone acetate)
也可以采用其他的聚合物，以用于延缓活性成分的释放，诸如褐藻酸(CarteolLP)和结冷胶(Timoptol)。
在某些情况下，在角膜上会呈现所采用的材料的某种生物附着。Carbopol  (HO-WAH HUI等[7])就是这样的情况。但这种生物附着的机制不是完全清楚。
-乳剂或准乳汁。它们是包含微小的球粒的乳剂，这些微小的球粒是基于纤维素乙酰酞酸盐或聚乙烯丙烯酸的衍生物之类的，在其上附有活性成分。这些悬浮的颗粒使自己淀积在结膜囊处并逐渐地释放活性成分。
-插入物，诸如：
*预制的亲水基质或亲水透镜；它们被认为是储蓄泡，因为它们能够被水合至约85％。然而，包含在这种储蓄泡中的活性成分的再释放是迅速的。
*充有活性成分的可侵蚀可溶解的植入物(椭圆板或吐弃块)。当它们被置于结膜囊中时，它们迅速地被泪液所饱和。活性成分的释放是通过载体(support)的循序渐进的溶解而实现的。这种系统的一个实际的例子，是基于羟丙基甲基纤维素的产品Lacrisert。
在本案中，乳剂或伪乳汁以及插入物，不被作为具有缓释功能的生物附着系统。它们的缓释行为来自于它们被放置和保持在眼中的结膜囊处这个事实，在本情况下这起着存储活性成分的作用。在此情况下，没有利用与眼的生物成分的物理或化学结合。
至于鼻粘膜，还没有开发出什么，这是由于这样一些物质的施用所可能带来的副作用；这些物质通常是具有缓释功能的，它们是这样的产品：
-不溶于水介质，诸如纤维素；
-呈现与生物体的粘性不相容的粘性；
因此，这些物质通过呼吸道的危险以及可能引发的支气管和细支气管的阻塞，是令人担心的。
然而，对Carbopol(NAGA1等人[8]和CHU等人[9])进行了研究。在如下状态下投药将会增加活性成分的生物药效率：
-粉末的形式：活性成分/Carbopol混合物，以及
-水凝胶。
美国专利第4 226 848号涉及到用于生物附着物的鼻施用的纤维素衍生物和丙烯酸聚合物。
与生物附着制备物多是以胶或膏的形式引入的鼻途径或眼途径相反，被称为口途径生物附着的形式多数是以片剂或贴的形式引入的。在这种施用框架内测试的被称为生物附着物的成分有：
-Carbopol
-羟丙基甲基纤维素
-壳聚糖，以及
-阿刺伯橡树胶。
存在有某些贴的形式，其所用的主要的生物附着赋形剂是：
-纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素等
-非常高纯度的甘油酯，它具有在与唾液接触时胶化的性质，以及
-Carbopol。
然而，即使这些片剂和贴剂保证了活性成分在口腔中的缓释，在嘴里把这样的形式保持8个小时对患者来说是难以想象的。另外，贴剂的形式不抵抗唾液对粘膜的“冲洗”作用，因而不会在原处保持8个小时的时间。
在阴道途径的情况下，可用的形式与口腔途径的相同：
-片剂
-贴剂形式
象前面一样片剂可以提供非常好的原地缓释。
然而，这样形式的投药对于患者是不实际的，且在一定的时间之后可能会发生拒绝的情况。
在贴剂的情况下，我们所看到的生物附着赋形剂与口腔或眼途径的相同。然而，象在口腔途径的情况下那样，阴道分泌物不允许这样的制备物在原处被保持长的时间。
除了拴剂外，局部施用在直肠区的形式通常是治疗痔疮的膏或胶。这种途径也可以被用于实现活性成分的系统作用，这种活性成分在通过口腔途径投药时迅速地被肝降解。直肠途径避免了这个问题。
至今，几乎没有为此途径开发出什么缓释的形式。HOSNY及其同事进行了采用Carbopol作为生物附着剂的吲哚美辛/消炎痛的直肠投药。
因此，在对缓释形式的领域的文献进行了彻底的研究之后，由于局部分泌物对粘膜的清洗现象，仍然无法找到获得具有长作用时间(2个小时以上)的缓释形式的有效解决方案。
在这种情况下，并且为了改善这种情况，本发明提出了粘性液体合成物的新颖构思，其用于实现具有延长的作用时间和/或局部施用的缓释的糊的形式。这些合成物的特征，在于借助一种基质膜构成的原地形成物，而获得了活性成分的长持续时间和/或延长的作用时间和/或缓释，其中基质膜具有加强的生物附着能力、或多或少的粘性和生物降解能力。上述加强的生物附着特性，是通过基质剂与粘膜或局部分泌物的成分之一的一种络合反应而获得的；在分泌物对粘膜的持续清洗作用下，这种特性使得以前借助一种溶剂而被溶解或散布的活性成分能够有2小时以上的作用和/或释放，而这种作用和/或释放可通过加入适当的添加剂而被改变。
