JP2002540080A - ゲルミクロ乳濁液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水中油型ミクロミ乳濁液およびポリマー性ハイドロゲルを含むゲルミクロ乳濁液を含む、殺精薬としての使用に適合した製薬組成物。ゲルミクロ乳濁液は、殺精子方法に用いることができる。また、付加的な治療剤の製剤ベースとしての使用に適合したゲルミクロ製薬組成物。付加的な作用剤の例は、抗菌剤および殺精子剤を含む。付加的な治療剤を有するこのようなゲルミクロ乳濁液は、適切な治療処置の方法に用いることができる。また、殺精薬として、また二重機能避妊／抗菌製剤を提供するための抗菌剤の製剤ベースとしての使用に適合したゲルミクロ乳濁液製薬組成物。このような組成物を二重機能避妊／抗菌製剤として用いる方法もまた含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、製薬剤に関し、より詳しくは、ゲルミクロ乳濁液製剤に関する。あ
る実施形態において、ゲルミクロ乳濁液製剤は、殺精子活性を有し、避妊薬とし
て用いることができる。別の実施形態においては、ゲルミクロ乳濁液は、抗菌製
剤を提供するための抗菌剤または製薬の殺精子効果を高めるための殺精子剤のよ
うな他の治療剤の製剤ベースとして作用することができる。また別の実施形態で
は、殺精子活性を有するゲルミクロ乳濁液は、二重機能避妊／抗菌製剤を提供す
る抗菌剤の製剤ベースとして作用することができる。

【０００２】 発明の背景 現在市販されている殺精子避妊薬はすべて細胞膜を破壊する洗浄成分を有する
。これらは、中性界面活性剤であるイソノニル−フェニル−ポリオキシエチレン
（９）エーテルまたはノノキシノール−９（Ｎ−９）、ｐ−メンタニル−フェニ
ル−ポリオキシエチレン（８．８）エーテルまたはメンフェゴル（menfegol）、
およびイソオクチル-フェニル-ポリオキシエチレン(９)エーテルまたはオクトキ
シノール-９(Ｏ-９) (ジゲニス (Digenis) GA et al., Pharm Dev Technol, 19
99;4:421-30; フルセ K, et al., J Pharmacobiodyn, 1983;6:359-72)。英国お
よびアメリカ合衆国で最もよく用いられている殺精子避妊薬は、処方箋なく入手
可能な洗浄タイプ膣殺精薬、Ｎ−９である(OTC パネル, Federal Register, 198
0;45:82014-49; チャントラー（Chantler）E., Brit Fam Plann, 1992;17:118-9
)。世界的に、カチオン性界面活性剤である塩化ベンザルコニウムおよびアニオ
ン性洗浄剤ドクセートナトリウム(ジオクチルナトリウムスルホサクシネート)も
また、膣殺精薬として用いられている(Mendez F, et al., Contraception, 1986
;34:353-62)。Ｎ−９、オキシクロロセンナトリウムおよび塩化ベンザルコニウ
ムは、ゲル、座薬、腔坐剤、海綿体またはフィルムとして用いられてきた。Ｎ−
９は、クリーム、ゲル、フォームおよびコンドーム潤滑剤として３０以上前から
存在している。しかし、Ｎ−９の使用者を対象したいくつかの大規模な研究では
、半年妊娠率の平均は２６％であり、１年目の妊娠率は１１〜３１％の範囲であ
る。したがって、Ｎ−９は、避妊の効果は約７５％である(トラッセル（Trussel
l）J, et al. Stud Fam Plann, 1987;18:237-83; クリグ（Kulig）JW, Ped Clin
ic North Am, 1989;36:717-30; レイモンド（Raymond） E, et al., Obstet Gyn
ecol, 1999;93:896-903)。

【０００３】 これらの界面活性剤の殺精子活性は、膜脂質への構造的な親和性と関連してい
る(シル（Schill） WB, et al., Andrologia, 1981;13:42-9; ヘレニアス（Hele
nious）A, et al., Biochem Biophys Acta, 1975;415:29-79)。

【０００４】 したがって、Ｎ−９または他の現在用いられている界面活性剤を用いる主な欠
点は、上皮細胞および正常膣フローラに対する洗浄タイプの効果である。Ｎ−９
は、細胞障害性の用量でのみ抗ウイルス性および殺精子活性を示す(ドゥクルズ
（D'Cruz）OJ, et al., Mol Hum Reprod, 1999;5:421-32; ドゥクルズ（D'Cruz
）OJ, et al., Biol Reprod, 2000;62:37-44)。Ｎ−９を膣避妊／抗菌剤として
頻繁に用いると、膣または頸部感染症、炎症あるいは潰瘍の危険性が増加する(
ニルシザード（Niruthisard） SR, et al., Sex Transm Dis, 1991;18:176-79;
レカート（Rekart） ML, Defic Syndr, 1992;5:425-27; ロディ（Roddy）RE, et
al., Int J STD & HIV, 1993;4:165-70; ウィア（Weir）SS, et al., Genitour
in Med, 1995;71:78-81)。洗浄タイプの殺精薬は、膣バクテリアまたはフローラ
を変化させ、日和見感染症の危険性が増加する(ホッテン（Hooten） TM, et al.
, JAMA, 1991;265:64-9.; スタッフォード（Stafford）MK, J Acquir Immune De
fic Syndr Hum Retrovirol, 1998;17:327-31.; ローゼンスタイン（Rosenstein
）IJ, et al. J Infect Dis, 1998;177:1386-90.; パットン（Patton）DL, et a
l., Sex Trans Dis, 1996;23:489-93)。このような日和見感染症は、子宮膣部の
上皮組織および頚管内粘膜のＨＩＶ−１感染症への感受性を高めることが知られ
ている（オーゲンブラウン（Augenbraun） MH, et al., Infect Dis Clin North
Am, 1994; 8:439-48）。膣粘膜を破壊する化学的炎症は、実際、粘液性びらん
および局所的炎症によって、ＨＩＶ−１を含む性的伝染病（ＳＴＤ）の膣伝染の
危険性を高める可能性がある（ウィア(Weir)SS, et al., Genitourin Med, 1995
;71:78-81.;クレイス（Kreiss） J, JAMA, 1992;268:477-82）。幾人かの女性は
Ｎ−９含有海綿体を用いていたナイロビの性風俗労働者を対象として行われた研
究において、生殖器潰瘍およびＨＩＶ−１セロコンバージョンの率が、Ｎ−９を
用いていない女性と比べて非常に高かった（クレイス(Kreiss) J, JAMA, 1992;2
68:477-82）。

【０００５】 さらに、最近の臨床検査では、Ｎ−９を含有する膣避妊剤は、ＨＩＶ／ＡＩＤ
Ｓの異性間伝染を予防するための全体プログラムの一部として与えられたとき、
ＨＩＶ／ＡＩＤＳおよび他のＳＴＤの伝染に対する効果が全くないということが
示された（ヒラ（Hira）SK, et al, Int J STD AIDS, 1997;8:243-50.; ロディ
（Roddy）RE, et al., N Engl J Med, 1998;339:504-10）。ＨＩＶ−１の異性間
伝染が、ＨＩＶの伝染流行の支配的形態であるので、洗浄タイプの膜毒性がない
新しい、効果的で安全な膣殺精子薬が、現在入手可能な洗浄タイプの殺精薬より
臨床的に大きな利点を提供し得る。

【０００６】 膣殺精薬は、何十年間も繰り返し用いられる可能性があるので、理想的な殺精
薬は、安全性が保証され、生殖器上皮組織毒性がないようなものがよい。さらに
、安価で、市販された資源から製造されるものがよく、ＨＩＶ−１を含むいくつ
かのＳＴＤの性伝染の予防に効果のある溶解薬に広く特異性を有するものがよい
。

【０００７】 したがって、新しくよりより殺精子製剤の必要性が依然として存在している。

【０００８】 発明の要旨 本発明者は、多くの点において市販の洗浄タイプの殺精薬の問題を解決する殺
精薬として用いる新規のゲルミクロ乳濁液製剤を開発した。この新規のゲルミク
ロ乳濁液殺精薬製剤の実施形態は、患者への毒性レベルが低減された避妊剤とし
て非常に効果があることが示され、また、抗菌剤の製剤ベースとしても有用であ
る。

【０００９】 本発明のゲルミクロ乳濁液を用いる新規の製薬剤は、活性成分として通常の製
薬賦形剤を含み、安全なインビトロおよびin vivo殺精子活性を提供する。ある
実施形態において、クレモフォーEL（登録商標） (Cremophor EL)およびホスホ
リポン90G登録商標（Phospholipon 90G）のような薬物溶解剤は、精子の運動性
部分に対して殺精子性があるので、活性成分であり得ると考えられている。この
ようなゲルミクロ乳濁液製剤の個々の構成成分だけでは精液における殺精子活性
は不足していたが、薬理学的賦形剤を含有するこのようなゲルミクロ乳濁液製剤
において構成成分を組み合わせることによって、ヒトの精液の精子を素早く不活
性化した。ヒトの精液におけるこのような製剤の個々の構成成分の細胞傷害性の
欠如およびゲルミクロ乳濁液製剤における相乗効果的殺精子性は、例えば、膣避
妊薬などの新規で効果的な避妊薬の活性成分としてそれらを製剤するための独特
な臨床可能性を示している。テストにおいて、本発明のゲルミクロ乳濁液のいく
つかの実施形態は、市販のＮ−９のゲル製剤より避妊薬としてずっと効果的であ
った。

【００１０】 本発明のゲルミクロ乳濁液の実施形態はまた、例えば、製剤に組み込まれ得る
抗菌剤のような他の作用剤の効果的な製剤ベースとして用いることもできる。抗
菌剤を組み込んでいる実施形態は、病気の伝染を予防するのに特に有用である。
さらに、このような実施形態は、二重機能殺精子剤／抗菌製剤として特に有用で
あり、例えば、ＡＩＤＳ、性器ヘルペス、淋病、クラミジアのような性的伝染病
の伝染を阻害するのに特に有用であり得る。さらに別の実施形態では、さらなる
殺精子剤をその製剤に組み込み、殺精薬としてのゲルミクロ乳濁液の効果を高め
ることができる。

【００１１】 本発明の１つの局面は、殺精薬としての使用に適合した製薬組成物に関し、組
成物は、水中油ミクロ乳濁液およびポリマー性ハイドロゲルを含んでいるゲルミ
クロ乳濁液を含む。別の局面は、殺精薬としてのこのような組成物の使用方法で
ある。

【００１２】 本発明の別の局面は、さらなる治療剤の製薬ベースとしての使用に適合したゲ
ルミクロ乳濁液製薬組成物である。さらなる作用剤の例は、抗菌剤および殺精子
剤などである。別の局面は、さらなる治療剤の製薬ベースとしてのこのような組
成物の使用方法である。別の局面は、適切な治療処置のためのさらなる治療剤と
組み合わされたゲルミクロ乳濁液製剤ベースの使用である。

【００１３】 本発明の別の局面は、殺精薬および抗菌剤の製剤ベースのいずれの使用にも適
合し、二重機能避妊薬／抗菌製剤を提供するゲルミクロ乳濁液製薬組成物に関す
る。別の局面は、このような組成物の二重機能避妊薬／抗菌製剤としての使用方
法である。

【００１４】 図面の簡単な説明 図１は、ミクロ乳濁液システムのある実施形態の三元状態図である。非グリッ
ド領域は、単一相ミクロ乳濁液領域を表す。アステリスクは、表５に挙げるＧＭ
−４製剤に用いられたミクロ乳濁液を表す。

【００１５】 図２は、洗浄および濃縮にされた精液におけるヒト精子の運動能に対するＧＭ
−４の個々の構成成分の効果を示す。アッセイ培地において列挙された化合物の
濃度を増加させて精子の運動性の高い部分をインキュベートし、運動精子の百分
率をＣＡＳＡによって評価した。プロットは２つの代表的な測定の平均値を示す
。クレモフォー（cremophor）ELおよびホスホリポン（phospholipon）90Gは、テ
ストされたすべての濃度において殺精子性を示した。カプテックス(captex) 300
、PEG-200、プロピレングリコール、ビスカリン（viscarin）カラゲナン、およ
び安息香酸ナトリウムは、テストされた範囲の濃度でほとんどまたは全く阻害を
示さなかった。

【００１６】 図３は、精液におけるヒト精子の運動能に対するＧＭ−４の個々の構成成分の
効果を示す。液体化された精液の分取を最終濃度のＧＭ−４製剤の構成成分を含
有する等量のアッセイ培地と混合した。所定の時間間隔で、精子運動能を評価し
た。プロットは、２つの代表的な実験からの平均値を示す。ＧＭ−４製剤のすべ
ての構成成分は、テストされた時間経過の全範囲においてヒトの精液の精子運動
能の阻害をほとんどまたは全く示さなかった。

【００１７】 図４は、連続１０日間Ｇ、Ｍ−４およびＮ−９（４％）−処理ウサギ膣部の光
顕微鏡像である。ＧＭ−４(左パネル、ＡおよびＣ)またはＧＭ−４における４％
のＮ−９（右パネル、ＢおよびＤ）で膣内処理されたウサギの膣中央領域の代表
的なヘマトキシリン−およびエオシンで染色されたパラフィン埋め込み部分（×
２００）。さらに高い拡大率（×４００）では、ＧＭ−４処理ウサギ（Ｃ）での
膣上皮組織（ＶＥ）の無傷性に対する対Ｎ−９処理ウサギ（Ｄ）を示し、Ｎ−９
処理ウサギ（Ｄ）では、上皮組織細胞層破壊（矢印）および炎症に特徴的な白血
球流入を示している。

【００１８】 図５は、１週間に５日、連続１３週間、ＧＭ−４の膣内適用をする場合および
しない場合での１０匹のメスのB6C3F1マウスの平均体重を示す。 発明の詳細な説明 用語および定義 本願に使用の科学および専門用語はすべて、特に特定されない限り、当該分野
においてよく用いられる意味を有する。本願で使用するとき、特に示さない限り
以下の意味を有する。

【００１９】 「ミクロ乳濁液」は、界面活性剤分子の界面の薄膜によって安定させられた熱
力学的に安定し、透明な、水および油の分散液である。ミクロ乳濁液の特徴は、
０．１μｍ以下のサブミクロン粒度である。

【００２０】 「脂質」は、脂肪または脂肪誘導物質を含む用語である。

【００２１】 「界面活性剤」は、水または水溶液に溶解されると表面張力を低下させ、２つ
の液体または液体と固体との間の界面張力を低下させる任意の化合物である。一
種類例は乳化剤である。

【００２２】 「湿潤剤」は、ある物質の水分に対して安定化作用を有する水への親和力を有
する物質である。

【００２３】 本明細書で用いる用語「類似体」または「誘導体」は、交換可能に用いられ、
構造的および機能的に別の物質と関連する化学物質を意味する。類似体または誘
導体は、別の物質からの変性構造を含み、その別の物質と同様の機能を維持する
。類似体および誘導体は、その別の物質から合成する必要はないが、合成するこ
とができる。

【００２４】 本明細書で用いる「製薬上許容可能な塩」とは、親化合物の望ましい生物活性
を保持し、望ましくない毒物効果を与えない塩のことである。このような塩は、
（ａ）例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸で形成され
る酸付加塩、および例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、
フマール酸（furmaric acid）、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビ
ン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸（pamoic acid）、海藻酸、ポリグルタ
ミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸
のような有機酸で形成された塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム
、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどのよ
う多価の金属カチオンとの塩；または（ｃ）Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミンもしくはエチレンジアミンから形成された有機カチオンで形成された塩；ま
たは（ｄ）（ａ）および（ｂ）もしくは（ｃ）の組み合わせ、例えば、亜鉛タン
ニン酸塩などであるがこれらに限定されない。好適な酸付加塩は、トリフルオロ
酢酸塩および酢酸塩である。

【００２５】 本明細書に用いる「製薬上許容可能な担体」は、生物活性化合物と組み合わさ
ると、その化合物に、マスト細胞およびマクロファージの抗細菌活性を強める能
力のような生物活性を保持させる任意の物質を意味する。

【００２６】 用語「阻害」は、測定可能な量減少させること、または完全に妨げることを意
味する。

【００２７】 用語「治療」は、病状に脅かされているかまたは患っている哺乳類のその病状
を特徴付ける少なくとも１つの症状を阻害または阻止することを意味する。

【００２８】 「哺乳類」は、乳腺によって分泌されたミルクで子に栄養を与える、例えば、
ヒト、ウサギ、マウス、サルなどの高等な脊椎動物の任意の部類を意味する。

【００２９】 「Ｎ−９」は、殺ウイルス性／殺精薬ノノキシノール−９を意味する。

【００３０】 「有機金属化合物」は、炭素（Ｒ−Ｍ）に直接結合した金属からなる有機化合
物である。

【００３１】 「配位化合物」は、中心金属原子またはイオンと、配位子または錯化剤と呼ば
れる非金属原子、イオンまたは分子との結合により形成された化合物である。

【００３２】 「配位子」または「錯化剤」は、配位化合物の中心金属原子またはイオンに結
合した分子、イオンまたは原子である。

【００３３】 「一座配位子」は、中心金属原子またはイオンに配位する１つのドナー原子を
有する配位子である。

【００３４】 「二座配位子」は、同じ中心金属原子またはイオンに配位する２つのドナー原
子を有する配位子である。

【００３５】 「キレート」または「キレート化合物」とは、配位化合物の一種であり、中心
金属イオンが、同じ分子に２つ以上の非金属原子を含んでいるキレート配位子に
よって結合されているものである。１つ以上の複素環が中央金属原子で形成され
ており、配位化合物を形成する。

【００３６】 「オキソバナジウム（ＩＶ）錯体」は、中心金属原子またはイオンとしてバナ
ジウムを含む配位化合物であり、このバナジウムは、酸化状態が＋４（ＩＶ）で
あり、酸素と二重結合している。

