CH690814A5

CH690814A5 - Composizioni per uso topico contenenti polisaccaridi solfati.

Info

Publication number: CH690814A5
Application number: CH271996A
Authority: CH
Inventors: Alberto Reiner; Giorgio Reiner
Original assignee: Applied Pharma Res
Priority date: 1996-11-04
Filing date: 1996-11-04
Publication date: 2001-01-31
Also published as: EP0955997A1; WO1998019663A1

Description


  
 



  La presente invenzione riguarda un nuovo polisaccaride solfato avente un peso molecolare medio ponderale compreso tra 60.000 e 180.000 Dalton da utilizzarsi principalmente in campo cosmetico e farmaceutico. 



  I polisaccaridi solfati ed in particolare i copolimeri solfati di (1-3)-D-galattosio e di (1-4)-3,6-anidro-D-galattosio o di (1-4)-3,6-anidro-L-galattosio, comunemente conosciuti con il nome di carragenine, carragenani o carrageni (The Merck Index, 11 Edizione), sono noti ed impiegati ormai da lungo tempo a causa della loro proprietà di aumentare la viscosità di soluzioni e sospensioni acquose e per il loro ruolo di agenti stabilizzanti nei confronti delle stesse. Per questo motivo i polisaccaridi solfati vengono comunemente utilizzati per la preparazione di gel, lozioni, paste, creme ed unguenti per uso topico, anche se non è infrequente il loro impiego in altri campi come per esempio nell'industria alimentare, in particolare per quanto riguarda la stabilizzazione di sospensioni ed emulsioni contenenti latte o suoi derivati, o in quella delle pitture e dei coloranti. 



  Le carragenine, in particolare, sono polisaccaridi solfati di origine naturale che vengono normalmente estratte da alghe e mucillagini e che a seconda della loro formula strutturale si distinguono in kappa, kappa 11, iota, lambda, mu, nu e tetha carragenine. Le carragenine commerciali normalmente disponibili sul mercato contengono tutte le forme in percentuali variabili, anche se le forme kappa, iota e lambda sono abitualmente presenti in quantità predominante. 



  In letteratura sono descritti numerosi metodi per l'estrazione e la purificazione della carragenine, nonché diversi esempi di composizioni cosmetiche e farmaceutiche a base di polisaccaridi solfati e in particolare di carragenine. Il brevetto statunitense n. 3 236 833 descrive un procedimento per l'estrazione della carragenina dalle alghe marine mediante l'impiego di perossido d'idrogeno. 



  Nel brevetto statunitense n. 4 443 486 viene invece descritto un procedimento per la depolimerizzazione di carragenine commerciali basato sull'utilizzo di una soluzione acquosa di perossido di idrogeno ad una temperatura di 75 DEG C. 



  Come evidenziato nel brevetto statunitense n. 4 543 250, le carragenine che vengono abitualmente impiegate per la preparazione di formulazioni destinate ad  un uso farmaceutico o cosmetico sono caratterizzate dall'avere un peso molecolare generalmente compreso tra 250.000 e 500.000 Dalton. Queste formulazioni presentano delle viscosità tipiche comprese tra 3.000 e 20.000 mPas a temperatura ambiente, in caso di concentrazioni del polisaccaride variabili tra l'1.5 ed il 2% in peso. Detti valori di viscosità in particolare, sono di notevole importanza, in quanto consentono un'ottima "spalmabilità" della formulazione, aumentando quindi la permeabilità attraverso l'epidermide dei principi attivi in essa eventualmente veicolati. 



  Il sopracitato brevetto statunitense n. 4,543,250 di Henry J. Witt ha segnato una svolta di notevole importanza per quello che riguarda l'ormai consolidato approccio all'utilizzo di polisaccaridi solfati e più specificatamente di carragenine per la produzione di formulazioni per uso cosmetico e, in particolare, per la produzione di shampoo o comunque di lozioni per il trattamento dei capelli. In questo brevetto viene infatti insegnato l'impiego di polisaccaridi a bassissimo peso molecolare che, proprio a causa delle loro ridotte dimensioni, consentono un notevole aumento della velocità di reazione con le proteine della cute e soprattutto dei capelli (keratina) portando ad un considerevole miglioramento dell'effetto balsamico che conferisce ai capelli un aspetto liscio, morbido e lucente. 