因此，本发明的目的，是实现制剂施用之后在原地的一种基质膜，该基质膜具有加强和可生物降解的生物附着能力，该制剂的活性成分的作用和/或释放，根据用于加强上述生物附着基质膜的坚固性的赋形剂，而尽可能地与pH无关和/或与粘膜所受的分泌物作用无关。
这种加强的生物附着是这样的，即它从在粘膜上施用的时刻起是准即时的。
“生物附着”的意思，是一种生物或合成物质“附着”于生物或粘膜上的能力。
“加强”的意思，是与粘膜所代表的支持物的附加接合能力的产生；这种附加附着能力是在用传统的生物附着赋形剂所观测到的附着能力以外的附着能力。
“基质膜”的意思，是一种三维网络构造，它具有一定的固体性、有一定的厚度、有一定程度的多孔结构，且其中包括有活性物质。
“生物可降解”的意思，是由于诸如酶的作用的一种生物机制以及由于生物体的分泌物的“清洗”而产生的机械侵蚀机制而产生的载体的降解。
“清洗”的意思，是一种溶液在同一载体上的反复通过，直到该载体被完全消耗掉。
本发明可被应用在用于口腔粘膜以及鼻、阴道和直肠粘膜以及角膜的制剂。
本发明是基于这样的事实，即处于固态或液态的某些物质，当它们被施用到粘膜上时，会与粘膜的某些分子络合。因此，基质剂会附着在粘膜的表面上，从而形成一种三维的网络，而作用和/或活性成分随着时间的推移从该网络逐渐地扩散。所采用的这些物质大多是在药物、化妆品和饮食领域经常采用的来自天然的材料。
“络合”的意思，是形成一种化学键，而这种化学键与被称为生物附着物的大多数其他的剂中的氢键不同。这种键的特征，在于能量介于共价键能量与氢键能量之间，从而产生了对“清洗”现象更有抵抗力的一种结构。
因此，本发明的目的，是为糊形式的局部施用提供一种具有加强的生物附着能力的粘性液体合成物，这种糊形式具有活性成分的缓释，其特征在于该粘性液体合成物具有至少一种基质剂、一种基质剂水合介质和至少一种活性成分。
获得上述具有缓释功能的生物附着基质膜是本发明的主题，且这需要被称作基质剂的物质，这些基质剂在与粘膜相接触时提供了一种加强的生物附着能力。
这些物质能够被单独地使用并产生具有或多或少的固体结构的一种粘性膜，活性成分在这种粘性膜中被溶解或弥散。
这些物质也可以与其他赋形剂相结合地使用，以加强上述基质膜的结构和它们的生物附着性质。
当与其他的赋形剂相结合时，这些基质剂起着“粘合剂”的作用。
“粘合剂”的意思，是指这样一种物质，该物质在一个网络的颗粒之间起接合剂的作用以加强一种或多或少的固体结构。
因此，这些基质物质，通过把其他赋形剂限制在形成于粘膜的表面处的粘性脉石或海绵结构中，而避免了这些其他赋形剂在生物体的分泌物中的弥散。
结果，根据所获得的基质膜的固体性，上述膜的作用时间或包括在这样的一种系统内的活性成分的释放可以根据上述制剂的作用场合而在1至48小时之间变化。
根据本发明，优选地，活性成分的释放时间对于口腔、鼻、眼投药为2至12小时，对于阴道投药活性成分的释放时间大于12小时。
使得可以获得上述的膜并起到“粘合剂”作用的基质剂，属于天然聚合物的种类多糖。
在本发明的框架内的多糖是角叉胶。
角叉胶在医学领域和营养领域中被知道已经有600多年，特别是由于它们的原有性质，包括通过简单地加热牛奶而使其胶凝。
它们是多糖，或多或少地硫化的半乳糖的聚合物。
角叉胶是从不同的藻类中提取的：Chondrus crispus(角叉菜)、Gigartina stellata，Gigartina acicularis，Gigartina skottsbergii，Gigartina pistillata，Gigartinachamissoi，Iridea，Eucheuma cottoni，Eucheumaspinosum。
所采用的提取方法导致不同类型的角叉胶，其基本的结构是结合在α-(1-3)和β-(1-4)上的一个D-半乳糖残基链。
硫酸基的位置和数量以及在结合在1和4处的半乳糖上是否有3，6酐桥，决定了不同的性质。
不同的硫酸基的比例和在3，6的半乳糖酐桥，使得可以区别不同类型的角叉胶。它们是ι-、κ-、λ-、β-、ν-和μ-角叉胶。
λ形式与κ形式相比，呈现出很多的硫酸基。ι形式是介于中间的。
μ-和ν-形式的量较少，并被认为是减小ι-和κ-形式的胶化作用的杂质。
为本发明所保留的角叉胶的类型是λ-和ι-角叉胶。
与κ-角叉胶相比，λ-和ι-角叉胶不产生脱水收缩现象。
λ-角叉胶不具有胶化性质，但有稠化作用。
在ι-角叉胶的情况下，只有在制剂受到加热的情况下才具有胶化性质。
不论是ι-还是λ-角叉胶，它们都是吸湿水解胶体物质。