【００３７】 「メタロセン」は、遷移金属または遷移金属ハライドに結合しているシクロペ
ンタジエニル環を含有している有機金属配位化合物である。

【００３８】 「バナドセン」は、遷移金属イオンとしてバナジウムを含むメタロセンである
。

【００３９】 「遷移金属」は、周期内に８つの電子まで最外殻を満たすことを中断し、外か
ら二番目の殻を８から１８または３２までの電子にする多くの元素のいずれかで
ある。遷移金属は、２１〜３０、３９〜４８、５７〜８０および８９以上の元素
を含む。

【００４０】 「ハロ」はＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩである。

【００４１】 「アルキル」は、直鎖または分岐鎖のアルキルであり、ハロ置換アルキルを含
む。

【００４２】 「アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖のアルコキシであり、アルキル基にＯを
含む。

【００４３】 「アリール」は、ハロゲン、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アラ
ルコキシなどのような置換基で置換されてもよい、シクロペンタジエニル（cycl
opentadieneyl）またはフェニルのような単環、またはナフチルまたはアンスリ
ルのような多縮合環を有する一価の不飽和芳香族炭素環式ラジカルのことをいう
。ゲルミクロ乳濁液製剤 本発明の一局面は、殺精薬として使用に適合する製薬組成物に関する。この製
薬組成物の殺精子活性はインビトロまたはin vivoであり得る。本発明の殺精子
組成物は、例えば哺乳類での使用に適している。殺精子組成物はゲルミクロ乳濁
液を含んでいる。ゲルミクロ乳濁液は、水中油型ミクロ乳濁液およびポリマー性
ゲル増粘剤のような増粘剤を含んでいる。

【００４４】 ミクロ乳濁液は、一般に、１つ以上の脂質、１つ以上の界面活性剤、必要に応
じて１つ以上の湿潤剤、および希釈剤としての水を含んでいる。

【００４５】 適切な脂質は、一般に水中油型ミクロ乳濁液を作製するのに有用であると知ら
れているものを含む。好適な例は、脂肪酸グリセリドエステル、好ましくは、中
等度鎖Ｃ₆−Ｃ₁₂脂肪酸グリセリドエステルなどを含む。好適なＣ₆−Ｃ₁₂脂肪酸
グリセリドエステルは、中等度鎖Ｃ₆−Ｃ₁₂モノグリセリドおよびトリグリセリ
ドであり、トリグリセリドがより好ましい。カプリル酸／カプリン酸のトリグリ
セリドが、本組成物の脂質構成成分として用いるのに特に適している。適切なカ
プリル酸／カプリン酸のトリグリセリドは、カプテックス（Captex）300（登録
商標）、 カプテックス（Captex）（登録商標） 355、カプテックス（Captex）
（登録商標） 350およびカプテックス（Captex）（登録商標） 200を含み、これ
らは、アビテック社（Abitec Corp.）、(Columbus, OH)から市販されており、こ
のなかでもカプテックス（Captex）300（登録商標）が、最も好ましい。

【００４６】 適切な界面活性剤は、脂質がミクロ乳濁液中の油成分として用いられている水
中油型ミクロ乳濁液を作製するのに有用であると一般に知られているものを含み
、使用されている特定の脂質を乳化する補助に最適であることが好ましい。非イ
オン性界面活性剤が一般に好ましい。適切な界面活性剤の例は、エトキシ化され
たヒマシ油およびリン脂質を含む。エトキシ化されたヒマシ油の適切な一例は、
BASF社（BASF Corp.）、(Mount Olive, NJ)から市販されているクレモフォー（C
remophor）EL（登録商標）である。好適なリン脂質は、精製大豆リン脂質または
フォスファチジールコリンのようなレシチンを含む。適切な精製大豆リン脂質ま
たはレシチンの一例は、アメリカンレシチン（American Lecithin） (Oxford, C
T.)から市販されているホスホリポン（Phospholipon）（登録商標） 90Gである
。他の適切な非イオン性界面活性剤は、酸化エチレンと酸化プロピレンとのブロ
ックコポリマーを含む。適切な市販されている酸化エチレンと酸化プロピレンと
のブロックコポリマーは、BASF社（BASF Corp.）、(Mount Olive, NJ.)から市販
されているプルロニック（Pluronic）F-68、プルロニック（Pluronic）F-77、プ
ルロニック（Pluronic）F-87、およびプルロニック（Pluronic）F-88を含む。適
切な界面活性剤の混合物を用いることもできる。好ましい実施形態において、エ
トキシ化されたヒマシ油とリン脂質の両方を界面活性剤として用いている。

【００４７】 ミクロ乳濁液はまた、１つ以上の湿潤剤を用いてもよい。好適な湿潤剤は、平
均分子量が１００〜５００、好ましくは１５０〜３００、より好ましくは、１９
０〜２１０の、１，２−プロパンジオールのようなプロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。適切な湿潤剤の混合物を用いること
ができる。プロピレングリコールとポリエチレングリコールとの両方を湿潤剤と
して用いることが好ましい。適切なプロピレングリコールは、シグマ化学社（Si
gma Chemical Co.）、(St. Louis, MO)からプロピレングリコールＵＳＰ（Propy
lene Glycol USP）という商品名で市販されている。適切なポリエチレングリコ
ールは、ユニオンカーバイド社（Union Carbide Corporation）(Danbury, CT)か
ら市販されているカーボワックスポリエチレングリコール２００（Carbowax Pol
yethylene Glycol 200）を含む。

【００４８】 希釈剤として水が用いられ、浄化水または蒸留水を用いるのが好ましい。

【００４９】 ミクロ乳濁液単独で、例えば、殺精子薬として、または、以下に詳細に述べる
ように、ある抗菌化合物のような水にあまり溶解しない物質の溶解度を高めるた
めの薬剤輸送システムで用いることができる。しかし、ミクロ乳濁液の有用性、
特に効果的な殺精薬として、また、ある応用において抗菌化合物のベース製剤と
しての有用性を高めるために、増粘剤を加える。

【００５０】 したがって、ゲルミクロ乳濁液はまた、ポリマー性ハイドロゲルのような１つ
以上の増粘剤を含む。一般に、ハイドロゲルは、親水性天然または合成ゲル形成
ポリマー、好ましくは天然ゲル形成ポリマーである。天然ゲル形成ポリマーの適
切な例は、カラゲナン、キサンタンガム、カラヤゴム、アカシアゴム、ローカス
トビーンガム、グアルゴムを含む。適切な湿潤剤の混合物を用いることができる
。適切なカラゲナンは、ＦＭＣ社（FMC Corporation）(Philadelphia, PA)から
市販されているシースペン（Seaspen）（登録商標） カラゲナンおよびビスカリ
ン（Viscarin）（登録商標）カラゲナンを含む。適切なキサンタンガムは、モン
サント製薬成分（Monsanto Pharmaceutical Ingredients）(St. Louis, MO)から
市販されているXANTURAL^TM 75を含む。

【００５１】 製剤はまた、ゲルミクロ乳濁液の有用寿命を維持し、延ばすのに役立つ保存剤
または酸化防止剤のような１つ以上の添加剤を含む。一般に公知であり、用いら
れている特定の目的のためのゲルミクロ乳濁液の有用性を大きく損なうことがな
い保存剤および酸化防止剤をゲルミクロ乳濁液製剤に組み込むことができる。特
に適切な保存剤は、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、
ソルビン酸などを含む。安息香酸ナトリウムが、最も好ましく、カルターフード
サイエンス社（Cultor Food Science, Inc.）(Ardsley, NY)から市販されている
。製剤中の微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェ
ノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗細菌剤および抗真菌剤によっ
て行なうことができる。

【００５２】 所望であれば、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムなどの着色剤、着香
剤、等張剤のような他の添加剤をゲルミクロ乳濁液に所望の程度およびゲルミク
ロ乳濁液の有用性が阻害されない程度まで加えることができる。

【００５３】 組成物は、サブミクロンの粒度、好ましくは３０〜８０ｎｍの範囲のゲルミク
ロ乳濁液を提供するように製剤される。さらに、ゲルミクロ乳濁液の粘度は、約
１００〜１１００センチポアズ、より好ましくは、約１５０〜１０００、さらに
好ましくは、約２００〜約１０００センチポアズの範囲である。

【００５４】 当業者であれば、適切なゲルミクロ乳濁液の製造に用いられる個々の成分のそ
れぞれの量は、用いられる他の成分の量および種類に依存する。従って、構成成
分の量および種類は相互依存的であることが分かるであろう。

【００５５】 当業者であれば、適切なミクロ乳濁液は三元状態図の系統的マッピングによっ
て同定され得ることもまた分かるであろう。本発明のある実施形態の調製、ＧＭ
−４に用いられるミクロ乳濁液成分の三元状態図を図１に示し、以下の実施例で
説明する。非グリッド領域は、使用に適した単一相ミクロ乳濁液領域を表してい
る。構成成分の濃度はこの領域内から選択できる。アステリスクは、ＧＭ−４製
剤に用いられたミクロ乳濁液の成分の特定の濃度を表している。次いで、適切な
ゲルポリマー懸濁液を高い増粘能力とミクロ乳濁液との相溶性を有する望ましい
粘度のゲルを得るためにミクロ乳濁液ベースのシステムへの添加剤として選択す
ることができる。ゲルミクロ乳濁液は周囲温度で安定しているのが好ましい。

【００５６】 本発明の実施形態のいくつかのゲルミクロ乳濁液製剤のベース成分の構成成分
濃度の代表的な例が表１に示されている。表１において、値は、製剤の全重量に
対する成分の重量％として表されている。

【００５７】

【表１】

【００５８】 いくつかの好適な実施形態において、製剤は、表２に示されたようなベース成
分の特定の構成成分濃度を含む。表２において、値は、製剤重量に対する成分の
重量％として表されている。

【００５９】

【表２】

【００６０】ゲルミクロ乳濁液の調製 簡単な方法により、1ミリメートル規模でもゲルミクロ乳濁液の調製ができる
。このような簡単な方法は概して以下のようなものである。界面活性剤、親水性
成分および脂質（好ましくは、中等度鎖のトリグリセリド）を適切な容器に一緒
に入れる。攪拌棒を用いて成分を適度な熱で透明で均質なミクロ乳濁液が形成さ
れるまで混合する。組成物を熱から取り出し、室温になるまで放置する。２部の
予め調製したポリマー分散液を各１部のミクロ乳濁液に加え、混合を続ける。得
られたゲルミクロ乳濁液は、２００〜１０００センチポアズの範囲の粘度および
サブミクロンの粒度、好ましくは３０〜８０ｎｍの範囲を有する分散液である。ゲルミクロ乳濁液の殺精子的使用 本発明の避妊組成物は、精子を不動化させるのに有効な用量を精子と接触する
部位に投与することが好ましい。このような組成物は、特に哺乳類での使用が意
図されているが、哺乳類以外での使用も想定されている。また、この組成物は、
精子不動化組成物として用いることができると想定されている。本発明は、ほと
んどの実用応用においてヒトによって用いられると予想される。

【００６１】 好ましくは、用いられる殺精薬の量は、所望の殺精子結果を達成するのに必要
な量である。適切な量は当業者によって決定される。

【００６２】 本発明の避妊組成物は、当業者に公知のいかなる手段ででも哺乳類の膣に輸送
することができる。ゲルミクロ乳濁液は直接適用することができる。組成物の他
の典型的な輸送形態は、例えば、海綿体、女性用コンドームを含むコンドーム、
座薬、およびフィルムなどの膣内デバイスを含む。さらに、本発明の組成物は、
例えば、コンドーム滑剤などの個人的嗜好用滑剤として用いてもよい。避妊組成
物は、例えばコンドームの内側またはコンドーム上に置いてもよい。米国特許第
５，０６９，９０６号に記載のように、膣内デバイスもまた、組成物の投与の補
助に用いてもよい。材料、成分、割合、このような輸送形態の手順に関する詳細
は当業者に公知であり、当該分野において周知の技術により選択することができ
る。

【００６３】 本発明の製剤は、膣挿入物、コンドームまたは他のこのようなデバイスのよう
な殺精子物に、その殺精子物が用いられると、殺精子薬が輸送され、精子に接触
するように組み込まれ得ることも想定されている。他の治療薬の製剤ベースとしてのゲルミクロ乳濁液 本発明の別の局面は、上記のゲルミクロ乳濁液製剤を治療用活性剤に組み込む
ための製剤ベースとしての使用である。ベースゲルミクロ乳濁液製剤は、一般に
、上記の成分および濃度を含む。治療用活性剤は、このようなゲルミクロ乳濁液
製剤を有する作用剤を投与することが望ましい場合の一般に公知のいずれの治療
薬も含むことができる。本発明のゲルミクロ乳濁液のある実施形態は、水に溶解
しにくい化合物の溶解ビークルとして特に適切である。好適な実施形態において
、ゲルミクロ乳濁液の製剤は、例えば、抗菌剤、殺精子剤または二重機能抗菌剤
／殺精子剤の製剤ベースとして用いられる。抗菌ゲルミクロ乳濁液製剤 抗菌治療剤の適切な例は、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤などを含む。こ
のような作用剤は、ゲルミクロ乳濁液に組み込み、抗菌製剤または二重機能抗菌
／殺精子製剤となる。好適な抗菌剤の適切な例は、例えば、ＡＩＤＳ（ＨＩＶ−
１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＳＩＶなど）生殖器ヘルペス、、淋病、クラミジアな
どの性的伝染病の治療に用いられるものを含む。

【００６４】 好適な抗菌剤の例：抗ウイルス剤のような抗菌剤の適切な例は、以下の同時係
属中の特許出願に開示されているものを含み、これらを本明細書中に参照により
援用する。

【００６５】 米国特許出願第０９／０４７，６０９号（本明細書中に参照により援用する）
、および対応する公開されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０６３８１（国際
公開番号ＷＯ９９／４８９０２）（本明細書中に参照により援用する）； 米国特許出願第０９／４５０，０８２号（本明細書中に参照により援用する）
、および対応する公開されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／１４７７４（国際
公開番号ＷＯ００／００５０１）（本明細書中に参照により援用する）；および 米国特許出願第０９／１０７，７１６号（本明細書中に参照により援用する）
。

【００６６】 同時係属中の米国特許出願第０９／０４７，６０９号および対応するＰＣＴ出
願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０６３８１に開示される好適な抗菌／抗ウイルス化合物
の例は、そこで開示されているＡＺＴ誘導体を含む。そこで開示されているＡＺ
Ｔ誘導体の多くもまた、殺精子活性を有する。このような抗菌ＡＺＴ誘導体の例
は、以下の式の化合物を含む。

【００６７】

【化９】

【００６８】 式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｎ₃、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＮＨ₂であり、Ｒ₂は、ハ
ロ（特にＣｌ、ＢｒまたはＩ、より特定すれば、Ｂｒ）であり、Ｒ₃は、アルコ
キシ（特にＣ１−３アルコキシ、より特定すれば、メトキシ（−ＯＣＨ₃））で
ある。ＮＨ₂基は、例えば、−ＣＨ₃、−ＣＯＣＨ₃、−Ｐｈ、−ＣＯＰｈおよび
−ＣＨ₂Ｐｈで官能化され得る。ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩の
ような製薬上許容可能な塩またはエステル形態もまた用いることができる。

【００６９】 上記の化学式の誘導体はＡＺＴペントース環員に置換を含む。本発明のこの局
面の誘導体は以下に示す化学構造を有する。

【００７０】

【化１０】

【００７１】 式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｎ₃、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＮＨ₂であり、Ｒ₂は、ハ
ロ（特にＣｌ、ＢｒまたはＩ、より特定すれば、Ｂｒ）であり、Ｒ₃は、アルコ
キシ（特にＣ１−３アルコキシ、より特定すれば、メトキシ（−ＯＣＨ₃））で
あり、Ｒ’は、化合物の細胞へ導入を容易にする基である。第１の化学式におい
てのように、ＮＨ₂基は、例えば、ＮＨＣＨ₃、ＮＨＣＯＣＨ₃、ＮＨＰｈ、ＮＨ
ＣＯＰｈおよびＮＨＣＨ₂Ｐｈに変換され得る。Ｒ’基は、例えば、Ｈ、リン酸
塩、脂質または脂肪酸基であり得る。あるいは、精子反応性抗体またはサイトカ
インを用いて、標的輸送のためにこれらの化合物（および第１の化学式の化合物
）をＲ’またはＲ₁位で変性することもできる。ナトリウム、カリウムまたはア
ンモニウム塩のような製薬上許容可能な塩またはエステル形態もまた用いること
ができる。

【００７２】 Ｒ’基は、リン酸塩基を形成する。リン酸塩の−ＯＨ員のＨは、置換されても
よいＣ１−４アルキルまたはアリール置換基（例えば、フェニル−、ナフチル−
またはアンスラシニル（anthracinyl）置換）で置換されてもよく、ＳＨまたは
ＮＨ₂基は、リン酸塩のＯＨと置換でき、これらの場合のそれぞれにおいてＮＨ₂ またはＳＨのＨは、上記のＯＨ基のＨと同様に置換されてもよい。アリールリン
酸塩基は、優れた抗ＨＩＶ活性の維持に驚くほど効果がある。アリールリン酸塩
ＯＲ’基の一例の一般的な構造を以下に示す。

【００７３】

【化１１】

【００７４】 式中、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₆は同じまたは異なり、水素、メチル、エチル、フ
ロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ジクロロ、ジブロモ、ジフロロ、トリフロロメ
チル、ニトロ、シアノ、メトキシ、トリフロロメトキシおよびエトキシ、特に水
素、フロロ、ブロモおよびメトキシであり、Ｒ”は、例えば、アラニニル（alan
inyl）基（−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＭｅ）のような、置換および／またはエス
テル化されてもよいアミノ酸残基である。アラニニル（alaninyl）基の場合、Ｃ
Ｈ基に結合したメチル基は、例えば、フェニル基で置換されてもよく、メチルエ
ステル化は、Ｃ₂またはＣ₃エステル化で置換されてもよい。