  Secondo gli insegnamenti di Henry J. Witt questi risultati vengono raggiunti con l'impiego di polisaccaridi solfati fortemente depolimerizzati aventi peso molecolare compreso tra 15.000 e 10.000 Dalton per cui una soluzione acquosa all'1.5% in peso degli stessi presenta una viscosità non superiore ai 5 mPas a 75 DEG C. 



  Il problema tecnico che la presente invenzione si prefigge di risolvere è sostanzialmente differente da quelli che sono gli obiettivi principali del sopracitato brevetto statunitense. 



  Scopo della presente invenzione è infatti quello di fornire delle composizioni cosmetiche o farmaceutiche per uso topico, in forma di gel o di crema, che siano esenti dagli inconvenienti che caratterizzavano e che caratterizzano tuttora le formulazioni attualmente presenti sul mercato contenenti polisaccaridi solfati ad alto peso molecolare. 



  Come già precedentemente accennato, le comuni formulazioni in forma di gel o di  crema destinate ad un uso topico contengono polisaccaridi solfati e/o carragenine aventi un peso molecolare generalmente compreso tra 250.000 e 500.000 Dalton. Questi tipi di formulazioni presentano tuttavia l'inconveniente non ancora risolto in modo soddisfacente di creare sull'epidermide stessa una pellicola più o meno rigida che, nella maggior parte dei casi, ne rende sgradevole e fastidiosa l'applicazione, facendo preferire l'utilizzo di formulazioni a minore viscosità, come per esempio quelle del già citato brevetto statunitense n. 4 543 250. Queste ultime formulazioni, proprio a causa della loro minore viscosità e consistenza, vengono più difficilmente assorbite dall'epidermide a scapito dell'effetto cosmetico o terapeutico dei principio attivo in esse veicolato. 



  L'obbiettivo della presente invenzione è pertanto quello di fornire nuove composizioni cosmetiche e farmaceutiche in forma di gel o di crema contenenti polisaccaridi solfati ed in grado di veicolare principi attivi, evitando tuttavia sia la formazione sull'epidermide di pellicole fastidiose ed eccessivamente rigide che le difficoltà di assorbimento e quindi la minore efficacia terapeutica o cosmetica. 



  Questo sorprendente risultato viene ottenuto utilizzando polisaccaridi solfati, preferibilmente carragenine, aventi un peso molecolare medio ponderale compreso tra 60.000 e 180.000 Dalton, preferibilmente tra 70.000 e 160.000 Dalton. 



  Le carragenine e più in generale i polisaccaridi solfati utilizzati nell'attuazione della presente invenzione, vengono ottenuti per depolimerizzazione di polisaccaridi solfati, preferibilmente carragenine commerciali, a più elevato peso molecolare. Per una miglior attuazione dell'invenzione, i polisaccaridi solfati di partenza devono avere un peso molecolare medio ponderale compreso tra 400.000 e 1.000.000 Dalton, preferibilmente tra 500.000 e 700.000 Dalton. 



  I procedimenti per ottenere la depolimerizzazione di detti polisaccaridi solfati sono ben noti nella tecnica e fanno generalmente uso di perossido di idrogeno (vedere per esempio i brevetti statunitensi n. 3 236 833 e n. 4 443 486) o di alcali. 



  Le concentrazioni del polisaccaride solfato opportunamente depolimerizzato preferite per l'attuazione della presente invenzione possono variare tra lo 0.2 ed il 10% in peso in funzione della viscosità finale desiderata. 



  I gel e le creme secondo la presente invenzione possono essere preparati lasciando  semplicemente imbibire il polisaccaride depolimerizzato in una soluzione acquosa contenente i principi attivi, oltre che eventualmente ai comuni eccipienti e coadiuvanti, ad una temperatura compresa tra i 40 ed i 60 DEG C, per un periodo di tempo compreso tra 45 e 90 minuti. 