由于与粘膜的接触，这些物质将可能产生生物附着性质，象诸如Carbopol或羧甲基纤维素的传统赋形剂生物附着物-它们也被认为是适合于形成或多或少固态的三维网络的聚合物。
被作为生物附着物的赋形剂的传统的生物附着机制，被认为是上述赋形剂与覆盖生物体的粘膜的粘液之间的相互作用。这种粘液通常是高度水合的并由于一种糖蛋白即粘液素的存在而具有一定的粘性。
根据它们的化学性质，高分子量的聚合物，这些被称为生物附着物的赋形剂是吸湿的。因此，当与粘膜相接触时，这些聚合物，随着聚合物的亲水基与粘液的亲水基特别是粘液素的亲水基之间的氢键的形成，而迅速地膨胀。结果，由于聚合物/粘液素的相互作用，而形成了一种三维网络。
然而，这些氢键是能量弱的键。因此，介质的稀释或载体的持续“清洗”将导致这些键的迅速断裂，从而减小这些赋形剂的生物附着特性。
另一方面，在ι-和λ-角叉胶的情况下，生物附着特性被称为是“加强的”，因为除了在传统的赋形剂中观测到的氢键之外，与载体还形成了其他的键。
实际上，已经注意到ι-和λ-角叉胶的分子的基干上有硫酸基。这些化学基具有很强的反应性并产生了与某些分子的络合反应，其中这些分子具有在它们的诸如氮和硫的一些原子上的自由质子。由于这些自由质子的存在，即N2+或S4+，诸如角叉胶的硫酸基SO4 2-的阴离子团与这些分子发生强烈的反应。
因此，与粘膜的粘液素相接触的ι-和λ-角叉胶(它们都具有氮原子)将产生一种三维网络，该网络由以下的键形成：
-多糖的OH基与粘液中的水和粘液素的OH基之间形成的氢键
-多糖的硫酸基与粘液素和粘膜的氮原子之间的络合键。
这种“加强”的生物附着特性，已经通过Carbopol934PNF与λ-角叉胶(Benvisco LPB 2301)之间的对比研究而被揭示。
该研究是基于具有确定的3000mPa粘性的2种溶液的实现。
该溶液的粘性不是任意选取的，而是根据该溶液的最终机械性质而选取的：容易扩散的溶液(可喷雾的)。
因此，对于3000cPs的粘性，生物附着剂中的含量是：
-λ-角叉胶为2.0％
-Carbopol为0.6％
在这些值的范围之外，所获得的产品不再呈现为粘性溶液，而是呈现为胶。
与采用不锈钢载体对生物附着物所进行的所有研究相反，对这些溶液的生物附着性的研究是在一种生物纤维素膜(渗透膜)上进行的，该生物纤维素膜(渗透膜)浸有pH为6.8的磷酸缓冲液中粘液素为5％的溶液。
该膜的浸渍，是在该溶液沉淀之前的30秒进行的。
该膜的浸渍是这样的，即在该膜的表面形成一个液体膜，从而模拟在不同的粘液区域的情况：粘膜的湿度。
在该浸渍膜的表面上距离下边缘6cm处淀积0.5ml的待测试溶液。
生物附着性的“加强”特性，通过用模拟生物体的不同分泌物的pH为6.8的缓冲介质对该淀积物进行“清洗”，而得到测试。
对这些淀积物的“清洗”，是利用在PharmascopeeEuropeenne第四版中描述的片剂分解设备，而得到进行的。
该设备以每分钟30次的速率和12cm的振幅，进行上下的往复运动。
该浸渍膜被附在一个刚性的载体(玻璃板)上，而该载体则沿纵向附在引发该往复运动的杠杆上。
当淀积残余物开始向膜的下部排放时，所述分解设备以及一个色谱仪被启动。
除了对浸渍在膜上的λ-角叉胶和Carbopol进行的比较研究之外，对一种简单湿润膜进行了平行的研究。
“简单湿润”的意思是在该膜的表面上没有含水的膜。
与所有的预期相反，与在生物膜的表面处的液体膜接触的λ-角叉胶，提供了比被置于同样条件下的Carbopol明显更长的接触时间。
在Carbopol的情况下，在简单湿润的膜与浸渍膜之间观测到了2分36(2′36″)秒的显著差别，而在λ-角叉胶的情况下则是不那样显著的1分45秒。
    湿的膜     浸渍的膜
    λ-角叉胶     9′43″±0′47″     8′52″±0′16″
    Carbopol     9′29″±0′43″     6′52″±0′9″
由于角叉胶与Carbopol具有完全不同的流变学性质，这种行为差别变得更有意义。
实际上，基于液体的角叉胶制剂具有牛顿产品的特征，即，它们只在它们的质量的作用下即自由流动，而Carbopol则不是这样的情况。
进一步地，这些同样的产品还具有摇溶溶液的特征，即，这些溶液在静止时具有固体的外观，而在搅动的作用下迅速地液化。对Carbopol没有观测到这种性质。
因此，在该角叉胶溶液被淀积到湿膜的表面之后，从载体被置于纵向位置的时刻起就观测到了这种流动，且从设备的启动运动开始继续观测到这种流动。另一方面，在Carbopol的情况下，在设备启动之后这种流动明显地不那样明确了。