【００７５】 これらの化合物のうち、以下の化合物（以下、ＷＨＩ−０７という）が特に好
ましい。

【００７６】

【化１２】

【００７７】 化学名：(5R,6R)-および(5S,6S)-5-ブロモ-6-メトキシ-5,6-ジヒドロ-AZT-5'-(
パラ-ブロモフェニル メトキシアラニニル ホスフェート) 米国特許出願第０９／４５０、０８２号および対応する公開されたＰＣＴ出願
第ＰＣＴ／ＵＳ９９／１４７７４、ならびに米国特許出願第０９／１０７，７１
６号に開示された好ましい抗菌、好ましくは抗ウイルス化合物の例は、それらに
開示されているヌクレオシドのアリールリン酸塩誘導体、特にｄ４ＴおよびＡＺ
Ｔの誘導体を含む。それらに開示されている適切なヌクレオシド誘導体の例は、
以下の化学式のもの、またはその製薬上許容可能な塩を含む。

【００７８】

【化１３】

【００７９】 式中、Ｙは、酸素または硫黄、好ましくは酸素であり、Ｒ₁は、非置換アリー
ルまたは電子吸引基で置換されたアリールであり、Ｒ₂は、以下の化学式のうち
の１つのヌクレオシドである。

【００８０】

【化１４】

【００８１】 Ｒ₆は、プリンまたはピリミジン、好ましくはピリミジンであり、Ｒ₇、Ｒ₈、
Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アジド、
−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、または−Ｎ（ＯＲ₁₅）Ｒ₁₆、ここで、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ_{1 5} 、およびＲ₁₆は、独立して、水素、アシル、アルキルまたはシクロアルキルで
あり、 Ｒ₃は、水素、アシル、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ₄は、アミノ
酸の側鎖であり、またはＲ₃とＲ₄とが一緒になって、プロリンまたはヒドロキシ
プロリンの側鎖を形成してもよく、Ｒ₅は、水素、アルキル、シクロアルキルま
たはアリールである。

【００８２】 上記のヌクレオシドのアリールリン酸塩誘導体の定義および米国特許出願第０
９／４５０、０８２号で用いられたように、以下の用語は以下の意味を有する。

【００８３】 用語「アリール」は、例えば、ナフチルのような縮合芳香族環を含むフェニル
のような芳香族ヒドロカルビルを含む。このような基は、非置換であるか、また
は、例えば、ハロ（ブロモ、クロロ、フロロ、ヨード）、ＮＯ₂またはアシルの
ような電子吸引基によって芳香族環が置換されてもよい。好ましくは、電子吸引
器で置換されたアリールは、ブロモフェニル、より好ましくは、４−ブロモフェ
ニルである。

【００８４】 用語「アシル」は、化学式Ｒ₁₇Ｃ（Ｏ）−（Ｒ₁₇は、水素、アルキルまたはシ
クロアルキル）の置換基を含む。

【００８５】 用語「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロリル（１
−メチルエチル）、ブチル、tert−ブチル（１，１−ジメチルエチル）などのよ
うな炭素原子が１〜６個の直鎖または分岐飽和脂肪族炭化水素鎖を含む。このよ
うな基は、非置換であるか、または水素、ハロ、アジド、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₃Ｒ_{1 4} 、または−Ｎ（ＯＲ₁₅）Ｒ₁₆（Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、上記と同様で
ある）で置換されてもよい。

【００８６】 用語「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどのような炭素原子が３〜７個の飽和脂肪族炭化水
素環を含む。このような基は、非置換であるか、または水素、ハロ、アジド、−
ＮＯ₂、−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、または−Ｎ（ＯＲ₁₅）Ｒ₁₆（Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅およびＲ_{1 6} は、上記と同様である）で置換されてもよい。

【００８７】 用語「プリン」は、アデニンおよびグアニンを含む。

【００８８】 用語「ピリミジン」は、ウラシル、チミンおよびシトシンを含む。好ましくは
、ピリミジンはチミンである。

【００８９】 用語「アミノ酸の側鎖」は、アミノ酸の可変的な基であり、例えば、グリシン
、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチ
ン、グルタミン酸、グルタミン、ヒドロキシリシン、イソロイシン、ロイシン、
リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン
、チロシン、バリンなどの側鎖を含む。アミノ酸の側鎖は、アラニンまたはトリ
プトファンの側鎖が好ましい。

【００９０】 一般に、オルソ−またはパラ−置換ハロゲンまたはＮＯ₂のような電子吸引基
で置換された化合物によって、活性的阻害化合物へのより効率的な加水分解が得
られる。ハロゲン置換が好ましく、パラ−ブロモ置換およびパラ−クロロ置換が
最も好ましい。

【００９１】 そこで開示されている好ましいヌクレオシド誘導体は、以下の化学式のものを
含む。

【００９２】

【化１５】

【００９３】 式中、Ｘは、例えば、ハロまたはＮＯ₂のような電子吸引基であり、最も好ま
しくは、Ｘはブロモまたはクロロである。付加的殺精子剤を有するゲルミクロ乳濁液製剤 殺精子剤の適切な例は、ゲルミクロ乳濁液を有する製剤と相溶性がある一般に
公知のいかなる殺精子剤をも含む。このような作用剤は、ゲルミクロ乳濁液製剤
に組み込まれ、製剤の付加的な殺精子活性を提供することができる。以下に説明
する殺精子剤の多くもまた、抗ウイルス活性のような抗菌活性を有し、抗菌剤お
よび殺精子剤として製剤に組み込まれることができる。

【００９４】 ゲルミクロ乳濁液製剤に組み込むための好適な殺精子剤： 殺精子剤の好ましい例は、以下の同時係属中の特許出願に開示のものを含む。

【００９５】 米国特許出願第０９／００８，８９８号（本明細書中に参照により援用する）
、および対応する公開されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０１１７１（国際
公開番号ＷＯ９９／３６０６３）（本明細書中に参照により援用する）； 米国特許出願第０９／１８７，１１５号（本明細書中に参照により援用する）
； 米国特許出願第０９／１８７，１１５号（本明細書中に参照により援用する）
； 米国特許出願第０９／２２４，６７７号（本明細書中に参照により援用する）
。

【００９６】 同時係属中の米国特許出願第０９／００８，８９８号および対応するＰＣＴ出
願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０１１７１に開示される好適な殺精子化合物の例は、そ
こに開示されているバナジウム（ＩＶ）化合物を含む。このようなバナジウム（
ＩＶ）化合物の例は、有機金属シクロペンタジエニルバナジウムＩＶ錯体を含む
。このような化合物の好ましい例は、バナドセンジクロリド、ビス(メチルシク
ロペンタジエニル)バナジウムジクロリド、バナドセンジブロミド、バナドセン
ジヨージド、バナドセンジアジド、バナドセンジシアニド、バナドセンジオキシ
シアナート、バナドセンジチオシアナート、バナドセンジセレノシアナート、バ
ナドセンジトリフラート、バナドセンモノクロロオキシシアナート、バナドセン
モノクロロアセトニトリロテトラクロロフェラート、バナドセンアセチルアセト
ナート（acetonato）モノトリフラート、バナドセンビピリジノ（bipyridino）
ジトリフラート、バナドセンヘキサフロロアセチルアセトナート（acetonato）
モノトリフラート、バナドセンアセトヒドロキサメート（acethydroxamato）モ
ノトリフラート、およびバナドセンＮ−フェニルベンゾヒドロキサメートモノト
リフラートを含む。特に好ましい化合物は、バナドセンジセレノシアナートおよ
びバナドセンジクロリドである。

【００９７】 同時係属中の米国特許出願第０９／１８７，１１５号に開示されている好適な
殺精子化合物の例は、そこに開示されているオキソ−バナジウム（ＩＶ）化合物
を含む。好ましいオキソバナジウム（ＩＶ）錯体は、少なくとも１つの二座配位
子を含む。適切な二座配位子は、Ｎ,Ｎ’；Ｎ，Ｏ；およびＯ，Ｏ’二座配位子
を含む。適切な二座配位子の例は、ビピリジル、架橋ビピリジルおよびアセトフ
ェノンを含む。特に、好ましいオキソバナジウム化合物は、以下に示す化学式を
有するものである。

【００９８】 適切なオキソバナジウム（ＩＶ）化合物は、二座配位子がビピリジルである二
座配位子を含み、オキソバナジウムＩＶ錯体は、以下の一般式を有する。

【００９９】

【化１６】

【０１００】 式中、ＲおよびＲ₁は、同じまたは異なり、独立して、Ｈ、低級アルキル、ハ
ロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン化アルキル、シアノ、カルボアルコキシ(例
えばＣ₂−Ｃ₆)およびニトロから選択され、ＸおよびＸ¹は同じまたは異なり、独
立して一座および二座配位子から選ばれ、ｎは、０または１である。

【０１０１】 他の適切なオキソ−バナジウム（ＩＶ）化合物は、二座配位子が架橋ビピリジ
ルである二座配位子を有し、オキソバナジウムＩＶ錯体は、以下の一般式を有す
る。

【０１０２】

【化１７】

【０１０３】 式中、Ｒ₂およびＲ₃は、同じまたは異なり、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、低
級アルコキシ、ハロゲン化アルキル、シアノ、カルボアルコキシ(例えばＣ₂−Ｃ ₆ )およびニトロから選択され、Ｘ²およびＸ³は同じまたは異なり、一座および二
座配位子から選ばれ、Ｚは、Ｏ、ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、およびＣＨ＝ＣＨから
選ばれ、ｎは、０または１である。

【０１０４】 他の適切なオキソ−バナジウム（ＩＶ）化合物は、二座配位子が架橋ビピリジ
ルであり、その架橋ビピリジルがフェナントロリンである二座配位子を有し、オ
キソバナジウムＩＶ錯体が以下の一般式を有する。

【０１０５】

【化１８】

【０１０６】 式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、同じまたは異なり、独立して、Ｈ、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン化アルキル、シアノ、カルボアルコキ
シ(例えばＣ₂−Ｃ₆)およびニトロから選択され、Ｘ⁴およびＸ⁵は同じまたは異な
り、独立して、一座および二座配位子から選ばれ、ｎは、０または１である。

【０１０７】 他の適切なオキソ−バナジウム（ＩＶ）化合物は、二座配位子がＯ，Ｏ’二座
配位子である二座配位子を有し、オキソバナジウムＩＶ錯体が以下の一般式を有
する。

【０１０８】

【化１９】

【０１０９】 式中、Ｒ⁷およびＲ⁹は、同じまたは異なり、独立して、Ｈ、低級アルキル、低
級アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから選択され、Ｒ⁸は、Ｈ、低級アル
キル、ハロ、低級アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから選択され、Ｙおよ
びＹ¹は、同じまたは異なり、独立して一座および二座配位子からなる群から選
ばれ、ｎは、０または１である。

【０１１０】 オキソバナジウム錯体の好ましい一座配位子は、Ｈ₂Ｏ、ハライド、およびカ
ルボキシレートを含む。好ましい二座配位子は、Ｎ，Ｎ’二座配位子、Ｎ，Ｏ二
座配位子、およびＯ，Ｏ’二座配位子を含む。適切なＮ，Ｎ’二座配位子は、ジ
アミンおよび他のこのような公知の適切なＮ，Ｎ’二座配位子を含む。ジアミン
の例は、ビピリダル（bipyridal）、ビピリダルの誘導体、フェナントロリンの
ような架橋ビピリダル、フェナントロリンの誘導体および他のこのような化合物
を含む。適切なＮ，Ｏ二座配位子の例は、アミノ酸およびシッフ塩基類の基を含
む。適切なＯ，Ｏ’二座配位子の例は、ジカルボキシレート、２−ヒドロキシア
セトフェノン、アセチルアセトン系およびカテコール系の基を含む。

【０１１１】 特に有用なオキソ−バナジウム（ＩＶ）錯体は以下のものである。

【０１１２】 （ジアクア）（２，２’−ビピリジル）オキソバナジウム（ＩＶ）サルフェー
ト; （アクア）ビス（２，２’−ビピリジル）オキソバナジウム（ＩＶ）サルフェ
ート; （ジアクア）（４，４’−ジメチル−２，２’−ビピリジル）オキソバナジウ
ム（ＩＶ）サルフェート; （アクア）ビス（４，４’−ジメチル−２，２’−ビピリジル）オキソバナジ
ウム（ＩＶ）サルフェート; （ジアクア）（１，１０−フェナントロリン）オキソバナジウム（ＩＶ）サル
フェート; （アクア）ビス（１，１０−フェナントロリン）オキソバナジウム（ＩＶ）サ
ルフェート; （ジアクア）（４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）オキソバナ
ジウム（ＩＶ）サルフェート; （アクア）ビス（４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）オキソバ
ナジウム（ＩＶ）サルフェート; （ジアクア）（５−クロロ−１，１０−フェナントロリン）オキソバナジウム
（ＩＶ）サルフェート; （アクア）ビス（５−クロロ−１，１０−フェナントロリン）オキソバナジウ
ム（ＩＶ）サルフェート;および ビス（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン）オキソバナジウム（
ＩＶ）。

【０１１３】 同時係属中の米国特許出願第０９／２２４、６７７号に開示された好適な殺精
子化合物の例は、そこに開示されているフェネチル−５−ブロモピリジルチオ尿
素（ＰＢＴ）およびジヒドロキアルコキシベンジロピリミジン（dihydroxalkoxy
benzylopyrimidine）（ＤＡＢＯ）誘導体を含む。

【０１１４】 このようなＰＢＴ誘導体の例は、以下の化学式を有するものまたはその製薬上
許容可能な塩を含む。

【０１１５】

【化２０】

【０１１６】 Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで
あり、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうち少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒま
たはＩである。好ましくは、上記の構造のＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの
１つは、ＦまたはＣｌである。本発明の適切なハロゲン置換ＰＢＴ誘導体のいく
つかは以下のようなものであるが、これが、すべてではない。

【０１１７】 N-[2-(2-フロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 N-[2-(2-クロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 N-[2-(3-フロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 N-[2-(3-クロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 N-[2-(4-フロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 N-[2-(4-クロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 さらに好ましいＰＢＴ誘導体の１つは、以下の示す化学構造を有するN-[2-(2-フ
ロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]- チオ尿素(F-PBT)である。

【０１１８】

【化２１】

【０１１９】 ＰＢＴ誘導体は、ヴィグら（Vig et al.）、 BIOORG. MED. CHEM., 6:1789-17
97 (1998)に記載のように合成することができる。簡単に説明すると、２−アミ
ノ−５−ブロモピリジンを１，１−チオカルボニルジイミダゾールで縮合し、前
駆物質チオカルボニル誘導体にする。さらに、適切にハロゲンで置換されたフェ
ニルエチルアミンとさらに反応させ目的のハロゲン化ＰＢＴ誘導体を得る。

【０１２０】 適切なＤＡＢＯ誘導体の例は、以下の化学式のものまたは製薬上許容可能な塩
を含む。

【０１２１】

【化２２】

【０１２２】 式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同様であるかまたは異なり、水素、ハロ、アルキル、
アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、チオール、ホスフィノ、
ＲＯＨまたはＲＮＨ基であり、ここでＲは、アルキルである。好ましくは、Ｒ₁
およびＲ₂のうち１つ以上は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）またはイソプロ
ピル（i - Pr）のような１〜３個の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₃）を有するアルキルであ
る。好ましくは、Ｒ₁は、アルキル、アルケニル、ＲＯＨまたはＲＮＨ₂である。
Ｒ₂は、好ましくは、ハロ、アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシである。

【０１２３】 Ｙは、ＳまたはＯであり、好ましくはＳである。Ｒ₃は、アルキル、アルケニ
ル、アリール、アラルキル、ＲＯＨまたはＲＮＨ基（Ｒはアルキル）であり、Ｃ ₁ −Ｃ₃アルキルが好ましい。

【０１２４】 好ましいＤＡＢＯ誘導体は、以下に示す化学構造を有する化合物またはその製
薬上許容可能な塩を含む。

【０１２５】

【化２３】

【０１２６】 Ｒ₁は、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒであり、Ｒ₂はＨまたはＭｅである。

【０１２７】 本発明の適切なＤＡＢＯ誘導体化合物のいくつかは以下の（ａ）から（ｄ）の
化合物を含むが、これらが、すべてではなく、またはその製薬上許容可能な塩を
含む。 （ａ）5-メチル-2-[(メチルチオメチル)チオ]-6-ベンジル-ピリミジン-4-1H-オ
ン、 （ｂ）5-エチル-2-[(メチルチオメチル)チオ]-6-ベンジル-ピリミジン-4-1H-オ
ン、 （ｃ）5-イソプロピル-2-[(メチルチオメチル)チオ]-6-ベンジル-ピリミジン-4-
1H-オン、 （ｄ）5-イソプロピル-2-[(メチルチオメチル)チオ]-6-(3,5-ジメチルベンジル)
-ピリミジン-4-1H-オン。

【０１２８】 より好ましいＤＡＢＯ誘導体の１つは、化合物、5-イソプロピル-2-[(メチル
チオメチル)チオ]-6-(ベンジル)-ピリミジン-4-1H-オン（Ｓ−ＤＡＢＯ）、およ
びその製薬上許容可能な塩であり、その化学構造の例を以下に示す。

【０１２９】

【化２４】

【０１３０】 ＤＡＢＯ誘導体は、ヴィグら（Vig et al.）、 BIOORG MED CHEM LETTERS, 8:
1461-1466 (1998)に記載のように調製することができる。上記の（ａ）から（ｄ
）のＤＡＢＯ誘導体の調製のための一般的な合成スキームは以下のとおりである
。