  In questo modo si ottengono, come si può vedere dai dati riportati in tabella 1, delle formulazioni aventi una viscosità (generalmente compresa tra 3000 e 9000 mPas ad una temperatura di 25 DEG C quando la concentrazione del polisaccaride solfato è pari all'1.5% in peso) paragonabile a quelle delle formulazioni attualmente disponibili sul mercato, e quindi ugualmente spalmabili, ma prive tuttavia degli inconvenienti precedentemente accennati. 
<tb><TABLE> Columns=6 Tabella 1 
<tb>Head Col 1: Polisaccaride solfato 
<tb>Head Col 2: KF* 
 (%H2O) 
<tb>Head Col 3: pH 
 (sol. 1%) 
<tb>Head Col 4 to 5 AL=L: Viscosità (mPas)** 
<tb>Head Col 6 AL=L:

   P.M. 
 Dalton*** 
<tb>Head Col 4 AL=L: 1.5% 
<tb>Head Col 4: 2%
<tb><SEP>1<SEP>7.75%<SEP>7.74<SEP>3.000<SEP>8.000<SEP>75.000
<tb><CEL AL=L>2<CEL AL=L>4.73%<SEP>8.27<SEP>3.500<SEP>10.000<SEP>102.000
<tb><SEP>3<SEP>6%<SEP>7.93<CEL AL=L>8.500<SEP>21.000<SEP>162.000
<tb><SEP>4<SEP>1.66%<SEP>8.49<SEP>4.000<SEP>16.000<CEL AL=L>115.000
<tb><SEP>5<SEP>2.70%<SEP>7.62<SEP>3.700<SEP>14.000<SEP>112.000
<tb>
 * KF (H2O) = Umidità residua nel campione misurata con il metodo Karl Fisher.
 
 ** = La viscosità è stata misurata con un Viscotester VT-2 Haake ad una temperatura di 25 DEG C.
 
 *** = I pesi molecolari medi ponderali sono stati 
 misurati per mezzo di gel permeazione con GPC VISCOTEK.
 
<tb> 
<tb></TABLE> 



  Come già anticipato, le formulazioni così ottenute hanno la capacità di creare strati superficiali che penetrano perfettamente nell'epidermide, evitando di creare sulla stessa una pellicola rigida e fastidiosa. 



  Al contrario, le carragenine a basso peso molecolare descritte nel brevetto statunitense n. 4 543 250 non potrebbero essere impiegate per gli scopi della presente invenzione. E' stato infatti verificato che formulazioni contenenti  carragenine aventi un peso molecolare pari a 48  DEG  49.000 Dalton in concentrazioni dell'1.5 e 2% hanno rispettivamente viscosità rispettivamente pari 1.000 e 5.000 mPas, valori già questi troppo bassi per garantire formulazioni perfettamente e comodamente spalmabili e che quindi escludono a priori l'impiego in questo senso d polisaccaridi solfati aventi un peso molecolare di circa 10  DEG  15.000 Dalton. 



  Le formulazioni della presente invenzione sono inoltre incolori, limpide e perfettamente spalmabili sull'epidermide con rapida e completa penetrazione, lasciando alla stessa pelle una sensazione di gradevole morbidezza, lucentezza e scorrevolezza. 



  I polisaccaridi secondo la presente invenzione possono poi essere usati in associazione con altre sostanze gelificanti, sia di natura sintetica (come la carbossipolimetilcellulosa o la carbossimetilcellulosa) che di origine naturale, ottenendo così delle formulazioni in forma di gel particolarmente continue, uniformi e consistenti, senza tuttavia perdere le caratteristiche sopra menzionate. 



  Le formulazioni secondo la presente invenzione si prestano bene, pertanto, a diversi usi, sia in campo cosmetico che farmaceutico; possono infatti essere impiegate come veicoli per uno o più principi attivi o possono essere usate direttamente proprio per il loro potere idratante e tonificante. 



  A questo proposito è importante sottolineare come secondo la presente invenzione è anche possibile ottenere delle microsospensioni in forma di gel omogenee ed uniformi anche nel caso in cui vengano utilizati dei principi attivi insolubili in acqua, quali per esempio il sucralfato ed i farmaci antiinfiammatori non steroidei, nel caso di principi attivi per uso farmaceutico, e la centella asiatica o le vitamine liposolubili nel caso di principi attivi per uso cosmetico. 



  Per questa particolare realizzazione dell'invenzione è tuttavia necessario che il principio attivo da inserire nella composizione sia sotto forma di particelle micronizzate aventi un diametro inferiore ai 10  mu . 