然而，与所有的预期相反，在浸渍膜上，在该膜的表面上的、在纵向位置上可进行任何流动的移动液体膜的流动，受到了在其表面上的角叉胶的阻碍。与对湿膜观测到的结果相反，当所述设备被启动时，该淀积物的流动几乎是不存在的。
在Carbopol的情况下，观测到了相反的结果。在所述膜的表面上的液体膜的流动不受阻碍，从而冲走了已有的淀积物。
通过记录基于角叉胶的溶液在一个45度倾斜平面上流动时间，也显示了这种生物附着性质，其中该倾斜平面覆有含有或不含有粘液素的相同的生物膜。在不合粘液素的膜与含粘液素的膜之间，观测到了显著的时间差。
  角叉胶含量   无粘液素   有粘液素           附着性Faa     生物附着性因子Fba
  数据     平均值     数据     平均值
2％   38”43”41”   54”52”53”‘     16”9”12”     12”±3”28.47％     1.421.211.29     1.31±0.118.11％
3％   5’525’596’03   7’588’018’02     126”122”119”     122”±3”2.87”     1.361.341.33     1.34±0.021.13％
5％   17’5817’5918’08   22’0522’1422’19     247”255”251”     251”±4”1.59％     1.231.241.23     1.23±0.0050.47％
虽然角叉胶是一些药物、化妆品、饮食之外的领域的专利的内容，但它极少被用于实现具有缓释作用的形式，且更少地被用于实现具有缓释功能的生物附着系统。
实际上，在具有缓释功能的形式的领域，我们可以具体提到国际申请WO 03101424，它提到了用角叉胶实现具有缓释功能的固体形式的基质。
在美国专利第6 355 272中，角叉胶与活性成分络合，其在消化道中随着时间逐渐释放。
类似地，国际申请WO 0100177为抗菌素的缓释而屏蔽amoxicycline/角叉胶合成物。
Hercules在他的美国专利第6 358 525中对基于诸如角叉胶的合成物的羟基丙基纤维素和水解胶体进行屏蔽，以减慢生物体获得活性物质的速度。
专利申请US2004019010采用了角叉胶的胶作为诸如白内障的眼科手术中用于眼睛的玻璃状液的替代物。玻璃状液被这些胶所取代，而这些胶的粘性随着时间逐渐消失，以避免过强的眼内压强。这些胶能够与诸如抗炎药、抗菌素等等的活性物质相结合，从而避免手术之后的并发症。
美国专利第5 403 841为某些活性成分的眼科应用而屏蔽角叉胶。在此情况下，角叉胶的生物附着性并没有被提到，而是相反地提到了滴入眼的基于角叉胶的溶液的粘性的准即时增大。
类似地，专利EP424043明确地提到了使用角叉胶增加眼中的成分的释放时间。该结果是由于角叉胶与眼泪中的蛋白质特别是溶菌酶作用而导致的泪液的粘性的增加。该作用过程完全没有被描述。实际上，没有提到：
-氢键的产生
-络合反应
-沉淀反应，它也可以是原地的微晶体的形成而引起的生物可获得性的一种增强机制。
进一步地，完全没有提到这些制剂在角膜上的生物附着活动；角膜的外层上覆盖有脂质与粘液素的混合物。
关于口腔领域，美国专利第5 672 356中采用了角叉胶作为延迟活性成分的释放的凝胶剂，生物附着是甲基乙烯醚与顺式丁烯二酐共聚物提供的。
关于食道，美国专利第6610667对一种合成物进行了屏蔽，该合成物的主生物附着剂是藻朊酸盐，并具有少量的其他水解胶体，诸如黄原胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖和角叉胶。该申请主要集中在藻朊酸盐/黄原胶或藻朊酸盐/半乳甘露聚糖或葡甘露聚糖。另外，食道远不是容易从外部进行操作的一个腔。
国际申请WO2004/075920号采用了角叉胶作为肺区的活性成分的介质，以延缓它们的释放。在此同样地，肺远不是象口腔、阴道、直肠那样容易从外部操作的腔。进一步地，肺的分泌物比从唾液或泪腺中产生的分泌物要少得多。
其他专利，如EP1452168涉及角叉胶的皮肤应用。专利申请US2002071861采用了角叉胶但这些制剂的生物附着方面是由羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和Carbopol提供的.