【０１３１】

【化２５】

【０１３２】 簡単に説明すると、エチル-2-アルキル-4-(フェニル)-3-オキソブチラート 1
a-dを市販のフェニルアセトニトリルから得た。(−ケトエステルをナトリウムエ
トキシドの存在下でチオ尿素で縮合し、対応するチオウラシル 2a-dを得た。化
合物（1a−dおよび2a-d）を上記の方法（ダネル(Danel), K. et al., Acta Chem
ica Scandinavica, 1997, 51, 426-430; メイ（Mai）, A. et al., J. Med. Che
m., 1997, 40, 1447-1454; ダネル（Danel）, K. et al., J. Med. Chem., 1998
, 41, 191-198）によって生成した。

【０１３３】 次いで、チオウラシルをメチルクロロメチルスルフィドと炭酸カリウムの存在
下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させると、適度な収率で
化合物3a-dを得た。無水DMF（５ｍｌ）中でチオウラシル化合物２（１mmol）、
メチルクロロメチルスルフィド（１mmol）および炭酸カリウム（１mmol）を混合
し、一晩、室温で攪拌した。水（５０ｍｌ）で処理した後、この溶液を酢酸エチ
ル（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた抽出液を飽和ＮａＣｌ（２×５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して、in vacuoで縮合すると、
粗生成物3a-dを得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル溶
出液）によって精製した。

【０１３４】 治療剤の他の例は、置換または非置換のカタコレート（catacholate）配位子
を含んでいるバナジウム（ＩＶ）錯体を含む。このような化合物の例は、以下の
構造式を有する錯体またはその製薬上許容可能な塩を含む。

【０１３５】

【化２６】

【０１３６】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ は、同じかまたは異なり、独立して、Ｈ、ハ
ロ、ＯＨ₂、 Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁-
Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、およびアリールであり;ｎは０または１であ
り；Ｒ⁵とＲ⁶は、同じかまたは異なり、一座配位子であるか、またはＲ⁵とＲ⁶と
が一緒に二座配位子を含む。

【０１３７】 適切な一座配位子は、例えば、アリール、ハロ、Ｈ₂Ｏ、Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄
アルコキシを含む。好ましい一座配位子は、１つ以上の非置換または置換芳香族
環を含む。より好ましい一座配位子は、非置換または置換シクロペンタジエニル
配位子を含む。

【０１３８】 適切な二座配位子は、例えば、Ｎ,Ｎ'; Ｎ,Ｏ; およびＯ,Ｏ'二座配位子を含
む。適切なＮ,Ｎ'二座配位子の例は、ジアミンおよび他のこのような公知の適切
なＮ,Ｎ'二座配位子を含む。ジアミンの例は、ビピリダル（bipyridal）、ビピ
リダルの誘導体、フェナントロリンのような架橋ビピリダル、フェナントロリン
の誘導体および他のこのような化合物を含む。適切なＮ，Ｏ二座配位子の例は、
アミノ酸およびシッフ塩基類の基を含む。適切なＯ，Ｏ’二座配位子の例は、ジ
カルボキシレート、２−ヒドロキシアセトフェノン、アセチルアセトン系および
カテコール系の基を含む。好ましい二座配位子は、１つ以上の芳香族環を含む。
芳香族環を含む適切な二座配位子の好ましい例は、置換または非置換ビピリジル
、架橋ビピリジルおよびアセとフェノン配位子を含む。架橋ビピリジルは、フェ
ナントロリンを含む。

【０１３９】 好ましいバナジウム（ＩＶ）カタコレート錯体の中には、以下の構造式を有す
る「ベントサンドイッチ」バナドセンモノカタコレート錯体、または製薬上許容
可能な塩を含む。

【０１４０】

【化２７】

【０１４１】 式中、Ｃｐは、非置換シクロペンタジエニル、または置換または非置換アリー
ル、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＯＨ₂、Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、Ｃ
Ｎ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂から選ばれる１つ以上の置換基で置換さ
れたシクロペンタジエニルである。Ｃｐは、好ましくは、非置換シクロペンタジ
エニルである。

【０１４２】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、ハ
ロ、ＯＨ₂、Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁-
Ｃ₄アルキル、およびＣ₁-Ｃ₄ アルコキシから選ばれる。例えば、電子供与アル
キル基のような電子供与基が、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および／またはＲ⁴位にカタコレー
ト環の置換基として存在することが好ましい。

【０１４３】 特に好ましいこのような化合物は、バナドセンカタコレート、バナドセンモノ
−第３ブチルカタコレート、およびバナドセン１，３−ジイソプロピルカタコレ
ートを含む。

【０１４４】 バナドセン（ＩＶ）カタコレート錯体の別の例は、二座配位子がビピリジルで
ある二座配位子を有し、以下に示す一般式を有する錯体またはその製薬上許容可
能な塩を含む。

【０１４５】

【化２８】

【０１４６】 式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、アリール
、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、ハロ、Ｃ₁-Ｃ₄ アルコキシ、カルボアルコキシ(例えば、Ｃ ₂ -Ｃ₆)、シアノ、およびニトロから選ばれ;ｎは０または１であり、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³およびＲ⁴は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ₂、Ｏ₃ ＳＣＦ₃、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、お
よびＣ₁-Ｃ₄アルコキシから選ばれる。

【０１４７】 バナジウム（ＩＶ）カタコレート錯体の別の例は、二座配位子が架橋ビピリジ
ルである二座配位子を有し、以下に示す一般式を有する錯体またはその製薬上許
容可能な塩を含む。

【０１４８】

【化２９】

【０１４９】 式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、アリー
ル、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、ハロゲン、Ｃ₁-Ｃ₄ アルコキシ、ハロゲン化アルキル、
シアノ、カルボアルコキシ(例えば、Ｃ₂-Ｃ₆)、およびニトロから選ばれ;Ｚは、
Ｏ、ＣＨ₂、ＣＨ₂-ＣＨ₂およびＣＨ=ＣＨであり;ｎは０または１であり、および
ハロ、ＯＨ₂、Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁ -Ｃ₄アルキル、およびＣ₁-Ｃ₄ アルコキシから選ばれる。

【０１５０】 バナジウム（ＩＶ）カタコレート錯体の別の例は、二座配位子が架橋ビピリジ
ルであり、架橋ビピリジルがフェナントロリンである二座配位子を有し、以下に
示す一般式を有する錯体またはその製薬上許容可能な塩を含む。

【０１５１】

【化３０】

【０１５２】 式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、
アリール、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン化アルキル
、シアノ、カルボアルコキシ(例えば、Ｃ₂-Ｃ₆)およびニトロから選ばれ、ｎは
、０または１であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴は、同じであるかまたは異なり
、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ₂、Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、Ｓｅ
ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、およびＣ₁-Ｃ₄ アルコキシから選ばれる。

【０１５３】 バナジウム（ＩＶ）カタコレート錯体の別の例は、二座配位子がＯ，Ｏ’二座
配位子である二座配位子を有し、以下に示す一般式ＶＩを有する錯体またはその
製薬上許容可能な塩を含む。

【０１５４】

【化３１】

【０１５５】 式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁶は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、アリー
ル、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、およびＣ₁-Ｃ₄アルコキシ、およびハロゲン化アルキルか
ら選ばれ、Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、ハロ、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシおよびハロ
ゲン化アルキルから選ばれ、ｎは、０または１であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ，ハロ、ＯＨ₂、Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃ 、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、およびＣ₁-Ｃ₄ アリコキシから選ばれる。付加的な治療剤を含むゲルミクロ乳濁液製剤の調剤 例えば、上記の抗菌剤または殺精子剤のような付加的な治療剤を含むゲルミク
ロ乳濁液製剤は、付加的な治療薬を追加するということが唯一異なるだけで、上
記の第１のゲルミクロ乳濁液と実質的に同じ方法で製剤および調製される。追加
する付加的成分の量は、最終ゲルミクロ乳濁液製剤におけるその成分の所望の有
効量による。２００から１０００センチポアズの範囲の粘度およびサブミクロン
の粒度、好ましくは３０〜８０ｎｍの範囲を有する分散液を提供することが依然
として望ましい。

【０１５６】 本発明の実施形態のゲルミクロ乳濁液製剤のベース成分の構成成分濃度範囲の
代表的な例が表３に示されている。表３において、値は、製剤の全重量に対する
成分の重量％として表されている。

【０１５７】

【表３】

【０１５８】 製剤の好適な実施形態において、製剤は、表４に示されるようなベース成分の
特定の構成成分濃度を含む、表４において、値は、製剤の全重量に対する成分の
重量％として表されている。

【０１５９】

【表４】

【０１６０】 抗菌剤または殺精子剤のような付加的な治療剤を有する製剤を製造する簡単な
製剤手順を以下に大雑把に説明する。界面活性剤、親水性成分および脂質（好ま
しくは、中等度鎖のトリグリセリド）を適切な容器に一緒に入れる。攪拌棒を用
いて成分を適度な熱で透明で均質なミクロ乳濁液が形成されるまで混合する。適
切な量の治療剤を加え、およそ１０分間攪拌を続け、薬剤を確実に完全に溶解さ
せる。組成物を熱から取り出し、室温になるまで放置する。予め調製したポリマ
ー分散液２部を各１部のミクロ乳濁液に加え、混合を続ける。得られたゲルミク
ロ乳濁液は、２００〜１０００センチポアズの範囲の粘度およびサブミクロンの
粒度、好ましくは３０〜８０ｎｍの範囲を有する分散液である。ゲルミクロ乳濁液製剤を含んでいる治療剤の使用 殺精子薬または二重機能殺精薬／抗菌組成物として用いるとき、付加的な治療
剤の追加から得られたゲルミクロ乳濁液製剤は、上記のゲルミクロ乳濁液殺精薬
の場合と大体同じように用いられることが想定されている。しかし、他の治療剤
、例えば、抗ウイルス剤を含む製剤は、非殺精子応用に用いることができること
が想定されている。

【０１６１】 このような応用において、製剤は、所望の治療効果を得るのに有効な量を所望
の治療活性に適切な部位に投与することが好ましい。例えば、抗菌応用において
、製剤は、所望の抗菌効果を得るのに有効な量を所望の抗菌活性に適切な部位に
投与することが好ましい。適切な量は、当業者によって決定される。このような
治療組成物は、特に哺乳類での使用が意図されているが、哺乳類以外での使用も
想定されている。本発明は、ほとんどの実用応用においてヒトによって用いられ
ると考えられる。

【０１６２】 本発明を以下の実施例を参照してさらに説明するが、実施例は好ましい実施形
態のいくつかを例示するにすぎず、本発明はこれに限らない。 実施例 実施例１ ：ゲルミクロ乳濁液製剤の合成 材料： ＡＢＩＴＥＣ社（ABITEC Corp., Janeswille, WI）からカプテックス（Captex
）300を入手し、バスフ社（BASF Corp., Mount Olive, NJ）からCremophor ELを
入手した。ホスホリポン（Phospholipon ）90Gは、アメリカンレシチン社（Amer
ican Lecithin Co., Danbury, CT）から購入した。PEG-200は、ユニオンガーバ
イド社（Union Carbide Corp., Danbury, CT）から入手し、プロピレングリコー
ルは、スペクトラムクオリティプロダクト社（Spectrum Quality Products Inc.
, New Brunswick, NJ）から入手した。シースパン（Seaspan）およびビスカリン
（viscarin）カラゲナンをＦＭＣ社（FMC Corp., Newark, DE）から入手した。
Ｎ−９（IGEPAL CO-630）は、ローヌプーラン（Rhone Poulenc, Cranbury, NJ）
から寛大な寄贈を受けたものである。

【０１６３】 ゲルミクロ乳濁液製剤： 三元状態図の系統的マッピングによって、通常用いられる製薬賦形剤を用いて
、親油性のサブミクロン（３０から８０ｎｍ）粒度のミクロ乳濁液を開発した（
エクルストン（Eccleston）GM, :スワブリック（Swarbrick） J, ボイラン（Boy
lan） JC, eds. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ニューヨーク:
マルセル・デッカー社（Marcel Dekker）中, 1992:375-421.; リッチェル（Rits
chel） WA, Meth Find Exp Clin Pharmacol, 1993; 13: 205-20.）。いくつかの
ミクロ乳濁液組成物を、粒度、安定性およびインビトロ殺精子活性に対する応答
によってスクリーニングした。試験した成分は、中等度鎖のトリグリセリド、精
製大豆リン脂質、プルロニック（Pluronic）F-68、エトキシ化されたヒマシ油、
プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールを含む。選ばれた成分は、
薬物可溶化剤、安定剤（カプテックス（Captex）300、クレモフォー（Cremophor
）EL、ホスホリポン（phospholipon）90 G、プロピレングリコールおよびPEG 20
0）および保存剤（安息香酸ナトリウム）を含む。望ましい粘度を有するゲルを
製造するために種々の高分子ゲルをスクリーニングした。高い増粘能力を有する
望ましい粘度および膣粘膜との相溶性を有するゲルを得るためのミクロ乳濁液ベ
ース系への添加物としてシースパン（seaspan）およびビスカリン（viscarin）
カラゲナンのポリマー懸濁液が選ばれた。

【０１６４】 三元状態図の系統的作成および親油性薬物可溶化研究によって、親油性薬物へ
の高い可溶能力を有する、薬理学的賦形剤、カプテックス（Captex） 300、クレ
モフォー（Cremophor） EL、ホスホリン（phospholipon）90G、プロピレングリ
コール、PEG 200および安息香酸ナトリウムを含有するサブミクロン（３０から
８０ｎｍ）粒度のミクロ乳濁液ベース系を同定した。ＧＭ−４の調製に用いられ
るミクロ乳濁液成分の三元状態図を図１に示す。グリッドのない領域は、単層ミ
クロ乳濁液の範囲を表す。アステリスクは、表５に挙げられたＧＭ−４製剤に用
いられたミクロ乳濁液を表す。高い増粘能力を有する望ましい粘度およびミクロ
乳濁液との相溶性を有するゲルを得るためのミクロ乳濁液ベース系への添加物と
して、シースパン（seaspan）およびビスカリン（viscarin）カラゲナンのポリ
マー懸濁液を選んだ。これらのポリマーによって、沈殿が生じたり、ミクロ乳濁
液の粒度が変わったりすることはなかった。ＧＭ−４が周囲温度で非常に安定し
ていることがわかった。

【０１６５】 Nicomp Model 380 レーザダイオード源（パーティクルサイジングシステム（P
article Sizing Systems）, Santa Barbara, CA）を用いて粒度の測定を行った
。ブルックフィールド（Brookfield）電子デジタル粘度計（Model DV-II+; ブル
ックフィールドエンジニアリングラボラトリーズ（Brookfield Engineering Lab
oratories）, Spoughton, MA）を用いて粘度の測定を行った。

【０１６６】

【表５】：ＧＭ−４製剤の成分

【０１６７】実施例２ ：ヒト精子に対する殺精子活性のためのＧＭ−４の製薬賦形剤のスクリ
ーニング 方法および材料 コンピュータ補助殺精子アッセイ： ＧＭ−４製剤に用いられる製薬賦形剤の殺精子活性を評価するために、Enhanc
e-S-Plus細胞分離培地（コンセプションテクノロジー（Conception technologie
s）, San Diego, CA）および上記の浮遊法（ドゥクルズ（D'Cruz） OJ, et al.,
Biol Reprod 1995;53:118-30.; ドゥクルズ（D'Cruz） OJ, et al., Biol Repr
od, 1998; 59:503-15.）を用いて、不連続（９０から４５％）勾配延伸分離によ
って、貯蔵された提供者の精子のうち運動性の高い精子部分（ｎ＝９）を準備し
た。提供者の試料は全て、インフォームドコンセントの後でパーカー・ヒューズ
研究所内検討委員会（Parker Hughes Institute Institutional Review Board）
の指針に従って得られた。ＨＥＰＥＳ（アーヴィンサイエンティフィック（Irvi
ne Scientific）, Santa Ana, CA）２５ｍＭおよび０．３％ＢＳＡ（fraction V
; シグマケミカル社（Sigma Chemical Co.）, St. Louis, MO）を含むビッガー
・ホイッテン・ウィッティンガム培地（ＢＷＷ）１ｍｌに、被検物質の系列２倍
希釈液の存在下および不存在下で運動性の高い精子部分（＿１０×１０⁶／ｍｌ
）を懸濁した。評価された成分は、カプテックス（Captex） 300（１．３５％か
ら１０．８％）、クレモフォー（Cremophor） EL（０．９５％から７．６％）、
ホスホリン（phospholipon）90G（０．６３７％から５．１％）、プロピレング
リコール（０．５２％から４．２％）、PEG 200（０．５２％から４．２％）、
シースパン（seaspan）カラゲナン（０．１１％から０．９％）、ビスカリン（v
iscarin）カラゲナン（０．０６％から０．５％）および安息香酸ナトリウム（
０．０２５％から０．２％）であった。３７℃で３時間インキュベーションを行
った後、上記（ドゥクルズ（D'Cruz） OJ, et al., Biol Reprod, 1998;58:1515
-26.; ドゥクルズ（D'Cruz） OJ, et al., Mol Hum Reprod, 1998;4:683-93.; D
'Cruz OJ, et al., Biol Reprod, 1999;60:435-44.; ドゥクルズ（D'Cruz） OJ,
et al. Biol Reprod, 1999;60:1419-28.）のように、ハミルトン・ソーネリサ
ーチ社（Hamilton Thorne Research）（Danvers, MA）のインテグレーティド・
ビジュアル・オプティカル・システム(Integrated Visual Optical System)（Ｉ
ＶＯＳ）、第１０版計測器を用いて精子頭部重心由来精子運動能パラメータを測
定した。評価された精子の運動パラメータの属性は、運動精子（ＭＯＴ）および
良好精子（ＰＲＧ）の数；曲線地点移動速度（ＶＣＬ）；平均進行方向性速度（
ＶＡＰ）；直線地点移動速度（ＶＳＬ）；精子頭部の振幅回数（ＢＣＦ）；なら
びに精子頭部の振幅値（ＡＬＨ）、導関数である直進性（ＳＴＲ）および直線性
（ＬＩＮ）を含む。個々の細胞軌跡全てからのデータを記録し、解析した。サン
プルされた各アリコートについて、２００を超える精子を解析した。運動能の割
合を偽処理された対照運動精子懸濁液のものと比較した。試験化合物の殺精子活
性をＥＣ₅₀（運動精子の割合を５０％まで減少させた培地における化合物の最終
濃度）として示した。