  L'ottenimento di microsospensioni in forma di gel sarebbe invece di difficile se non impossibile realizzazione con l'impiego di carragenine a peso molecolare inferiore, quali per esempio quelle del brevetto statunitense n. 4 543 250 in quanto, oltre alle già citate controindicazioni, non si riuscirebbe ad ottenere una densità tale da  mantenere in essere la microsospensione, con conseguente precipitazione del principio attivo. 



   E' inoltre importante notare come le formulazioni della presente invenzione possono essere sottoposte senza nessuna controindicazione al processo di liofilizzazione. I seguenti esempi vengono riportati a titolo esemplificativo e non limitativo dell'invenzione (le parti sono da intendersi in peso).

    Esempio 1 - Crema per il giorno  
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb><SEP>-<SEP>Alcool stearilico (21) OE:<SEP>3%
<tb><SEP>-<SEP>Alcool stearilico (2) OE:<CEL AL=L>3.5%
<tb><SEP>-<SEP>Alcool cetil stearilico:<SEP>2.5%
<tb><SEP>-<SEP>Burro di Karitè:<CEL AL=L>3%
<tb><SEP>-<SEP>Octildodecil miristato:<SEP>7%
<tb><SEP>-<SEP>Gliceril triisostearato transesterificato (6) OE:
 <SEP>2%
<tb><SEP>-<SEP>Dimetilpolisilossano:<SEP>1%
<tb><SEP>-<SEP>Acqua preservata:<SEP>q.b.a. 100
<tb><SEP>-<SEP>Acrilati:<SEP>1%
<tb><SEP>-<SEP>Polisaccaride solfato a basso PM* (102.000 Da):
 <SEP>0.5%
<tb><SEP>-<SEP>Glicosammino glicani:<SEP>0.3%
<tb><SEP>-<SEP>Vitamina E acetato:<CEL AL=L>1%
<tb><SEP>-<SEP>Profumo:<SEP>0.25%
<tb>
 * PM = peso molecolare
  
<tb></TABLE>  Esempio 2 - Crema idratante  
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb><SEP>-<SEP>Gliceril stearato:<SEP>10%
<tb><SEP>-<SEP>Alcool cetil stearilico:

  <SEP>10%
<tb><CEL AL=L>-<SEP>Potassio palmital idrolizzato di proteine:<SEP>10%
<tb><SEP>-<SEP>Olio di jojoba:<CEL AL=L>5%
<tb><SEP>-<SEP>Insaponificabile di olivo:<SEP>4%
<tb><SEP>-<SEP>Dimetilpolisilossano:<CEL AL=L>1%
<tb><SEP>-<SEP>Burro di Karitè:<SEP>5% 
<tb><SEP>-<SEP>Miscela autoossidante:<SEP>0.05%
<tb><SEP>-<SEP>Acqua preservata:<SEP>q.b.a. 100
<tb><SEP>-<SEP>Sodio ialuronato:<SEP>0.1%
<tb><SEP>-<SEP>Polisaccaride solfato a basso PM (75.000 Da):
 <SEP>0.6%
<tb><SEP>-<SEP>Glicerolo:<SEP>4%
<tb><SEP>-<SEP>Profumo:<SEP>0.25% 
<tb></TABLE>  Esempio 3 - Gel per le gambe  
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb><SEP>-<SEP>Glicerolo:<SEP>30%
<tb><SEP>-<SEP>Glicol propilenico:<SEP>20%
<tb><SEP>-<CEL AL=L>Sodio ialuronato:<SEP>0.1%
<tb><SEP>-<SEP>Polisaccaride solfato a basso PM (75.000 Da):
 <SEP>0.4%
<tb><SEP>-<SEP>Glicosammino glicani:<SEP>0.3%
<tb><SEP>-<SEP>Acqua preservata:

  <CEL AL=L>q.b.a. 100 
<tb></TABLE>  Esempio 4 - Gel idratante  
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb><SEP>-<SEP>Glicerolo:<SEP>3%
<tb><SEP>-<SEP>Sodio ialuronato:<SEP>3%
<tb><SEP>-<CEL AL=L>Acrilati:<SEP>0.5%
<tb><SEP>-<SEP>Polisaccaride solfato a basso PM (115.000 Da):
 <SEP>0.6%
<tb><SEP>-<SEP>Acqua preservata:<SEP>q.b.a. 100
<tb><SEP>-<SEP>Profumo:<SEP>0.25% 
<tb></TABLE>  Esempio 5 - Gel idratante  
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb><SEP>-<SEP>Polisaccaride solfato a basso PM (75.000 Da):
 <SEP>1.5%
<tb><SEP>-<SEP>Acqua preservata:<SEP>q.b.a. 100
<tb><SEP>-<SEP>Eventuale aggiunta di KCl 
<tb></TABLE>  Esempio 6 - 
 Sospensione in forma di gel di sucralfato  
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb><SEP>-<SEP>Sucralfato:<SEP>20%
<tb><SEP>-<SEP>Polisaccaride solfato a basso PM (162.000 Da):
 <SEP>0.4%
<tb><SEP>-<SEP>Sorbitolo:<SEP>12%
<tb><SEP>-<SEP>Sorbato di potassio:

  <CEL AL=L>0.2%
<tb><CEL AL=L>-<SEP>Aspartame:<SEP>0.1% 
<tb><SEP>-<SEP>Pulvaroma:<SEP>1.4%
<tb><SEP>-<SEP>Acqua demineralizzata:<SEP>q.b.a.100 
<tb></TABLE> 



  Questi gel da soli o con principi attivi in sospensione o in soluzione unitamente ad altri eccipienti danno luogo a delle lastre leggere reticolate trattenenti i principi attivi perfettamente distribuiti. Queste lastre possono essere utilizzate come tali con bendaggi o in altri modi.

Claims

1. Composizioni per uso topico in forma di gel o crema, caratterizzate dal fatto di contenere polisaccaridi solfati aventi un peso molecolare medio ponderale compreso tra 60.000 e 180.000 Dalton.

2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che detti polisaccaridi solfati hanno un peso molecolare medio ponderale compreso tra 70.000 e 160.000 Dalton.

3. Composizioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che detti polisaccaridi solfati sono carragenine.

4. Composizioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto di contenere almeno un principi attivo, cosmetico o farmaceutico.

5. Composizioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che detti polisaccaridi solfati sono presenti in quantità variabile tra lo 0.2 ed il 10% in peso.

6.

Composizioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto di avere una viscosità compresa tra 3000 e 9000 mPas ad una temperatura di 25 DEG C quando la concentrazione di polisaccaridi solfati è pari all'1.5% in peso.

7. Composizioni secondo la rivendicazione 6, caratterizzate dal fatto di avere una viscosità compresa tra 3500 e 4300 mPas.

8. Composizioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto di contenere gli usuali eccipienti e coadiuvanti.

9. Composizioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto di contenere principi insolubili in acqua sotto forma di particelle micronizzate.

10. Composizioni secondo la rivendicazione 9 caratterizzate dal fatto che dette particelle micronizzate hanno un diametro inferiore ai 10 mu m.

11.

Composizioni secondo le rivendicazioni 9 e 10, caratterizzate dal fatto di essere sotto forma di microsospensioni gellificate.

12. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in forma liofilizzata.

13. Procedimento per I'ottenimento di polisaccaridi soltati per composizioni secondo la dal fatto che detti rivendicazione 1 caratterizzato polisaccaridi solfati sono ottenuti per depolimerizzazione di polisaccaridi solfati aventi un peso molecolare medio ponderale compreso tra 400.000 e 1.000.000 Dalton.

14. Procedimento secondo la rivendicazione 13, caratterizzate dal fatto che detti polisaccaridi solfati sono ottenuti per depolimerizzazione di polisaccaridi solfati aventi un peso molecolare medio ponderale compreso tra 500.000 e 700.000 Dalton.

15.

Utilizzazione di polisaccaridi solfati aventi un peso molecolare medio ponderale compreso tra 60.000 e 180.000 Dalton per la preparazione di composizioni per uso topico in forma di gel o crema, secondo la rivendicazione 1.

16. Utilizzazione secondo la rivendicazione 15 caratterizzato dal fatto che detti polisaccaridi solfati hanno un peso molecolare medio ponderale compreso tra 70.000 e 160.000 Dalton.

17. Utilizzazione di polisaccaridi solfati secondo la rivendicazione 15 unitamente a principi attivi cosmetici e farmaceutici.