最后，美国专利第6159491号、美国专利第5069906号、美国专利第4983393号提到了在用于阴道投药的缓释系统中采用角叉胶。
美国专利第6159491号采用Carbopol与角叉胶和高纯度的琼脂糖的一种组合，以具有双重的缓释。在本案中，角叉胶被用作胶凝剂，以延缓活性物质的释放，而Carbopol被用作生物附着剂。
美国专利第5069906号和美国专利第4983393号只是把角叉胶作为延迟活性成分的释放的一种基质剂来进行屏蔽。生物附着特性没有被提到。
在本发明中，根据所要治疗的区域，介质中的基质剂(特别是角叉胶)的含量相对于制剂的最后质量在0.5％至30％变化。
基质剂(特别是角叉胶)的水合溶剂可以是水溶或水醇的。醇相相对于水合相的总量在质量上在10％至90％变化。
醇相可以用乙基醇和异丙基醇实现。
添加一些离子可以使角叉胶更好地水合，同时可以增大它们在介质中的含量。
支持这种水合的剂属于碱或碱土。它们具体有：
-钠和钾的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸盐和衍生物，
-氢氧化钾和钠。
可引入介质的碱和碱土离子的质量比例相对于制剂的总质量在0％至50％变化。
所采用的水相可以被缓冲，以支持活性物质的稳定和基质剂的稳定。
实际上，在中性介质中，在有葡萄糖存在的情况下，角叉胶随着时间经历了渐进的水解，且水解被加热作用所增加。
因此，在中性介质中，在24小时的时间里，观测到了角叉胶的渐进水解在该介质中释放酸根所造成的产物的粘性降低。
在缓冲溶液的酸框架之内，组成成份可以如下：
-盐酸钠/氯化物酸或盐酸钾/邻苯二甲酸或盐酸/甘油酸缓冲溶液
-柠檬酸/柠檬酸盐或柠檬酸/氢氧化钠缓冲溶液
-乳酸/乳酸盐缓冲溶液。
不同组分的比例，使得可保证酸的PH值在2-5之间。
在角叉胶情况下，可在中性或基础培养介质中观察到更好的稳定性。
由此可被使用的缓冲溶液对应于以下的化合物：
-磷酸盐缓冲溶液：磷酸钠或磷酸钾
-碳酸盐缓冲溶液：碳酸氢盐/碳酸盐
-邻苯二甲酸盐缓冲溶液：钾/盐酸邻苯二甲酸
-硼酸盐缓冲溶液：硼酸/硼酸钠。
缓冲液介质的PH值在5-12之间
本发明的目的是用于一定的活性物质的投药。
可被用于这样的形式的活性物质属于一定的药学的分类，即止痛剂、抗炎药、止痉挛药、细胞毒素、抗生素、抗真菌素、消毒剂、杀虫剂、激素、抗病素素、抗偏头痛药剂、抗过敏、呼吸道药、呼吸科药剂、杀精子剂、抗痔疮药、血管缩小药、血管扩张药、止痒剂、子宫迟缓药、抗青光眼剂、散瞳剂、和抗哮喘药。
这些物质能够溶解状态下被包含在根据本发明的制剂的水或水醇相中，或以固相被在分散在基质膜中。
尽管有一定数目的这些物质能够被溶解在角叉菜胶的水合介质中，其它的物质则需要在有机相中溶解。
对人体器官没有危害的可以使用的在有机溶剂包括：
-植物油，氢化植物油，乙氧基化植物油：橄榄油，榛子油，椰子油，蓖麻油，大豆油，芝麻油等
-矿物油：石蜡，异链烷烃，环烷，硅油，异十六烷，异十二烷，及衍生物等
-天然油，异三十烷，天然深海鱼鲛油，一-、二-和甘油三酸酯等
-合成油：聚异丁烯，氢化聚异丁烯等。
-及其他溶剂：乙醇、丙醇-1、丙醇-2、聚丙烯、碳酸丙烯、异山梨醇二甲醚、聚氧乙基乙二醇(聚乙二醇)，丙三醇，聚乙烯的脂肪酸酯、丙二醇的脂肪酸酯、丙二醇的二辛酸/癸酸酯、丙三醇的单辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯乙二醇的脂肪酸酯、乙酸甘油酯、异丙基十四酸盐、四氢呋喃聚乙二醇醚、液体脂肪酸酯、乙酸乙酯、丁醇、丙二醇醋酸脂、丁酸乙酯、乙二醇丁醚、乳酸乙酯、丁酸乙酯、二乙二醇乙醚，油酸甘油酯、亚麻子油酸甘油酯、脂肪酸甘油脂、丙三醇的脂肪酸酯及PEG等。
在这些制剂中使用的这些不同溶剂的比例，取决于活性成分的溶解性，并且可以在体积与水和相的体积比为1％至50％之间变化。
在某些情况下，这些溶剂需要使用表面活性剂，以避免在水相和活性成分的有机溶液之间的相分离。
本发明可使用的表面活性剂有：
-非离子表面活性剂：
●山梨酸酯：司班、土温等；
●聚乙氧基脂肪酸：PEG-8硬脂酸酯至PEG-100硬脂酸酯；
●聚乙氧基脂肪醇：在聚乙氧基链中具有4至23个乙氧基团的PEG的月桂酸酯混合物等......
●乙二醇酯：乙酸甲基甘油酯
●甘油酯：单硬脂酸甘油酯，PEG-75硬脂酸酯，乙二醇和PEG 6-32硬脂酸脂等......