【０１６８】 結果 ＣＡＳＡによって評価した、洗浄および濃縮された運動精子部分の運動能への
ＧＭ−４の各成分の効果を図２にまとめた。ＧＭ−４製剤に用いられる最終濃度
では、カプテックス（Captex） 300、PEG 200、シースパン（seaspan）カラゲナ
ン、ビスカリン（viscarin）カラゲナンおよび安息香酸ナトリウムは、ヒト精子
の運動能への阻害効果をほどんどまたは全く示さなかった。さらに、ＣＡＳＡを
用いた精子の動きの運動学によって、これらの賦形剤は、良好精子の速度、遊泳
パターンの直進性、精子の軌跡の直線性、精子頭部の振幅回数および精子頭部の
振幅値のような精子の運動パラメータを大きく変化させないことが確認された。
対照的に、クレモフォー（Cremophor） EL および phospholipon 90G は、試験
を行った濃度の全範囲にわたって殺精子作用を有し、一方、プロピレングリコー
ルは、試験を行った最も高い濃度で部分的に殺精子作用を有していた（ＥＣ₅₀＝
＞４．２％）。クレモフォー（Cremophor） EL および ホスホリポン（phosphol
ipon）90G による濃度依存殺精子活性は、特に曲線地点移動速度（ＶＣＬ）、進
行方向性速度（ＶＡＰ）および直線地点移動速度（ＶＳＬ）に関して、精子運動
学における並行下降と関連付けられた。実施例３ ：ヒトの精液におけるＧＭ−４の製薬賦形剤およびＧＭ−４製剤の殺精
子活性 方法と材料 ＧＭ−４に含有される最終濃度を得るために、０．３％ＢＳＡを含むＢＷＷ中
で精液のアリコートを同量の試験化合物と混合して８種類の製薬賦形剤のそれぞ
れの存在下でのインキュベーション時間の殺精子活性への効果を試験した。１５
、３０、４５および６０分の所定の時間間隔で５μｌのサンプルを２つの２０μ
ｍミクロセル（コンセプションテクノロジー社（Conception Technologies））
試験槽へ移し、ＣＡＳＡによって精子運動能を評価した。ＣＡＳＡ解析には粘度
が高すぎるサンプル（seaspanカラゲナン、viscarinカラゲナン、クレモフォー
（Cremophor） EL および phospholipon 90G）の精子運動能は、位相差顕微鏡に
よる顕微鏡検査によって測定し、総精子数２００に対して処理１回あたりの運動
精子数を数えた。３人の異なる提供者から得た精液を用いて、３回に分けて時間
経過検査を行った。

【０１６９】 修正サンダー−クレーマーアッセイ（Modified Sander-Cramer Assay）： 実施例１で製造されたＧＭ−４製剤の殺精子活性を、修正サンダー−クレーマ
ーアッセイ（modified Sander-Cramer assay）（サンダー（Sander） FV, et al
., Hum Fertil, 1941;6:134-7.; ドゥクルズ（D'Cruz） OJ, et al., Contracep
tion, 1999;59:319-31.）によって試験した。簡潔に説明すると、新しく液化し
た精液のアリコート（０．１ｍｌ）を新しく調製した同量のＧＭ−４製剤とすみ
やかに混合した。５μｌのサンプルを２０μｍのミクロセル試験槽（コンセプシ
ョンテクノロジー（Conception Technologies））に移し、ＣＣＤカメラ（日立
電子（株）、東京、日本）およびビデオモニタに接続された位相差顕微鏡（オリ
ンパス（Olympus） BX-20; オリンパス社（Olympus Corporation）、 Lake Succ
ess, NY）で直ちに調べた。精子の不動化に必要な時間を秒単位で記録した。６
人の異なる提供者から得た精液を用いて、６回に分けてこの検査を行った。

【０１７０】 結果： 洗浄運動精子部分を用いるのではなくヒトの精液において試験されたＧＭ−４
の各成分の殺精子活性の結果を図３に示す。ＧＭ−４製剤の各成分のそれぞれに
よる精子運動能障害の時間経過研究によって、カプテックス（Captex） 300、ph
ospholipon 90G、クレモフォー（Cremophor） EL、プロピレングリコール、PEG
200、ビスカリン（viscarin）カラゲナン、シースパン（seaspan）カラゲナンお
よび安息香酸ナトリウムを含む試験された８成分のいずれもがヒトの精液中で殺
精子作用がないことが明らかになった（ｔ_1/2＝＞６０分）。

【０１７１】 それに対して、サブミクロン粒度のＧＭ−４製剤は、２分未満（１．２±０．
３分）でヒトの精液中の精子を完全に不動化させた。したがって、ゲルミクロ乳
濁液製剤としてのこれらの製薬賦形剤の組み合わせは、精液中で強力な殺精薬で
あった。実施例５ ２％ＷＨＩ−０７を含むＧＭ−４製剤の調製と特徴付け ＷＨＩ−０７は、強力な抗ＨＩＶ活性および殺精子活性を有するブロモ−メト
キシジドブジン（ＷＨＩ−０７）のリン酸フェニル誘導体である。ＷＨＩ−０７
は、水への溶解度が非常に低い親油性ジドブジン（ＡＺＴ）誘導体である。ＷＨ
Ｉ−０７は、以下の化学構造を有する。

【０１７２】

【化３２】

【０１７３】 化学名：(5R,6R)-および(5S,6S)-5-ブロモ-6-メトキシ-5,6-ジヒドロ-AZT-5'-
(パラ-ブロモフェニルメトキシアラニニル（alaninyl）ホスフェート) 分子量：６９８ 以下の合成スキームを用いてＷＨＩ−０７を合成した。 ＷＨＩ−０７の合成スキーム

【０１７４】

【化３３】

【０１７５】 化学的特徴付け： 融点 : 59-60℃; Rf : 0.56 ( 10%MeOH/ 90% CHCl₃ ); UV (MeOH) 209, 218, 2
21, & 261 nm; IR (Neat): 3218, 3093, 2925, 2850, 2105, 1712, 1484, 1378,
1241, 1153, 1010, 929 cm^-1。¹ H NMR (CDCl₃) d 8.66 (1H, br, 3-NH), 7.43 (2H, d, J = 9.0Hz, Aryl H), 7
.14 (2H, d, J = 9.0 Hz, Aryl H), 6.01 (0.68H, t, J = 6.3 Hz, -CH at C-1'
), 5.37 (0.32H, m, -CH at C-1'), 4.87 (0.68H, s, -CH at C-6), 4.61 ( 0.3
3H, s, -CH at C-6 ), 4.35-3.96 (6H, m, -CH at C-3', 4', 5' and Ala-NH, a
-CH), 3.74 (3H, s, -COOCH₃), 3.44 (3H, s, -OCH₃ at C-6), 2.56-2.30 (2H,
m, -CH₂ at C-2'), 1.93 (3H, s, -CH₃ at C-5), 1.38 (3H, m, a-CH₃ of Ala)
.; ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.6, 166.7, 150.1, 148.9, 132.7, 132.5, 121.9, 12
1.7, 118.1, 87.7, 85.1, 81.7, 81.5, 81.4, 65.7, 65.6, 60.0, 57.9, 57.8,
53.6, 52.7, 50.3, 50.2, 36.9, 36.7, 22.8, 22.7, 21.2, 21.1.; ³¹P NMR (C
DCl₃) d 2.70, 2.60, 2.54, 2.32.; MS (CI, m/e) 700.6 (M⁺, ⁸¹Br+⁸¹Br), 698
.6 (M⁺, ⁸¹Br+⁷⁹Br), 696.6 (M⁺, ⁷⁹Br+⁷⁹Br), 588.8 (M⁺ - Br-OCH₃, ⁸¹Br), 5
86.9 (M⁺ - Br-OCH₃, ⁷⁹Br).; HPLC: 39.06, 40.28, 45.33, & 49.25 min (カ
ラム: LiChrospher 100 RP-18e (5 μm); 流量: 1 mL/min; Solvent: H₂O (0.1%
TEA + 0.1% TFA) : CH₃CN = 62:38)。 外観： 室温で白色固体；溶解性：水に対する溶解度 < 0.003%、油に可溶（中等
度鎖のトリグリセリド、4.1%）、ポリエチレングリコール３００のような数種の
親水性共溶媒にかなり可溶（13.1%）。また、クロロホルム、エタノール、メタ
ノールおよびＤＭＳＯを含むいくつかの有機溶媒にも溶ける。；オクタノール／
水分配係数：Log KD = 2.05 （以下を参照）。

【０１７６】 ＷＨＩ−０７の分配係数： ５１．８ｍｇ、６４．６ ｍｇ、５６．５ ｍｇおよび７４．５ｍｇの４つのＷ
ＨＩ−０７のサンプルを計量し、４本の試験管中のオクタノール５ｍｌに溶解さ
せた。薬物がオクタノールに完全に溶解した後、各オクタノール溶液に水５ｍｌ
を加えた。混合液を１０分間勢いよく手で振った後、完全な相分離が生じるまで
一晩中放置した。

【０１７７】 各混合液から水およびオクタノールのサンプルを取り出し、ＨＰＬＣに直接注
入し、分析した。水層および対応するオクタノール層のＷＨＩ−０７のピーク面
積を表６に示す。ピーク面積比が分配係数を表す。

【０１７８】

【表６】

【０１７９】 まず一連の三元状態図を構築することによって適切なミクロ乳濁液組成物を同
定した。状態図の単層ミクロ乳濁液領域の中から選ばれたいくつかのミクロ乳濁
液中のＷＨＩ−０７の可溶度を測定し、可溶度の高いＷＨＩ−０７を有するミク
ロ乳濁液を識別した。ＷＨＩ−０７の溶解度 カプテックス（Captex） 300 およびポリエチレングリコール300 中のＷＨＩ
−０７の可溶性をＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いて２７２ｎｍで測定した。

【０１８０】 検量線： それぞれ濃度が４．２ｍｇ／ｍｌおよび３．８５ｍｇ／ｍｌの２つのＷＨＩ−
０７貯蔵液をエタノール中で調製した。これらの貯蔵液をエタノールで希釈して
表７に示す濃度およびＡ₂₇₂の標準溶液を調製した。検量線図を曲線１（図６）
に示す。

【０１８１】

【表７】

【０１８２】 サンプル調製およびアッセイ 適量のＷＨＩ−０７および カプテックス（Captex）300 または PEG300 を計
量し、ガラス容器に入れた。攪拌子を用いて周囲温度で２時間各サンプルを攪拌
した。次いで、各サンプルを０．４５μｍのフィルターでろ過し、エタノールで
希釈し、ＵＶ−Ｖｉｓ測定した。結果を表８に示す。

【０１８３】

【表８】

【０１８４】 粘度を増加させるためにミクロ乳濁液にポリマー懸濁液を加えた。２種類のポ
リマ、キサンタンガムおよびカラゲナンが特に好適であることがわかったが、他
の種類のポリマーもまたゲルミクロ乳濁液を製造するのに用いることができる。
一般に、十分な粘度を有するゲルミクロ乳濁液を提供するためには約０．５％か
ら３％の総ポリマー濃度が必要である。

【０１８５】 これらの結果に基づいて、発明者らは、ＷＨＩ−０７がＧＭ−４製剤を用いて
輸送され得ると仮定した。この目的のために、まず１８．７ｍｇのＷＨＩ−０７
を カプテックス（Captex） 300（中等度鎖のトリグリセリド）３２．４％、精
製水４．３％ならびに クレモフォー（Cremophor）EL３６％、ホスホリポン（Ph
ospholipon） 90G（精製ソーヤレシチン）２４％、ポリエチレングリコール200
２０％およびプロピレングリコール２０％を含むＷＨＩ−０７の界面活性共溶媒
混合液６３．３％（全て重量％）からなるミクロ乳濁液３０５ｍｇに溶解した。
混合液を７０℃に加熱して、攪拌子を用いて約５分間混合すると薬物は完全に混
合液に溶解した。次いで、薬物溶液を熱から取り出した。得られた組成物は透明
なミクロ乳濁液だった。

【０１８６】 このＷＨＩ-０７含有ミクロ乳濁液濃縮液を水で希釈し、光学粒度測定のため
に強度を３００から５００ＫＨＺにした。ポリマーが不存在下でのミクロ乳濁液
の粒径を、Nicomp 380サブミクロンパーティクルサイザー（Submicron Particle
Sizer）（パーティクルサイジングシステム社（Particle Sizing Systems, Inc
.）, Santa Barbara, CA）を用いてレーザー光散乱によって測定した。粒度分布
および平均粒径値は、数分の作動後すぐに安定した。Nicomp 380 光子相関光散
乱粒度分析計によって、１８．５±８．１ｎｍの平均（平均値±標準偏差（ＳＤ
））粒径を測定した。ＷＨＩ−０７製剤中のＷＨＩ−０７濃度分析 サンプルをエタノールまたはアセトニトリルに溶解することによってＷＨＩ−
０７の通常の分析を行い、適切に希釈した後ＨＰＬＣで分析した。しかしながら
、製剤中のポリマーが原因で、ＷＨＩ−０７ゲル製剤はエタノールにもアセトニ
トリルにも完全には溶けない。以下のＷＨＩ−０７分析方法はゲル製剤用に開発
したものである。この方法の確度および精度は製薬的要件を満たしている。

【０１８７】 ＷＨＩ−０７検量線 ＷＨＩ−０７（純度９６％）１０１．３ｍｇを１０ｍｌガラスバイアル中で以
下の組成を有するミクロ乳濁液１．５ｍｌに溶解した：クレモフォー（Cremopho
r） EL ３６％、ホスホリポン（Phospholipon） 90G ２４％、PEG 200 ２０％お
よびプロピレングリコール２０％。薬物が完全に溶解して混合物が透明になるま
で、混合物を５０℃で１０分間攪拌した。バイアルを加熱板から外し、ポリマー
懸濁液３．５ｍｌ（ＤＩ水中にシースペン（Seaspen）カラゲナン１．３％、エ
クサンシュラル（Xantural）０．７％および安息香酸ナトリウム０．３％）をバ
イアルに添加した。このバイアルを１分間手で振り、１分間または混合物が均質
になるまで渦を生じさせた。ミクロ乳濁液１．２ｍｌをポリマー懸濁液２．８ｍ
ｌと混合して対照（薬物なし）ゲルミクロ乳濁液を調製した。検量線は以下のよ
うに作成した。

【０１８８】 種々のＷＨＩ−０７含有量を有する５つの標準溶液を表９に示すように調製し
た。各バイアルを手で振り、ゲル中のポリマーを沈殿させ取り出した。次いで、
混合液を室温で１０分間２０００ｒｐｍで遠心分離機にかけた。遠心分離機から
バイアルを慎重に取り出し、ＨＰＬＣ分析のために各バイアルから上澄み０．５
ｍｌをピペットで取り出した。

【０１８９】 ＨＰＬＣ分析（ＷＨＩ−０７）の条件は以下の通りであった。

【０１９０】 カラム：ＲＰ１８ｅ（５μｍ） ロット番号 Ｌ２２８４３３ 溶離液：アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡおよび０．１％ＴＥＦ）＝４５
／５５ 溶離液流量：１ｍｌ／分 サンプル注入量：２０μｌ 実行時間：３０分 これらの条件下で、ＷＨＩ−０７の３つの異性ピークの保持時間は、２０．５
分、２３．２分および２４．９分であった。これらのピークの面積比は、３１．
９：５．７：３．３であった。保持時間が２０．５分であったピークを用いて、
ＷＨＩ−０７濃度対ピーク面積をプロットすることにより検量線を作成した。検
量線は、ＷＨＩ−０７濃度が０から１．３ｍｇ／ｍｌの範囲で相関係数が１．０
００を有する直線であった（曲線２：図７）。

【０１９１】

【表９】

【０１９２】 分析方法の精度 本方法の精度を検査するために、１０個のＷＨＩ−０７サンプルを以下のよう
に調製し、ＨＰＬＣ分析を行った。ＷＨＩ−０７（純度９９．４％）１０１．３
ｍｇを１０ｍｌガラスバイアル中で、クレモフォー（Cremophor） EL ３６％、
ホスホリポン（Phospholipon）90G２４％、PEG 200 ２０％およびプロピレング
リコール２０％からなるミクロ乳濁液１．５に溶解した。薬物が溶解して混合物
が透明になるまで、混合物を５０℃で１０分間攪拌した。バイアルを加熱板から
外し、ポリマー懸濁液３．５ｍｌ（ＤＩ水中にシースペン（Seaspen）カラゲナ
ン１．３％、エクサンシュラル（Xantural）０．７％および安息香酸ナトリウム
０．３％）をバイアルに添加した。このバイアルを１分間手で振り、１分間また
は混合液が均質になるまで渦を生じさせた。