●PEG脂
●蔗糖酸酯
●脂肪醇和PEG醚：聚氧乙烯
●烷基[苯]酚醚和PEG
●剂有包容作用的表面活性：
    ○椰干脂肪酸的单乙醇氨基化合物，月桂酸的单乙醇氨基化合物等...
    ○豆蔻酸、月桂酸的酰二乙醇胺......
    ○月桂酸的单异丙醇胺
●磷脂，如卵磷脂、磷脂酰丝氨酸
-离子型表面活性剂：
●硫酸盐衍生物：月桂硫酸钠和其衍生物
●磺酸盐衍生物：十二烷基琥珀酸酯磺酸钠及其衍生物
●季铵化合物：氯化十六烷基三甲基铵、十二烷基氯化吡啶、双十八烷基二甲基氯化铵，等....
-两性表面活性剂：coprah alkyldimethylammoniumbetaines，带有三甲铵乙内酯的脂肪酸氨基化合物，月桂酸-α-亚氨基二丙酸和它的衍生物，月桂醇-肉豆蔻基-α-氨基丙酸和它的衍生物等....
而且，表面活性剂能够被用来增强角叉胶的生物黏着性，其中有磷脂，诸如卵磷脂。
基于与前面相同的试验，卵磷脂可显著提高角叉胶的生物附着能力。对于相同的粘性和较小的含量，在浸渍膜和在非浸渍膜上的流动时间的差在414秒的量级。在无磷脂存在下，该差只有122秒。
粘度 角叉胶的含量 无粘液素 有粘液素            附着性Faa 生物附着性因子Fba
  数据   平均值   数据    平均值
2533 cPs     2％+磷脂     9’389’549’12     17’1115’3116’46     453”337”454”   414”±67”16.22％     1.781.561.82     1.72±0.148.13％
2625 cPs 3％     5’525’596’03     7’588’018’02     126”122”119”   122”±3”2.87％     1.361.341.33     1.34±0.021.13％
用来提高活性成分增溶或弥散作用、以及提高角差胶生物附着能力的这些物质的重量可以占赋形剂总质量的0-50％。
除了活性成分可被溶解在水合相或另一溶剂中这个事实之外，它们也可以以固态形成一种生物附着悬浮液。
其结果，活性成分必须满足颗粒尺寸的标准。
因此，粉末的颗粒分布在1μm至1000μm的范围内，优选地是在1μm与250μm之间。
如在若干试验中所显示的，在一个粘性膜中产生的角叉胶具有胶状外貌，并具有与含量一致的软硬度。
这种结构的加强，可以通过在介质中引入一些物质而实现，其中这些物质在与分泌物接触时会增大这种网络的坚固性。
很多物质都可以起到这种作用。但只有淀粉特别是它们的衍生物被保留，因为它们是或多或少可溶解于水合介质的产物并借助它们的性能加强角叉胶的基质结构以在与水接触时形成粘性网络。
因此，天然的淀粉和它们的由以下处理所产生的衍生物在本发明的上述方案中作为结构化剂而被保留：
-物理改性：预凝胶化
-化学改性
●化学或酶的糊精化反应
●酸解
●氧化反应
●借助以下的取代反应：
○磷酸
○己二酸
○乙酸
○羟丙基或羟丙基团。
这些不同的结构化剂可以由来自小麦、大米、玉米、树薯和马铃薯的淀粉来获得。
用于获得活性成分在2与48小时之间的作用和/或释放的量，可以从相对于制剂的总质量的0至50％的范围内变化。
迅速获得一种紧凑的结构的一个重要因素，是上述这些物质的颗粒的尺寸。因为颗粒越小，膨胀能力越大且所形成的网络的密度越大(颗粒间的间隙越少)。
因此，使得这些结果能够实现的淀粉和改性的淀粉的颗粒尺寸，必须在1μm和1000μm之间，且优选地是在1μm与100μm之间。
防腐添加剂和色素可以被加入到组分中。
防腐剂的比例可以占制剂总质量的0-10％
色素可以是水溶性的，或者是固着在氧化氯或其他载体上。
所需色素的优化质量含量为制剂总质量的0.01-5％
当制剂是用于口腔使用时，可以向生物附着介质中加入润湿产品
“润湿”的意思，是指这样的物质，即其借助其固有的吸湿特性而把一定的水份加到其所在的介质中，即固定周围大气中的水份。
这些产物具有便利角叉胶的水合的特性，而这种特性是通过增大角叉胶的生物附着性而实现的。
因此，根据于前面同样的测试，显示出：在角叉胶含量同样的情况下，甘油使得在浸有粘液素的膜上的流动时间比角叉胶的单纯水溶制剂要大很多。
实际在，在10cm的流动距离里，由于与载体的强烈反应，该制剂在附着60分钟之后仍然没有达到这个距离。
角叉胶的含量   无粘液素     有粘液素        附着性Faa     生物附着性因子Fba
  数据 平均值  数据     平均值
3％+甘油15400cPs   36’4236’3536’33   8.4厘米/60分钟8.7厘米/60分钟8.2厘米/60分钟   /// / / /
3％   5’525’596’03   7’588’018’02   126”122”119”   122”±3”2.87％   1.361.341.33     1.34±0.021.13％
在一段7.5厘米的距离上，明确地显示出了，两种制剂的流动差别是很显著的。在角叉胶的含量相同的情况下，即在角叉胶含量相同或介质的粘性相同的情况下，生物附着性因子(它是有粘液素时制剂的流动时间与没有粘液素时制剂的流动时间之间的关系)比只有角叉胶情况下的生物附着因子大很多。
  角叉胶的含量   无粘液素   有粘液素         附着性Faa        生物附着性因子Fba
  数据     平均值     数据     平均值
  3％+甘油15400cPs   23’0523’1023’15   49’0248’5648’58   1557”1546”1543     1548”±7”0.47％     2.122.112.10     2.11±0.010.47％
3％2625cPs   1’431’381’45   2’322’242’13   49”46”38”     44”±5”12.82％     1.471.471.40     1.45±0.042.79％
  5％15933cPs   10’0110’139’44   13’4910’139’44   228”206”224”     219”206”224”     1.381.371.38     1.38±0.0050.42％
这些物质有多羟基化合物，如甘油、山梨(糖)醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇等。
这些产品可以在质量占液相总质量1-30％的含量下使用。
在这些制剂是用于施用到口腔粘膜和其他的场合的情况下，调味剂以及甜化物质可以被加到生物附着介质中。
这些调味剂可以是天然或合成的，甜化物质也是一样。
除了传统上作为甜味剂的蔗糖外，天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯、乙酰磺胺酸、糖精钠和甜蜜素也可被作为甜味剂。
根据所用的甜化物质，其在介质中的质量含量可以在制剂总质量的0.1％至30％的范围变化。
如此实现的、在原地产生具有缓释功能的基质系统的溶液或悬浮液，具有从100mPa至500000mPa的粘性。
这些溶液或悬浮液能够被包装成：
-在多剂量小瓶中：瓶装或管装
-单剂量：单剂量装，瓶装(bottle-pack)，带有一次性使用的管嘴。
-在喷剂中：液体喷剂或发泡
这样的系统，在施用之后，使得活性成分在可从1小时至48小时的一个时期里发生作用和/或逐渐释放，且这种动态释放不依赖于或几乎不依赖于周围的生物因素。这种溶解动态可以在零或1的量级，具体取决于用来获得这种释放的赋形剂的种类。
除了用这些系统在一个腔里进行活性成分的缓释之外，这些系统，在没有任何治疗分子的情况下，从医学的角度看是有意义的，特别是在在粘膜容易干燥的场合对粘膜进行润滑方面，如唾液减少时的口腔干燥、阴道干燥、鼻干燥和Sjogren病情况下的角膜干燥。
实际上，这些系统，借助角叉胶固有的、可通过添加矿物或植物油或表面活性剂而被增大的润滑特性，能够在8小时的时期里保持润滑作用。
以下所列的制剂例子，是根据本发明的可能的合成物构成，且它们绝对不是对本发明的限制。
实例1：针对唾液分泌过少的水合生物附着胶
λ-角叉胶     5.00％
薄荷调味剂     0.02％
香草调味剂     0.50％
天冬氨酰苯丙氨酸甲酯甜味剂     0.01％
软化水     94.47％
实例2：针对唾液分泌过少的润滑生物附着胶
λ-角叉胶     5.00％
聚山梨醇酯80     2.50％
蔬菜油     2.50％
薄荷调味剂     0.02％
香草调味剂     0.50％
天冬氨酰苯丙氨酸甲酯甜味剂     0.01％
软化水     89.47％
实例3：水合生物附着阴道胶
    λ-角叉胶     5.00％
    透明质酸     2.50％
    石蜡油     1.00％
    自-乳化单硬脂酸甘油酯     8.00％
    甲基羟苯酸酯钠防腐剂     0.08％
    苯甲酸甲酯钠防腐剂     0.02％
    氢氧化钠     QS pH3.5 to 4.5
    软化水     73.40％
实例4：用于口腔感染的生物粘合胶
    λ-角叉胶     2.50％
    咪康唑     2.00％
    预糊化淀粉     2.50％
    聚山梨醇酯20     2.00％
    甲基羟苯酸酯钠防腐剂     0.08％
    苯甲酸甲酯钠防腐剂     0.02％
    体积含量为96％的乙醇     1.50％
    软化水     89.40％
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Claims (33)

1.具有加强的生物附着能力的粘性液体合成物，用于具有活性成分的缓释的糊形式的局部施用，其特征在于所述合成物包括：
(i)至少一种基质剂，其使得可以形成具有加强的生物附着能力的一个基质膜，该加强的生物附着能力是通过所述基质剂与局部分泌物或粘膜的一种成分的络合反应而获得的，
(ii)用于所述基质剂的一种水合介质，以及
(iii)至少一种活性成分。
2.根据权利要求1的粘性液体合成物，其特征在于所述基质剂属于多糖族。
3.根据权利要求2的粘性液体合成物，其特征在于多糖属于角叉胶族
4.根据权利要求3的粘性液体合成物，其特征在于所述角叉胶是从λ-和ι-角叉胶中选择的。
5.根据权利要求3或4的粘性液体合成物，其特征在于角叉胶的质量含量为所述合成物的总质量的0.5％-30％。
6.根据权利要求1至5中的任何一项的粘性液体合成物，其特征在于基质剂的水合介质为一种水溶液或水-乙醇溶液
7.根据权利要求6的液体成分，其特征在于水-乙醇溶液包括乙醇或异丙醇
8.根据权利要求6或7的粘性液体合成物，其特征在乙醇相中的质量比例在水合相总体积的10％至90％之间。..........