【０１９３】 ミクロ乳濁液１．２ｍｌをポリマー懸濁液２．８ｍｌと混合して対照ゲルを調
製した。１０本のバイアルのいずれにも、ＷＨＩ−０７ゲル０．２ｍｌ、対照ゲ
ル０．３ｍｌおよびアセトニトリル４ｍｌを添加した。次いで、バイアルを１分
間手で振り、１分間渦を生じさせた。その後、混合液を室温で１０分間２０００
ｒｐｍで遠心分離機にかけた。遠心分離機からバイアルを慎重に取り出し、ＨＰ
ＬＣ分析のために各バイアルから上澄み０．５ｍｌをピペットで取り出した。本
方法の精度を測定するためにデータを分析した。結果を表１０に示す。本方法の
相対標準偏差は０．６１％であった。これらのデータは、開発した方法が、ゲル
製剤中のＷＨＩ−０７含有量の分析について良好な精度を有することを示してい
る。

【０１９４】

【表１０】

【０１９５】ＷＨＩ−０７製剤サンプル調製の手順 １０ｍｌガラス殻バイアル中で２４０ｍｇのＷＨＩ−０７を計量した。ドラモ
ンド社（Drummond）の１．０ｍｌピペットを用いてミクロ乳濁液４．０ｍｌをバ
イアルに移した。１２×４ｍｍのマグネット攪拌子をバイアルの中に置き、この
バイアルをコーニング社（Corning）の攪拌／加熱板上に置いて混合した。攪拌
、加熱ともにダイヤルを３に設定した。薬物の結晶がなくなり混合液が透明にな
るまで、混合液を５分間加熱した。このミクロ乳濁液中のＷＨＩ-０７濃度は、
６０ｍｇ／ｍｌであった。

【０１９６】 １０ｍｌガラス殻バイアル中で濃縮ＷＨＩ−０７ミクロ乳濁液２ｍｌをポリマ
ー懸濁液４ｍｌと混合して、２％ＷＨＩ−０７ゲルを調製した。濃縮ＷＨＩ−０
７ミクロ乳濁液１ｍｌをミクロ乳濁液１ｍｌおよびポリマー懸濁液４ｍｌと混合
して、１％ＷＨＩ−０７ゲルを調製した。濃縮ＷＨＩ−０７ミクロ乳濁液０．５
ｍｌをミクロ乳濁液１．５ｍｌおよびポリマー懸濁液４ｍｌと混合して、０．５
％ＷＨＩ−０７ゲルを調製した。ミクロ乳濁液２ｍｌとポリマー懸濁液４ｍｌと
を混合して、対照ゲルを調製した。

【０１９７】 ＷＨＩ−０７製剤濃度分析： 濃度分析のために、それぞれ１００μｌの２つのサンプルを各調製から取り出
した。サンプルを５ｍｌガラス殻バイアルに入れ、各サンプルバイアルにアセト
ニトリル４．２ｍｌを添加した。バイアルを１０秒間手で振って、２００ｒｐｍ
のシェーカーに３０分間入れた。バイアルを再び１０秒間手で振り、ベックマン
社（Beckman）ＧＳ−６遠心分離機で１０分間２０００ｒｐｍで回転させた。遠
心分離機からバイアルを慎重に取り出し、それぞれの上澄み１ｍｌをピペットで
取り出し、ＨＰＬＣ分析を行った。結果を表１１に示す。サンプルは全て製薬的
要件を満たしている（ＲＳＤ５．０％未満）。

【０１９８】

【表１１】

【０１９９】 次に発明者らは、ＷＨＩ−０７の貯蔵寿命／安定性を調べた。ＷＨＩ−０７濃
度が０．５％および２％のゲルミクロ乳濁液を調製し、１日目、４日目および８
日目にＷＨＩ−０７濃度を分析した。結果を表１２に示す。

【０２００】

【表１２】

【０２０１】 この結果は、８日間の観察で、ゲルミクロ乳濁液製剤中のＷＨＩ−０７が室温
で安定していたことを示している。

【０２０２】 ゲルミクロ乳濁液の形成： 次に、この薬物含有ミクロ乳濁液をSeaspanカラゲナン１．３重量％、Viscari
nカラゲナン１．３重量％および安息香酸ナトリウム０．３重量％を含有するポ
リマー懸濁液６００ｍｇと穏やかに混合させた。得られたゲルミクロ乳濁液はｐ
Ｈ７．２で、以下の組成を有する半透明のゲルであった。

【０２０３】 重量％ WHI-07 2.0 カプテックス（Captex） 300 10.7 ホスホリポン（Phospholipon） 90G 5.0 クレモフォー（Cremophor） EL 7.5 プロピレングリコール 4.2 PEG 200 4.2 シースパン（SeaSpan） カラゲナン 0.9 ビスカリン（Viscarin）カラゲナン 0.9 安息香酸ナトリウム 0.2 水 64.4 ブルックフィールド社（Brookfield）のスピンドル３（速度：１０ｒｐｍ）の
ＤＶ−Ｅ粘度計を用いて、ＷＨＩ−０７を含むおよび含まないＧＭ−４製剤の粘
度を測定した。薬物なしのＧＭ−４製剤は、粘度が３０１．９センチポアズであ
った。２％ＷＨＩ−０７を含有するＧＭ−４製剤は、粘度が６４．７であった。

【０２０４】 粘度６４．７が、ＦＩＶの経膣または経直腸伝染を防ぐための２％ＷＨＩ−０
７含有ＧＭ−４製剤の有用性に十分であるようであったが、異なるポリマー懸濁
液を用いることによって容易に粘度を増加させることができた。たとえば、以下
のようにしてより粘度の高い製剤を調製した。実施例の薬物含有ミクロ乳濁液を
、シースパン（Seaspan）カラゲナン１．３重量％、エクサンシュラル（Xantura
l）０．７重量％および安息香酸ナトリウム０．３重量％を含むポリマー懸濁液
６００ｍｇと穏やかに混合させた。得られたゲルミクロ乳濁液は、以下の組成を
有する半透明のゲルのような液体であった。

【０２０５】 重量％ WHI-07 2.0 カプテックス（Captex） 300 10.7 ホスホリポン（Phospholipon） 90G 5.0 クレモフォー（Cremophor） EL 7.5 プロピレングリコール 4.2 PEG 200 4.2 シースパン（SeaSpan）カラゲナン 0.9 エクサンシュラル（Xantural） 0.5 安息香酸ナトリウム 0.2 水 64.8 この製剤の粘度は、３８０センチポアズであった。この製剤はまた、数ヶ月間
室温で貯蔵した場合良好なコロイド安定性を有することがわかった。実施例４ ：前臨床研究方法と材料 ウサギ： 雌５９匹および雄１２匹の性的に成熟した（＞６月齢；＞７ポンド）、特定病
原体なしのニュージーランドホワイトラビットをチャールズリバーラボラトリー
ズ（Charles River Laboratories）（Wilmington, DE）から入手した。各授精試
験に雌２４匹および雄１２匹を用いた。いずれのウサギも金属製耳標で個体識別
した。水道水およびウサギ用食物ペレット（Teklad LM-485；ハーランテクラッ
ド社（Harlan Teklad））は無制限に与えた。雌と雄は、蛍光による光周期１２
時間で、相対湿度５０±２０％、２２±２℃に保たれた別々の部屋に保持された
。授精試験の前に、最短で４週間ウサギを隔離した。全ての手順は、パーカーヒ
ューズ研究所の動物の使用と管理に関する委員会（Parker Hughes Institute An
imal Use and Care Committee）によって承認された。全ての畜産学的作業を現
在の米国農務省ガイドラインに従って行った。

【０２０６】 マウス： 約６週齢の雌のＢ₆Ｃ₃Ｆ₁マウス２０匹をチャールズリバーラボラトリーズ（C
harles River Laboratories）（Wilmington, DE）から入手し、金属製耳標およ
び耳刻で個体識別した。水道水および実験用飼料（Teklad LM-485；ハーランテ
クラッド社（Harlan Teklad））を無制限に与えた。マウスは、蛍光による光周
期１２時間で、相対湿度５０±２０％、２２±２℃に保たれた別々の部屋で保持
された。全ての畜産学的作業をＮＩＨ１９９６ガイドラインに従って行った。

【０２０７】 ウサギモデルにおけるインビボ避妊薬効能： 各授精試験に雌２４匹および雄１２匹を用いた。各避妊薬試験のために雌を３
つの８匹の小群に分けた；１）対照雌群；２）ＧＭ−４群および；３）Ｎ−９群
。予め暖められた（４５℃）人工膣を介して、授精能力が実証された雄（ｎ＝１
２）から使用の直前に精液を得た。雄が優良な精子を射精していることを確認す
るために、精子数および運動能を評価した。人工授精の前に、尿またはゲルが混
入していない精液サンプルを貯め、アリコート０．５ｍｌ（＞３０×１０⁷精子
／ｍｌ）を１ｍｌのツベルクリン注射器に移した。ＧＭ−４製剤または市販の２
％Ｎ−９製剤（Gynol II; オーソファーマシューティカル社（Ortho Pharmaceut
ical Corp.）, Raritan, NJ）２ｍｌを、３ｍｌの使い捨てプラスチック注射器
を用いて膣内に塗布した。被験剤２ｍｌを塗布し、精液（０．５ｍｌ）を塗布す
る間、雌を仰臥位に保った。精液（０．５ｍｌ）は、被験剤の輸送のために約８
ｃｍの注射器を膣に挿入することによって１〜２分以内で塗布した。人工授精の
際に、１００ＩＵのヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（シグマケミカル社（Sigma Ch
emical Co.）, St. Louis, MO）を耳辺縁静脈に静脈注射して排卵を誘発した。
排卵および人工授精の後、雌の受胎を完遂させた（３１±２日間）。妊娠した雌
を巣箱（１６×１２×６インチ）を入れたケージに移した。一腹子数、体重、胎
児長および出生時の各子の健康状態を記録した。対照群との比較によって求めら
れた妊娠減少の度合いおよびこの反応の一貫性に基づいて、ＧＭ−４製剤対２％
Ｎ−９製剤のインビボ殺精子効果を評価した。２回目の膣輸送／人工授精および
妊娠のサイクルを繰り返した。

【０２０８】 ウサギの膣の炎症試験： 膣の炎症研究のために、１０日間連続して雌のウサギ１１匹の膣内を１ｍｌの
ＧＭ−４（７匹）または１ｍｌのＧＭ−４含有４％Ｎ−９（４匹）で処理した。
１１日目にウサギを屍殺し、研究完了後、生殖路を肉眼および顕微鏡で調べた（
エックスタイン（Eckstein） P, et al., J Reprod Fertil, 1969;20:85-93.）
。膣組織を素早く取り出し、各膣の尾、中央、末梢部位の器官を１０％緩衝ホル
マリン中に固定した。組織をパラフィンに埋め込み、４から６μｍに切ってヘマ
トキシリン−エオジンで染色し、画像解析システムに接続したライカ（Leica）
光学顕微鏡（ミルトンケインズ社（Milton Keynes）, Buckinghamshire, UK）を
用いて２００倍および４００倍の倍率で調べた。３ＣＣＤカメラ（ＤＡＧＥ−Ｍ
ＴＩ社（DAGE-MTI Inc.）, Michigan City, KS）に接続したイメージプロプラス
（ImagePro Plus）プログラム（メディアサイバネティクス社（Media Cyberneti
cs）, Silver Spring, MD）を用いて画像を取り込み、観察および解析のために
アドビフォトショップ５．５（Adobe Photoshop 5.5）ソフトウェア（アドビシ
ステム社（Adobe Systems Inc.）, San Jose, CA）に送った。上皮潰瘍形成、浮
腫、白血球湿潤および血管の鬱血について膣の３つの部位をそれぞれ調べた。得
点は、以下のようにエックスタイン（Eckstein）らの採点方法（エックスタイン
（Eckstein） P, et al., J Reprod Fertil, 1969;20:85-93.）に基づいて決め
た：各部位の得点：０＝炎症なし、１＝最小、２＝低、３＝中、４＝強い炎症；
総合得点：８未満 許容可能、９から１０ 限界、１１以上 許容不可能。結果
を平均値±標準偏差（ＳＤ）値として表した。

【０２０９】 マウスにおける１３週毒性試験： 雌のＢ₆Ｃ₃Ｆ₁マウス２０匹を２群に配分した。１０匹のマウスからなる被験
群には、１３週連続して１週あたり５日、ＧＭ−４製剤５０μｌを膣内から与え
た。膣内処理を施さなかったマウス１０匹を対照群とした。ＧＭ−４製剤は毎週
調製し、ミクロアイソレーター中で膣内処理を行った。全てのマウスについて毒
性効果の徴候を毎日個々に観察した。曝露前（０日）、曝露中週１回および屍殺
する前に体重を量った。研究の最後に、病理学的および病理組織学的検査ならび
に血液化学の測定のためにマウスを屍殺した。対照マウス５匹および被験マウス
５匹から採取した血液から血液分析を行った。

【０２１０】 血液学パラメータ： マウスの血液用に規格化されたアボット（Abbot）CELL-DYN 3200 マルチパラ
メータ、自動血液分析器（アボットラボラトリーズ（Abbot Laboratories）, Ab
bot Park, IL）を用いて、全血球数および微分を得た。この器具は、抗凝固処理
された全血液サンプルの血液像を提供するために流動細胞計測法を用いる：赤血
球数（RBC; 10⁶/(l）、総白血球数および微分白血球数（リンパ球 [LYM]、好中
球 [NEU]、単球 [MONO]、好酸球 [EOS]および好塩基球 [BASO]、10³/(lまたは％
として示す）、ヘモグロビン濃度（HGB; g/dl）、ヘマトクリット値（HCT; %）
、平均赤血球容積（MCV; fl）、平均赤血球ヘモグロビン含有量（MCH; pg）、平
均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC; g/dl）、赤血球分布幅（RDW; %）、血小板数
（PLT; 10³/(l）および平均血小板容積（MPV; fl）。

【０２１１】 臨床化学プロファイル： ベックマン社（Beckman）のシンクロン（SYNCHRON）CX5CE ランダムアクセス
分析装置（ベックマンコールター社（Beckman Coulter Inc.）, Fullerton, CA
）を用いて生化学的分析を行った。１３週間のＧＭ−４の膣内塗布の後、ＧＭ処
理したマウスおよび対照マウスからリチウムへパリンの入った試験管に血液を採
り、製造業者により提供された試薬および方法を用いて総蛋白（TP）、アルブミ
ン／グロブリン（ALB/G）、血液尿素窒素（BUN）、クレアチニン（CRE）、総コ
レステロール（CHO）、トリグリセリド（TG）、アスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アミラーゼ（
AMY）、総ビリルビン（TBIL）、グルコース（GLU）ならびにカルシウム（Ca）、
リン（P）、ナトリウム（Na）、カリウム（K）および塩素（Cl）の血清／血漿レ
ベルを測定するために浄化血漿を用いた。

【０２１２】 剖検および病理組織学： 完全な剖検評価のために、１３週間のＧＭ−４の膣内曝露の後、マウスを屍殺
した。剖検の際、１０匹のマウス全ての胸腺、肺、心臓、肝臓、すい臓、脾臓、
腎臓、生殖器（卵巣、子宮および膣組織）および脳を計量した。臓器の重さを絶
対重量および体重の百分率で記録した。上記の臓器、骨および骨髄、大腸および
小腸、骨格筋、外皮、脊髄ならびに膀胱を１０％緩衝ホルマリン溶液中に固定し
、切り出してパラフィンに埋め込み、４から６μｍに切ってヘマトキシリン−エ
オジンで染色した。対照群およびＧＭ−４群のマウスについて、全ての組織の完
全な病理組織検査を行った。

【０２１３】 統計的分析： 最初および最終の体重、臓器重量、血液学および臨床化学的パラメータから、
群平均値および標準偏差を計算した。被処理群平均値対対照群の統計的有意差を
一元配置分散分析によって分析した後、グラフパッド社（GraphPad）のプリズム
（Prism）ソフトウェア（San Diego, CA）を用いてダネットの多重比較検定（Du
nnett's multiple comparison test）を行った。２つの群の授精率の有意差は、
フィッシャーの正確検定（Fisher's exact test）によって分析した。ｐ＜０．
０５のとき、差は統計的に有意であると考えられた。