9.根据权利要求1至8中任何一项的粘性液体合成物，其特征在于它进一步包括碱金属或碱金属离子，优选地是钠或钾。
10.根据权利要求9的粘性液体合成物，其特征在于碱金属或碱金属离子的质量比例占合成物总质量的0-50％。
11.根据权利要求9或10的粘性液体合成物，其特征在于碱金属或碱金属离子以氢氧化物或盐酸盐、硫酸盐、氮盐、磷酸盐、柠檬酸盐和/或一种衍生物的形式被引入。
12.根据权利要求1至11中任何一项的粘性液体合成物，其特征在于水合介质中的水相为一种缓冲溶液。
13.根据权利要求12的粘性液体合成物，其特征在于缓冲溶液的PH值在2至12之间。
14.根据权利要求12或13的粘性液体合成物，其特征在于缓冲溶液由盐酸/氯化钠、盐酸/邻苯二甲酰钾、盐酸/二醇、柠檬酸/柠檬酸盐、柠檬酸/氢氧化钠、乳酸/乳酸盐、磷酸单钠/磷酸氢二钠、磷酸单钾/磷酸氢二钾、碳酸氢盐/碳酸盐、酸/苯二酸氢钾、或硼酸/硼酸钠成对组成。
15.根据权利要求1至14中任何一项的粘性液体合成物，其特征在于活性成分溶解在水合物相或一种有机溶剂中。
16.根据权利要求15的粘性液体合成物，其特征在于有机溶剂是从蔬菜油、矿物油、天然油、合成油、传统的亲脂性溶剂、亲水性和无毒的水-亲脂性的溶剂中选择的。
17.根据权利要求1至16中的任何一项的粘性液体合成物，其特征在于它进一步包括至少一种表面活性剂。
18.根据权利要求17的粘性液体合成物，其特征在于所述表面活性剂属于离子、非离子、和两者兼有的表面活性剂。
19.根据权利要求17或18的粘性液体合成物，其特征在于表面活性剂的质量含量在所述赋形剂的总质量的0与50％之间。
20.根据权利要求1至19中的任何一项的粘性液体合成物，其特征在于处于固态的所述活性成分以1微米和1000微米之间的颗粒尺寸的粉末的形式被弥散。
21.根据权利要求20的粘性液体合成物，其特征在于所述活性成分的颗粒尺寸在1微米和250微米之间。
22.根据权利要求1至21中的任何一项的粘性液体合成物，其特征在于它进一步包括大米、马铃薯、玉米、树薯的淀粉和它们的衍生物。
23.根据权利要求22的粘性液体合成物，其特征在于改性淀粉或淀粉的质量含量在所述合成物的总质量的0与50％之间。
24.根据权利要求1至23中的任何一项的粘性液体合成物，其特征在于它包括至少一种防腐剂、润湿剂、染色剂、调味剂和/或甜味剂。
25.根据权利要求24的粘性液体合成物，其特征在于防腐剂的含量在0与10％之间。
26.根据权利要求24的粘性液体合成物，其特征在于润湿剂的含量在1与30％之间。
27.根据权利要求24的粘性液体合成物，其特征在于染色剂的含量在0与5％之间。
28.根据权利要求24的粘性液体合成物，其特征在于甜味剂的含量在0与30％之间。
29.根据权利要求24或28中任何一项的粘性液体合成物，其特征在于所述甜味剂是从蔗糖、天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯、乙酰磺胺酸、糖精钠或甜蜜素中选择的天然或合成物质。
30.根据权利要求1至29中任何一项的粘性液体合成物，其特征在于它具有100mPa至500000mPa之间的粘性。
31.根据权利要求1至30中的任何一项的粘性液体合成物，其特征在于，对于口腔、鼻、眼途径，所述活性成分的释放时间在2和12小时之间。
32.根据权利要求1至31中的任何一项的粘性液体合成物，其特征在于，对于阴道途径，所述活性成分的释放时间大于12小时。
33.根据权利要求1至32中任何一项的粘性液体合成物，其特征在于活性成分属于从止痛剂、抗炎药、止痉挛药、细胞毒素、抗生素、抗真菌素、消毒剂、杀虫剂、激素、抗病素素、抗偏头痛药剂、抗过敏、呼吸道药、呼吸科药剂、杀精子剂、抗痔疮药、血管减小药、血管扩张药、止痒剂、子宫迟缓药、抗青光眼剂、散瞳剂、和抗哮喘药中选择的一种治疗类的成分。
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