【０２１４】 ネコの研究： ＦｅＴ−Ｊ細胞系とは、慢性的にＦＩＶ株Bangston(FIVBang)に感染した、ネ
コのＴ細胞系のことである。ＷＨＩ−０７ゲル製剤０．４ｍＬの挿入の１分後に
、感染培養液０．２ｍＬに混合した７×１０⁶の感染ＦｅＴ−Ｊ細胞を膣内また
は直腸内に接種することによって、ネコをにＦＩＶで攻撃した。末梢血単核細胞
（ＰＢＭＣ）、リンパ節（ＬＮ）細胞および骨髄（ＢＭ）細胞中のＦＩＶ負荷を
定量ウイルス分離およびＰＣＲ解析によって上記のように測定した（レイ（Rey
） MA et al., Biochem Biophys. Res. Commun. 1984, 121:126-33; ディール（
Diehl） LJ et al., J Virol 1995, 69:2328-32; グリーン（Greene） WK et a
l., Arch Virol 1993, 133:51-62; オカダ S et al., AIDS Res Hum Retrovirus
es 1994, 10:1739-46; テリア（Tellier） MC et al., Vet Microbiol 1997, 57
:1-11）。処理したネコおよび処理していないネコの細胞（５×１０⁶細胞/培養
液）を、特定の病原体不在（ＳＰＦ）ネコの５×１０⁶Ｔ細胞強化ＰＢＭＣと、
２５ｃｍ²フラスコ中で総容量５ｍｌで３週間共培養した。３日間毎日、培養上
澄み液を廃棄し、新しい培地に細胞を再懸濁した。培養終了時に、培養上澄み液
中のＲＴ活性のレベルを測定し、ＦＩＶｇａｇ特異的およびｅｎｖ特異的ＰＣＲ
によって細胞のプロウイルスＤＮＡを調べることによって、ウイルスの発生を測
定した（ディール（Diehl） LJ et al., J Virol 1995, 69:2328-32; グリーン
（Greene） WK et al., Arch Virol 1993, 133:51-62; オカダ S et al., AIDS
Res Hum Retroviruses 1994, 10:1739-46）。血清サンプルもまた、ＦＩＶコア
抗原ｐ２５の存在について標準ウェスタンブロット解析によって調べた。１８週
間の観察期間中に以下の基準の１つに適合したとき、ネコはＦＩＶ陽性であると
考えられた：（１）異なる２日の採血日の血清サンプルがウェスタンブロット解
析によって陽性であった；（２）ＰＣＲテストが陽性でありまたは陽性ではなく
、１回のウェスタンブロットの結果および異なる採血日の１回のウイルス分離テ
ストが陽性であった；（３）異なる２日の採血日のＰＢＭＣ、リンパ節または骨
髄細胞がウイルス分離テストによって陽性であった；または、（４）異なる２日
の採血日の単核細胞が同部位の組織でのＰＣＲによって陽性であった。結果 ウサギモデルにおけるＧＭ−４対Ｎ−９製剤のインビボ避妊活性： ＧＭ−４製剤の迅速な殺精子活性のために、発明者らは標準ウサギモデルでＧ
Ｍ−４のインビボ避妊薬効能の研究を行った。比較のために、市販の２％Ｎ−９
含有避妊薬であるGynol IIを同じ方法で試験した。新しい貯蔵精液での人工授精
の直前（＜２分）に、排卵したウサギにＧＭ−４製剤またはＮ−９製剤を膣内塗
布し、雌の受胎を完遂させた。ウサギモデルにおける避妊のＧＭ−４製剤対Gyno
l IIの効能を表１３にまとめる。対照群において、人工授精を行った１６匹中１
５匹（９３．７％）のウサギが妊娠し、合計で１２３匹の新生子を分娩した。そ
れに対して、人工授精の前にＧＭ−４製剤を与えられた１６匹のウサギで妊娠し
たものはなかった（ｐ＜０．０００１、フィッシャーの正確検定（Fisher's exa
ct test））。ところが、Gynol IIを与えられたウサギでは、１６匹中５匹（３
１．２％）が妊娠し（ｐ＝０．０００６）、合計３４匹の新生子を分娩した。し
たがって、ＧＭ−４製剤は、膣殺精子避妊薬としてGynol IIよりはるかに有効で
あった（１００％対６８．７％、ｐ＜０．０５、フィッシャーの正確検定（Fish
er's exact test））。

【０２１５】

【表１３】

【０２１６】 ウサギモデルにおいてＧＭ−４に起因する膣炎症なし： １０日間連続の毎日のＧＭ−４膣内塗布後の膣組織の３つの異なる部位の組織
学的評価では、調べた７匹のウサギのいずれにも重大な膣炎症はなかった。（平
均値各０から１点；合計２点、範囲０から３点）［表１４］。対照的に、４％Ｎ
−９で処理したウサギのいずれもが、エックスタインらの方法(エックスタイン
（Eckstein） P, et al., J Reprod Fertil, 1969;20:85-93.)による組織学的採
点によって数値化すると、上皮潰瘍形成、浮腫、白血球流入および炎症特有の血
管鬱血を有していた（平均値各１〜３点；合計９点、範囲７〜１１点）。図４に
、ＧＭ−４処理したウサギの膣部見本を示す。これは、上皮内層の破壊および白
血球流入を伴う炎症性反応が明らかなＮ−９処理したウサギの膣部と比較すると
、膣上皮が無傷であることを示した。これは、先に発表されたラットにおける観
察（トライフォナス（Tryphonas） L, et al., Toxicol Lett, 1984;20:289-95.
）と一致する。

【０２１７】

【表１４】

【０２１８】 マウスにおいてＧＭ−４に起因する全身毒性なし： 雌のＢ₆Ｃ₃Ｆ₁マウス（ｎ＝１０）に週５日、１３週間連続してＧＭ−４の膣
内塗布処理を行った。この研究の間中、死亡したマウスはなく、ＧＭ−４の膣内
曝露に起因する臨床徴候はなかった。研究の最後の時点でマウスはすべて臨床的
に健康であった。増加体重平均値および最終体重平均値は、対照マウス（２７．
４±１．６ｇ；ｎ＝１０）とＧＭ−４製剤に曝露した被験マウス（２８．０±３
．０ｇ；ｎ＝１０）とで類似していた（図５）。

【０２１９】 マウスの全血球数は、ＧＭ−４処理マウスと対照マウスとで生物学的に大きな
差は見られなかった。赤血球、白血球、リンパ球、血小板数およびヘモグロビン
の血液パラメータ値は通常の範囲内だった（表１５）。雌のマウスの血液化学パ
ラメータの解析では、ＧＭ−４処理群と対照群との間に処理に関連する大きな差
は見られなかった（表１６）。腎臓機能（ＢＵＮおよびＣＲＥ）、肝臓機能（Ｔ
ＢＩＬ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＢ／Ｇ、ＧＬＵおよびＴＧ）、すい臓機能（ＡＭ
ＹおよびＧＬＵ）および栄養状態（ＴＰ）は、ＧＭ−４製剤への曝露の繰り返し
による悪影響を受けなかった。

【０２２０】

【表１５】

【０２２１】

【表１６】

【０２２２】 １３週剖検／臓器重量および病理組織学： 表１７は、１３週間の研究の終わりに観察された最終体重、最終絶対および相
対臓器重量をまとめたものである。被験マウス対対照マウスの絶対および相対臓
器重量において統計的に大きな差は観察されなかった。研究を行ったマウスから
取り出した骨および骨髄、脳、腸管、心臓、腎臓、肝臓、肺、卵巣、すい臓、骨
格筋、皮膚、脊髄、脾臓、膀胱、子宮および膣見本の顕微鏡検査では、いかなる
処理関連の損傷も見られなかった（データは示さず）。ＧＭ−４処理マウスの卵
巣、子宮および膣組織において病理組織学的損傷は観察されず、このことは、親
油性殺精子ＧＭ−４製剤への膣内曝露の繰り返しに毒性がないことを示唆してい
る。

【０２２３】

【表１７】

【０２２４】 ＷＨＩ−０７／ＧＭ−４ゲル製剤はネコの膣および直腸ＦＩＶ伝染を予防する
。

【０２２５】 対照ネコ５匹およびＷＨＩ−０７（２％）／ＧＭ−４膣ゲル製剤で処理したネ
コ５匹を含む合計１０匹のネコを、感染培養液０．２ｍＬに混合した７×１０⁶
のFIVBang感染ＦｅＴ−Ｊ細胞の膣内接種で攻撃した。表１８に示すように、Ｗ
ＨＩ−０７／ＧＭ−４製剤はＦＩＶを６０％防御した。同様に、ＷＨＩ−０７／
ＧＭ−４はまた、ＦＩＶの経直腸伝染を予防することができた（表１９）。

【０２２６】

【表１８】

【０２２７】 膣内ＦＩＶ攻撃後、０、３、６、９、１２、１５および１８週後に、ネコのＦ
ＩＶの状態を調べた。各アッセイについて、テスト結果が陽性であった異なる評
価回数を示す。ＷＢ：ウェスタンブロット；ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応；Ｐ
ＢＭＣ：末梢血単核細胞。

【０２２８】

【表１９】

【０２２９】 直腸内ＦＩＶ攻撃後、０、３、６、９、１２、１５および１８週後に、ネコの
ＦＩＶの状態を調べた。各アッセイについて、テスト結果が陽性であった異なる
評価回数を示す。ＷＢ：ウェスタンブロット；ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応；
ＰＢＭＣ：末梢血単核細胞。 検討： 発明者らの研究の第１の目的は、殺精子剤ＧＭ−４のインビボ避妊効能を測定
することであった。ウサギは、膣剤の避妊活性を試験するのに標準的な動物モデ
ルであるので（キャッスル（Castle） PE, et al., Biol Reprod, 1997;56:153-
9.; キャッスル（Castle） PE, et al., Contraception, 1998;58:51-60.）、発
明者らは、排卵したウサギにおいて膣内塗布したＧＭ−４の避妊能力を試験し、
人工授精前のＧＭ−４製剤の膣輸送がウサギの妊娠を防止することができること
を確認した。発明者らによるインビボ避妊効能の研究は、妊娠満期および結果と
して起こった妊娠の正常性の分析も含むものであった。ＧＭ−４製剤は、厳密な
ウサギモデルにおいて顕著な避妊活性を示した。２回の別々の授精試験において
、用いられたウサギの射出精液がヒトの精液より１０００倍よりも多く授精させ
る用量を含有する（キャッスル(Castle) PE, et al., Biol Reprod, 1997;56:15
3-9.）という事実にも関らず、１００％の避妊効果が得られた。発明者らの知る
限りでは、これらの実験は、通常用いられる製薬賦形剤から調製したＧＭ製剤の
インビボ避妊効能を実証する最初の実験である。ＧＭ−４を用いて得られる１０
０％の避妊効能は、ＧＭ−４の膣粘膜全体に迅速に行き渡る能力およびその迅速
な殺精子活性による可能性が最も高い。対照的に、Ｎ−９の避妊効果は、膣への
薬剤の輸送から性交または人工授精までの時間間隔に大きく依存することが示さ
れている。Ｎ−９ゲルがウサギの膣で分散するには数分かかる（キャッスル(Cas
tle) PE, et al., Contraception, 1998;58:51-60.）。したがって、ＧＭ−４製
剤よりもゲルが膣分泌液と混合するのが遅くなることがある。それゆえ、インビ
ボ避妊活性を達成するために大過剰のＮ−９（４００倍の用量）が必要である（
キャッスル(Castle) PE, et al., Contraception, 1998;58:51-60.）。実際に、
店頭販売の製剤においては、クリームおよびゲルでは２〜６％、フォームでは１
２％の濃度、そしてコンドーム潤滑剤では１８％もの高い濃度でＮ−９が用いら
れているのである。発明者らの研究においてＧＭ−４の１００％の効能と比較し
た際に観察された市販の２％Ｎ−９ゲルの部分的な（６８．７％）避妊効果は、
Ｎ−９について報告されている高い避妊失敗率（トラッセル(Trussell) J, et a
l. Stud Fam Plann, 1987;18:237-83.; クリッグ(Kulig) JW, Ped Clinic North
Am, 1989;36:717-30.; レイモンド(Raymond) E, et al., Obstet Gynecol, 199
9;93:896-903.）と一致する。発明者らの研究によって、これは、精液とＮ−９
ゲルとの混合の不完全さまたは膣全体への薬剤の分散の不十分さによる可能性が
最も高いことが示唆された。

【０２３０】 これらの研究の第２の目的は、もしあれば、殺精子剤ＧＭ−４の膣内塗布の繰
り返しから生じる毒性効果を確認することであった。ＧＭ−４製剤のインビトロ
およびインビボ殺精子活性は強力であるので、特にウサギの膣炎症試験において
膣粘膜への毒性を評価することが必要であった。ウサギの膣耐薬性試験において
、１０日間の毎日の塗布後、４％Ｎ−９含有ＧＭ−４製剤とは対照的にＧＭ−４
製剤には粘膜への毒性がなかった。この結果により、ＧＭ−４は、ヒトまたはウ
サギの精液に加えると強力な殺精子剤となるという事実にも関らず、ウサギの膣
粘膜に損傷を与えるものではないということが明らかに実証された。

【０２３１】 ＧＭ−４製剤に用いられる殺精子成分は、種々の局所的、経口および注射可能
薬物の調製において用いられる親油性薬物用の非毒性可溶化剤である。クレモフ
ォー（Cremophor） EL（ポリエトキシ化ヒマシ油）、phospholipon 90G（精製ソ
ーヤレシチン）、PEG 200、プロピレングリコールおよび カプテックス（Captex
） 300 （中等度鎖のトリグリセリド）は、親油性薬物およびビタミン類用の非
毒性可溶化剤として広く用いられている非経口ビークルである（キャッスル(Cas
tle) PE, et al., Contraception, 1998;58:51-60.; ランドバーグ(Lundberg) B
B, J Pharm Pharmacol, 1997;49:16-21.）。クレモフォー（Cremophor） EL は
、使用量が１０％ w/vまでの場合は、細胞単層に対していかなる外見上の膜損傷
も引き起こさず、ヒト白血病細胞の溶菌も引き起こさなかった（ウッドコック(W
oodcock) DM, et al., Cancer Res, 1990;50:4199-203.; ネラーカー(Nerurkar)
MM, et al., Pharmaceutical Research, 1996;13:528-34.）。これらの成分は
、単独ではヒト精液中で殺精子作用がなかった。したがって、現在用いられてい
る非イオン性カチオン洗浄殺精薬とは異なって、サブミクロン粒子ベースのＧＭ
−４製剤は、連続膣内塗布の結果として生じる有害な副作用を引き起こさないと
考えられる。

【０２３２】 短期毒性研究において、１３週間の雌のＢ₆Ｃ₃Ｆ₁マウスへの親油性殺精子剤
ＧＭ−４の膣内投与は、生存、成長、血液学、臨床化学、絶対または相対臓器重
量および病理組織学について悪影響を全く示さなかった。腎臓、肝臓およびすい
臓機能とともに栄養状態もＧＭ−４製剤への曝露による悪影響を受けなかった。
本明細書中で報告した臨床前の結果に基づいて、発明者らは、ＧＭ−４の連続膣
内塗布には臨床の場において大きな悪性全身性副作用がないものと願っている。
長期にわたる実験動物の健康および生殖能力への、膣内塗布されたＧＭ−４の安
全性を正式に試験するための試験は、現在進行中である。 結論 上記実施例中で発明者らは、ゲルミクロ乳濁液ＧＭの形態での、有効成分とし
て普通の製薬賦形剤を含有する新規な製薬製剤のインビトロおよびインビボ殺精
子活性ならびに安全性について説明した。実施例のある実施形態においては、薬
物可溶化剤、たとえば クレモフォー（Cremophor） EL および ホスホリポン（P
hospholipon） 90G が運動性の高い精子部分に対して殺精子作用を有していたの
で、これらの薬剤が有効成分として考えられる。ＧＭ−４製剤の各成分だけでは
精液中で殺精子活性はないが、８種の製薬賦形剤の全てを含有するＧＭ−４製剤
はヒトの精液中で精子を迅速に不活性化する。ヒトの精液中でのＧＭ−４各成分
の細胞傷害性の欠如およびＧＭ製剤におけるこれらの成分の相乗殺精子特性は、
新規で有効な膣避妊薬用の有効成分として製剤するという特異な臨床的可能性を
示している。

【０２３３】 ミクロ乳濁液ベースの親油性膣殺精薬、ＧＭ−４は、吸収性の向上、避妊効能
の向上および毒性の減少を含む、膣輸送のためのいくつかの利点を提供すると思
われる。記載のＧＭ−４の用途の条件の下で、Ｂ₆Ｃ₃Ｆ₁マウスにおけるＧＭ−
４製剤の１３週膣内塗布によって全身への毒性が生じることはなく、別の特異的
標的臓器も確認されなかった。したがって、殺精子ＧＭ−４製剤は、望まない妊
娠を防止しながらＳＴＤの性的伝染を予防するための臨床的に有用な膣避妊薬と
なる特異な臨床的可能性を示している。安価で粘膜毒性のない強力な避妊薬剤と
して、親油性ＧＭ−４製剤は、膣殺精薬の基準を満たし、ヒトのインビボでのさ
らなる評価を保証する。

【０２３４】 さらに、この非毒性親油性ゲルミクロ乳濁液製剤はまた、ＡＩＤＳ、性器ヘル
ペス、淋病およびクラミジアのような疾患の性的伝染を予防する抗菌剤の膣内塗
布に有用であり得る。

【０２３５】 本明細書に記載のすべての出版物、特許および特許書類は、すべて記載されて
いると同様に、参照により本明細書に援用される。本明細書に記載の本発明は、
べつの実施形態を含むように変形してもよい。このような明らかな変形も、請求
項に示す本発明の精神および範囲内である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ミクロ乳濁液システムのある実施形態の三元状態図である。非グリ
ッド領域は、単一相ミクロ乳濁液領域を表す。アステリスクは、表５に挙げるＧ
Ｍ−４製剤に用いられたミクロ乳濁液を表す。

【図２】洗浄および濃縮にされた精液におけるヒト精子の運動能に対するＧＭ
−４の個々の構成成分の効果を示す。アッセイ培地において列挙された化合物の
濃度を増加させて精子の運動性の高い部分をインキュベートし、運動精子の百分
率をＣＡＳＡによって評価した。プロットは２つの代表的な測定の平均値を示す
。クレモフォー（cremophor）ELおよびホスホリポン（phospholipon）90Gは、テ
ストされたすべての濃度において殺精子性を示した。カプテックス(captex) 300
、PEG-200、プロピレングリコール、ビスカリン（viscarin）カラゲナン、およ
び安息香酸ナトリウムは、テストされた範囲の濃度でほとんどまたは全く阻害を
示さなかった。

【図３】精液におけるヒト精子の運動能に対するＧＭ−４の個々の構成成分の
効果を示す。液体化された精液の分取を最終濃度のＧＭ−４製剤の構成成分を含
有する等量のアッセイ培地と混合した。所定の時間間隔で、精子運動能を評価し
た。プロットは、２つの代表的な実験からの平均値を示す。ＧＭ−４製剤のすべ
ての構成成分は、テストされた時間経過の全範囲においてヒトの精液の精子運動
能の阻害をほとんどまたは全く示さなかった。

【図４】連続１０日間Ｇ、Ｍ−４およびＮ−９（４％）−処理ウサギ膣部の光
顕微鏡像である。ＧＭ−４(左パネル、ＡおよびＣ)またはＧＭ−４における４％
のＮ−９（右パネル、ＢおよびＤ）で膣内処理されたウサギの膣中央領域の代表
的なヘマトキシリン−およびエオシンで染色されたパラフィン埋め込み部分（×
２００）。さらに高い拡大率（×４００）では、ＧＭ−４処理ウサギ（Ｃ）での
膣上皮組織（ＶＥ）の無傷性に対する対Ｎ−９処理ウサギ（Ｄ）を示し、Ｎ−９
処理ウサギ（Ｄ）では、上皮組織細胞層破壊（矢印）および炎症に特徴的な白血
球流入を示している。

【図５】１週間に５日、連続１３週間、ＧＭ−４の膣内適用をする場合および
しない場合での１０匹のメスのB6C3F1マウスの平均体重を示す。

【図６】 グラフ１

【図７】 グラフ２

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年５月２５日（２００１．５．２５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｎ₃、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＮＨ₂であり、Ｒ₂は、ハロ
であり、Ｒ₃は、アルコキシであり、Ｒ’は、化合物の細胞へ導入を容易にする
基であるか、あるいはその製薬上許容可能な塩またはエステルである。

【化２】 式中、Ｙは、酸素または硫黄であり、Ｒ₁は、非置換アリールまたは電子吸引
基で置換されたアリールであり、Ｒ₂は、以下の化学式のうちの１つのヌクレオ
シドである。

【化３】 Ｒ₆は、プリンまたはピリミジンであり、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ ₁₂ は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アジド、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、
または−Ｎ（ＯＲ₁₅）Ｒ₁₆、ここで、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、およびＲ₁₆は、独立し
て、水素、アシル、アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ₃は、水素、アシル、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ₄は、アミノ
酸の側鎖であり、またはＲ₃とＲ₄とが一緒になって、プロリンまたはヒドロキシ
プロリンの側鎖を形成してもよく、Ｒ₅は、水素、アルキル、シクロアルキルま
たはアリールである。

【化４】 式中、Ｘは、電子吸引基である。

【化５】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ は、同じかまたは異なり、独立して、Ｈ、ハ
ロ、ＯＨ₂、 Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁-
Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、およびアリールであり;ｎは０または１であ
り；Ｒ⁵とＲ⁶は、同じかまたは異なり、一座配位子であるか、またはＲ⁵とＲ⁶と
が一緒に二座配位子を含む。

【化６】 式中、Ｃｐは、非置換シクロペンタジエニル、または置換または非置換アリー
ル、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＯＨ₂、Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、Ｃ
Ｎ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂から選ばれる１つ以上の置換基で置換さ
れたシクロペンタジエニルであり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、ハ
ロ、ＯＨ₂、Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁-
Ｃ₄アルキル、およびＣ₁-Ｃ₄ アルコキシから選ばれる。

【化７】 Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで
あり、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうち少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒま
たはＩである。

【化８】 式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同様であるかまたは異なり、水素、ハロ、アルキル、
アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、チオール、ホスフィノ、
ＲＯＨまたはＲＮＨ基であり、ここでＲは、アルキルであり；Ｙは、ＳまたはＯ
であり；Ｒ₃は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ＲＯＨまたは
ＲＮＨ基（Ｒはアルキル）である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 45/00 45/00 47/10 47/10 47/14 47/14 47/24 47/24 47/30 47/30 47/34 47/34 47/46 47/46 Ａ６１Ｐ 15/16 Ａ６１Ｐ 15/16 15/18 15/18 31/04 31/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リ、ミンシュウ アメリカ合衆国、55112 ミネソタ州、セ ント ポール、カントリー ロード ディ ー ＃234 1004 (72)発明者 ドグラッツ、オズモンド アメリカ合衆国、55127 ミネソタ州、ヴ ェイドネイズ ハイツ、クリアーブルック レイン 728 (72)発明者 ウックン、ファティ、エム． アメリカ合衆国、55110 ミネソタ州、ホ ワイト ベアー レイク、イーサン アヴ ェニュー ノース 12590 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB30 CC17 CC31 CC35 DD01A DD38A DD41 DD46A DD63A EE01A EE23A EE53A EE58A FF43 4C084 AA19 AA27 MA02 MA05 MA23 MA55 NA14 ZA811 ZA812 ZB331 ZB332 ZB351 ZB352 4C086 AA02 BC17 BC42 DA38 HA07 MA03 MA05 MA23 MA55 NA14 ZA81 ZB33 ZB35 4C206 AA02 JB20 MA03 MA05 MA14 MA28 MA29 MA43 MA75 NA14 ZA81 ZB33 ZB35

Claims (50)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水中油型ミクロ乳濁液およびポリマー性ハイドロゲルを含
   むゲルミクロ乳濁液を含む、殺精子薬としての使用に適合した製薬組成物。
2. 【請求項２】 前記水中油型ミクロ乳濁液が、中等度鎖Ｃ₆−Ｃ₁₂脂肪酸
   グリセリドエステル、１つ以上の製薬上許容可能な界面活性剤、１つ以上の製薬
   上許容可能な湿潤剤および希釈剤としての水を含む請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記界面活性剤が、エトキシ化されたヒマシ油およびリン
   脂質を含む請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記脂肪酸グリセリドエステルが、トリグリセリドを含む
   請求項２に記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記湿潤剤が、プロピレングリコールおよびＰＥＧ−２０
   ０を含む請求項２に記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記ハイドロゲルが、親水性天然または合成ゲル形成ポリ
   マーである請求項１に記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記ゲル形成ポリマーが天然ゴムである請求項６に記載の
   組成物。
8. 【請求項８】 前記天然ゴムが、キサンタンガム、カラゲナン、カラヤゴ
   ム、アカシアゴム、ローカストビーンガム、グアルゴムおよびそれらの混合物か
   らなる群から選択される請求項７に記載の組成物。
9. 【請求項９】 前記組成物が、 ６〜２３重量％の範囲の脂質と； ４〜１７重量％の範囲の界面活性剤と； ３〜１２重量％の範囲の湿潤剤と； １〜２重量％の範囲のポリマーゲルと； 残りの重量％の水とを含む請求項１に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 前記脂質が、中等度鎖のトリグリセリドを含み、 前記界面活性剤が、エトキシ化されたヒマシ油およびリン脂質を含み、 前記湿潤剤が、プロピレングリコールおよびＰＥＧ−２００を含み、 前記ポリマー性ゲルが、天然ポリマーゲルを含む請求項９に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 さらに保存剤を０．１〜０．２重量％の範囲で含む請求項
    ９に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 前記水中油型ミクロ乳濁液が、中等度鎖Ｃ₆−Ｃ₁₂脂肪酸
    グリセリドエステル、リン脂質および希釈剤としての水を含む請求項１に記載の
    組成物。
13. 【請求項１３】 前記水中油型ミクロ乳濁液が、中等度鎖Ｃ₆−Ｃ₁₂脂肪酸
    グリセリドエステル、エトキシ化されたヒマシ油および希釈剤としての水を含む
    請求項１に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記水中油型ミクロ乳濁液が、中等度鎖Ｃ₆−Ｃ₁₂脂肪酸
    グリセリドエステル、エトキシ化されたヒマシ油、リン脂質および希釈剤として
    の水を含む請求項１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 膣クリームという形態での請求項１に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 前記ゲルミクロ乳濁液が付加的な治療剤の製薬ベースとし
    て作用する付加的な治療活性剤をさらに含む請求項１に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 治療活性剤を１０重量％までさらに含む請求項９に記載の
    組成物
18. 【請求項１８】 治療活性剤を１および２重量％の範囲でさらに含む請求項
    １０に記載の組成物
19. 【請求項１９】 前記付加的な治療剤が、抗菌剤を含む請求項１６に記載の
    組成物。
20. 【請求項２０】 前記付加的な治療剤が、ＡＺＴ誘導体を含む請求項１６に
    記載の組成物。
21. 【請求項２１】 前記ＡＺＴ誘導体が以下の化学式の化合物である請求項２
    ０に記載の組成物。 【化１】 式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｎ₃、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＮＨ₂であり、Ｒ₂は、ハロ
    であり、Ｒ₃は、アルコキシであり、Ｒ’は、化合物の細胞への導入を容易にす
    る基であるか、あるいはその製薬上許容可能な塩またはエステルである。
22. 【請求項２２】 前記ＡＺＴ誘導体が、5-ブロモ-6-メトキシ-5,6-ジヒドロ
    -3'-アジドチミジン-5'-(ｐ-ブロモフェニル)−メトキシアラニニル（alaninyl
    ）ホスフェートである請求項２１に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 前記治療剤が、以下の化学式のヌクレオシド誘導体または
    その製薬上許容可能な塩を含む請求項１６に記載の組成物。 【化２】 式中、Ｙは、酸素または硫黄であり、Ｒ₁は、非置換アリールまたは電子吸引
    基で置換されたアリールであり、Ｒ₂は、以下の化学式のうちの１つのヌクレオ
    シドである。 【化３】 Ｒ₆は、プリンまたはピリミジンであり、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ ₁₂ は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アジド、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、
    または−Ｎ（ＯＲ₁₅）Ｒ₁₆、ここで、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、およびＲ₁₆は、独立し
    て、水素、アシル、アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ₃は、水素、アシル、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ₄は、アミノ
    酸の側鎖であり、またはＲ₃とＲ₄とが一緒になって、プロリンまたはヒドロキシ
    プロリンの側鎖を形成してもよく、Ｒ₅は、水素、アルキル、シクロアルキルま
    たはアリールである。
24. 【請求項２４】 前記ヌクレオシド誘導体が、以下の化学式から選ばれる請
    求項２３に記載の組成物。 【化４】 式中、Ｘは、電子吸引基である。
25. 【請求項２５】 前記Ｘがブロモまたはクロロである請求項２４に記載の組
    成物。
26. 【請求項２６】 前記治療剤が殺精子剤である請求項１６に記載の組成物。
27. 【請求項２７】 前記治療剤がバナジウム（ＩＶ）錯体またはその製薬上許
    容可能な塩を含む請求項１６に記載の組成物。
28. 【請求項２８】 前記バナジウム（ＩＶ）錯体が、有機金属シクロペンタジ
    エニルバナジウム（ＩＶ）錯体またはその製薬上許容可能な塩を含む請求項２７
    に記載の組成物。
29. 【請求項２９】 前記有機金属シクロペンタジエニルバナジウムＩＶ錯体が
    、バナドセンジクロリド、ビス(メチルシクロペンタジエニル)バナジウムジクロ
    リド、バナドセンジブロミド、バナドセンジヨージド、バナドセンジアジド、バ
    ナドセンジシアニド、バナドセンジオキシシアナート、バナドセンジチオシアナ
    ート、バナドセンジセレノシアナート、バナドセンジトリフラート、バナドセン
    モノクロロオキシシアナート、バナドセンモノクロロアセトニトリロテトラクロ
    ロフェラート、バナドセンアセチルアセトナート（acetonato）モノトリフラー
    ト、バナドセンビピリジノ（bipyridino）ジトリフラート、バナドセンヘキサフ
    ロロアセチルアセトナート（acetonato）モノトリフラート、バナドセンアセト
    ヒドロキサメート（acethydroxamato）モノトリフラート、およびバナドセンＮ
    −フェニルベンゾヒドロキサメートモノトリフラートから選ばれる請求項２８に
    記載の組成物。
30. 【請求項３０】 前記バナジウム（ＩＶ）錯体が、オキソバナジウム（ＩＶ
    ）錯体を含む請求項２７に記載の組成物。
31. 【請求項３１】 前記オキソバナジウム（ＩＶ）錯体が、Ｎ，Ｎ’；Ｎ，Ｏ
    およびＯ，Ｏ’二座配位子から選ばれる少なくとも１つの二座配位子を含む請求
    項３０に記載の組成物。
32. 【請求項３２】 前記バナジウム（ＩＶ）錯体が、置換または非置換カタコ
    レート配位子を含む請求項２７に記載の組成物。
33. 【請求項３３】 前記バナジウム（ＩＶ）錯体が、以下の構造式を有する錯
    体を含む請求項３２に記載の組成物。 【化５】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ は、同じかまたは異なり、独立して、Ｈ、ハ
    ロ、ＯＨ₂、 Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁-
    Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、およびアリールであり;ｎは０または１であ
    り；Ｒ⁵とＲ⁶は、同じかまたは異なり、一座配位子であるか、またはＲ⁵とＲ⁶と
    が一緒に二座配位子を含む。
34. 【請求項３４】 前記バナジウム（ＩＶ）錯体が、以下の構造式を有する錯
    体を含む請求項３３に記載の組成物。 【化６】 式中、Ｃｐは、非置換シクロペンタジエニル、または置換または非置換アリー
    ル、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＯＨ₂、Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、Ｃ
    Ｎ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂から選ばれる１つ以上の置換基で置換さ
    れたシクロペンタジエニルであり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、ハ
    ロ、ＯＨ₂、Ｏ₃ＳＣＦ₃、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁-
    Ｃ₄アルキル、およびＣ₁-Ｃ₄ アルコキシから選ばれる。
35. 【請求項３５】 前記治療剤が、フェネチル−５−ブロモピリジルチオ尿素
    またはジヒドロキアルコキシベンジロピリミジン(dihydroxalkoxybenzylopyrimi
    dine)誘導体を含む請求項１６に記載の組成物。
36. 【請求項３６】 前記治療剤が、以下の化学式のフェネチル−５−ブロモピ
    リジルチオ尿素誘導体またはその製薬上許容可能な塩を含む請求項３５に記載の
    組成物。 【化７】 Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで
    あり、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうち少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒま
    たはＩである。
37. 【請求項３７】 前記フェネチル−５−ブロモピリジルチオ尿素誘導体は、 N-[2-(2-フロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 N-[2-(2-クロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 N-[2-(3-フロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 N-[2-(3-クロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 N-[2-(4-フロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素 N-[2-(4-クロロフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]-チオ尿素、および
    その混合物から選ばれる請求項３６に記載の組成物。
38. 【請求項３８】 前記治療剤が、以下の化学式のジヒドロキアルコキシベン
    ジロピリミジン誘導体または製薬上許容可能な塩を含む請求項３５に記載の組成
    物。 【化８】 式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同様であるかまたは異なり、水素、ハロ、アルキル、
    アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、チオール、ホスフィノ、
    ＲＯＨまたはＲＮＨ基であり、ここでＲは、アルキルであり； Ｙは、ＳまたはＯであり；Ｒ₃は、アルキル、アルケニル、アリール、アラル
    キル、ＲＯＨまたはＲＮＨ基（Ｒはアルキル）である。
39. 【請求項３９】 前記ジヒドロキアルコキシベンジロピリミジン誘導体は、 5-メチル-2-[(メチルチオメチル)チオ]-6-ベンジル-ピリミジン-4-1H-オン、 5-エチル-2-[(メチルチオメチル)チオ]-6-ベンジル-ピリミジン-4-1H-オン、 5-イソプロピル-2-[(メチルチオメチル)チオ]-6-ベンジル-ピリミジン-4-1H-
    オン、 5-イソプロピル-2-[(メチルチオメチル)チオ]-6-(3,5-ジメチルベンジル)-ピ
    リミジン-4-1H-オン；および その混合物から選ばれる請求項３８に記載の組成物。
40. 【請求項４０】 前記ゲルミクロ乳濁液が、約３０〜８０ナノメートルの粒
    度を有する請求項１に記載の組成物。
41. 【請求項４１】 前記ゲルミクロ乳濁液が、約２００〜約１０００センチポ
    アズの範囲の粘度を有する請求項１に記載の組成物。
42. 【請求項４２】 治療剤の局所輸送に適合した製薬組成物であって、前記組
    成物は、水中油型ミクロ乳濁液およびポリマー性ハイドロゲルを含むゲルミクロ
    乳濁液、ならびに有効量の治療薬を含み、前記ゲルミクロ乳濁液が、前記治療剤
    の輸送の製剤ベースとして作用する組成物。
43. 【請求項４３】 前記ゲルミクロ乳濁液が、 ６〜２３重量％の範囲の脂質； ４〜１７重量％の範囲の界面活性剤； ３〜１２重量％の範囲の湿潤剤； １〜２重量％の範囲のポリマーゲル；および 残りの重量％の水とを含む請求項４２に記載の組成物。
44. 【請求項４４】 前記脂質が、中等度鎖のトリグリセリドを含み、 前記界面活性剤が、エトキシ化されたヒマシ油およびリン脂質を含み、 前記湿潤剤がプロピレングリコールおよびＰＥＧ−２００を含み、 前記ポリマー性ゲルが、天然ポリマーゲルを含む請求項４３に記載の組成物。
45. 【請求項４５】 ０．１〜０．２重量％の範囲の保存剤をさらに含む請求項
    ４３に記載の組成物。
46. 【請求項４６】 前記水中油型ミクロ乳濁液が、中等度鎖Ｃ₆−Ｃ₁₂脂肪酸
    グリセリドエステル、リン脂質および希釈剤としての水を含む請求項４３に記載
    の組成物。
47. 【請求項４７】 前記水中油型ミクロ乳濁液が、中等度鎖Ｃ₆−Ｃ₁₂脂肪酸
    グリセリドエステル、エトキシ化されたヒマシ油および希釈剤としての水を含む
    請求項４３に記載の組成物。
48. 【請求項４８】 前記水中油型ミクロ乳濁液が、中等度鎖Ｃ₆−Ｃ₁₂脂肪酸
    グリセリドエステル、エトキシ化されたヒマシ油、リン脂質および希釈剤として
    の水を含む請求項４３に記載の組成物。
49. 【請求項４９】 水中油型ミクロ乳濁液、ポリマー性ハイドロゲルおよび有
    効量の治療活性剤を含む製薬ゲルミクロ乳濁液を形成する工程と、 前記ゲルミクロ乳濁液を患者に投与する工程とを含む治療活性剤を患者に輸送
    する方法。
50. 【請求項５０】 前記治療活性剤が抗ウイルス性作用剤である請求項４９に
    記載の方法。